從自我監測血糖(smbg)數據追蹤糖尿病中即將發生低血糖的概率的製作方法

2023-05-15 03:29:31

專利名稱：從自我監測血糖(smbg)數據追蹤糖尿病中即將發生低血糖的概率的製作方法
從自我監測血糖(SMBG)數據追蹤糖尿病中即將發生低血
糖的概率政府支持本文描述的工作得到了National Institutes of Health (NIH)授予的 FederalGrant No. ONR Grant No. R01DK51562的支持。美國政府具有本發明的某些權利。
背景技術：
B. I糖尿病中的低血糖:低血糖在I型糖尿病(TlDM) [24]中是常見的，並且在進行治療強化的2型糖尿病(T2DM)中變得更普遍[7]。低血糖相關的自主神經衰竭(HAAF)在TlDM中被廣泛記錄[4]，並且在被強化治療的T2DM中同樣觀察到HAAF[22]。甚至最先進的療法也是不完美的，並且可能引發血糖(BG)水平的急性降低，可能導致嚴重的低血糖 (SH),這被定義為嚴重的神經低血糖，導致妨礙自我治療的無意識(unconsciousness)或木僵(stupor) [24]。SH可引起認知功能障礙、昏迷或粹死[6, 24]。因此,低血糖已被確定為是最佳糖尿病管理的主要障礙[3]。
_4] B. 2.低血糖的潛在預報因子糖基化血色素(HbAle)是在23年前[I]引入的血糖狀態的經典標記物，其與糖尿病併發症相聯繫，並且被證實為TlDM和T2DM中平均血糖控制的黃金標準[20，25，27]。然而，除了建立 HbAlc 以外，Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)還得出下述結論「HbA Ic不是血糖程度最全面的表述。不被HbAlc反映的其他糖尿病葡萄糖控制特徵可加劇或變更併發症的風險。例如，併發症的風險可更高度取決於餐後血糖偏移的程度」 [26]。因此，當代研究越來越多地集中於作為糖尿病併發症獨立因素的BG波動的變化。血糖變化的兩種最突出的表現是低血糖和餐後葡萄糖(PPG)升高。標準偏差(SD)和其他變化的暈度=BG變化的傳統統計學計算包括計算BG讀數的標準偏差(SD)以及若干其他量度⑴在1965年引入的M-值[21] ;(ii)MAGE-在1970年引入的葡萄糖偏移的平均幅度[23]，和(iii)不穩定性指數(LI)-最近開發的低血糖和血糖不穩定性的量度[19]。大部分這些量度(除LI之外)對低血糖具有相對弱的聯繫，並且固有地偏向高血糖，這由歷史上較差的SH預測反映[24]。在以前的研究中，我們發現這種較差預測的基礎顯然是數學的，而不是臨床的其在於BG測量標度是不對稱的並且基本上朝著高血糖方向偏斜[13]。因此，基於算術方法的臨床結論對於縮小的低血糖範圍而言會較不準確，並且會偏向於高血糖。B. 3. BG數據的風險分析:為了校正BG標度不對稱所造成的算木問題，我們引入了平衡BG標度的數學變換[13]。重要的是注意該變換的分析方式基於被接受的臨床假設而非具體的數據集，並且已在十年前確定了 [13]，這使得所述途徑可擴展至任何數據集。基於該變換，我們開發了我們的BG數據風險分析理論[12，15，8]，所述理論定義了計算風險空間，被證實非常適用於定量葡萄糖偏移的範圍和頻率。從本質上講，風險空間中的分析需要使用兩個步驟首先將每個BG讀數轉化成風險值，所述兩個步驟是(i)應用對稱化公式，和(ii)應用二次風險函數，所述函數對朝向低血糖或高血糖的更大BG偏差分配遞增的權重[18]。簡言之，BG測量標度是算術不對稱的——高血糖範圍(180到600mg/dl)比低血糖範圍(20-70mg/dl)大得多，並且正常血糖範圍(70-180mg/dl)不在所述標度內居中。我們通過引入變換f (BG)來校正該不對稱性，所述變換是在BG範圍[20，600]上定義的連續函數，其具有一般的雙參數解析形式[13]f (BG, a , ) = [ (In (BG)) a - ^ , a, >0並且滿足下述假設Al f(600, a , ￠) = -f(20, a , ￠)以及A2 :f(180，a，3 ) =-f(70，a，3 )。