萊菔硫烷衍生的化合物、其製備方法及其醫療、食品和化妝品用途

2023-05-25 03:53:36 2

萊菔硫烷衍生的化合物、其製備方法及其醫療、食品和化妝品用途
【專利摘要】本發明涉及一新系列具有通式(I)的化合物及其光學異構體或對映體形式，它們屬於萊菔硫烷衍生物家族。本發明還涉及它們的製備方法。本發明進一步涉及所述系列的化合物的多種醫學(製藥、順勢療法、植物療法)、食品、化妝品和膳食用途，特別是它們在預防和/或治療下列疾病和任何類型的病症或損害中的用途：與氧化過程相關的疾病和任何類型的病症或損害，或儘管不參與所述過程，但由Nrf2轉錄因子介導的疾病和任何類型的病症或損害，諸如，例如，癌症。所述化合物可以單獨地使用，或可選地，包封在環糊精中。
【專利說明】萊菔硫烷衍生的化合物、其製備方法及其醫療、食品和化妝 品用途

【技術領域】
[0001] 本發明主要涉及製藥領域，其應用意圖用於預防和/或治療涉及氧化過程的 疾病和任何類型的病症或不適，或即使不牽涉此過程，經由Nrf2轉錄因子進展的疾病 和任何類型的病症或不適。本發明還適用於營養、順勢療法（homeopathic)、植物療法 (phytotherapeutic)、膳食和/或化妝品應用的任何工業領域。 現有技術
[0002] 流行病學和臨床研究已經提供了確鑿證據顯示膳食中富含十字花科植物諸如西 蘭花（broccoli)、花挪菜（cauliflower)、紅甘藍（redcabbage)、球芽甘藍（Brussels sprouts)或捲心菜的人群不太易於發生某些類型的癌症，諸如胃腸道癌症和呼吸到癌症。 此類膳食提供的對化學致癌作用和化學治療作用的預防已經被歸因於高含量的下述植物 化學化合物，所述植物化學化合物在結構上的特徵在於它們含有異硫氰酸酯類型的官能團 (Conaway,C.C. ;Yang，Y.M.Curr.DrugMetab. 2002, 3, 233)。
[0003] 萊菔硫烷（3111?1!〇四?1^1^)[憂)-1-異硫氰基-4-(甲基亞磺醯基）-丁烷]於 1992年首次從西蘭花的提取物中分離。此手性分子的特徵在於其含有官能團異硫氰酸酯和 亞碸，其是2相解毒酶的主要誘導物之一，並且其作為化學預防劑的高度活性獲得廣泛的 文獻證明。因此，科學界對可能改善其治療和藥理學性質的此類型化合物和其他類似化合 物的興趣在過去十年中大大增加。
[0004] 萊菔硫燒有助於預防結腸癌，並且充當對抗由幽門螺桿菌（Helicobacter pylori)的作用引起的胃癌發展的預防性膳食劑。近來的臨床和臨床前研究證實了在處於 乳腺癌風險的女性中的此相同化學預防活性。
[0005] 除了對預防的效應外，萊菔硫烷和某些類似物已經在人類細胞系中證實它們有效 地治療多種類型的已經建系的癌症，諸如尤其是結腸癌和胰腺癌。此抗癌活性的部分原因 來自下列的事實：由於存在異硫氰酸酯基它們能夠誘導細胞凋亡（MinJungKim;SoHee Kim;Soo_JeongLim.AnticancerResearch. 2010, 30, 3611-3619)。因此，（R)-萊藤硫燒在 體外和體內均抑制人前列腺癌細胞的生長並且延緩此類型癌症在轉基因小鼠模型中的發 展。
[0006] 最近證明萊菔硫烷提供針對紫外線輻射的保護作用，由此避免曬傷、由ROS(活性 氧）引起的退化和皮膚癌的發生（TalalayP.;FaheyJ.W.;HealyZ.R.;WehageS.L.; BenedictA.L.;MinC. ;Dinkova-KostovaA.T.PNAS.2007, 104, 17500-17505)。其還保 護免於導致諸如哮喘、變應性鼻炎和慢性阻塞性肺病（COPD)的呼吸道炎症（RiedlM.A.; SaxonA. ；Diaz-SanchezD.ClinicalImmunology.2009, 130,244-251)〇
