吡啶並(2,3－b)吡嗪衍生物的製作方法

2023-05-17 00:26:01

專利名稱：吡啶並(2,3－b)吡嗪衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的雜雙環衍生物。
本發明的一個目的是提供新的和有用的吡啶並吡嗪衍生物，及具有強的磷酸二酯酶Ⅳ(PDE Ⅳ)-抑制活性和對腫瘤壞死因子(TNF)產生具有強的抑制活性的其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個目的是提供製備吡啶並吡嗪衍生物及其鹽的方法。
本發明的另一個目的是提供含有所述吡啶並吡嗪衍生物或者其藥學上可接受的鹽的藥用組合物。
本發明的另一個目的是提供所述吡啶並吡嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽作為藥物用於預防和治療PDE-Ⅳ和TNF介導的疾病(如人類和動物的慢性炎症性疾病、特異性自身免疫性疾病、膿毒症誘導的器官損傷等)的用途。
發明公開本發明的目標吡啶並吡嗪衍生物為新的且可以用下列通式(Ⅰ)代表

其中R1為吡啶基(低級)烷基、N-氧代吡啶基(低級)烷基或咪唑基(低級)烷基，R2為氨基苯基、[保護的氨基]苯基、[[[滷代苯基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[吡啶基(低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[保護的氨基吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、可以具有吡啶基的[噻唑基羰基氨基]苯基、具有低級烷氧基和滷素的萘基、[二滷代苯基](低級)鏈烯基、[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯基、[氨基吡啶基](低級)鏈烯基、[保護的氨基吡啶基](低級)鏈烯基、[羧基吡啶基](低級)鏈烯基、[保護的羧基吡啶基](低級)鏈烯基、[[吡啶基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基、[[羧基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基、[[保護的羧基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基、[吡啶基(低級)鏈烯基]吡啶基、低級烷基苯並噻唑基或[滷代吡啶基羰基]氨基，前提為當R2為[[4-吡啶基(低級)鏈烯醯基]-氨基]苯基、氨基苯基、[低級鏈烷醯氨基]苯基或者[二滷代苯基](低級)鏈烯基時，那麼R1為N-氧代吡啶基(低級)烷基或咪唑基(低級)烷基。
可以用下列方法製備本發明的目標化合物(Ⅰ)。
方法(1)


方法(2)

方法(3)

方法(4)

方法(5)


其中R1和R2分別定義如上，R2a為[氨基吡啶基](低級)鏈烯基，R2b為[醯氨基吡啶基](低級)鏈烯基，R2c為[低級鏈烯醯氨基]苯基、[[[滷代苯基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[吡啶基低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[保護的氨基吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、可以含有吡啶基的[噻唑基羰基氨基]苯基或者[氨基吡啶基](低級)鏈烯基，R2d為氨基苯基或者[氨基吡啶基](低級)鏈烯基，R2e為氨基苯基，R2f為[低級鏈烯醯氨基]苯基、[[[滷代苯基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[吡啶基(低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[保護的氨基吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基或者可以含有吡啶基的[噻唑基羰基氨基]苯基，R3為低級鏈烷醯基、[滷代苯基](低級)鏈烯醯基、吡啶基(低級)鏈烯醯基、[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯醯基、[保護的氨基吡啶基](低級)鏈烯醯基或者可以含有吡啶基的噻唑基羰基，R4為N-保護基團，Y為滷素，Y-為滷化物，和A為低級亞烷基。
可以用下列方法製備本發明的原料化合物(Ⅱ)。
方法(A)

方法(B)

方法(C)


方法(D)


方法(E)

方法(F)


方法(G)

方法(H)

方法(I)


方法(J)


方法(K)

方法(L)

