C7糖在預防和治療真菌病中的用途的製作方法

2023-05-17 14:59:01

專利名稱：：C7糖在預防和治療真菌病中的用途的製作方法C7糖在預防和治療真菌病中的用途本發明涉及至少一種C7糖在預防和/或對抗皮膚、皮膚附件和/或黏膜上存在的酵母菌的增殖中的用途。分類上位於真菌界的真菌是真核生物，其對碳來說為異氧，通過吸附為生並通過孢子生殖。顯微鏡可見的真菌被亞分類為黴菌、皮膚真菌和酵母菌(單細胞生物體)。一些顯微鏡可見的真菌可以在人類中引起皮膚、皮膚附件和內臟的寄生性疾病。真菌病(mycoses)是由體內的寄生性的顯微鏡可見真菌的增殖引起的寄生蟲病(parasitoses)。最常見的真菌病包括念珠菌病(candidiases)和糠秕孢子菌病(pityrosporoses)，它們是由皮膚上的酵母菌的增殖引起的。念珠菌病是由假絲酵母屬(Cflm//^^引起的疾病。根據他們的發展，有兩種念珠菌病的形式由局部因素引起的急性真菌病(最常見的)和慢性真菌病(罕見)，慢性真菌病的治療更為困難且有時候由免疫系統缺陷引起。皮膚念珠菌病(影響皮膚)主要位於身體摺痕處且由浸軟(過度潮溼或皮膚乾燥不足)所支持。皮膚念珠菌病導致出現擦爛(即在皮膚摺痕底部開始的損傷，形成紅疹(紅顏色的)並以滲出而結束且引起瘙癢(發癢)。皮膚念珠菌病也可發生於指甲基部，引起表面的甲溝炎。口腔念珠菌病引起鵝口瘡，其特徵是面頰內部有發白的和亮紅色的區域。口腔念珠菌病主要出現於患有唾液缺乏(唾液缺乏症)的個體。口腔念珠菌病在免疫抑制的個體(那些免疫防禦低的個體)以及患有HIV(AIDS)的個體和配帶牙齒器具的個體中更甚。生殖器念珠菌病是女性外陰陰道炎(帶有陰道分泌物)和男性龜頭炎的起源。男性中的生殖器念珠菌病是瘙癢症和尿道分泌物頻繁的起源。其他的念珠菌病是嬰兒中臀肌紅斑，由於浸軟的加重和pH值的上升而形成鹼。糠秕孢子菌病是非常常見的皮膚感染，由糠秕孢子菌屬(/7^msporwm)的酵母引起。有各種類型的糠秕孢子菌病，最顯著的為-花斑癬，一種皮膚病，其特徵為散漫紅色(紅斑)的出現並帶有非常輕微的脫落(皮膚外層的輕微蛻落)，其由一種真菌(圓形糠秕孢子菌(乃Xvra5porw附Or6/cw/are)，也稱為豐康禾比f包子菌(A/"/cras/wrw附Xwr)或糠秕馬拉色菌(Afo/owez^Xwr))的發生所引起；-頭皮糠疹，其特徵為出現頭皮屑(各種大小的頭皮)，有時伴有發癢；-Brocq皮膚病，其特徵為出現很小的紅色碎片，其中心蒼白，伴有皮膚輕微蛻落，有時發癢，位於胸部；-脂溢性皮炎，其特徵為出現小的微紅的或有時為橘黃色的色斑(被液態(油脂狀)鱗屑(皮膚的小片)所覆蓋)，沒有發癢。這些皮膚的損傷在頭皮邊緣的表面，眉毛周圍和鼻翼發生得多；-糠秕孢子菌毛囊炎，位於背部，其特徵為小的丘疹伴有輕微發癢。預防或治癒這些真菌病或他們的症狀的治療為已知的，但是本領域技術人員仍在持續尋找替代的治療。因此，以一個未預料和令人驚奇的方式，本發明人發現C7糖(特別是那些從鱷梨中提取的C7糖)可引起這些真菌的物理結塊或聚集，因此防止他們穿透進入細胞且因此抑制其致病原性。D-甘露庚酮糖，在1916年由LaForge首次鑑定出來的庚酮糖，結構為通式(I)formulaseeoriginaldocumentpage5(I)其在一些植物中被發現，特別是苜蓿(紫花苜蓿(Me血^o威/ra丄.))、鱷梨、無花果(M""of"V^to丄.)、華麗景天(景天屬長藥景天(Secfe附specto^7e))禾口櫻草花(矛艮春花(JWmw/aq/^c/wafe))。但是，在鱷梨中發現的D-甘露庚酮糖含量最高。D-甘露庚酮糖己經用於治療應用。例如，專利申請WO95/03809描述了D-甘露庚酮糖作為葡萄糖激酶在抑制癌細胞發展中的用途，專利申請US2003/0092669描述了一種含有D-甘露庚酮糖口服食物補充物，其降低胰島素水平並因此可減少體重。鱷梨糖醇，D-甘露庚酮糖的多羥基化合物形式，其結構為通式(II)formulaseeoriginaldocumentpage6也在鱷梨中被發現，特別是果實或紋孔中。根據HitotakaShibuya等人的論文("Searchforpharmacochemicalleadsfromtropicalrainforestplants",PureAppl.Chem.,vol.71,no.6，pp.1109-1113,1999)，鱷梨糖醇與鉀離子一起抑制Ehrlich腹水癌細胞中3H-亮氨酸的引入。這些糖(鱷梨糖醇和D-甘露庚酮糖)用於剌激人卩防禦素(特別是HBD-2)的用途已經被描述(WO2005/115421)。本發明涉及至少一種C7糖在製備用於預防和/或治療真菌病的組合物中的用途，所述真菌病選自念珠菌病和糠秕孢子菌病。本發明人發現當把C7糖與假絲酵母和糠秕孢子菌屬的特定酵母菌相接觸時，這些糖能夠使所述酵母菌聚集。一旦發生聚集，所述酵母菌的移動能力有限；由於他們更大，因此不能穿透角化細胞了。假設這種聚集是由這些酵母菌表面的甘露糖殘基的存在而引起的。