一種手性吡哆胺催化劑及其合成方法和應用與流程

2023-05-13 03:25:01 3

本發明涉及有機合成技術領域，尤其是涉及一種手性吡哆胺催化劑及其合成方法和應用。

背景技術：

生物體內胺基酸主要通過酮酸在轉氨酶作用下反應轉氨化來實現，它是一個非常重要的一種生物過程。轉氨酶是將一種胺基酸的α-氨基轉移到另一α-酮酸的羰基上，生成新的胺基酸[D.Zhu and L.Hua,Biotechnol.J.,2009,4,420]；同時，原來的胺基酸則轉變成α-酮酸，其反應中心就是維生素B6，即吡哆醛及其衍生物。

吡哆醛(PL)參與很多新陳代謝活動，既可以在生物體內作為輔酶參與胺基酸的合成[D.Zhu and L.Hua,Biotechnol.J.,2009,4,1420.]，也可以在生物體外維生素B6本身就可以催化α-酮酸轉氨化生成相應的α-胺基酸[J.Ward and R.Wohlgemuth,Curr.Org.Chem.,2010,14,1914.]。而設計和開發高活性的吡哆醛類催化劑是轉氨化反應進行的關鍵。轉氨反應的不斷研究促進了催化劑的不斷發展。1952年，Snell課題組發現吡哆醛與一系列的胺基酸之間可以發生轉氨化，生成相應的吡哆胺和酮酸[David.E.Metzler.and Esmond E,Snell.J.Am.Chem.Soc.1952,74(4),979-983.]；1957年，Matsuo用吡哆醛作為催化劑，在乙醇中實現了胺基酸與酮酸的轉氨化反應[Yoshihiko.M.J.Am.Chem.Soc.1957,79,2016-2019.]；1978年Kuzuhara課題組合成了具有手性的吡哆醛的衍生物用於轉氨化反應並且得到了較好的ee值[Malkov,A.V.；Mariani,A.；MacDougall,K.N.；Kocovsky,P.Org.Lett.2004,6,2253.]；Breslow課題組在生物模擬轉氨化方面做了大量的工作，且在一定的合成條件下得到了ee值大於92％的α-胺基酸[S.C.Zimmerman,A.W.Czarnik and R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.,1983,105,1694.],[S.C.Zimmerman and R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.,1984,106,1490],[R.Breslow,A.W.Czarnik,M.Lauer,R.Leppkes,J.Winklerand S.Zimmerman,J.Am.Chem.Soc.,1986,108,1969.],[W.Zhou,N.Yerkes,J.J.Chruma,L.Liu and R.Breslow,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15,1351.]。同時，對於手性小分子吡哆醛及其衍生物作為催化劑，來催化合成手性α-胺基酸仍然沒有被化學家們所關注。

技術實現要素：

本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種手性吡哆胺催化劑及其合成方法和應用。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

一種手性吡哆胺催化劑，該催化劑具有如結構通式(R-1)或(S-1)所示結構：

其中，R1、R2、R3、R4和R5分別為氫、C1-C24的烴基、含取代基的C1-C24烴基、O-Rw、S-Rw′或滷素中的一種，所述的取代基為O-Rw、S-Rw′或滷素，Rx、Rx′、Ry、Ry＇、Ry″、Rz、Rz＇、Rw和Rw＇分別為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或滷素中的一種。

所述的C1-C24的烴基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環戊基、環己基或環庚基。

一種手性吡哆胺催化劑的製備方法，包括以下步驟：

(A)在有機溶劑中，加入底物(2-2)以及鹼，再滴加底物(2-1)，攪拌反應，製得中間體(2)；

(B)在有機溶劑中，加入中間體(2)和五氧化二磷，攪拌反應，中間體(2)經環化得中間體(3)；

(C)稱取中間體(3)與馬來酸二乙酯，攪拌反應，中間體(3)經DielsAlder(狄爾斯－阿爾德反應)得到中間體(4)；

(D)在有機溶劑中，加入中間體(4)和鹼，再於攪拌條件下加入苄溴，反應，製得中間體(5)；

(E)在有機溶劑中，加入中間體(5)和鹼，攪拌反應，中間體(5)分子內酯縮合製得中間體(6)；

(F)在有機溶劑中，加入中間體(6)、酸和三甲基氯矽烷，攪拌反應，中間體(6)脫羧製得中間體(7)；

(G)在有機溶劑中，加入中間體(7)、S-叔丁基亞磺醯胺和鈦酸四乙酯，攪拌反應，中間體(7)經縮合得到中間體(8)；

(H)在有機溶劑中，加入中間體(8)和還原劑，攪拌反應，中間體(8)還原得到中間體(9)；

(I)往有機溶劑中投加中間體(9)和還原劑，攪拌反應，繼續還原得到中間體(10)；

(J)再於有機溶劑中，加入中間體(10)和酸，攪拌反應，製得中間體(11)；

(K)在有機溶劑中，加入中間體(11)、化合物(12)、鹼、添加劑和縮合劑，攪拌反應，中間體(11)經縮合製得中間體(13)；

(L)在有機溶劑中，加入中間體(13)、鹼和DPPA，攪拌反應，疊氮製得中間體(14)；

(M)在有機溶劑中，加入中間體(14)和還原劑，攪拌反應，即製得目的產物；

所述的底物(2-1)、底物(2-2)、中間體(2)、中間體(3)、中間體(4)、中間體(5)、中間體(6)、中間體(7)、中間體(8)、中間體(9)、中間體(10)、中間體(11)、中間體(12)、中間體(13)和中間體(14)的結構通式分別如下：

所述的添加劑選自HOAT(1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑)、NHS(N-羥基琥珀醯亞胺)或Oxyma(ethyl 2-cyano-3-hydroxyprop-2-enoate)試劑中的一種。

中間體(9)具有如通式(S，R)-(9)或(S，S)-(9)所示的結構：

當中間體(9)為(S，R)-(9)時，中間體(10)、中間體(11)、中間體(13)和中間體(14)分別具有如通式(S，R)-(10)，R-(11)，R-(13)和R-(14)所示的結構：

中間體(9)為(S，S)-(9)時，中間體(10)、中間體(11)、中間體(13)和中間體(14)分別具有如通式(S，S)-(10)，S-(11)，S-(13)和S-(14)所示的結構：

