治療用的異喹啉化合物的製作方法

2023-05-09 11:26:26

專利名稱：治療用的異喹啉化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的異喹啉衍生物，它們的製備方法，含有它們的藥用組合物及其在治療中的用途。
背景技術：
5-羥色胺(5-HT)與許多精神病學的疾病相關，包括(但不限於)抑鬱症、泛化性焦慮症、飲食障礙、痴呆、恐慌病和睡眠障礙。此外，5-羥色胺涉及胃腸道疾病、心血管的調節、運動失調、內分泌失調、血管痙攣和性功能障礙。5-羥色胺受體已被細分為至少14種亞型，見Barnes和Sharp，Neuropharmacology，1999，38，1083-1152(通過引用結合到本文中)。這些不同的亞型在許多病理生理學疾病中發揮5-羥色胺的作用。5-HT1受體家族對5-羥色胺具有高的親和力，其包含5個相關受體。該家族包括5-HT1B和5-HT1D受體亞型。現認為與5-HT1家族相互作用的化合物在上述病症和疾病中具有治療效果。特別是，已知為5-HT1B和5-HT1D拮抗劑的化合物是快速起效的抗抑鬱劑。作為5-HT1B和5-HT1D激動劑的化合物已被用於治療偏頭痛。
發明概述本文提供具有式I的化合物
其中X為芳基、取代的芳基、雜環基或取代的雜環基；W為-(C＝O)-、-C(＝O)NRa、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)(CH2)nNRaC(＝O)-、-C(＝S)NRa、-C(＝O)CH2O-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-CH2NRa、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-或5-元雜環基；Ra為-H、烷基或取代的烷基；n為選自0、1、2、3和4的整數；Y為-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-C(＝O)-、-SO2-、-N(Rb)-、-N(Rb)SO2-、-SO2NRb-或一個單鍵；Z為-Rb、芳基、取代的芳基、雜環基、取代的雜環基、芳基(C1-C4)烷基、取代的芳基(C1-C4)烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRa2、-NHRb、(Ra)2N(C1-C6)烷基或-SO2Rc；Rb為-H、烷基、烷醯基、(C1-C6)烷硫基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或芳基(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基；Rc為烷基、芳基或雜環基；m為選自0和1的整數；R1為烷基、滷素、-ORa、-SOPRa、-NRa2或-CN；p為選自0、1和2的整數；R2為芳基、雜環基或醯胺基(carboxamide)，其中醯胺基氮上的兩個取代基形成含有所述醯胺氮的雜環；和 表示所代表的鍵包括單鍵和雙鍵。
本發明的具體化合物為那些與結構圖I相符合的化合物，其中R2由式II表示
其中V為N或C；t為選自0和1的整數；r為選自1、2和3的整數； 表示所代表的鍵包括單鍵和雙鍵；和R3為-H、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、芳基(C1-C4)烷基或取代的芳基(C1-C4)烷基。
術語″烴基″指僅包含碳和氫原子且最多可至14個碳原子的任何結構。
術語″烷基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，指包含1個至約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術語″鏈烯基″指具有至少一個碳-碳雙鍵並包含至少2個至最多約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術語″炔基″指具有至少一個碳-碳三鍵並包含至少2個至最多約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術語″環烷基″指含有至少3個至最多約12個碳原子的含環烴基。
術語″環烯基″指具有至少一個碳-碳雙鍵並包含至少3個至最多約12個碳原子的含環烴基。
術語″環炔基″指具有至少一個碳-碳三鍵並包含約7個至最多約12個碳原子含環烴基。
術語″芳族的″指具有一個或多個具有芳族特性(即，4n+2個離開原位電子)的多不飽和碳環並包含6至最多約14個碳原子的烴基。
術語″芳基″指包括含6個碳原子的單環芳族基團和包含至最多約14個碳原子多環芳族基團的芳族基團。
術語″亞烷基″指二價烷基部分，其中所述部分起將兩個結構連接在一起的作用。
術語″雜環″或″雜環基″或″雜環基部分″指在所述環上具有一個或多個作為環結構部分的雜原子並含有至少3個至最多約20個原子的含環一價和二價基團，其中所述雜原子獨立選自N、O和S。雜環基部分可以是飽和的或不飽和的，含有一個或多個雙鍵，且雜環基部分可含有一個以上的環。
術語″雜芳基″指具有芳族特性的雜環基一價和二價基團。
雜環基部分包括例如單環部分如1-氮雜環丙烷、環氧乙烷、硫雜丙環、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、二氧戊環、四氫噻吩碸、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、二噁烷、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜、高哌嗪、1，3-二氧庚環、4，7-二氫-1，3-二氧雜和環己烷氧化物。此外，雜環基部分包括雜芳環如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。此外，雜環基部分包括多環部分如吲哚、二氫吲哚、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯並二噁烷、香豆素、二氫香豆素、苯並呋喃、2，3-二氫苯並呋喃、1，2-苯並異噁唑、苯並噻吩、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、苯並三唑、噻噸(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士定(pyrolizidine)和喹嗪啶(quinolizidine)。
除了上述的多環雜環外，雜環基部分包括多環雜環基部分，其中在兩個或兩個以上的環之間的環稠合包含一個以上的為兩個環共有的鍵和兩個以上的為兩個環共有的原子。這樣的橋接雜環的實例包括奎寧、二氮雜雙環[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷。
術語″滷代基″或″滷素″指氟、氯、溴和碘基團。
術語″烷氧基″指通式-O-R的基團，其中R選自烴基。烷氧基部分包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
術語胺或氨基指通式-NRR』的基團，其中R和R′獨立選自氫或烴基。
發明詳述因此，在本發明的另一方面中，X、Z、R1、R2、Ra、Rb和Rc的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基和雜環基部分可以任選被滷素、全滷(C1-C6)烷基(如三氟甲基)、巰基、羥基、羧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基碸、(C1-C6)烷基亞碸、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷醯基氧基、(C1-C6)烷醯基、氨基磺醯基、碳醯胺基、一-或二-(C1-C6)烷基碳醯胺基、(C1-C6)烷醯基、氨基甲醯基、-N(C1-C6)氨基甲醯基、-N(C1-C6)2氨基甲醯基、芳基、雜環基、(C2-C6)鏈烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、芳基氧基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、氧代(＝O)、磺基(＝S)、亞氨基(＝NH)、烷基亞氨基(＝N(C1-C6)烷基)、脒基或肟基(＝N-OH)部分。
X、Z、R1、R2、Ra、Rb和Rc的烷基、鏈烯基和炔基部分各自可以為直鏈(特別是具有1-6個碳原子)或支鏈或環狀(特別是具有3-6個碳原子)基團。
W代表連接基團。W適合選自-(C＝O)- -C(＝O)NRa-，-NRaC(＝O)-、-C(＝O)(CH2)nNRaC(＝O)-、-C(＝S)NRa、-C(＝O)CH2O-、-SO2NRa-、-NRaSO2-，-CH2NRa、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-或5-元雜環；
當W為5-元雜環時，它可以是例如，吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑或1，3，4-噁二唑。
特別是，W選自-C(＝O)NRa、-C(＝O)(CH2)nNRaC(＝O)-和-C(＝O)CH2-。特別是，Ra為-H。n為選自0、1、2、3和4的整數。
Y代表第二個連接基團。Y適合選自-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-C(＝O)-、-SO2-、-N(Rb)-、-N(Rb)SO2-、-SO2NRb-或者為單鍵；本發明的具體化合物包括(但不限於)下列化合物1. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-乙酮；2. 2-(4-異丙基-苯基)-1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；3. 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺；4. 5-甲氧基-8-苯基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺；5. 1-[5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酮；6. 1-[5-羥基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酮；7. 2-(4-異丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-8-吡啶-4-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酮；8. 2-(4-異丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；9. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-丙基-苯磺醯胺；10. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-丙基-苯磺醯胺；11.N-異丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺；12.N-叔丁基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺；13.N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺；14.N-(2-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺；15.N-(3-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺；16.N-(4-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺；17. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(2-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺；18. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(3-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺；19. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(4-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺；20.N-環丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺；21.N-環丁基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺；22. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺；23. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺醯胺；24. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-乙基-苯磺醯胺；25. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N，N-二甲基-苯磺醯胺；26.N-乙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺醯胺；27.N，N-二乙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺；28.N，N-二丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺；29.N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺醯胺；30.N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-乙基-苯磺醯胺；31.N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-異丙基-苯磺醯胺；32. 2-[4-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；33. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-[4-(吡咯烷-1-磺醯基)-苯基]-乙酮；34.N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-異煙醯胺；35.N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-異煙醯胺；36.N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-異煙醯胺；37.喹啉-5-甲酸{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-醯胺；38.喹啉-5-甲酸{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-醯胺；39.喹啉-5-甲酸{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-醯胺；40.N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲醯胺；41.N-{3-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-氧代-丙基}-苯甲醯胺；42.N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-苯甲醯胺；43.N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-苯甲醯胺；44. 4-甲氧基-N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲醯胺；45. 4-甲氧基-N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-苯甲醯胺；46. 4-甲氧基-N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-苯甲醯胺；47.(4-丁基氨基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；48.(4-環己基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；49.(4-苄基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；50.(4′-乙基-聯苯-4-基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；51.(4′-羥基-聯苯-4-基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；52.[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-苯氧基-苯基)-甲酮；53.(4-苯甲醯基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；54. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4-甲氧基-苯氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；55. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-苯氨基磺醯基-苯基)-醯胺；56. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2-甲氧基-苯氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；57. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(3-甲氧基-苯氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；58. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-苄基氨基磺醯基-苯基)-醯胺；59. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2-甲氧基-苄基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；60. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(3-甲氧基-苄基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；61. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4-甲氧基-苄基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；62. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺；63. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-異丙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺；64. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-環丙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺；65. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-叔丁基氨基磺醯基-苯基)-醯胺；66. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-甲基氨基磺醯基-苯基)-醯胺；67. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-乙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺；68. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-環丁基氨基磺醯基-苯基)-醯胺；69. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(噻唑-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；70. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-乙醯基氨基磺醯基-苯基)-醯胺；71. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-丁醯基氨基磺醯基-苯基)-醯胺；72. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(甲基-苯基-氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；73. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(乙醯基-甲基-氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；74. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酮；75. 2-(4-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；76. 2-(4-二甲基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；77. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(3-嗎啉-4-基-苯基)-乙酮；78. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-哌啶-1-基-苯基)-乙酮；79. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮；80. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-[4-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酮；81. 2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；82. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酮；83. 2-[4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；84. 2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；85. 2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；86. 2-(4-異丙基-苯氧基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；87. 2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；88. 2-(4-異丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；89. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-醯胺；90. 4-氨基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-丁醯胺；91. 2-(4-二丁基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；92. 2-(4-丁基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；93. 2-(4-二苯乙基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；94. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-苯乙基氨基-苯基)-乙酮；95. 2-{4-[雙(2-苄氧基-乙基)-氨基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；96. 2-[4-(2-苄氧基-乙基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；97.聯苯-4-基-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；98. 2-聯苯-4-基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；99. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酮；100. 2-苯並[1，3]二氧雜環戊-5-基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；101. 2-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；102. 2-(4-氟代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；103. 2-(4-氯代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；104. 2-(4-甲基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；105. 2-苯基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；106. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-甲硫基-苯基)-乙酮；107. 2-(4-甲基亞磺醯基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；108.N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-甲磺醯胺；109. 2-[4-(2-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；110. 2-(4-苄基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；111. 2-[4-(3-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；112. 2-[4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；113. 2-(4-異丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；114. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-異丙基-苯基)-醯胺；115. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-環己基-苯基)-醯胺；116. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；117.(4-{[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-氨基}-苄基)-膦酸二乙酯；118. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(3，4-二甲基-異噁唑-5-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；119. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(6-甲基-苯並噻唑-2-基)-苯基]-醯胺；120. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-叔丁基-苯基)-醯胺；121. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-氨基磺醯基-苯基)-醯胺；122. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；123. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(吡咯烷-1-磺醯基)-苯基]-醯胺；124. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；125. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4，5-二甲基-噁唑-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；126. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；127. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；128. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；129. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(嘧啶-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；130. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；131. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(6-甲氧基-噠嗪-3-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；132. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；133. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(6-甲氧基-嘧啶-4-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；134. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(吡啶-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺；135. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酸甲酯；136. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯甲醯胺；137. 8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺；138. 8-(4-環己基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺；139. 2-(4-異丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酮；140.N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-2-苯基-乙醯胺；141.N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-苯基-丙醯胺；142.N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯甲醯胺；143.N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺醯胺；144. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-苯基甲磺醯基-甲基-苯基)-乙酮；145. 4-氯代-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺醯胺；146. 4-叔丁基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺醯胺；147.N-苄基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺醯胺；148. 1-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；149. 1-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；150.[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-[2′-甲基-4′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-聯苯-4-基]-甲酮；151. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-哌啶-1-基-苯基)-醯胺；和152. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-醯胺。
