雙芳基磺醯胺衍生物的製作方法

2023-05-14 12:43:21

專利名稱：雙芳基磺醯胺衍生物的製作方法
雙芳基磺醯胺衍生物本發明涉及式(I)的新型雙芳基磺醯胺衍生物
formula see original document page 8其中Y是亞芳基或亞雜芳基，所述亞芳基或亞雜芳基可以任選被1至4個取代基取代， 所述取代基獨立地選自商素，低級烷基，低級烷氧基，氟代_低級烷基和氟代_低級烷氧 基；R1是低級烷基，氟代_低級烷基，芳基，芳基_低級烷基，雜芳基，雜芳基_低級烷 基，環烷基或環烷基_低級烷基，其中芳基，雜芳基或環烷基可以任選被1至4個取代基取 代，所述取代基獨立地選自滷素，CN，低級烷基，低級烷氧基，氟代-低級烷基，氟代_低級烷 氧基，低級烷氧基_羰基和苯基；R2是低級烷基，低級烷氧基_低級烷基，低級烷氧基_羰基-低級烷基，氨基-羰 基-低級烷基，環烷基，環烷基-低級烷基，芳基-低級烷基，芳基-C (0)，雜芳基-低級烷 基，雜芳基-C (0)或雜環基-低級烷基，其中環烷基，芳基，雜芳基或雜環基可以任選被1至 4個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素，低級烷基，CN,氟代-低級烷基，低級烷氧基， 氟代_低級烷氧基和低級烷氧基_羰基；R3是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基被R4SO2-, N (R5R6) SO2-, R4SO2NR7-或N (R5R6) SO2NR7-取代，並且所述芳基或雜芳基可以任選被1至3個另外的取代基取代，所述另外的 取代基獨立地選自羥基_低級烷基，滷素，CN,低級烷基，氟代-低級烷基，低級烷氧基，氟 代_低級烷氧基和低級烷氧基_羰基；R4是低級烷基；R5, R6和R7彼此獨立地為氫或低級烷基；及其藥用鹽和酯；條件是所述化合物不是N-[[3『 _[(甲基磺醯基)氨基][1，1'-聯苯]-3-基] 甲基]-N-(3-吡啶基甲基)_乙磺醯胺。此外，本發明涉及製備上述化合物的方法，含有這種化合物的藥物製劑，以及這些 化合物用於製備藥物製劑的用途。肝臟-X-受體(LXRs)是核激素受體超家族的成員。LXRs由內源氧留醇類和 葡萄糖激活並且調節控制多條代謝途徑的基因的轉錄。已經描述了兩種亞型，LXRa禾P LXR β (Willy P.J.等，Genes Dev. 1995,9 1033-45 ；Song, C.等，Proc Natl Acad Sci USA. 1994，91 10809-13)。LXRi3被遍在表達，而LXRa主要在膽甾醇代謝組織如肝臟、月旨 肪、腸和巨噬細胞中表達。LXRs調節多種多樣的生理反應，包括調節膽留醇吸收、膽留醇消 除(膽汁酸合成)和膽留醇從外周組織通過血漿脂蛋白向肝臟的轉運。LXRs還似乎調節參 與葡萄糖代謝，腦內的膽留醇代謝，細胞分化和細胞凋亡(apopotosis)，炎症和傳染病的基 因(Geyeregger, R.等，Cell. Mol. Life. Sci. 2006，63 :524_539)。
所有患有冠心病的患者中接近半數具有低濃度的血漿高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)。HDL的防動脈粥樣硬化功能(atheroprotective function)是大約在25年 前被首次強調的，並且刺激了影響HDL-C水平的遺傳和環境因子的探索(Miller NE.， Lipids 1978,13:914-9)。HDL的保護作用來自其在稱作反向膽甾醇轉運過程中所起的作 用(Forrester，J. S.和 Shah，P. K.，Am. J. Cardiol. 2006,98 1542-49)。HDL 介導 了從外 周組織細胞，包括動脈壁的動脈粥樣硬化病灶中的巨噬細胞泡沫細胞，清除膽留醇。HDL然 後將其膽留醇傳遞給肝和留醇代謝器官，用以轉化成膽汁並在糞便中排出。研究已經顯示 HDL-C水平是獨立於低密度脂蛋白膽留醇(LDL-C)水平的冠狀動脈病風險的前兆(Gordon Τ.等，Am J Med. 1977,62 :707_14)。目前，在HDL-C小於35mg/dl的20歲及20歲以上美國人中經過年齡調整過的估計 發病率為16% (男性)和5. 7% (女性)。目前通過各種製劑形式的煙酸治療實現了 HDL-C 相當大的提高。但是，其相當大的不利副作用限制了該方法的治療潛力。已經觀察到，在美國的一千四百萬確診的2型糖尿病患者中，多達90%超重或者 肥胖，並且高比例的2型糖尿病患者的脂蛋白濃度異常。研究已經表明，總膽固醇> 240mg/ dl的發病率在男性糖尿病患者中為37%，女性為44%。男性和女性糖尿病患者中LDL-C> 160mg/dl的各自的比率分別為31 %和44%，而HDL-C < 35mg/dl的各自的比率分別為28% 和11%。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因為對胰島素作用的響應被部分削弱 而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，在發達國家有 80-90%的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans胰島持續產生胰島素。但是， 胰島素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪組織，卻對胰島素刺激表現出深度抗性。機體 通過產生非生理性的高水平胰島素持續進行補償，但是由於胰腺胰島素生產能力的耗盡和 喪失，胰島素水平在疾病的晚期最終降低。因此，T2D是和多種併發症(co-morbidities)相 關的心血管-代謝症候群，所述併發症包括胰島素抗性、異常脂肪血症(dyslipidermia)、 高血壓、內皮功能障礙和炎性動脈粥樣硬化。目前，一線的異常脂肪血症和糖尿病治療通常包括低脂肪和低葡萄糖飲食、鍛鍊 和減輕體重。但是，順應性可能是溫和的，並且隨著疾病的進展，多種代謝缺陷的治療變 得必需起來，所用藥物為例如用於異常脂肪血症的脂類調節劑，如statins和fibrate，以 及降血糖藥，例如磺醯脲類，二甲雙胍，或用於胰島素抗性的PPAR Y-激動劑噻唑烷二酮 (TZD)類的胰島素敏化劑。最近研究提供證據表明，LXRs的調節劑將導致具有增強治療 潛力的化合物，因此，LXRs的調節劑將改善血漿脂質分布，和提高HDL-C水平(Lund，Ε. G φ, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003, 23 1169-77 ；Mitro,N. ^,Nature 2007,445 219-23)。還已知LXRs控制膽甾醇從動脈粥樣硬化病灶中的巨噬細胞泡沫細胞的流出，並 且LXRs的激動劑已經顯示是防動脈粥樣硬化的(Jos印h，S. B.和Tontonoz，P.，Curr. Opin. Pharmacol. 2003,3 192-7)。因此，LXRs的調節劑是動脈粥樣硬化病的有效治療，動脈粥樣 硬化病構成心血管發病和中風以及心臟病發病的基礎。最近的研究還提示，除了它在防動 脈粥樣硬化中的作用以外，還存在獨立的LXR介導的對胰島素-敏化的作用(Cao，G.等，J Biol Chem. 2003,278 :1131_6)。因此，與現有治療相比，除了對糖尿病的另外效果以外，LXR 調節劑還能夠顯示對HDL-升高的優越的治療功效和防動脈粥樣硬化作用。已經發現本發明的新型化合物結合併且選擇性地激活LXR α和/或LXR β或者共激活LXRa和LXRi3。因此，減少了膽固醇吸收，增加了 HDL膽固醇，減少了炎性動脈粥樣硬 化。由於聯合的異常脂肪血症和膽固醇體內平衡的多方面受LXR調節劑調節，與本領域已 知的化合物相比，本發明的新型化合物具有增強的治療潛力。它們因此可以用於治療和預 防受LXRa和/或LXRii激動劑調節的疾病。這些疾病包括升高的脂質和膽固醇水平，特 別是低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿 病，代謝症候群，異常脂肪血症，早老性痴呆，膿毒病，和炎性疾病，如結腸炎，胰腺炎，膽汁 鬱積/肝臟纖維變性，銀屑病，和其它皮膚炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴 呆或受損的/可改善的認知功能。此外，本發明的新型化合物可以用於治療傳染病如HIV， 癌症和預防年齡相關的和遺傳(例如，施塔加特病)形式的黃斑變性。