步驟(A)中：甘氨酸乙酯鹽酸鹽、鹼和丁二酸單乙酯醯氯的摩爾比為1：(1～6)：(1～6)，反應溫度為-20～50℃，反應時間為1～24h；

步驟(B)中：中間體(2)與五氧化二磷的摩爾比為1：(1～6)，反應溫度為0～150℃，反應時間為1～48h；

步驟(C)中：中間體(3)與馬來酸二乙酯的摩爾比為1：(1～6)，反應溫度為50～200℃，反應時間為1～48h；

步驟(D)中：中間體(4)、鹼和苄溴的摩爾比為1：(1～6)：(1～6)，反應溫度為0～100℃，反應時間為1～24h；

步驟(E)中：中間體(5)與鹼的摩爾比為1：(1～6)，反應溫度為-20～50℃，反應時間為1～48h；

步驟(F)中：中間體(6)、酸和三甲基氯矽烷的摩爾比為1：(1～20)：(1～20)，反應溫度為0～100℃，反應時間為1～48h；

步驟(G)中：中間體(7)、S-叔丁基亞磺醯胺和鈦酸四乙酯的摩爾比為1：(1～20)：(1～20)，反應溫度為0～150℃，反應時間為1～48h；

步驟(H)中：中間體(8)與還原劑的摩爾比為1：(1～6)，反應溫度為-80～50℃，反應時間為1～24h；

步驟(I)中：中間體(9)與還原劑的摩爾比為1：(1～6)，反應溫度為-80～50℃，反應時間為1～24h；

步驟(J)中：中間體(10)與酸的摩爾比為1：(1～20)，反應溫度為50～200℃，反應時間為1～24h；

步驟(K)中：中間體(11)、化合物(12)、鹼、添加劑和縮合劑的摩爾比為1：(1～6)：(1～6)：(1～6)：(1～6)，反應溫度為-20～50℃，反應時間為1～24h；

步驟(L)中：中間體(13)、鹼和DPPA的摩爾比為1：(1～10)：(1～10)，反應溫度為-20～50℃，反應時間為1～24h；

步驟(M)中：中間體(14)與還原劑的摩爾比為1：(1～10)，反應溫度為-20～50℃，反應時間為1～24h。

還可以在有機溶劑中，按摩爾比1：10-30稱取步驟(M)製得的產物催化劑和TMS-Cl，進行後處理，控制處理溫度為-20～50℃，反應時間為1～24h。

本發明的催化劑的製備過程，以R構型的化合物(R-1)為例，可以簡單的用下面的反應流程表示：

所述的有機溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、N,N–二甲基甲醯胺、N,N–二甲基乙醯胺、二甲基亞碸或N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種；

所述的鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、三乙胺、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,4-二氮雜二環辛烷、二氮雜二環十二烷、1,4-二甲基哌嗪、叔丁基鋰、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一種或多種；

所述的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸中的一種；

所述的還原劑選自硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、四氫鋁鋰、紅鋁、雷尼鎳或鈀碳中的一種；

所述的縮合劑為TBTU(O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸)、DIC(二異丙基碳二亞胺)、EDCI(碳化二亞胺)或Mukaiyama’s試劑中的一種。

手性吡哆胺催化劑用於催化合成具有通式(S-15)或(R-15)所示結構的手性α-胺基酸，

其中，R6為氫，以及帶取代基或不帶取代基的以下基團：C1～C24的烴基、C3～C30的環烷基或芳基、C1～C24的羰基、C1～C24的磺醯基或磷醯基；

所述的取代基為滷素、C1～C8的烴基、C3～C12的環烷基或芳基、C1～C8的羰基、C1～C8的磺醯基、C1～C8的磷醯基、C1～C8的烷氧基或C1～C8的胺基；

所述的羰基為醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或醯胺基中的一種。

所述的手性α-胺基酸的合成方法為：在有機溶劑中，加入酮酸和胺源，再加入所述催化劑，攪拌反應，即製得手性α-胺基酸。

本發明的催化劑用於製備α-胺基酸可以簡單地用下面的反應流程表示：

酮酸、胺源和催化劑的摩爾比為1：(1-5)：(0.1-2)，反應溫度為-10～100℃，反應時間為1～144h。

所述的酮酸和胺源分別具有如通式(16)和通式(17)所示的結構：

R9為氫或羧基中的一種；

R6、R7、R8分別獨立為氫，或帶取代基或不帶取代基的以下基團中的一種：

C1～C24的烴基、C3～C30的環烷基或芳基、C1～C24的羰基、C1～C24的磺醯基或磷醯基；

所述的取代基為滷素、C1～C8的烴基、C3～C12的環烷基或芳基、C1～C8的羰基、C1～C8的磺醯基、C1～C8的磷醯基、C1～C8的烷氧基或C1～C8的胺基；

所述的羰基為醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或醯胺基中的一種。

所述的有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、N,N–二甲基甲醯胺、N,N–二甲基乙醯胺、二甲基亞碸或N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。

本發明是以具有β-H的取代的丁二酸單乙酯醯氯和取代的甘氨酸乙酯鹽酸鹽為起始原料，經過多步反應製得的，催化劑(R-1)和(S-1)可以用於生物模擬α-酮酸的不對稱轉氨化，合成一系列手性的α-胺基酸。與現有技術相比，本發明反應條件溫和，易於操作，重複性好，製得的催化劑用於合成α-胺基酸時，具有較高的ee值和產率，為手性α-胺基酸的合成提供了新方法。

與現有技術相比，本發明具有以下優點：

1)吡哆胺是一類非常重要的、具有很好生物活性的化合物，在生物體系中，它是許多轉氨酶的輔酶，可以催化酮酸的轉氨化合成各種生物活性的胺基酸，本發明設計併合成了一類手性吡哆胺催化劑，可以用該小分子化合物來模擬生物轉氨化反應過程，實現手性胺基酸的快捷、有效合成。

2)本發明中發展的手性吡哆胺催化劑(1)可以由廉價易得的原料多步反應製得，反應條件溫和，大多易於放大，可以較大規模製備。

3)本發明中吡哆胺催化劑(1)催化的酮酸轉氨化反應是製備手性胺基酸化合物的一種新方法，該方法模擬了生物轉氨化過程：吡哆胺催化劑(1)與體系中的胺源(17)反應生成吡哆胺，吡哆胺與α-酮酸(16)縮合形成酮亞胺，酮亞胺經過1,3-氫遷移形成醛亞胺，醛亞胺水解釋放出自由的α-胺基酸(15)，同時再生吡哆醛催化劑(1)，完成一個催化循環。

4)本發明中吡哆胺催化劑(1)催化的酮酸轉氨化反應條件非常溫和，對水和空氣都不很敏感，可以在室溫下、水中進行，反應穩定，容易操作，產物ee值較高，收率較好，是製備手性α-胺基酸化合物的一種有效方法。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明進行詳細說明。