本發明提供的有用形式的化合物為游離鹼的形式，但也可以為藥學上可接受的鹽的形式，和/或為藥學上可接受的水合物的形式。例如，式I化合物的藥學上可接受的鹽包括那些衍生自無機酸的鹽例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝酸和亞磷酸的鹽。藥學上可接受的鹽也可以由有機酸(包括脂族的一元和二元羧酸和芳族酸)產生。本發明化合物的其它藥學上可接受的鹽包括例如鹽酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、酸式亞硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽。
作為本發明的其它特徵，本發明提供式I化合物的製備方法。在此描述的許多化合物可以通過化學領域中生產結構上類似的化合物的已知方法製得。
因此，本發明的化合物可以通過採用文獻中已知的方法，從已知的化合物或容易製備的中間體製得。
對於具有W作為與異喹啉氮形成醯胺鍵的烷醯基或芳醯基部分的本發明化合物來說，所述化合物特別通過用於醯胺偶合的通用方法(即通過使胺(anime)與活化的-甲酸如醯滷(例如醯氯)偶合製得。
流程I
本領域技術人員應該理解，本發明的某些化合物含有例如非對稱性取代的碳和/或硫原子，因此可以以光學活性的和外消旋的形式存在和以光學活性的和外消旋的形式被分離。一些化合物可以表現為多晶現象，因此，應該理解，本發明包括具有治療下述疾病的有用性質的外消旋的、光學活性的、多晶形的或立體異構的形式或其混合物，如何製備光學活性形式(例如通過將外消旋形式經重結晶技術拆分，通過從光學活性的起始原料合成，通過手性合成或通過採用手性固定相層析分離)和如何確定治療上述疾病的效能在本領域是熟知的。
本發明人發現式I化合物可用作5-HT1B和5-HT1D的拮抗劑。所述式I化合物及其藥學上可接受的鹽也可以用於治療下述疾病的方法中抑鬱症、泛化性焦慮證、飲食障礙、痴呆、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌失調、血管痙攣和性功能障礙。這些疾病的治療包括給予需要此種治療的溫血動物(特別是哺乳動物，更特別是人)有效量的式I化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
也己發現式I化合物可作為5-HT1B和5-HT1D的激動劑。式I化合物及其藥學上可接受的鹽也可以用於治療偏頭痛的方法中。這種疾病的治療包括給予需要此種治療的溫血動物(特別是哺乳動物，更特別是人)有效量的式I化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
本文進一步提供式I化合物及其藥學上可接受的鹽在需要此種治療的溫血動物(特別是哺乳動物，更特別是人)中治療抑鬱症、泛化性焦慮證、飲食障礙、痴呆、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌失調、血管痙攣和性功能障礙的用途。
本文進一步提供治療患有下述疾病的溫血動物(特別是哺乳動物，更特別是人)的方法抑鬱證、泛化性焦慮症、飲食障礙、痴呆、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌失調、血管痙攣和性功能障礙，該方法包括給予這樣的動物有效量的式I化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
本發明還提供式I化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於在患有這樣疾病的溫血動物(特別是哺乳動物，更特別是人)中治療諸如抑鬱症、泛化性焦慮症、飲食障礙、痴呆、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌失調、血管痙攣和性功能障礙的疾病。
本發膽還提供式I化合物在製備用於在患有這樣疾病的溫血動物(特別是哺乳動物，更特別是人)中治療疾病如偏頭痛的藥物中的用途。
本發明還提供適合用於治療上述疾病的藥用組合物，它包括給予患有這樣的疾病的溫血動物有效量的式I化合物、藥學上可接受的鹽的藥用組合物。
本發明也提供包含如本文所定義的式I化合物或藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體的藥用組合物。用於本發明的組合物的具體式I化合物如上所述。
在此所述的化合物可以以適合於口服使用的形式，例如以片劑、錠劑、硬和軟膠囊、水溶液、油溶液、乳液和懸浮液的形式提供或傳遞。所述化合物也可以被提供用於局部給藥，例如，以霜劑、軟膏劑、凝膠、噴霧劑或水溶液、油溶液、乳液和懸浮液的形式。在此描述的化合物也可以適合於鼻腔給藥，例如以鼻腔噴霧劑、滴鼻劑或乾粉劑的形式提供。所述組合物也可以以栓劑的形式給予陰道或直腸內。在此描述的化合物也可以經胃腸外給予，例如通過靜脈內、膀胱內、皮下或肌內注射或輸注給予。所述化合物可以通過吹入(例如作為細分散的粉末形式)給予。所述化合物也可以經透皮或舌下給予。
因此，本發明的組合物可以通過常規方法，採用本領域熟知的常用藥用賦形劑而獲得。所以，意欲用於口服使用的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
與一種或多種賦形劑混合以生產單一劑型的活性成分的量將必然根據待治療的宿主和具體的給藥途徑而變化。式I化合物用於治療或預防目的的劑量大小將自然地根據所述疾病的性質和嚴重程度、動物或病人的年齡和性別及給藥途徑，根據熟知的醫學原理而變化。對於測定所述化合物在上述疾病中並且特別是作為5-HT1B和5-HT1D激動劑和拮抗劑的效用，各種測試方法和體內試驗是已知的。
化合物的效用，例如治療抑鬱症的效用，可通過豚鼠的學習性無助試驗而證實。學習性無助試驗可如下進行使70隻，每隻重約350-425克的Hartley豚鼠自由進食，並在12小時光/暗循環下關養。試驗程序包括2期誘導期和逃避訓練期。在誘導期內，將受試者置於配備有柵格門的標準穿梭籠(20L×16W×21釐米H)內。在每天1小時的學習期間，每90秒鐘向籠子的門遞送電刺激(1.25mA，10秒持續時間)。受試者沒有機會避開或避免電擊。誘導連續進行2天。
在逃避訓練中，試驗也在穿梭籠中進行，但受試者並不返回到已出現誘導的相同室中。此外，所有的籠都配備有隔壁，籠的中央有拱門，通過該拱門，動物可以在籠的左右兩半區穿越。採用的程序為標準穿梭逃避程序，其中用一種複合性的條件性刺激(一種燈的色調和旋轉10-秒鐘閃現一次，該燈在豚鼠佔據的籠中的一側)指示電流到達籠門。電擊持續5秒鐘，即條件性刺激開始後5秒鐘。電擊開始前通過拱形的隔壁進入穿梭籠的對面一側，即表明試驗結束(逃避反應)。如果傳送電擊，進入籠的對側引致電擊和CS(逃避)結束。
逃避訓練(45-分鐘的持續時間)連續進行2天，在最終的誘導學習期間結束後48小時開始。將70隻，受試者分成6個組，每組11-12隻動物。各組情況如下1)無誘導組.將受試者置於穿梭籠中，但不給出不可避免的電擊，隨後使動物在逃避程序中進行訓練並給服溶媒；2)誘導溶媒對照組；3)丙咪嗪17.8mg/kg；4)0.3mg/kg化合物；5)1mg/kg化合物；和6)5mg/kg化合物。
對2-6組給予誘導和逃避訓練學習。在誘導期結束後及在逃避訓練期前1小時，立即注射給藥。在第一次注射7-8小時後進行第二次注射，在5天內總共給予9次注射。在最終的逃避訓練期結束後，不再給予注射。
本發明的化合物可以以1mL/kg bwt的量給予。使丙咪嗪溶於DI水中。使所述化合物溶於DI水中，向其中加入幾滴乳酸(pH5.5)。溶媒對照為用乳酸製備的DI水，其pH與治療組相同。
最初的依賴性變量為在逃避訓練期間的逃避失敗。採用變量的二向分析(ANOVA)評價整個治療效果，同時採用Dunn′s post hoc分析對溶媒-處理組和藥物-治療組進行比較。採用未誘導組測定是否通過與溶媒處理組的比較，建立了學習無助。
測定本發明化合物用途的另一種可供選擇的方法是採用豚鼠低體溫試驗研究所述化合物的體內活性。已知結合5-HT1B受體的化合物能用於治療上述疾病(即，抑鬱症、泛化性焦慮症、飲食障礙、痴呆、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌失調、血管痙攣和性功能障礙)。雖然不希望受到任何理論的束縛，但相信神經末梢上的5-HT1B受體控制5-HT釋放進入突觸的量。因此，可以表明式I化合物及它們的藥學上可接受的鹽可用作5-HT1B拮抗劑，並阻斷激動劑-誘導的效果，它可作為一種用於評價新化合物在治療所述疾病中是否有效的方法。
低體溫試驗如下進行使用配備有易曲探針的電感-溫度計。在使用之前，將探針的尖端浸入盛有潤滑劑的試管中。通過將探針插入直腸並待溫度穩定後(可在20-60秒內穩定)測量核心溫度。在給予試驗物質之前測量核心溫度1次(預測)，以對所有動物建立基線溫度。然後經皮下或腹膜內給予豚鼠試驗物質(候選藥物5-HT1B拮抗劑)。一般來說，給予拮抗劑30分鐘後，皮下給予激動劑。然後在給予激動劑30-、60-、90-分鐘後記錄溫度。在某些研究中，為了記錄拮抗劑活性的時間過程，可以允許在給予拮抗劑和激動劑之間有最多可達12小時的間隔。藥物可以經皮下、腹膜內注射或口服給予(使用易曲的塑料管飼用管，或不鏽鋼管飼用管)。可以在給藥後的數天內對動物進行觀察，以監測意外的毒性。對每隻豚鼠在每一測試時間點獨立記錄豚鼠的體溫，並採用受試者之間的一個因素劑量，以及在受試者中的一個因素時間，進行ANOVA分析。按照顯著的二-向相互作用(p＜0.05)，進行Dunnett′s t-檢驗，以將藥物治療但與鹽水但進行比較或與降體溫劑的治療效果進行比較。
採用雄性豚鼠(Dunkin-Hartley)，每籠最多3隻動物。在試驗中，可以將動物分組為每組5隻動物。在實驗室的時間內，動物將不限制進食或飲水。給藥途徑為S.C.、I.P.、P.O。最大劑量(體積)為2mL/kgs.c.或i.p.，5mL/kg P.O.，每日3次。
該方法可以用作體內篩選對5-HT1B受體具有親和力的化合物的主要方法。每次試驗每個試驗水平可包括5個受試者的各個獨立的組別。一組在給予激動劑前給予溶媒，因而可作為對照組。其它組在給予激動劑前給予不同劑量的拮抗劑，但一次試驗不超過5組。為確定對化合物的全部劑量效果功能(以確定藥物效能)，對每個化合物的4-6個劑量進行評價。從而對每個藥物約25-35隻動物進行評價。
可以用於測定例如本發明化合物對5-HT1B和5-HT1D受體的親和力的其它測定法描述於J.Med.Chem 411218-1235，1228(1998)和J.Med.Chem 424981-5001，(1999)中，所述文獻通過引用結合到本文中。這些測試法可以經某些修改而使用將表達5-HT1B和5-HT1D受體的穩定轉染的CHO細胞系的凍幹膜劑品快速融化，短暫渦旋，然後在含有50mM Tris-HCl、4mM MgCl2、4mM CaCl2、1mM EDTA的測定緩衝液(AB)(用NaOH調節至pH7.4中)稀釋。最終蛋白濃度對5-HT1B為-0.185mg/mL，而對5-HT1D膜為0.4mg/mL。在競爭試驗中，採用[3H]-GR125743(Amersham)評價試驗化合物。在兩種測定法中，配體濃度均為0.27nM。[3H]-GR125743的Kd可以在0.15nM-0.25nM之間變化。5-HT1B和5-HT1D測定在96-孔測定板上同時進行，每塊測定板一種藥物/化合物。在DMSO中，用10mM儲備液製備化合物的10個系列稀釋液(1uM-4pM，終濃度)。在96-深孔測定板(Matrix 1mL)上按一式四份製備孵育混合物。每孔的最終測定體積為10μl化合物/非特異性的；100μl膜；100μl[3H]-GR125743；和790μlAB。特異性結合通過採用10uM甲替平限定。將測定板震搖5分鐘，然後再孵育55分鐘。然後採用Packard Filtermate 196，將測定板通過Beckman GF/B濾器(在PEI中浸泡＞2小時)過濾。用1mL冰冷的洗滌緩衝液(5mM Tris-HCl，用NaOH調節至PH7.4)洗滌濾器2次。乾燥濾器後，將35μl Microscint 20加入到各孔中。然後在PackardTopCount上對測定板計數，以測定每孔的CPM′s。利用圖解和分析軟體包GraphPad Prism，測定每一試驗化合物的Ki值。然後將化合物按對5-HT1B和5-HT1D受體的效能和選擇性的次序排列。
可以用於測定化合物對5-HT1B和5-HT1D受體的親和力的一種方法為豚鼠皮層試驗。該試驗如下進行將豚鼠斬首，然後分離出皮層，稱重，然後在50mM Tris-HCl，pH7.7中用Ultra-Turrax勻化，接著於5℃下，以48000xg離心10分鐘。使沉澱物再次懸浮並離心。使最終的沉澱物懸浮於0.32M蔗糖緩衝液中，使濃度為0.5g原始溼重/mL，然後在-70℃下冷凍貯存。放射配體結合測定法如下進行在5mL緩衝液(50mM Tris，4mM CaCl2，4mM MgCl2和1mM EDTA，pH7.7)中，以每管3-4mg w.w.按一式兩份進行[3H]GR125743飽和研究，放射配體的濃度範圍為0.012-2nM(10-12個濃度)。在10mM甲替平的存在下，測定非特異性的結合。在競爭試驗中，對10-12個濃度的競爭藥物，使用每管4-8mg w.w.和0.2nM的放射配體濃度。所述測定於30℃下進行2-4小時，然後採用Brandel細胞收集器，通過Whatman GF/B濾器(用0.1％聚乙烯亞胺預處理)快速過濾終止。將牛血清白蛋白(0.1％)加入到洗滌緩衝液中，以減少非特異性的結合。採用迭代非線性曲線-擬合程序LIGAND分析來自試驗的數據。得自飽和研究中的Kd值可用於通過LIGAND程序計算Ki值。[3H]GR125743的Kd值可以得到46±4pM的測量值和Bmax的4.9±0.2pmol/g w.w.的測量值。
GTPγS結合測定可以用於確定是否一種化合物為5-HT1B或5-HT1D激動劑。一種現有的測定法測定激動劑刺激的GTP結合，例如由Lazareno，S.(1999)在Methods in Molecular Biology 106231-245中提出的方法。表達人5-HT1B受體的穩定轉染CHO細胞系的膜製品例如可從Unisyn，Hopkinton，MA購得。融化冷凍的膜，進行短暫的超聲處理，然後在含有20mM HEPES、100mM NaCl、1mM MgCl2和1μM GDP(用NaOH將pH調節至7.4)的測定緩衝液中稀釋至167μg/mL蛋白。將稀釋的膜用Polytron短暫勻化，在使用前於室溫下使之平衡至少15分鐘。在有或無100nM 5-HT(終濃度)的緩衝液中，從10mM DMSO儲備液中製備試驗化合物的系列稀釋液(10μM-1pM，終濃度)。在96-孔深孔測定板中，按一式四份製備孵育混合物，該混合物由180μL膜(30μg蛋白)和40μL化合物(有或無5-HT)組成。於室溫下孵育15分鐘後，加入20μL[35S]GTPγS(NEN；100pM終濃度)開始測試。將該混合物震搖2分鐘，於室溫下再孵育28分鐘。使用96-孔Packard細胞收集器，通過Beckman GF/B玻璃纖維濾器過濾以迅速終止反應。用1mL冰冷卻的水洗滌濾器4次。乾燥過濾板，將30μL閃爍合劑(MicroScint 40，Packard)加入各孔中。用TopCount閃爍計數器(Packard)測量每孔的CPMs。在100nM 5-HT的存在下，定義[35S]GTPγS結合的最大刺激。在單獨的緩衝液中定義基礎[35S]GTPγS結合。IC50值被定義為獲得50％的100nM 5-HT反應時的化合物濃度。化合物的最大內在活性(IA)被定義為在無5-HT的存在下，10μM化合物引起的最大5-HT-誘導的刺激百分率。作為一種中間-測定標準(inter-assay standard)，在無化合物的存在下，5-HT(1μM至1pM終濃度)的濃度響應曲線包括在每一次測定中，並可測定EC50。
實施例下面的實施例說明本發明化合物的合成法，但並不以任何方式限定本發明。
採用下面的溶劑和試劑縮寫。
DCM 二氯甲烷HATUO-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』四甲基脲鎓六氟磷酸鹽Et3N 三乙胺MeCN乙腈HOAc冰醋酸DMF N，N-二甲基甲醯胺EtOAc 乙酸乙酯Et2O 乙醚Triglyme三甘醇二甲醚TFA 三氟乙酸IPE 二異丙基醚PhCH3甲苯Pd2(dba)3三(二亞苄基丙酮)二鈀
BINAP 外消旋-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯萘注釋1)在當溴存在於分子中的情況下，所報告的分子的離子含有79Br同位素。
2)除非另外說明，快速柱層析(fcc)採用10克聚丙烯填充柱(Supelco part# 57134A)進行，除非另外註明，採用DCM含有0.5％濃NH3水溶液的MeOH(洗脫液-用DCM開始，然後加入MeOH，100∶150∶120∶1)的分級梯度液進行。
3)製備性反相層析-研究樣品採用通過安裝在Dell OptiplexGX200計算機(Microsoft Windows[NT V4.00.1381)上的UniPointLCSystem Software(系統軟體)運行的Gilson製備性層析系統純化*。除非另外指明，樣品或者採用Hewlett Packard CombiHT SB-C18半製備柱(5μM，21.2mm×150mm；part#870150-902 KJ 1018)或者受用Modcol C18製備柱(10μM，50.8mm×250mm；part# PA000-050025)進行純化。流速；半製備柱(20mL/min)，製備柱(50-80mL/min)。洗脫液由MeCN/H2O(加w/0.1％TFA)的混合物組成。
典型的順序包括1)平衡(起始梯度濃度3分鐘)2)梯度液(由40-50％MeCN開始至90％MeCN，7-15分鐘)3)快速洗臉(在90％MeCN中5分鐘)*產物在純化後被認為是游離鹼，除非另外指明-除去殘留的TFA，將純化的產物溶於20％碳酸鉀水溶液中，用DCM提取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。在高真空下抽吸產物18小時。
實施例11-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-乙酮
實施例1a5-甲氧基異喹啉向5-羥基異喹啉(15.01g，93.1mmol)的200mL無水DMF的攪拌溶液中加入叔丁醇鈉(12.68g，137mmol)。加入鹼後，灰-棕色的混合物轉變為深綠色。當完全溶解後，加入氯化苯基三甲基銨(23.50g，132mmol)，將該混合物加熱至153℃，攪拌2.5小時。將該混合物冷卻至0℃，然後與400mL EtOAc和500mL 20％碳酸鉀水溶液一起傾入分液漏鬥中。攪拌後，除去水層，在含有300mL 1∶1 EtOAc∶乙醚的第二個分液漏鬥中提取。連續將5份20％碳酸鉀水溶液的洗液(每份200mL)流過各分液漏鬥。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。粗產物經矽膠fcc純化(洗脫液-二氯甲烷＝20∶1，二氯甲烷∶EtOAc＝10∶1，二氯甲烷∶EtOAc)，得到12.57g(85％)黃色油狀物。MS m/z 160(M+1)。該方法為Baker，B.R.和McEvoy，F.J.在J.Org.Chem.，1955，20，136中所述方法的改進方法。
實施例1b5-甲氧基-8-溴代-異喹啉於室溫下，用約40分鐘向5-甲氧基異喹啉(實施例1a)(11.8g，74.1mmol)的100ml HOAc的攪拌溶液中加入溴(13.6g(85.4mmol)溶於50mL HOAc中)。將滴速調節至約1ml/分鐘，當加入完畢時，將該混合物攪拌過夜。此時，在快速攪拌下，將反應混合物緩慢傾入到碳酸鉀溶液(260g在1.2L水中)中。冷卻至0℃後，收集沉澱的橙色固體，使溶於400mL DCM中，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。粗產物通過從乙腈中重結晶純化，得到8.38g(47％收率，96％純度)黃褐色固體。
MS m/z 238(M+H)。
實施例1c5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉向一燒瓶中加入5-甲氧基-8-溴代異喹啉(實施例1b)(6.72g，28.2mmol)、叔丁醇鈉(3.72g，38.7mmol)、BINAP(0.92g，1.48mmol)、110mL PhCH3和4.6mL(41.5mmol)N-甲基哌嗪。快速攪拌下，將該混合物真空脫氣(3個周期)。此時，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.61g，0.67mmol)，將該混合物真空脫氣(3個周期)。將反應混合物加熱至112℃18小時，與20％碳酸鉀水溶液(100mL)混合，蒸發PhCH3。將殘留物用DCM(4×100mL)提取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。產物經在200g矽膠上fcc純化，得到6.35g深褐色固體。MSm/z 258(M+H)。
實施例1d5-甲氧基-8-(-4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉向冷卻至0℃5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉(實施例1c)(5.83g，22.7mmol)的360mL甲醇的攪拌溶液中加入NaCNBH3(6.20g，98.7mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，然後用15分鐘緩慢加入12mL(97.2mmol)BF3·Et2O(小心有氫氣放出)。當加入完畢時，將該混合物攪拌1小時，除去冰浴，將該混合物回流3.5小時。將該混合物冷卻至室溫，加入另外的BF3·Et2O，繼續回流1小時。將該混合物冷卻至室溫，加入另外的BF3·Et2O，接著加入NaCNBH3(6.20g，98.7mmol)，繼續回流1小時。將該混合物緩慢傾入到300mL 20％碳酸鉀水溶液中，將其攪拌30分鐘。蒸發甲醇，用氯仿提取生成物，引起乳化作用，形成的產物通過硅藻土墊過濾。將濾液用DCM(4×150mL)提取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。產物經矽膠fcc純化，得到320mg黃褐色固體。MSm/z 262(M+H)。
實施例1e4-(1-嗎啉基甲基)苯基乙酸使4-(溴代甲基)苯基乙酸(106mg，0.46mmol)溶於含有200mg(1.45mmol)無水碳酸鉀的3mL MeCN中。向其中加入250□L(2.87mmol)嗎啉，將該混合物攪拌3天。從過量的碳酸鉀中輕輕倒出乳狀的懸浮液，然後將其用另外的MeCN洗滌。合併MeCN上清液和洗液，減壓蒸發。在高真空下抽吸該固體18小時。MSm/z 236(M+H)。粗品物質可用於下一步驟，推定為0.46mmol產物。
實施例11-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-乙酮將4-(1-嗎啉基甲基)苯基乙酸(實施例1e)(0.46mmol)和5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例1d)(120mg，0.46mmol)在含有250□L(1.80mmol)Et3N的5mL DMF中混合。向其中加入200 mg(0.53mmol)HATU。將該混合物攪拌18小時，蒸發DMF。將生成物與20％碳酸鉀水溶液混合，用DCM(3×20mL)提取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。產物經fcc矽膠純化，得到89mg玻璃狀物。MSm/z 479(M+H)。
實施例22-(4-異丙基-苯基)-1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例2a8-溴代異喹啉通過在Organic Reactions(有機反應)，第VI卷，200頁中描述的方法製備8-溴代異喹啉。
實施例2b8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉向一燒瓶中加入8-溴代異喹啉(實施例2a)(480mg，2.31mmol)、叔丁醇鈉(328mg，3.41mmol)、BINAP(75mg，0.12mmol)、10mLPhCH3和380□L(3.43mmol)N-甲基哌嗪。將該混合物真空脫氣(3個周期)，同時快速攪拌。此時，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(52mg，0.057mmol)，將該混合物真空脫氣(3個周期)。將反應混合物加熱至120℃18小時，與20％碳酸鉀水溶液(50mL)混合，用EtOAc(3×50mL)提取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。產物經矽膠fcc純化，得到320mg黃褐色固體。MSm/z 228(M+H)。
實施例2c8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉採用類似於實施例1d中描述的方法，將8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉(實施例2b)(320mg，1.41mmol)還原為8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉。粗品物質經矽膠fcc純化，得到330mg產物。
MSm/z 232(M+H)。
實施例22-(4-異丙基-苯基)-1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用標準的HATU偶合條件(實施例1e)，使4-異丙基苯基乙酸(96mg，0.54mmol)與8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例2c)(128mg，0.55mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到162mg油狀物。
MSm/z 392(M+H)。
實施例38-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺
實施例38-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺向4-嗎啉代苯胺(100mg，0.56mmol)的10mL DCM的攪拌溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(91mg，0.56mmol)。將該混合物攪拌3小時，然後加入8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例2c)(140mg，0.61mmol)，繼續攪拌18小時。然後將該混合物用DCM(40mL)稀釋，用20％碳酸鉀(2×15mL)提取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。產物經fcc矽膠純化，得到68mg泡沫狀物。MSm/z 436(M+H)。
實施例45-甲氧基-8-苯基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺 實施例4b5-甲氧基-8-苯基-異喹啉向一燒瓶中加入溶於1mL水中的5-甲氧基-8-溴代異喹啉(實施例1b)(244mg，1.02mmol)、苯硼酸(119mg，0.98mmol)、三苯膦(17mg，0.065mmol)、3mL EtOH和碳酸鉀(150mg，1.42mmol)。使該混合物真空脫氣(3個周期)，同時快速攪拌。此時，加入乙酸鈀(8mg，0.04mmol)，將該混合物真空脫氣(3個周期)。將反應物加熱至90℃18小時，與20％碳酸鉀水溶液(25mL)混合，用DCM(3×20mL)提取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。粗品物質經矽膠fcc純化，得到230mg產物。MSm/z 236(M+H)。
實施例4a5-甲氧基-8-苯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉向冷卻至0℃的5-甲氧基-8-苯基-異喹啉(實施例4b)(230mg，0.98mmol)的30mL甲醇攪拌溶液中加入NaCNBH3(307mg，4.88mmol)。
將該混合物攪拌10分鐘，然後加入600□L(4.80mmol)BF3·Et2O(小心有氫氣放出)。當加入完畢時，將該混合物攪拌1小時，除去冰浴，將該混合物回流3.5小時。此時，使反應物與20％碳酸鉀水溶液(20mL)混合，蒸發甲醇，將生成物用DCM(3×20mL)提取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。產物經矽膠fcc純化，得到230mg白色固體。MSm/z 240(M+H)。
實施例45-甲氧基-8-苯基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺採用在實施例3，合成1中描述的方法，使5-甲氧基-8-苯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與4-嗎啉代苯胺(100mg，0.56mmol)和1，1』-羰基二咪唑(91mg，0.56mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到109mg白色固體。MSm/z444 (M+H)。
實施例51-[5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酮
實施例5a5-苄氧基異喹啉用於5-羥基異喹啉的苄基化方法已公開於Bioorg.Med.Chem.1999，7，2647-2666中。
實施例5b5-苄氧基-8-溴代-異喹啉於室溫下，用約10分鐘向5-苄氧基異喹啉(實施例5a)(2.12g，9.01mmol)和NaOAc(1.54g，18.8mmol)的30mL HOAc的攪拌溶液中加入溶於9mL HOAc中的溴(500□L，9.76mmol)溶液。當加入完畢時，將該混合物攪拌過夜，緩慢加入20mL 20％碳酸鉀水溶液，減壓蒸發HOAc。將生成物與20mL 20％碳酸鉀水溶液混合，用EtOAc提取。合併提取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。粗產物經矽膠fcc純化(洗脫液-二氯甲烷＝＞10∶1，二氯甲烷∶EtOAc＝＞5∶1，二氯甲烷∶EtOAc，二氯甲烷∶EtOAc＝＞1∶1)，得到1.05g油狀物。MS m/z 314(M+H)。
實施例5c5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉採用類似於實施例2b中描述的條件，使5-苄氧基-8-溴代-異喹啉(實施例5b)(1.05g，3.34mmol)與N-甲基哌嗪偶合。產物經矽膠fcc純化，得到760mg淡灰色固體。MSm/z 334(M+H)。
實施例5d5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉採用類似於實施例1d中描述的方法，將5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉(實施例5C)(250mg，0.75mmol)還原為5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉。產物經矽膠fcc純化，得到230mg淡灰色固體。MSm/z 334(M+H)。
實施例51-[5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酮採用標準的HATU偶合條件(實施例1)，使4-異丙基苯基乙酸(121mg，0.68mmol)與5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例5d)(230mg，0.68mmol)反應。產物經fcc矽膠純化，得到320mg油狀物。MSm/z 498(M+H)。
實施例61-[5-羥基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酮 實施例61-[5-羥基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酮向Parr氫化燒瓶中加入55mg 10％ Pd/C，接著加入40mL無水EtOH。向其中加入1-[5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酮(實施例5)(208mg，0.42mmol)和500□L HOAc。將該混合物在氫氣氣氛下(50psi)震搖18小時，通過硅藻土過濾，蒸發溶劑。產物經矽膠fcc純化，得到98mg油狀物。
MSm/z 408(M+H)。
實施例7 實施例7a5-甲氧基-8-溴代-1，2，3，4-四氫-異喹啉採用類似於實施例4b中描述的方法，將5-甲氧基-8-溴代-異喹啉(2.41g，10.1mmol)還原為5-甲氧基-8-溴代-1，2，3，4-四氫-異喹啉。產物經矽膠fcc純化，得到2.19g棕色固體。MSm/z 242(M+H)。
實施例7b1-(8-溴代-5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-(4-異丙基-苯基)-乙酮採用標準的HATU偶合條件(實施例1)，使4-異丙基苯基乙酸(684mg，3.84mmol)與5-甲氧基-8-溴代-1，2，3，4-四氫-異喹啉(930mg，3.84mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到1.42g橙色固體。MSm/z 402(M+H)。
實施例72-(4-異丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-8-吡啶-4-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酮採用類似於實施例4a中描述的偶合條件，使1-(8-溴代-5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-(4-異丙基-苯基)-乙酮(400mg，0.99mmol)與吡啶-4-硼酸(130mg，1.06mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到155mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 401(M+)。
實施例82-(4-異丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮
實施例8a5-甲氧基-8-溴代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁基酯向5-甲氧基-8-溴代-1，2，3，4-四氫-異喹啉(297mg，1.23mmol)和Et3N(320□L，2.30mmol)的10mL DCM的攪拌溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(272mg，1.24mmol)。將該混合物攪拌18小時，用DCM(40mL)稀釋，用20％碳酸鉀水溶液(2×20mL)提取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。產物經矽膠fcc純化(二氯甲烷∶EtOAc 20∶1＝10∶1)，得到230mg白色固體。MSm/z 283(M-59)。
實施例8b5-甲氧基-8-吡啶-4-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁基酯採用類似於實施例4a中描述的偶合條件，使5-甲氧基-8-溴代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁基酯(實施例8a)(410mg，1.20mmol)與吡啶-4-硼酸(150mg，1.22mmol)反應。粗品物質經矽膠fcc純化，得到254mg產物。MSm/z 341(M+H)。
實施例8c4-(2-叔丁氧基羰基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-8-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物使5-甲氧基-8-吡啶-4-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁基酯(實施例8b)(0.58g，1.7mmol)溶於含有幾根銅絲(18ga)的10ml MeCN中。向其中加入碘甲烷(1.0mL，3.1mmol)。塞緊燒瓶，用鋁箔包裹，攪拌18小時。過濾生成的棕色溶液以除去銅絲，蒸發溶劑，得到0.82g產物。MSm/z 355(M-100)。
實施例8d4-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-8-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物鹽酸鹽使4-(2-叔丁氧基羰基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-8-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(實施例8c)(78g，1.62mmol)溶於30mL DCM中，向其中加入60ml HCl溶液(2.0M HCl在Et2O中)。將該混合物攪拌1.5小時，過濾。將濾餅用Et2O(3×30mL)洗滌，在高真空下乾燥6小時，得到0.61g淺棕色固體。MSm/z 255(M+)。
實施例8e5-甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉向冷卻至0℃的4-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-8-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物鹽酸鹽(實施例8d)(313mg，0.75mmol)的10mL甲醇攪拌溶液中加入NaCNBH3(0.60g，9.5mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，然後緩慢加入0.9mL(7.3mmol)BF3·Et2O(小心有氫氣放出)。當加入完畢時，將該混合物攪拌1小時，除去冰浴，將該混合物回流3.5小時。將該混合物冷卻至室溫，加入另外的BF3·Et2O(0.9mL，7.3mmol)和NaCNBH3(0.60g，9.5mmol)，繼續回流3小時。將該混合物冷卻至室溫，加入另外的BF3·Et2O(0.7mL，5.7mmol)和NaCNBH3(0.40g，6.4mmol)，繼續回流18小時。將該混合物緩慢傾入到20mL 20％碳酸鉀水溶液中，將其攪拌10分鐘。蒸發甲醇，將生成物用DCM(3×20mL)提取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。產物經矽膠fcc純化，得到78mg黃褐色固體。MSm/z 259(M+)。
實施例82-(4-異丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮將4-異丙基苯基乙酸(54mg，0.30mmol)和5-甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例8e)(78mg，0.30mmol)在含有130□L(0.93mmol)Et3N的10ml DCM中混合。向其中加入120mg(0.32mmol)HATU。將該混合物攪拌18小時，用DCM(30mL)稀釋，用20％碳酸鉀水溶液提取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。產物經矽膠fcc純化，得到68mg油狀物。MSm/z 419(M+H)。
實施例94-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-丙基-苯磺醯胺 實施例9a5-烯丙氧基-異喹啉採用Bioorg.Med.Chem.1999，7，2647-2666中的方法，該方法描述了5-羥基異喹啉(實施例5a)的苄基化，製備5-烯丙氧基-異喹啉。
在本實施例中，烯丙基溴代替了苄基溴。
1H NMR(CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.53(d，1H)，8.05(d，1H)，7.55(d，1H)，7.49(t，1H)，7.00(d，1H)，6.16(ddt，1H)，5.52(dd，1H)，5.37(dd，1H)，4.80-4.70(m，2H).
實施例9b6-烯丙基-異喹啉-5-醇將5-烯丙氧基-異喹啉(實施例9a)(1.47g，7.96mmol)的10mL三甘醇二甲醚溶液加熱至180℃4小時。在減壓下(50mmHg，80℃)蒸餾除去溶劑，使固體殘留物溶於60mL Et2O中，減壓蒸發溶劑。將黃褐色固體在高真空下抽吸18小時，得到1.25g產物。
1H NMR(CDCl3)δ9.55(s，1H)，9.18(s，1H)，8.44(d，1H)，8.02(d，1H)，7.57(d，1H)，7.42(d，1H)，6.00(ddt，1H)，5.09(dm，1H)，5.04(d，1H)，3.57(dm，2H).
實施例9c6-丙基-異喹啉-5-醇向Parr氫化燒瓶中加入20mg 10％Pd/C，接著加入20mL無水EtOH。向其中加入6-烯丙基-異喹啉-5-醇(實施例9b)(530mg，2.81mmol)和500□L HOAc。將該混合物在氫氣氛下(48psi，55℃)震搖18小時，通過硅藻土過濾，蒸發溶劑，得到450mg粗產物。
MSm/z 188(M+H)。
實施例9d8-溴代-6-丙基-異喹啉-5-醇於室溫下，向6-丙基-異喹啉-5-醇(實施例9c)(450mg，2.41mmol)的3ml HOAc的攪拌溶液中加入溴溶液(130□L(2.53mmol)溶於1mLHOAc中)中。將該混合物攪拌過夜，通過加入15mL飽和碳酸氫鈉水溶液和15mL水猝滅。將產生的沉澱物通過過濾收集，用水(2mL)洗滌，在高真空下抽吸，得到510mg產物。MSm/z 266(M+H)。
實施例9e8-溴代-6-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-醇向冷卻至0℃的8-溴代-6-丙基-異喹啉-5-醇(實施例9d)(510mg，1.92mmol)的25mL甲醇攪拌溶液中加入NaCNBH3(350mg，5.57mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，然後緩慢加入700□L(5.67mmol)BF3·Et2O(小心有氫氣放出)。當加入完畢時，將該混合物攪拌1小時，除去冰浴，將該混合物回流3.5小時。蒸發甲醇，使殘留物與20mL飽和碳酸氫鈉水溶液/水(1∶1)混合。將生成物用氯仿(3×20mL)提取，合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。在高真空下抽吸殘留物，得到450mg粗產物。MSm/z 270(M+H)。
實施例9f8-溴代-5-羥基-6-丙基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁基酯採用類似於實施例8a中描述的條件，使8-溴代-6-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-醇(實施例9e)(450mg，1.67mmol)與二碳酸二叔丁基酯(730mg，3.34mmol)反應。產物經矽膠fcc純化(二氯甲烷∶EtOAc，20∶1＝10∶1)，得到340mg白色固體。MSm/z 270(M-100)。
實施例9g8-溴代-5-甲氧基-6-丙基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁基酯使8-溴代-5-羥基-6-丙基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁基酯(實施例9f)(340mg，0.91mmol)溶於含有無水碳酸鉀(640mg，4.63mmol)的7mL DMF中。向其中加入碘甲烷(300□L，4.81mmol)。塞緊燒瓶，用鋁箔包裹，攪拌2天。將該反應物用60mL 1∶1，Et2O∶EtOAc稀釋，用水(4×20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。產物經矽膠fcc純化(己烷∶二氯甲烷∶EtOAc，55∶45∶5)，得到272mg澄清的油狀物。MSm/z 325(M-59)。
實施例9h5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁基酯採用類似於實施例2b中描述的條件，使8-溴代-5-甲氧基-6-丙基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁基酯(實施例9g)(272mg，0.71mmol)與N-甲基哌嗪偶合。對於該反應，使用Cs2CO3代替叔丁醇鈉。粗品物質經矽膠fcc純化，得到120mg產物。MSm/z 404(M+H)。
實施例9i5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉使5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁基酯(實施例9h)溶於15mL DCM中，向其中加入2mLTFA。將該混合物攪拌2小時，減壓蒸發溶劑/TFA。使殘留物與15mL20％KOH水溶液混合，用CHCl3(4×20mL)提取。合併提取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗品物質經矽膠fcc純化，得到60mg產物。MSm/z 304(M+H)。
實施例94-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-丙基-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使(4-丙基氨基磺醯基-苯基)-乙酸(47mg，0.18mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例9i)(55mg，0.18mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到53mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 543(M+H)。
實施例104-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-丙基-苯磺醯胺 實施例10a(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸通過Hornby，R.和Cremlyn，R.J.在J.Chem.Soc.C，1969，1341-1345中的方法製備。
實施例10b(4-丙基氨基磺醯基-苯基)-乙酸將N-丙胺(500□L，6.1mmol)的5mL甲醇溶液加入到固體(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(實施例10a)(120mg，0.51)中。將該混合物於室溫下攪拌3小時，蒸發甲醇，使殘留物溶於20mL DCM中，用1N HCl(4×8mL)提取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，得到147mg產物。MSm/z 258(M+H)。
實施例104-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-丙基-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使(4-丙基氨基磺醯基-苯基)-乙酸(實施例10b)(147mg，0.57mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(150mg，0.57mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到102 mg灰白色泡沫物。MSm/z 501(M+H)。
實施例11N-異丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺 實施例11a(4-異丙基氨基磺醯基-苯基)-乙酸採用類似於實施例10b中描述的方法，使異丙胺(500□L，5.9mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(120mg，0.51)反應，得到101mg產物。
MSm/z 258(M+H)。
實施例11N-異丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使(4-異丙基氨基磺醯基-苯基)-乙酸(101mg，0.39mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(103mg，0.39mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到160mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 501(M+H)。
實施例12N-叔丁基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺
實施例12a(4-叔丁基氨基磺醯基-苯基)-乙酸採用類似於實施例10b中描述的方法，使叔丁基胺(500□L，4.8mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(120mg，0.51)反應，得到46mg產物。MSm/z 257(M-15+H)。
實施例12N-叔丁基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使(4-叔丁基氨基磺醯基-苯基)-乙酸(46mg，0.17mmol)與5-甲氧基-8-(-4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(44mg，0.17mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到66mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 515(M+H)。
實施例13N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺 實施例13a(4-苄基氨基磺醯基-苯基)-乙酸採用類似於實施例10b中描述的方法，使苄胺(600□L，6.4mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(120mg，0.51)反應，得到96mg產物。
MSm/z 306(M+H)。
實施例13N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使(4-苄基氨基磺醯基-苯基)-乙酸(96mg，0.33mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(85mg，0.33mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到134mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 549(M+H)。
實施例14N-(2-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺 實施例14a[4-(2-甲氧基-苄基氨基磺醯基)-苯基]-乙酸採用類似於實施例10b中描述的方法，使2-甲氧基苄胺(800□L，6.2mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(120mg，0.51)反應，得到101mg產物(經矽膠fcc純化後)。MSm/z 358(M+23)。
實施例14N-(2-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使[4-(2-甲氧基-苄基氨基磺醯基)-苯基]-乙酸(101mg，0.30mmol)與5-甲氧基-8-(-4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(80mg，0.31mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到139mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 579(M+H)。
實施例15N-(3-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺 實施例15a[4-(3-甲氧基-苄基氨基磺醯基)-苯基]-乙酸採用類似於實施例10b中描述的方法，使3-甲氧基苄胺(800□L，6.2mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(120mg，0.51)反應，得到157mg產物(經fcc矽膠純化後)。MSm/z 336(M+H)。
實施例15N-(3-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使[4-(3-甲氧基-苄基氨基磺醯基)-苯基]-乙酸(157mg，0.47mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(122mg，0.47mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到248mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 579(M+H)。
實施例16N-(4-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺 實施例16a[4-(4-甲氧基-苄基氨基磺醯基)-苯基]-乙酸採用類似於實施例10b中描述的方法，使4-甲氧基苄胺(800□L，6.2mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(120mg，0.51)反應，得到129mg產物(經矽膠fcc純化後)。MSm/z 358(M+23)。
實施例16N-(4-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使[4-(4-甲氧基-苄基氨基磺醯基)-苯基]-乙酸(129mg，0.38mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(100mg，0.38mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到186mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 579(M+H)。
實施例174-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(2-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺 實施例17a[4-(2-甲氧基-苯氨基磺醯基)-苯基]-乙酸採用類似於實施例10b中描述的方法，使鄰甲氧基苯胺(800□L，7.09mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(240mg，1.02)反應，得到123mg產物(經矽膠fcc純化後)。MSm/z 322(M+H)。
實施例174-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(2-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使[4-(2-甲氧基-苯氨基磺醯基)-苯基]-乙酸(123mg，0.38mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(108mg，0.41mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到214mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 565(M+H)。