先前已經提出了結合併且激活LXRa和LXR^的其它化合物(例如W0 03/099769)。然而，仍需要性能得到改善的新型化合物。本發明提供結合LXRα和/或LXRi^ 的新型的式(I)的化合物。本發明的化合物與本領域已知的化合物相比，出人意料地表現 出改善的藥理學性能，涉及例如代謝穩定性、選擇性、生物利用度和活性。除非另外指出，如下所述的定義是用於說明和限定此處用於描述本發明的各種術 語的含義和範圍。在本說明書中，術語"低級"用於表示由1至7、優選1至4個碳原子構成的基團。術語"滷素"指氟、氯、溴和碘，其中優選氟、氯和溴。術語「烷基」，單獨或與其它基團組合地，是指具有1至20個碳原子、優選1至16 個碳原子、更優選1至10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂肪烴基。如下所述的低級烷基 也是優選的烷基。術語「低級烷基」，單獨或與其它基團組合地，是指1到7個碳原子、優選1到4個 碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術語進一步示例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、仲丁基、叔丁基等的基團。低級烷基可以任選例如被羥基取代。這種基團稱作「羥基_低級烷基」。羥基_低 級烷基的實例為例如羥基甲基，羥基乙基，羥基丙基或羥基丁基，優選羥基乙基。術語「氟代_低級烷基」是指被氟單_或多取代的低級烷基。氟代_低級烷基的 實例為，例如 CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3 (CH2) 2、(CF3)2CH 和 CF2H_CF2。術語"氨基"，單獨或組合地，表示通過氮原子結合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨 基帶有烷基或環烷基取代基，並且叔氨基帶有兩個同樣或不同的烷基或環烷基取代基，或 者兩個氮取代基一起形成環，如-NH2,甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲 基-乙基氨基，吡咯烷-ι-基或哌啶子基等。術語「環烷基」是指3到10個碳原子、優選3到6個碳原子的一價碳環基，如環丙 基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基可以任選如下面在說明書和權利要求書中所述的被取 代。術語「烷氧基」是指基團R' -0-，其中R'是烷基。術語「低級-烷氧基」是指基 團R' -0-，其中R'是低級_烷基。術語〃氟代-低級烷氧基〃是指基團R" -0-，其中R"是氟-低級-烷基。氟-低 級-烷氧基的實例為例如 CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O, CF3 (CH2) 2_0、(CF3) 2CH_0 禾口 CF2H-CF2-O。
術語「亞烷基」表示1至20個碳原子的，優選1至16個碳原子的，更優選最多10 個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和脂族烴基。如下面所述的低級_亞烷基也是優選的亞烷 基。術語"低級-亞烷基"表示1至7個，優選1至6個或3至6個碳原子的直鏈或支鏈 二價飽和脂族烴基。優選直鏈亞烷基或低級-亞烷基。術語"芳基"，單獨或組合地，表示苯基或萘基，優選苯基，其可以任選地被1至5 個，優選1至3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自低級_烷基，低級_烷氧基、滷素、 羥基、CN、CF3、氨基、氨基羰基、羧基、N02、二氧代-低級-亞烷基(形成例如苯並二氧基)、低 級_烷基磺醯基、氨基磺醯基、低級_烷基羰基，低級_烷基羰基氧基，低級_烷基羰基-NH， 低級_烷氧基羰基，氟_低級_烷基，氟_低級_烷氧基，低級_烷氧基_低級_烷基，環烷 基和苯基氧基。除非另外指出，優選的取代基是商素，低級-烷基，氟-低級-烷基，CN和 低級-烷氧基羰基。此外，芳基可以優選如在下面的說明書和權利要求書中所述被取代。術語「雜環基」，單獨或組合地，表示飽和或部分未飽和的4至10元單或雙環雜環， 其含有1個或多個雜原子，優選1至3個雜原子，所述的雜原子選自氮、氧和硫。這樣雜環 基的實例是哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，吡喃基，[1，3] 二氧戊環基，四 氫呋喃基，嗎啉基和氧雜環丁烷基。優選的雜環基是[1，3] 二氧戊環基，吡咯烷基和四氫呋 喃基。雜環基可以任選具有如在上面關於術語"芳基"所述的取代樣式。此外，雜環基可 以優選如在下面的說明書和權利要求書中所述取代。術語「雜芳基」表示芳族5至6元單環或9至10元雙環，其可以包含選自氮、氧和/ 或硫中的1、2或3個原子，如呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁 唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噻二唑 基、苯並咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯並異噻唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、3-噻吩並[3， 2-c]吡啶-4-基和喹啉基。優選的雜芳基為異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基和 吡啶基。雜芳基可以任選具有如在上面關於術語"芳基"所述的取代樣式。此外，雜芳基 可以優選如在下面的說明書和權利要求書中所述被取代。術語「亞芳基」是指二價的如上定義的芳基。術語「亞雜芳基」是指二價的如上定 義的雜芳基。式⑴的化合物可以形成可藥用的酸加成鹽。這種藥用鹽的實例為式⑴的化 合物與生理相容的無機酸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸的鹽；或者與有機酸如甲磺酸、對甲 苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸的鹽。術語 「藥用鹽」是指這些鹽。式(I)化合物可以另外與鹼形成鹽。這種鹽的實例有鹼金屬鹽、鹼 土金屬鹽和銨鹽，如例如Na-、K-、Ca-和三甲銨鹽。術語「藥用鹽」還指這些鹽。術語「藥用酯」包括式(I)的化合物，其中羥基已經用無機或有機酸轉化為相應的 酯，所述有機或無機酸如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲 磺酸、對甲苯磺酸等，它們對於活生物體是非毒性的。具體地，本發明涉及式⑴化合物formula see original document page 12其中Y是亞芳基或亞雜芳基，所述亞芳基或亞雜芳基可以任選被1至4個取代基取代， 所述取代基獨立地選自商素，低級烷基，低級烷氧基，氟代_低級烷基和氟代_低級烷氧 基； R1是低級烷基，氟代_低級烷基，芳基，芳基_低級烷基，雜芳基，雜芳基_低級烷 基，環烷基或環烷基_低級烷基，其中芳基，雜芳基或環烷基可以任選被1至4個取代基取 代，所述取代基獨立地選自滷素，CN，低級烷基，低級烷氧基，氟代-低級烷基，氟代_低級烷 氧基，低級烷氧基_羰基和苯基；R2是低級烷基，低級烷氧基_低級烷基，低級烷氧基_羰基-低級烷基，氨基-羰 基-低級烷基，環烷基，環烷基-低級烷基，芳基-低級烷基，芳基-C (0)，雜芳基-低級烷 基，雜芳基-C (0)或雜環基-低級烷基，其中環烷基，芳基，雜芳基或雜環基可以任選被1至 4個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素，低級烷基，CN，氟代-低級烷基，低級烷氧基， 氟代_低級烷氧基和低級烷氧基_羰基；R3是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基被R4S02-，N (R5R6) S02_，R4S02NR7-或N (R5R6) S02NR7-取代，並且所述芳基或雜芳基可以任選被1至3個另外的取代基取代，所述另外的 取代基獨立地選自羥基_低級烷基，滷素，CN，低級烷基，氟代-低級烷基，低級烷氧基，氟 代_低級烷氧基和低級烷氧基_羰基；R4是低級烷基；R5，R6和R7彼此獨立地為氫或低級烷基；及其藥用鹽和酯；條件是所述化合物不是N_[[3' _[(甲基磺醯基)氨基][1，1'-聯苯]-3-基] 甲基]-N-(3-吡啶基甲基)_乙磺醯胺。式(I)化合物是單獨地優選的，其藥用鹽是單獨地優選的並且其藥用酯是單獨地 優選的，特別優選式(I)化合物。式(I)化合物可以具有一個或多個不對稱C原子並且可以因此作為對映體混合 物、非對映體混合物或作為旋光純的化合物存在。本發明的優選化合物是那些化合物，其中Y是亞苯基或選自亞噻吩基，亞噁二唑， 亞噻唑基，亞呋喃基和亞吡啶基的亞雜芳基，所述亞苯基或亞雜芳基任選被1至2個滷素取 代，更優選被1個滷素取代。更優選Y是亞苯基，亞噻吩基或亞吡啶基，所述亞苯基任選被 滷素取代。還更優選Y是formula see original document page 12