確實，雖然C7糖能夠使這些酵母菌結塊，他們不能誘導那些在表面缺乏這些殘基的真菌或者細菌(例如，金黃色釀膿葡萄球菌(S.awew)、綠膿桿菌(A^n/g/wa^)、酉良膿鏈球菌(》S./7_yogewM)，這些細菌在其表面沒有甘露糖殘基)結塊。本發明所靶向的酵母菌因此有利地在其表面具有甘露糖殘基。此外，本發明人發現C7糖能夠抑制酵母菌的致病原性。酵母菌的一種作用途徑為調節宿主的促免疫行為以保證他們的存活。因此，酵母菌糠秕馬拉色菌能夠降低促炎性細胞因子(例如IL-la、IL-6和TNF-oi)的產生，所述促炎性細胞因子被認為是對抗酵母菌增殖，且增加角化細胞的TGF-pi(—種免疫抑制和抗炎性細胞因子)的產生。對這些白細胞介素的抑制使酵母菌能夠在宿主中生存，沒有這些白細胞介素則產生抗炎性應答。但是注意到當以C7糖預處理角化細胞時，這些角化細胞重新獲得其與合適的促炎性應答的能力(相對於酵母菌來說)。因此C7糖能夠抑制酵母菌的致病原性並恢復角化細胞的防禦能力，從而再次對酵母菌不耐受。在本發明的範圍內，所靶向的念珠菌病特別是那些選自念珠菌性擦爛、口腔消化性念珠菌病、成人或嬰兒生殖器念珠菌病、念珠菌性甲床炎和甲周炎、慢性黏膜與皮膚念珠菌病或念珠菌性毛囊炎。念珠菌病是由念珠菌屬的酵母菌引起的，最主要是人白色念珠菌(C力/Wc"似)。在一些生理條件(懷孕)、病理條件(糖尿病)或因醫生的治療而引起的條件(以激素特別是腎上腺皮質類、抗生素或免疫抑制劑治療)下，念珠菌可成為致病原性的並引起各種皮膚和黏膜的症狀。除了以上所列的一般因素以外，肥胖、浸軟和衛生條件差也會支持念珠菌性擦爛。口腔消化性念珠菌病可到達消化系統的各個部分。類型包括傳染性口角炎、唇炎和口腔炎(鵝口瘡)。這些念珠菌病通常標誌為紅斑。生殖器念珠菌病在成年人或嬰兒中由於尿布疹的延伸而被發現。其類型包括念珠菌性外陰陰道炎、尿道炎(在糖尿病中普遍)、龜頭炎和陰莖頭包皮炎以及嬰兒的生殖器及臀部的念珠菌病，嬰兒的生殖器及臀部的念珠菌病影響非常小的嬰兒且通常被稱為尿布疹(尿布疹具有各種成因)。念珠菌性甲床炎和甲周炎由潮溼所支持。慢性黏膜與皮膚念珠菌病是慢性的皮膚和黏膜感染，在免疫缺陷的慮A出t生WJ/KWI-x^_Lo念珠菌性毛囊炎特別與海洛因成癮相關，它是敗血病的反映。在本發明的優選的具體實施方式中，念珠菌病選自口腔消化性念珠菌病、生殖器念珠菌病、嬰兒的生殖器及臀部的念珠菌病特別是尿布疹或念珠菌性毛囊炎。在本發明的範圍內，所耙向的糠秕孢子菌病特別是那些選自花斑癬、糠秕孢子菌毛囊炎、脂溢性皮炎、痤瘡、紅斑痤瘡或過敏性皮炎。作為定義來說，薄膜狀態由頭皮的非炎性脫落組成。脂溢性皮炎的特徵為出現紅斑和頭皮以外的疾病的延伸。這裡，馬拉色菌起到中心作用並對導致表皮惡化的炎性應答起作用。在本發明的優選的具體實施方式中，糠秕孢子菌病選自糠秕孢子菌毛囊炎、脂溢性皮炎、痤瘡、紅斑痤瘡或過敏性皮炎。在本發明中，所靶向的真菌病為念珠菌病(特別是那些由於假絲酵母屬(特別是白色念珠菌)的增殖所引起的念珠菌病)和糠秕孢子菌病(特別是那些由馬拉色菌(特別是糠秕馬拉色菌)的增殖所引起的糠秕孢子菌病)。馬拉色菌屬(Afa/w^z/aspp.)的酵母菌與各種系統性和皮膚疾病相關，或者是其起因，或者是與其相伴。與馬拉色菌相關的疾病的例子特別包括花斑癬、脂溢性皮炎、表膜(pellicles)、毛囊炎、過敏性皮炎、牛皮癬、網狀多發性乳頭瘤病和脂溢性瞼炎。也已經表明，馬拉色菌與深層感染有關，例如乳腺炎、竇炎、化膿性關節炎、惡性外耳炎、真菌血症、脈管炎、腹膜炎和腦膜炎(HelenRuthAshbee,RecentdevelopmentsintheimmunologyandbiologyofM/owez/aspecies,HEMSImmunol.Med.Microbiol.47(2006)14-23)。因此，本發明人表明C7糖能夠使酵母菌聚集(一旦發生聚集，則太大，以致不能穿透細胞)且能夠使角化細胞恢復對這些酵母菌的耐受。在沒有達到C7糖殺死或移植侵襲物(不是殺真菌劑或抑真菌劑)生長的濃度下，這些酵母菌失去了其侵襲的能力和其致病原性。此外，C7糖具有一種物理的而非化學的作用模式。因此，他們是長期有效的，這與化學效應子相反，化學效應子可能引起致病原的抗性。長期的功效是特別需要的，因為它使得可以對患有真菌病的病人進行治療，所述患有真菌病的病人對目前可用的標準治療不敏感，不敏感主要是由於對酵母菌所用的化學效應子的抗性。本發明的C7糖因此可用於治療和預防真菌病。在酵母菌的增殖為症狀而非起因時，C7糖也可與其他藥物聯合來治療疾病(主要是皮膚病)。因此，例如，在皮膚病的情況下，C7糖可用於限制馬拉色菌的增殖。根據本發明的優選的具體實施方式，C7糖用於對尿布疹的治療環境中。他們可單獨使用或與其他活性成分聯合使用。有意思的是，注意到C7糖對酵母菌聚集的物理作用不會打亂皮膚平衡，皮膚平衡在嬰孩和嬰兒中是特別脆弱和敏感的。因此，這些糖特別適合於治療嬰孩和嬰兒或其他具有脆弱的皮膚平衡的病人，對這些病人來說治療必須十分謹慎因為副作用可能會非常嚴重。可以聯合使用的活性成分是氧化鋅、雲母、氧化鈦、維生素B5、多酚、抗酶(尿素酶、脂酶、蛋白酶)例如大豆異黃酮、油醋酸鹽和油包水或矽樹脂乳化劑包水(用於保護嬰兒皮膚)。