其中R2、R2e、R2f和R3分別定義如上，R5為低級烷基，R6為保護的氨基苯基，R7為氨基苯基，R8為二滷代苯基、N-氧代吡啶基、氨基吡啶基、保護的氨基吡啶基、羧基吡啶基、保護的羧基吡啶基、[吡啶基(低級)鏈烯基]吡啶基、[羧基(低級)鏈烯基]吡啶基或者[保護的羧基(低級)鏈烯基]吡啶基，R9為滷代(低級)烷基，X1、X2、X3、X4和X5分別為離去基團，且Q為低級亞鏈烯基。
目標化合物(Ⅰ)的適當的藥學上可接受的鹽為常規無毒性的鹽，可以包括與鹼或酸的加成鹽，例如與無機鹼形成的鹽，像鹼金屬鹽(比如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(比如，鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽；與有機鹼形成的鹽，例如，有機胺鹽(比如，三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環己胺鹽，N，N』-二苄基乙二胺鹽等)；無機酸加成鹽(比如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)；有機羧酸加成鹽或者磺酸加成鹽(比如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)；與鹼性或酸性胺基酸(比如精氨酸、天冬氨酸、穀氨酸等)形成的鹽。
在上面和隨後的本發明的說明書的描述中，對本發明意欲包括在其範圍內的各種定義的適當的實施例和說明詳細解釋如下。
術語「低級」(除特別指明外)指具有1至6個，優選1至4個碳原子的基團。
術語「高級」(除特別指明外)指具有7至20個碳原子的基團。
在術語「吡啶基(低級)烷基」、「N-氧代吡啶基(低級)烷基」、「咪唑基(低級)烷基」、「低級烷基苯並噻唑基」和「滷代(低級)烷基」中，適當的「低級烷基」和「低級烷基部分」可包括具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，其中更優選的實例可以為C1-C4烷基，最優選的實例可以為甲基。
在術語「[二滷代苯基](低級)鏈烯基」、「[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯基」、「[氨基吡啶基](低級)鏈烯基」、「[保護的氨基吡啶基](低級)鏈烯基」、「[羧基吡啶基](低級)鏈烯基」、「[保護的羧基吡啶基](低級)鏈烯基」、「[[吡啶基](低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基」、「[[羧基](低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基」、「[[保護的羧基](低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基」和「[吡啶基](低級)鏈烯基]吡啶基」中的合適的「低級鏈烯基」和「低級鏈烯基部分」可包括乙烯基、1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)丁烯基、1-(或2-或3-或4-)戊烯基、1-(或2-或3-或4-或5-)己烯基、甲基乙烯基、乙基乙烯基、1-(或2-或3-)甲基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)乙基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-或4-)甲基-1-(或2-或3-)丁烯基等，其中更優選的實例可以為C2-C4鏈烯基，最優選的實例可以為乙烯基。
適當的「低級炔基」可包括乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1或2或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等。
適當的「低級烷氧基」可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔-戊氧基、己氧基等。
適當的「低級亞烷基」可包括直鏈或支鏈基團，例如亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、甲基亞甲基、乙基亞乙基、亞丙基等，其中更優選的實例可以為C1-C4亞烷基，最優選的實例可以為亞甲基。
適當的「低級亞鏈烯基」包括具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如亞乙烯基、亞丙烯基、1-(或2-)亞丁烯基、1-(或2-或3-)亞戊烯基、1-(或2-或3-)亞己烯基、甲基亞乙烯基、乙基亞乙烯基、1-(或2-或3-)甲基亞丙烯基、1-(或2-或3-)乙基亞丙烯基、1-(或2-或3-或4-)甲基-1-(或2-)亞丁烯基等。
適應的「環(低級)烷基」可以包括環戊基、環己基等。
適當的「環(低級)鏈烯基」可包括環己烯基、環己二烯基等。
適當的「芳基」可包括苯基、萘基等。
在術語「滷代(低級)烷基」、「[[[滷代苯基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基」、「[二滷代苯基](低級)鏈烯基」和「[滷代吡啶基羰基]氨基」中的適當的「滷素」和「滷素部分」可包括氟、溴、氯和碘。
適當的「離去基團」可包括酸殘基、上述列舉的低級烷氧基等。
適當的「酸殘基」可包括上述列舉的滷素、醯氧基等。
適當的「滷化物」可包括氟化物、溴化物、氯化物等。
在術語「[保護的羧基吡啶基](低級)鏈烯基和[[保護的羧基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基」中，適當的「保護的羧基」和「保護的羧基部分」可包括酯化的羧基等。所述酯的適當的實例可以為例如，低級烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯等)；低級鏈烯酯(如乙烯酯、烯丙酯等)；低級炔酯(如乙炔酯、丙炔酯等)；低級烷氧基(低級)烷基酯(如甲氧基甲酯、乙氧基甲酯、異丙氧基甲酯、1-甲氧基乙酯、1-乙氧基乙酯等)；低級烷硫基(低級)烷基酯(如甲硫基甲酯、乙硫基甲酯、乙硫基乙酯、異丙氧基硫基甲酯等)；一(或二或三)滷代(低級)烷基酯(如2-碘代乙酯、2，2，2-三滷代乙酯等)；低級鏈烯醯氧基(低級)烷基酯(如乙醯氧基甲酯、丙醯氧基甲酯、丁醯氧基甲酯、戊醯氧基甲酯、新戊醯氧基甲酯、己醯氧基甲酯、1-乙醯氧基乙酯、2-乙醯氧基乙酯、2-丙醯氧基乙酯等)；低級烷氧基羰基氧基(低級)烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲酯、乙氧基羰基氧基甲酯、丙氧基羰基氧基甲酯、1-(或2-)-[甲氧基羰基氧基]乙酯、1-(或2-)-[乙氧基羰基氧基]乙酯、1-(或2-)-[丙氧基羰基氧基]乙酯、1-(或2-)-[異丙氧基羰基氧基]乙酯等)；低級烷基磺醯基(低級)烷基酯(如甲磺醯基甲酯、2-甲磺醯基乙酯等)；低級烷氧基羰基氧基(低級)烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲酯、乙氧基羰基氧基甲酯、丙氧基羰基氧基甲酯、叔丁氧基羰基氧基甲酯、1-(或2-)甲氧基羰基氧基乙酯、1-(或2-)乙氧基羰基氧基乙酯、1-(或2-)異丙氧基羰基氧基乙酯等)；苯並[c]呋喃酮亞基(低級)烷基酯；(5-低級烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)(低級)烷基酯[如(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)乙酯等]；一(或二或三)烷基(低級)烷基酯，例如可具有一個或多個適當取代基的一(或二或三)苯基(低級)烷基酯(如苄酯、4-甲氧基苄酯、4-硝基苄酯、苯乙酯、三苯甲遊基酯、二苯甲基酯、雙(甲氧基苯基)甲酯、3，4-二甲氧基苄酯、4-羥基-3，5-二-叔-丁基苄酯等)；可具有一個或多個適當的取代基的芳酯例如取代的或未取代的苯酯(如苯酯、甲苯基酯、叔丁基苯酯、二甲苯酯、_基酯、異丙苯基酯、4-氯代苯酯、4-甲氧基苯酯等)；三(低級)烷基甲矽烷基酯；低級烷硫基酯(如甲硫基酯、乙硫基酯等)等，其中更優選的實例為C1-C4烷氧基羰基，最優選的實例可為甲氧基羰基。
在術語「保護的羥基」中，適當的「羥基保護基團」包括醯基，具有一個或多個適當的取代基的一(或二或三)苯基(低級)烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲遊基等)，三取代甲矽烷基[如三(低級)烷基甲矽烷基(像三甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基等)等]和四氫吡喃基等。
適當的「N-保護基團」可包括醯基或常規的保護基團例如一(或二或三)芳基(低級)烷基，如一(或二或三)苯基(低級)烷基(像苄基、三苯甲遊基等)等。
在術語「[保護的氨基]苯基」、「[[[保護的氨基吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基」和「[保護的氨基吡啶基](低級)鏈烯基]」中的適當的「保護的氨基」和「保護的氨基部分」可包括醯氨基或被一個常規的保護基團如一(或二或三)芳基(低級)烷基像一(或二或三)苯基(低級)烷基(比如苄基、三苯甲遊基等)等取代的氨基。
在術語「醯氨基」和「醯氧基」中的適當的「醯基」和「醯基部分」可包括氨基甲醯基、硫代氨基甲醯基、脂肪族醯基和含有芳族環(指芳族醯基)或雜環(指雜環醯基)的醯基基團。
所述醯基適當的實例可說明如下氨基甲醯基；硫代氨基甲醯基；脂肪族醯基例如低級或高級鏈烷醯基(如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、2，2-二甲基丙醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、壬醯基、癸醯基、十一醯基、十二醯基、十三醯基、十四醯基、十五醯基、十六醯基、十七醯基、十八醯基、十九醯基、二十醯基等)；低級或高級鏈烯醯基(如丙烯醯基、2-(或3-)丁烯醯基、2-(或3-或4-)戊烯醯基、2-(或3-或4-或5-)己烯醯基等)；低級或高級烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、庚氧基羰基等)；低級或高級烷基磺醯基(如甲基磺醯基、乙基磺醯基等)；低級或高級烷氧基磺醯基(如甲氧基磺醯基、乙氧基磺醯基等)；低級鏈二烯醯基(如庚二烯醯基、己二烯醯基等)；環(低級)烷基羰基(如環丙基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等)；環(低級)亞烷基(低級)鏈烷醯基(如環亞庚基乙醯基、環亞庚基丙醯基、環亞己基乙醯基、環亞己基丙醯基等)；環(低級)烷氧基羰基(如環戊氧基羰基、環己氧基羰基等)；低級烷基乙醛醯基(如甲基乙醛醯基、乙基乙醛醯基、丙基乙醛醯基等)；低級烷氧基乙醛醯基(如甲氧基乙醛醯基、乙氧基乙醛醯基、丙氧基乙醛醯基等)等；芳族醯基例如芳醯基(像苯甲醯基、甲苯醯基、萘醯基等)；芳基(低級)鏈烷醯基[如苯基(低級)鏈烷醯基(像苯乙醯基、苯丙醯基、苯丁醯基、苯異丁醯基、苯戊醯基、苯己醯基等)，萘基(低級)鏈烷醯基(如萘基乙醯基、萘基丙醯基、萘基丁醯基等)等]；芳基(低級)鏈烯醯基[如苯基(低級)鏈烯醯基(像苯基丙烯醯基、苯基丁烯醯基、苯基異丁烯醯基、苯基戊烯醯基、苯基己烯醯基等)，萘基(低級)鏈烯醯基(像萘基丙烯醯基、萘基丁烯醯基等)等]；芳基(低級)烷氧基羰基[如苯基(低級)烷氧基羰基(像苄氧基羰基等)等]；芳氧基羰基(如苯氧基羰基，萘氧基羰基等)；芳氧基(低級)鏈烷醯基(如苯氧基乙醯基、苯氧基丙醯基等)；芳基乙醛醯基(苯基乙醛醯基、萘基乙醛醯基等)；芳基磺醯基(如苯基磺醯基、對甲苯基磺醯基等)；芳基(低級)烷基磺醯基[如，苯基(低級)烷基磺醯基(如苄基磺醯基、苯乙基磺醯基等)，萘基(低級)烷基磺醯基(如萘基甲基磺醯基、萘基乙基磺醯基等)等]或諸如此類。
雜環醯基例如雜環羰基；雜環(低級)鏈烷醯基(如雜環乙醯基、雜環丙醯基、雜環丁醯基、雜環戊醯基、雜環己醯基等)；雜環(低級)鏈烯醯基(如雜環丙烯醯基、雜環丁烯醯基、雜環戊烯醯基、雜環己烯醯基等)；雜環乙醛醯基；雜環氧基羰基等；其中在術語「雜環羰基」、「雜環(低級)鏈烷醯基」、「雜環(低級)鏈烯醯基」、「雜環氧基羰基」和「雜環乙醛醯基」中的適當的「雜環部分」意義同上，更詳細地說指含有至少一個雜原子如氧、硫、氮原子等的飽和或不飽和，單環或者多環雜環基團。
特別優選的雜環基團可以為例如含有1至4個氮原子的不飽和3-8元(更優選5或6元)的雜單環基團，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(像1H-1，2，4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(像1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含有1至4個氮原子的飽和的3至8元(更優選5或6元)的雜單環基團，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；含有1至4個氮原子的不飽和的縮合的雜環基團，例如吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基苯並咪唑基、喹啉基、四氫喹啉基(像1，2，3，4-四氫喹啉基等)、異喹啉基、吲唑基、苯並三唑基、苯並嘧啶基(如苯並[b]嘧啶基等)等；
含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和3至8元(更優選5或6元)的雜單環基團，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(像1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；含有1個或2個氧原子和1至3個氮原子的飽和的3至8元(更優選5或6元)雜單環基團，例如嗎啉基、斯德酮基等；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和縮合雜環基團，例如，苯並噁唑基、苯並噁二唑基等；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和3至8元(更優選5或6元)的雜單環基團，例如，噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(像1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氫噻嗪基等；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的飽和3至8元(更優選5或6元)雜單環基團，例如噻唑烷基等；含有1至2個硫原子的不飽和3至8元(更優選5或6元)雜單環基團，例如噻吩基、dihydrodithiinyl、二氫二硫酮基等；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和縮合雜環基團，例如苯並噻唑基、苯並噻二唑基等；含有氧原子的不飽和3至8元(更優選5或6元)的雜單環基團，例如呋喃基等；含有1至2個氧原子的不飽和縮合雜環基團，例如苯並間二氧雜環戊烯基(例如亞甲二氧基苯基等)、苯並呋喃基等；含有1個氧原子和1至2個硫原子的不飽和3至8元(更優選5或6元)的雜單環基團，例如二氫氧硫雜環己二烯基等；含有1至2個硫原子的不飽和縮合雜環基團，例如苯並噻吩基(像苯並[b]噻吩基等)、benzodithiinyl等；含有1個氧原子和1至2個硫原子的不飽和縮合的雜環基團，例如苯並氧硫雜環己二烯等。
上述的醯基部分可以具有1至10個相同或不同的適當的取代基，例如以上所列舉的低級烷基、所列舉的低級烷氧基、低級烷硫基(其中低級烷基部分如上所述)、所列舉的環(低級)烷基、所列舉的環(低級)鏈烯基環(低級)烷氧基其中環(低級)烷基部分同以上所列舉、上述所列舉的滷素、氨基、如上所列舉的保護的氨基、羥基、如上所列舉的保護的羥基、氰基、硝基、羧基、如上所列舉的保護的羧基、磺基、氨磺醯基、亞氨基、氧代、氨基(低級)烷基(其中低級烷基部分如上所述)、氨基甲醯基氧基、一(或二或三)滷代(低級)烷基(其中的滷素部分和低級烷基部分分別如上所列舉)、羥基(低級)烷基(其中的低級烷基部分如以上所列舉)、如上所列舉的雜環基、雜環氨基(其中的雜環部分如上述列舉)、可具有硝基的雜環氨基(其中雜環部分如以上所列舉)、具有適當取代基的芳基(其中芳基部分如上述所列舉)、芳基磺醯基(其中芳基部分如上所列舉)、芳基(低級)烷基(其中的芳基部分和低級烷基部分分別如上述所列舉)、保護的羧基(低級)鏈烯基(其中保護的羧基部分和低級鏈烯基部分分別如上述所列舉)、如上述所列舉的醯基、醯氨基(其中醯基部分如上述所列舉)等。
優選的如此定義的醯基可以是脂肪族醯基例如低級鏈烷醯基(如乙醯基等)且最優選的為乙醯基。
在術語「[低級鏈烷醯基氨基]苯基」中的適當的「低級鏈烷醯基部分」可以參照上述所提到的部分。
在術語「[[[滷代苯基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基」、「[[吡啶基(低級)鏈烯醯基]氨基]苯基」、[[[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基」和「[[[保護的氨基吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基」中適當的「低級鏈烯醯基部分」可以指上述所提到的部分。
下列對製備目標化合物和原料化合物的方法作詳細描述。
方法(1)可以通過使化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽反應製備化合物(Ⅰ)或其鹽。
該反應通常在溶劑例如水、醇類(如甲醇、乙醇等)、苯、N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚或者任何其他不會對所述反應具有不利影響的溶劑中進行。