[0007] 應該指出的是此植物化學物質能夠抑制肥大細胞脫顆粒，並且因此可以用作用於 治療特應性疾病，包括特應性鼻炎、結膜炎和皮炎的藥品、天然食品和化妝品（日本專利申 請號JP2006301959)。
[0008] 歸因於這些萊菔硫烷-衍生的異硫氰酸酯的另一性質是針對革蘭氏陽性細菌和 革蘭氏陰性細菌和酵母的抗微生物活性。此外，已經證明這些衍生物對帕金森氏病發揮保 護作用（在小鼠模型中）並且它們尤其是還具有利尿、抗貧血和通便性質。對萊菔硫烷的作 用機制的分子基礎的調查表明此產品通過刺激2相解毒酶間接地充當抗氧化劑。具體地， 它激活Nrf2細胞保護轉錄因子。
[0009]Nrf2是調節許多解毒酶和抗氧化劑酶的表達的轉錄因子。KEAPl蛋白是抑制Nrf2 轉位至細胞核的能力的胞質阻遏物，在細胞核中，Nrf2刺激2相解毒酶的基因表達。Nrf2與 KEAPl蛋白經由後者的富甘氨酸結構域和Nrf2的NEH2結構域中的親水區相互作用。KEAPl 含有許多半胱氨酸殘基，因此2相酶誘導物和/或助氧化劑可以氧化或共價修飾這些半胱 氨酸殘基。結果，Nrf2從KEAPl分離並轉位至細胞核。一旦在那裡，Nrf2與小MAF蛋白（該 術語來源於musculo-aponeurotic-fibrosarcoma(肌腱膜纖維肉瘤）病毒）組合。Nrf2/ MAF形成結合於抗氧化劑反應元件（ARE)的雜二聚體，並且呈現為靶向編碼2相解毒酶或 抗氧化劑酶諸如穀胱甘肽S-轉移酶a2 (GSTA2)，醌氧化還原酶NADP(H) (NQ01)，γ-穀氨 酸-半胱氨酸連接酶（Y-GCLC和γ-GCLM)和血紅素加氧酶-I(HO-I)的基因。
[0010] 萊菔硫烷通過共價鍵經由其硫醇基與KEAP直接相互作用。6-(甲基亞磺醯基） 己基異氰酸酯（6-HITC)，一種類似於日本山葵辣根（Japanesewasabihorseradish)的 sulphorane(碸），刺激Nrf2的轉位，Nrf2然後激活ARE。
[0011] 因此，與直接抗氧化劑（其中每個分子僅能夠中和另一自由基分子並且它們在該 過程中被破壞）相對比，萊菔硫烷的抗氧化效應更持久和有效，因為其激活牽涉針對任何氧 化劑或致癌物（表觀遺傳因子）的保護作用的基因（Young-JoonS.Science. 2003, 3, 768)。
[0012] 此外，近來證明因子Nrf2在生長因子調控、信號傳導和組織修復（具體地，由氧化 應激誘導的肝再生）中具有重要作用（BeyerT.;XuW.;TeupserD.;KellerU.;Bugnon P.；HildtE.；ThieryJ.；YuetWaiK.；ffernerS.TheEMBOJournal. 2008, 27, 212-223)〇
[0013] 然而，萊菔硫烷在水中的低溶解度，以及其相對的化學穩定性已經妨礙了其開發 成醫藥產品和其臨床用途。此外，由於醫藥產品機構對手性產品的限制，需要具有萊菔硫烷 和/或類似物的兩種對映體，其目的是確定它們中每一個的生物活性和細胞毒性。從這個 意義上，由於特別是萊菔硫烷以及總體上異硫氰酸亞磺醯基酯是二烷基亞碸，通過文獻中 所述的方法學合成它們的對映純形式是不能實行的。
[0014] 對於此類化合物的合成，主要的困難之一在於亞碸基團的手性。主要使用兩種方 法用於手性亞諷的合成（I.Ferntindez,N.Khiar.Chem.Rev. 2003, 103, 3651):
[0015]-前手性硫化物的不對稱氧化：其中金屬用作催化劑。此方法學的限制在於僅在 當取代基間存在大的尺寸差異時產生良好的不對稱誘導。