可以聯合使用的活性成分也是低聚原花青素(PCO)和花青素，例如在專利申請EP953,353中所描述的那些。根據本發明的優選的具體實施方式，C7糖用於治療頭皮屑或脂溢性皮炎，優選為脂溢性皮炎的環境中。他們可單獨使用或與其他活性成分聯合使用。可以聯合使用的活性成分是標準的抗真菌劑(酮康唑、吡啶硫酮鋅、吡啶酮乙醇胺鹽(roctoneolamine)等)、抗脂酶、硒和鋰鹽、焦油(煤焦油、頁巖油(ichtyolpale)等)、抗炎劑、去角質凝膠(exfoliant)或角蛋白調節劑(AHA，聚羥酸、酯化的或取代的自由BHA等)。根據本發明的優選的具體實施方式，C7糖用於治療遺傳性過敏症。他們可單獨使用或與其他活性成分聯合使用。遺傳性過敏症描述了組成型或遺傳性超敏反應的臨床狀態，在變應原存在下使個體傾向於過敏性反應，而在正常個體中所屬變應原不會引起反應。可以聯合使用的活性成分是局部的腎上腺皮質類、局部或全身的免疫抑制劑、美容性潤膚劑、抗炎劑、脂類生物合成促進劑(向日葵或鱷梨呋喃濃縮物)、PPAR激動劑、抗微生物肽的促進劑(亮氨酸、鱷梨肽等)。根據本發明的另一個優選的具體實施方式，C7糖用於治療或預防牛皮癬或其症狀。牛皮癬是一種自身免疫性疾病，其特徵是真菌的增殖，特別是馬t立色菌酵母菌(HelenRuthAshbee,RecentdevelopmentsintheimmunologyandbiologyofMa/owez/aspecies,HEMSImmunol.Med.Microbiol.47(2006)14-23)。本發明的C7糖限制這種酵母菌的增殖並因此限制損傷的嚴重性和程度。可以聯合使用的活性成分是可的松、表皮腎上腺皮質類、維生素D衍生物(特別是卡泊三醇(calcipotriol))、類維生素A、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、環孢黴素、積雪草(CW7fe//"^m'加'ca)提取物和軟甲液(keratolytics)。根據本發明的另一個優選的具體實施方式，C7糖用於治療或預防炎性痤瘡或黑頭粉刺。可以聯合使用的活性成分是局部或全身性類維生素A、局部或全身性抗生素、局部抗細菌劑、AHA、聚羥酸、BHA、抗炎劑、皮膚瘢痕劑(cicatrizer)和鋅鹽。根據本發明的另一個優選的具體實施方式，C7糖用於治療或預防紅斑痤瘡。可以聯合使用的活性成分是甲硝噠唑、黃酮、PCO、多酚、異黃酮、抗膠原酶/彈性蛋白酶/白明膠酶和抗炎劑。根據本發明的另一個優選的具體實施方式，C7糖用於治療或預防身體摺痕處和生殖器的皮炎。可以聯合使用的活性成分是標準的抗細菌劑或抗真菌劑和乾燥劑(曙紅、高錳酸鉀)。根據本發明的另一個優選的具體實施方式，C7糖用於所有的皮膚損傷(創傷、燒傷、雷射、磨損、剝落)中支持癒合或皮膚修復，用於取代局部防腐劑並與癒合分子(維生素B、氧化鋅粘貼劑、積雪草酸(asiaticacid)、羥基積雪草酸(Madecassicacid)、熊果酸(ursolicacid)、鱷梨呋喃、羽扇豆(lupine)肽、促癒合細胞因子促進劑、TGF-|3和IL-4聯合使用。在本發明上下文中，表達"C7糖"意思是這樣的糖，其糖基序(motif)包含7個碳原子。C7糖優選地選自甘露庚酮糖、鱷梨糖醇或其混合物。D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇的來源為可以是鱷梨或其它植物的水溶性的糖提取物。或者，D-甘露庚酮糖和鱷梨糖醇可由商業獲得(合成來源的)。根據本發明的優選的具體實施方式，D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇的來源為可以是鱷梨糖的水溶性提取物。鱷梨糖的水溶性提取物可以直接由鱷梨或鍔梨樹的任何部分獲得，例如鱷梨的果實、皮或紋孔或鍔梨樹的葉子或根。也可能從鱷梨加工工業的副產品獲得鱷梨的肽提取物，包括但非窮舉新鮮的鱷梨果肉、冷凍的果肉、去水的果肉、來自油提取過程(機械提取和/或通過溶劑使用事先去水果實)的鱷梨油塊、來自溼油提取過程(離心)的去油固體物、來自酶法鱷梨油提取過程的去油固體物、粗搗碎的鱷梨(guacamole)和來自生產這些搗碎的鱷梨的工廠的固體廢物。優選的，提取物從鱷梨樹的新鮮的果實獲得。果實選自哈斯(Hass)、富爾特(Fuerte)、埃汀格(Ettinger)、培根(Bacon)、納巴爾(Nabal)、阿納海姆(Anaheim)、盧拉(Lula)、裡德(Reed)、茲他奴(Zutano)、皇后(Queen)、克瑞歐拉塞爾瓦(CriolaSelva)、墨西哥苷達(MexicanaCanta)、德尚區(RegionDschang)、豪爾(Hall)、布斯(Booth)、彼得森(Peterson)或柯林森紅(CollinsonRed)品類，更優選為哈斯(Hass)、富爾特(Fuerte)、裡德(Reed)品類。優選地，選擇哈斯(Hass)、富爾特(Fuerte)、埃汀格(Ettinger)和培根(Bacon)品類，更優選地為哈斯(Hass)和富爾特(Fuerte)品類。