實施例1：中間體2a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

稱甘氨酸乙酯鹽酸鹽(100.0g，716.4mmol)於1000mL DCM中(2000mL反應瓶)，冰浴下加入三乙胺(145.2g，1434.8mmol)，攪拌均勻後，恆壓滴液漏鬥緩慢滴加丁二酸單乙酯醯氯(100mL，716.3mmol)，30min滴完，持續攪拌下自然回至室溫。TLC跟蹤監測，4h後反應完全，加入300mL水萃取，有機相繼續加飽和NaHCO3(300mL x2)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥6h後，過濾，旋幹濾液，得到中間體2a(白色固體，170.00g，產率97％)。White solid；m.p.72-73℃；IR(KBr)3321,1748,1734,1655,1552,1212cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.29(s,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),4.00(d,J＝4.8Hz,2H),2.65(t,J＝6.6Hz,2H),2.54(t,J＝6.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.7,171.8,169.8,61.1,60.4,41.2,30.3,29.3,13.93,13.90；HRMS m/z Calcd.For C10H18NO5(M+H)+:232.1185；Found:232.1194.

本實施例中的三乙胺還可以替換為說明書發明內容中記載的其他鹼類；甘氨酸乙酯鹽酸鹽還可以替換為其他種類的底物(2-2)，丁二酸單乙酯醯氯也可以替換為其他種類的底物(2-1)。

實施例1-1：除了甘氨酸乙酯鹽酸鹽、三乙胺和丁二酸單乙酯醯氯三者的摩爾比為1:1:6，反應溫度為-20℃，反應時間為24h外，其餘均與實施例1一樣。

實施例1-2：除了甘氨酸乙酯鹽酸鹽、三乙胺和丁二酸單乙酯醯氯三者的摩爾比為1:6:3，反應溫度為50℃，反應時間為1h外，其餘均與實施例1一樣。

實施例1-3：除了甘氨酸乙酯鹽酸鹽、三乙胺和丁二酸單乙酯醯氯三者的摩爾比為1:3:1.5，反應溫度為20℃，反應時間為3h外，其餘均與實施例1一樣。

實施例2：中間體3a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

在2000mL的三口瓶中加CHCl3(1000mL)，機械攪拌下加P2O5(304g，2141.8mmol)，將中間體2a(170g，693.5mmol)溶於CHCl3(500mL)中，加入體系，80℃回流。TLC跟蹤監測，8h後中間體2a反應完全。將反應體系液體倒入廢液缸，固體倒入快速攪拌的飽和NaHCO3中，待固體溶解後，2000mL乙酸乙酯進行萃取，水相繼續用乙酸乙酯(1000mL x3)萃取，合併有機相，用無水NaSO4乾燥6h後，過濾，旋幹濾液，得到中間體3a(無色液體120g，產率81％)。Colorless oil；IR(KBr)1734,1689,1620,1593,1099cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.88(s,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS m/z Calcd.For C10H16NO4(M+H)+:214.1079；Found:214.1078.

實施例2-1：除了中間體2a和P2O5的摩爾比為1:6，反應溫度為0℃，反應時間為24h外，其餘均與實施例2一樣。

實施例2-2：除了中間體2a和P2O5的摩爾比為1:1，反應溫度為150℃，反應時間為1h外，其餘均與實施例2一樣。

實施例2-3：除了中間體2a和P2O5的摩爾比為1:4，反應溫度為100℃，反應時間為9h外，其餘均與實施例2一樣。

實施例3：中間體4a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

將中間體3a(120.0g，526.8mmol)和馬來酸二乙酯(97.0g，563.7mmol)加到帶磁子的500mL反應瓶中，插上氣球，140℃攪拌。TLC跟蹤監測，36h後中間體3a反應完全。柱層析(5:1/PE:EA)得到中間體4a(淺黃色固體100.0g，產率56％)。

Light yellow solid；m.p.37-38℃；IR(KBr)3221,1724,1694,1580,1566,1451,1042cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),8.44(s,1H),4.44-4.35(m,4H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),1.43-1.32(m,6H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.7,167.7,167.2,153.4,146.9,142.2,126.9,115.2,63.0,61.9,60.3,33.1,29.6,14.1,14.0,13.7；HRMS m/z Calcd.For C16H22NO7(M+H)+:340.1257；Found:340.1342.

實施例3-1：除了中間體3a和馬來酸二乙酯的摩爾比為1:6，反應溫度為50℃，反應時間為48h外，其餘均與實施例3一樣。

實施例3-2：除了中間體3a和馬來酸二乙酯的摩爾比為1:1，反應溫度為200℃，反應時間為1h外，其餘均與實施例3一樣。

實施例3-3：除了中間體3a和馬來酸二乙酯的摩爾比為1:2，反應溫度為150℃，反應時間為40h外，其餘均與實施例3一樣。

實施例4：中間體5a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

稱中間體4a(47.0g，138.5mmol)K2CO3(23.0g，166.4mmol)於1000mL茄型瓶中，加入500mL CH3CN，插上氣球，40℃攪拌。將苄溴(23.8g，138.8mmol)用恆壓滴液漏鬥緩緩滴入體系，TLC跟蹤監測，5h後中間體4a反應完全。抽濾，收集濾液，旋去溶劑得到油狀粗產物，粗產物中加50ml EA和800mL PE，析出中間體5a(黃色固體，54.0g，產率94％)。Yellow solid；m.p.45-47℃；IR(KBr)1732,1474,1463,1370,1314,1046cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.41-7.30(m,5H),5.21(s,2H),4.40-4.30(m,4H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.23(t,J＝7.6Hz,2H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.9,165.9,165.0,151.3,149.3,137.4,135.6,131.3，128.6,128.3,127.1,125.3,71.6,62.0,61.9,60.3,33.0,30.5,14.2,14.0,13.9；HRMS m/z Calcd.For C23H28NO7(M+H)+:430.1866；Found:430.1881.