反應溫度不是關鍵，反應通常是在溫熱至加熱情況下進行。
方法(2)通過使化合物(Ⅰa)或者其在氨基上的活性衍生物或其鹽經醯化反應製備化合物(Ⅰb)。
在該醯化反應中所用的適當的醯化試劑可以包括下式的化合物或其活性衍生物或其鹽R11-OH(ⅩⅩⅤ)(其中R11為醯基)在化合物(Ⅰa)的氨基上的適當的活性衍生物可以包括Schiff’s鹼型的亞氨基或者由化合物(Ⅰa)與羰基化合物(例如醛、酮等)反應形成的其互變異構的烯胺型異構體；化合物(Ⅰa)與甲矽烷基化合物，例如N，O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺、N-三甲基甲矽烷基乙醯胺等反應形成的甲矽烷基衍生物；化合物(Ⅰa)與三氯化磷或碳醯氯等反應形成的衍生物。
化合物(ⅩⅩⅤ)的適當的活性衍生物可包括醯滷、酸酐、活化的酯、異氰酸酯等。適當的實例為醯氯；醯基疊氮；混合的酸酐及酸例如取代的磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、滷化磷酸等)、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、烷磺酸(如，甲磺酸、乙磺酸等)、硫酸、烷基碳酸、脂肪羧酸(如新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)；芳族羧酸(如苯甲酸等)；對稱的酸酐；咪唑活化的醯胺、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑；活化的酯(如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亞氨基甲基[(CH3)2N+=CH-]酯、乙烯酯、炔丙基酯、對-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺醯基苯酯、苯基偶氮苯酯、苯硫基酯、對硝基苯基硫酯、對甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等)；與N-羥基化合物(如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基苯並三唑、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺、1-羥基-6-氯代-1H-苯並三唑等)所成的酯；取代或未取代的芳基異氰酸酯；取代或未取代的芳基異硫氰酸酯等。可以根據所用的化合物(Ⅲ)的種類任選上述活性衍生物。
所述反應通常在常規溶劑例如水、丙酮、二氧六環、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺、吡啶或者對所述反應無不利影響的其他任何溶劑中進行。也可以將這些常規溶劑以與水的混合物應用。
當化合物(ⅩⅩⅤ)以游離酸形式或其鹽的形式用於所述反應中時，所述反應優選在下列常規縮合試劑存在下進行N，N』-二環己基碳二亞胺；N-環己基-N』-嗎啉代乙基碳二亞胺；N-環己基-N』-(4-二乙基氨基環己基)碳二亞胺；N，N』-二異丙基碳二亞胺；N-乙基-N』-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺；N，N-羰基-雙(2-甲基咪唑)；1，5-亞戊基烯酮-N-環己基亞胺；二苯基乙烯酮-N-環己基亞胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯代乙烯；亞磷酸三烷基酯；多磷酸異丙基酯；三氯氧化磷(磷醯氯)；三氯化磷；亞硫醯氯；草醯氯；亞磷酸三苯基酯；2-乙基-7-羥基苯並異噁唑鎓鹽；2-乙基-5-(間-磺苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內鹽；1-(對-氯代苯磺醯氧基)-6-氯代-1H-苯並三唑；通過N，N-二甲基甲醯胺與亞硫醯氯、碳醯氯、三氯氧化磷等製備所謂的Vilsmeier試劑等。
所述反應也可以在有機或者無機鹼例如鹼金屬碳酸氫鹽、三(低級)烷基胺、吡啶、N-(低級)alkylmorphorine、N，N-二(低級)烷基苄胺等中進行。
反應溫度不是關鍵，反應通常是在冷卻加熱情況下進行。
方法(3)可以使化合物(Ⅰc)或其鹽通過去醯化製備化合物(Ⅰd)或其鹽。
去醯化反應的適當的方法可包括常規方法例如水解、還原等。
(ⅰ)水解
所述水解優選在鹼或酸包括Lewis酸存在下進行。
適當的鹼可包括無機鹼和有機鹼例如鹼金屬[如鈉、鉀等]、鹼土金屬[如鎂、鈣等]、其氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺[如三甲基胺、三乙基胺等]、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環[4．3．0]壬-5-烯等。
適當的酸可包括有機酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]和無機酸[如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等]。
優選在陽離子捕獲試劑[如苯甲醚、苯酚等]的存在下進行使用Lewis酸例如三滷乙酸[如三氯乙酸、三氟乙酸等]等的消除反應。
所述反應通常在常規溶劑例如水、醇類[如甲醇、乙醇、異丙醇等]、四氫呋喃、二氧六環、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、或者對所述反應無不利影響的其他任何有機溶劑或者其混合物中進行。
反應溫度不是關鍵，反應通常是在冷卻至加熱情況下進行。
(ⅱ)還原還原反應通常以常規方式進行，包括化學還原和催化還原。
化學還原中所用的適當的還原劑為氫化物(如碘化氫、硫化氫、氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等)或者與金屬混合[如錫、鋅和鐵等]或者金屬化合物[如氯化鉻、乙酸鉻等]，以及有機酸或無機酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對-甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等)。
催化還原中所用的適當的催化劑為常規催化劑例如鉑催化劑(如鉑片、海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等)，鈀催化劑(如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀炭、膠體鈀、鈀硫酸鋇、鈀碳酸鋇等)、鎳催化劑(如還原鎳、氧化鎳、Raney鎳等)，鈷催化劑(如還原鈷、Raney鈷等)，鐵催化劑(如還原鐵、Raney鐵、Ullman鐵等)等。
所述還原反應通常在常規溶劑例如水、醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇等)、四氫呋喃、二氧六環、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺或者對所述反應無不利影響的其他任何溶劑或者其混合物中進行。
另外，在上述用於化學還原的酸為液體的情況下，也可以將其用作溶劑。
該還原反應溫度不是關鍵，反應通常是在冷卻至加溫的情況下進行。
方法(4)通過使化合物(Ⅰe)或在氨基上的活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅳ)或其在羧基上的活性衍生物或其鹽反應可以製備化合物(Ⅰf)或其鹽。
該反應以與前述方法(2)相似的方式進行，且所用的試劑和反應條件(如溶劑、反應溫度等)可以參照方法(2)。
方法(5)-1使化合物(Ⅴa)或其鹽與化合物(Ⅵ)或其鹽反應可以製備化合物(Ⅶ)或其鹽。
該反應通常在溶劑例如水、醇[如甲醇、乙醇等]、苯、N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二氧六環乙醚或者對所述反應無不利影響的任何其他溶劑或者其混合物中進行。
所述反應的溫度不是關鍵，反應通常是在冷卻至加溫的情況下進行。
所述反應通常在酸包括Lewis酸存在下進行。
適當的酸可以包括有機酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]和無機酸[如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫、滷化鋅(像氯化鋅、溴化鋅等)等]等。
所述反應也可以在下列無機鹼或有機鹼存在下進行例如鹼金屬(如鈉、鉀等)、鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、鹼金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)，鹼金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、三(低級)烷基胺(如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙胺等)、鹼金屬氫化物(如氫化鈉等)，鹼金屬(低級)醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉等)，吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基苄胺、N，N-二(低級)烷基苯胺等、當所述鹼、酸和／或原料化合物為液體的情況下，也可以將它們用作溶劑。
方法(5)-2使化合物(Ⅶ)或其鹽通過N-保護基團的消除反應可以製備化合物(Ⅰg)或其鹽。
該反應以與前述方法(3)的相似的方式進行，且所用的試劑和反應條件(如溶劑、反應溫度等)可以參照方法(3)。
方法(A)使化合物(Ⅷ)或其鹽與化合物(Ⅸ)或其鹽反應可以製備化合物(Ⅹ)或其鹽。
該反應通常在溶劑例如水、醇[如甲醇、乙醇等]、苯、N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚或者對所述反應無不利影響的任何其他溶劑或者其混合物中進行。
所述反應的溫度不是關鍵，反應通常是在溫熱至加熱的情況下進行。
當原料化合物為液體時，也可以將其用作溶劑。
方法(B)使化合物(Ⅹ)或其鹽經還原反應可以製備化合物(Ⅱ)或其鹽。
還原反應以常規方式進行，包括化學還原和催化還原。
化學還原中所用的適當的還原劑為氫化物(如碘化氫、硫化氫、氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等)或者與金屬混合[如錫、鋅和鐵等]或者金屬化合物[如氯化鉻、乙酸鉻等]以及有機酸或無機酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對-甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等)。
催化還原中所用的適當的催化劑為常規催化劑例如鉑催化劑(如鉑片、海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等)、鈀催化劑(如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀炭、膠體鈀、鈀硫酸鋇、鈀碳酸鋇等)，鎳催化劑(如還原鎳、氧化鎳、Raney鎳等)，鈷催化劑(如還原鈷、Raney鈷等)，鐵催化劑(如還原鐵、Raney鐵等)，銅催化劑(如還原銅、Raney銅、Ullman銅等)等。
所述還原反應通常在對所述反應無不利影響的常規溶劑例如水、醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氫呋喃、二氧六環、N，N-二甲基甲醯胺等或者其混合物中進行。
反應溫度不是關鍵，反應通常是在冷卻至加溫的情況下進行。
方法(C)使化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(ⅩⅩⅣ)或其鹽反應可以製備化合物(Ⅺ)或其鹽。
該反應可以以與前述方法(1)的相似的方式進行，且所用的試劑和反應條件(如溶劑、反應溫度等)可以參照方法(1)。
方法(D)使化合物(Ⅻ)或其鹽經還原反應可以製備化合物(Ⅸ)或其鹽。
該反應可以以與前述方法(B)的相似的方式進行，且所用的試劑和反應條件(如溶劑、反應溫度等)可以參照方法(B)。
方法(E)使化合物(ⅩⅢ)或其鹽通過氨基保護基團的消除反應可以製備化合物(Ⅱa)或其鹽。
該反應可以以製備5或6中所公開的或與其相似的方式進行。
方法(F)使化合物(Ⅹa)或其在氨基上的活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅳ)或其在羧基上的活性衍生物或其鹽反應可以製備化合物(Ⅹb)或其鹽。
該反應可以以製備16中所公開的或與其相似的方式進行。
方法(G)使化合物(ⅩⅣ)與化合物(ⅩⅤ)或其鹽反應可以製備化合物(Ⅻa)或其鹽。
該反應可以以製備1中所公開的或與其相似的方式進行。
方法(H)
使化合物(ⅩⅦ)或其鹽與化合物(ⅩⅧ)或其鹽反應可以製備化合物(Ⅸ)或其鹽。
該反應可以以製備3中所公開的或與其相似的方式進行。
方法(Ⅰ)使化合物(ⅩⅨ)或其鹽與化合物(ⅩⅩ)反應可製備化合物(Ⅹc)或其鹽。
該反應可以以製備10中所公開的或與其相似的方式進行。
方法(J)使化合物(Ⅺ)或其鹽經滷化反應可製備化合物(Ⅴ)或其鹽。
該反應可以以製備25中所公開的或與其相似的方式進行。
方法(K)使化合物(ⅩⅣ)與化合物(ⅩⅪ)或其鹽反應可製備化合物(ⅩⅫa)或其鹽。
該反應可以以製備2中所公開的或與其相似的方式進行。
方法(L)使化合物(ⅩⅫ)或其鹽與化合物(ⅩⅩⅢ)或其鹽反應可製備化合物(Ⅻb)或其鹽。
該反應可以以製備12中所公開的或與其相似的方式進行。
在方法(1)至(5)和(A)至(L)中的目標和原料化合物的適當的鹽可以參照化合物(Ⅰ)所列舉的適當的鹽。
新的吡啶並吡嗪衍生物(Ⅰ)和其藥學上可接受的鹽幾乎對磷酸二酯酶Ⅲ(PDE Ⅲ)無強的抑制活性，但對磷酸二酯酶Ⅳ(PDE Ⅳ)具有強的抑制活性且對腫瘤壞死因子(TNF)具有強的抑制活性。
也就是說，所述吡啶並吡嗪衍生物(Ⅰ)和其藥學上可接受的鹽為磷酸二酯酶Ⅳ(PDE Ⅳ)的選擇性抑制劑和腫瘤壞死因子(TNF)產生的抑制劑。
因此，可以將新的吡啶並吡嗪衍生物(Ⅰ)和其藥學上可接受的鹽用於預防和治療PDE-Ⅳ和TNF介導的疾病，例如慢性炎症性疾病(如類風溼性關節炎、骨關節炎、肺氣腫、慢性支氣管炎等)、骨質疏鬆、移植排斥反應、哮喘、嗜曙紅細胞增多、膀胱纖維化、肝炎、胰腺炎、腎炎、內毒素性休克、特異性自身免疫疾病[如關節強硬性脊椎炎、自身免疫造血系統疾病(如hemolyticodo貧血、再生障礙性貧血、單純紅細胞性貧血、原發性血小板增多等)、系統性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、Wegener granulamotosis、皮膚肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、特應性皮炎、銀屑病、自發性口炎性腹瀉、自身免疫炎症性腸疾病(如潰瘍性結腸炎、Crohn’s疾病等)，內分泌性眼病、Grave’s疾病、肉樣瘤病、多發性硬化、原發性膽汁性肝硬變、糖尿病[如胰島素依賴性糖尿病(糖尿病mellitus I型)等]、Riter’s綜合症、非感染性眼色素層炎、自身免疫角膜炎(如乾性角膜結膜炎、春天多發性角膜結膜炎等)，間質性肺纖維變性、牛皮癬性關節炎等]、癌惡病質、AIDS惡病質、血栓症等。
為說明本發明的吡啶並吡嗪衍生物(Ⅰ)和其藥學上可接受的鹽的用途，下列對吡啶並吡嗪衍生物(Ⅰ)的代表性的化合物的藥理試驗數據進行說明。
(a)U937磷酸二酯酶Ⅳ(PDE Ⅳ)的抑制作用1．試驗方法將收穫的U937細胞於-80℃冷凍並融化破壞所述細胞。用磷酸鹽緩衝溶液(PBS)洗滌破壞的細胞片(Pellet)。
用Dounce勻漿機(20衝程)將洗滌的細胞片在勻漿緩衝液(0．5％脫氧膽酸鹽[DOC]，5mM 2-巰基乙醇，1μM亮肽素，100mM PMSF，20μM對甲苯磺醯基-L-亮氨酸-氯代甲基酮[TLCK]在PBS中)勻漿化。將所述勻漿物以100000gx離心90min(4℃)，將含有PDF Ⅳ活性物的上清液對透析緩衝溶液透析(與勻漿緩衝液組分相同，但無DOC)。將透析的勻漿上清液於冰箱(-80℃)存放用於PDF Ⅳ酶的製備。
將酶製備物於測定緩衝液(10mM Tris-HCl，5mM MgCl，1mM 2-巰基乙醇[pH8．0])中稀釋。預先選擇每批新的勻漿製備物的稀釋比例。將部分所述酶製備物煮沸10分鐘用作對照。
將受試化合物以4×10(-2)[M]的濃度(最終濃度為1×10(-5)M)溶於二甲基亞碸(DMSO)中，然後在DMSO中作系列稀釋以獲得所需的濃度。將每一濃度的稀釋的化合物在測定緩衝液(0．2％DMSO)中以1∶500進一步稀釋。測定管中的最終DMSO濃度為0．025％。
在復管中，於0℃按順序向玻璃管中加入下列物質(所有濃度均以測定管中的最終濃度給出)50μl化合物或者測定緩衝液作對照或者空白50μl 8×10(-5)[M]CI-930(最終10μM)∶(CI-930為PDE Ⅲ抑制劑)200μl酶製備物或者煮沸的酶製備物作空白。
將所述反應物管在水浴(30℃)中預孵育5分鐘，然後加入100μl[3H]-cAMP(37．0MBq／ml[3H]-cAMP∶4μM冷的cAMP=1∶800)。15分鐘後，向所述反應混合物中加入2．5單位／ml鹼性磷酸酶並使所述反應繼續15分鐘。向反應混合物中加入Dowex 1×8凝膠並將其旋轉混勻。將所述混合物以1000rpm離心5min，隨後將500μl上清液加至適當的小瓶中的10ml閃爍液體中，旋轉混勻，計數[3H]。
根據下列公式計算抑制活性抑制％=100-{平均cpm[受試化合物]-平均cpm[空白(煮沸的酶)]}／{平均cpm[對照(無化合物)]-平均cpm[空白(煮沸的酶)]}×1002．受試化合物(a)4-[3-[3-[(E)-3-(6-乙醯氨基-3-吡啶基)丙烯醯氨基]苯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]-吡嗪3．試驗結果