實施例184-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(3-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺 實施例18a[4-(3-甲氧基-苯氨基磺醯基)-苯基]-乙酸。
採用類似於實施例10b中描述的方法，使間甲氧基苯胺(800□L，7.09mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(240mg，1.02)反應，得到101mg產物(經矽膠fcc純化後)。MSm/z 365(M+41)實施例184-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(3-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使[4-(3-甲氧基-苯氨基磺醯基)-苯基]-乙酸(101mg，0.31mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(82mg，0.31mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到140mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 565(M+H)。
實施例194-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(4-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺 實施例19a[4-(4-甲氧基-苯氨基磺醯基)-苯基]-乙酸採用類似於實施例10b中描述的方法，使對甲氧基苯胺(800□L，7.09mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(240mg，1.02)反應，得到118mg產物(經矽膠fcc純化後)。MSm/z 322(M+H)。
實施例194-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(4-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使[4-(4-甲氧基-苯氨基磺醯基)-苯基]-乙酸(118mg，0.37mmol)與5-甲氧基-8-(-4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(100mg，0.38mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到205mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 565(M+H)。
實施例20N-環丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺 實施例20a(4-環丙基氨基磺醯基-苯基)-乙酸採用實施例10b中描述的方法，使環丙胺(500□L，7.21mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(200mg，0.85mmol)反應，得到116mg產物。
MSm/z 256(M+H)。
實施例20N-環丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使(4-環丙基氨基磺醯基-苯基)-乙酸(116mg，0.46mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(134mg，0.51mmol)反應。產物經fcc矽膠純化，得到157mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 499(M+H)。
實施例21N-環丁基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺 實施例21a(4-環丁基氨基磺醯基-苯基)-乙酸採用實施例10b中描述的方法，使環丁基胺(500□L，5.87mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(200mg，0.85mmol)反應，得到170mg產物。MSm/z 270(M+H)。
實施例21N-環丁基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使(4-環丁基氨基磺醯基-苯基)-乙酸(170mg，0.62mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(183mg，0.70mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到239mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 513(M+H)。
實施例224-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺 實施例224-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使(4-氨基磺醯基-苯基)-乙酸(134mg，0.62mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(162mg，0.62mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到50mg白色泡沫狀物。MSm/z 459(M+H)。
實施例22a(4-氨基磺醯基-苯基)-乙酸採用類似於實施例10b中描述的方法，使甲醇制的氨(5mL飽和溶液)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(241mg，1.03mmol)反應，得到134mg產物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.39(br s，1H)，7.76(d，2H)，7.44(d，2H)，7.28(s，2H)，3.67(s，2H)。
實施例234-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺醯胺 實施例23a(4-甲基氨基磺醯基-苯基)-乙酸採用實施例10b中描述的方法，使甲醇制的甲胺(10mL，2.0M)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(239mg，1.02mmol)反應，得到126mg產物。MSm/z 230(M+H)。
實施例234-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使(4-甲基氨基磺醯基-苯基)-乙酸(126mg，0.55mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(143mg，0.55mmol)反應。產物經反相HPLC純化，得到125mg白色泡沫狀物。MSm/z 473(M+H)。
實施例244-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-乙基-苯磺醯胺 實施例24a(4-乙基氨基磺醯基-苯基)-乙酸採用實施例10b中描述的方法，使甲醇制的乙胺(5mL，2.0M)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(120mg，0.51mmol)反應，得到61mg產物。MSm/z 244(M+H)。
實施例244-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-乙基-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使(4-乙基氨基磺醯基-苯基)-乙酸(60mg，0.25mmol)與5-甲氧基-8-(-4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(60mg，0.23mmol)反應。產物經反相HPLC純化，得到85mg白色泡沫狀物。MSm/z 487(M+H)。
實施例254-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N，N-二甲基-苯磺醯胺
實施例25a(4-二甲基氨基磺醯基-苯基)-乙酸採用實施例10b中描述的方法，使甲醇制的二甲胺(5mL，2.0M)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反應，得到211mg產物。MSm/z 244(M+H)。
實施例254-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N，N-二甲基-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使(4-二甲基氨基磺醯基-苯基)-乙酸(144mg，0.59mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(155mg，0.59mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到220mg白色泡沫狀物。MSm/z 487(M+H)。
實施例26N-乙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺醯胺 實施例26a[4-(乙基-甲基-氨基磺醯基)-苯基]-乙酸採用實施例10b中描述的方法，使N-乙基甲胺(430□L，5.01mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反應，得到237mg產物。MSm/z 258(M+H)。
實施例26N-乙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使[4-(乙基-甲基-氨基磺醯基)-苯基]-乙酸(137mg，0.53mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(140mg，0.54mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到214mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 501(M+H)。
實施例27N，N-二乙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺 實施例27a[4-(二乙基氨基磺醯基)-苯基]-乙酸採用實施例10b中描述的方法，使二乙胺(520□L，5.03mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反應，得到229mg產物。
MSm/z 272(M+H)。
實施例27N，N-二乙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使[4-(二乙基氨基磺醯基)-苯基]-乙酸(138mg，0.51mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(140mg，0.51mmol)反應。產物經fcc矽膠純化，得到200mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 515(M+H)。
實施例28N，N-二丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺
實施例28a[4-(二丙基氨基磺醯基)-苯基]-乙酸採用實施例10b中描述的方法，使二丙胺(700□L，5.11mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反應，得到234mg產物。
MSm/z300(M+H)。
實施例28N，N-二丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使[4-(二丙基氨基磺醯基)-苯基]-乙酸(173mg，0.58mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(152mg，0.58mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到240mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 543(M+H)。
實施例29N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺醯胺 實施例29a[4-(苄基-甲基-氨基磺醯基)-苯基]-乙酸通過實施例10b中描述的方法，使苄基甲胺(650μL，5.04mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反應，得到306mg產物。MSm/z 320+(M+H)。
實施例29N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使[4-(苄基-甲基-氨基磺醯基)-苯基]-乙酸(176mg，0.55mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(145mg，0.55mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到207mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 563(M+H)。
實施例30N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-乙基-苯磺醯胺 實施例30a[4-(苄基-乙基-氨基磺醯基)-苯基]-乙酸通過實施例10b中描述的方法，使苄基乙胺(750μL，5.04mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反應，得到295mg產物。MSm/z 334(M+H)。
實施例30N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-乙基-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使[4-(苄基-乙基-氨基磺醯基)-苯基]-乙酸(190mg，0.57mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(150mg，0.57mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到240mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 577(M+H)。
實施例31N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-異丙基-苯磺醯胺
實施例31a[4-(苄基-異丙基-氨基磺醯基)-苯基]-乙酸通過實施例10b中描述的方法，使異丙基苄胺(850□L，5.08mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反應，得到92mg產物。MSm/z 348(M+H)。
實施例31N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-異丙基-苯磺醯胺採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使[4-(苄基-異丙基-氨基磺醯基)-苯基]-乙酸(92mg，0.26mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(69mg，0.26mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到83mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 591(M+H)。
實施例322-[4-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例32a[4-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-苯基]-乙酸採用實施例10b中描述的方法，使氮雜環丁烷(350□L，5.19mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反應，得到195mg產物。MSm/z 256(M+H)。
實施例322-[4-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使[4-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-苯基]-乙酸(119mg，0.47mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(122mg，0.47mmol)反應。產物經fcc矽膠純化，得到162mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 499(M+H)。
實施例331-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-[4-(吡咯烷-1-磺醯基)-苯基]-乙酮 實施例33a[4-(吡咯烷-1-磺醯基)-苯基]-乙酸採用類似於實施例10b中描述的方法，使吡咯烷(420□L，5.02mmol)與(4-氯代磺醯基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反應，得到186mg產物。MSm/z 270(M+H)。
實施例331-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-[4-(吡咯烷-1-磺醯基)-苯基]-乙酮採用標準的HATU偶合條件(實施例8)，使[4-(吡咯烷-1-磺醯基)-苯基]-乙酸(186mg，0.69mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(181mg，0.69mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到115mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 513(M+H)。
實施例34N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-異煙醯胺
實施例34a異煙醯氯鹽酸鹽向異煙酸(170mg，1.38mmol)在含有2滴DMF的10mL DCM中的淤漿中加入草醯氯(180μL，2.10mmol)。將該混合物攪拌2小時，減壓蒸發所有的溶劑。然後在高真空下抽吸產物1.5小時，使溶於DCM中，產物可無須純化而用於下一步驟。
實施例34b{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯將5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(5.28g，20.2mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸(3.50g，20.0mmol)在含有(4.5mL，32mmol)Et3N的150mL DCM中混合。向其中加入7.60g(20.0mmol)HATU。將該混合物攪拌18小時，用DCM(200mL)稀釋，用1N HCl(150mL)提取，然後用20％碳酸鉀水溶液(2×150mL)提取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。將產物在IPE(50mL)中研磨18小時，過濾，用冷IPE洗滌，得到6.99g白色粉末。MSm/z 419(M+H)。
實施例34c2-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮使{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(6.99g，16.7mmol)溶於100mL DCM中，向其中加入20mL TFA。將該混合物攪拌6小時，減壓蒸發溶劑/TFA。使殘留物與50ml 25％ KOH水溶液(pH14)混合，用氯仿(4×75ml)提取。合併提取物，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發。得到5.40g(定量收率)粗品物質，其無須純化而使用。MSm/z 319(M+H)。
實施例34N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-異煙醯胺向2-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮(108mg，0.34mmol)的含有150μL(1.08mmol)Et3N的10mL DCM的攪拌溶液中加入異煙醯氯鹽酸鹽(61mg，0.34mmol)。將該混合物攪拌18小時，用DCM(20ml)稀釋，用20％碳酸鉀水溶液(2×10mL)提取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。產物經製備性反相層析純化，得到68mg泡沫狀物。MSm/z 424(M+H)。
實施例35N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-異煙醯胺
實施例35a{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯按照實施例34b概述的方法，使用HATU，使5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(5.28g，20.2mmol)與4-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸(4.06g，20.0mmol)偶合。產物經矽膠fcc純化，得到8.69g油狀物。MSm/z 447(M+H)。
實施例35b4-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丁-1-酮採用類似於實施例34c中描述的方法，使(4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(8.69g，19.5mmol)去保護。得到6.59g of粗品物質，其無須純化而使用。MSm/z 347(M+H)。
實施例35N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-異煙醯胺採用類似於實施例34中描述的方法，使4-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丁-1-酮(117mg，0.34mmol)與異煙醯氯鹽酸鹽(61mg，0.34mmol)反應。產物經製備性反相層析純化，得到88mg泡沫狀物。MSm/z 452(M+H)。
實施例36N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-異煙醯胺 實施例36a{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-氨基甲酸叔丁基酯按照實施例34b中概述的方法，使用HATU，使5-甲氧基-8-(-4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(5.28g，20.2mmol)與5-(叔丁氧基羰基氨基)-戊酸(4.34g，20.0mmol)偶合。產物經矽膠fcc純化，得到7.41g油狀物。MSm/z 461(M+H)。
實施例36b5-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-戊-1-酮採用類似於實施例34c中描述的方法，使{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-氨基甲酸叔丁基酯(7.41g，16.1mmol)去保護。得到5.85g粗品物質，其無須純化而使用。MSm/z 361(M+H)。
實施例36N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-異煙醯胺採用類似於實施例34中描述的方法，使5-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-戊-1-酮(122mg，0.34mmol)與異煙醯氯鹽酸鹽(61mg，0.34mmol)反應。產物經製備性反相層析純化，得到113mg膠狀物。MSm/z 466(M+H)。
實施例37 實施例37a三氟代-甲磺酸喹啉-5-基酯於0℃，向5-羥基喹啉(2.05g，14.1mmol)的DCM(40mL)溶液中加入三乙胺(4.0mL，29mmol)，接著加入三氟甲磺酸酐(2.4mL，14mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌48小時，用DCM(40mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(3×30mL)提取。合併的有機提取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗品物質經fcc純化(10∶1，DCM∶EtOAc)，得到1.26g產物。MS m/z 278(M+H)。
實施例37b喹啉-5-甲酸甲酯向DMSO(20mL)和MeOH(20mL)的混合物中加入BINAP(187mg，0.46mmol)、Pd(OAc)2(101mg，0.45mmol)、三氟代-甲磺酸喹啉-5-基酯(1.26g，4.46mmol)和640μL(4.59mmol)Et3N。用CO(通過18ga針頭和氣球)吹洗該混合物40分鐘，然後加熱至70℃。於70℃將該混合物保持在CO氣氛下(大氣壓)20小時。此時，將該混合物傾入100mL 1∶1 EtOAc∶Et2O中，用水(3×50mL)提取，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物經層析純化(10∶1，DCM∶EtOAc)，得到0.52g產物。MS m/z 188(M+H)。
實施例37c喹啉-5-甲酸鹽酸鹽將喹啉-5-甲酸甲酯(1.02g，5.43mmol)懸浮於10mL 6N HCI中，然後加熱至110℃ 18小時。將該熱溶液冷卻至0℃ 1小時，過濾，將產物在高真空下乾燥18小時，得到0.90g黃褐色粉末。MS m/z 174(M+H)。
實施例37d喹啉-5-甲醯氯鹽酸鹽採用類似於實施例34a中描述的方法，使喹啉-5-甲酸鹽酸鹽(280mg，1.34mmol)與草醯氯(180μL，2.10mmol)反應。然後在高真空下抽吸產物1.5小時，使溶於DCM中，產物可無須純化而用於下一步驟。
實施例37喹啉-5-甲酸{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-醯胺採用類似於實施例34中描述的方法，使2-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮(107mg，0.34mmol)與喹啉-5-甲醯氯鹽酸鹽(78mg，0.34mmol)反應。產物經製備性反相層析純化，得到83mg泡沫物。MSm/z 474(M+H)。
實施例38喹啉-5-甲酸{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-醯胺 實施例38喹啉-5-甲酸{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-醯胺採用類似於實施例34中描述的方法，使4-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丁-1-酮(117mg，0.34mmol)與喹啉-5-甲醯氯鹽酸鹽(78mg，0.34mmol)反應。產物經製備性反相層析純化，得到89mg泡沫狀物。MSm/z 502(M+H)。
實施例39喹啉-5-甲酸{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-醯胺 實施例39喹啉-5-甲酸{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-醯胺採用類似於實施例34中描述的方法，使5-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-戊-1-酮(122mg，0.34mmol)與喹啉-5-甲醯氯鹽酸鹽(78mg，0.34mmol)反應。產物經製備性反相層析純化，得到122mg泡沫狀物。MSm/z 516(M+H)。
實施例40N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲醯胺
實施例40N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲醯胺採用類似於實施例34中描述的方法，使2-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮(107mg，0.34mmol)與苯甲醯氯(45μL，0.39mmol)反應。產物經製備性反相層析純化，得到77mg泡沫狀物。MSm/z 423(M+H)。