實施例4-1：除了中間體4a、碳酸鉀和苄溴的摩爾比為1:6:6，反應溫度為0℃，反應時間為24h外，其餘均與實施例4一樣。

實施例4-2：除了中間體4a、碳酸鉀和苄溴的摩爾比為1:1:2，反應溫度為0℃，反應時間為1h外，其餘均與實施例4一樣。

實施例4-3：除了中間體4a、碳酸鉀和苄溴的摩爾比為1:2:1.5，反應溫度為0℃，反應時間為6h外，其餘均與實施例4一樣。

實施例5：中間體6a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

稱中間體5a(54.0g，130.0mmol)於1000ml瓶中，加500ml甲苯，冰水浴下攪拌溶解，加叔丁醇鋰(31.0g，387.5mmol)繼續攪拌，自然回到室溫，TLC跟蹤監測，5h後中間體5a反應完全。冰水浴下將體系倒入390ml 1M鹽酸溶液中，攪拌1h後分液，水相用EA萃取(400mL x2)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥6h後，過濾，旋幹溶劑，得中間體6a(白色固體，49.0g，產率98％)。White solid；m.p.95-96℃；IR(KBr)1734,1637,1566,1369,1309,1150cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)For enol form(85％):δ10.5(s,1H),8.34(s,1H),7.43-7.28(m,5H),5.23(s,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.55(s,2H),1.40-1.33(m,6H)；For ketoneform(15％):δ8.59(s,1H),7.43-7.28(m,5H),5.26(s,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),3.62(dd,J＝17.6,4.4Hz,1H),3.41(dd,J＝17.6,8.4Hz,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS m/z Calcd.For C21H22NO6(M+H)+:384.1447；Found:384.1414.

實施例5-1：除了中間體5a和叔丁基鋰的摩爾比為1:6，反應溫度為-20℃，反應時間為48h外，其餘均與實施例5一樣。

實施例5-2：除了中間體5a和叔丁基鋰的摩爾比為1:1，反應溫度為50℃，反應時間為1h外，其餘均與實施例5一樣。

實施例5-3：除了中間體5a和叔丁基鋰的摩爾比為1:4，反應溫度為5℃，反應時間為6h外，其餘均與實施例5一樣。

實施例6：中間體7a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

稱中間體6a(49.0g，127.9mmol)於1000ml瓶中，加500ml EtOH，加濃鹽酸(53.5ml，642.0mmol)TMSCl(114.2g，1051.3mmol)。插氣球，90℃攪拌回流，TLC跟蹤監測，17h後中間體6a反應完全。體系冷卻，過濾，將固體溶於500ml DCM，加500ml水，NaHCO3(32.0g)，攪拌1h後分液，水相用DCM萃取(300mL x 2)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥6h後，過濾，旋幹溶劑，得中間體7a(白色固體，32.0g，產率80％)。White solid；m.p.154-156℃；IR(KBr)1732,1711,1495,1469,1458cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.41-7.29(m,5H),5.25(s,2H),4.69(q,J＝7.2Hz,2H),3.25-3.15(m,2H),2.82-2.75(m,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.7,166.4,163.8,149.7,143.2,135.4,128.6,128.3,127.2,127.0,126.5,72.1,62.2,36.6,27.8,14.0；HRMS m/z Calcd.For C18H18NO4(M+H)+:312.1236；Found:312.1231.

實施例6-1：除了中間體6a、酸和三甲基氯矽烷的摩爾比為1:20:20，反應溫度為0℃，反應時間為48h外，其餘均與實施例6一樣。

實施例6-2：除了中間體6a、酸和三甲基氯矽烷的摩爾比為1:1:1，反應溫度為100℃，反應時間為1h外，其餘均與實施例6一樣。

實施例6-3：除了中間體6a、酸和三甲基氯矽烷的摩爾比為1:8:10，反應溫度為80℃，反應時間為20h外，其餘均與實施例6一樣。

實施例7：中間體8a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

稱中間體7a(10.0g，32.1mmol)於1000ml瓶中，加500ml新蒸的THF，再加入(S)-叔丁基亞磺醯胺(38.9g，322.0mmol)，Ti(OEt)4(73.0g，320.0mmol)，插氣球，100℃回流。TLC跟蹤監測，44h後中間體7a反應完全。將體系中溶劑旋出，得固體粗產物，加500ml EA溶解固體，然後倒入快速攪拌的NaHCO3溶液中，析出大量白色固體，抽濾，收集濾液，旋去溶劑，加入500mL水洗去體系中的(S)-叔丁基亞磺醯胺，過濾，得固體粗產物，柱層析(1:1/PE:EA)得到中間體8a(黃色固體，10.3g,產率77％)。Yellow solid；m.p.141-145℃；[α]25D＝-6.83(c 0.50,CH3OH)；IR(KBr)1739,1614,1565,1489,1308cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.46(s,1H),7.39-7.29(m,5H),5.22(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.63-3.52(m,H),3.23-3.10(m,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.5,164.5,162.9,150.3,141.4,135.6,128.8,128.7,128.5,127.5,127.3,72.2,62.0,58.2,31.5,30.7,22.5,14.1；HRMS m/z Calcd.For C22H27N2O4S(M+H)+:415.1692；Found:415.1649.

實施例7-1：除了中間體7a、S-叔丁基亞磺醯胺和Ti(OEt)4的摩爾比為1:20:20，反應溫度為0℃，反應時間為48h外，其餘均與實施例7一樣。

實施例7-2：除了中間體7a、S-叔丁基亞磺醯胺和Ti(OEt)4的摩爾比為1:1:1，反應溫度為150℃，反應時間為4h外，其餘均與實施例7一樣。

實施例7-3：除了中間體7a、S-叔丁基亞磺醯胺和Ti(OEt)4的摩爾比為1:8:8，反應溫度為120℃，反應時間為40h外，其餘均與實施例7一樣。

實施例8：中間體9a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

稱中間體8a(10.0g，24.0mmol)於500mL瓶中，加100mL新蒸MeOH，插氣球，在乾冰乙醇浴下加入NaBH4(2.7g，71.4mmol)，攪拌，自然回到室溫。TLC跟蹤監測，3h後中間體8a反應完全。冰水浴下加飽和NH4Cl，淬滅反應，然後旋出甲醇，加300ml EA和300ml H2O分液。水相繼續用乙酸乙酯萃取(300mL x2)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，6h後過濾，旋幹濾液，柱層析(1:1/PE:EA)得到中間體(S,S)-9a和(S,R)-9a(白色固體，2.9g+5.2g＝8.1產率84％)。

(S,S)-9：White solid；m.p.100-102℃；[α]25D＝116.2(c 1.0,CH3OH)；IR(KBr)3185,1738,1500,1488cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.44-7.29(m,5H),5.21(d,J＝11.6Hz,1H),5.17(d,J＝11.6Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),4.15(s,1H),3.19-3.07(m,1H),2.93-2.82(m,1H,),2.49-2.40(m,1H),2.36-2.24(m,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.3,159.6,150.6,137.12,137.08,136.1,135.20,135.18,128.7,128.4,127.5,127.4,72.18,72.16,62.5,56.3,55.7,31.2,30.5,22.7,14.3；HRMS(ESI)m/z Calcd.for C22H29N2O4S(M+H)+:417.1848；Found:417.1821.

