苄基哌啶衍生物的製作方法

2023-05-08 23:41:16 1

專利名稱：苄基哌啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的式I苄基哌啶衍生物及其鹽 其中R1是H，Hat或硝基，R2是未取代的或在哌啶環2-，3-，或4-位上的芳環上被Hal取代苄基，條件是如果x是-CO-，y和z是-CH2-以及R1是H時，R2≠4-苄基，R3是H或A，x是-CO-或-SO2-，Y是-CH2-，-NH-，-O-，-S-或者當x是-CO-以及Z是-NH-或-NA-時y為-CO-，Z是-CH2-，-C(A)2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-CO-，-NH-，-NA-，-O-或-鍵，此處，基團x，y和z之一可以是-O-，-S-或-NH-，但x-y-z不能是-O-O-，-S-S-，-NH-O-，-O-NH-，-NH-NH-，-O-S-或-S-O-，A是含有1-6個碳原子的烷基，B是O，H＋OH，Hal是F，Cl，Br或I以及n是0，1或2。
本發明的目的在於尋找有實用性的新穎化合物，尤其是那些可用作製備藥物的化合物。
已經發現式I化合物及其生理上可接受的鹽具有實用的藥理性能。它們對胺基酸受體的結合點，特別對甘氨酸，多胺和/或NMDA受體的NMDA結合點(NMDA＝N-甲基-D-天冬氨酸)表現出高親合性。因此這類化合物適於治療包括腦血管疾病的神經變性紊亂。該類新穎活性化合物還可用作鎮痛藥或抗焦慮藥以及用於治療癲癇，精神分裂症，Alzheimer氏病，帕金森病或Huntington氏病，大腦局部缺血或梗塞。它們還適於治療由於胺基酸水平過高而導致的精神病。
對NMDA受體的穀氨酸結合點可進行〔H〕-CGP—39653結合測試，例如根據M.A.Stills等人在Eur.J.Pharmacol.192，19—24(1991)中描述的方法進行測試。對NMDA受體的甘氨酸結合點的測試可按M.B.Baron等人在Eur.J.Pharmacol.206，149—154(1991)中描述的方法進行。體外胺基酸釋放可按D.Lobner和P.Lipton的方法測定(Neurosci.Lett.117，169—174(1990)。
對帕金森病的抵抗作用，即由L—DoPA—引起的半身震顫麻痺症大鼠的對側旋轉增強作用。可按U.Ungerstedt和G.W.Arbuth-nott在Brain Res24，485(1970)中描述的方法測定。
該類化合物特別適於治療或預防中風，預防和治療大腦水腫以及中樞神經系統的供給不足，特別是氧不足或缺氧症。
所提及的作用還可通過下面參考資料中描述的方法測定或研究J.W.McDonald，F.S.Silverstein and M.v.Johnston，Eur.J.Pharmacol.140，359(1987)；R.Gill，A.C.Foster and G.N.Woodruff，J.Neurosci.I，3343(1987)；S.M.Rothmann，J.H.Thurston，R.E.Hauhart，G.D.Clark and J.S.Soloman，Neurosci.21，73(1987)orM.p.Goldbert，p.-C.Pham and D.W.Choi，Neurosci.Lett.8.0，11(1987).
因此該類化合物在人藥和獸藥中可用作藥物活性化合物。它們也適合作為製備其它具有實用性能化合物的中間體。
本發明涉及式I化合物及其鹽。
基團A是具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基，尤其是甲基或乙基，而且還有丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基。
基團Hal優選的是Cl，此外優選的是F。
基團R1優選的是H或Cl。
基團R2優選的是未取代的苄基，同樣優選的是2-，3-或4-氟苄基，此外優選的是2-，3-或4-氯苄基，2-，3-或4-溴苄基，或者2-，3-或4-碘苄基。
基團x優選的是-CO-。
基團y優選的是-NH-，同樣優選的是-CH2-或-O-。
基團z優選的一條鍵，同樣優選的是-CH2-，-C(CH3)2-或-O-。
相應地，基團-x-y-x-優選的是-CO-NH-，同樣優選的是-CO-CH2-CH2-，-CO-CH2-C(CH3)2-，-CO-CH2-O-，-CO-O-CH2-，-CO-NH-CH2-，或-CO-O-，以及-CO-S-或-CO-CH2-。
相應地，本發明特別涉及這樣一些式I化合物，其中所提到的基團中至少一個含有上述優選的含義之一。也可以用下面式Ia到式In表示出化合物的一些優選基團，式Ia到式Ih與式I相一致並且其中沒有更詳細說明的基團與式I中給出的含義相同，但在其中Ia中R1是H；Ib中R1是H或Cl；Ic中-x-y-z-是-CO-NH-，-CO-CH2-CH2-，-CO-CH2-C(CH3)2-，-CO-CH2-O-，-CO-O-CH2-，-CO-NH-CH2-或-CO-O-，並且還有-CO-S-或-CO-CH2-；Id中-x-y-z-是-CO-NH-，-CO-CH2-CH2-或-CO-CH2-C(CH3)2-；Ie中-x-y-z-是-CO-NH-或-CO-CH2-CH2-；If中R1是H或Cl並且-x-y-z-是-CO-NH-，-CO-CH2-CH2-或-CO-CH2-C(CH3)2-；Ig中R1是H或Cl並且-x-y-z-是-CO-NH-或-CO-CH2-CH2-；Ih中R1是H並且-x-y-z-是-CO-NH-。
此外優選的化合物是式I′和Ia′到Ih′化合物，這些化合物與式I或Ia到Ih化合物相對應，但其中R2是一未取代的苄基。
此外，本發明涉及上述式I苄基哌啶衍生物及其鹽的製備方法，其特徵在於用一還原劑處理這樣一種化合物，代替一個或多個H原子，該化合物含有一個或多個可還原的基團和/或一個或多個附加鍵，否則其相當於式I。
或者特徵在於一式II化合物 其中E1是O或H＋OH，E2是Cl，Br，I或活性酯化OH基或E1和E2可共同為O原子並且R1，R3，x，y，z和n具有給定含義，與一式III化合物反應 其中R2具有給定含義，和/或特徵在於通過用一種酸處理，得到的式I鹼轉變成其酸加成鹽。
通常，式I化合物可按本身已知的方法製備，象文獻中描述的方法(例如標準著作中如Houben—Weyl，Methoden der Organis-chen Chemie(有機化學方法)，Georg—Thieme—Verlag，Stuttgort或J.March，Adv.Org.Clem.，3rd Ed.，J.WileySons(1985))，即在已知並且適合於所述反應的反應條件下製備。這裡也可使用本身已知但這裡未作更詳細說明的替代方法。
通常，起始物質是已知的，或通過本來已知的方法類似於已知物質被製備。若有需要，也可就地製備，不周從反應混合物中分離，直接進行下一步反應，生成式I化合物。
另外，可以進行分步反應，可分離出更多的中間體。
下面更詳細地說明各個不同的方法。
其中B是H＋OH的式I化合物優選通過還原含有可還原基團和/或附加鍵的合適前體來製備。優選用相應的式IV酮製備。 其中R1，R2，R3，x，y，z和n具有式I中給出的含義。
它們及式I定義的酮是可製得的，例如通常已知的式V化合物 通過與合適的末端氯化的烷基羰基氯化物進行Friedet—Crafts醯化反應，特別是與氯代乙醯氯，1-氯丙醯氯或與1-氯丁醯氯反應，隨後與式III的2-，3-或4-R2-哌啶反應。
合適的還原劑優選的是催化活化的或初生態的氫，也可以是配合的金屬氫化物，例如鹼金屬氫鋁化物或鹼金屬氫硼化物。