鱷梨樹的果實主要由水、果肉、油和紋孔組成這些成分的比例，就像所有的天然和植物物質一樣，高度可變。但是，在下列表1中列出的平均成分(以新鮮果實的百分率表示)是一般所接受的tableseeoriginaldocumentpage11纖維1.1-1.6%表l實際上，鱷梨並不是特別富含多糖。但是，可溶性單糖的本性是非常特別的，以致於鱷梨糖醇和D-甘露庚酮糖包含7個碳原子。鱷梨糖的水溶性提取物可通過以下方法的連續歩驟獲得-通過乾燥鱷梨而獲得鱷梨油塊，優選為鱷梨的果實，然後提取脂肪(油)；然後-對所述油塊完全脫脂，然後在水中或在水醇介質中洗滌，然後依次傾析和離心以回收富含C7糖的可溶性分相(塊的去除)；-將前一步驟所獲得的可溶性分相在離子樹脂上進行去礦物化；--在10，000道爾頓進行超濾；禾口-如果需要，真空濃縮並調溼。本方法的第一個歩驟由乾燥果實然後去油的歩驟組成。因此，在將果實切成細片之後，可通過本領域技術人員所知的任何技術將其乾燥，包括以熱風乾燥、凍幹或滲透性乾燥。通常，不論所用的技術為何，在這個乾燥步驟中的溫度優選為被維持在低於或等於80°C。在本方法的範圍內，為了易於操作和成本的目的，優選為在通風設備乾燥器中，在薄層中，在熱風氣流中，在7(TC至75'C之間進行。操作持續時間可介於5至72小時之間。然後在持續螺旋壓力下以機械方式，或者使用溶劑(例如己烷)在索氏(soxhlet)提取器或DeSmet⑧持續提取器中以化學方式提取乾燥果實的脂肪，特別的根據專利申請FR2,843,027中所描述的方法，或者使用超臨界C02的方法。在此方法的主要優點中，共產生的油構成了一種非常顯然可以直接回收的產品。這就是為什麼以機械方式提取脂肪為優選。經過乾燥、去油的果實仍然被稱為油塊(oilcake)，然後進行下列步驟-完全脫脂，特別是在丙酮和/或乙醇中進行；-傾析然後在水和/或水醇混合物中洗滌油塊；-離心，過濾，回收可溶性分相(塊的去除)；-濃縮；-通過離子交換去礦物化；12-以10kDa界限進行超濾；-真空濃縮，加入防腐劑並調溼。通常，最終的水性提取物可包含重量為0.1%至20%的乾燥物質，優選為1%至10%的乾燥物質，更優選為3%至5%的乾燥物質。乾燥物質中C7糖中(即D-甘露庚酮糖和鱷梨糖醇中)的含量優選為介於重量的50%至100%，特別是介於重量的65%至90%，與乾燥物質的總重量相比。在下表2中給出了根據上述方法獲得的一種水性溶液(其含有5%乾燥物質)的平均分析數據tableseeoriginaldocumentpage13水溶性提取物中的糖的相對成分(與提取物的乾燥物質的總重量相比)，優選為達到以下標準(根據高效液相色譜(HPLC)所確定的相對成分，重量百分比)-D-甘露庚酮糖0-100%，特別是5-80%-鱷梨糖醇0-100%，特別是5-80%-蔗糖小於10%-葡萄糖小於10%-果糖小於10%與乾燥物質的總重量相比，鱷梨糖的水溶性提取物優選為包含10%至80%重量的D-甘露庚酮糖，更優選為15%至70%重量的D-甘露庚酮糖。與乾燥物質的總重量相比，鍔梨糖的水溶性提取物優選為包含20%至80%重量的鱷梨糖醇，更優選為25%至70%重量的鍔梨糖醇。優選地，與乾燥物質的總重量相比，水溶性提取物中的相對的糖成分滿足以下標準(根據HPLC所確定的相對成分，重量百分比)-D-甘露庚酮糖25-60%-鍔梨糖醇25-60%-蔗糖小於10%-葡萄糖小於10%-果糖小於10%令人驚奇的是，本發明人注意到D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇與鱷梨糖提取物中存在的少數糖(果糖、葡萄糖、蔗糖)之間的協同效應。可選地，為了獲得完全水溶性的固體粉末(乾燥提取物)的目的，所獲得的提取物可被凍幹。可選地，所獲得的提取物可被分相成為每個純化的糖。這個分離和純化可通過本領域技術人員已知的技術來進行，包括但非窮舉沉澱和過濾、重結晶或通過色譜分離(例如改進的模擬移動床(ISMB)方法)來進行。在本發明的範圍內，組合物可進一步包含(含有或不含有以上所列的化合物)有機酸、可被機體代謝或者不可被機體代謝的糖、賦形劑及例如多羥基化合物、麥芽糊精、矽石衍生物、氧化鈦、乙二醇例如戊二醇或丁二醇，辛醯乙二醇或維持皮膚菌群(flora)的活性成分。在本發明的範圍內，組合物可進一歩包含(含有或不含有以上所列的化合物)至少一個選自下列的化合物乙二醇、水合活性成分、角蛋白合成激活劑、角蛋白調節劑、軟甲液、重新構造皮膚屏障的試劑(皮膚脂肪合成激活劑、過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)激動劑)、角化細胞分化激活劑(類維生素A、Calcidone⑧、鈣、維生素D3、維生素C)、角化細胞增殖激活劑(類維生素A和維生素B5)、抗生素、抗細菌劑、抗真菌劑(山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酯(pamben)、吡啶酮乙醇胺鹽、吡啶硫酮鋅、環吡酮胺(Cyclopyrox)、硒鹽、脫落調節劑(煤焦油、頁巖油等)、抗病毒劑、皮脂調節劑(seboregulator)例如5-a還原酶抑制劑(特別是由國家科學實驗室市場化的產品活性成分5-aAvocuta⑧)、免疫調節劑例如他克莫司(tacrolimus)和吡美莫司(pimecrolimus)、噁唑啉、防腐劑、抗剌激物(熱水和燕麥衍生物)、撫慰試劑、陽光過濾器和保護屏、抗氧化劑、生長因子、癒合劑或富營養分子、抗炎劑或含有未皂化的植物油的化合物。