實施例41N-{3-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-氧代-丙基}-苯甲醯胺 實施例41a{3-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯按照在實施例34b中概述的方法，使用HATU，使5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(5.28g，20.2mmol)與N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸(3.78g，20.0mmol)偶合。將產物在IPE(50mL)中研磨18小時，過濾，用冷IPE洗滌，得到5.23g白色粉末。MSm/z 433(M+H)。

實施例41b3-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮採用類似於實施例34c中描述的方法，使{3-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(5.23g，12.1mmol)去保護，得到4.04g(定量收率)粗品物質，其無須純化而使用。MSm/z 333(M+H)。
實施例41N-{3-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-氧代-丙基}-苯甲醯胺採用類似於實施例34中描述的方法，使3-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮(112mg，0.34mmol)與苯甲醯氯(45μL，0.39mmol)反應。產物經製備性反相層析純化，得到65mg泡沫狀物。MSm/z 437(M+H)。
實施例42N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-苯甲醯胺 實施例42N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-苯甲醯胺採用類似於實施例34中描述的方法，使4-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丁-1-酮(117mg，0.34mmol)與苯甲醯氯(45μL，0.39mmol)反應。產物經製備性反相層析純化，得到77mg膠狀物。MSm/z 451(M+H)。
實施例43N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-苯甲醯胺 實施例43N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-苯甲醯胺採用類似於實施例34中描述的方法，使5-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-戊-1-酮(122mg，0.34mmol)與苯甲醯氯(45μL，0.39mmol)反應。產物經製備性反相層析純化，得到24mg泡沫狀物。MSm/z 465(M+H)。
實施例44 實施例444-甲氧基-N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲醯胺採用類似於實施例34中描述的方法，使2-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮(107mg，0.34mmol)與對甲氧基苯甲醯氯(50μL，0.37mmol)反應。產物經製備性反相層析純化，得到87mg泡沫狀物。MSm/z 453(M+H)。
實施例454-甲氧基-N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-苯甲醯胺 實施例454-甲氧基-N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-苯甲醯胺採用類似於實施例34中描述的方法，使4-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丁-1-酮(117mg，0.34mmol)與對甲氧基苯甲醯氯(50μL，0.37mmol)反應。產物經製備性反相層析純化，得到71mg膠狀狀物。MSm/z 481(M+H)。
實施例464-甲氧基-N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-苯甲醯胺 實施例464-甲氧基-N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-苯甲醯胺採用類似於實施例34中描述的方法，使5-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-戊-1-酮(122mg，0.34mmol)與對甲氧基苯甲醯氯(50μL，0.37mmol)反應。產物經製備性反相層析純化，得到81mg泡沫狀物。MSm/z 495(M+H)。
實施例47(4-丁基氨基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮 實施例47(4-丁基氨基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮用先前製備的(見11427-50-2)5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(131mg，0.500mmol)的無水二氯甲烷(2.5ml)溶液處理4-(丁基氨基)苯甲酸(116mg，0.600mmol，Aldrich)。通過移液管引入三乙胺(0.174mL，0.126g，1.25mmol)，接著加入HATU(247mg，0.650mmol)，將全部混合物用二氯甲烷稀釋至總體積12mL。將反應混合物於室溫下劇烈攪拌18小時；然後用二氯甲烷稀釋至30mL。加入等體積的20％碳酸鉀水溶液。除去有機相，將含水部分用二氯甲烷(30mL)提取。合併的有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮留下粗產物，其經fcc在5g矽膠柱上純化。收集所需的部分，減壓濃宿，在高真空下乾燥，留下217.6mg(＞99％)橙色泡沫狀物。LC/MS(M+1)m/z＝437。
實施例48(4-環己基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮
實施例48(4-環己基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮用先前製備的(見11427-50-2)5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(131mg，0.503mmol)的無水二氯甲烷(2.5mL)溶液處理4-環己基苯甲酸(123mg，0.602mmol，Lancaster)。通過移液管引入三乙胺(0.117mL，85.2mg，0.842mmol)，接著加入HATU(247mg，0.650mmol)，將全部混合物用二氯甲烷(7.5mL)稀釋。將反應混合物於室溫下劇烈攪拌18小時；然後用二氯甲烷稀釋至30mL。加入等體積的20％碳酸鉀水溶液。除去有機相，將含水部分用二氯甲烷(20mL)提取。合併的有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮留下粗產物，其經fcc在5g矽膠柱上純化。收集所需的部分，減壓濃縮，在高真空下乾燥，留下174mg(78％)黃色泡沫狀物。LC/MS(M+1)m/z＝448。
實施例49(4-苄基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮 實施例49(4-苄基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮採用如在上面實施例2中說明的相同合成方法、規模和化學計量法，用5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(11427-50-2)和二苯基甲烷-4-甲酸(Trans World Chemicals)合成該化合物。收率170mg(75％)，黃色泡沫狀物。LC/MS(M+1)m/z＝456。
實施例50(4』-乙基-聯苯-4-基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮 實施例50(4』-乙基-聯苯-4-基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮採用如在上面實施例2中說明的相同合成方法、規模和化學計量法，用5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(11427-50-2)和4-乙基聯苯基-4′-甲酸(Acros)合成該化合物。得量177mg(76％)，黃色泡沫物。LC/MS(M+1)m/z＝470。
實施例51(4』-羥基-聯苯-4-基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮 實施例51(4』-羥基-聯苯-4-基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮採用如在上面實施例2中說明的相同合成方法、規模和化學計量法，用5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(11427-50-2)和4′-羥基-4-聯苯基甲酸(Aldrich)合成該化合物。收率115mg(50％)，淡橙色泡沫狀物。LC/MS(M+1)m/z＝458。
實施例52[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-苯氧基-苯基)-甲酮 實施例52[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-苯氧基-苯基)-甲酮用先前製備的(11427-50-2)5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(131mg，0.503mmol)的無水二氯甲烷(2.5mL)溶液處理4-苯氧基苯甲酸(129mg，0.602mmol，Trans World Chemicals)。通過移液管引入三乙胺(0.117mL，85.2mg，0.842mmol)，接著加入HATU(247mg，0.650mmol)，全部混合物用二氯甲烷(7.5mL)稀釋。將反應混合物於室溫下劇烈攪拌18小時，然後用二氯甲烷稀釋至30mL。加入等體積的20％碳酸鉀水溶液。除去有機相，將含水部分用二氯甲烷(20mL)提取。合併的有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮留下粗產物，其經fcc純化。收集所需的部分，減壓濃縮，在高真空下乾燥，留下189mg(83％)橙色膠狀物。LC/MS(M+1)m/z＝458。
實施例53(4-苯甲醯基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮
實施例53(4-苯甲醯基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮用先前製備的(11427-50-2)5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(131mg，0.503mmol)的無水二氯甲烷(2.5mL)溶液處理4-苯甲醯基苯甲酸(136mg，0.601mmol，Aldrich)。通過移液管引入三乙胺(0.117mL，85.2mg，0.842mmol)，接著加入HATU(247mg，0.650mmol)，全部混合物用二氯甲烷(7.5mL)稀釋。將反應混合物於室溫下劇烈攪拌18小時，然後用二氯甲烷稀釋至30mL。加入等體積的20％碳酸鉀水溶液。除去有機相，將含水部分用二氯甲烷(20mL)提取。合併的有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮留下粗產物，其經fcc純化。收集所需的部分，減壓濃縮，在高真空下乾燥，留下211mg(90％)淡黃色泡沫狀物。LC/MS(M+1)m/z＝470。
實施例545-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4-甲氧基-苯氨基磺醯基)-苯基]-醯胺 實施例54aN-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-苯磺醯胺使N-4-甲氧基-苯基-4-硝基-苯磺醯胺(6.15g，19.9mmol，如在實施例9中所述製備)懸浮於乙酸乙酯(50mL)和乙醇(50mL)中。用氯化亞錫二水合物(24.2g，107mmol)處理該懸浮液，然後將該混合物加熱至回流35分鐘，此時反應完成。使該混合物冷卻至室溫，然後傾入冰中，用10％氫氧化納水溶液處理直至鹼性。靜置2小時後，將該混合物通過硅藻土過濾(用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯洗滌)。分離該二相性混合物，將含水部分用乙酸乙酯(1×100mL)提取，將合併的有機物用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，留下4.04g(73％)淺紫色固體，其無須進一步純化。LC/MS(M+1)m/z＝279。
實施例54bN-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-苯磺醯胺用對甲氧基苯胺(25.15g，204.2mmol，Aldrich)的甲醇(100mL)溶液處理4-硝基苯磺醯氯(5.01g，22.6mmol，Acros)。1小時後，該反應完成，減壓濃縮該混合物，留下略帶紫色的-棕色固體。將該固體用乙醇重結晶，得到5.59g(80％)銀-黑色的、片狀固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.27(d，2H)，7.86(d，2H)，6.97(d，2H)，6.79(d，2H)，6.45(s，1H)，3.77(s，3H).
實施例545-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4-甲氧基-苯氨基磺醯基)-苯基]-醯胺使4-氨基-4′-甲氧基苯磺醯基苯胺(0.139g，0.500mmol，見實施例10，11837-31-1)懸浮於二氯甲烷(3.0mL)中；然後加入DMF(約1-2mL)，直至所有的固體溶解。將該溶液用1，1』-羰基二咪唑(0.123g，0.760mmol，Aldrich)處理，於室溫下攪拌16小時。加入先前製備的(11427-50-2)5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(0.134g，0.513mmol)，攪拌該溶液1小時。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，用20％碳酸鉀水溶液(3×25mL)洗滌。有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到黃-白色半固體。粗產物經fcc純化，得到211mg(75％)白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝566。
實施例555-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-苯氨基磺醯基-苯基)-醯胺 實施例555-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-苯氨基磺醯基-苯基)-醯胺使異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(111mg，0.510mmol，Aldrich)懸浮於甲苯(2.5mL)中，然後冷卻至0℃。通過注射器滴加入5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(122mg，0.466mmol，11427-50-2)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，然後將反應混合物於0℃攪拌45分鐘。
向其中加入苯胺(2.00mL，2.04g，21.9mmol，Aldrich)，使該混合物升至室溫。15分鐘後，用1∶9甲醇/二氯甲烷(25mL)稀釋反應混合物，然後傾入等體積的20％碳酸鉀水溶液中。分離各相，含水部分用1∶19甲醇/二氯甲烷(3×25mL)提取。將合併的提取物用鹽水(75mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，得到橙色油狀物。粗產物經fcc純化，得到100mg(40％)白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝536。
實施例565-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2-甲氧基-苯氨基磺醯基)-苯基]-醯胺 實施例565-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2-甲氧基-苯氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用如上實施例11中說明的相同合成方法，用異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(116mg，0.533mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(123mg，0.469mmol，11427-50-2)和鄰甲氧基苯胺(0.50mL，0.546g，4.43mmol，Aldrich)合成該化合物。收率120mg(45％)，白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝566。
實施例575-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(3-甲氧基-苯氨基磺醯基)-苯基]-醯胺 實施例575-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(3-甲氧基-苯氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用如上實施例11中說明的相同合成方法，用異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(123mg，0.565mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(123mg，0.469mmol，11427-50-2)和間甲氧基苯胺(0.50mL，0.548g，4.45mmol，Aldrich)合成該化合物。收率80mg(28％)，灰白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝566。
實施例585-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-苄基氨基磺醯基-苯基)-醯胺
實施例585-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-苄基氨基磺醯基-苯基)-醯胺採用如上實施例11中說明的相同合成方法，用異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(118mg，0.542mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(121mg，0.462mmol，11427-50-2)和苄胺(0.50mL，0.490g，4.58mmol，Aldrich)合成該化合物。收率140mg(55％)，白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝550。
實施例595-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2-甲氧基-苄基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺 實施例595-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2-甲氧基-苄基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用如上實施例11中說明的相同合成方法，用異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(117mg，0.538mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(121mg，0.462mmol，11427-50-2)和2-甲氧基苄胺(0.50mL，0.525g，3.83mmol，Aldrich)合成該化合物。收率134mg(50％)，白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝580。
實施例605-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(3-甲氧基-苄基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺
實施例605-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(3-甲氧基-苄基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用如上實施例11中說明的相同合成方法，用異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(118mg，0.542mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(123mg，0.472mmol，11427-50-2)和3-甲氧基苄胺(0.50mL，0.54g，3.9mmol，Aldrich)合成該化合物。收率130mg(50％)，白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝580。
實施例615-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4-甲氧基-苄基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺 實施例615-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4-甲氧基-苄基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用如上實施例11中說明的相同合成方法，用異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(117mg，0.538mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(123mg，0.472mmol，11427-50-2)和4-甲氧基苄胺(0.50mL，0.52g，3.8mmol，Aldrich)合成該化合物。收率122mg(44％)，白色泡沫狀物。LC/MS(M+1)m/z＝580。
實施例625-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺 實施例625-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺採用如上實施例11中說明的相同合成方法，用異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(117mg，0.538mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(121mg，0.462mmol，11427-50-2)和丙胺(0.500mL，0.359g，6.08mmol，Acros)合成該化合物。收率115mg(53％)，白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝502。
實施例635-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-異丙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺 實施例635-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-異丙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺採用如上面實施例11中說明的相同合成方法，用異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(117mg，0.538mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(121mg，0.462mmol，11427-50-2)和異丙胺(0.500mL，0.347g，5.87mmol，Aldrich)合成該化合物。收率140mg(64％)，白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝502。
實施例645-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-環丙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺 實施例645-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-環丙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺採用如上實施例11中說明的相同合成方法，用異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(115mg，0.528mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(121mg，0.462mmol，11427-50-2)和環丙胺(0.500mL，0.412g，7.21mmol，Aldrich)合成該化合物。收率110mg(50％)，白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝500實施例655-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-叔丁基氨基磺醯基-苯基)-醯胺
實施例655-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-叔丁基氨基磺醯基-苯基)-醯胺採用如上實施例11中說明的相同合成方法，用異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(118mg，0.542mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(121mg，0.462mmol，11427-50-2)和叔丁基胺(0.500mL，0.348g，4.76mmol，Aldrich)合成該化合物。收率120mg(53％)，白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝516。
實施例665-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-甲基氨基磺醯基-苯基)-醯胺 實施例665-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-甲基氨基磺醯基-苯基)-醯胺採用如上實施例11中說明的相同合成方法，用異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(116mg，0.533mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(121mg，0.464mmol，11427-50-2)和甲胺(2M在THF中，2.5mL，5.0mmol，Aldrich)合成該化合物。收率100mg(47％)，白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝474實施例675-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-乙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺
實施例675-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-乙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺採用如上面實施例11中說明的相同合成方法，用異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(119mg，0.547mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(121mg，0.464mmol，11427-50-2)和乙胺(2.0M在THF中，2.5mL，50mmol，Aldrich)合成該化合物。收率120mg(55％)，白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝488。