(S,R)-9：White solid；m.p.136-138℃；[α]25D＝-168.1(c 0.5,CH3OH)；IR(KBr)3092,1733,1480,1462,1302,1067cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.43-7.28(m,5H,),5.19(d,J＝12.0Hz,1H),5.14(d,J＝12.0Hz,1H),5.10-5.02(m,1H),4.40-4.24(m,2H),3.59(d,J＝9.6Hz,1H),3.26-3.06(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.74-2.62(m,1H),2.33-2.22(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.0,157.9,150.7,137.2,136.1,134.9,128.6,128.2,127.8,127.3,72.0,61.8,59.7,56.2,33.6,31.3,22.6,14.1；HRMS(ESI)m/z Calcd.for C22H29N2O4S(M+H)+:417.1848；Found:417.1821.

本實施例中的NaBH4還可以替換為發明內容中記載的其他種類的還原劑。

實施例8-1

除了中間體8a和還原劑的摩爾比為1:6，反應溫度為-80℃，反應時間為24h外，其餘均與實施例8一樣。

實施例8-2

除了中間體8a和還原劑的摩爾比為1:1，反應溫度為50℃，反應時間為1h外，其餘均與實施例8一樣。

實施例8-3

除了中間體8a和還原劑的摩爾比為1:4，反應溫度為30℃，反應時間為4h外，其餘均與實施例8一樣。

實施例9：中間體(S,R)-9a合成中間體(S,R)-10a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)。

稱中間體(S,R)-9a(5.2g，12.9mmol)於250ml瓶中，加100ml THF，插氣球，乾冰乙醇浴下加LiAH4(1.0g，26.3mmol)，攪拌，自然回到室溫。TLC跟蹤監測，2h後中間體(S,R)-9a反應完全。冰水浴下依次加THF(100ml)、H2O(1.0mL)和20％KOH(1.0mL)淬滅反應，過濾，濾液旋幹得到粗產物。粗產物中加PE 20mL和EA 20mL洗滌，得中間體(S,R)-10a(白色固體，4.8g,產率92％)。White solid；m.p.172-174℃；[α]25D＝-71.4(c 1.0,CH3OH)；IR(KBr)3378,3066,3036,1483,1373cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.44-7.30(m,5H),5.17(d,J＝11.6Hz,1H),5.14(d,J＝11.6Hz,1H),5.15-5.08(m,1H),4.89(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.76(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),3.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(dd,J＝6.8,5.6Hz,1H),3.17-3.05(m,1H),2.90-2.78(m,1H),2.59-2.45(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.20(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.8,153.5,138.0,137.8,137.7,135.6,129.6,129.1,128.6,72.4,60.2,57.2,56.4,33.8,31.7,23.1；HRMS(ESI)m/z Calcd.for C20H27N2O3S(M+H)+:375.1742；Found:375.1732.

實施例9-1

除了中間體(S,R)-9a和還原劑的摩爾比為1:6，反應溫度為-80℃，反應時間為24h外，其餘均與實施例9一樣。

實施例9-2

除了中間體(S,R)-9a和還原劑的摩爾比為1:1，反應溫度為50℃，反應時間為1h外，其餘均與實施例9一樣。

實施例9-3

除了中間體(S,R)-9a和還原劑的摩爾比為1:3，反應溫度為30℃，反應時間為3h外，其餘均與實施例9一樣。

實施例10：中間體R-11a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

稱中間體(S,R)-10a(2.0g，5.4mmol)於1000mL瓶中，加6M的HCl(600mL)，插氣球，150℃回流攪拌。4h後，TLC監測，中間體(S,R)-10a全部轉化為產物。體系旋幹，固體用50ml DCM洗滌，過濾得到中間體R-11a(白色固體，1.3g,產率96％)。White solid；m.p.185-187℃；[α]25D＝-22.5(c 0.50,CH3OH)；IR(KBr)3373,3285,3054,1441,1472,1401,1387cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.55(s,3H),8.32(s,1H),5.22-5.16(m,1H),4.87(d,J＝17.4Hz,1H),4.82(d,J＝17.4Hz,1H),3.48-3.38(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.56-2.47(m,1H),2.34-2.26(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ151.9,151.0,145.9,136.2,126.3,57.7,52.2,28.5,27.8；HRMS(ESI)m/z Calcd.for C9H13N2O2(M+H)+:181.0977；Found:181.0950.

實施例10-1

除了中間體(S,R)-10a和鹽酸的摩爾比為1:20，反應溫度為50℃，反應時間為24h外，其餘均與實施例10一樣。

實施例10-2

除了中間體(S,R)-10a和還原劑的摩爾比為1:1，反應溫度為200℃，反應時間為1h外，其餘均與實施例10一樣。

實施例10-3

除了中間體(S,R)-10a和還原劑的摩爾比為1:10，反應溫度為160℃，反應時間為5h外，其餘均與實施例10一樣。

實施例11：中間體R-13a(R1＝CH2NHBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成

將中間體R-11a(0.76g,3.0mmol)和化合物12a(0.52g,3.0mmol)於8mLDMF中(25ml反應瓶)，冰水浴下加入三乙胺(1.21g,12.0mmol)，室溫攪拌30min後，加Oxyma(0.43g,3.0mmol)，繼續攪拌30min後，加EDCI(0.086g,4.5mmol)。TLC跟蹤監測，4h後中間體R-11a反應完全。抽濾，收集濾液，旋幹。柱層析(10:1/DCM：MeOH)得到中間體R-13a(白色固體，0.60g，產率59％)。

本實施例中的Oxyma還可以替換為HOAT或NHS；EDCI還可以替換為TBTU、DIC、EDDQ或Mukaiyama’s。

實施例11-1

除了中間體R-11a、化合物12a、三乙胺、Oxyma和EDCI的摩爾比為1:6:6:6:6，反應溫度為-20℃，反應時間為24h外，其餘均與實施例11一樣。

實施例11-2

除了中間體R-11a、化合物12a、三乙胺、Oxyma和EDCI的摩爾比為1:2:1:1:1，反應溫度為50℃，反應時間為1h外，其餘均與實施例11一樣。

實施例11-3

除了中間體R-11a、化合物12a、三乙胺、Oxyma和EDCI的摩爾比為1:2:3:2:2，反應溫度為30℃，反應時間為6h外，其餘均與實施例11一樣。

實施例120：中間體R-14a(R1＝CH2NHBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

稱中間體R-13a(0.60g，1.78mmol)於25mL瓶中，加9mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.74g,2.69mmol)，DBU(0.68g，4.47mmol)。持續攪拌，自然回到室溫。反應5h，原料反應完全。旋出部分溶劑，柱層析(PE:Acetone/1:1)得到中間體R-14a(白色固體，0.30g)