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用的角蛋白合成激活劑優選為類維生素A、羽扇豆肽(由Silab市場化)表皮層角質層或表皮層顆粒層的主要蛋白(角蛋白)。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鍔梨糖醇)聯合使用的抗生素優選為梭鏈孢酸、青黴素、四環素、原始黴素、紅黴素、氯林可黴素、莫匹羅星、二甲胺四環素和多西環素(Doxycydine)。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用的抗病毒劑優選為阿昔洛韋(acyclovir)和伐昔洛韋(Valacyclovir)。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用的抗刺激物優選為甘氨酸、羽扇豆糖和/或肽和Cyclocemmide(噁唑啉衍生物)。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用的撫慰試劑優選為a紅沒藥醇(Bisabolol)和甘草衍生物。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鍔梨糖醇)聯合使用的角蛋白調節劑優選為(x羥酸及其衍生物。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用的軟甲液特別是水楊酸及其衍生物。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用的抗氧化劑優選為維生素類(C、E)和痕量元素(銅、鋅、硒)。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用的生長因子優選為貝卡普明(becaplermin)和TGF-p(轉化生長因子P)。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用的癒合劑優選為維生素A、泛醯醇、Avocadofurane⑧、氧化鋅、鎂、矽、羥基積雪草酸或積雪草酸。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用的藥物優選為適合於局部或口服使用以預防和/或治療遺傳性過敏症的藥物(腎上腺皮質類、潤膚劑)、預防和/或治療痤瘡的藥物(抗生素、苯甲醯過氧化物、類維生素A、壬二酸、維生素PP、鋅、細胞周期素(cyclin))、預防和/或治療溼疹的藥物(免疫調節劑、潤膚劑、鮭魚油、紫草、益菌素、益生菌)或者預防和/或治療牛皮癬的藥物(腎上腺皮質類、卡泊三醇(calcipotriol)、骨化三醇(calcitriol)、他扎羅汀(tazarotene)、杜松油、阿曲汀(acitretine)、PUVA治療)。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用的抗炎劑優選為類固醇抗炎性藥物(SAID)15例如腎上腺皮質類或非類固醇抗炎性藥物(NSAID)。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用(優選為具有協同效應)的重新構造皮膚屏障的試劑和幫助刺激主要表皮脂肪合成的試劑優選為向日葵濃縮物，更優選為亞油酸向日葵濃縮物，例如由發展實驗室市場化的活性成分Soline(參見國際申請WO01/21150)、未皂化植物油例如Avocadofurane(參見國際申請WO01/21150)和PPAR激動齊lj(羅格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))。與組合物或藥物的總重量相比，重新構造性試劑優選為以0.001%至30%的重量比例存在。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用的抗真菌劑優選為益康唑和酮康唑。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用(優選為具有協同效應)的抗敗血病防腐劑，其例子為三氯生(triclosan)、洗必太和季銨。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用(優選為具有協同效應)的免疫調節劑優選為他克莫司、吡美莫司和噁唑啉。