b)對人類單核細胞中TNF-α產生的抑制作用
1．試驗方法從健康志願者取血(肝素抗凝)。通過Ficoll-Paque(Pharmacia LKBBiotechnology)梯度離心(1800rpm，15min)獲得單核細胞(MNC)組分，用相同體積的RPMI-1640培養液稀釋。將MNC用RPMI-1640培養液洗滌兩次。然後將MNC再懸浮於補充2mM L-穀氨醯胺和1％小牛血清RPMI-1640培養液中。將MNC於37℃在96孔微量培養板上，濃度為3×105細胞／孔孵育16小時，加有或者無1μg／ml脂多糖(LPS)(來自E．coli)和各種量的受試化合物。孵育結束後，獲得上清液並通過酶-連接的免疫吸附測定法(ELISA)測定其TNF-α活性。用TNF-αELISA試劑盒(Otsuka Pharmaceutical Co．，Ltd．)進行ELISA。
2．受試化合物(a)4-[3-[3-[(E)-3-(6-乙醯氨基-3-吡啶基)丙烯醯氨基]苯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]-吡嗪3．試驗結果

作為治療性給藥，本發明的目標化合物(Ⅰ)和其藥學上可接受的鹽可以是與常規的藥學上可接受的載體例如有機或者無機固體或液體賦形劑(所述賦形劑適於經口、腸道外或外用給藥)混合的常規的藥用製劑形式。所述藥用製劑可以是固體例如顆粒劑、膠囊劑、片劑、糖錠劑或栓劑，或者液體形式例如用於注射的溶液、懸浮液或乳液，補劑(ingestion)、滴眼劑等。需要時，可以在上述製劑中加入輔助物質例如穩定劑、潤溼劑或乳化劑、緩衝液或任何其他常用的添加劑。
通常給予的有效組分的劑量為單位劑量0．001mg／kg至500mg／kg，優選0．01mg／kg至10mg／kg，每天1至4次。然而，上述劑量可以根據病人的年齡、體重和疾病狀況或者給藥方法增加或者減少。
目標化合物(Ⅰ)的優選實例如下R1為吡啶基(低級)烷基、N-氧代吡啶基(低級)烷基或咪唑基(低級)烷基，R2為氨基苯基、[低級鏈烷醯基氨基]苯基、[[[滷代苯基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[吡啶基(低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[醯氨基吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基(更優選[[[[低級鏈烷醯氨基]吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基)，[[吡啶基噻唑基]羰基氨基]苯基，具有低級烷氧基和滷素的萘基，[二氯代苯基](低級)鏈烯基，[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯基、[氨基吡啶基](低級)鏈烯基、[[醯氨基]吡啶基](低級)鏈烯基(更優選[[低級鏈烷醯氨基]吡啶基](低級)鏈烯基或者[[一(或二或三)滷代(低級)鏈烷醯氨基]吡啶基](低級)鏈烯基；最優選[[低級鏈烷醯氨基]吡啶基](低級)鏈烯基或[[三滷代(低級)鏈烷醯氨基]吡啶基](低級)鏈烯基)，[羧基吡啶基](低級)鏈烯基，[酯化羧基吡啶基](低級)鏈烯基)(更優選[低級烷氧基羰基吡啶基](低級)鏈烯基)，[[吡啶基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基，[[羧基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基)，[[酯化的羧基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基(更優選[[低級烷氧基羰基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基，[吡啶基(低級)鏈烯基]吡啶基，低級烷基苯並噻唑基或滷代吡啶基羰基氨基，前提為當R2為[[4-吡啶基(低級)鏈烯醯基]-氨基]苯基、氨基苯基、[低級鏈烯醯基氨基]苯基或者[二滷代苯基](低級)鏈烯基時，那麼R1為N-氧代吡啶基(低級)烷基或咪唑基(低級)烷基。
給出下列製備過程和實施例以更詳細說明本發明。
製備1將3-硝基苯乙烯(7．0g)、2-乙醯氨基-5-溴代吡啶(10．1g)、四正丁基氯化銨(13．1g)、乙酸鈀(Ⅱ)(0．08g)和碳酸氫鈉(9．87g)在N，N-二甲基甲醯胺(70ml)中的混合物於110℃攪拌6小時。將所述反應混合物傾至冰水中並收集沉澱的結晶，用水洗滌，乾燥得到3-[(E)-2-(6-乙醯氨基-3-吡啶基)乙烯基]硝基苯(12．0g)。NMR(DMSO-d6，δ)2．11(3H，s，7．44(1H，d，J=16Hz)，7．50(1H，d，J=16Hz)，7．68(1H，dd，J=8，8Hz)，8．04(1H，d，J=8Hz)，8．11(3H，m)，8．43(1H，m or dd，J=1，1Hz)，8．55(1H，s，or d，J=1Hz)製備2將3-硝基苯乙烯(5．36ml)、3，5-二溴代吡啶(10．0g)、乙酸鈀(Ⅱ)(250mg)、四正丁基氯化銨(10．7g)和碳酸氫鈉(8．07g)在N，N-二甲基甲醯胺(50ml)中的混合物於120℃攪拌4小時。將所述混合物傾至碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取兩次。用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合併的有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮。用二異丙醚洗滌產生的固體得到3-溴代-5-[(E)-2-(3-硝基苯基)乙烯基]吡啶(5．74g)。NMR(CDCl3，δ)7．1-7．3(2H，m)，7．59(1H，t，J=8Hz)，7．82(1H，d，J=8Hz)，8．02(1H，t，J=2Hz)，8．18(1H，dd，J=2，8Hz)，8．39(1H，t，J=2Hz)，8．11(1H，d，J=2Hz)，8．67(1H，d，J=2Hz)製備3將3，5-二溴代吡啶(9．9g)、3-氨基苯基-二羥基甲硼烷半硫酸鹽(7．77g)、四(三苯基膦)鈀(0)(1．06g)和2M碳酸氫鈉水溶液(42ml)在甲苯(85ml)和甲醇(21ml)中的混合物於80℃攪拌4．5小時。將所述混合物傾至碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取兩次。用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合併的有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析(4％甲醇於氯仿中)得到3-(3-氨基苯基)-5-溴代吡啶(4．31g)。
NMR(DMSO-d6，δ)5．24(2H，s)，6．64(1H，m)，6．8-6．9(2H，m)，7．14(1H，t，J=8Hz)，8．19(1H，t，J=2Hz)，8．66(1H，d，J=2Hz)，8．78(1H，d，J=2Hz)製備4
根據與製備3相似的方法得到下列化合物。
(1)3-(3-乙醯氨基苯基)苯胺NMR(DMSO-d6，δ)2．05(3H，s)，5．17(2H，s)，6．54(1H，m)，6．70(1H，m)，6．80(1H，m)，7．10(1H，dd，J=8，8Hz)，7．20(1H，m)，7．32(1H，dd，J=8，8Hz)，7．50(1H，m)，7．82(1H，m)MASS(m／z)227(M+1)(2)2-(3-氨基苯基)-6-甲氧基萘NMR(DMSO-d6，δ)3．89(3H，s)，5．16(2H，s)，6．56(1H，m)，6．90(1H，m)，6．96(1H，m)，7．12(1H，d，J=8Hz)，7．18(1H，dd，J=8，2Hz)，7．33(1H，m)，7．69(1H，m)，7．88(2H，m)，8．00(1H，m)製備5將3-[(E)-2-(6-乙醯氨基-3-吡啶基)乙烯基]硝基苯(3．0g)、鐵粉(1．48g)和氯化銨(0．57g)、乙醇(30ml)和水(9ml)的混合物回流下攪拌5小時。過濾所述反應物，濃縮並用氯仿萃取。將萃取物經矽膠層析(20g，氯仿-甲醇100∶1作為洗脫劑)得到油狀物。自甲醇中結晶得到3-[(E)-2-(6-乙醯氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯胺(2．4g)。
NMR(DMSO-d6，δ)2．10(3H，s)，5．10(2H，s)，6．50(1H，m)，6．73(2H，m)，7．05(3H，m)，8．05(2H，m)，8．48(1H，m)製備6將3-溴代-5-[(E)-2-(3-硝基苯基)乙烯基]吡啶(5．55g)、鐵粉(3．05g)和甲酸銨(5．73g)在乙醇(90ml)和水(30ml)中的混合物於90℃攪拌30分鐘。將所述混合物趁熱過濾。將濾液加至碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取兩次。用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合併的有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮得到3-[(E)-2-(3-氨基苯基)乙烯基]-5-溴代吡啶(3．57g)。
NMR(DMSO-d6，δ)5．13(2H，s)，6．54(1H，d，J=8Hz)，6．79(2H，m)，7．0-7．1(2H，m)，7．37(1H，d，J=16Hz)，8．35(1H，d，J=2Hz)，8．56(1H，d，J=2Hz)，8．74(1H，s)製備7將3-乙烯基苯胺(8g)、2-氯代-3-硝基吡啶(10．7g)和碳酸鉀(18．6g)在二氧六環(80ml)中的混合物回流下攪拌5天。用氯仿萃取所述反應物，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發。溶劑蒸發後，將粗的殘留物在甲醇中結晶得到2-(3-乙烯基苯基氨基)-3-硝基吡啶的桔黃色結晶(12．9g)。
NMR(CDCl3，δ)5．30(1H，d，J=12Hz)，5．79(1H，d，J=16Hz)，6．75(1H，dd，J=16，12Hz)，6．85(1H，dd，J=8，4Hz)，7．25(2H，m)，7．36(1H，dd，J=8，8Hz)，7．58(1H，m)，7．67(1H，s)，8．52(2H，m)製備8將3-[(E)-2-(3-氨基苯基)乙烯基]-5-溴代吡啶(3．5g)、2-氯代-3-硝基吡啶(2．22g)和碳酸鉀(2．64g)在1，4-二氧六環(30ml)中的混合物回流下攪拌22小時。過濾所述混合物並將濾液濃縮。用乙醇洗滌產生的固體得到2-[3-[(E)-2-(5-溴代吡啶-3-基)乙烯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶(1．63g)。
NMR(CDCl3，δ) 6．89(1H，dd，J=5，8Hz)，7．03(1H，d，J=16Hz)，7．20(1H，d，J=16Hz)，7．3-7．5(2H，m)，7．60(1H，d，J=8Hz)，7．87(1H，s)，8．00(1H，s)，8．5-8．6(2H，m)，8．63(1H，s)
製備9根據與製備7或8相似的方法製備下列化合物。
(1)2-[3-[(E)-2-(6-乙醯氨基-3-吡啶基)乙烯基]-苯基氨基]-3-硝基吡啶NMR(DMSO-d6，δ)2．10(3H，s)，7．00(1H，dd，J=8，5Hz)，7．22(1H，d，J=16Hz)，7．30(1H，d，J=16Hz)，7．39(2H，m)，7．60(1H，m)，7．84(1H，m)，8．06(2H，m)，8．53(3H，m)(2)2-[3-(5-溴代吡啶-3-基)苯基氨基]-3-硝基吡啶NMR(CDCl3，δ)6．90(1H，dd，J=5，8Hz)，7．38(1H，d，J=8Hz)，7．52(1H，t，J=8Hz)，7．69(1H，d，J=8Hz)，7．98(1H，m)，8．07(1H，t，J=2Hz)，8．5-8．6(2H，m)，8．69(1H，d，J=2Hz)，8．80(1H，d，J=2Hz)(3)2-[3-(3-乙醯氨基苯基)苯基氨基]-3-硝基吡啶NMR(CDCl3，δ)2．20(3H，s)，6．83(1H，dd，J=8，5Hz)，7．3-7．4(4H，m)，7．45(1H，dd，J=8，8Hz)，7．52(1H，m)，7．67(1H，m)，7．75(1H，s)，7．83(1H，m)，8．52(2H，m)(4)2-[3-(2-甲基苯並噻唑-6-基)苯基氨基]-3-硝基吡啶NMR(DMSO-d6，δ)2．80(3H，s)，7．00(1H，dd，J=8，5Hz)，7．50(2H，m)，7．75(2H，m)，7．96(2H，m)，8．35(1H，s)，8．55(2H，m)