本發明的其它優選化合物是那些化合物，其中R1是低級烷基，氟代_低級烷基，芳基，芳基-低級烷基，雜芳基或環烷基-低級烷基，其中芳基，雜芳基或環烷基可以任選被1 至3個取代基取代，優選被1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素，CN,低級烷 基，低級烷氧基，氟代-低級烷基和低級烷氧基-羰基。在關於R1的上下文中，噻吩基是優 選的雜芳基。更優選R1是低級烷基，氟代-低級烷基或苯基，所述苯基任選被滷素，CN或 氟代_低級烷基取代。還更優選R1是異丙基，三氟甲基，2-氯-苯基，2-氟-苯基，2-氰 基-苯基或2-三氟甲基-苯基。本發明另一優選的實施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R2是低級烷基，低級烷氧基_低級烷基，低級烷氧基_羰基-低級烷基，氨基-羰基-低級烷基，環烷基_低 級烷基，芳基-低級烷基，芳基-C (0)，雜芳基-低級烷基或雜環基-低級烷基，其中環烷基， 芳基，雜芳基或雜環基可以任選被1至3個取代基、優選1至2個取代基取代，所述取代基 獨立地選自滷素和低級烷基。在關於R2的上下文中，異噁唑基是優選的雜芳基。在關於R2 的上下文中，[1,3] 二氧戊環基，吡咯烷基和四氫呋喃基是優選的雜環基。優選R2是低級烷 基，環烷基_低級烷基或芳基_低級烷基，其中芳基_低級烷基可以任選被滷素取代。更優 選R2是異丙基，異丁基，環丙基甲基或2-氟-苄基。此外，優選R3是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基被R4SO2-, N(R5R6) SO2-或 R4SO2NR7-取代，並且所述芳基或雜芳基可以任選被1至2個獨立地選自羥基-低級烷基的 另外的取代基取代，優選被1個羥基_低級烷基取代，其中R4，R5，R6和R7如上定義。在關 於R3的上下文中，吡啶基是優選的雜芳基。更優選R3是被R4SO2-取代的苯基，其中R4如上 定義。還更優選R3是3-甲磺醯基-苯基。此外，優選R4是甲基。還優選R5是氫。優選R6是氫或叔丁基。還優選R7是氫。特別是，優選的化合物是在實施例中作為單獨化合物描述的式(I)化合物及其藥 用鹽和酯。優選的式(I)化合物是選自由以下化合物組成的組的那些N-苄基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯磺醯 胺，N-苄基-N- [5- (3-甲磺醯基氨基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯磺 醯胺，N-苄基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_[1，3，4]噁二唑_2_基甲基]_2_三氟甲 基_苯磺醯胺， N-苄基-2-氯-N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺，2-氯-N-異丁基-N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺，N-苯甲醯基-2-氯-N- [5- (3_甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺，N-苄基-3-氯-N- [5- (3_甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺，3-氯-N-異丁基-N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺，N-苯甲醯基-3-氯-N- [5- (3_甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺，N-苄基-2-氯-N-[2-(3-甲磺醯基-苯基)-噻唑_5_基甲基]-苯磺醯胺，2-氯-N-異丁基-N-[2-(3-甲磺醯基-苯基)-噻唑_5_基甲基]-苯磺醯胺，N-苯甲醯基-2-氯-N-[2-(3-甲磺醯基-苯基)-噻唑_5_基甲基]-苯磺醯胺，2-氯-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-呋喃_2_基甲基]-苯磺醯胺，
2-氯-N-異丁基-N-[4- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺，N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺醯胺，乙磺酸異丁基-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-醯胺，2-氟-N-異丁基-N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺，2，6- 二氯-N-異丁基-N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲基]-苯磺醯 胺，2- {異丁基-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-氨磺醯基} _苯甲酸甲 酯，三氟-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺醯胺，噻吩-2-磺酸異丁基-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-醯胺，3-氯-2-氟-N-異丁基-N- [5_ (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯 胺，5-氯-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲基]_2_甲氧基-苯 磺醯胺，5-氟-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲基]_2_甲基-苯磺 醯胺，丁 -1-磺酸異丁基-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-醯胺，2-氰基-N-異丁基-N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺，N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-甲基_2_三氟甲基-苯磺醯 胺，N-乙基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯磺醯 胺，N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-N-丙基_2_三氟甲基-苯磺醯 胺，N-異丙基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯磺醯 胺，N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯磺醯 胺，N-環丙基甲基-N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯 磺醯胺，N-(2-氟-苄基)-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯 磺醯胺，N- (3，5- 二甲基-異噁唑-4-基甲基)-N- [5_ (3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺，N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(2-甲氧基-乙基)_2_三氟甲 基_苯磺醯胺，N-環丁基甲基-N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯 磺醯胺，[ [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-氨基]-乙酸叔丁基酯，N，N- 二乙基-2- [ [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-(2_三氟甲基-苯 磺醯基)_氨基]-乙醯胺，N_[l，3] 二氧戊環-2-基甲基-N-[5_(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲 基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺，N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-N- (2_吡咯烷基-乙基)_2_三 氟甲基-苯磺醯胺，N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(四氫-呋喃_2_基甲基)_2_三 氟甲基-苯磺醯胺，
2-氯-N_(3-氟-3'-甲磺醯基-聯苯_4_基甲基)_N_異丁基-苯磺醯胺，2-氯-N-異丁基-N-(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)_苯磺醯胺，2-氯-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_吡啶_3_基甲基]-苯磺醯胺，2-氯-N-異丁基-N-[5_(3-甲磺醯基-苯基)_吡啶_2_基甲基]-苯磺醯胺，N-苄基-N- [5- (4-羥基甲基-3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲 基_苯磺醯胺，2-氯-N-異丁基-N-[6_(3-甲磺醯基-苯基)_吡啶_2_基甲基]-苯磺醯胺，2-氯-N-異丁基-N-[2_(3-甲磺醯基-苯基)_吡啶_4_基甲基]-苯磺醯胺，丙-2-磺酸(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)_丙基-醯胺，丙-2-磺酸異丁基_(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)_醯胺，丙-2-磺酸環丁基甲基_(3 『-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)_醯胺，丙-2-磺酸(2-氟-苄基)_(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)_醯胺，丙-2-磺酸(4-氟-苄基)_(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)_醯胺，2-氯-N-異丁基-N-[4- (3-氨基磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺，2-氯-N-異丁基-N- [4- (5-甲磺醯基-吡啶_3_基)-噻吩_2_基甲基]-苯磺醯 胺，2-氯-N-異丁基-N- [4- (3-叔丁基氨基磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺 醯胺，N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-C-苯基-甲磺醯胺， 禾口C-環己基-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲基]-甲磺醯 胺，及其藥用鹽和酯。特別優選的式(I)化合物是選自由以下化合物組成的組的那些2-氟-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺，三氟-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺醯胺，2-氰基-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺，N-異丙基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯 胺， N-環丙基甲基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯 磺醯胺，
2-氯-N_(3-氟-3'-甲磺醯基-聯苯_4_基甲基)_N_異丁基-苯磺醯胺，2-氯-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_吡啶_2_基甲基]-苯磺醯胺，和丙-2-磺酸(2-氟-苄基)-(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)-醯胺，及其藥用鹽和酯。應當理解，在本發明中通式(I)的化合物可以在官能團處衍生化以提供能夠在體 內轉化回母體化合物的衍生物。本發明另外涉及用於製備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括a)式(II)化合物formula see original document page 16與式R3-M化合物反應，或b)式(III)化合物
formula see original document page 16與R2X化合物反應，或c)式(IV)化合物formula see original document page 16與R1SO2Cl化合物反應，其中R1，R2，R3和Y如上定義；LG是Cl, Br, I, OMs, OTs或OTf ；M是硼酸或硼酸酯； X 是 Cl，Br，I，OMs, OTs, OTf 或 0H。上面給出的反應可以在本領域技術人員周知的條件下進行，例如，如下面關於方 案1，2，3和4的上下文中所述的。本發明還涉及由如上所述方法製備的如上定義的式(I)化合物。式(I)化合物可以由本領域中已知的方法或如下面在方案1至4中所述的方法制 備。所有原料或是可商購的，在文獻中描述的，或可以由本領域中周知的方法製備。除非另 外指出，R1，! 2，R3和Y如上定義。方案1formula see original document page 17式(I)化合物可以按照方案1中描述的方法製備磺醯氯2以及胺3或是可商購 的，在文獻中描述的，或可以由本領域技術人員周知的方法製備。3的磺醯化可以通過在溶 劑如二氯甲烷，四氫呋喃，Ν，Ν-二甲基乙醯胺或二噁烷中，在鹼如Ν，Ν-二異丙基-乙胺，三 乙胺或吡啶存在下，任選在DMAP存在下，於0°C至室溫，用磺醯氯2處理而實現(步驟a)。 磺醯胺4可以通過用烷基化試劑5處理而烷基化，其中X是離去基團如Cl，Br, I，OMs, OTs 或OTf。這些反應在鹼如Cs2CO3, K2CO3, NaH或N，N- 二異丙基-乙胺存在下，在惰性溶劑如 丙酮，二噁烷，N，N-二甲基甲醯胺或N，N-二甲基乙醯胺中，任選在KI，NaI或四丁基碘化銨 存在下，在0°C和溶劑回流溫度之間的溫度進行(步驟b)。備選地，可以採用Mitsunobu條 件用其中X表示羥基的試劑5將磺醯胺4烷基化，即，用二烷基偶氮二羧酸酯如二乙基偶氮 二羧酸酯，二異丙基偶氮二羧酸酯或二-叔丁基二偶氮二羧酸酯和用三苯膦在溶劑如四氫 呋喃中，於O°C至室溫進行處理。其中LG表示離去基團如Cl，Br，I，OMs，OTs或OTf的化合 物6可以與式7的適當取代的芳基或雜芳基金屬物種，優選硼酸或硼酸酯，例如硼酸甲酯， 硼酸乙二醇酯或硼酸頻哪醇酯偶合，偶合反應在合適的催化劑，優選鈀催化劑如二氯[1， Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)或四(三苯膦)鈀(0)和鹼，優選碳酸鈉，氟化鉀， 碳酸鉀或三乙胺存在下，在溶劑如二噁烷，水，甲苯，N，N-二甲基甲醯胺或其混合物中進行， 得到式(I)化合物(步驟c)。