用於腸胃外給藥超短效β-腎上腺素受體拮抗劑的藥物組合物的製作方法

2023-05-09 11:50:46

專利名稱：用於腸胃外給藥超短效β-腎上腺素受體拮抗劑的藥物組合物的製作方法
用於腸胃外給藥超短效β -腎上腺素受體拮抗劑的藥物組
合物本發明涉及一種用於以溶液形式腸胃外給藥超短效β -腎上腺素受體拮抗劑的 藥物組合物。超短效β -腎上腺素受體拮抗劑(Ultrakurzwirksame β -AdrenorezeptorAntagonist)如鹽酸艾司洛爾(Esmolol)、鹽酸蘭地洛爾(Landiolol) (兩種心選擇性P1-受體阻滯劑)和鹽酸氟司洛爾(Flestolol)，由於其很短的消除半衰 期而以腸胃外製劑形式主要用於麻醉、急救和重症監護藥物中。為了本發明的目的，術語「超短效」是指活性物質的消除半衰期短於P1-受體阻滯 劑美託洛爾(Metoprolol)(半衰期t1/2為90分鐘)。更具體地說，本發明使用的β _腎上 腺素受體拮抗劑的消除半衰期優選少於20分鐘。此時的問題是，一方面，這些活性物質在水溶液中的穩定性低，因為它們分解成遊 離酸和醇(在艾司洛爾的情況下則水解成純酸和甲醇)[例如=Baaske DM, Dykstra SD, Wagenknecht DM, Karnatz NN, Stability of esmoIo!hydrochloride in intravenous solutions, Am J Hosp Pharm. 1994 年 11 月 1 日，51 (21) 2693-6 ；Tamotsu Yasuda, Hiroyuki Kamiya, Yoko Tanaka, Goffatanbe, Ultrashort—acting cardioselective beta-blockade attenuatespostischemic cardiac dysfunction in the isolated rat heart, Eur J CardiothoracSurg 2001 ； 19 :647_652]。另一方面，要給藥的活性物質的濃度(例如艾司洛爾)是如此之高，以致於這些溶 液通常出現高滲。為了穩定這些溶液，在許多情況下還加入濃度大約為25%的酒精。由於 這些製劑技術問題，在重症監護藥物中應用艾司洛爾伴隨著額外的風險。與此相反，商業上可獲得的蘭地洛爾目前例如只可以得到固體製劑的形式，直到 用於重症監護藥物之前才必須溶解，從而導致不必要的時間損失。從CN 1827109A可知含 蘭地洛爾的凍幹組合物。解決上述關於艾司洛爾的問題的研究包括添加葡萄糖[Wiest DB, Garner SS, Childress LM. , Stability of esmolol hydrochloride in 5% dextroseinjection, Am J Health Syst Pharm，1995 年 4 月 1 日；52 (7) 716-8]、調節 pH 值至< 6 [Rosenberg LS, Hostetler CK, Wagenknecht DM, Aunet DA. , Anaccurate prediction of the pH changes due to degradation-correction for a"produced"secondary buffering system,Pharm. Res. 1988 Aug ；5 (8) :514_7·]、以及添加高濃度的丙二醇[http://www.rxlist.com/cgi/ generic3/esmolol. htm]。WO 85/04580描述了含有為0. 至30%重量份的艾司洛爾的溶液，該溶液還含 有緩衝劑和5至60%份額的乙醇。EP O 403 578 Bl的權利要求1要求保護一種治療心臟病的可注射的水性組合 物，其含有的(鹽酸)艾司洛爾有效成分的量為1毫克至250毫克艾司洛爾/毫升溶液，並 含有0. 01至0. 04M的緩衝劑，pH值範圍為4. 5至5. 5。國際申請WO 02/076446描述了一種艾司洛爾溶液，其含有0. 1至500毫克/毫升