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用(優選為具有協同效應)的噁唑啉優選為選自2-十一垸基-4-羥基甲基-4-甲基-1，3-噁唑啉、2-十一烷基-4,4二甲基-1,3-噁唑啉、(E)-4,4-二甲基-2-十七烷-8-烯基-1,3-噁唑啉、4-羥基甲基-4-甲基-2-十七烷基-1,3-噁唑啉、(E)-4-羥基甲基-4-甲基-2-十七烷-8-烯基-1,3-噁唑啉或2-H"^—烷基-4-乙基-4-羥基甲基-l,3-噁唑啉。更優選地，所述噁唑啉為2-i^—烷基-4,4-二甲基-l，3-噁唑啉，其被稱為OX-100或Cycloceramide。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用(優選為具有協同效應)的含有未皂化植物油的化合物優選為選自鱷梨呋喃脂、未皂化鱷梨和大豆、羽扇豆油濃縮物、向日葵油濃縮物或其混合物。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用(優選為具有協同效應)的鱷梨呋喃脂優選為2-烷基呋喃，特別是由發展實驗室市場化的活性成分Avocadoflirane⑧，可由國際申請WO01/21605中所描述的方法獲得。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用(優選為具有協同效應)的未皂化鍔梨和大豆優選為鱷梨的呋喃未皂化物與大豆的未皂化物分別以大約1/3至2/3的比例的混合物。未皂化鱷梨和大豆更優選為由發展實驗室市場化的產品Piascledine。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用(優選為具有協同效應)的羽扇豆油濃縮物優選為通過羽扇豆油(優選為甜的白色羽扇豆，例如在國際申請WO98/47479中所描述的)分子蒸餾獲得的濃縮物。它們優選包含重量為大約60%未皂化物。在本發明的範圍內可與C7糖(優選為D-甘露庚酮糖和/或鱷梨糖醇)聯合使用(優選為具有協同效應)的向日葵油濃縮物優選為亞油酸向日葵濃縮物，例如由發展實驗室市場化的活性成分Soline⑧(參見國際申請WO01/21150)。根據本發明的優選具體實施方式，本發明的組合物還包含至少一種選自下列的試劑抗真菌劑(標準的藥學或美容學上的，例如以上所定義的)、抗細菌劑(例如以上所定義的)、抗生素(標準的或內源的，例如以上所定義的)、抗病毒劑(例如以上所定義的)、含有未皂化物的植物脂肪提取物例如向日葵濃縮物、鍔梨濃縮物和大豆濃縮物(例如以上所定義的)、氧化鋅、維生素(例如以上所定義的)、植物肽和糖(例如以上所定義的)、抗炎劑(例如以上所定義的)、角化細胞分化和/或增殖激活劑(例如以上所定義的)。與組合物的總重量相比，組合物(即待市場化的最終產物)優選包含重量為0.001%至20%，更優選地重量為0.001%至10%，更優選地重量為0.01%至10%，更優選地重量為0.01%至5%，更優選地重量為0.01%至2%的C7糖。C7糖優選為甘露庚酮糖、鱷梨糖醇及其混合物。根據本發明的優選具體實施方式，與組合物的總重量相比，組合物優選包含重量為0.01%至20%，更優選地重量為0.01%至10%，更優選地重量為0.05%至5%，更優選地重量為0.05%至2%的如上所定義的鱷梨糖提取物。組合物的最優的施藥方式、劑量安排和蓋侖派醫學的(galenic)形式可根據通常的在建立藥學、皮膚病學或獸醫學治療(以局部或全身途徑)時所考慮的標準來確定。治療特別適合於免疫抑制性或敏感性個體(懷孕婦女、超重或肥胖個體，糖尿病人)以及對抗真菌劑有抗性的病人或那些通過限制通常所使用的唑類分子的含量和與其接觸而尋求避免抗性的病人。實施例l:鱷梨糖水溶性提取物的製備使用帶有圓形刀片的切片機，將50千克的新鮮鱷梨(Hass品類)切成2-5mm厚的薄片，包括紋孔。乾燥設備為溫控的熱空氣乾燥烤箱。將切成片的鱷梨以4-5cm的厚度分布於堆疊架子上。在8(TC下乾燥48小時。一旦乾燥之後，將果實進行冷凍加壓。這個過程在小的Komet⑧實驗室加壓器(laboratorypress)上進行。從而獲得4千克的去脂肪的乾燥果實(油塊)。將去脂肪的果實進行冷凍粉碎，然後再25升乙醇存在下進行回流提取。然後通過在Biichner漏鬥上進行過濾從而回收去掉脂肪的粉末，在5(TC下用烤箱乾燥5個小時。然後用70/30的水醇混合物(10升)洗滌油塊，然後通過離心分離。回收可溶性分相(液相)，根據以下步驟進行純化和濃縮-使用離子樹脂進行去礦物化通過OH—樹脂然後通過H"樹脂將C7糖去礦物化；-IO，OOODa超濾以帶有4個10kDa界限的膜的系統進行超濾；-真空濃縮使用真空蒸發器將純化的提取物進行濃縮，直至獲得大約6%的乾燥物質；-調溼(conditioning):將提取物的濃度調整至5%的乾燥物質，然後用0.2pm界限的膜將提取物進行滅菌過濾。