通過乘以第三參數Y ,我們將經變換的BG範圍的最小值和最大值分別確定在-VT5和當在a > 0的限制條件下數值求解時,這些等式得到a = 1.084, ^ = 5.381，y = 1.509。這些參數是獨立於樣品的，並且在1997年被確定[18]。在取決於使用的測量標度確定f (BG)的參數之後，我們定義了二次函數r (BG)=IOf (BG)2，所述二次函數定義BG風險空間。函數r (BG)的範圍從0到100。其最小值是0並且在BG= 112. 5mg/dl (—個安全的正常血糖BG讀數)處達到，而其最大值在BG標度的極端(20mg/dl和600mg/dl)處達到。因此，r(BG)可以被解釋為與某個BG水平相關聯的風險的量度。該拋物線的左分支確定低血糖的風險，而右分支確定高血糖的風險。這些分支通過下式確定[18]如果f(BG) 0 則 rh (BG) = r (BG)，否則為 0 (右分支)。(2)低BG指數(LBGI)基於BG風險函數rl (BG)的左分支，其說明低血糖的頻率和範圍。已經通過多項研究證了 LBGI作為未來顯著低血糖的優異預測因子[10，11，12，14，15]。LBGI還提供了關於受試者長期低血糖的風險將這些受試者分成最低風險組、低風險組、中等風險組和高風險組(其中LBGI分別為低於I. 1,1. 1-2.5,2. 5-5.0，和高於5.0)的手段，並且同樣用於低血糖的短期預測[5，9]。通過定義來看，LBGI與高血糖發作(hyperglycemic eposidesノ平均每曰風險倌域(AveraRe Daily Risk RanRe, ADRR)是基於 rl (BG)和 rh (BG)二者的血糖變化的量度，業已顯示其在風險評估和極端血糖偏移的預測方面優於傳統量度[16，17]。具體地，業已論證了，基於如下四個ADRR範疇的低血糖風險的分類致使從最低風險範疇到最高風險範疇低血糖風險增加高於6倍「171,低風險=ADRR < 20 :中低風險20 く ADRR < 30 :中高風險30 く ADRR 40。

發明內容
本發明的一個實施方式的ー個方面包括擔不限於，用於從糖尿病患者的常規自我監測血糖(SMBG)數據追蹤低血糖概率的方法和系統(以及相關的電腦程式產品)。方法和系統基於但不限於，聯合地基於低BG指數(LBGI)和平均毎日風險值域(ADRR)的低BG事件的特定雙變量概率分布。本發明從數據源一通常為可從患者的血糖儀得到的一系列的患者SMBG數據ー提取數據並且允許追蹤在預定時間段內(例如24或48小吋)未來低血糖的概率。所述追蹤包括展示可視化和/或數值化輸出，以及構建低血糖風險軌跡，所述軌跡使得能夠獲得跨越預定閾值的警告訊息，例如即將發生低於50mg/dl低血糖的可能性為50%。相關算法可以具有但不限於如下兩種操作模式之一模式I-滑動窗ロ(sliding window):對姆個SMBG讀數,算法估計在下一個預定時間段(例如24小吋)內低血糖的風險(概率)並且將結果呈現給患者。
模式2-毎日循環(daily cycle):每天晚上，在收集了這天的所有SMBG數據(例如這天的最後ー個SMBG數據)之後，算法估計在下一個預定時間段(例如24小吋)內低血糖的風險(概率)並且將結果呈現給患者。我們預期,儀表執行(meter implementation)可以具有這兩種使用模式中的任一一種。組合模式I和2的可行執行會支持所述算法以在緊靠該天最後ー個讀數(即在夜間的某一固定時刻)的下一個預定時間段(例如24小吋)內產生低血糖的警告。如果這被患者事先知曉，那麼將促進患者在就寢時進行SMBG測量，這對於獲得良好的日特性非常有益。時刻起點(例如9PM)可以是用戶選擇的。已(使用MATLAB )開發了實驗性軟體，來闡述本發明的一個實施方式。所述軟體允許計算在各種BG或概率閾值下預測訊息的頻率以及其與患者記錄的SMBG的頻率的關係。


圖IA和IB :表明了由LBGI和ADRR決定的低於50mg/dl的低血糖概率的雙變量
山I又o圖2A和2B:表明了當ADRR和LBGI超過某ー截止數值時在24小時內低於50mg/dl的低血糖發作的經驗可能性(2A)和理論可能性(2B)。圖3A和3B :表明了由LBGI和ADRR截止數值決定的預測結果的百分比(3A)和沒有標記各天的百分比(3B)。圖4A和4B的圖表提供了追蹤兩個受:試者的低血糖風險的方法的動作實例。圖5是用於執行本發明的示範性實施方式或一個實施方式的一部分的計算機系統的功能框圖。