備選地，上述步驟的順序可以顛倒磺醯胺4可以首先如上 所述在Suzuki反應中與式7的適當取代的芳基或雜芳基金屬物種偶合，得到式8化合物， 接著如上所述用化合物5烷基化以合成化合物6 (步驟c，b)。方案2formula see original document page 18X = Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, OHLG = Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf方案2中描述了中間體6的備選合成方法將胺9用磺醯氯2在溶劑如二氯甲烷， 四氫呋喃，N, N-二甲基乙醯胺或二噁烷中，在鹼如N，N-二異丙基-乙胺，三乙胺或吡啶存 在下，任選在DMAP存在下，於0°C至室溫進行處理，得到磺醯胺10 (步驟a)。磺醯胺10可 以通過用烷基化試劑11處理而烷基化，其中X是離去基團如Cl，Br，I，OMs，OTs或OTf。這 些反應是在鹼如Cs2CO3, K2CO3, NaH或N，N- 二異丙基-乙胺存在下，在惰性溶劑如丙酮，二 噁烷，N，N-二甲基甲醯胺或N，N-二甲基乙醯胺中，任選在KI，NaI或四丁基碘化銨存在下， 於0°C和溶劑回流溫度之間的溫度進行的(步驟b)。備選地，可以採用Mitsunobu條件用 其中X表示羥基的試劑11將磺醯胺10烷基化，即，用二烷基偶氮二羧酸酯如二乙基偶氮二 羧酸酯，二異丙基偶氮二羧酸酯或二-叔丁基二偶氮二羧酸酯和用三苯膦在溶劑如四氫呋 喃中，於0°C至室溫進行處理。方案3formula see original document page 18
式(I)化合物還可以按照方案3中描述的方法製備將胺9用醛12在溶劑如甲 醇，乙醇或二氯甲烷中，任選在乾燥劑如硫酸鎂存在下處理，接著用還原劑如硼氫化鈉或氰 基硼氫化鈉處理，得到胺13(步驟a)。其中LG表示離去基團如Cl，Br, I，OMs, OTs或OTf 的化合物13可以與式7的適當取代的芳基或雜芳基金屬物種，優選硼酸或硼酸酯偶合，偶 合反應在合適的催化劑，優選鈀催化劑如二氯[1，Γ_雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)或 四(三苯膦)鈀(0)和鹼，優選碳酸鈉，氟化鉀，碳酸鉀或三乙胺存在下，在溶劑如二噁烷， 水，甲苯，N, N-二甲基甲醯胺或其混合物中進行，得到式14化合物(步驟b)。胺14可以 與磺醯氯2反應，反應在溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，N, N-二甲基乙醯胺或二噁烷中，在鹼 如N，N- 二異丙基-乙胺，三乙胺或吡啶存在下，任選在DMAP存在下，於0°C至室溫進行，得 到化合物(I)(步驟c)。備選地，上述步驟的順序可以顛倒化合物13可以首先與磺醯氯2 反應以得到化合物6，接著進行Suzuki反應，得到化合物(I)(步驟c，b)。方案4
formula see original document page 19R2'=芳基，雜芳基R2=芳基-C(O),雜芳基-C(O)其中R2表示芳基-C(O)或雜芳基-C(O)的化合物⑴的合成描述於方案4中將 磺醯胺8用芳基-或雜芳基羰基氯在鹼如N，N- 二異丙基-乙胺，三乙胺或氫化鈉存在下，在 溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，N, N-二甲基乙醯胺或二噁烷中，於0°C至室溫的溫度下處理， 得到化合物(I)。如本領域技術人員應當理解的，為了製備對映異構體純的產物，應當使用對映異 構體純的原料。此外，可以通過在手性HPLC柱上的色譜，採用手性洗脫劑的色譜或經由非 對映體的鹽的結晶，將式(I)化合物分離成對映異構體純的化合物。將式(I)化合物轉化為藥用鹽可以通過將這樣的化合物用無機酸，例如氫滷酸例 如鹽酸或氫溴酸，或其它無機酸如硫酸，硝酸，磷酸等，或者用有機酸，如例如乙酸，檸檬酸， 馬來酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸或對甲苯磺酸處理來進行。與無機或有機酸的鹽可以通過 本領域技術人員已知的標準方法獲得，例如將式(I)化合物溶解在適當溶劑如例如二噁烷 或THF中並且加入適量的相應酸。產物可以常規地通過過濾或通過色譜法分離。如果存在 酸性基團，可以由式(I)化合物通過用生理上相容的鹼處理而製備相應的鹽。形成這樣的 鹽的一種可能的方法是例如通過將1/n當量的鹼鹽例如M(OH)n，其中M =金屬或銨陽離子 並且η =氫氧根陰離子的數量，加入到該化合物在合適的溶劑(例如乙醇，乙醇-水混合 物，四氫呋喃-水混合物)中的溶液中，並且通過蒸發或凍幹除去溶劑。式(I)化合物向藥用酯的轉化可以如下進行例如使用縮合試劑，用羧酸如乙酸 處理存在於分子中的羥基，以製備羧酸酯，所述縮合試劑如苯並三唑-ι-基氧基三(二甲基 氨基)鱗六氟磷酸鹽(BOP)，N, N- 二環己基碳二亞胺(DCC)，N- (3- 二甲基氨基丙基)-N』 -乙 基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或0-(1，2_ 二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N, N，N-四-甲基脲 鐺「四氟硼酸鹽(TPTU)。只要它們的製備在實施例中沒有描述，式(I)化合物以及所有中間產物都可以根據類似的方法或者根據上述方法製備。原料是可商購的或者是本領域已知的。 如上所述，已經發現本發明的新型化合物結合併且選擇性地激活LXR α和LXRi^ 或者共激活LXRa和LXRii。因此，減少了膽固醇吸收，增加了 HDL膽固醇，並且減少了炎性 動脈粥樣硬化。它們因此可以用於治療和預防受LXRa和/或LXRii激動劑調節的疾病。 這些疾病包括升高的脂質和膽固醇水平，特別是低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣 硬化病，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝症候群，異常脂肪血症，膿毒病，和炎 性疾病，如結腸炎，胰腺炎，膽汁鬱積/肝臟纖維變性，銀屑病，和其它皮膚炎性疾病，和具 有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受損的/可改善的認知功能。此外，本發明的新型化合 物可以用於治療傳染病如HIV以及癌症和用於預防年齡相關的和遺傳(例如，施塔加特病) 形式的黃斑變性。因此，本發明還涉及包含如上定義的化合物和可藥用載體和/或輔料的藥物組合 物。同樣，本發明包括用作治療活性物質，特別是用作用於治療和/或預防由LXRa和 /或LXRii激動劑調節的疾病的治療活性物質的如上所述化合物，尤其是用於治療和/或預 防升高的脂質水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病， 糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝症候群，異常脂肪血症，膿毒病，炎性疾病，傳染病，皮 膚病，結腸炎，胰腺炎，肝臟膽汁鬱積，肝臟纖維變性，銀屑病，早老性痴呆，受損/可改善的 認知功能，HIV，癌症，年齡相關形式的黃斑變性，遺傳形式的黃斑變性和/或施塔加特疾病 的治療活性物質。在另一個優選實施方案中，本發明涉及治療和/或預防性治療由LXRa和/或 LXR^激動劑調節的疾病的方法，特別是用於治療和/或預防性治療升高的脂質水平，升高 的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型 糖尿病，代謝症候群，異常脂肪血症，膿毒病，炎性疾病，傳染病，皮膚病，結腸炎，胰腺炎，肝 髒膽汁鬱積，肝臟纖維變性，銀屑病，早老性痴呆，受損/可改善的認知功能，HIV，癌症，年 齡相關形式的黃斑變性，遺傳形式的黃斑變性和/或施塔加特疾病的方法，該方法包括將 如上定義的化合物向人或動物給藥。本發明還包括如上定義的化合物用於治療和/或預防性治療由LXRa和/或 LXR^激動劑調節的疾病的用途，特別是用於治療和/或預防性治療升高的脂質水平，升高 的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型 糖尿病，代謝症候群，異常脂肪血症，膿毒病，炎性疾病，傳染病，皮膚病，結腸炎，胰腺炎，肝 髒膽汁鬱積，肝臟纖維變性，銀屑病，早老性痴呆，受損/可改善的認知功能，HIV，癌症，年 齡相關形式的黃斑變性，遺傳形式的黃斑變性和/或施塔加特疾病的用途。本發明還涉及如上定義的化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療和/或 預防性治療由LXRa和/或LXRii激動劑調節的疾病，特別是用於治療和/或預防性治療 升高的脂質水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病，糖 尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝症候群，異常脂肪血症，膿毒病，炎性疾病，傳染病，皮膚 病，結腸炎，胰腺炎，肝臟膽汁鬱積，肝臟纖維變性，銀屑病，早老性痴呆，受損/可改善的認 知功能，HIV，癌症，年齡相關形式的黃斑變性，遺傳形式的黃斑變性和/或施塔加特疾病。 這樣的藥物包含如上所述的化合物。