4的鹽酸艾司洛爾、0. 01至2M的緩衝劑和1至500毫克/毫升的滲透性調節劑。歐洲專利申請EP 1 417 962 A描述了一種藥物組合物，其含有30毫升至70毫升 的稀釋劑和1500毫克至3500毫克的艾司洛爾或其藥學上可接受的鹽。尚未知道關於解決蘭地洛爾已知問題的研究。本發明的目的是提供用於腸胃外給藥(特別是注射或輸注)超短效β 「腎上腺素 受體拮抗劑的組合物，該組合物一方面儲存穩定性高，另一方面具有適合給藥的克分子滲 壓濃度(OsmolaritSt)。此外，該組合物還應該表現出血管保護特性，這一點尤其在高活性 物質濃度時(如在艾司洛爾的情況下)非常重要。令人驚訝的發現，使用環糊精和/或功能性環糊精衍生物以提高超短效β 「腎上 腺素受體拮抗劑和/或其藥學上可接受的鹽在適於腸胃外給藥的儲存穩定的水溶液中的 穩定性，這一點出色地實現了本發明的目的。在本發明的這個方面中，該溶液還可包含其他輔料，特別是緩衝劑、防腐劑、可與 水混溶的有機溶劑、鹽、糖醇和/或糖。本發明的另一個方面涉及用於以儲存穩定的溶液的形式腸胃外給藥超短效 β 「腎上腺素受體拮抗劑的藥物組合物，其基本上由以下成分組成a)超短效β -腎上腺素受體拮抗劑和/或其藥學上可接受的鹽，b)水，和c)環糊精和/或功能性環糊精衍生物。DE 42 07 922 Al和US 2004/0053894 —般性描述了環糊精在藥物組合物中的 應用。WO 2003/033025 A2、US2003/021349 Al 和 Ikeda 等人，J. PharmSci. 2004,93(7), 1659-1671也記載了環糊精在藥物組合物中的應用。結果發現，通過加入環糊精和/或功能性環糊精衍生物可以顯著提高超短效 β「腎上腺素受體拮抗劑在純水溶液中的穩定性。此外，出人意料的還有，僅由超短效β -腎上腺素受體拮抗劑、環糊精和水組成的 超短效腎上腺素受體拮抗劑溶液，即使不含其他輔料(例如從現有技術已知的緩衝劑 或滲透性調節劑)，也是足以儲存穩定的，並且其滲透性能適於給藥。這特別在PH為3至 7. 5、優選5至7的範圍內是成立的。出於本發明的目的，術語「儲存穩定」是指水溶液與由凍乾產品溶解製備的溶液相 比，可以保存更長時間且所含活性物質沒有明顯的分解。特別地，「儲存穩定」理解為活性物 質一個月後的降解少於5%的水溶液。正如上文已經指出的，該溶液的ρΗ值優選3到7. 5，特別優選5至7。此時，溶液中環糊精或環糊精衍生物濃度優選0. 1 %至20% (w/v)，優選0. 25%至 7 % (w/v)，特別優選0. 5 %至4 %。環糊精或功能性環糊精衍生物優選選自下述物質α -環糊精，β -環糊精，Υ -環 糊精，它們的功能性衍生物，及其混合物。「功能性環糊精衍生物」是指環糊精的所有藥學上可接受的衍生物，在這些衍生物 中保留了環糊精分子的基本結構和大小。作為功能性環糊精衍生物，特別考慮的是酯與藥 學上可接受的酸、醚，尤其是低級烷基醚。特別優選的環糊精衍生物為(2-羥丙基)-β_環 糊精和(磺基丁基醚)_7 β _環糊精。
在本發明組合物中使用的超短效腎上腺素受體拮抗劑優選選自下述活性物 質艾司洛爾、蘭地洛爾和氟司洛爾。該超短效β -腎上腺素受體拮抗劑或其鹽在溶液中的濃度，取決於所使用的 β -腎上腺素受體拮抗劑，可以為0.1%至30%。在艾司洛爾或艾司洛爾鹽的情況下，優選濃度為1至20%。在蘭地洛爾或蘭地洛爾鹽的情況下，優選濃度為1至20%。在氟司洛爾或氟司洛爾鹽的情況下，優選濃度為0. 1到10%。該溶液的克分子滲壓濃度優選270mOSmOl/l至310mOSmOl/l，特別優選 280mosmol/l至300mosmol/l。這相當於等滲溶液。