合適的催化氫化催化劑優選的是貴金屬催化劑，如鉑或鈀，這些貴金屬可以存在於例如炭之類的載體上，也可以是如阮內鎳之類的阮內金屬或銅/鉻氧化物。氫化作用最好在0到200巴的壓力下和0到150°，特別是15到100°的溫度下進行。
合適的溶劑是，例如，醇類如甲醇，乙醇或異丙醇，醚類如四氫呋喃(THF)或甲基叔丁基醚，酯類如乙酸乙酯，醯胺類如二甲基甲醯胺(DMF)，或亞碸類如二甲亞碸(DMSO)。
優選用一種配合的金屬氫化物，特別是用NaBH4還原酮IV。這一反應最好在一種醇如甲醇中，在0到30℃之間的溫度，優選的是在5和15°之間的溫度下進行。在起始物質溶解性差的情況下，建議加入另外一種溶劑如THF。還原劑的用量大大過量有利，如摩爾比為1∶1。
在酮IV的還原中通常產生兩種差向異構羥基化合物的混合物。如果用一種手性還原劑，如(+)-或(-)-β-氯二異松莰烯基甲硼烷，能優先或全部得到兩種差向異構體中的一種。用適合於該目的的微生物進行還原，結果也出現同樣的情況，特別是那些念珠菌屬或Rhodutorula屬的微生物，如Rhodutorula mucilaginosa。
其中B是H＋OH的式I化合物也可通過式II的滷代醇或環氧化物與式III的2-，3-或4-R2-哌啶反應得到。
起始物質式II可以通過式V化合物發生上述Friedel—Crafts醯化反應得到，並且若合適接著還原，而且若所要的話消去HCl生成環氧化物。
通常，式III化合物是已知的並且可買到其商品。
II與III的反應最好在一種上述溶劑或無溶劑存在下，在一種縮合劑，如一種鹼，或在無縮合劑存在下，在-20和200°，優選的是在0和100°之間的溫度下進行。合適的鹼是，例如鹼金屬氫氧化物，如NaOH或KOH，鹼金屬碳酸鹽如Na2CO3或K2CO3，或叔胺如三乙胺或吡啶。乙醇是特別優選的一種溶劑，三乙胺是特別優選的一種鹼。
用一種酸可將式I的鹼轉變成相應的酸加成鹽。對該反應，合適的酸是那些能生成生理上可接受的鹽的酸。因此可應用無機酸，如硫酸，硝酸，氫滷酸如鹽酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，以及有機酸，尤其是脂肪族的，脂環族的，芳脂肪族的，芳香族的或雜環的單一或多元的羧酸，磺酸或硫酸，如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，；富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸，2-或3-苯基丙酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲-或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，萘單一或二磺酸，以及十二烷基磺酸。與生理上不能接受的酸形成的鹽，如苦味酸鹽，可用於式I化合物的純化。
若需要的話，可用強鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者碳酸鈉或碳酸鉀處理式I的鹽。從而釋放出當式I的游離鹼。
若R2是2-或3-苄基並且B是H＋OH，則式I化合物至少含有兩個不對稱中心。因此在製備中可得到它們的外消旋混合物，或者若使用光學活性的起始物質，所得到的式I化合物呈光學活性的形式。可將外消旋混合物分離得到各種外消旋物的純態，例如通過從惰性溶劑中重結晶。若需要可用本來已知的機械的或化學的方法將所得到的外消旋物分離成其對映體。優選的用外消旋物與一光學活性的溶劑反應形成非對映體。合適的溶劑為，例如光學活性酸，如D-和L-型酒石酸，二苯甲醯基酒石酸，二乙醯基酒石酸，樟腦磺酸，扁桃酸，蘋果酸或乳酸。各種形式的非對映體可用本來已知的方法進行分離，例如用分級結晶的方法，並且可用本來已知的方法將光學活性的式I化合物從非對映體中游離出來。
本發明還涉及式I化合物及其生理上可接受的鹽在藥物製劑生產中的應用，特別是在通過非化學途徑的生產中。在本文中，式I化合物至少與一種固體，液體和/或半液體賦形劑或助劑一起，並且若適當的話，與一種或多種其它的活性化合物共同製成適當的劑型。
本發明還涉及含有至少一種式I化合物和/或一種其生理上可接受的鹽的藥物製劑。
這些藥物製劑可以用作人用藥或獸藥。可能的載體是適合腸道(如口服)或非腸道給藥或局部給藥並且不與該新穎化合物發生反應的有機或無機物質，例如水，植物油，苄醇類，亞烷基二醇類，聚乙二醇類，三乙酸甘油酯，明膠，乳糖或澱粉之類的碳水化合物，硬脂酸鎂，滑石以及凡士林。使用片劑，丸劑，糖衣片，膠囊，粉劑，粒劑，糖漿，汁或滴劑，特別是用於口服給藥，栓劑用於直腸給藥，溶液，優選的是油性的或水性的溶液，以及懸浮液，乳液或植入物用於非腸道給藥以及軟膏，乳劑或粉劑用於局部給藥。也可以冷凍乾燥該新穎化合物，所得冷乾物用於製備注射劑。上述製劑可以是滅菌的，和/或可含有助劑，如潤滑劑，防腐劑，穩定劑和/或溼潤劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽類，緩衝物質，著色劑，調味劑和/或香料。若有需要也可以含有一種或多種其它活性化合物，如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理上可接受的鹽可用於控制疾病，特別是用於消除疼痛，也可以減小局部缺血造成的損害。該化合物特別適合治療神經變性紊亂或由於NMDA受體的甘氨酸，多胺或穀氨酸結合點處機能障礙造成的紊亂。
通常，此處本發明物質，優選的給藥劑量約為每單位劑量1和500mg之間，特別是5和100mg之間。每日劑量優選的是每公斤體重0.02和10mg之間。然而，對每一要用藥的病人的具體劑量取決於很多種因素，例如具體使用的化合物的效能，病人的年齡，體重，綜合健康狀況和性別；飲食，給藥時間和途徑，排洩速度，藥物配位及被治療的特定紊亂的嚴重程度。優選口服給藥。
在上下文中所有溫度用℃表示。百分數為重量百分數。若不做其它說明，符號「S」和「R」是指哌啶環上的手性C原子構型。
在下列實施例中，「按通常方法處理」意指若有必要，加入水或稀氫氧化鈉溶液，混合物用二氯甲烷萃取，分離出有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸除溶劑，殘餘物經矽膠柱色譜和/或結晶純化。在DM50中〔α〕＝〔α〕20D，C＝1。實施例1用3.8g NaBH4處理36.2g 1，2，3，4-四氫-6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)喹啉-2-酮(「A」；外消旋體；可通過1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與氯代乙醯氯/AlCl3/DMF反應生成6-氯乙醯基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(「B」)，接著在乙醇中與(外消旋的)3-苄基哌啶在三乙胺存在下反應得到)的725ml甲醇溶液，然後在10°下攪拌2小時。按通常方法處理(氫氧化鈉溶液/二氯甲烷)得到6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，外消旋體(「C」)。