(5)2-[3-(2-甲基苯並噻唑-5-基)苯基氨基]-3-硝基吡啶NMR(DMSO-d6，δ)2．81(3H，s)，7．01(1H，dd，J=8，5Hz)，7．50(2H，m)，7．72(2H，m)，8．02(1H，s)，8．12(1H，d，J=8Hz)，8．21(1H，s)，8．53(2H，m)(6)2-[3-(6-甲氧基-2-萘基)苯基氨基]-3-硝基吡啶NMR(DMSO-d6，δ) 3．90(3H，s)，7．01(1H，m)，7．20(1H，m)，7．37(1H，m)，7．50(1H，dd，J=8，8Hz)，7．57(1H，m)，7．73(1H，m)，7．84(1H，m)，7．93(2H，m)，8．04(1H，m)，8．18(1H，s)，8．56(2H，m)製備10將2-(3-乙烯基苯基氨基)-3-硝基吡啶(12．9g)、3-溴代吡啶(12．7g)、乙酸鈀(Ⅱ)(0．24g)、碘化銅(Ⅰ)(0．10g)、三-鄰甲苯基膦(0．65g)、三乙胺(25ml)和乙腈(150ml)的混合物於氮氣環境中回流下攪拌過夜。去除溶劑後，將粗的殘留物經矽膠層析(450g，用氯仿作洗脫劑)得到2-[3-[(E)-2-(3-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶桔紅色結晶(11．5g)。
NMR(DMSO-d6，δ)7．02(1H，dd，J=8，5Hz)，7．30(1H，d，J=16Hz)，7．40(4H，m)，7．65(1H，m)，7．88(1H，m)，8．05(1H，d，J=8Hz)，8．46(1H，m)，8．55(2H，m)，8．80(1H，m)製備11根據與製備10相似的方法製備下列化合物。
2-[3-[(E)-2-(5-甲氧基羰基吡啶-3-基)乙烯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶NMR(DMSO-d6，δ)3．92(3H，s)，7．02(1H，dd，J=8，5Hz)，7．42(3H，m)，7．56(1H，d，J=16Hz)，7．68(1H，m)，7．93(1H，m)，8．55(3H，m)，8．95(1H，br s)，9．05(1H，br s)製備12將2-[3-[(E)-2-(5-溴代吡啶-3-基)乙烯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶(800mg)、4-乙烯基吡啶(233mg)、乙酸鈀(Ⅱ)(27mg)、四正丁基氯化銨(616mg)和碳酸氫鈉(432mg)在N，N-二甲基甲醯胺(4ml)中的混合物於120℃攪拌4小時。將所述混合物傾至碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取兩次。用碳酸氫鈉和鹽水洗滌合併的有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘留物在乙醇中結晶得到2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶(346mg)。
NMR(CDCl3，δ)6．89(1H，dd，J=5，8Hz)，7．1-7．5(8H，m)，7．62(1H，d，J=8Hz)，7．87(1H，s)，8．00(1H，s)，8．5-8．7(6H，m)製備13根據與製備12相似的方法製備下列化合物。
(1)2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-甲氧基羰基乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶NMR(CDCl3，δ)3．83(3H，s)，6．59(1H，d，J=16Hz)，6．89(1H，dd，J=5，8Hz)，7．11(1H，d，J=16Hz)，7．23(1H，d，J=16Hz)，7．3-7．45(2H，m)，7．61(1H，d，J=8Hz)，7．72(1H，d，J=16Hz)，7．88(1H，s)，7．96(1H，t，J=2Hz)，8．5-8．6(2H，m)，8．62(1H，d，J=2Hz)，8．73(1H，d，J=2Hz)
(2)2-[3-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]吡啶-3-基]苯基氨基]-3-硝基吡啶NMR(CDCl3，δ)6．90(1H，dd，J=5，8Hz)，7．15-7．6(6H，m)，7．52(1H，dt，J=8，2Hz)，7．96(1H，t，J=2Hz)，8．06(1H，t，J=2Hz)，8．5-8．7(4H，m)，8．76(1H，d，J=2Hz)，8．82(1H，d，J=2Hz)，10．25(1H，s)製備14將2-[3-(6-甲氧基-2-萘基)-苯基氨基]-3-硝基吡啶(5．2g)、N-溴代琥珀醯亞胺(3．24g)和過氧化苯甲醯(678mg)在氯仿(30ml)中的混合物回流3小時。真空濃縮所述混合物並經柱層析(矽膠)純化得到2-[3-(5-溴代-6-甲氧基-2-萘基)苯基氨基]-3-硝基吡啶(3．3g)。
NMR(CDCl3，δ)4．05(3H，s)，6．87(1H，dd，J=8，6Hz)，7．31(1H，d，J=8Hz)，7．48-7．53(2H，m)，7．65-7．73(1H，m)，7．83-7．90(2H，m)，7．95(1H，s)，8．00(1H，s)，8．29(1H，d，J=8Hz)，8．45-8．56(2H，m)製備15將2-[3-(3-乙醯氨基苯基)苯基氨基]-3-硝基吡啶(10g)在3N鹽酸(100ml)中的溶液回流2小時。用飽和的碳酸氫鈉溶液將冷的反應溶液的pH調至8並收集沉澱出的紅色結晶，用水洗滌並乾燥得到2-[3-(3-氨基苯基)苯基氨基]-3-硝基吡啶(9．53g)。
NMR(DMSO-d6，δ)6．89(1H，m)，7．01(1H，dd，J=8，5Hz)，7．17(2H，m)，7．30(1H，m)，7．36(1H，m)，7．45(1H，dd，J=8，8Hz)，7．68(1H，m)，7．88(1H，m)，8．55(2H，m)
製備16將三乙胺(1．46g)和新戊醯氯(0．87g)加至3-(2-吡啶基)丙烯酸(1．07g)在乾燥的二氯甲烷(80ml)中的冰冷的懸浮液中並將所述混合物攪拌2小時。得到澄清的反應混合物後，加入2-[3-(3-氨基苯基)-苯基氨基]-3-硝基吡啶(2．0g)，回流下攪拌過夜。將所述反應物經矽膠層析(氯仿-甲醇50∶1作為洗脫劑)得到2-[3-[3-[(E)-3-(2-吡啶基)丙烯醯氨基]苯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶桔黃色結晶(2．85g)。
NMR(DMSO-d6，δ)7．02(1H，dd，J=8，5Hz)，7．35(1H，d，J=16Hz)，7．42(4H，m)，7．50(1H，m)，7．65(2H，m)，7．71(2H，m)，7．88(1H，m)，7．94(1H，s)，8．08(1H，s)，8．55(2H，m)，8．66(1H，m)製備17根據與製備16的相似的方法得到下列化合物。
(1)2-[3-[3-[(E)-3-(6-乙醯氨基-3-吡啶基)丙烯醯氨基]苯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶NMR(DMSO-d6，δ)2．11(3H，s)，6．84(1H，d，J=16Hz)，7．01(1H，dd，J=8，5Hz)，7．35-7．50(4H，m)，7．60(1H，d，J=16Hz)，7．70(2H，m)，7．91(1H，m)，8．05(2H，m)，8．18(1H，m)，8．55(3H，m)(2)2-[3-[3-[(E)-3-(4-吡啶基)丙烯醯氨基]苯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶NMR(DMSO-d6，δ)7．02(1H，dd，J=8，5Hz)，7．05(1H，d，J=15Hz)，7．45(4H，m)，7．60(3H，m)，7．72(2H，m)，7．93(1H， m)，8．05(1H，m)，8．55(2H，m)，8．65(2H，m)
製備18將間氯代過氧化苯甲酸(1．81g)加至3-硝基-2-[3-[(E)-2-(3-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]吡啶(2．22g)在二氯甲烷(70ml)的溶液中。於室溫下將所述混合物攪拌1小時，然後傾至碳酸氫鈉水溶液中並用氯仿萃取。用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機溶液，經硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析(8％甲醇於氯仿中)得到3-硝基-2-[3-[(E)-2-(1-氧代-3-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]吡啶(1．51g)。
NMR(CDCl3，δ)6．85-7．0(2H，m)，7．15-7．5(5H，m)，7．62(1H，d，J=8Hz)，7．88(1H，s)，8．12(1H，d，J=5Hz)，8．38(1H，s)，8．5-8．6(2H，m)製備19根據與製備18的相似的方法得到下列化合物。
(1)3-硝基-2-[3-[(E)-2-(1-氧代-4-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]吡啶NMR(CDCl3，δ)6．89(1H，dd，J=5，8Hz)，7．01(1H，d，J=16Hz)，7．20(1H，d，J=16Hz)，7．3-7．5(4H，m)，7．84(1H，s)，8．19(1H，d，J=7Hz)，8．5-8．6(2H，m)(2)2-[3-[3-[(E)-3-(1-氧代-4-吡啶基)丙烯醯氨基]苯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶NMR(DMSO-d6，δ)6．90(1H，d，J=16Hz)，7．01(1H，dd，J=8，5Hz)，7．45(4H，m)，7．57(1H，d，J=16Hz)，7．65(2H，m)，7．70(2H，m)，7．92(1H，s)，8．03(1H，s)，8．25(2H，m)，8．55(2H，m)
製備20將2-[3-[(E)-2-(2-乙醯氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]-3-氨基吡啶(1．86g)、鐵粉(1．39g)和氯化銨(0．26g)、乙醇(20ml)和水(6ml)的混合物回流下攪拌1小時。過濾所述反應物，濃縮並用氯仿萃取。用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌所述萃取物，乾燥並蒸發得到為深紫色結晶的2-[3-[(E)-2-(6-乙醯氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]-3-氨基吡啶(1．59g)NMR(DMSO-d6，δ)2．10(3H，s)，5．08(2H，s)，6．64(1H，dd，J=8，5Hz)，6．90(1H，d，J=8Hz)，7．11(2H，m)，7．23(2H，m)，7．55(2H，m)，7．77(2H，m)，8．07(2H，s)，8．50(1H，s)製備21於90℃，將2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶(331mg)、鐵粉(132mg)和甲酸銨(297mg)在乙醇(6ml)和水(2ml)中的混合物攪拌30分鐘。趁熱過濾所述混合物。將濾液加至碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取兩次。用碳酸氫鈉和鹽水洗滌合併的有機溶液，經硫酸鎂乾燥並濃縮。用二異丙醚洗滌產生的固體得到3-氨基-2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基氨基]吡啶(270mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)5．10(2H，s)，6．67(1H，dd，J=5，8Hz)，6．92(1H，d，J=8Hz)，7．1-7．3(3H，m)，7．4-7．7(7H，m)，7．81(1H，s)，7．90(1H，s)，8．42(1H，s)，8．61(1H，d，J=5Hz)，8．69(1H，s)，8．72(1H，s)
製備22根據與製備20或21相似的方法得到下列化合物。