實施例685-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-環丁基氨基磺醯基-苯基)-醯胺 實施例685-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-環丁基氨基磺醯基-苯基)-醯胺採用如上實施例11中說明的相同合成方法，用異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(116mg，0.533mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(121mg，0.464mmol，11427-50-2)和環丁基胺(0.50mL，0.416g，5.86mmol，Aldrich)合成該化合物。收率130mg(56％)，白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝514實施例695-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(噻唑-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺 實施例695-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(噻唑-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺使異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(127mg，0.583mmol，Aldrich)懸浮於甲苯(2.5mL)中，冷卻至0℃，然後用滴加入的5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(132mg，0.505mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液進行處理。30分鐘後，將2-氨基噻唑(394mg，3.93mmol，Aldrich)的DMF(1.5mL)溶液和催化量的DMAP一起加入到反應物中。使該混合物升至室溫，攪拌3小時，然後用1∶19甲醇/二氯甲烷(25mL)稀釋，再傾入到10％碳酸鈉水溶液(25mL)中。分離各相，用二氯甲烷(2×25mL)提取水相。乾燥(硫酸鈉)合併的提取物，過濾並濃縮，留下黃色油狀物。用乙醚研磨該油狀物，過濾生成的固體，粗產物經製備型HPLC純化。只合併含有純產物的部分，得到15mg(5％)黃色半固體。LC/MS(M+1)m/z＝543實施例705-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-乙醯基氨基磺醯基-苯基)-醯胺
實施例705-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-乙醯基氨基磺醯基-苯基)-醯胺使5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-氨基磺醯基-苯基)-醯胺(98.6mg，0.214mmol，11837-68-1，如在實施例28中製備)懸浮於二氯甲烷(3.0mL)中，用三乙胺(0.313mL，0.227g，2.25mmol)和乙醯氯(0.199ml，0.220g，2.80mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌24小時，此時反應完成。將反應混合物用1∶1乙腈/0.1％三氟乙酸的水溶液(3mL)處理，然後放置過夜。減壓除去二氯甲烷，過濾生成的溶液，經製備型HPLC純化。合併含有所需產物的部分，濃縮，然後用乙醚研磨殘留物。過濾產生的沉澱物，收集為三氟乙酸鹽的產物。收率45.0mg(34％).LC/MS(M+1)m/z＝502。
實施例715-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-丁醯基氨基磺醯基-苯基)-醯胺 實施例71a5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-氨基磺醯基-苯基)-醯胺使異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(0.479g，2.20mmol，Aldrich)懸浮於甲苯(10mL)中，冷卻至0℃，用滴加入的5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(0.5236g，2.003mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液進行處理。15分鐘後，加入氨溶液(2.0M在異丙醇中，8.0mL，16mmol)，使該混合物升至室溫。2小時後，通過加入10％碳酸鈉水溶液(100mL)猝滅反應物。分離該二相性混合物，用二氯甲烷(2×125mL)提取水相。乾燥(硫酸鈉)合併的提取物，過濾並濃縮，留下淡黃色固體。粗產物經fcc純化，合併純產物部分並濃縮，得到201.2mg(21％)白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝460。
實施例715-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-丁醯氨基磺醯基-苯基)-醯胺使5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-氨基磺醯基-苯基)-醯胺(0.248g，0.540mmol，按實施例28中製備)懸浮於二氯甲烷(6mL)中，用三乙胺(0.167mL，0.121g，1.19mmol)和丁醯氯(0.112mL，0.115g，1.08mmol)處理，將該混合物加熱至回流16小時。用1∶9甲醇/氯仿(70mL)稀釋反應混合物，然後傾入到4％碳酸氫鈉水溶液(40mL)中。分離各相，乾燥(硫酸鈉)有機部分，過濾並濃縮，得到一種樹膠狀的半固體。用異丙基醇和乙醚研磨殘留物；過濾該固體，在高真空下乾燥，得到118mg(41％)白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝530。mp＝185-190℃。
實施例725-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(甲基-苯基-氨基磺醯基)-苯基]-醯胺
實施例72a4-{[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-氨基}-苯磺醯氯使異氰酸4-(氯代磺醯基)苯酯(7.78g，35.7mmol，Aldrich)懸浮於甲苯(170mL)中，冷卻至0℃，用滴加入的5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(8.49g，32.5mmo1)的二氯甲烷(180mL)溶液進行處理。加入後，使反應混合物保持在0℃15分鐘，用乙醚稀釋全部混合物，過濾固體產物，得到11.51g(74％)白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝479。
實施例725-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(甲基-苯基-氨基磺醯基)-苯基]-醯胺用4-{[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-氨基}-苯磺醯氯(0.108g，0.225mmol，11837-102-1，按實施例30中製備)處理N-甲基苯胺(0.0250mL，24.7mg，0.231mmol，Aldrich)的吡啶(2.0mL，無水的)溶液，將該亮橙黃色溶液加熱至60℃ 45分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，用1∶9甲醇/氯仿(50mL)稀釋。將該溶液傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，分離各相。用1∶19甲醇/氯仿(50mL)提取水層，乾燥(硫酸鈉)合併的有機部分，過濾並濃縮，得到亮黃色油狀物。粗產物經fcc在5g矽膠上純化。合併純產物部分並濃縮，得到51mg(41％)橙色泡沫狀物。LC/MS(M+1)m/z＝550。
實施例735-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(乙醯基-甲基-氨基磺醯基)-苯基]-醯胺
實施例73a5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-甲基氨基磺醯基-苯基)-醯胺於室溫下，將4-{[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-氨基}-苯磺醯氯(0.4924g，1.028mmol，11837-102-1，按上面實施例30中所述製備)加入到甲胺溶液(2.0M在THF中，5.0mL，10mmol)中，攪拌30分鐘。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)猝滅反應混合物，用1∶19甲醇/氯仿(20ml)稀釋，再傾入水(20mL)中。分離各相，將含水部分用1∶19甲醇/氯仿(20mL)提取。乾燥(硫酸鈉)合併的有機物，過濾並濃縮，得到一種半固體，將其用乙醚研磨。固體殘留物經fcc純化，得到0.224g(46％)白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝474。
實施例735-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(乙醯基-甲基-氨基磺醯基)-苯基]-醯胺使5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-甲基氨基磺醯基-苯基)-醯胺(0.1011g，0.2135mmol，11837-111-1，如在實施例32中製備)懸浮於二氯甲烷(2mL)中，用三乙胺(0.150mL，0.109g，1.08mmol)和乙醯氯(0.070mL，77.3mg，0.984mmol)處理。將反應混合物溫熱至40℃ 2.5小時；然後使溶液冷卻至室溫並攪拌16小時。用4％碳酸氫鈉水溶液(20mL)猝滅反應物，然後傾入1∶9甲醇/氯仿(25mL)中。分離各相，將含水部分用氯仿(25mL)提取。乾燥(硫酸鈉)合併的有機部分，過濾並濃縮，得到一種黃色半固體。粗產物經fcc在5g矽膠上純化，得到80.1mg(73％)黃-白色固體。LC/MS(M+1)m/z＝516。
實施例741-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酮
實施例74a2-(4-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮使4-溴代乙酸((0.215g，1mmole)的10mL二氯甲烷溶液冷卻至0℃，用1滴二甲基甲醯胺處理，接著用草醯氯(0.254g，0.174ml)處理。於室溫下攪拌3小時後，減壓濃縮反應混合物，使溶於10mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，然後加入到5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例1d)(0.25g，0.94mmole)中。將得到的反應混合物用三乙胺(0.28mL，2mmole)處理，於室溫下攪拌16小時。用二氯甲烷稀釋，然後用碳酸鉀溶液洗滌，有機層經碳酸鉀乾燥，減壓濃縮得到所需產物(0.42g)；LC MS(M+1)m/e 458。
實施例741-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-[(4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酮用2-(4-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮(實施例74a)(0.42g 0.92mmole)的甲苯(25mL)溶液和嗎啉(0.113g，1.3mmole)先後處理BINAP(6mg，0.025mmol)和Pd2(dba)3(9mg，0.01mmole)在甲苯(10mL)中的懸浮液。5分鐘後，加入碳酸銫(0.651g，2mole)，將反應混合物加熱至110℃16小時。如上加入相同量的BINAP、Pd2(dba)3、碳酸銫和嗎啉，再次將反應混合物加熱至110℃16小時。該時期結束時，使反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用碳酸鉀水溶液洗滌。有機層經無水碳酸鉀乾燥並減壓濃縮後，產物經40g矽膠柱層析純化。用含有甲醇和氨的二氯甲烷洗脫，得到所需物質(0.19g)。經製備性HPLC進一步純化該物質。合併含有所需產物的部分，冷凍乾燥得到所需物質(82mg)；LC/MS(M+1)m/z 465。
實施例752-(4-二甲基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例752-(4-二甲基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮將4-二甲基氨基苯基乙酸(1mmole，0.179g)的10mL二氯甲烷溶液用1滴二甲基甲醯胺處理，接著用草醯氯(2mmole，0.17ml)處理。攪拌16小時後，減壓濃縮反應混合物，使溶於15mL二氯甲烷中。得到的溶液用5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例1d)處理，接著用三乙胺處理，將反應混合物攪拌16小時，用二氯甲烷稀釋。用碳酸鉀溶液洗滌，經無水碳酸鉀乾燥，減壓濃縮得到粗產物，其經fcc純化，得到0.257g；LCMS(M+1)m/z 423。
實施例761-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(3-嗎啉-4-基-苯基)-乙酮 實施例76a2-(3-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例74描述的方法，從3-溴代苯基乙酸製備該化合物(0.25g)；LCMS(M+1)m/z 458。
實施例761-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-[(3-嗎啉-4-基-苯基)-乙酮用2-(3-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮(實施例76a)(0.25g，0.55mmole)的1mL甲苯溶液處理叔丁醇鈉(0.079g，0.83mmole)在嗎啉(0.062mmole，0.062mL)中的懸浮液。向該混合物中加入Pd2(dba)3(0.025g，0.028mmole)和BINAP(0.052g，0.084mmole)在5mL甲苯中的懸浮液。在氮氣氛下，將得到的混合物加熱至100℃16小時。該時期結束後，反應混合物經fcc純化，得到所需物質(0.112g)；LCMS(M+1)m/z 465。
實施例771-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-哌啶-1-基-苯基)-乙酮 實施例771-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-哌啶-1-基-苯基)-乙酮用叔丁醇鈉(0.0135g，0.14mmole)和Pd2(dba)3(0.002mmole，0.0018g)處理2-(4-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮(實施例74a)(45.6mg，0.1mmole)和2(二叔丁基膦基)聯苯(0.005mmole，1.5mg)和哌啶(0.012mL，0.12mmole)在2mL甲苯中的溶液。將得到的混合物加熱至100℃16小時。合併從3個類似的反應中得到的產物，經製備性LCMS純化，得到所需物質(30mg)；LCMS(M+1)m/z 464。
實施例781-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮 實施例781-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮用N-甲基哌嗪(0.4mmole，40mg)、叔丁醇鈉(0.46mmole，44mg)、2(二叔丁基膦基)聯苯(5mg，0.0165mmole)和Pd2(dba)3(0.0066mmole，6mg)處理2-(4-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮(實施例74a)(0.151g，0.33mmole)的5mL甲苯溶液。將得到的反應混合物加熱至100℃6小時，經製備性LCMS純化，得到所需產物(40mg)；LCMS(M+1)m/z 478.6。
實施例791-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-[4-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酮 實施例791-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-[[4-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酮通過類似於對實施例78描述的方法，但用4-丙基哌啶(0.0508g)代替N-甲基哌嗪，製備該化合物；LCMS[(M+L)m/z 505.6。
實施例802-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例802-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮通過類似於對實施例78描述的方法，但用4-甲氧基乙基哌啶(0.057g)代替N-甲基哌嗪，製備該化合物；LCMS(M+1)m/z 522.6。
實施例811-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酮 實施例811-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酮通過類似於對實施例78描述的方法，但用4-甲基哌啶(0.039g)代替N-甲基哌嗪，製備該化合物。LCMS(M+1)m/z 477.6。
實施例822-[4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮
實施例822-[4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮通過類似於對實施例78描述的方法，但用4-羥基哌啶(0.033g)代替N-甲基哌嗪，製備該化合物。LCMS(M+1)m/z 479.6實施例832-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例832-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮通過類似於對實施例78描述的方法，但用β-羥基乙基哌嗪(0.033g)代替N-甲基哌嗪，製備該化合物。LCMS(M+1)m/z 508。
實施例842-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮
實施例842-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮將1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-乙酮(實施例84a)(1.29mmole，0.546g)的50mL乙醇溶液用濃鹽酸(0.5mL)處理，接著用10％Pd/C(75mg)處理，40psi氫氣下氫化16小時。該時期結束後，通過硅藻土過濾反應混合物，減壓濃縮，得到粗產物，其經製備型HPLC純化，得到所需產物(80mg)；LCMS(M+1)m/z 395。
實施例84a用三乙胺(0.28mL，2mmole)、4-硝基苯基乙酸(0.199g，1.1mmole)和HATU(0.38g，1mmole)處理5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例1d)(0.262g，1mmole)的20mL二氯甲烷溶液。攪拌16小時後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸鉀溶液洗滌。有機層經碳酸鉀乾燥，減壓濃縮得到所需物質，其無須進一步純化而用於下一步驟；LCMS(M+1)m/z 425。
實施例852-(4-異丙基-苯氧基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例852-(4-異丙基-苯氧基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮將5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例1d)(0.262g，1mmole)和4-異丙基苯氧基乙酸(0.194g，1mmole)的10mL二氯甲烷溶液用三乙胺(0.28mL，2mmole)處理，接著用HATU(0.380g，1mmole)處理。攪拌16小時後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸鉀溶液洗滌，經碳酸鉀乾燥。減壓濃縮得到所需產物(0.405g)；LCMS(M+1)m/z 438.6。
實施例862-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例862-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮通過類似於對實施例74描述的方法，但用N-苄基哌嗪(0.070g)代替N-甲基哌嗪，製備該化合物，得到0.036g所需物質；LCMS(M+1)m/z 554.6。
實施例872-(4-異丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例872-(4-異丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮將5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例1d)(0.131g，0.5mmole)的10mL二氯甲烷溶液用4-異丙基苯基乙酸(0.089g，0.5mmole)處理，接著用三乙胺(0.14mL，1mmole)和HATU(0.19g，0.5mmole)處理。攪拌16小時後，用二氯甲烷稀釋反應混合物，用碳酸鉀溶液洗滌。經碳酸鉀乾燥，減壓濃縮得到所需物質(220mg)；LCMS(M+1)m/z 422.2。
實施例885-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-醯胺 實施例885-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-醯胺用羰基二咪唑(0.081g，0.5mmole)處理4-硫代嗎啉代苯胺(0.087g)的2mL二氯甲烷溶液，攪拌15分鐘。將反應混合物用5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例1d)(0.131g，0.5mmole)處理，接著用三乙胺(0.14mL，1mmole)處理。攪拌16小時後，反應混合物經fcc純化，得到所需產物(0.194g)；LCMS(M+1)m/z 483。
實施例894-氨基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-丁醯胺
實施例89a[3-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基氨基甲醯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯用BOC-4-氨基丁酸(0.052g，0.256mmole)、三乙胺(0.14mL，1mmole)和HATU(0.097g，1mmole)處理2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮(實施例84)(0.1g，0.254mmole)的10mL二甲基甲醯胺溶液。攪拌16小時後，減壓濃縮反應混合物，使溶於二氯甲烷中，用碳酸鉀溶液洗滌。有機層經碳酸鉀乾燥，減壓濃縮得到所需物質1；LCMS(M+1)m/z 580。
實施例894-氨基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-丁醯胺將[3-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基氨基甲醯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(實施例89a)的5mL三氟乙酸溶液攪拌30分鐘，減壓濃縮得到所需物質2，為三氟乙酸鹽(0.151g)；LCMS(M+1)m/z 480.5。
實施例902-(4-二丁基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例90a(4-二丁基氨基-苯基)-乙酸乙酯將4-氨基苯基乙酸乙酯(0.896g，5mmole)的15mL甲醇溶液用乙酸(1.2mL，20mmole)處理，接著用丁醛(0.8g，11mmole)和氰基硼氫化鈉(1.0g)處理。將反應混合物攪拌16小時，減壓濃縮，用二氯甲烷稀釋。用碳酸鉀溶液洗滌後，有機層經碳酸鉀乾燥，減壓濃縮，經在40g矽膠上層析純化，得到所需物質(0.716g)；LCMS(M+1)m/z 292。
實施例90b(4-二丁基氨基-苯基)-乙酸用6ml 1N氫氧化鋰溶液處理(4-二丁基氨基-苯基)-乙酸乙酯(實施例90a)(0.71g，2.44mmole)的10 mL四氫呋喃溶液。攪拌16小時後，將反應混合物用濃鹽酸酸化，減壓濃縮得到所需物質2(1.236g)；LCMS(M+1)m/z 264。
實施例902-(4-二丁基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用4-二丁基氨基苯基乙酸(實施例90b)代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.09g)；LCMS(M+1)m/z 507.7。
實施例912-(4-丁基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例91a4-丁基氨基苯基乙酸乙酯通過類似於對4-二丁基氨基苯基乙酸乙酯(實施例90a)描述的方法製備該化合物，為一種副產物；LCMS(M+1)m/z 236。
實施例91b4-丁基氨基苯基乙酸通過類似於對4-二丁基氨基苯基乙酸(實施例90b)描述的方法製備該化合物；LCMS(M+1)m/z 208、實施例912-(4-丁基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H[異喹啉-2-基]-乙酮通過類似於對實施例90描述的方法，但用4-丁基氨基苯基乙酸(實施例90b)代替4-二丁基氨基苯基乙酸，製備該化合物；LCMS(M+1)m/z 451.6。
實施例922-(4-二苯乙基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例92a4-二苯乙基氨基苯基乙酸乙酯通過類似於對4-二丁基氨基苯基乙酸乙酯(實施例90a)描述的方法，但用苯基乙醛代替丁醛，製備該化合物；LCMS(M+1)m/z 388。
實施例92b4-二苯乙基氨基苯基乙酸通過類似於對4-二丁基氨基苯基乙酸(實施例90b)描述的方法，採用實施例92a作為起始原料，製備該化合物。LCMS(M+1)m/z 360。
實施例922-(4-二苯乙基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用4-二苯乙基氨基-苯基乙酸(實施例92b)代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.3g)；LCMS(M+1)m/z 603.6。
實施例931-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-苯乙基氨基-苯基)-乙酮
實施例93a4-苯基乙基氨基苯基乙酸乙酯通過類似於用於4-丁基氨基苯基乙酸乙酯(實施例91)的方法，但用苯基乙醛代替丁醛，製備該化合物。LCMS(M+1)m/z 284。
實施例93b4-苯基乙基氨基苯基乙酸通過類似於用於4-丁基氨基苯基乙酸(實施例91)的方法製備該化合物。LCMS(M+1)m/z 256。
實施例931-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-苯乙基氨基-苯基)-乙酮採用類似於對實施例90描述的方法，但用4-苯乙基氨基苯基乙酸(實施例93b)作為起始的羧酸(0.17g)製備。LCMS(M+1)m/z 496.6。
實施例942-{4-[雙(2-苄氧基-乙基)-氨基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例94a4-(雙(2-苯氧基乙基))氨基苯基乙酸乙酯通過類似於對4-二丁基氨基苯基乙酸乙酯(實施例90)描述的方法，但用苄氧基乙醛代替丁醛，製備該化合物。LCMS(M+1)m/z 448。
實施例94b4-(雙(2-苯氧基乙基))氨基苯基乙酸通過類似於對4-二丁基氨基苯基乙酸(實施例90)描述的方法製備該化合物。LCMS(M+1)m/z 420。
實施例942-{4-[雙(2-苄氧基-乙基)-氨基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例74描述的方法，但用4-(雙(2-苯氧基乙基))-氨基苯基乙酸(實施例93b)代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.193g)。LCMS(M+1)m/z 663.5。
實施例952-[4-(2-苄氧基-乙基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基1-乙酮 實施例95a4-(2-苄氧基乙基氨基)苯基乙酸乙酯通過類似於用於在實施例174中的4-丁基氨基苯基-乙酸乙酯的方法，但用苄氧基乙醛代替丁醛，製備該化合物。LCMS(M+1)m/z309。
實施例95b4-(2-苄氧基乙基氨基)苯基乙酸通過類似於用於在實施例91中的4-丁基氨基苯基-乙酸的方法製備該化合物。LCMS(M+1)m/z 286。
實施例952-[4-(2-苄氧基-乙基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例90描述的方法，但用4-(2-苄氧基乙基氨基)-苯基乙酸(實施例95b)代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.197g)。LCMS[(M+L)m/z 529.6。