具體實施例方式E. I.理論數學基礎本發明ー個實施方式的ー個方面是ー種風險追蹤方法以及相關系統，其類似於天氣預報，利用過去的ADRR和LBGI圖樣規劃出未來1_2天內低血糖的概率。ー些說明性而非限制性的發明步驟例如是I.創造雙變量分布，將即將發生低血糖的概率映射成ADRR和LBGI的數值；2.優化這個分布以實現提前24小時預測低於50mg/dl的低血糖發作的51% ;並且3.利用糖尿病患者的常規SMBG讀數隨時間追蹤這個分布。為了這樣做，本發明的一個實施方式預定義了時間段序列，其作為分析用基本時間單元。採用每天3-4個SMBG數據的頻率，估計ADRR的合理時間段為14天，並且估計LBGI的合理時間段為48小吋。因此，每天並且採用每個SMBG讀數，我們追蹤最後14天的ADRR，並且追蹤最後48小時的LBGI。這種表示導致理論範式(隨機過程理論)，其經常用於描述個體隨時間的演變。在我們的案例中，一個實施方式可以利用具有橫跨ADRR和LBGI數值的有限態空間的隨機過程，並且描述受試者在與該態空間相關的低血糖的各風險水平之間的過渡(transition)。這個方案將提供理論工具來估計在預定時間段(例如未來24小時或48小吋)內即將發生低血糖的可能性，並且研究由BG水平和SMBG頻率決定的預測的變量。這個隨機過程的該態空間是由LBGI和ADRR定義的平面，即連續的ニ元坐標集合X = {LBGI = X, ADRR = y}。在任何時刻t,患者位於被定義為Xt = (X1 ^ LBGI (t) < X2,Y1彡ADRR(t) < y2}的X的某一子集Xt中，並且每個子集Xt相當於下一天低血糖的某ー概率。因此，第二天低血糖的概率具有如下形式P(t) = P(低血糖|Xt)，其由患者的狀態ん預定(3)如下一部分所表示的，在Xt和P (t)之間的映射的具體公式依經驗確定。對患者的低血糖風險的追蹤然後簡單地遵循與這個患者相關的隨機過程的軌跡，並且通過式(3)判 斷即將發生低血糖的可能性。圖IA表示了呈現由LBGI和ADRR決定的低於50mg/dl低血糖概率的雙變量密度的灰度代碼再現的方法，其中下一天較高的低血糖概率以深灰作為代碼。例如，如果從一天到下一天受試人由狀態U彡LBGI < 2，10彡ADRR < 20}過渡到狀態{4彡LBGI,40彡ADRR}，那麼顯然他/她的低血糖風險增加了 27% (3. 5%至30.5%，即相對増加10倍)。一般而言，受試者的低血糖風險隨時間的演變通過在圖IA的LBGI/ADRR狀態空間中發展的軌跡表示，從而我們在任何時間點會知曉下一天低血糖的可能性。圖IB表示個體的低血糖風險軌跡。E. 2.數據提取讓x/，X21,…Xn1作為在第I天採集的一系列Ii1SMBG讀數；讓Xl2，X22,…Xn2作為在第2天採集的一系列n2SMBG讀數；讓X1M，X2M，…xnM作為在第M天採集的一系列nMSMBG讀數；其中，對於該應用來說，觀察的天數是M = 14(2周)。利用在背景技術部分引入的公式⑴和(2)，我們定義LR1 = max (rl (X11), rl (X21),…，rl (Xn1)),以及HR1 = max (rh (X11), rh (X21),…，rh (Xn1)),對於天數 i ;i = I, 2, ...M。平均毎日風險值域(ADRR)然後被定義為
I MADRR =——Y [LRi + HR へ
M i= I低BG指數利用最後兩天的觀測結果(第M-I天和第M天)通過下式計算
.nM-xnM
剛 LBGI=^1』 + 工叫ず)]對於LBGI而言,這個過程對姆ー個SMBG讀數重複,對於ADRR而言,這個過程姆天重複，從而得到對於每個觀測日k = 1,2,3,…，n的成對數值{LBGI(k)，ADRR(k)}序列。這個序列是觀察中的患者在前段定義的他/她的馬爾科夫鏈的狀態空間中的軌跡。