下列化合物可通過類似的方法用NaBH4處理而得到用(S)-「A」(m.p.155-157°；〔α〕＋18.8°；可通過「B」與3S-苄基哌啶反應得到)得(S)-「C」；鹽酸鹽，m.p.209-211°；〔α〕＋30.4°；用(R)-「A」(可通過「B」與3R-苄基哌啶反應得到)得(R)-「C」；m.p.136-138°；鹽酸鹽m.p.209-211°；〔α〕＋37.5°；用1，2，3，4-四氫-6-(2-(2-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)喹啉-2-酮(「D」；外消旋體；可通過「B」與2-苄基哌啶反應得到)得6-(2-(2-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，外消旋體(「E」)；用(S*)-「D」(可通過「B」與2S*-苄基哌啶反應得到)得(S*)-「E」，膠狀物；用(R*)-「D」(可通過「B」與2R*-苄基哌啶反應得到)得(R*)-「E」，膠狀物，用7-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氫-1，4-苯並惡嗪-3-酮(「F」；可通過2，3-二氫-1，4-苯並惡嗪-3-酮與氯乙醯氯反應生成7-氯乙醯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯並惡嗪-3-酮(「G」)，然後與3-苄基哌啶反應得到)得7-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫-4H-1，4-苯並惡嗪-3-酮，外消旋體(「H」)；用(S)-「F」(可通過「G」與3S-苄基哌啶反應得到)得(S)-「H」；鹽酸鹽，非晶體，在130°分解；〔α〕＋25.0°；用(R)-「F」(可通過「G」與3R-苄基哌啶反應得到)得(R)-「H」；鹽酸鹽，非晶體，在117°分解；〔α〕－24.5°；用7-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氫-4H-1，4-苯並惡嗪-3-酮(「I」；外消旋體；可通過「G」與2-苄基哌啶反應得到)得7-(2-(2-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫-4H-1，4-苯並惡嗪-3-酮，外消旋體(「J」)；用(S)-「I」(可通過「G」與2S*-苄基哌啶反應得到)得(S)-「J」；m.p.132-135°；〔α〕－26.0°；用(R)-「I」(可通過「G」與2R*-苄基哌啶反應得到)得(R*)-「J」；m.p.135°(在在此分解)；〔a〕+27.0°；用5-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氫-苯並咪唑-2-酮(「K」；可通過2，3-二氫苯並咪唑-2-酮與氯乙醯氯反應生成5-氯乙醯基-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮(「L」)，然後與3-苄基哌啶反應得到)得5-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮，外消旋體(「M」)；用(S)-「K」(可通過「L」與3S-苄基哌啶反應得到)得(S)-「M」；m.p.164-167°；〔α〕＋30.7°；用(R)-「K(可通過「L」與3R-苄基哌啶反應得到)得(R)-「M」；m.p.163-166°；〔α〕－31.7°；用5-(2-(2-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮(「N」；可通過「L」與2-苄基哌啶反應得到)得5-(2-(2-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮，外消旋體(「O」)；用(S*)-「N」(可通過「L」與2S*-苄基哌啶反應得到)得(S*)-「O」；用(R*)-「N」(可通過「L」與2R*-苄基哌啶反應得到)得(R*)-「O」；用6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮(「P」；可通過2，3-二氫苯並惡唑-2-酮與氯乙醯氯反應生成6-氯乙醯基-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮(「Q」)，然後與30苄基哌啶反應得到)得6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮，外消旋體(「R」)；用(S)-「P」(可通過「Q」與3S-苄基哌啶反應得到)得(S)-「R」，非晶體，在159°分解；〔α〕＋23.8°；用(R)-「P」(可通過「Q」與3R-苄基哌啶反應得到)得(R)-「R」，非晶體，在142°分解；〔α〕－24.0°；實施例2類似於實施例1，用NaBH4還原下列酮6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(2-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-1，2-二氫-4H-3，1-苯並惡嗪-2-酮6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氫苯並噻唑-2-酮或其對映體生成下列化合物6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮
6-(2-(3R-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮，鹽酸鹽，m.p.221-222°；〔α〕＋46.8°6-(2-(3R-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮，鹽酸鹽，m.p.201-203°；〔α〕－29.1°6-(2-(2-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(2S*-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(2R*-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3R-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3R-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2-二氫-4H-3，1-苯並惡嗪-2-酮6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2-二氫-4H-3，1-苯並惡嗪-2-酮6-(2-(3R-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2-二氫-4H-3，1-苯並惡嗪-2-酮6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮；m.p.157-160°；〔α〕＋29.7°6-(2-(3R-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮；m.p.185-162°；〔α〕－27.9°6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫苯並噻唑-2-酮6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫苯並噻唑-2-酮6-(2-(3R-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫苯並噻唑-2-酮實施例3在N2存在下將7.1g(+)β-氯二異松莰烯基甲硼烷的20ml乙醚溶液冷至-70℃並在攪拌下滴加1g(S)-「A」的15ml THF溶液。繼續攪拌混合物2小時，放置16小時，溫熱至室溫並用水/甲醇鹽酸溶液處理。相分離後，水相用己烷洗滌並用NaOH調至鹼性。用通常的方法處理得6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1R*-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，鹽酸鹽，m.p.218-219°(分解)。