實施例96聯苯-4-基-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮
實施例96聯苯-4-基-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用4-苯基苯甲酸代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.209g)；LCMS(M+1)m/z 442.6。
實施例972-聯苯-4-基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例972-聯苯-4-基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用4-苯基苯基乙酸代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.2g)；LCMS(M+1)m/z 456.6。
實施例981-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酮
實施例981-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用4-甲氧基苯基乙酸代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.2g)；LCMS(M+1)m/z 410.6。
實施例992-苯並[1，3]二氧雜環戊-5-基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例992-苯並[1，3]二氧雜環戊-5-基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用3，4-亞甲二氧基苯基乙酸代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.232g)；LCMS(M+1)m/z 424.5。
實施例1002-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例1002-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用3，4-二甲氧基苯基乙酸代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.270g)；LCMS(M+1)m/z440.6。
實施例1012-(4-氟代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例1012-(4-氟代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用4-氟代苯基乙酸代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.203g)；LCMS(M+1)m/z 398.5。
實施例1022-(4-氯代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例1022-(4-氯代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用4-氯代苯基-乙酸代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.180g)；LCMS(M+1)m/z 414.5。
實施例1032-(4-甲基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例1032-(4-甲基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用4-甲基苯基乙酸代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.234g)；LCMS(M+1)m/z 394.6。
實施例1042-苯基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例1042-苯基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用苯基乙酸代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.205g)；LCMS(M+1)m/z 380.5。
實施例1051-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-甲硫基-苯基)-乙酮
實施例1051-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-甲硫基-苯基)-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用4-甲硫基苯基乙酸代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.233g)；LCMS(M+1)m/z426.6。
實施例1062-(4-甲基亞磺醯基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例106a4-亞磺醯基甲基苯基乙酸用高碘酸鈉(2.14g，10mmole)的20mL水溶液處理4-(甲基硫代)苯基乙酸(0.364g，2mmole)的15mL四氫呋喃溶液。攪拌16小時後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水提取。有機層經硫酸鎂乾燥，減壓濃縮得到所需產物；LCMS(M+1)m/z 199。
實施例1062-(4-甲基亞磺醯基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用4-亞磺醯基甲基苯基乙酸(實施例106a)代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.280g)；LCMS(M+1)m/z 442.5。
實施例107N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-甲磺醯胺 實施例107a4-磺醯氨基苯基乙酸二乙酯於0℃，用三乙胺(0.56ml，4mmole)和甲磺醯氯(0.318g，2.2mmole)處理4-氨基苯基乙酸乙酯(0.358g，2mmole)的20mL二氯甲烷溶液。攪拌2小時後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用5％鹽酸和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，減壓濃縮得到所需產物(0.546g)；LCMS(M-42)m/z 299.4。
實施例107b4-磺醯氨基苯基乙酸用3mL 1N氫氧化鋰處理4-磺醯氨基苯基乙酸二乙酯(實施例107a)(0.546g)的40mL甲醇溶液，並回流16小時。該時期結束後，減壓濃縮反應混合物，使溶於20mL水中，用乙醚提取。用5％鹽酸酸化水層，用二氯甲烷提取3次，有機層經硫酸鎂乾燥，減壓濃縮得到所需物質(0.236g)。LCMS(M+1)m/z 230。
實施例107N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-甲磺醯胺採用類似於對實施例87描述的方法，但用4-磺醯氨基苯基乙酸(實施例107b)代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.303g)；LCMS(M+1)m/z 473.48。
實施例1082-[4-(2-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮
實施例108a4-(2-甲氧基苄基氨基)苯基乙酸乙酯將對氨基苯基乙酸乙酯(1.79g，10mmole)的10mL甲醇溶液用鄰甲氧基苯甲醛(1.36g，10mmole)和6mL乙酸處理，接著用氰基硼氫化鈉(1.0g)處理。攪拌16小時後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸鉀溶液洗滌，經碳酸鉀乾燥，減壓濃縮，得到粗產物。經fcc在0.25g矽膠上純化，得到所需產物(0.14g)。
實施例108b4-(2-甲氧基苄基氨基)苯基乙酸用2mL 1N氫氧化鋰處理4-(2-甲氧基苄基氨基)苯基乙酸乙酯(實施例108a)的10mL甲醇溶液，攪拌16小時。該時期結束後，將反應混合物用濃鹽酸酸化，減壓濃縮得到所需的4(2-甲氧基苄基氨基)苯基-乙酸實施例1082-[4-(2-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用4(2-甲氧基苄基氨基)苯基乙酸(實施例108b)代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質0.201g)；LCMS(M+1)m/z 515.5。
實施例1092-(4-苄基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮
實施例1092-(4-苄基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用4-苄基氨基苯基乙酸代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.201g)；LCMS(M+1)m/z485.5。
採用類似於在實施例108中描述的方法，但用苯甲醛代替鄰甲氧基苯甲醛，得到所需的4-苄基氨基苯基乙酸。
實施例1102-[4-(3-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例1102-[4-(3-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用4-(3-甲氧基苄基氨基)苯基乙酸代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.201g)；LCMS(M+1)m/z 485.5。
採用類似於在實施例108中描述的方法，但用間甲氧基苯甲醛代替鄰甲氧基苯甲醛，得到所需的4-(3-甲氧基苄基氨基)苯基-乙酸。
實施例1112-[4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮
實施例1112-[4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮採用類似於對實施例87描述的方法，但用4(4-甲氧基苄基氨基)-苯基乙酸代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質(0.153g)；LCMS(M+1)m/z 485.5。
採用類似於在實施例108中描述的方法，但用對甲氧基苯甲醛代替鄰甲氧基苯甲醛，得到所需的4-(4-甲氧基苄基氨基)苯基-乙酸。
實施例1122-(4-異丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮 實施例112a8-溴代-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉將8-溴代-5-甲氧基-異喹啉(2.37g，10mmole)的50ml甲醇溶液用氰基硼氫化鈉(2.19g，35mmole)處理，接著用三氟化硼乙醚合物(4.4mL，35mmole)處理，將反應混合物回流2小時。該時期結束後，使反應混合物冷卻至室溫，如上用相同量的氰基硼氫化鈉和三氟化硼乙醚合物處理，回流2小時，然後傾入碳酸鉀溶液中。用二氯甲烷提取後，有機層通過硅藻土過濾，經碳酸鉀乾燥，減壓濃縮得到所需產物(2.34g)；LCMS(M+1)m/z 242。
實施例112b1-(8-溴代-5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-(4-異丙基-苯基)-乙酮用4-異丙基苯基乙酸(2.14g，12mmole)、三乙胺(2.8mmole，2.8mL)和HATU(3.8g，10mmole)處理8-溴代-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例112b)(2.34g，9.7mmole)的100ml二氯甲烷溶液。攪拌16小時後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用5％鹽酸和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，經矽膠純化，得到所需產物(3.6g)；LCMS(M+1)m/z 403。
實施例112c2-[2-(4-異丙基-苯基)-乙醯基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-8-甲酸甲酯用三乙胺(0.39mL，2.8mmole)、乙酸鈀(14mg，0.064mmole)和dppp(26mg，0.064mmole)處理1-(8-溴代-5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-(4-異丙基-苯基)-乙酮(實施例112c)(0.517g，1.28mmole)的10mL DMSO和10mL甲醇的溶液。通過CO 15分鐘，同時加熱至70℃，在一氧化碳氣氛下，將反應混合物加熱至70℃16小時。該時期結束後，將反應混合物用1∶1己烷∶乙酸乙酯稀釋，用水洗滌4次，經硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，產物經fcc純化，得到所需產物(69mg)；LCMS(M+1)m/z 382。
實施例112d2-[2-(4-異丙基-苯基)-乙醯基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-8-甲酸用1mL 1N氫氧化鋰、10mL水處理2-[2-(4-異丙基-苯基)-乙醯基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-8-甲酸甲酯(實施例112c)(0.242g，0.64mmole)的10mL甲醇溶液，回流16小時。該時期結束後，使反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，用20mL水稀釋，用乙醚提取2次，用5％鹽酸酸化水層，用乙酸乙酯提取2次。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到所需產物(0.176g)；LCMS(M+1)m/z 382。
實施例1122-(4-異丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮用N-甲基哌嗪(0.11mL，1mmole)、三乙胺(0.14ml，1mmole)和HATU(0.19g，0.5mmole)處理2-[2-(4-異丙基-苯基)-乙醯基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-8-甲酸(實施例112d)(0.176g，0.48mmole)在30mL二氯甲烷中的懸浮液。攪拌16小時後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸鉀溶液洗滌，經碳酸鉀乾燥，減壓濃縮，得到粗產物。該物質經fcc純化，得到所需物質(0.135g)；LCMS(M+1)m/z 450.5。
實施例1135-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-異丙基-苯基)-醯胺 實施例1135-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-異丙基-苯基)-醯胺用羰基二咪唑(0.162g，1mmole)處理4-異丙基苯胺(0.135g，1mmole)的2mL二氯甲烷溶液，攪拌16小時。該時期結束後，將5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(0.262g，1mmole)加入到反應混合物中，攪拌2小時，產物經fcc純化，得到所需產物(45mg)；LCMS(M+1)m/z 423。
實施例1145-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-環己基-苯基)-醯胺 實施例1145-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-環己基-苯基)-醯胺採用類似於用於實施例113的方法，但用4-環己基苯胺(0.175g，1mmole)代替4-異丙基苯胺，得到所需物質(0.168g)；LCMS(M+1)m/z463。
實施例1155-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(5-[甲氧基-嘧啶-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺 實施例1155-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用類似於用於實施例113的方法，但用磺胺對甲氧嘧啶(0.280g，1mmole)代替4-異丙基苯胺，採用製備型HPLC進行純化，得到所需物質(0.230g)；LCMS(M+1)m/z 463。
實施例116(4-{[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-氨基}-苄基)-膦酸二乙酯 實施例116(4-{[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-氨基}-苄基)-磷酸二乙酯採用類似於用於實施例113的方法，但用二乙基-4-氨基-苄基磷酸酯(0.243g，1mmole)代替4-異丙基苯胺，採用製備型HPLC進行純化，得到所需物質(0.300g)；LCMS(M+1)m/z 532。
實施例1175-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(3，4-二甲基-異噁唑-5-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺
實施例1175-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(3，4-二甲基-異噁唑-5-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用類似於用於實施例113的方法，但用硫代異噁唑代替4-異丙基苯胺，在相同的規模上進行該反應2次，得到所需物質(95mg)；LCMS(M+1)m/z 554.4。
實施例1185-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(6-甲基-苯並噻唑-2-基)-苯基]-醯胺 實施例1185-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(6-甲基-苯並噻唑-2-基)-苯基]-醯胺採用類似於用於實施例113的方法，但用2(4-氨基苯基)-6-甲基苯並噻唑代替4-異丙基苯胺，在相同的規模上進行該反應2次，得到所需物質(230mg)；LCMS(M+1)m/z 528.4。
實施例1195-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-叔丁基-苯基)-醯胺
實施例1195-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[(4-叔丁基-苯基)-醯胺採用類似於用於實施例113的方法，但用4-叔丁基苯胺代替4-異丙基苯胺，在相同的規模上進行該反應2次，得到所需物質(252mg)；LCMS(M+1)m/z 437.5。
實施例1205-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-氨基磺醯基-苯基)-醯胺 實施例1205-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-氨基磺醯基-苯基)-醯胺採用類似於用於實施例113的方法，但用對氨基苯磺醯胺代替4-異丙基苯胺，在相同的規模上進行該反應2次。採用製備型HPLC進行純化，得到所需物質(10mg)；LCMS(M+1)m/z 460。
實施例1215-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺
實施例1215-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用類似於用於實施例113的方法，但用磺胺苯吡唑代替4-異丙基苯胺，在相同的規模上進行該反應2次。採用fcc進行純化，得到所需物質(265mg)；LCMS(M+1)m/z 602.35。
實施例1225-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-吡咯烷-1-磺醯基)-苯基]-醯胺 實施例1225-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(吡咯烷-1-磺醯基)-苯基]-醯胺採用類似於用於實施例113的方法，但用N-(4-氨基苯基磺醯基)-吡咯烷代替4-異丙基苯胺，在相同的規模上進行該反應2次。採用fcc和製備性HPLC進行純化，得到所需物質(30mg)；LCMS(M+1)m/z514.49。
實施例1235-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺
實施例123-5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用類似於用於實施例113的方法，但用磺胺甲硫噻唑(sulfmethiozole)代替4-異丙基苯胺，在相同的規模上進行該反應2次。採用製備性HPLC進行純化，得到所需物質(43mg)；LCMS(M+1)m/z558.38。
實施例1245-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4，5-二甲基-噁唑-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺 實施例1245-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4，5-二甲基-噁唑-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用類似於用於實施例113的方法，但用磺胺噁唑代替4-異丙基苯胺，在相同的規模上進行該反應2次。採用製備性HPLC進行純化，得到所需物質(27mg)；LCMS(M+1)m/z 555.26。
實施例1255-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺
實施例1255-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用類似於用於實施例113的方法，但用磺胺苯吡唑代替4-異丙基苯胺，在相同的規模上進行該反應2次。採用fcc進行純化，得到所需物質(265mg)；LCMS(M+1)m/z 602.35。
實施例1265-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺 實施例1265-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺於0℃，將磺胺甲嘧啶(0.369g，1.4mmole)在10ml二氯甲烷中的懸浮液用三光氣(0.123g，0.466mmole)處理，接著用三乙胺(0.42mL，3mmole)處理。使反應混合物升至室溫，同時攪拌1小時，然後用5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例1d)(0.367g，1.4mmole)處理，接著用三乙胺(0.42mL，3mmole)處理。攪拌1小時後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸鈉水溶液洗滌。有機層經碳酸鉀乾燥，減壓濃縮，得到粗產物，經fcc純化，得到所需物質(0.223)。LCMS(M+1)m/z 552.41。
實施例1275-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺 實施例1275-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用類似於對實施例125描述的方法，但用1mmole磺胺索嘧啶代替磺胺甲嘧啶並相應地調整其它試劑，製備該化合物。產物經fcc純化，得到所需化合物(38mg)；LCMS(M+1)m/z 566。
實施例1285-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(嘧啶-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺 實施例128[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(嘧啶-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用類似於對實施例125描述的方法，但用1mmole磺胺嘧啶代替磺胺甲嘧啶並相應地調整其它試劑製備該化合物。產物經fcc純化，得到所需化合物(102mg)；LCMS(M+1)m/z 538。
實施例1295-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺
實施例1295-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用類似於對實施例125描述的方法，但用1mmole磺胺二甲氧嘧啶代替磺胺甲嘧啶並相應地調整其它試劑，製備該化合物。產物經fcc純化，得到所需化合物(315mg)；LCMS(M+1)m/z 597。
實施例1305-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(6-甲氧基-噠嗪-3-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺 實施例1305-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(6-甲氧基-噠嗪-3-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用類似於對實施例125描述的方法，但用1mmole磺胺甲氧基噠嗪代替磺胺甲嘧啶並相應地調整其它試劑製備該化合物。產物經fcc純化，得到所需化合物(286mg)；LCMS(M+1)m/z 567。
實施例1315-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺
實施例1315-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用類似於對實施例125描述的方法，但用1mmole磺胺＝甲嘧啶代替磺胺甲嘧啶並相應地調整其它試劑，製備該化合物。產物經fcc純化，得到所需化合物(140mg)；LCMS(M+1)m/z 565。
實施例1325-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(6-甲氧基-嘧啶-4-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺 實施例1325-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(6-甲氧基-嘧啶-4-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用類似於對實施例125描述的方法，但用1mmole磺胺間甲氧嘧啶代替磺胺甲嘧啶並相應地調整其它試劑，製備該化合物。產物經fcc純化，得到所需化合物(140mg)；LCMS(M+1)m/z 565。
實施例1335-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(吡啶-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺
實施例1335-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(吡啶-2-基氨基磺醯基)-苯基]-醯胺採用類似於對實施例125描述的方法，但用1mmole磺胺吡啶代替磺胺甲嘧啶並相應地調整其它試劑，製備該化合物。產物經fcc純化，得到所需化合物(140mg)；LCMS(M+1)m/z 565。
實施例1344-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酸甲酯 實施例1344-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酸甲酯用三乙胺(3.08mL，22mmole)、乙酸鈀(0.224g，1.0mmole)、dppp(0.412g，1mmole)處理2-(4-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮(實施例74a)(10mmole)在40mL1∶1的甲醇和DMSO的混合物中的溶液，並通入CO 15分鐘，同時加熱至70℃。在一氧化碳氣氛下，將得到的反應混合物加熱至70℃16小時。該時期結束後，減壓濃縮反應混合物，經矽膠層析純化，得到所需產物(3.28g)；LCMS(M+1)m/z 438。
實施例1354-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯甲醯胺 實施例135a4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酸用20mL 1N氫氧化鈉處理4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酸甲酯2(3.0g，6.86mmole)的50mL甲醇溶液並回流16小時。該時期結束後，用2mL濃鹽酸處理反應混合物，然後減壓濃縮，得到所需產物(6.594g)，將其在50mL二氯甲烷中攪拌，得到一種固體(2.11g)；LCMS(M+1)m/z424。