實施例120-1

除了中間體R-13a、DBU和DPPA的摩爾比為1:10:10，反應溫度為-20℃，反應時間為24h外，其餘均與實施例120一樣。

實施例120-2

除了中間體R-13a、DBU和DPPA的摩爾比為1:1:1，反應溫度為50℃，反應時間為1h外，其餘均與實施例120一樣。

實施例120-3

除了中間體R-13a、DBU和DPPA的摩爾比為1:3:2，反應溫度為30℃，反應時間為6h外，其餘均與實施例120一樣。

實施例12：催化劑R-1a(R1＝CH2NHBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

將中間體R-14a溶於6mL新蒸的THF溶液中，加入10％的溼Pd/C(55％含水量，0.10g)，置換H2氣三次，插上H2氣球，室溫攪拌。TLC跟蹤監測，4h後反應完全。濾去Pd/C，旋幹溶劑，柱層析(2:1/DCM：MeOH)得到催化劑R-1a(白色固體，0.21g，兩步反應產率35％)。

實施例12-1

除了中間體R-14a和鈀碳的摩爾比為1:10，反應溫度為-20℃，反應時間為24h外，其餘均與實施例12一樣。

實施例12-2

除了中間體R-14a和鈀碳的摩爾比為1:1，反應溫度為50℃，反應時間為1h外，其餘均與實施例12一樣。

實施例12-3

除了中間體R-14a和鈀碳的摩爾比為1:5，反應溫度為30℃，反應時間為6h外，其餘均與實施例12一樣。

實施例13：中間體R-13b(R1＝CH2NMeBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

將中間體R-11a(3.86g,15.3mmol)和化合物12b(2.27g,11.2mmol)於35mL DMF中(100ml反應瓶)，冰水浴下加入三乙胺(4.86g，48.0mmo)，室溫攪拌30min後，加Oxyma(1.7g,12.0mmol)，繼續攪拌30min後，加EDCI(3.4g，17.8mmol)。TLC跟蹤監測，4h後中間體R-11a反應完全。抽濾，收集濾液，旋幹。柱層析(10:1/DCM：MeOH)得到中間體R-13b(白色固體,2.2g,產率56％)。White solid；m.p.198-202℃；[α]25D＝23.6(c 0.50,CH3OH)；IR(KBr)3273,3082,1701,1655,1554,1394cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.94(s,1H),5.61-57(m,1H),4.74(d,J＝13.2Hz,1H),4.69(d,J＝13.2Hz,1H),3.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.83(d,J＝15.6Hz,1H),3.11-3.03(m,1H),2.93(s,Me for the cis or trans isomer),2.92(s,Me for the trans or cis isomer),2.85-2.76(m,1H),2.58-2.40(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.45(s,tert-Bu for the cis or trans isomer),1.44(s,tert-Bu for the trans or cis isomer)；13C NMR(150MHz,CD3OD)for thecis and trans isomers:δ170.9,170.7,158.1,157.6,156.6,153.1,137.9,136.5,134.4,134.3,81.5,57.53,57.48,53.1,52.69,52.65,36.5,36.3,33.1,32.9,31.5,28.6.

實施例14：中間體R-14b(R1＝CH2NMeBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

稱中間體R-13b(2.2g，6.3mmol)於50mL瓶中，加30mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(2.55g,9.3mmol)，DBU(2.44mL，16.1mmol)。持續攪拌，自然回到室溫。反應過夜，原料反應完全。旋出部分溶劑，柱層析(PE:Acetone/1:1)得到中間體R-14b(白色固體，1.2g)

實施例15：催化劑R-1b(R1＝CH2NMeBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

將中間體R-14b溶於30mL新蒸的THF中，加入10％的溼Pd/C(55％含水量，0.4g)，置換H2氣三次，插上H2氣球，室溫攪拌。TLC跟蹤監測，4h後反應完全。濾去Pd/C，旋幹溶劑，柱層析(5:1/DCM：MeOH)得到催化劑R-1b(白色固體，1.0g，兩步反應產率45％)。White solid；m.p.165-169℃；[α]25D＝29.7(c 0.50,CH3OH)；IR(KBr)3268,1702,1651,1544,1460,1393cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.87(S,1H),5.54-5.48(m,1H),4.07-3.77(m,4H),3.12-3.02(m,1H),2.98-2.88(m,3H for the Me of trans/cis amide isomers),2.84-2.75(m,1H),2.57-2.48(m,1H),2.04-1.92(m,1H),1.50-1.37(m,9H for the tert-Bu groups of the trans/cis amide isomers)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ170.7,170.6,158.0,157.6,157.0,156.7,154.4,154.2,139.2,136.2,136.0,132.0,131.4,81.5,53.0,52.7,52.5,52.4,39.4,39.2,36.6,36.3,33.1,32.8,31.5,28.7.

實施例16：中間體R-14c(R1＝CH2NEtBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

稱中間體R-13c(0.44g，1.21mmol)於25mL瓶中，加5mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.49g,1.78mmol)，DBU(0.46g，3.03mmol)。持續攪拌，自然回到室溫。反應過夜，原料基本反應完全。旋出部分溶劑，柱層析(PE:Acetone/1:1)得到中間體R-14c(白色固體，0.26g)

實施例17：催化劑R-1c(R1＝CH2NEtBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

將中間體R-14c溶於6mL新蒸的THF溶液中，加入10％的溼Pd/C(55％含水量，0.10g)，置換H2氣三次，插上H2氣球，室溫攪拌。TLC跟蹤監測，4h後反應完全。濾去Pd/C，旋幹溶劑，柱層析(5:1/DCM：MeOH)得到催化劑R-1c(白色固體，0.24g，兩步反應產率55％)。

實施例18：中間體R-14d(R1＝CH2NHAc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

稱中間體R-13d(0.40g，1.43mmol)於10mL瓶中，加5mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.59g,2.15mmol)，DBU(0.57g，3.75mmol)。持續攪拌，自然回到室溫。反應過夜，原料反應完全。旋出部分溶劑，柱層析(PE:Acetone/1:1)得到中間體R-14d(白色固體，0.32g)

實施例19：催化劑R-1d(R1＝CH2NHAc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

將中間體R-14d溶於4mL新蒸的THF溶液中，加入10％的溼Pd/C(55％含水量，0.15g)，置換H2氣三次，插上H2氣球，室溫攪拌。TLC跟蹤監測，4h後反應完全。濾去Pd/C，旋幹溶劑，柱層析(5:1/DCM：MeOH)得到催化劑R-1d(白色固體，0.20g，兩步反應產率50％)。White solid；[α]25D＝56.6(c 0.20,CH3OH)；IR(KBr)3408,3331,3285,1675,1654,1533,1406cm-1；1H NMR(600MHz,D2O)δ8.25(s,1H),5.67(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),4.39(d,J＝14.4Hz,1H),4.30(d,J＝14.4Hz,1H),3.88(s,2H),3.44-3.37(m,1H),3.23-3.16(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.26-2.20(m,1H),2.05(s,3H)；13C NMR(150MHz,D2O)δ175.0,171.0,153.7,151.2,141.8,135.6,127.3,51.4,42.8,35.4,30.7,28.1,21.6；HRMS m/z Calcd.for C13H19N4O3(M+H)+:279.1457；Found:279.1442.