同樣地，用(S)-「A」作原料與(-)β-氯二異松莰烯基甲硼烷反應生成6-2-(3S-苄基哌啶子基)-1S*-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，，鹽酸鹽，m.p.221-223°。實施例4將100mg(S)-「A」的10ml乙醇溶液加到培養Rhodutorulamucilaginosa的100ml營養液中，該營養液中含1％的酵母提取物，2％的酪蛋白腖，2％的葡萄糖和0.1％的KH2PO4。所得混合物在28°下不斷振動培養72小時。按通常的方法處理得到6-(2-3S-苄基哌啶子基)-1S*-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，鹽酸鹽，m.p.221-223°。實施例5煮沸18.9g 1，2，3，4-四氫-6-環氧乙基喹啉-2-酮(可通過「B」與NaBH4反應生成6-(2-氯-1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，接著在20°時在乙醇中用三乙胺處理得到)，17.5g3R-苄基哌啶，15g三乙胺和1000ml乙醇的混合物2小時。冷卻後按常規方法處理得6-(2-3S-苄基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮((R)-「C」)，m.p.136-138°。實施例66-(3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮將20g氯化鋁(0.15mol)溶於100ml二氯甲烷中。在20℃以下攪拌分批加入7.43g 1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮(0.05mol)。接著攪拌所得反應混合物30分鐘。然後在不超過25℃的溫度下攪拌滴加6.98g 3-氯丙醯基氯(0.055mol)的50ml二氯甲烷溶液，接著再攪拌所得混合物1小時。反應完成後在攪拌下將所得反應混合物加到300g冰中，抽濾出沉澱並用大量水和少量甲醇洗滌。該反應生成一種極性稍大的產物，這種產物可通過薄層色譜，用比例為95∶5的氯仿和甲醇混合物洗脫液洗脫而分出。最後得到11.37g 6-(3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮(理論產量的95.3％)；m.p.＞270℃。
實施例75-(3-氯-1-氧代丙基)-6-氯-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮先將44.68g氯化鋁(0.335mol)加到反應瓶中。攪拌下慢慢滴加4.9ml DMF，溫度升高到約56℃向該混合物加入6.9ml 3-氯丙醯氯(0.072mol)。然後分批慢慢加入8.07g 6-氯-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮(0.048mol)並在80℃攪拌所得混合物1小時。反應完成後；在攪拌下將反應混合物加到400g冰中，抽濾出沉澱並用大量水和少量丙酮洗滌。該反應生成了一種非極性略大的產物，這種產物可通過薄層色譜法用比例為9∶1的氯仿和甲醇混合液作洗脫液分離出來。最後得9.72g 5-(3-氯-1-氧代丙基)-6-氯-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮(理論產物的78.2％)；m.p.201-204℃。
實施例86-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-1，2，3，4
-四氫喹唑啉-2-酮在室溫下攪拌2.39g 6-(3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮(0.01mol)，40ml乙腈，2.30g 4-(4-氟苄基)哌啶(0.01mol)和4.05g三乙胺(0.04mol)2小時。該反應生成一種比4-(4-氟苄基)哌啶非極性略大的產物，可通過薄層色譜法，用比例為9∶1的氯仿和甲醇混合物作洗脫液分離出這種產物。反應完成後，用水稀釋反應混合物，抽濾出沉澱並且用丙酮洗滌。然後用矽膠柱色譜法純化所得產物，這樣得到的產物為無色晶體，用甲醇/乙醚混合物再次重結晶得2.43g 6-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮(理論產量的61.5％)；m.p.206-208℃。
用類似方法另外製備下列化合物用5-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮和4-(4-氯苄基)-哌啶得5-{3-〔4-(4-氟苄基)哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮，m.p.187-190℃用5-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氫吲哚-2-酮和4-(4-氟苄基)哌啶得5-{3-〔4-(4-氟苄基)哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫吲哚-2-酮，m.p.172-173℃用7-氯-6-〔3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氫喹林-2-酮和4-(4-氟苄基)哌啶得6-(3-(4-(4-氟苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.151-156℃用5-氟-6-(3-氯-1-氧代丙基)-1H-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮和4-(4-氟苄基)哌啶得5-〔3-〔4-(4-氟苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基〕-6-氟-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮，m.p.197-199℃用6-(3-氯-1-氧代丙基)-3-甲基-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮和4-苄基哌啶得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氫-3-甲基苯並惡唑-2-酮，m.p.131-132℃用7--氯-6-(3-氯-1-氧代丙基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和4-苄基哌啶得6-(3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.146-147℃。實施例96-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮將1.60g 6-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮(0.00405mol)懸浮於20ml甲醇中，邊攪拌邊用冰/水混合物冷卻下分批加入0.15g NaBH4(0.00405mol)。隨後在室溫下攪拌所得混合物16小時。為使原料完全反應，隨後再小批量地加入一些NaBH4。然後用約50ml水稀釋以應混合物，抽濾出所生成的沉澱，用水洗並用甲醇/水混合物重結晶。得1.11g 6-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮(理論產量的68.9％)；m.p.183-185℃。