[0016]-另一途徑是Andersen的方法，由Mioskowski和Solladi6改良，其允許通過由結 晶誘導的不對稱轉化過程獲得非對映異構純的亞磺酸酯：(S)_對甲苯亞磺酸薄荷醇酯。此 方法的缺點是僅對芳基亞碸獲得良好不對稱誘導。
[0017] 在2009年，發表了一種新的方法，其使得能夠獲得對映純形式的萊菔硫烷和某些 類似物（KhiarN.；ffernerS.；MalloukS.；LiederF.；AlcudiaA.；FernandezI.J.Org. Chem. 2009, 74, 6002-6009)。可獲得合成起源的類似物使得較容易進行研究並建立結 構-活性結論。以此方式，製備了一系列化合物，使得能夠確定亞磺醯基硫的取代基的性 質對活性具有影響。儘管製備的這些萊菔硫烷衍生物顯示有活性，但在烷基-亞磺醯基衍 生物中的活性比在芳基-亞磺醯基衍生物中大，當增加烷基的大小時觀察到所述活性的減 小。
[0018] 在本發明中，首次合成了萊菔硫烷衍生物或類似物，這些衍生物或類似物比至 今已知的那些水溶性更大，已知較大的親水性可賦予它們較好的生物利用度。此外， 在本發明中，由包括發明人的研究小組開發的使用的方法，首次以有效的、對映體擴散 (enantiodivergent)的方式（對映純合成）用於合成萊菔硫燒的親水類似物的兩種光學異 構體或對映體。應該強調的是此方法僅利用了單一手性醇（DAG)用於在亞磺醯基硫上合成 兩種差向異構亞磺酸酯，其原因在於此方法中使用的非手性鹼的空間定向效應。另外，此方 法涉及起始亞磺醯氯的動態動力學拆分。也就是說，此方法提供了選擇性獲得兩種對映體 的途徑。合成的類似物顯示作為Nrf2轉錄因子的激活物和在激活某些2相解毒酶中的手 性識別的優異特性。


【發明內容】

[0019] 總體上，本發明涉及用作藥物組合物、順勢療法組合物、植物療法組合物、營養組 合物、膳食組合物或化妝品組合物的化合物，所述組合物主要意圖用於預防或治療與氧化 過程相關的疾病和任何類型的病症或損害，或著儘管不牽涉此過程，經由Nrf2轉錄因子進 展的疾病和任何類型的病症或損害。
[0020] 在第一個方面，本發明涉及通式（I)的化合物：

【權利要求】
1. 通式⑴的化合物：
其中： R是直鏈的、支鏈的、環狀的、雜環的、芳香環狀的、芳香雜環的、飽和的或不飽和的鏈或 NR1R2,其中R1和R2獨立地選自由下列各項組成的組：H、直鏈的、支鏈的、環狀的、雜環的、芳 香環狀的、芳香雜環的、飽和的和不飽和的鏈；X和Y以如下方式選自氧原子和電子對，使得 如果X是氧原子，則Y是電子對，或反之亦然； X1選自包括氧、硫、NR3和+NR4R5的組，其中R 3、R4和R5獨立地選自由下列各項組成的 組：H、直鏈的、支鏈的、環狀的、飽和的和不飽和的鏈； n和m表示大於或等於O的自然整數； P是大於或等於1的自然整數；且 Z是硫或硒。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中當Y是電子對時X是氧原子，所述化合物具有通 式（Ia):
其中R、Z.Xpnun和p如權利要求1中所定義。
3. 根據權利要求1所述的化合物，其中當Y是氧原子時X是電子對，其具有通式（Ib):
其中R、Z.Xpnun和p如權利要求1中所定義。
4. 根據權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中X1是氧且Z是硫。
5. 根據權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中R選自飽和的直鏈烷基鏈和支鏈烷 基鏈。
6. 根據權利要求5所述的化合物，其中R是甲基。