以下的表3給出了根據以上所描述的方法所製備的鱷梨C7糖提取物的成分(5%乾燥物質)外表淺黃色溶液分析標準乾燥物質5%pH4.018tableseeoriginaldocumentpage19表4實施例2:鱷梨糖提取物對酵母菌致病原性的效應在酵母菌(包括糠秕馬拉色菌(其為脂肪依賴性酵母菌，與正常的人皮膚菌群共生)和人白色念珠菌)侵襲能力上分析了實施例1中所描述的鱷梨糖提取物(AV119)的效應。也分析了這些酵母菌和AV119對於促炎性和免疫調節性角化細胞因子的表達的效應。l.所用的微生物金黃色葡萄球菌(Sto//^/ococcwaMW^，ATCC29737)、釀膿鏈球菌(浙e/tococc肌/戸ge"as，ATCC10389)、綠膿桿菌(屍腦,do膨wosaerag/wasa,ATCC25619)、人白色念珠菌(C朋A'^a/Wcam,ATCC53324)和糠秕馬拉色菌(7kfa/a^ez/a>r>r，ATCC12078)從美國典型微生物保藏中心(Rockville,Maryland,USA)獲得。細菌菌株用作陰性對照，酵母菌人白色念珠菌用作陽性對照。本研究的主要靶標為糠秕馬拉色菌。2.細胞培養和處理在人類正常的角化細胞(從正常成人皮膚外科手術樣品獲得)上進行測試。3.對AV119在微生物存活性和生長方面的效應的研究為了研究AV119對於金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、釀膿鏈球菌、人白色念珠菌和糠秕馬拉色菌存活性的效應，使用各種濃度的AV119(0.03%至0.5%乾燥物質)來確定是否對細菌和酵母菌的生長有抑制。通過經修改的Perez等人的瓊脂凝膠分散方法(PerezC等人，Anantibioticassaybytheagarwelldiffusionmethod.爿cto所o/og7'aeTkfed/c/we五x/enVwe"to/k1990;15:113-115)來確定抗微生物活性。在35士2。C溫育培養板24小時，但對於人白色念珠菌來說是在30'C溫育，對於糠秕馬拉色菌來說是在3(TC溫育4天。測量抑制圈的直徑可確定抗微生物效應。在AV119和微生物接觸24小時之後通過計數在選擇性瓊脂介質上的群落形成單元(CFU)來測定活的微生物，以此來排除AV119的直接的抗微生物效應。所獲得的結果表明所分析的微生物(金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、釀膿鏈球菌、人白色念珠菌和糠秕馬拉色菌)對於AV119來說均為抗性的。確實，在所測試的所用濃度，沒有觀測到對於細菌和酵母菌存活性或生長的顯著性效應。這些結果排除了AV119的直接的殺菌效應。4.對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌和釀膿鏈球菌的侵襲的測定以0.1%的AV119預處理角化細胞24小時，然後以細菌懸浮液(每個細胞100個細菌)在37"C下感染2個小時。然後洗滌細胞，在37。C下溫育兩個小時，然後裂解。然後將細胞裂解液在PBS中進行稀釋，沉積於選擇性瓊脂介質上以對獲得細胞內細菌的數目進行定量。AV119沒有改變金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌和釀膿鏈球菌的侵襲。5.對糠秕馬拉色菌和人白色念珠菌的侵襲的測定以0.1%的AV119預處理角化細胞24小時，然後以糠秕馬拉色菌(酵母菌/角化細胞30/1)或人白色念珠菌(酵母菌/角化細胞10/1)20感染24、48或72個小時。然後洗滌細胞並染色(May-Gmnwald-Giemsa)，在顯微鏡下觀察。通過糠秕馬拉色菌或人白色念珠菌穿透的角化細胞的數目進行計數來評估引入百分率。結果表明糖抑制了糠秕馬拉色菌和人白色念珠菌的吸收(表5)。確實，在用AV119處理的角化細胞中，沒有觀察到酵母菌的穿透(在未處理的角化細胞中觀察到了酵母菌的穿透)。tableseeoriginaldocumentpage21表5:AV119對糠秕馬拉色菌和人白色念珠菌的侵襲能力的效應6.絮凝測試在振動之後以及休息一段時間之後(為了讓絮凝物沉降)通過在660nm處測定糠秕馬拉色菌和人白色念珠菌懸浮液的光密度來對絮凝進行定量。在0.1%的AV119或者葡萄糖(陰性對照)或甘露聚糖(陽性對照)存在的情況下進行測定。鑑於C^+例子對絮凝是必要的，在各種濃度的CaCl2存在的情況下進行絮凝測定。將試管振動15分鐘，然後靜置15分鐘，然後在660nm處測定光密度。觀察到聚集；酵母菌細胞形成大的聚集〖Log[Ca++]-l012人白色念珠菌1.951.971.821.91人白色念珠菌+AV1191.931.20.70.616:人白色念珠菌的絮凝結果(OD660)Log[Ca++]-l012糠秕馬拉色菌22.11.981.99糠秕馬拉色菌+AV1191.981.10.50.5《7:糠秕馬拉色菌的絮凝結果(OD660)因此注意到在AV119不存在的情況下，酵母菌人白色念珠菌和糠秕馬拉色菌不發生聚集。加入AV119引起這兩種酵母菌的絮凝。7.通過實時RT-PCR分析促炎性細胞因子的表達為了確定AV119是否幹擾糠秕馬拉色菌作用機理，分析了已知被酵母菌控制的幾個細胞因子的表達。