用類似的方法另外製備下列化合物用7-(3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯並惡嗪-3-酮和NaBH4得7-(3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羥丙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯並惡嗪-3-酮和m.p.182-183℃用(－)-5-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮和NaBH4得(－)-5-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶子基〕-1-羥丙基}-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮和從95℃開始分解用(＋)-5-{3-〔(3S)-3-苄基哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮和NaBH4得(＋)-5-{3-〔(3S)-3-苄基哌啶子基〕-1-羥丙基}-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮從96℃開始分解用5-〔3-(4-苄基哌啶子基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氫吲哚-2-酮和NaBH4得5-〔3-(4-苄基哌啶子基)-1-羥丙基〕-2，3-二氫吲哚-2-酮和m.p.127-129℃用(－)-5-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫吲哚--2-酮和NaBH4得(－)-5-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶子基〕-1-羥丙基}-2，3-二氫吲哚--2-酮和m.p.160-164℃用(＋)-5-{3-〔(3S)-3-苄基哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫吲哚--2-酮和NaBH4℃得(＋)-5-{3-〔(3S)-3-苄基哌啶子基〕-1-羥丙基}-2，3-二氫吲哚--2-酮和m.p.160-164℃用6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮和NaBH4得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮和m.P.146-149℃用(－)-6-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶基〕-1-氧代丙基}-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮和NaBH4得(－)-6-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶基〕-1-羥丙基}-1，2，3，4-四氫，m.p.130-133℃用6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮和NaBH4得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮仇.p.93-95℃用(＋)-{3-〔(3S)--2-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}--1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮和NaBH4得(＋)-{3-〔(3S)--2-苄基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}--1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮m.p.128-130℃用6-{3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得6-{3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，膠狀物用6-{3-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得6-{3-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，膠狀物用7-(3-((3S)-3-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯並惡嗪-3-酮和NaBH4得7-(3-((3S)-3-苄基-1-哌啶基)-1-羥丙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯並惡嗪-3-酮，m.p.128-132℃用7-(3-((3R)-3-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯並惡嗪-3-酮和NaBH4得7-(3-((3R)-3-苄基-1-哌啶基)-1-羥丙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯並惡嗪-3-酮，m.p.132-140℃用6-〔3-(4-苄基哌啶子基)-1-氧代丙基〕-5-氯-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮和NaBH4得6-〔3-(4-苄基哌啶子基)-1-羥丙基〕-5-氯-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮，從94℃開始分解用(－)-6-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶子基)-1-氧代丙基〕-5-氯-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮和NaBH4，得(－)-6-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶子基)-1-羥丙基〕-5-氯-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮，從98℃開始分解用(＋)-6-{3-〔(3S)-3-苄基哌啶子基)-1-氧代丙基〕-5-氯-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮和NaBH4，得(＋)-6-{3-〔(3S)-3-苄基哌啶子基)-1-羥丙基〕-5-氯-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮，從98℃開始分解用6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4，得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶)-1-羥丙基〕-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮m.p.137-138℃用6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶)-1-羥丙基〕-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.181-184℃用(－)-6-{〔3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得(－)-6-{〔3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.182℃用6-{〔3-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得用6-{〔3-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羥丙基〕-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.182-185℃用(＋)-6-(3S)-3-苄基-1-哌啶基-1-氧代丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得(＋)-6-(3S)-3-苄基-1-哌啶基-1-羥丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮m.p.123-125℃用(－)-6-(3S)-3-苄基-1-哌啶基-1-氧代丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得(－)-6-(3S)-3-苄基-1-哌啶基-1-羥丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮m.p.122-125℃用6-(3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得6-(3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羥乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.224-227℃用5-{3-〔4-(4-氟苄基)-哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮和NaBH4得5-{3-〔4-(4-氟苄基)-哌啶子基〕-1-羥丙基}-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮，m.p218-221℃用5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-6-氯-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮和NaBH4得用5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-6-氯-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮，m.p.233-236℃用(-7-5-{〔3-(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氯-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮和NaBH4得(-7-5-{〔3-(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-6-氯-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮，從115℃開始分解用(＋)-5-{3-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氯-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮和NaBH4得用(＋)-5-{3-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-6-氯-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮，從94℃開始分解用6-氯-5-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮和NaBH4得6-氯-5-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮，m.p.246-248℃用6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮和NaBH4得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮，m.p.177-178℃用5-{3-〔4-(4-氨苄基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫吲哚-2-酮和NaBH4得5-{3-〔4-(4-氨苄基)-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-2，3-二氫吲哚-2-酮，仇.p.154-155℃用7-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並氮雜-2-酮和NaBH4得7-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並氮雜-2-酮，m.p.140-141℃用6-(3-(4-氟苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得6-(3-(4-氟苄基-1-哌啶基)-1-羥丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.220-222℃用7-{3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並氮雜-2-酮和NaBH4得7-{3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羥丙基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並氮雜-2-酮，膠狀物用(－)-6-{2-〔(3S)-3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基〕-5-氯-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮和NaBH4得(－)-6-{2-〔(3S)-3-苄基哌啶子基)-1-羥乙基〕-5-氯-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮鹽酸鹽，147℃開始分解用(＋)-6-{2-〔(3R)-3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基〕-5-氯-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮和NaBH4得(＋)-6-