7. 根據權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中n的值等於m的值。
8. 根據前一權利要求所述的化合物，其中n和m等於1。
9. 根據權利要求7和8中任一項所述的化合物，其中p在1和3之間，且包含1和3。
10. 獲得如前述權利要求中任一項中所述的式（I)的化合物的方法，其特徵在於所述 方法包括以下步驟： (1)由式（II)的化合物起始：
通過將羥基轉化成良好離去基團Y1，其中Y1表示滷素原子或磺酸酯基；以及這些離去 基團Y1之一與疊氮化鈉在有機溶劑中的反應，使疊氮化物官能摻入式（V)的化合物中，來 獲得結構（V)的化合物：
(2) 使在前一步驟中獲得的式（V)的化合物與硫代乙酸鉀在有機溶劑中反應得到通式 (VI)的化合物：
(3) 使在步驟（2)中獲得的化合物與磺醯氯和與乙酸酐在有機溶劑中在低溫下反應得 到結構VII的亞磺醯氯：
(4) 使在步驟（3)中獲得的化合物與衍生於碳水化合物R' OH的手性仲醇在有機溶劑 中在低溫下、且在空間位阻鹼的存在或在非空間位阻的鹼的存在下反應，以分別產生結構 (VIII)或結構（Villa)的化合物：
(5) 使在前一步驟（4)中獲得的化合物（VIII)或化合物（Villa)與選自由式R6M的有 機金屬化合物、格氏試劑R 6MgX2和R1R2匪組成的組的化合物在有機溶劑中在低溫下反應以 分別獲得式（IX)或式（IXa)的產物，其中R 6選自由直鏈的、支鏈的、環狀的、雜環的、芳香 環狀的、芳香雜環的、飽和的和不飽和的鏈組成的組；R1和R2具有如對通式（I)所定義的相 同含義；X2是滷素原子且M是金屬原子：
以及 (6)以下述的方式將來自前一步驟的式（IX)或（IXa)的化合物的疊氮基轉化成基團 ZCN ： (6'）在當在通式（I)中Z是硫的情況下，所述轉化包括使在步驟（5)中獲得的化合 物IX或化合物IXa與三芳基膦在有機溶劑中反應，加熱，並在第二步驟中與二硫化碳反應， 以分別獲得式（X)或（Xa)的產物 ：
(6"）在當在通式I中Z是硒的情況下，所述轉化包括 (6" a)使化合物（IX)或（IXa)的疊氮化物與還原劑反應，以分別獲得式（XI)或式 (XIa)的產物：
(61)使在步驟（6"a)中獲得的式XI或XIa的化合物與甲醯基轉移劑反應，以分別得 到式XII或XIIa的化合物：
(6"c)在鹼的存在下和在有機溶劑中利用硫光氣和硒將在步驟（6"b)中獲得的式XII 或XIIa的甲醯胺轉化成式XIII或XIIIa的異硒氰酸酯：
其中IunKPiX1和R如權利要求1中所定義。
11. 根據前一權利要求所述的方法，其中所述三芳基膦是三苯基膦。
12. 根據權利要求10或11中任一項所述的方法，其中步驟（1)如下進行： (la) 將式（II)的化合物的羥基之一：
轉化成良好離去基團Y1，以得到結構（III)的單羥基化衍生物：
(lb) 使在步驟（Ia)中獲得的化合物與疊氮化鈉在有機溶劑中反應以得到通式（IV)的 化合物：
以及 (lc) 將在步驟（Ib)中獲得的化合物中仍然保留的式（II)的化合物的第二個羥基轉化 成良好離去基團Y1，以得到結構（V)的化合物，
其中n、m、p和X1如上所定義，並且Y1是滷素原子或磺酸酯基。
13. 根據權利要求10或11中任一項所述的方法，其中步驟（1)如下進行： (l'a)將式（II)的化合物的兩個羥基轉化成兩個良好離去基團Y1，以得到結構（IIIa) 的化合物：
其中n、m、p、X1和Y1如上所定義；和 (r b)利用有機溶劑，利用疊氮化鈉用疊氮化物官能取代在步驟（r a)中獲得的化合 物的離去基團Y1之一以得到通式（V)的化合物。
14. 根據權利要求10-13中任一項所述的方法，其中所述衍生於碳水化合物的手性仲 醇衍生於呋喃葡萄糖。