通過實時RT-PCR確定了人類角化細胞中IL-la、IL-6、IL-8和TGF-pi的mRNA的表達。以0.1%的AV119預處理細胞24個小時，然後以糠秕馬拉色菌(酵母菌/角化細胞30/1)處理24和48個小時。已知糠秕馬拉色菌主要是通過降低細胞因子IL-l(x以及通過增加TGF-pi的產生來發揮作用。因此，酵母菌調節宿主的促炎性應答來允許其自身的生存。結果(圖1A至1D)表明AV119能夠使角化細胞恢復其對酵母菌侵襲的應答(通過正確的促炎性應答)。圖1A:IL-la水平的增加(與對照相比的百分率)，從左至右AV119，24小時和48小時；糠秕馬拉色菌，24小時和48小時；AV119+糠秕馬拉色菌，24小時和48小時。圖1B:IL-6水平的增加(與對照相比的百分率)，從左至右AV119，24小時和48小時；糠秕馬拉色菌，24小時和48小時；22AV119+糠秕馬拉色菌，24小時和48小時。圖1C:IL-8水平的增加(與對照相比的百分率)，從左至右AV119，24小曰寸禾卩48小時；糠秕馬拉色菌，24小時和48小時；AV119+糠秕馬拉色菌，24小時和48小時。圖1D:TGF-P水平的增加(與對照相比的百分率)，從左至右AV119，24小時和48小時；糠秕馬拉色菌，24小時和48小時；AV119+糠秕馬拉色菌，24小時和48小時。以AV119處理角化細胞(被糠秕馬拉色菌感染)引起細胞因子IL-la、IL-6和IL-8產生的增加(與未經處理的被糠秕馬拉色菌感染的角化細胞相比)。在處理24小後，這個增加對於IL-la來說達到43%(圖1A)，而對IL-6和IL-8來說達到超過100%(圖1B和1C)。相反，在48小時後因為對AV119處理的反應而觀察到TGF-f31產生的顯著性減少(圖1D)。這些結果表明角化細胞的防禦能力恢復了。最後，在處理的角化細胞的上清液中研究了糠秕馬拉色菌的代謝物的可能的鹽析。以上清液(以AV119處理並被糠秕馬拉色菌感染的細胞的上清液)來溫育經AV119處理的或未經處理的角化細胞。上清液的存在或不存在沒有改變角化細胞的應答，這表明在經AV119處理並被被糠秕馬拉色菌感染的細胞中，不存在特定的能夠誘導促炎性應答的代謝物。注釋統計學分析每個實驗至少重複5次。結果以平均數士標準偏差(SD)的形式表達。對每個實驗進行ANOVA檢驗。通常在0.01和0.03之間評估P值，這確定了所獲得的結果的統計學上的相關性(p<0.05)。權利要求1、至少一種C7糖在製備用於預防和/或治療真菌病的組合物中的用途，所述真菌病選自念珠菌病或糠秕孢子菌病。2、根據權利要求1所述的用途，其特徵是念珠菌病選自念珠菌性擦爛、口腔消化性念珠菌病、生殖器念珠菌病、念珠菌性甲床炎和甲周炎、慢性黏膜與皮膚念珠菌病或念珠菌性毛囊炎，優選為選自口腔消化性念珠菌病、生殖器念珠菌病、嬰兒的生殖器及臀部的念珠菌病特別是尿布疹或念珠菌性毛囊炎。3、根據權利要求1所述的用途，其特徵是糠秕孢子菌病選自花斑癬、糠秕孢子菌毛囊炎、痤瘡、紅斑痤瘡、過敏性皮炎或脂溢性皮炎，優選地選自糠秕孢子菌毛囊炎、脂溢性皮炎、痤瘡、紅斑痤瘡或過敏性皮炎。4、根據前述權利要求任一項所述的用途，其特徵是C7糖選自甘露庚酮糖、鱷梨糖醇或其混合物。5、根據前述權利要求任一項所述的用途，其特徵是C7糖的來源為鱷梨糖的水溶性提取物，優選為通過以下連續步驟獲得-通過乾燥鱷梨而獲得鱷梨油塊，優選為鱷梨的果實，然後提取脂肪；然後-冷凍粉碎，對所述油塊的完全脫脂並在水中或在水醇中提取，然後依次傾析和離心以回收富含C7糖的可溶性分相(塊的去除)；-將前一步驟所獲得的可溶性分相在離子樹脂上進行去礦物化；然後--在10,000道爾頓進行超濾；和-真空濃縮並調溼。6、根據前述權利要求任一項所述的用途，其特徵是C7糖的來源為鱷梨糖的水溶性提取物，其與該提取物的乾燥物質的總重量相比，包含(通過HPLC確定的相對成分，重量百分比)-D-甘露庚酮糖1%-90%7、根據前述權利要求任一項所述的用途，其特徵是與組合物的總重量相比，組合物包含重量為0.001%至20%的C7糖；所述C7糖優選為選自甘露庚酮糖、鱷梨糖醇或其混合物。8、根據前述權利要求任一項所述的用途，其特徵是與組合物的總重量相比，組合物包含重量為0.01%至20%的鱷梨糖水溶性提取物。9、根據前述權利要求任一項所述的用途，其特徵是組合物還包含至少一種活性成分，該活性成分選自抗真菌劑、抗細菌劑、抗生素、抗病毒劑、含有未皂化物的植物脂肪提取物例如向日葵濃縮物，鱷梨濃縮物和大豆濃縮物、氧化鋅、維生素、植物肽和糖、抗炎劑或者角化細胞分化和/或增殖激活劑。-鱷梨糖醇1%-卯％-蔗糖-葡萄糖-果糖小於10%小於10%小於10%。全文摘要本發明目標為至少一種C7糖在製備用於預防和/或治療真菌病的組合物中的用途，所述真菌病選自念珠菌病或糠秕孢子菌病(pityrosporoses)。優選地，C7糖是鱷梨糖的水溶性提取物。文檔編號A61K31/7004GK101534838SQ200780031589公開日2009年9月16日申請日期2007年8月31日優先權日2006年8月31日發明者P·姆西卡申請人:科學發展實驗室