E. 3.將ILBGI, ADRR}對映射成未來24小時的低血糖概率:為了完成這個目標，本發明的方法和系統使用「訓練」數據集合(training dataset)，該集合包含N = 222個I型糖尿病受試者的SMBG數據。這些受試者採用SMBG監測長達4個月。包含在訓練數據中的222名受試者是(i)具有至少30天的SMBG讀數，並且
(ii)每天平均具有至少2個SMBG數據的那些(例如在30天內具有60個數據的某人將被包括在內，即便所有讀數都集中在一周內)。這些受試者的人口統計學特徵列在表I中。

權利要求
1.ー種用於監測患者在預定的未來時間段內低血糖事件的發生概率的方法，所述方法包括 在處理器中創造雙變量分布，所述雙變量分布將即將發生的低血糖的概率聯合地映射成測量血糖變化的函數和測量低血糖(BG)的函數的數值，所述函數中的每ー個都是基於由所述患者得到的自我監測血糖(SMBG)讀數； 在所述處理器中優化所述雙變量分布，從而實現對在預定的未來時間段內發生的低於預定BG值的低血糖事件的預定百分率的預測； 在所述處理器中利用由所述患者得到的常規SMBG讀數追蹤隨著時間的所述優化的分布；並且 根據由所述患者得到的SMBG數據，當所述優化的分布表明在所述預定的未來時間段內在患者中發生低血糖事件的某一概率時，經由所述處理器向所述患者輸出訊息。
2.根據權利要求I的方法，其中，所述測量血糖變化的函數是平均每天風險值域(ADRR)。
3.根據權利要求2的方法，其中，
4.根據權利要求I的方法，其中所述測量低血糖的函數是低血糖指數(LBGI)。
5.根據權利要求4的方法，其中，
6.根據權利要求I的方法，其中，所述優化包括，確定對於預測所述患者中的所有低血糖事件發生的預定最小百分率來說有效的所述函數的閾值。
7.根據權利要求6的方法，其中，所述百分率為50%。
8.根據權利要求6的方法,其中，所述低血糖事件被確定為BG^ 50mg/dl。
9.根據權利要求6的方法，其中，所述預定的未來時間段是隨後的24小時時間段。
10.根據權利要求3的方法，其中，所述測量低血糖的函數是低血糖指數(LBGI)。
11.根據權利要求10的方法，其中，
12.根據權利要求11的方法，其中，即將發生的低血糖的概率P通過如下給出
13.根據權利要求12的方法，其中 a a = 15. I 範圍[5，20] β3 = 3. 13 範圍:[1，5] ab = 116 範圍[50,150]^b = -5. 66 範圍:[-10，0]a c = 2. 9 範圍[I, 5]β c = I 範圍[1，5]δ c = 2. 35 範圍:[1，10] Yc = 3. 76 範圍[1，5]。
14.根據權利要求13的方法，其中，所述映射基於由具有I型糖尿病的受試人群獲得的訓練數據集合的結果。
15.根據權利要求14的方法，其中，所述映射是將坐標對{LBGI，ADRR}映射成在隨後24小時內被定義為BG ( 50mg/dl的低血糖的概率。
16.根據權利要求15的方法，其中，LBGI由在先前48小時內的SMBG讀數計算。
17.根據權利要求16的方法，其中，ADRR由在先前14天內的SMBG讀數計算。
18.根據權利要求17的方法，其中，標記的存在引發所述訊息的輸出，並且其中
19.一種用於監測患者在預定的未來時間段內低血糖事件的發生概率的系統，所述系統包括 處理器； 存儲介質； 存儲在所述存儲介質中的雙變量分布，所述雙變量分布將即將發生的低血糖的概率聯合地映射成測量血糖變化的函數和測量低血糖(BG)的函數的數值，所述函數中的每一個都是基於由所述患者得到的自我監測血糖(SMBG)讀數，其中所述雙變量分布允許對在預定的未來時間段內發生的低於預定BG值的低血糖事件的預定百分率的預測； 所述處理器被適配成利用所述患者的常規SMBG讀數追蹤隨著時間的所述優化的分布；並且 所述處理器被適配成，根據由所述患者得到的SMBG數據，當所述優化的分布表明在所述預定的未來時間段內在患者中發生低血糖事件的某一概率時，向所述患者輸出訊息。
20.根據權利要求19的系統，其中，所述測量血糖變化的函數是平均每天風險值域(ADRR)。
21.根據權利要求20的系統，其中，
22.根據權利要求19的系統，其中所述測量低血糖的函數是低血糖指數(LBGI)。
23.根據權利要求22的系統，其中，