預防和/或治療升高的脂質水平，升高的膽固醇水平，動脈粥樣硬化病，異常脂肪 血症或糖尿病是優選的適應症，特別是預防和/或治療升高的脂質水平，升高的膽固醇水 平，動脈粥樣硬化病或異常脂肪血症，尤其是預防和/或治療動脈粥樣硬化病或異常脂肪 血症。糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病是另一種優選的疾病。進行如下測試是為了確定本發明化合物的活性。在以下文獻中可以找到所進行的 試驗的背景信息Nichols JS 等，「Development ofa scintillationproximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligandbinding domain"， Anal. Biochem. 1998，257 :112_119。
構建哺乳動物表達載體來表達全長人類LXR α和LXR β。構建細菌表達載體來 生產與人LXRpi (aa 164到447)和人LXRft (aa 155到460)的配體結合結構域(LBD) 的標記形式。為了實現此目的，通過PCR從全長克隆中擴增編碼LBDs的序列的部分，然後 亞克隆到質粒載體中。通過DNA序列分析證實最終的克隆(Willy等，Genes Dev. 1995，9 1033-45 ；Song 等，Proc Natl Acad Sci USA. 1994,91 :10809_13)。通過標準方法在大腸桿菌菌株BL21 (pLysS)細胞中進行LBD蛋白的誘導、表達和 純化(參考Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, Ausubel 等編輯)。放射件配體結合測定在緩衝液中測定LXRpt和LXRP受體結合，所述緩衝液由50mMHEPES，pH 7. 4， IOmM NaCl，5mM MgCl2組成。對於每個96-孔反應，通過振蕩將500ng LXR l-LBD或700ng LXR β-LBD蛋白分別與80 μ g或40 μ gSPA珠粒結合，終體積為50 μ 1。獲得的淤漿在RT下溫 育1小時並且在1300Xg離心2分鐘。去除含有未結合的蛋白的上清液，將含有受體-包被 的珠粒的半乾顆粒重新懸浮在50 μ 1緩衝液中。加入放射性配體(例如，100，OOOdpm(N-(2, 2，2-三氟乙基)-N- [4- (2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)-苯基]-苯磺醯胺))， 反應在RT下在測試化合物存在下溫育1小時，然後進行閃爍近似計數。所有的結合測定在 96-孔平板中進行，結合的配體的量在Packard TopCount上使用OptiPlates(Packard)測 量。在ΙΟ,Μ至10_4M的濃度範圍內測量劑量反應曲線。螢光素酶轉錄報導基因測定在371下在95%02 5% CO2氣氛中在含有10% FBS的DMEM培養基中培養幼倉 鼠腎細胞(BHK21 ATCC CCL10)。以IO5細胞/孔的密度將細胞接種在6-孔平板中，然後用 全長LXR9I或全長LXRii表達質粒加上報導質粒批_轉染，所述報導質粒表達在LXR應答 元件的控制下的螢光素酶。使用Fugene 6試劑(Roche Molecular Biochemicals)按照推 薦方案完成轉染。轉染後6小時，通過胰蛋白酶化收穫細胞並且以IO4細胞/孔的密度接種 在96-孔平板中。在24小時使細胞附著後，去除培養基並用100 μ 1不含酚紅的含有試驗 物質或對照配體的培養基替換(DMS0終濃度0. )。在細胞與物質溫育24小時之後，丟 棄 50 μ 1 上清液，然後力口入 50 μ 1 LuciferaseConstant-Light Reagent (Roche Molecular Biochemicals)以裂解細胞和引發螢光素酶反應。作為螢光素酶活性的量度，在Packard TopCoimt中檢測發光。在測試物質存在下的轉錄激活被表示為與在缺少所述物質下溫育的 細胞的發光相比，發光的倍數變化。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd. UK)計 算EC5°值。
按照式(I)的化合物在上述測定(EC50或IC50)中的至少一個中具有InM至 100 μ Μ,優選InM至10 μ Μ，更優選InM至1 μ M的活性。例如，下列化合物在結合測定中顯示下列IC50值LXR β 結合LXRa 結合
實施例
IC50[ymol/l]IC50[ymol/l]10.1650.20520.12550. 1735.415.71540.12250.68550. 10251. 1760.0461. 5771.514.27580.560.92590.982.14100.05652.7110.178.775120.1227.325130.04053.49140.00220.068157. 0648.735162.86524. 95170.0282.215180.0821.445190.0592.63200. 273. 75210.140.605220.02251.375230.0191.525240.02850.165250. 082. 75260.09815.86272. 60529. 2280. 4419. 905290. 1042. 46300. 477. 865310.0851.455320. 1060. 845
330.00660.0135340. 0830. 0605350.11650.975360.01750.665370.01150.0175380. 162. 41390.0470. 82400.28510.66410.0370. 79420.00680.0082430.0190.026440.033.445450. 00230. 425460.00060.0034470. 04951. 48480. 157. 86491. 5620. 15500. 8052. 27510. 281. 635520.03350. 61530. 2552. 8540. 00740. 0845550. 0832. 535639.07517.71570.4528.915581. 33531. 675這些結果已經通過使用上述試驗獲得。可以將式I化合物和/或它們的藥用鹽用作藥物，例如以藥物製劑形式用於經腸 的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠 齊U、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以 注射液或懸浮液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油形式。優選口服給藥。藥物製劑的製備可以是用本領域技術人員熟悉的方式進行的，將任選與其它有治 療價值的物質組合的所述的式I化合物和/或它們的藥用鹽和合適的、無毒的、惰性的、治 療相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔料一起製成蓋倫氏給藥形 式。