(1)2-[3-[3-[(E)-3-(2-吡啶基)丙烯醯氨基]苯基]-苯基氨基]-3-氨基吡啶NMR(DMSO-d6，δ)6．75(1H，m)，7．0-8．2(15H，m)，8．65 (1H，m)(2)2-[3-[3-[(E)-3-(6-乙醯氨基-3-吡啶基)丙烯醯氨基]苯基]苯基氨基]-3-氨基吡啶NMR(DMSO-d6，δ)2．12(3H，s)，5．10(2H，br s)，6．65(1H，m)，6．88(2H，m)，7．11(1H，m)，7．38(3H，m)，7．60(4H，m)，7．88(1H，m)，8．04(2H，m)，8．15(1H，m)，8．55(1H，m)(3)3-氨基-2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-甲氧基羰基乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基氨基]吡啶NMR(DMSO-d6，δ)3．77(3H，s)，5．09(2H，s)，6．65(1H，dd，J=5，8Hz)，6．9-7．0(2H，m)，7．1-7．3(3H，m)，7．45-7．6(3H，m)，7．7-7．9(3H，m)，8．52(1H，s)，8．76(2H，m)(4)3-氨基-2-[3-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]吡啶-3-基]苯基氨基]吡啶NMR(DMSO-d6，δ)5．11(2H，s)，6．67(1H，dd，J=5，8Hz)，7．94(1H，dd，J=2，8Hz)，7．26(1H，d，J=8Hz)，7．40(1H，t，J=8Hz)，7．5-7．7(5H，m)，7．80(1H，d，J=8Hz)，7．9-8．0(2H，m)，8．32(1H，s)，8．60(1H，d，J=5Hz)，8．78(1H，d，J=2Hz)，8．82(1H，d，J=2Hz)
(5)3-氨基-2-[3-[(E)-2-(1-氧代-3-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]吡啶NMR(DMSO-d6，δ)5．10(2H，s)，6．64(1H，dd，J=5，8Hz)，6．92(1H，d，J=8Hz)，7．1-7．7(8H，m)，7．81(2H，m)，8．11(1H，d，J=5Hz)，8．53(1H，s)(6)3-氨基-2-[3-[(E)-2-(1-氧代-4-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]吡啶NMR(DMSO-d6，δ)5．10(2H，s)，6．66(1H，dd，J=5，8Hz)，6．92(1H，d，J=8Hz)，7．1-7．2(2H，m)，7．28(1H，t，J=8Hz)，7．37(1H，d，J=16Hz)，7．5-7．7(4H，m)，7．8-7．9(2H，m)，8．19(1H，d，J=5Hz)(7)2-[3-(3-乙醯氨基苯基)苯基氨基]-3-氨基吡啶NMR(CDCl3，δ)2．13(3H，s)，3．50(2H，br s)，6．33(1H，s)，6．77(1H，dd，J=8，5Hz)，7．00(1H，d，J=8Hz)，7．12(1H，dd，J=8，2Hz)，7．2-7．4(5H，m)，7．50(1H，m)，7．55(1H，m)，7．61(1H，s)，7．82(1H，d，J=5Hz)(8)2-[3-[3-[(E)-3-(1-氧代-4-吡啶基)丙烯醯氨基]苯基]苯基氨基]-3-氨基吡啶NMR(DMSO-d6，δ)5．10(2H，s)，6．64(1H，dd，J=8，5Hz)，6．90(1H，d，J=15Hz)，6．93(1H，d，J=8Hz)，7．10(1H，d，J=8Hz)，7．35(2H，m)，7．45(1H，dd，J=8，8Hz)，7．53(1H，d，J=5Hz)，7．58(1H，d，J=15Hz)，7．67(4H，m)，7．90(2H，d，J=8Hz)，8．00(1H，m)，8．26(2H，d，J=8Hz)
(9)2-[3-(2-甲基苯並噻唑-5-基)苯基氨基]-3-氨基吡啶NMR(DMSO-d6，δ)2．80(3H，s)，5．12(2H，s)，6．64(1H，m)，6．92(1H，m)，7．20(1H，m)，7．35(1H，m)，7．52(1H，m)，7．65(1H，m)，7．71(1H，m)，7．92(1H，m)，8．00(1H，m)，8．10(2H，m)(10)2-[3-(2-甲基苯並噻唑-6-基)苯基氨基]-3-氨基吡啶NMR(DMSO-d6，δ)2．80(3H，s)，5．15(2H，s)，6．65(1H，m)，6．95(1H，m)，7．25(1H，m)，7．35(1H，m)，7．55(1H，m)，7．75(2H，m)，8．00(3H，m)，8．30(1H，m)(11)2-[3-[(E)-2-(5-甲氧基羰基吡啶-3-基)乙烯基]苯基氨基]-3-氨基吡啶NMR(DMSO-d6，δ)3．92(3H，s)，5．10(2H，s)，6．65(1H，dd，J=8，5Hz)，6．92(1H，d，J=8Hz)，7．18(1H，m)，7．28(2H，m)，7．50(1H，d，J=16Hz)，7．54(1H，m)，7．60(1H，m)，7．80(1H，s)，7．88(1H，m)，8．50(1H，m)，8．94(1H，s)，9．05(1H，d，J=3Hz)(12)2-[3-(6-甲氧基-2-萘基)苯基氨基]-3-氨基吡啶NMR(CDCl3，δ)3．45(2H，br s)，3．93(3H，s)，6．30(1H，s)，6．80(1H，dd，J=8，5Hz)，7．04(1H，m)，7．16(2H，m)，7．30(2H，m)，7．39(1H，m)，7．54(1H，m)，7．71(1H，m)，7．79(2H，m)，7．87(1H，m)，7．98(1H，s)
(13)2-[3-(5-溴代-6-甲氧基-2-萘基)苯基氨基]-3-氨基吡啶NMR(CDCl3，δ)3．45(1H，br s)，4．03(3H，s)，6．34(1H，br s)，6．79(1H，dd，J=6，8Hz)，7．02(1H，dd，J=8，8Hz)，7．25-7．33(4H，m)，7．35-7．40(1H，m)，7．57(1H，m)，7．79-7．87(3H，m)，7．95(1H，s)，8．25(1H，m)MASS(m／z)420(M+1)，422製備23將2-[3-(6-甲氧基-2-萘基)苯基氨基]-3-氨基吡啶(60g)和丙酮酸(18．6g)在甲醇中的混合物回流5小時。使所述混合物冷卻並結晶。抽濾收集2-甲基-4-[3-(6-甲氧基-2-萘基)苯基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡啶(12．6g)。
NMR(DMSO-d6，δ)2．51(3H，s)，3．88(3H，s)，7．20(1H，m)，7．35(2H，m)，7．40(1H，dd，J=8，5Hz)，7．66(1H，dd，J=8，8Hz)，7．81(2H，m)，7．90(3H，m)，8．19(1H，s)，8．23(1H，m)，8．40(1H，m)製備24根據與製備23的相似的方法得到下列化合物。
4-[3-(3-乙醯氨基苯基)苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪mp190-193pCNMR(CDCl3，δ)2．13(3H，s)，4．32(2H，s)，7．2-7．35(5H，m)，7．45(2H，m)，7．55(1H，s)，7．62(1H，dd，J=8，8Hz)，7．70(2H，m)，7．82(1H，m)，8．18(1H，d，J=8Hz)，8．41(1H，m)，8．49(1H，d，J=5Hz)，8．73(1H，s)
製備25將2-甲基-4-[3-(6-甲氧基-2-萘基)苯基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(3．4g)、N-溴代琥珀醯亞胺(3．08g)和過氧化苯甲醯(837mg)在氯仿(30ml)中的混合物回流3小時。真空濃縮所述混合物並經柱層析(矽膠)純化得到2-溴代甲基-4-[3-(6-甲氧基-5-溴代-2-萘基)苯基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(2．2g)。
NMR(CDCl3，δ)4．04(3H，s)，4．71(2H，s)，7．25-7．40(3H，m)，7．65(1H，m)，7．72(1H，dd，J=8，8Hz)，7．85(3H，m)，8．02(1H，s)，8．27(2H，m)，8．50(1H，m)MASS(m／z)550(M+1)，552，554製備26根據與製備15相似的方法得到下列化合物。
4-[3-(3-氨基苯基)苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪mp202-204pCNMR(CDCl3，δ)3．73(2H，s)，4．32(2H，s)，6．15(1H，m)，6．90(1H，m)，6．98(1H，d，J=8Hz)，7．25(4H，m)，7．44(1H，s)，7．62(1H，dd，J=8，8Hz)，7．70(1H，d，J=8Hz)，7．82(1H，d，J=8Hz)，8．18(1H，d，J=8Hz)，8．43(1H，d，J=5Hz)，8．50(1H，m)，8．72(1H，s)實施例1將3-氨基-2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基氨基]吡啶(260mg)和3-吡啶基丙酮酸(121mg)在乙醇(5ml)中的化合物回流下攪拌5小時。去除溶劑後，將殘留物經矽膠柱層析純化(氯仿-甲醇，9∶1)並從甲醇中結晶得到2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-4-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基]-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(208mg)。
NMR(CDCl3，δ)4．33(2H，s)，7．1-7．35(7H，m)，7．40(2H，d，J=5Hz)，7．47(1H，s)，7．55-7．7(2H，m)，7．83(1H，d，J=8Hz)，7．95(1H，s)，8．20(1H，d，J=8Hz)，8．44(1H，d，J=5Hz)，8．52(1H，d，J=5Hz)，8．6-8．7(4H，m)，8．74(1H，s)實施例2將2-[3-[(E)-2-(6-乙醯氨基-3-吡啶基)-乙烯基]苯基氨基]-3-氨基吡啶(1．5g)和3-吡啶基丙酮酸(0．79g)在乙醇(30ml)中的懸浮液回流下攪拌8小時。過濾冷的反應混合物並用乙醇洗滌得到無色結晶2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-4-[3-[(E)-2-(6-乙醯氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯基]-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(1．76g)。
mp260-261pCNMR(DMSO-d6，δ)2．10(3H，s)，4．25(2H，s)，7．27(3H，m)，7．39(2H，m)，7．58(2H，m)，7．68(1H，m)，7．78(1H，m)，8．05(2H，m)，8．22(1H，m)，8．40(1H，m)，8．45(2H，m)，8．59(1H，m)實施例3根據與實施例1或2相似的方法製備得到下列化合物。
(1)2-(3-吡啶基甲基)-4-[3-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]-吡啶-3-基]苯基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪
mp253-257pCNMR(CDCl3，δ)4．32(2H，s)，7．13(1H，d，J=16Hz)，7．2-7．4(6H，m)，7．53(1H，m)，7．7-7．85(3H，m)，8．03(1H，t，J=2Hz)，8．21(1H，dd，J=2，8Hz)，8．43(1H，dd，J=2，5Hz)，8．51(1H，dd，J=2，5Hz)，8．61(2H，d，J=5Hz)，8．73(2H，t，J=2Hz)，8．80(1H，d，J=2Hz)(2)4-[3-[3-[(E)-3-(2-吡啶基)丙烯醯氨基]苯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪mp195-211pCNMR(DMSO-d6，δ)4．27(2H，s)，7．3-7．5(8H，m)，7．6-7．8(7H，m)，7．86(1H，dd，J=8，8Hz)，8．05(1H，m)，8．21(1H，m)，8．40(1H，m)，8．46(1H，m)，8．60(1H，m)，8．63(1H，m)(3)4-[3-[3-[(E)-3-(6-乙醯氨基-3-吡啶基)丙烯醯氨基]苯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪mp233-237pCNMR(DMSO-d6，δ)2．11(3H，s)，4．27(2H，s)，6．80(1H，d，J=16Hz)，7．40(5H，m)，7．57(1H，d，J=16Hz)，7．68(3H，m)，7．78(2H，m)，8．04(2H，m)，8．19(2H，m)，8．41(1H，m)，8．45(1H，m)，8．53(1H，m)，8．60(1H，m)(4)2-(3-吡啶基甲基)-4-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-甲氧基羰基乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪mp196-199pCNMR(CDCl3，δ)3．82(3H，s)，4．31(2H，s)，6．56(1H，d，J=16Hz)，7．09(1H，d，J=16Hz)，7．2-7．35(4H，m)，7．45(1H，s)，7．55-7．75(3H，m)，7．82(1H，dd，J=2，8Hz)，7．90(1H，d，J=2Hz)，8．20