24.根據權利要求19的系統，其中，所述優化包括，確定對於預測在所述患者中所有低血糖事件發生的預定最小百分率來說有效的所述函數的閾值。
25.根據權利要求24的系統，其中，所述百分率為50%。
26.根據權利要求24的方法，其中，所述低血糖事件被確定為BG彡50mg/dl。
27.根據權利要求24的系統，其中，所述預定的未來時間段是隨後的24小時時間段。
28.根據權利要求21的系統，其中，所述測量低血糖的函數是低血糖指數(LBGI)。
29.根據權利要求28的系統，其中，
30.根據權利要求29的系統，其中，即將發生的低血糖的概率P通過如下給出
31.根據權利要求30的系統，其中 a a = 15. I 範圍[5，20] = 3. 13 範圍:[1，5] ab = 116 範圍[50,150]^b = -5. 66 範圍:[-10，0]a c = 2. 9 範圍[I, 5] ^c=I 範圍[1，5]Sc = 2.35 範圍:[1，10]Yc = 3. 76 範圍[1，5]。
32.根據權利要求32的系統，其中，所述映射基於由具有I型糖尿病的受試人群獲得的訓練數據集合的結果。
33.根據權利要求33的系統，其中，所述映射是將坐標對{LBGI，ADRR}映射成在隨後24小時內被定義為BG彡50mg/dl的低血糖的概率。
34.根據權利要求33的系統，其中，所述映射是將坐標對{LBGI，ADRR}映射成在隨後24小時內被定義為BG彡50mg/dl的低血糖的概率。
35.根據權利要求34的系統，其中，LBGI由在先前48小時內的SMBG讀數計算。
36.根據權利要求35的方法，其中，ADRR由在先前14天內的SMBG讀數計算。
37.根據權利要求36的方法，其中，標記的存在引發所述訊息的輸出，並且其中
38.根據權利要求I的方法，其中，由所述患者得到的SMBG數據是個體的SMBG讀數。
39.根據權利要求I的方法，其中，由所述患者得到的SMBG數據是由在預定循環內的患者收集的所有SMBG數據。
40.根據權利要求19的系統，其中，由所述患者得到的SMBG數據是個體的SMBG讀數。
41.根據權利要求19的系統，其中，由所述患者得到的SMBG數據是由在預定循環內的患者收集的所有SMBG數據。
42.一種電腦程式產品，其包括非瞬時性計算機可讀存儲介質，所述介質含有用於監測患者在預定的未來時間段內低血糖事件的發生概率的計算機可執行指令，所述指令使計算機 創造在所述存儲介質中的雙變量分布，所述雙變量分布將即將發生的低血糖的概率聯合地映射成測量血糖變化的函數和測量低血糖(BG)的函數的數值，所述函數中的每ー個都是基於由所述患者得到的自我監測血糖(SMBG)讀數，其中所述雙變量分布允許對在預定的未來時間段內發生的低於預定BG值的低血糖事件的預定百分率的預測； 利用所述患者的常規SMBG讀數追蹤隨著時間的所述優化的分布；並且 根據由所述患者得到的SMBG數據，當所述優化的分布表明在所述預定的未來時間段內在患者中發生低血糖事件的某ー概率吋，向所述患者輸出訊息。
43.根據權利要求42的電腦程式產品，其中，由所述患者得到的SMBG數據是個體的SMBG讀數。
44.根據權利要求42的電腦程式產品，其中，由所述患者得到的SMBG數據是由在預定循環內的患者收集的所有SMBG數據。
全文摘要
本發明涉及由患有糖尿病的患者中的常規自我監測血糖(SMBG)數據追蹤低血糖概率的方法、系統和相關電腦程式產品。聯合地基於低BG指數(LBGI)和平均每日風險值域(ADRR)的低BG事件的具體雙變量分布被用於由輸入的SMBG數據預測低血糖的發生概率。SMBG數據由可由患者的血糖儀獲得的一系列患者的SMBG數據提取，並且允許追蹤在預定的時間段內(例如24小時或48小時)的未來低血糖的概率。所述追蹤包括，展示可視化和/或數值化輸出，以及構建低血糖風險軌跡，所述軌跡使得能夠獲得跨越預定閾值的警告訊息，例如即將發生低於50mg/dl低血糖的可能性為50％。
文檔編號G01N33/48GK102770761SQ201080049731
公開日2012年11月7日 申請日期2010年9月2日 優先權日2009年9月2日
發明者馬克·D·布裡頓, 鮑裡斯·P·寇瓦特克威 申請人:維吉尼亞大學專利基金會