實施例20：中間體R-14e[R1＝CH2N(CH3)2,R2＝R3＝R4＝R5＝H]的合成。

稱中間體R-13e(0.10g，0.38mmol)於10mL瓶中，加2mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.16g,0.58mmol)，DBU(0.14g,0.92mmol)。持續攪拌，自然回到室溫。反應過夜，原料反應完全。旋出部分溶劑，柱層析(Acetone)得到中間體R-14e(白色固體，0.08g)

實施例21：催化劑R-1e[R1＝CH2N(CH3)2,R2＝R3＝R4＝R5＝H]的合成。

將中間體R-14e溶於2mL新蒸的THF溶液中，加入10％的溼Pd/C(55％含水量，0.04g)，置換H2氣三次，插上H2氣球，室溫攪拌。TLC跟蹤監測，3h後反應完全。濾去Pd/C，旋幹溶劑，柱層析(5:1/DCM：MeOH)得到催化劑R-1e(白色固體，0.05g，兩步反應產率50％)。White solid；[α]25D＝16.3(c 0.10,CH3OH)；IR(KBr)3405,1699,1663,1629,1544,1340cm-1；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.22(s,1H),5.66(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),4.41(d,J＝14.4Hz,1H),4.26(d,J＝14.4Hz,1H),4.05(d,J＝16.0Hz,1H),4.00(d,J＝16.0Hz,1H),3.41-3.30(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.95(s,6H),2.78-2.67(m,1H),2.28-2.18(m,1H)；13C NMR(150MHz,D2O)δ164.5,153.8,151.5,140.8,135.0,128.4,58.0,51.5,43.8,35.8,31.0,28.3；HRMS m/z Calcd.for C13H21N4O2(M+H)+:265.1665；Found:265.1638.

實施例22：中間體R-14f(R1＝CH2CH2CH3,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

稱中間體R-13f(0.25g，1.00mmol)於10mL瓶中，加5mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.41g,1.49mmol)，DBU(0.38g，2.50mmol)。持續攪拌，自然回到室溫。反應過夜，原料反應完全。旋出部分溶劑，柱層析(PE:Acetone/1:2)得到中間體R-14f(白色固體，0.125g)

實施例23：催化劑R-1f(R1＝CH2CH2CH3,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

將中間體R-14f溶於4mL新蒸的THF溶液中，加入10％的溼Pd/C(55％含水量，0.06g)，置換H2氣三次，插上H2氣球，室溫攪拌。TLC跟蹤監測，4h後反應完全。濾去Pd/C，旋幹溶劑，柱層析(5:1/DCM：MeOH)得到催化劑R-1f(白色固體，0.075g，兩步反應產率30％)。

White solid；m.p.198-200℃；[α]25D＝34.5(c 0.25,CH3OH)；IR(KBr)3269,1636,1538,1460,1332,1294cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.85(s,1H),5.52-5.47(m,1H),3.97(d,J＝14.4Hz,1H),3.92(d,J＝14.4Hz,1H),3.09-3.01(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.16(t,J＝7.2Hz,2H),1.98-1.90(m,1H),1.70-1.60(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,D2O)δ175.9,160.3,149.5,140.2,134.2,127.0,51.4,37.6,37.3,31.6,29.7,19.0,12.7；HRMS m/z Calcd.for C13H20N3O2(M+H)+:250.1556；Found:250.1546.

實施例24：中間體R-14g(R1＝CH2OCH3,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

稱中間體R-13g(0.27g，1.07mmol)於10mL瓶中，加5mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.43g,1.56mmol)，DBU(0.40g，2.63mmol)。持續攪拌，自然回到室溫。反應過夜，原料反應完全。旋出部分溶劑，柱層析(PE:Acetone/1:1)得到中間體R-14g(白色固體，0.14g)。

實施例25：催化劑R-1g(R1＝CH2OCH3,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

將中間體R-14g溶於5mL新蒸的THF和3mL新蒸的MeOH的混合溶液中，加入10％的溼Pd/C(55％含水量，0.10g)，置換H2氣三次，插上H2氣球，室溫攪拌。TLC跟蹤監測，4h後反應完全。濾去Pd/C，旋幹溶劑，柱層析(5:1/DCM：MeOH)得到催化劑R-1g(白色固體，0.10g，兩步反應產率37％)。White solid；m.p.186-190℃；[α]25D＝24.7(c 0.50,CH3OH)；IR(KBr)1659,1537,1205cm-1；1H NMR(600MHz,D2O)δ8.14(s,1H),5.58(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),4.26(d,J＝14.4Hz,1H),4.15(d,J＝14.4Hz,1H),3.93(d,J＝15.6Hz,1H),3.89(d,J＝15.6Hz,1H),3.32-3.20(m,4H),3.11-3.03(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.14-2.06(m,1H)；13C NMR(150MHz,D2O)δ172.0,153.8,151.1,141.7,135.8,127.3,70.8,58.9,51.0,35.4,30.9,28.1；HRMS m/z Calcd.for C12H18N3O3(M+H)+:252.1348；Found:252.1570.

實施例26：催化劑R-1h(R1＝CH2NHBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

將20mL新蒸DCM，1mL MeOH注入到10mL反應瓶中，冰浴下注入TMS-Cl(1.28g，11.78mmol)，保持冰浴，攪拌30min後，將溶於3mL新蒸MeOH中的催化劑R-1a(0.21g，0.63mmol)注入反應體系，繼續攪拌攪拌，自然回至室溫。TLC跟蹤監測，3h後反應完全。旋去溶劑，得到固體，該固體用乙醚洗滌，得到催化劑R-1h，三個鹽酸分別接在吡啶的氮原子上和兩個NH2上(白色固體，0.2g，產率93％)。White solid；[α]25D＝96.7(c 0.50,CH3OH)；IR(KBr)3404,1679,1626,1533,1468,1350,1307cm-1；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.25(s,1H),5.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),4.44(d,J＝14.4Hz,1H),4.30(d,J＝14.4Hz,1H),3.87-3.78(m,2H),3.44-3.33(m,1H),3.24-3.14(m,1H),2.81-2.69(m,1H),2.30-2.20(m,1H)；13C NMR(150MHz,D2O)δ166.3,153.8,151.2,141.6,135.8,127.5,51.5,40.5,35.7,31.0,28.1；HRMS m/z Calcd.for C11H17N4O2(M+H)+:237.1352；Found:237.1330.