{2-〔(3R)-3-苄基哌啶子基)-1-羥乙基〕-5-氯-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮鹽酸鹽，144℃開始分解用(＋)-6-{2-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基)-1-氧代乙基〕-7-氯-1，2，3，4-二氫喹啉-2-酮和NaBH4得(＋)-6-{2-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基)-1-羥乙基〕-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，107—117℃開始分解用(－)-6-{2-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基)-1-氧代乙基〕-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得(－)-6-{2-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基)-1-羥乙基〕-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，非晶形體用7-〔2-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代乙基〕-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並氮雜-2-酮和NaBH4得7-〔2-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羥乙基〕-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並氮雜-2-酮鹽酸鹽，238-239℃開始分解用(－)-7-{7-2-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並氮雜-2-酮和NaBH4得(－)-7-{7-2-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羥乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並氮雜草-2-酮和NaBH4二鹽酸鹽水合物，m.p.115-118℃用(＋)-7-{2-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代乙烯-2，3，4，5-四-1H-1-苯並氮雜-2-酮和NaBH4得(＋)-7-{2-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並氮雜-2-酮和NaBH4二鹽酸鹽水合物，m.p.115-118℃用(＋)-6-(2-((3S)-3-苄基-1-哌啶基)-1-氧代乙基-5-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得(＋)-6-(2-((3S)-3-苄基-1-哌啶基)-1-羥乙基-5-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.119-120℃用(－)-6-(2-((3R)-3-苄基-1-哌啶基)-1-氧代乙基-5-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4，得(－)-6-(2-((3R)-3-苄基-1-哌啶基)-1-羥乙基-5-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.119-125℃用5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-6-氟-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮和NaBH4得5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-6-氟-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮，m.p.244-247℃用(－)-5-{3-(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮和NaBH4得(－)-5-{3-(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮〔d〕20＝-15.1°(DMSO)用(＋)-5-{3-(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮和NaBH4得(＋)-5-{3-(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮和NaBH4〔d〕D20＝-15.8°(DMSO)用5-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮和NaBH4得5-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮，m.p.202-205℃實施105-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮a)將類似於實施例6製備的5-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮2.25g(0.01mol)溶於40ml乙腈中。攪拌下向此混合物中加入1.75g4-苄基哌啶(0.01mol)和3.04g三乙胺(0.03mol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。然後用100ml二氯甲烷稀釋反應液並加入70ml水振搖。分層並分離。有機相干燥後減壓蒸出溶劑。得3.64g 5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮。b)如同a)一樣進行反應，但反應中生成的沉澱經抽濾並水洗幾遍。然後將粗產物溶於200ml二氯甲烷和10ml甲醇中。過濾所得溶液並乾燥。乾燥後減壓蒸除溶劑混合物。殘餘物用矽膠柱色譜法分離，用二氯甲烷/甲醇混合物作洗脫液，除反應產物外還得到非極性雜質。所得黃色結晶狀產物在丙酮中煮沸並重結昌。得1.52g 5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧化丙基〕-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮(理論產量的41.9％)；m.p183-186℃。