在艾司洛爾的情況下，本發明組合物優選以下列銷售單位的形式存在-1毫升溶液，含有10-20毫克艾司洛爾或其鹽；-2毫升溶液，含有10-100毫克艾司洛爾或其鹽；-5毫升溶液，含有50-500毫克艾司洛爾或其鹽；-10毫升溶液，含有50-5000毫克、優選2500毫克艾司洛爾或其鹽-50毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛爾或其鹽；-100毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛爾或其鹽；-250毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛爾或其鹽。在常規產品中，含有100毫克艾司洛爾的10毫升溶液作為「即用(ready-to-use)」 產品可直接用於注射。常規的高艾司洛爾含量(特別是10毫升/2500毫克艾司洛爾)的 組合物在給藥前必須稀釋。相比之下，本發明溶液，由於其血管保護性質，也可以在更高的 艾司洛爾濃度下作為「即用」產品使用。在蘭地洛爾或氟司洛爾的情況下，本發明組合物優選以下列銷售單位的形式存 在-1毫升溶液，含有5-20毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-2毫升溶液，含有5-100毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-5毫升溶液，含有10-500毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-10毫升溶液，含有10-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-25毫升溶液，含有25-2500毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-50毫升溶液，含有50-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-100毫升溶液，含有50-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-250毫升溶液，含有50-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽。在含蘭地洛爾的常規產品中，包含50毫克的乾物質形式的蘭地洛爾。這些產品在 注射前首先必須製成溶液。與此相反，在本發明的蘭地洛爾的組合物中，蘭地洛爾已經穩定地存在於溶液中。 一般來說，由於本發明組合物的血管保護屬性，相比於迄今為止的配方，可以使用濃度更高 的超短效腎上腺素受體拮抗劑。本發明組合物可以以已知的方式通過混合併接著溶解各組分而製備。本發明組合物特別可用於製備用於下列情況的藥物降低患有心房纖維性顫動 (Vorhofflimmern)、心房撲動(VorhofTlattern)、竇性心動過速(Sinustachykardie)、房室結心動過速(atrioventrikularer und AV-Knoten-Tachykardie)、心動過速的室 上 t生 _ 禾口室 t生「律失常(tachykarden supra-und ventrikularen Arrhythmien)、 手術前和手術時和手術後及其他緊急情況時的心動過速和/或高血壓的患者的心率 (Ventrikelfrequenz)；預防和治療手術期間的心肌缺血；治療不穩定型心絞痛和急性心
肌梗塞。以下將通過實施例和附圖對本發明作更詳細的說明。

圖1顯示了 5%艾司洛爾對比溶液和本發明組合物在75°C加速分解的情況。圖2顯示了凍幹對於艾司洛爾_環糊精複合物在75°C水中加速分解的影響。此外，圖3顯示了 α -環糊精濃度對艾司洛爾在75°C穩定性的影響。圖4顯示了羥丙基- β -環糊精對艾司洛爾在75°C穩定性的影響。圖5顯示了 α -環糊精的濃度增加對蘭地洛爾在70°C水溶液中穩定性的影響。圖6顯示了 2-羥丙基-β -環糊精的濃度增加對蘭地洛爾在70°C水溶液中穩定性 的影響。圖7顯示了 Y _環糊精的濃度增加對蘭地洛爾在70°C水溶液中穩定性的影響。圖8顯示了 pH值對蘭地洛爾在70°C水溶液中穩定性的影響。圖9顯示了環糊精(2%，w/v)對70°C的0. 