合適的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此，可以使用例如 乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用於片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠 膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體 多元醇(但是，根據活性成分的性質，在軟明膠膠囊的情況下可以不需要載體)。製造溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和 半液體或液體多元醇。局部製劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化 油、液態蠟、液體石蠟、液態脂肪醇、留醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。可考慮使用常用的穩定劑、防腐劑、溼潤劑和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用於改 變滲透壓的鹽、緩衝物質、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔料。根據所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，式I化合物的劑量 可以在寬的限度內變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對於成年患者，可 考慮的每日劑量為約Img到2000mg，特別是約Img到500mg。根據疾病的嚴重程度和精確 的藥代動力學曲線，可以將化合物以一個或幾個日劑量單位例如以1至3個劑量單位給藥。藥物製劑通常包含約l_500mg、優選l_200mg的式I化合物。如下實施例起到更詳細地說明本發明的作用，而不是以任何方式限制其範圍。實施例實施例1N-苄基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯磺醯胺步驟1 於0°C，向攪拌著的1-(5_溴-2-噻吩基)_甲胺(0. 5g)在二氯甲烷(SmL) 中的懸浮液加入2-(三氟甲基)-苯磺醯氯(0. 67g)和N-乙基-二異丙胺(0. 37g)。在攪 拌IOmin後，除去冰浴並且將混合物攪拌40min。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並且用0. 5M HCl和水洗滌。將有機相干燥(MgSO4),過濾並且濃縮。將殘餘物懸浮在環己烷中。通過過 濾收集固體並且乾燥，得到N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-2_三氟甲基-苯磺醯胺(0. 596g)， 為無色固體。MS 417. 1([M+NH4]+)步驟2 於0°C，向攪拌著的N- (5-溴-噻吩_2_基甲基)_2_三氟甲基-苯磺醯胺 (0. 594g)在N，N-二甲基乙醯胺(4mL)中的溶液加入NaH (分散體，約55%在油中，0. 039g)。 在攪拌5min後，除去冰浴並且將混合物攪拌50min。加入苄基溴(0. 28g)並且將混合物在 室溫攪拌過夜。加入水並且將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相干燥(MgSO4),過濾並且在 減壓下濃縮。將產物用色譜法(SiO2，環己烷至環己烷/乙酸乙酯2 1)純化，得到N-苄 基-N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯磺醯胺(0. 555g)，為無色固體。MS 490 ([M+H]+)步驟3 在氬氣下，向攪拌著的N-苄基-N-(5-溴-噻吩_2_基甲基)_2_三氟甲 基-苯磺醯胺(89mg)和(3-甲基磺醯基苯基)_硼酸(55mg)在二噁烷(0. 5mL)，水(0. 3mL) 和2M Na2CO3溶液(0. 27mL)中的懸浮液加入二氯[1，Γ_雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二 氯甲烷加合物(7mg)。將混合物在80°C攪拌3.5h。加入乙酸乙酯並且將混合物用水洗滌。 將有機相干燥(MgSO4),過濾並且在減壓下濃縮。將產物用色譜法(SiO2,環己烷/乙酸乙 酯7 3)純化，得到N-苄基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲 基-苯磺醯胺(88mg)，為淺黃色油狀物。MS:582.6([M+NH4]+)實施例2N-苄基-N- [5- (3-甲磺醯基氨基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯磺 醯胺類似於實施例1，步驟3，將N-苄基-N- (5-溴-噻吩_2_基甲基)_2_三氟甲基-苯磺醯胺與(3-甲基磺醯基氨基苯基)_硼酸，Na2CO3和二氯[1，1:雙(二苯基膦基)二茂 鐵]鈀二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到N-苄基-N-[5-(3-甲磺醯基氨基-苯 基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺，為淺黃色泡沫。MS 598. 3([M+NH4]+)實施例3N-苄基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_[1，3，4]噁二唑_2_基甲基]_2_三氟甲 基_苯磺醯胺步驟1 向在氬氣下的攪拌著的2-三氟甲基苯磺醯氯(3.8g)在二氯甲烷(IOOmL) 中的溶液中，加入吡啶(14mL)。將N-苄基甘氨酸乙酯(2g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液緩 慢加入。將混合物在室溫攪拌過夜然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷中並且用 水洗滌。將有機相干燥(MgSO4),過濾並且在減壓下濃縮。將產物用色譜法純化(SiO2，環己 烷至環己烷/乙酸乙酯1 1)，得到[苄基-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-氨基]-乙酸乙基 酯(2.61g)，為無色油狀物。MS 402. 1([M+H]+)步驟2 向攪拌著的[苄基_ (2-三氟甲基-苯磺醯基)_氨基]_乙酸乙酯(2. 52g) 在乙醇(15mL)中的溶液加入一水合胼(1.60g)。將混合物在室溫攪拌5h並且在50°C攪 拌22h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物置於乙酸乙酯中並且用水洗滌。將有機相干燥 (MgSO4)，過濾並且在減壓下濃縮，得到N-苄基-N-胼基羰基甲基-2-三氟甲基-苯磺醯胺 (2. 27g)，為無色油狀物。MS 388. 4([M+H]+)步驟3 向攪拌著的3-甲基磺醯基苯甲酸(60mg)在N，N-二甲基乙醯胺(1. 3mL) 中的溶液加入1，1 『 _羰基-二咪唑(52mg)。將混合物在50°C攪拌20min。在冷卻到室 溫後，加入N-苄基-N-胼基羰基甲基-2-三氟甲基-苯磺醯胺(IOOmg)，並且將混合物在 100°C攪拌過夜。在冷卻到室溫後將混合物用乙酸乙酯稀釋並且用水洗滌。將有機相干 燥(MgSO4),過濾並且在減壓下濃縮。將產物用色譜法(SiO2, 二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇 95 5)純化，得到N-苄基-N-{2-[N' _(3-甲磺醯基-苯甲醯基)-胼基]-2-氧代-乙 基}-2-三氟甲基-苯磺醯胺(Illmg)，為無色油狀物。MS:570.3([M+H]+)步驟4:將N-苄基-N-{2-[N' _ (3_甲磺醯基-苯甲醯基)-胼基]_2_氧代-乙 基}-2_三氟甲基-苯磺醯胺(Illmg)和三氯氧化磷(1. 5g)的混合物在110°C攪拌18h然 後在減壓下濃縮。將產物用色譜法(SiO2,環己烷/乙酸乙酯1 1至乙酸乙酯)純化，得 到N-苄基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺 醯胺(74mg)，為無色泡沫。