(1H，dd，J=2，8Hz)，8．44(1H，m)，8．51(1H，m)，8．61(1H，s)，8．69(1H，s)，8．73(1H，s)(5)2-(3-吡啶基甲基)-4-[3-[(E)-2-(1-氧代-3-吡啶基)乙烯基]苯基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪NMR(CDCl3，δ)6．89(1H，dd，J=5，8Hz)，7．01(1H，d，J=16Hz)，7．20(1H，d，J=16Hz)，7．3-7．5(4H，m)，7．84(1H，s)，8．19(1H，d，J=7Hz)，8．5-8．6(2H，m)(6)2-(3-吡啶基甲基)-4-[3-[(E)-2-(1-氧代-4-吡啶基)乙烯基]苯基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪NMR(CDCl3，δ)4．32(2H，s)，6．98(1H，d，J=16Hz)，7．15-7．35(6H，m)，7．42(1H，s)，7．55-7．7(2H，m)，7．82(1H，d，J=8Hz)，8．1-8．25(3H，m)，8．42(1H，d，J=5Hz)，8．51(1H，d，J=5Hz)，8．72(1H，s)(7)4-[3-[3-[(E)-3-(1-氧代-4-吡啶基)丙烯醯氨基]苯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪mp190-195pCNMR(DMSO-d6，δ)4．26(2H，s)，6．87(1H，d，J=16Hz)，7．3-7．5(5H，m)，7．55(1H，d，J=16Hz)，7．6-7．8(7H，m)，8．01(1H，s)，8．22(3H，m)，8．40(1H，d，J=5Hz)，8．47(1H，d，J=5Hz)，8．60(1H，s)
(8)4-[3-(2-甲基苯並噻唑-5-基)苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪mp198-200pCNMR(DMSO-d6，δ)2．80(3H，s)，4．28(2H，s)，7．37(3H，m)，7．65-7．72(1H，m)，7．80(2H，m)，7．91(1H，m)，8．11(1H，d，J=8Hz)，8．21(2H，m)，8．42(1H，d，J=5Hz)，8．46(1H，d，J=5Hz)，8．60(1H，s)(9)4-[3-(2-甲基苯並噻唑-6-基)苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪mp241-243pCNMR(DMSO-d6，δ)2．80(3H，s)，4．27(2H，s)，7．40(3H，m)，7．65(1H，dd，J=8，8Hz)，7．80(3H，m)，7．90(1H，m)，7．97(1H，d，J=8Hz)，8．22(1H，dd，J=8，2Hz)，8．38(1H，d，J=2Hz)，8．40(1H，m)，8．45(1H，m)，8．60(1H，d，J=2Hz)(10)4-[3-[(E)-2-(5-甲氧基羰基吡啶-3-基)乙烯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪mp171-173pCNMR(DMSO-d6，δ)3．90(3H，s)，4．26(2H，s)，7．32(1H，m)，7．40(3H，m)，7．60(2H，m)，7．68(1H，s)，7．80(2H，m)，8．22(1H，d，J=8Hz)，8．42(1H，m)，8．48(2H，m)，8．60(1H，s)，8．95(1H，m)，9．00(1H，m)(11)2-(3-吡啶基甲基)-4-[3-(6-甲氧基-5-溴代-2-萘基)苯基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪mp211-214pCNMR(CDCl3，δ)4．04(3H，s)，4．34(2H，s)，7．24-7．35(4H，m)，7．60(1H，m)，7．70(1H，dd，J=8，
8Hz)，7．80-7．90(4H，m)，8．00(1H，m)，8．19(1H，dd，J=8，2Hz)，8．25(1H，d，J=8Hz)，8．45(1H，m)，8．50(1H，m)，8．74(1H，m)實施例4將間氯代過氧化苯甲酸(232mg)加至2-(3-吡啶基甲基)-4-[3-[(E)-2-(3-吡啶基)乙烯基]苯基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(374mg)在二氯甲烷(20ml)的溶液中。將所述混合物在冰浴中攪拌1小時，然後傾至碳酸氫鈉溶液中並用氯仿萃取。用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機溶液，經硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析(氯仿-甲醇，9∶1)純化得到2-[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]-4-[3-[(E)-2-(1-氧代-3-吡啶基)乙烯基]苯基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(43mg)。
NMR(CDCl3，δ)4．29(2H，s)，6．92(1H，d，J=16Hz)，7．15-7．45(8H，m)，7．6-7．7(2H，m)，8．13(3H，m)，8．21(1H，d，J=8Hz)，8．3-8．4(2H，m)，8．48(1H，dd，J=2，5Hz)實施例5將間氯代過氧化苯甲酸(181mg)加至4-[3-[(E)-2-(3，5-二氯代苯基)乙烯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(255mg)在二氯甲烷(10ml)的溶液中。將所述混合物於室溫下攪拌1小時，然後傾至碳酸氫鈉水溶液中並用氯仿萃取。用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機溶液，經硫酸鎂乾燥並濃縮。用二異丙醚洗滌產生的固體得到4-[3-[(E)-2-(3，5-二氯代苯基)乙烯基]苯基]-2-[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(167mg)。
NMR(CDCl3，δ)4．28(2H，s)，6．97(1H，d，J=16Hz)，7．1-7．45(9H，m)，7．55-7．7(2H，m)，8．12(1H，d，J=5Hz)，8．20(1H，d，J=8Hz)，8．36(1H，s)，8．47(1H，m)實施例6根據與實施例4或5相似的方法得到下列化合物。
(1)4-[3-(3-乙醯氨基苯基)苯基]-2-[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪NMR(CDCl3，δ)2．16(3H，s)，4．25(2H，s)，7．24(2H，m)，7．34(3H，m)，7．43(2H，m)，7．52(1H，m)，7．64(1H，dd，J=8，8Hz)，7．69(1H，m)，7．73(2H，m)，8．12(1H，m)，8．18(1H，d，J=8Hz)，8．38(1H，s)，8．45(1H，d，J=5Hz)(2)2-[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]-4-[3-[(E)-2-(1-氧代-4-吡啶基)乙烯基]苯基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪mp168-180pCNMR(CDCl3，δ)4．28(2H，s)，6．99(1H，d，J=16Hz)，7．15-7．45(8H，m)，7．55-7．7(2H，m)，8．1-8．25(4H，m)，8．37(1H，s)，8．47(1H，m)實施例7將4-[3-[(E)-2-(6-乙醯氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(1．56g)在4N鹽酸(30ml)的溶液中回流1小時。用水稀釋所述的冷的反應物並收集沉澱出的物質，用水洗滌並乾燥得到4-[3-[(E)-2-(6-氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯基]-2-(3-吡啶基)甲基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪二鹽酸鹽(1．65g)。
mp215-222pCNMR(DMSO-d6，δ)4．48(2H，s)，7．08(1H，d，J=8Hz)，7．20(1H，d，J=16Hz)，7．28(2H，m)，7．40(1H，dd，J=8，5Hz)，7．52(1H，s)，7．58(1H，dd，J=8，8Hz)，7．66(1H，d，J=8Hz)，8．02(1H，dd，J=8，5Hz)，8．06(1H，s)，8．18(1H，d，J=8Hz)，8．33(3H，m)，8．42(1H，d，J=5Hz)，8．52(1H，d，J=8Hz)，8．83(1H，d，J=5Hz)，8．92(1H，s)實施例8根據與實施例7相似的方法得到下列化合物。
4-[3-(3-氨基苯基)苯基]-2-[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪NMR(CDCl3，δ)4．27(2H，s)，6．67(1H，dd，J=8，2Hz)，6．91(1H，m)，6．99(1H，d，J=8Hz)，7．22(3H，m)，7．31(1H，dd，J=8，5Hz)，7．43(2H，m)，7．63(1H，dd，J=8，8Hz)，7．72(1H，m)，8．13(1H，m)，8．18(1H，d，J=8Hz)，8．36(1H，s)，8．45(1H，d，J=5Hz)實施例9將三乙胺(0．17g)和雙(三氟乙醯基)酸酐(0．14g)加至4-[3-[(E)-2-(6-氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪二鹽酸鹽(0．3g)的懸浮液中。將產生的混合物再攪拌2小時並收集沉澱出的無色的結晶，用二氯甲烷洗滌並乾燥得到4-[3-[(E)-2-(6-三氟乙醯基氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(0．28g)。
mp155-163pCNMR(DMSO-d6，δ)4．40(2H，s)，7．02(1H，d，J=8Hz)，7．18(1H，d，J=16Hz)，7．28(2H，m)，7．41(1H，dd，J=8，5Hz)，7．53(1H，s)，7．60(1H，s)，7．68(1H，m)，7．79(1H，dd，J=8，5Hz)，8．05(1H，s)8．20-8．35(4H，m)，8．42(1H，m)，8．71(1H，m)，8．80(1H，s)實施例10向4-(3-氨基苯基)-2-[(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(300mg)和三乙胺(0．33ml)在1，4-二氧六環(10ml)的溶液中加入5-溴代-3-吡啶基醯氯·鹽酸鹽(304mg)。於室溫下將所述混合物攪拌15分鐘，然後傾至碳酸氫鈉水溶液中並用乙酸乙酯萃取。用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機溶液，經硫酸鎂乾燥並濃縮。使殘留物在甲醇中結晶得到4-[3-[(5-溴代-3-吡啶基)羰基氨基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(256mg)。
mp223-226pCNMR(CDCl3，δ)4．32(2H，s)，6．78(1H，d，J=8Hz)，7．12(1H，dd，J=5，8Hz)，7．3-7．45(2H，m)，7．56(1H，s)，7．7-7．8(2H，m)，8．2-8．3(2H，m)，8．32(1H，m)，8．43(1H，m)，8．65(1H，s)，8．74(1H，d，J=2Hz)，8．88(1H，s)，8．91(1H，s)實施例11根據與實施例10相似的方法得到下列化合物。
(1)4-[3-[3-[(E)-3-(4-氯代苯基)丙烯醯氨基]苯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪mp187-193pCNMR(CDCl3，δ)4．33(2H，s)，6．50(1H，d，J=16Hz)，7．2-7．45(8H，m)，7．47(1H，m)，7．52(1H，m)，