25% (w/v)蘭地洛爾水溶液的穩定性 的影響，其中蘭地洛爾通過濃縮懸浮液儲存於環糊精中。實施例1 製備(2-羥丙基)_β _環糊精_艾司洛爾複合物向5%的艾司洛爾溶液中加入等摩爾量的(2-羥丙基)-β_環糊精，攪拌6小時。實施例2 製備α _和Y _環糊精_艾司洛爾複合物向5%的艾司洛爾溶液中加入等摩爾量的α -環糊精(Cavamax W6Pharma，製造商 Wacker Chemie AG 公司)(實施例 2a)或 γ -環糊精(CavamaxW8 Pharma，製造商 Wacker Chemie AG公司)(實施例2b)，攪拌18小時。實施例3 製備環糊精_艾司洛爾複合物實施例3a 出於注射目的，將艾司洛爾和α-環糊精溶於水中，終濃度分別為5% (w/v)(艾司 洛爾)和14% (w/v) ( α -環糊精)，室溫下攪拌24小時。實施例3b 出於注射目的，將艾司洛爾和任選添加的α-環糊精溶於水中，終濃度分別為5% (w/v)(艾司洛爾)以及14%、7%、4%、2%、1%和0% (w/v) ( α -環糊精)，室溫下攪拌24 小時。實施例3c 出於注射目的，將艾司洛爾和任選添加的羥丙基- β _環糊精溶於水中，終濃度分 別為5% (w/v)(艾司洛爾)以及7%和0% (w/v)(羥丙基-β-環糊精)，室溫下攪拌24 小時。實施例4-比較例
製備現有技術的5%艾司洛爾溶液用於注射按照表1中列出的配方製備腸胃外艾司洛爾溶液。表1腸胃外艾司洛爾溶液的組成 實施例5 腸胃外艾司洛爾溶液穩定性的研究對實施例1至3中描述的溶液在75°C進行加速穩定性測試。在0、24、45和70小 時後，取出樣品，用蒸餾水稀釋(20yL樣品+ISOyL水)。加速的分解由HPLC測定如下使用配有二極體陣列檢測器和Waters Nova-Pak柱(C18 4ym 3.9X150mm)的 Hitachi Elite LaChrom HPLC儀器進行定性和定量分析。流動相由(A) H3PO4水溶液(IOg/ L)(用三乙胺(TEA)調節pH至2. 35)以及(B)乙腈組成。所用梯度列於表2中。表2HPLC 方法 流速為1毫升/分鐘，注射量為20 μ L。在274nm處檢測鹽酸艾司洛爾。鹽酸艾司 洛爾的平均保留時間為3. 9分鐘，主要降解產物(下表3的「雜質A」)為1. 7分鐘。為確 定降解情況，計算主要降解產物與剩餘鹽酸艾司洛爾的比例，並以百分比表示(「降解的艾 司洛爾(%)，，)。這些研究結果顯示，含有環糊精的溶液具有顯著提高的穩定性。圖1顯示了 5%艾司洛爾對比溶液和艾司洛爾-環糊精複合物在75°C於水中加 速降解的情況[( 艾司洛爾對比溶液及0%環糊精一實施例3b ;(X)5%艾司洛爾 + Y-環糊精溶液一實施例2b ;( ■ 艾司洛爾+(2-羥丙基)-β-環糊精一實施例1 ； (▲ ) 5%艾司洛爾+ α -環糊精一實施例2a]。這些值是3次測試的平均值士標準偏差。圖2顯示了凍幹對於艾司洛爾-環糊精複合物在75°C水中加速降解的影響 [( 艾司洛爾對比溶液及0%環糊精一實施例3b ； (X) 5%艾司洛爾的14% α-環糊 精溶液，不凍幹處理一實施例3a ； ( ■ ) 5 %艾司洛爾+ α -環糊精一實施例2a，後續凍幹並 加水復原]。這些值是3次測試的平均值士標準偏差。圖3顯示了 α-環糊精的濃度對5%艾司洛爾水溶液在75 °C穩定性的影響 [(Δ)5%艾司洛爾對比溶液及0% α -環糊精一實施例3b; (+) 5%艾司洛爾+1% α-環 糊精一根據實施例3b ； (ο) 5%艾司洛爾+2% α -環糊精一根據實施例3b ； ( ■ ) 5%艾司洛 爾+4% α -環糊精一根據實施例3b ； ( ▲ ) 5%艾司洛爾+7% α -環糊精一根據實施例3b ； (· ) 5%艾司洛爾+14% α -環糊精一根據實施例3b]。這些值是3次測試的平均值士標 準偏差。圖4顯示了羥丙基-β -環糊精對5 %艾司洛爾水溶液在75 °C穩定性的影響 [(■ ) 5%艾司洛爾組合物溶液及0%羥丙基-β-環糊精一實施例3c ； (ο) 5%艾司洛爾 +7%羥丙基-β-環糊精一根據實施例3c]。