實施例27：催化劑R-1i(R1＝CH2NMeBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

將20mL新蒸DCM，5mL MeOH注入到100mL反應瓶中，冰浴下注入TMS-Cl(6.21g，57.1mmol)，保持冰浴，攪拌30min後，將溶於10mL新蒸MeOH中的催化劑R-1b(1.0g，2.86mmol)注入反應體系，繼續攪拌攪拌，自然回至室溫。TLC跟蹤監測，3h後反應完全。旋去溶劑，得到固體，該固體用乙醚洗滌，得到催化劑R-1i，三個鹽酸分別接在吡啶的氮原子上和兩個NH2上(白色固體，1.0g，產率98％)。White solid；m.p.189-193℃；[α]25D＝39.1(c 0.50,CH3OH)；IR(KBr)3442,3250,1693,1625,1541,1487,1294cm-1；1H NMR(600MHz,D2O)δ8.29(s,1H),5.71(d,J＝7.8Hz,1H),4.48(d,J＝14.4Hz,1H),4.34(d,J＝14.4Hz,1H),3.98-3.88(m,2H),3.48-3.36(m,1H),3.29-3.18(m,1H),2.87-2.72(m,4H),2.34-2.23(m,1H)；13C NMR(150MHz,D2O)δ165.5,153.8,151.2,141.4,135.8,127.5,51.5,49.4,35.7,32.8,30.9,28.1.

實施例27-1

除了催化劑R-1b和TMS-Cl的摩爾比為1:30，反應溫度為-20℃，反應時間為24h外，其餘均與實施例27一樣。

實施例27-2

除了催化劑R-1b和TMS-Cl的摩爾比為1:10，反應溫度為50℃，反應時間為1h外，其餘均與實施例27一樣。

實施例27-3

除了催化劑R-1b和TMS-Cl的摩爾比為1:15，反應溫度為30℃，反應時間為4h外，其餘均與實施例27一樣。

實施例28：催化劑R-1j(R1＝CH2NEtBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。

將20mL新蒸DCM，2mL MeOH注入到10mL反應瓶中，冰浴下注入TMS-Cl(1.43g，13.17mmol)，保持冰浴，攪拌30min後，將溶於8mL新蒸MeOH中的催化劑R-1c(0.24g，0.66mmol)注入反應體系，繼續攪拌攪拌，自然回至室溫。TLC跟蹤監測，3h後反應完全。旋去溶劑，得到固體，該固體用乙醚洗滌，得到催化劑R-1j，三個鹽酸分別接在吡啶的氮原子上和兩個NH2上(白色固體，0.2g，產率82％)。White solid；m.p.178-180℃；[α]25D＝20.0(c0.30,CH3OH)；IR(KBr)3247,1690,1625,1538,1409cm-1；1H NMR(600MHz,D2O)δ8.25(s,1H),5.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),4.44(d,J＝14.4Hz,1H),4.30(d,J＝14.4Hz,1H),3.94-3.86(m,2H),3.44-3.36(m,1H),3.24-3.17(m,1H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.71(m,1H),2.28-2.22(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,D2O)δ165.5,153.8,151.2,141.5,135.8,127.5,51.4,47.5,43.0,35.7,30.9,28.1,10.3；HRMS m/z Calcd.for C13H21N4O2(M+H)+:265.1665；Found:265.1637.

實施例29：手性吡哆胺類催化劑R-1i的催化合成α-胺基酸15b。

取5mL的反應瓶，向瓶中稱取酮酸16b(0.0232g,0.20mmol)，手性吡哆胺類催化劑R-1i(0.0144g,0.040mmol)，2,2-二苯基甘氨酸17(0.0456g,0.2mmol)，再向瓶中加入MeOH(1.4mL)和水(0.6mL)，加入磁子，塞好瓶塞，置入20℃恆溫油浴中反應5d。停止反應，將瓶中的反應物轉移到25mL茄型瓶中，加入10mL甲醇使瓶中固體全部溶解，再加入矽膠(0.2g)，室溫下旋去溶劑，幹法上柱，矽膠柱層析得到產品α-胺基酸15b(0.020g,85％)。α-胺基酸15b的ee值是通過HPLC分析其羧基甲酯、氨基苯甲醯基化的衍生物得到，ee值為63％。White solid,m.p.208-212℃；[α]25D＝-13.0(c 0.20,1.0M HCl)(63％ee)；IR(KBr)1655,1582,1511,1420,1326cm-1；1H NMR(400MHz,D2O with 20％KOH)δ2.86(t,J＝6.4Hz,1H),1.26-1.04(m,2H),1.00-0.86(m,2H),0.54(t,J＝7.2Hz,3H).

本實施例中的酮酸16b還可以替換為發明內容中記載的其他酮酸中的一種；2,2-二苯基甘氨酸17也可以替換為其他胺源中的一種；MeOH也可以替換為其他有機溶劑。

實施例29-1

除了酮酸16b、2,2-二苯基甘氨酸17和催化劑R-1i的摩爾比為1:1.1:0.1，反應溫度為-10℃，反應時間為144h外，其餘均與實施例29一樣。

實施例29-2

除了酮酸16b、2,2-二苯基甘氨酸17和催化劑R-1i的摩爾比為1:5:2，反應溫度為100℃，反應時間為1h外，其餘均與實施例29一樣。

實施例29-3

除了酮酸16b、2,2-二苯基甘氨酸17和催化劑R-1i的摩爾比為1:2:0.3，反應溫度為30℃，反應時間為96h外，其餘均與實施例29一樣。

實施例30-實施例43

與實施例29相比，除了將酮酸16b替換為酮酸16a，酮酸16c～酮酸16o外，其餘均一樣。酮酸16c～酮酸16o的結構通式如下：

上述的對實施例的描述是為便於該技術領域的普通技術人員能理解和使用發明。熟悉本領域技術的人員顯然可以容易地對這些實施例做出各種修改，並把在此說明的一般原理應用到其他實施例中而不必經過創造性的勞動。因此，本發明不限於上述實施例，本領域技術人員根據本發明的揭示，不脫離本發明範疇所做出的改進和修改都應該在本發明的保護範圍之內。