7．62(2H，m)，7．72(2H，m)，7．84(3H，m)，8．20(1H，m)，8．42(1H，m)，8．50(1H，m)，8．75(1H，s)(2)4-[3-[3-[(E)-3-(3-氯代苯基)丙烯醯氨基]苯基]苯基]-2-[(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪mp214-217pCNMR(CDCl3，δ)4．33(2H，s)，6．52(1H，d，J=16Hz)，7．2-7．4(8H，m)，7．50(2H，m)，7．54(1H，m)，7．65(3H，m)，7．74(1H，m)，7．85(2H，m)，8．20(1H，m)，8．43(1H，m)，8．51(1H，m)，8．75(1H，m)(3)4-[3-[3-[(E)-3-(2-氯代苯基)丙烯醯氨基]苯基]苯基]-2-[(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪mp225-230pCNMR(DMSO-d6，δ)4．27(2H，s)，6．89(1H，d，J=16Hz)，7．4(8H，m)，7．55(1H，m)，7．67(3H，m)，7．79(3H，m)，7．88(1H，d，J=16Hz)，8．07(1H，m)，8．20(1H，m)，8．41(1H，m)，8．46(1H，m)，8．60(1H，m)(4)4-[3-[3-[(E)-3-(3-吡啶基)丙烯醯氨基]苯基]苯基]-2-[(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪mp185-191pCNMR(DMSO-d6，δ)4．27(2H，s)，7．03(1H，d，J=16Hz)，7．40(5H，m)，7．57(3H，m)，7．75(5H，m)，8．01(1H，s)，8．21(1H，m)，8．41(1H，m)，8．47(1H，m)，8．62(3H，m)(5)4-[3-[3-[(E)-3-(4-吡啶基)丙烯醯氨基]苯基]苯基]-2-[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪NMR(CDCl3，δ)4．28(2H，s)，7．05(1H，d，J=16Hz)，7．2-7．5(9H，m)，7．62(2H，m)，7．75(2H，m)，7．95(1H，m)，8．12(1H，m)，8．19(1H，m)，8．43(2H，m)，8．60(2H，m)，9．25(1H，m)MASS(m／z)553(M+1)實施例12向2-(3-吡啶基)噻唑-4-羧酸(0．56g)和三乙胺(0．55g)在二氯甲烷(25ml)的溶液中加入新戊醯氯(0．33g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液，將該混合物攪拌2小時。待所述反應混合物澄清後，加入4-[3-(3-氨基苯基)苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(1．0g)並將所述混合物回流下攪拌2小時。用碳酸氫鈉溶液和水洗滌所述反應混合物，經硫酸鎂乾燥並濃縮。將粗的殘留物經矽膠層析純化(70g，氯仿-甲醇100∶1作為洗脫劑)得到無色結晶4-[3-[3-[2-(3-吡啶基)噻唑-4-基羰基氨基]苯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(0．48g)。
mp199-200pCNMR(DMSO-d6，δ)4．28(2H，s)，7．38(3H，m)，7．50(2H，m)，7．60(1H，dd，J=8，5Hz)，7．70(2H，m)，7．80(1H，m)，7．85(1H，m)，7．95(1H，m)，8．20(2H，m)，8．41(1H，m)，8．48(1H，m)，8．50(1H，m)，8．58(2H，m)，8．73(1H，m)，9．40(1H，s)實施例13於70℃將2-(溴代甲基)-4-[3-[2-(6-甲氧基-5-溴代)萘基]苯基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(4g)和1-乙醯基咪唑在N，N-二甲基甲醯胺(40ml)中的混合物攪拌5小時。向所述混合物中加入飽和的碳酸鈉(40ml)和氯仿(40ml)。將所述混合物攪拌30分鐘。用氯仿(2×40ml)萃取所述混合物。真空蒸發有機層。將粗的產物層析純化得到2-(1-咪唑基甲基)-4-[3-[(6-甲氧基-5-溴代)-2-萘基]苯基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪(1．7g)。
mp141-145pCNMR(CDCl3，δ)4．03(3H，s)，5．43(2H，s)，7．12(1H，m)，7．17(1H，m)，7．30(2H，m)，7．35(1H，dd，J=8，5Hz)，7．61(1H，m)，7．70(1H，d，J=8Hz)，7．75(1H，m)，7．85(3H，m)，8．01(1H，s)，8．21(1H，d，J=8Hz)，8．28(1H，d，J=8Hz)，8．50(1H，m)MASS(m／z)538(M+1)，540
權利要求
1．下式代表的化合物及其藥學上可接受的鹽
其中R1為吡啶基(低級)烷基、N-氧代吡啶基(低級)烷基或咪唑基(低級)烷基，R2為氨基苯基、[保護的氨基]苯基、[[[滷代苯基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[吡啶基(低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[保護的氨基吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、可以具有吡啶基的[噻唑基羰基氨基]苯基、具有低級烷氧基和滷素的萘基、[二滷代苯基](低級)鏈烯基、[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯基、[氨基吡啶基](低級)鏈烯基、[保護的氨基吡啶基](低級)鏈烯基、[羧基吡啶基](低級)鏈烯基、[保護的羧基吡啶基](低級)鏈烯基、[[吡啶基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基、[[羧基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基、[[保護的羧基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基、[吡啶基(低級)鏈烯基]吡啶基、低級烷基苯並噻唑基或[滷代吡啶基羰基]氨基，前提為當R2為[[4-吡啶基(低級)鏈烯醯基]-氨基]苯基、氨基苯基、[低級鏈烷醯氨基]苯基或者[二滷代苯基](低級)鏈烯基時，那麼R1為N-氧代吡啶基(低級)烷基或咪唑基(低級)烷基。
2．權利要求1的化合物，其中R1為吡啶基(低級)烷基、N-氧代吡啶基(低級)烷基或咪唑基(低級)烷基，R2為氨基苯基、[低級鏈烷醯氨基]苯基、[[[滷代苯基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[吡啶基(低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[醯氨基吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基(更優選[[[[低級鏈烷醯氨基]吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基)，[[吡啶基噻唑基]羰基氨基]苯基，具有低級烷氧基和滷素的萘基，[二滷代苯基](低級)鏈烯基，[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯基、[氨基吡啶基](低級)鏈烯基、[[醯氨基]吡啶基](低級)鏈烯基(更優選[[低級鏈烷醯氨基]吡啶基](低級)鏈烯基或者[[一(或二或三)滷代(低級)鏈烷醯氨基]吡啶基](低級)鏈烯基；最優選[[低級鏈烷醯氨基]吡啶基](低級)鏈烯基或[[三滷代(低級)鏈烷醯氨基]吡啶基](低級)鏈烯基)，[羧基吡啶基](低級)鏈烯基，[酯化的羧基吡啶基](低級)鏈烯基)(更優選[低級烷氧基羰基吡啶基](低級)鏈烯基，[[吡啶基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基)，[[羧基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基)，[[酯化的羧基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基)(更優選[[低級烷氧基羰基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基，[吡啶基(低級)鏈烯基]吡啶基，低級烷基苯並噻唑基或滷代吡啶基羰基氨基，前提為當R2為[[4-吡啶基(低級)鏈烯醯基]-氨基]苯基、氨基苯基、[低級鏈烷醯氨基]苯基或者[二滷代苯基](低級)鏈烯基時，那麼R1為N-氧代吡啶基(低級)烷基或咪唑基(低級)烷基。
3．權利要求2的化合物，其中R1為吡啶基(低級)烷基，和R2為[[2-吡啶基(低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[3-吡啶基(低級)鏈烯醯基]氨基]苯基，[[吡啶基噻唑基]羰基氨基]苯基、[氨基吡啶基](低級)鏈烯基，[[低級鏈烷醯氨基]吡啶基](低級)鏈烯基、[[三滷代(低級)鏈烷醯氨基]吡啶基](低級)鏈烯基、[低級烷氧基羰基吡啶基](低級)鏈烯基、[[吡啶基(低級)鏈烯基]吡啶基](低級)鏈烯基或低級烷基苯並噻唑基。
4．權利要求2的化合物，其中R1為咪唑基(低級)烷基，和R2為具有低級烷氧基和滷素的萘基。
5．製備具有下式的化合物或其鹽的方法
其中R1和R2分別如權利要求1中的定義，它包括(1)使具有下式的化合物或其鹽
其中R2如上述所定義，與具有下式的化合物或其鹽反應
其中R1如上述所定義，得到具有下式的化合物或其鹽
其中R1和R2分別如上述所定義，或(2)使具有下式的化合物或其在氨基上的活性衍生物或其鹽
其中R1如上述所定義，R2a為[氨基吡啶基](低級)鏈烯基，經醯化反應得到具有下式的化合物或其鹽
其中R1如上述所定義，R2b為[醯氨基吡啶基](低級)鏈烯基，或(3)使具有下式的化合物或其鹽
其中，R1如上述所定義，R2c為[低級鏈烷醯氨基]苯基、[[[滷代苯基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[保護的氨基吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、可以具有吡啶基的[噻唑基羰基氨基]苯基或者[醯氨基吡啶基](低級)鏈烯基，經去醯化反應得到具有下式的化合物或其鹽
其中R1如上述所定義，R2d為氨基苯基或者[氨基吡啶基](低級)鏈烯基，或(4)使具有下式的化合物或其在氨基上的活性衍生物或其鹽
其中R1如上述所定義，R2e為氨基苯基，與具有下式的化合物或其在羧基上的活性衍生物或其鹽R3-OH其中R3為低級鏈烷醯基、[滷代苯基](低級)鏈烯醯基、吡啶基(低級)鏈烯醯基、[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯醯基、[保護的氨基吡啶基](低級)鏈烯醯基或者可以具有吡啶基的噻唑基羰基，反應得到具有下式的化合物或其鹽
其中R1如上述所定義，R2f為[低級鏈烷醯氨基]苯基、[[[滷代苯基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[吡啶基(低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基、[[[保護的氨基吡啶基](低級)鏈烯醯基]氨基]苯基或者可以具有吡啶基的[噻唑基羰基氨基]苯基，(5)使具有下式的化合物或其鹽
其中R2如上述所定義，R5為N-保護基團，A為低級亞烷基，Y-為滷化物，經N-保護基團的消除反應得到具有下式的化合物或其鹽
其中R2和A分別如上述所定義。
6．藥用組合物，它包括作為活性組分的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽及與其混合的藥學上可接受的載體。
7．權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽作為磷酸二酯酶Ⅳ(PDE-Ⅳ)產生的抑制劑和腫瘤壞死因子(TNF)產生的抑制劑的用途。
8．預防或治療磷酸二酯酶Ⅳ(PDE-Ⅳ)和腫瘤壞死因子(TNF)介導的疾病的方法，它包括給予人或動物權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
9．製備藥用組合物的方法，它包括將權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體混合。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,它對磷酸二酯酶IV(PDE IV)具有強的抑制活性且對腫瘤壞死因子(TNF)的產生具有強的抑制活性,其中:R
文檔編號A61K31/4985GK1205702SQ96199282
公開日1999年1月20日 申請日期1996年12月13日 優先權日1995年12月27日
發明者島崎憲彥, 澤田昭彥, 渡邊真也 申請人:藤澤藥品工業株式會社