這些值是3次測試的平均值士標準偏差。實施例6 艾司洛爾_環糊精複合物的儲存穩定性表3顯示了艾司洛爾-環糊精複合物(實施例3a)與現有技術製劑(實施例4) 的儲存穩定性的比較，該比較基於降解產物(=雜質)的增加。表3穩定性試驗 實施例7:測定克分子滲壓濃度通過Knauer半微滲壓計(semi-micro-osmometer)測量相對於水的克分子滲壓濃 度/凝固點降低。為了能夠通過該滲壓計確定克分子滲壓濃度，樣品在滲壓計內冷卻至凝 固。根據實施例3a的含有α -環糊精的5%溶液，其克分子滲壓濃度為290mOSmOl/l。 這相當於等滲性在281至297m0Sm0l/l範圍的等滲溶液。> 310mOSmOl/l的溶液稱為高滲 溶液，而4% (A)SPT^ ( □)的 α -環糊精對 蘭地洛爾在70°C穩定性的影響。圖6 顯示了 0% ( ■ ),0. 5% (X) U % (0),2% ( Δ )、4% ( ▲)和 7% ( □)的 2-羥丙基-β -環糊精對蘭地洛爾在70°C穩定性的影響。圖7 顯示了 0% ( )、· 5% ( □ )U% (X) >2% (Δ)>4% ( ■)禾Π 7% (0)的 Y "環糊精對蘭地洛爾在70°C穩定性的影響。實施例9:
PH值對蘭地洛爾穩定性影響的評價將蘭地洛爾溶於純水中，濃度為0.25 (w/v)。接著將pH值調節至3、4、5、5. 5、6、 6. 5、7和8。將溶液加熱到70°C，蘭地洛爾穩定性由實施例5和8中描述的HPLC方法確 定。這些研究的結果顯示在圖8中。其中顯示了蘭地洛爾在pH 3. 0 ( O ) > pH 4. 0 (X), pH 5. 0 ( □ )、pH 5. 5 ( Δ )、ρΗ 6. 0 ( ▲ )、ρΗ6· 5 ( )、pH 7· 0 (0)和 pH 8· 0 ( ■)的降解情 況。顯示值分別是3次測試的平均值士標準偏差。實施例10 通過濃縮懸浮液製備的環糊精_蘭地洛爾複合物的穩定性測試將蘭地洛爾和α -環糊精(Cyclolab公司，布達佩斯)、2_羥丙基-β -環糊精(CTD Inc.公司，佛羅裡達)或Y-環糊精(ISP公司，德國)懸浮於純水中，濃度分別為10% (w/ ν)的蘭地洛爾和80% (w/v)的環糊精，室溫下攪拌兩小時。5分鐘超聲處理後，懸浮液逐漸 被稀釋，使蘭地洛爾的終濃度為0. 25% (w/v)。在70°C培育這些溶液，取出的樣品根據實施 例5和8中描述的HPLC方法進行分析。這些研究的結果示於圖9。其中顯示了 2% α-環 糊精(▲ )、2% 2-羥丙基-β -環糊精(Δ )和2% γ-環糊精(0)對蘭地洛爾在70°C的 穩定性的影響。顯示值分別是3次測試的平均值士標準偏差。實施例11:環糊精對靜脈給藥的超短效β -腎上腺素受體拮抗劑的血管保護作用所述含有或不含環糊精的β-腎上腺素受體拮抗劑溶液，經頸靜脈在較長時間內 長期地(chronisch)輸注入大鼠中。可以看出，所述在含環糊精溶液中的β _腎上腺受體 拮抗劑引起比使用傳統溶液更少的內皮損傷和血管損傷。
權利要求
環糊精和/或功能性環糊精衍生物提高超短效β 腎上腺素受體拮抗劑和/或其藥學上可接受的鹽在適於腸胃外給藥的儲存穩定的水溶液中的穩定性的用途。
2.用於以儲存穩定的溶液的形式腸胃外給藥超短效腎上腺素受體拮抗劑的藥物 組合物，所述藥物組合物基本上由以下成分組成a)超短效β-腎上腺素受體拮抗劑和/或其藥學上可接受的鹽，b)水，c)環糊精和/或功能性環糊精衍生物。
3.根據權利要求1或2所述的用途或組合物，其特徵在於，所述溶液的pH值為3.0至 7. 5，優選5至7。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的用途或組合物，其特徵在於，所述環糊精或其功 能性衍生物的濃度為0. 至20% (w/v)，優選0. 25%至7% (w/v)，更優選0. 5%至4%。