15. 根據權利要求10-14中任一項所述的方法，其中Y1是磺酸酯。
16. 根據前一權利要求所述的方法，其中Y1是甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
17. 根據權利要求10-16中任一項所述的方法，其中R' OH是二丙酮-D-葡萄糖。
18. 根據權利要求10-17中任一項所述的方法，其中R是甲基。
19. 根據權利要求10-18中任一項所述的方法，其中所述空間位阻鹼是三烷基胺，優選 選自包括三乙胺、二異丙基乙胺（DIPEA)、三甲基吡啶和二甲基苯胺的組；並且所述非空間 位阻的鹼是芳族胺，優選選自包括吡啶、二甲基氨基吡啶（DMP)和咪唑的組。
20. 根據前一權利要求所述的方法，其中所述空間位阻鹼是三乙胺，並且所述非空間 位阻的鹼是吡啶。
21. -種組合物，所述組合物在其劑型中包含至少一種如權利要求1-9中任一項所述 的化合物。
22. 根據前一權利要求所述的組合物，其中所述化合物包封在環糊精中。
23. 權利要求21或22中任一項所述的組合物，其選自營養組合物、順勢療法組合物、膳 食組合物、植物療法組合物、藥物組合物和化妝品組合物。
24. 根據前一權利要求所述的組合物，其中所述藥物組合物進一步包含至少一種添加 劑或藥學上可接受的載體。
25. 根據前一權利要求所述的組合物，其進一步包含另一種活性成分。
26. 根據權利要求1-9中任一項所述的化合物，或權利要求21-25中任一項中所述的組 合物，其用於醫藥。
27. 根據前一權利要求所述的化合物或組合物，其用於預防和治療涉及氧化過程的疾 病和病症。
28. 根據權利要求26所述的化合物或組合物，其用於預防和治療與NRf2轉錄因子的激 活相關的疾病和病症。
29. 根據權利要求26-28中任一項所述的化合物或組合物，其用於預防和治療癌症，所 述癌症選自包括下列各項的組：乳腺癌、皮膚癌、胃腸道癌症、呼吸道癌症、結腸癌、胃癌、食 管癌、肺癌、口腔癌、咽癌、子宮內膜癌和胰腺癌；並且優選用於胰腺癌、結腸癌和/或由幽 門螺桿菌的作用引起的胃癌。
30. 根據權利要求26-28中任一項所述的化合物或組合物，其用於預防和治療特應性 疾病，優選選自包括特應性鼻炎、結膜炎、皮炎和哮喘的組。
31. 根據權利要求26-28中任一項所述的化合物或組合物，其用作抗微生物劑；優選用 於選自包括革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌的組的細菌和酵母。
32. 根據權利要求26-28中任一項所述的化合物或組合物，其用作藥物組合物，所述藥 物組合物選自利尿劑、瀉劑或抗貧血劑組合物、預防老年性黃斑變性的組合物、預防由哮喘 引起的呼吸道炎症的組合物、預防變應性鼻炎的組合物、預防慢性阻塞性肺病的組合物和 預防帕金森氏病和由活性氧引起的退化的組合物。
33. 根據權利要求26-28中任一項所述的化合物或組合物，其用於預防和治療選自包 括心血管疾病、糖尿病，優選胰島素抵抗性糖尿病、腦血栓形成、肥胖症、憩室病和白內障的 組的疾病。
34. 根據權利要求26-28中任一項所述的化合物或組合物，其用於改善具有急性或慢 性肝損傷的患者中的再生，和/或用於促成免疫系統的良好運作。
【文檔編號】C07C331/20GK104284885SQ201380013103
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年3月6日 優先權日:2012年3月9日
【發明者】N·哈爾埃爾瓦哈比, I·費爾南德斯費爾南德斯, R·萊琪奧希門尼斯 申請人:高等科學研究委員會, 塞維亞大學