用類似的方法另外製備下列化合物用6-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮和4-苄基哌啶得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮，m.p.161-162℃用7-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並氮雜-2-酮和4-苄基哌啶得7-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧丙基〕-2，3，4，5-四氫-1H-1苯並氮雜-2-酮，膠狀物用7-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並氮雜-2-酮和3-R-苄基哌啶得7-{3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並氮雜-2-酮，膠狀物用6-氟-5-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮和4-苄基哌啶得5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-6-氟-2，3-二氫-12H-苯並咪唑-2-酮，m.p.205-206℃用5-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氫-1-甲基-苯並咪唑-2-酮和4-苄基哌啶得5-(3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氫-1-甲基-苯並咪唑-2-酮，m.p.154-157℃用6-氟-5-(3-氯-1-氧代丙基)-1H-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮和3-R-苄基哌啶得(－)-5-{3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮，m.p.193-194℃用6-氟-5-(3-氯-1-氧代丙基)-1H-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮和3-S-苄基哌啶得(＋)-5-{3-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮，m.p.192-194℃用6-(3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和4-苄基哌啶得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮，m.p.196-199℃用6-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮和4-(4-氟苄基哌啶得6-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫苯並惡唑-2-酮，m.p.168-173℃。
實施例115-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-2，3-二氫-2-氧代苯並咪唑將實施例10的反應產物3.64g(0.01mol)懸浮於40ml甲醇中。邊攪拌邊在冰/水混合物冷卻下分批向所得懸浮液中加入0.38g(0.01mol)NaBH4。隨後在室溫下攪拌所得混合物1小時。用60ml水稀釋所得反應混合物並再攪拌30分鐘。抽濾出生成的沉澱並與50ml甲醇共煮直至形成細的淡黃色晶體。抽濾出晶體並用乙醚洗滌。得2.34g5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-2，3-二氫-2-氧代苯並咪唑(理論產量的64.1％)；m.p240-244℃。
下列實施例涉及的是藥物製劑實施例A注射瓶用2N的鹽酸將100g式I活性化合物和5g磷酸氫二鈉的3升雙蒸水溶液調至PH6.5，過濾滅菌，裝入注射用的小瓶中，無菌條件下凍幹並無菌地密封。每一注射用小瓶中含5mg活性化合物。實施例B栓劑將20g式I活性化合物與100g豆卵磷脂，1400g可可油共熔，倒入模子中冷卻即可。每一粒栓劑含20mg活性化合物。實施例C溶液將1g式I活性化合物，9.38g NaH2PO4×2H2O，28.48gNa2HPO4×12H2O和0.1g氯化苄烷銨加到940ml雙蒸水中配成溶液。調此溶液的PH至6.8，補加雙蒸水至1升並照射滅菌。這種藥水可被用作，例如滴眼液。
實施例D軟膏500mg式I活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合而成。
實施例E片劑用常規方法將1kg式I活性化合物，4kg乳糖，1.2kg土豆澱粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成片，每片含10mg活性化合物。實施例F糖衣片類似於實施例E壓片，然後按常規方法外包含蔗糖，土豆澱粉、滑石、黃蓍膠和著色劑的糖衣。
實施例G膠囊按常規方法將2kg式I活性化合物填充到硬的明膠膠囊中做成每粒含20mg活性化合物的膠囊。實施例H安瓿將1kg式I活性化合物的60升雙蒸水溶液過濾滅菌，裝入安瓿，無菌條件下凍幹並無菌密封。每支安瓿中含10mg活性化合物。
權利要求
1.式I苄基哌啶衍生物及其鹽 其中R1是H，Hal或硝基，R2是未取代的或在哌啶環2-，3-，或4-位上被Hal取代的苄基，條件是如果x是-CO-，y和z是-CH2-以及R1是H時，R2≠4-苄基，R3是H或A，x是-CO-或-SO2-，Y是-CH2-，-NH-，-O-，-S-或者當x是-CO-以及Z是-NH-或-NA-時y為-CO-，Z是-CH2-，-C(A)2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-CO-，-NH-，-NA-，-O-或-鍵，此處，基團x，y和z之一可以是-O-，-S-或-NH-，但x-y或y—z不能是-O-O-，-S-S-，-NH-O-，-O-NH-，-NH-NH-，-O-S-或-S-O-，A是含有1-6個C原子的烷基，B＝是O，H＋OH，Hal是F，Cl，Br或I以及n是0，1或2。
2.a)1，2，3，4-四氫-6-(1-羥基-2-(3-苄基-哌啶子基)乙基)喹啉-2-酮，該化合物的非對映體和對映體，以及這些化合物的鹽。b)5-〔3-(4-苄基哌啶子基)-1-羥丙基〕-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑。c)5-{3-〔4-(4-氟苄基)哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮。
3.製備權利要求1中的式I苄基哌啶衍生物及其鹽的方法，其特徵在於一種式II化合物 其中E1是O或H＋OH，E2是Cl，Br，I或活性酯化的OH基或E1和E2可共同為O原子並且R1，R3，x，y，z和n具有給定含義，與一種式III化合物反應 其中R2具有給定含義，和/或特徵在於用一種還原劑處理一種化合物，該化合物含有一個或多個可還原基團和/或一條或多條附加鍵代替一個或多個H原子，否則其與式I相當，和/或特徵在於用一種酸處理一種已得到的式I的鹼，將其轉變成它的一種酸加成鹽。
4.生產藥物製劑的方法，其特徵在於將一種權利要求1中的式I化合物和/或其一種生理上可接受的鹽與至少一種固體，液體或半液體賦形劑和/或助劑一起配製成適當劑型。
5.藥物製劑，其特徵在於這種藥物製劑至少含有一種權利要求1中通式I化合物和/或其一種生理上可接受的鹽。
6.權利要求1中的式I化合物或其生理上可接受的鹽在藥物生產中的應用。
7.權利要求1中的式I化合物或其生理上可接受的鹽在生產用於治療局部缺血症的藥物中的應用。
8.權利要求1中的式I化合物或其生理上可接受的鹽在控制疾病中的應用。
全文摘要
式I苄基哌啶衍生物及其鹽對胺基酸受體結合點顯示出高親合性並適於治療神經變性紊亂。其中取代基見說明書。
文檔編號A61P9/10GK1128762SQ9511855
公開日1996年8月14日 申請日期1995年10月30日 優先權日1994年10月31日
發明者H·普魯徹, R·戈特施利赫, J·萊布羅克, H·施瓦茨 申請人:默克專利股份有限公司