5.根據前述權利要求中任一項所述的用途或組合物，其特徵在於，所述環糊精或環糊 精衍生物選自下列物質α-環糊精，β-環糊精，Y-環糊精，它們的功能性衍生物，及其混 合物。
6.根據權利要求5所述的用途或組合物，其特徵在於，所述環糊精衍生物選自(2-羥丙 基)-β -環糊精和(磺基丁基醚)_7 β -環糊精。
7.根據前述權利要求中任一項所述的用途或組合物，其特徵在於，所述超短效腎 上腺素受體拮抗劑是選自下列的活性物質艾司洛爾，蘭地洛爾和氟司洛爾。
8.根據前述權利要求中任一項所述的用途或組合物，其特徵在於，所述超短效腎 上腺素受體拮抗劑或其鹽的濃度為0. 至30%。
9.根據前述權利要求中任一項所述的用途或組合物，其特徵在於，所述溶液的克分子 滲壓濃度為 270mosmol/l 至 310mosmol/l，優選 280mosmol/l 至 300mosmol/l。
10.根據前述權利要求中任一項所述的用途或組合物，其中所述組合物以下列銷售單 位的形式存在-1毫升溶液，含有10-20毫克艾司洛爾或其鹽；-2毫升溶液，含有10-100毫克艾司洛爾或其鹽；-5毫升溶液，含有50-500毫克艾司洛爾或其鹽；-10毫升溶液，含有50-5000毫克、優選2500毫克艾司洛爾或其鹽；-50毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛爾或其鹽；-100毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛爾或其鹽；-250毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛爾或其鹽。
11.根據權利要求1至9中任一項所述的用途或組合物，其中所述組合物以下列銷售單 位的形式存在-1毫升溶液，含有5-20毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽； -2毫升溶液，含有5-100毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽； -5毫升溶液，含有10-500毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽； -10毫升溶液，含有10-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽； -25毫升溶液，含有25-2500毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽； -50毫升溶液，含有50-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-100毫升溶液，含有50-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽； -250毫升溶液，含有50-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽。
12.根據前述權利要求中任一項所述的組合物在製備用於下列情況的藥物中的用途 降低患有心房纖維性顫動、心房撲動、竇性心動過速、房室結心動過速、心動過速的室上 性_和室性_心律失常、手術前和手術時和手術後及其他緊急情況時的心動過速和/或高 血壓的患者的心率；預防和治療手術期間的心肌缺血；治療不穩定型心絞痛和急性心肌梗
全文摘要
本發明涉及用於以儲存穩定的溶液的形式腸胃外給藥超短效β-腎上腺素受體拮抗劑的藥物組合物，其含有a)超短效β-腎上腺素受體拮抗劑和/或其藥學上可接受的鹽，b)水，和c)環糊精和/或功能性環糊精衍生物。本發明組合物即使在不存在其他輔料的情況下也具有高度穩定性。
文檔編號A61P9/00GK101903024SQ200880122163
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月22日 優先權日2007年12月21日
發明者魯道夫·S·維德曼 申請人:Aop孤兒藥品股份公司