實施例1354-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯甲醯胺採用類似於對實施例85描述的方法，但用4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酸(實施例135a)代替4-異丙基苯基乙酸，得到所需物質；LCMS(M+1)m/z437.33。
實施例1368-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺
實施例136a8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-異喹啉向30mL甲苯中加入Pd2(dba)3(0.195g，0.21mmole)、BINAP(0.293g，0.47mmole)、叔丁醇鈉(1.21g，12.6mmole)、8-溴代-5-甲氧基-異喹啉(實施例1b)(2.38g，10mmole)，在氮氣F，減壓蒸發反應混合物3次。加入N-乙基哌嗪(1.54g，13.5mmole)後，將反應混合物加熱至回流16小時。該時期結束後，使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用碳酸鈉溶液洗滌。經碳酸鉀乾燥後，減壓濃縮，產物經fcc純化，得到所需的8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-異喹啉(2.16g)；LCMS(M+1)m/z 272.23。
實施例136b8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉用Pt(IV)O(35mg)處理8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-異喹啉實施例136a(2.16g，8mmole)的50mL乙酸溶液，於40psiF氫化16小時。該時期結束後，通過硅藻土過濾反應混合物，減壓濃縮，用二氯甲烷稀釋，用碳酸鈉溶液洗滌。經碳酸鉀乾燥後，減壓濃縮有機層，得到粗產物，經fcc純化，得到所需的8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.717g)；LCMS(M+1)m/z 276。
實施例1368-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺採用類似於對實施例85描述的方法，但用8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例136b)代替相應的N-甲基哌嗪基四氫異喹啉，用4-(正丙基磺醯氨基)-苯基乙酸代替4-異丙基苯基乙酸，所述反應以1mmole的規模進行，得到所需物質(0.295g)；LCMS(M+1)m/z 515.35。
實施例1378-(4-環己基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺
實施例137a5-甲氧基-8-(4-苯基-哌嗪-1-基)-異喹啉採用類似於用於8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-異喹啉(實施例136)的方法，但用N-苯基哌嗪代替N-乙基哌嗪，得到所需的5-甲氧基-8-(4-苯基-哌嗪-1-基)-異喹啉。LCMS(M+1)m/z 320。
實施例137b8-N-環己基哌嗪-1-基四氫異喹啉異喹啉採用類似於用於8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例136)的方法，但用5-甲氧基-8-(4-苯基-哌嗪-1-基)-異喹啉(實施例137a)代替8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-異喹啉，得到所需的8-N-環己基哌嗪基四氫異喹啉異喹啉。LCMS(M+1)m/z 330.41。
實施例1378-(4-環己基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺醯基-苯基)-醯胺採用類似於對實施例85描述的方法，但用8-(4-環己基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例137b)代替N-甲基哌嗪基四氫異喹啉，用4-(正丙基磺醯氨基)苯基乙酸代替4-異丙基苯基乙酸，以1mmole的規模進行所述反應，得到所需物質(0.295g)；LCMS(M+1)m/z 569.31。
實施例1382-(4-異丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酮
實施例138a8-N-二苯甲基哌嗪基異喹啉採用類似於用於實施例136中的8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-異喹啉的方法，但用N-二苯甲基哌嗪代替N-乙基哌嗪，得到所需的8-N-二苯甲基哌嗪基異喹啉。LCMS(M+1)m/z 410.29。
實施例138b1-[8-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酮採用類似於用於8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例136)的方法，但用N-二苯甲基哌嗪基異喹啉(實施例138a)代替8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-異喹啉，得到所需的8-N-二苯甲基哌嗪基-四氫異喹啉異喹啉。LCMS(M+1)m/z 414.3。
實施例138c1-[8-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酮採用類似於對實施例85描述的方法，但用8-N-二苯甲基哌嗪基四氫異喹啉異喹啉5代替8-N-甲基哌嗪基四氫異喹啉，以1mmole的規模進行所述反應，得到所需物質1-[8-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酮(0.51g)。
實施例1382-(4-異丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酮用10mL三氟乙酸處理1-[8-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酮(實施例138b)(0.510g，0.89mmole)的10mL三乙基矽烷溶液並回流4小時。該時期結束後，減壓濃縮反應混合物，使溶於20mL乙醚中，用10mL水提取。水層用10mL乙腈稀釋，經製備型HPLC純化，得到所需產物(0.4g)；LCMS(M+1)m/z 408.38。
實施例139H-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-2-苯基-乙醯胺
實施例139a1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-乙酮將4-硝基苯基乙酸(2.174g，12mmole)的100mL二氯甲烷溶液冷卻至0℃，用1滴二甲基甲醯胺處理，接著用草醯氯(1.74mL，20mmole)處理。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌4小時，該時期結束後，減壓濃縮。使殘留物溶於100mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，用三乙胺(2.8mL，20mmole)處理，接著用5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例1d)(2.61g，10mmole)處理，於室溫下攪拌16小時。該時期結束後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸鈉溶液洗滌，經碳酸鉀乾燥並減壓濃縮。將如此得到的粗產物經矽膠層析，得到所需的1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-乙酮(3.14g)LCMS(M+1)m/z 425.32。
實施例139b2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮使實施例139a的醯胺溶於100mL甲醇中，用1ml鹽酸處理，接著用10％Pd/C(50mg)處理，於40PSI下氫化16小時。通過硅藻土過濾，減壓濃縮得到所需的胺2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮。LCMS(M+1)m/z395.31。
實施例139H-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-2-苯基-乙醯胺用2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮(0.394g，1mmole)(實施例139b)處理苯基乙醯氯(0.093g，1.2mmole)的10mL二氯甲烷溶液，接著用三乙胺(0.42mL，3mmole)處理。將反應混合物攪拌16小時，用甲醇處理後，經fcc純化，得到所需產物N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-2-苯基-乙醯胺(88mg)；LCMS513.4。
實施例140N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-苯基-丙醯胺 實施例140N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-苯基-丙醯胺採用類似於對實施例139描述的方法，但用氫化肉桂醯氯代替苯乙醯氯，得到所需物質H-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-苯基-丙醯胺3(164mg)；LCMS(M+1)m/z 527.25。
實施例141N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯甲醯胺 實施例141N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯甲醯胺採用類似於對實施例139描述的方法，但用苯甲醯氯代替苯乙醯氯，得到所需物質N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯甲醯胺(84mg)；LCMS(M+1)m/z 499.24。
實施例142N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺醯胺 實施例142N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺醯胺採用類似於對實施例139描述的方法，但用苯磺醯氯代替苯乙醯氯，得到所需物質N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺醯胺(100mg)；LCMS(M+1)m/z 535.26。
實施例1431-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-苯基甲磺醯基甲基-苯基)-乙酮 實施例1431-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-苯基甲磺醯基-甲基-苯基)-乙酮採用類似於對實施例139描述的方法，但用α-甲苯磺醯氯代替苯乙醯氯，得到所需物質1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-苯基甲磺醯基甲基-苯基)-乙酮(40mg)；LCMS(M+1)m/z 549.27。
實施例1444-氯代-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺醯胺 實施例1444-氯代-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺醯胺採用類似於對實施例139描述的方法，但用對氯代-苯磺醯氯代替苯乙醯氯，得到所需物質4-氯代-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺醯胺(70mg)；LCMS(M+1)m/z 568.99。
實施例1454-叔丁基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺醯胺 實施例1454-叔丁基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺醯胺採用類似於對實施例139描述的方法，但用對叔丁基苯磺醯氯代替苯乙醯氯，得到所需物質4-叔丁基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺醯胺(130mg)；LCMS(M+1)m/z 591.12。
實施例146H-苄基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺醯胺 實施例146a2-(4-苄基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮將2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮(0.431g，1mmole)的10mL甲醇溶液用三乙胺(0.28mL，2mmole)處理，接著用苯甲醛(0.106g，1mmole)和乙酸(0.24mL，4mmole)處理。將得到的反應混合物用氰基硼氫化鈉(100mg)處理並攪拌16小時。減壓濃縮後，使反應產物溶於二氯甲烷中，用碳酸鈉溶液洗滌。有機層經碳酸鉀乾燥，減壓濃縮得到所需物質。LCMS(M+1)m/z 485.37。
實施例146H-苄基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺醯胺採用類似於對實施例139描述的方法，但用苯磺醯氯代替N-苯乙醯氯，並用2-(4-苄基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮(實施例146a)代替2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮，得到所需物質(130mg)；LCMS(M+1)m/z 591.12。
實施例1471-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲 實施例1471-[(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲向2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮(實施例84)(0.5mmole，0.197g)的5mL乙腈溶液中加入異氰酸對甲氧基苯酯(0.075g，0.5mmole)和三乙胺(0.21g，1.5mmole)，將反應混合物攪拌16小時。該階段結束後，產物經製備型HPLC純化，得到所需化合物(0.23g)LCMS(M+1)m/z 544.33。
實施例1481-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲 實施例1481-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲採用類似於對實施例147描述的方法，但用異氰酸3-甲氧基苯酯代替4-甲氧基異氰酸酯，得到所需產物(253mg)。LCMS(M+1)m/z544.36。
實施例149[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-[2′-甲基-4′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-聯苯-4-基]-甲酮 實施例149a2』-甲基-4』-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-聯苯基-4-甲酸按Oxford，A.W.；Mitchell，W.L.；Bradshaw，J.；Clitherow，J.W.；Carter，M.作為5-HT1D拮抗劑的吡咯基哌嗪苯甲醯胺衍生物.Eur.Pat.Appl.0533268 A1，March 1993；Chem.Abstr.1993，119，1178270e中所述製備該化合物。
實施例149[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-[2』-甲基-4』-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-聯苯-4-基]-甲酮按實施例1中所述，採用標準的HATU偶合條件，使2』-甲基-4』-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-聯苯基-4-甲酸(147mg，0.50mmol)與5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(133mg，0.51mmol)反應。產物經fcc矽膠純化，得到220mg灰白色泡沫狀物。MSm/z 538(M+H)。
實施例1505-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-哌啶-1-基-苯基)-醯胺
實施例150a1-(4-硝基-苯基)-哌啶向一種ace壓力管中加入1.0mL(9.4mmol)的4-硝基氟代苯、1.4mL(10mmol)三乙胺和1.0mL(10mmol)哌啶。密封燒瓶，加熱至80C2小時，然後冷卻至室溫。使固化的物質溶於50mL DCM中，用20％碳酸鉀提取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。在高真空下抽吸固體產物過夜(得量1.95g)。MSm/z 207(M+H)。
實施例150b4-哌啶-1-基-苯胺向一250mL Parr震動燒瓶中加入200mg 5％Pd/C，接著加入溶於90mL EtOH∶THF(2∶1)中的1-(4-硝基-苯基)-哌啶(實施例150a)(1.95g，9.46mmol)。使該混合物脫氣並用氫氣回填(3個周期)，增壓至50psi氫氣壓，然後劇烈攪拌5小時。通過硅藻土過濾該混合物(濾餅用EtOH洗滌)。合併濾液和洗液，然後蒸發。在高真空下抽吸產物過夜。粗產物經矽膠fcc純化(洗脫液-二氯甲烷＝＞10∶1，二氯甲烷∶EtOAc＝5∶1，二氯甲烷∶EtOAc，二氯甲烷∶EtOAc＝＞1∶1)，得到0.72g油狀物。
1H NMR(CDC13)δ6.87-6.77(dm)，6.67-6.58(dm)，3.92(br s)，3.05-2.94(m)，1.79-1.63(m)，1.57-1.47(m).
實施例1505-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸(4-哌啶-1-基-苯基)-醯胺採用在實施例3中描述的標準方法，使5-甲氧基-8-(-4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(251mg，0.96mmol)與4-哌啶-1-基-苯基胺(實施例150b)(179mg，1.02mmol)和1，1′-羰基二咪唑(160mg，0.99mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到332mg灰白色粉末。MSm/z464(M+H)。
實施例1515-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-醯胺 實施例151a1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪採用在實施例149中描述的標準方法，使4-硝基氟代苯(1.0mL，9.4mmol)與N-甲基哌嗪(1.1mL，9.9mmol)反應。在高真空下抽吸固體產物過夜(得量2.02g)。MSm/z 222(M+H)。
實施例151b4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺採用在實施例150中描述的標準方法，在5％Pd/C的存在下，在氫氣氛下還原1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(實施例151a)。產物經矽膠fcc純化，得到0.89g淺紫色固體。
1H NMR(CDCl3)δ6.86-6.77(dm)，6.68-6.57(dm)，3.42(br s)，3.10-3.04(m)，2.60-2.54(m)，2.34(s).
實施例1515-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-醯胺採用在實施例3中描述的標準方法，使5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(248mg，0.95mmol)與4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實施例151b)(196mg，1.02mmol)和1，1』-羰基二咪唑(154mg，0.95mmol)反應。產物經矽膠fcc純化，得到323mg灰白色粉末。
MSm/z 479(M+H)。
權利要求
1.一種式I的化合物 其中X為芳基、取代的芳基、雜環基或取代的雜環基；W為-(C＝O)-、-C(＝O)NRa、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)(CH2)nNRaC(＝O)-、-C(＝S)NRa-、-C(＝O)CH2O-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-CH2NRa-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-或5-元雜環基；Ra為-H、烷基或取代的烷基；n為選自0、1、2、3和4的整數；Y為-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-C(＝O)-、-SO2-、-N(Rb)-、-N(Rb)SO2-、-SO2NRb-或一個單鍵；Z為-Rb、芳基、取代的芳基、雜環基、取代的雜環基、芳基(C1-C4)烷基、取代的芳基(C1-C4)烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRa2、-NHRb、(Ra)2N(C1-C6)烷基或-SO2Rc；Rb為-H、烷基、烷醯基、(C1-C6)烷硫基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或芳基(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基；Rc為烷基、芳基或雜環基；m為選自0和1的整數；R1為烷基、滷素、-ORa、-SOPRa、-NRa2或-CN；p為選自0、1和2的整數；R2為芳基、雜環基或醯胺基，其中醯胺基氮上的兩個取代基形成含有所述醯胺氮的雜環；和 表示所代表的鍵包括單鍵和雙鍵。
2.如權利要求1所述的化合物，其中R2由式II表示 其中V為N或C；t為選自0和1的整數；r為選自1、2和3的整數； 表示所代表的鍵包括單鍵和雙鍵；和R3為-H、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、芳基(C1-C4)烷基或取代的芳基(C1-C4)烷基。
3.如權利要求1所述的化合物，其中式I中的 表示一個單鍵。
4.如權利要求1所述的化合物，其中X為苯基或6-元雜環。
5.如權利要求1所述的化合物，其中m為1。
6.如權利要求2所述的化合物，其中r為1；V為N；R3為(C1-C4)烷基或取代的(C1-C4)烷基；和 為一個單鍵。
7.一種式I的化合物 其中X表示芳環、雜芳環或二環雜芳環系統；W表示-(C＝O)-、-C(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)(CH2)nNRaC(＝O)-、-C(＝S)NRa-、-C(＝O)CH2O-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-CH2NRa-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-或5-元雜芳環；Ra表示H或(C1-C6)烷基；n為選自0、1、2、3和4的整數；Y表示-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-C(＝O)-、-SO2-、-N(Rb)-、-N(Rb)SO2-、-SO2NRb-或一個單鍵；Z表示-Rb、任選取代的芳環、任選取代的雜芳環、任選取代的雜環、任選取代的芳基(C1-C4)烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRa2、-NHRb、(Ra)2N(C1-C6)烷基或-SO2Rc；Rb表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷醯基、(C1-C6)硫烷基或芳環；Rc表示(C1-C6)烷基或芳環；m為選自0和1的整數；R1為(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、滷素、-ORa、-SOpRa、-NRa2或-CN；p為選自0、1和2的整數；R2為芳基或雜環基； 表示所代表的鍵包括單鍵和雙鍵。
8.如權利要求7所述的化合物，其中R2由式II表示 其中V為N或C；t為選自0和1的整數；r為選自1、2和3的整數； 表示所代表的鍵包括單鍵和雙鍵；和R3為-H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基或芳基(C1-C4)烷基。
9.如權利要求7所述的化合物，其中X為苯基或6-元雜環。
10.如權利要求7所述的化合物，其中m為1。
11.如權利要求9所述的化合物，其中W和Y在環X上彼此為對位。
12.如權利要求8所述的化合物，其中r為1；V為N；R3為任選取代的(C1-C4)烷基；和 為一個單鍵。
13.一種式I的化合物 其中X為苯基或吡啶基；W為-(C＝O)-、-C(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)(CH2)nNRaC(＝O)-、-C(＝S)NRa、-C(＝O)CH2O-、-SO2NRa、-NRaSO2-、-CH2NRa、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-或5-元雜環基；Ra為-H或(C1-C6)烷基；n為選自0、1、2、3和4的整數；Y為-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-C(＝O)-、-SO2-、-N(Rb)-、-N(Rb)SO2-、-SO2NRb-或一個單鍵；W和Y在環X上彼此定向為對位；Z為-Rb、芳基、取代的芳基、雜環基、取代的雜環基、芳基(C1-C4)烷基、取代的芳基(C1-C4)烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRa2、-NHRb、(Ra)2N(C1-C6)烷基或-SO2Rc；Rb為-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷醯基、(C1-C6)硫烷基或芳基；Rc為(C1-C6)烷基或芳基；m為選自0和1的整數；R1為(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、滷素、-ORa、-SOpRa、-NRa2或-CN；p為選自0、1和2；R2為苯基或含有至少一個氮的雜環；和 表示所代表的鍵包括單鍵和雙鍵。
14.如權利要求13所述的化合物，其中R2由式II表示 其中V表示N或C；r為選自1、2和3的整數； 表示所代表的鍵包括單鍵和雙鍵；和R3為-H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或芳基(C1-C4)烷基。
15.如權利要求15所述的化合物，其中R1在異喹啉環系統的5-位。
16.如權利要求15所述的化合物，其中R1為-ORa。
17.如權利要求16所述的化合物，其中r為1；V為N；R3為(C1-C4)烷基；和 為一個單鍵。
18.用於在需要此種治療的動物中治療抑鬱、泛化性焦慮、飲食障礙、痴呆、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌紊亂、血管痙攣和性功能障礙的權利要求1-18中任一項的化合物。
19.一種治療患有以下疾病的人或動物的方法抑鬱、泛化性焦慮、飲食障礙、痴呆、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌紊亂、血管痙攣和性功能障礙，該方法包括給予這樣的動物有效量的式I化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
20.權利要求1-18中任一項的化合物在製備用於治療以下疾病的藥物中的用途抑鬱、泛化性焦慮、飲食障礙、痴呆、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌紊亂、血管痙攣和性功能障礙。
全文摘要
本文提供式(I)化合物，其中所述化合物用於治療精神病學的疾病包括(但不限於)抑鬱、泛化性焦慮、飲食障礙、痴呆、恐慌病和睡眠障礙。本發明化合物也可以用於治療胃腸道疾病、心血管調節、運動障礙、內分泌紊亂、血管痙攣和性功能障礙。本發明化合物為5－HT1B和5－HT1D拮抗劑。
文檔編號C07D413/10GK1608061SQ02826281
公開日2005年4月20日 申請日期2002年11月1日 優先權日2001年11月1日
發明者C·安斯特, M·黑伯萊因, D·希爾, R·雅各布斯, G·穆爾, E·皮爾森, A·B·申維 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司