MS 552. 3([M+H]+)實施例4N-苄基-2-氯-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺步驟1 於0°C，向攪拌著的1-(5-溴-2-噻吩基)甲胺(1. OOg)在二氯甲烷(15mL) 中的懸浮液中緩慢加入2-氯苯磺醯氯(1. 18g)和N，N-二異丙基乙胺(0.76g)。15min後， 除去冰浴並且將混合物在室溫攪拌1. 5h。將混合物用二氯甲烷稀釋並且用0. 5M HCl和水 洗滌。將有機相干燥(MgSO4),過濾並且在減壓下濃縮。將產物用色譜法(SiO2,環己烷/ 乙酸乙酯95 5至乙酸乙酯)純化，得到N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-2_氯-苯磺醯胺 (0. 83g)，為無色固體。MS 363. 9 ([M-HD步驟2 類似於實施例1，步驟3，將N- (5-溴-噻吩_2_基甲基)_2_氯-苯磺醯 胺與(3-甲基磺醯基苯基)_硼酸，Na2CO3和二氯[1，f _雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到2-氯-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，為灰白色固體。MS 440. 3 ([M-H] _)步驟3 類似於實施例1，步驟2，將2-氯-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基 甲基]-苯磺醯胺與氫化鈉在N，N- 二甲基乙醯胺中於0°C反應，接著與苄基溴在室溫反應 過夜，得到N-苄基-2-氯-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，為 無色固體。MS 549. 3([M+NH4]+)實施例52-氯-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺類似於實施例1，步驟2，將2-氯-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲 基]-苯磺醯胺(實施例4，步驟2)與氫化鈉在N，N-二甲基乙醯胺中於0°C反應，接著與 1-溴-2-甲基丙烷在室溫反應過夜，得到2-氯-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)-噻 吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，為灰白色固體。MS 515. 3 ([M+NHJ +)實施例6N-苯甲醯基-2-氯-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺於0°C，向攪拌著的2-氯-N-[5- (3_甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯 胺(實施例4，步驟2，60mg)在二氯甲烷(0. 5mL)中的溶液加入N，N-二異丙基乙胺(21mg) 和苯甲醯氯(20mg)。將混合物在室溫攪拌過夜。加入冰冷水並且將混合物用乙酸乙酯萃取。 將有機相干燥(MgSO4),過濾並且在減壓下濃縮。將產物用色譜法(SiO2,環己烷/乙酸乙酯 1 0至0 1)純化，得到N-苯甲醯基-2-氯-N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基 甲基]-苯磺醯胺(76mg)，為無色固體。MS 568.2 (_a]+)實施例7N-苄基-3-氯-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺步驟1 類似於實施例4，步驟1，將1-(5_溴-2-噻吩基)甲胺與3_氯苯磺醯氯 和N，N- 二異丙基乙胺在二氯甲烷中反應，得到N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-3-氯-苯磺 醯胺，為無色固體。MS 363. 9 ([M-HD步驟2 類似於實施例1，步驟3，將N-(5-溴-噻吩_2_基甲基)_3_氯-苯磺醯 胺與(3-甲基磺醯基苯基)_硼酸，Na2CO3和二氯[1，f _雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二 氯甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到3-氯-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基 甲基]-苯磺醯胺，為灰白色固體。MS 440. 3 ([M-H] _)步驟3 類似於實施例1，步驟2，將3-氯-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基 甲基]-苯磺醯胺與氫化鈉在N，N- 二甲基乙醯胺中於0°C反應，接著與苄基溴在室溫反應 過夜，得到N-苄基-3-氯-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，為 灰白色固體。MS 549. 3([M+NH4]+)實施例83-氯-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺類似於實施例1，步驟2，將3-氯-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲 基]-苯磺醯胺(實施例7，步驟2)與氫化鈉在N，N-二甲基乙醯胺中於0°C反應，接著與 1-溴-2-甲基丙烷在室溫反應過夜，得到3-氯-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)-噻 吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，為無色固體。MS :515.3([M+NH4]+)
實施例9N-苯甲醯基-3-氯-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺類似於實施例6，將3-氯-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺 醯胺(實施例7，步驟2)與苯甲醯氯和N，N-二異丙基乙胺在二氯甲烷中反應，得到N-苯甲 醯基-3-氯-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，為無色固體。MS 563. 2([M+NHJ+)實施例10N-苄基-2-氯-N- [2- (3-甲磺醯基-苯基)_噻唑_5_基甲基]-苯磺醯胺步驟1 類似於實施例1，步驟1，將2-溴-5-氨基甲基-噻唑鹽酸鹽與2-氯苯磺 醯氯和N，N- 二異丙基乙胺在二氯甲烷中反應，得到N- (2-溴-噻唑-5-基甲基)-2-氯-苯 磺醯胺，為灰白色固體。MS:367.0([M+H]+)步驟2 類似於實施例1，步驟3，將N-(2-溴-噻唑-5-基甲基)-2-氯-苯磺醯 胺與(3-甲基磺醯基苯基)_硼酸，Na2CO3和二氯[1，f _雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二 氯甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到2-氯-N-[2-(3-甲磺醯基-苯基)-噻唑-5-基 甲基]-苯磺醯胺，為淺黃色油狀物。MS 443. 3 ([M+H]+)步驟3 向攪拌著的2-氯-N-[2-(3-甲磺醯基-苯基)_噻唑-5-基甲基]-苯磺醯 胺(30mg)在N，N-二甲基乙醯胺(0. 6mL)中的溶液加入苄基溴(13mg)和碳酸銫(26mg)。將 混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋並且用水洗滌。將有機相干燥(MgSO4), 過濾並且在減壓下濃縮。將產物用色譜法(SiO2,環己烷/乙酸乙酯1 0至1 1)純化， 得到N-苄基-2-氯-N-[2-(3-甲磺醯基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺醯胺，為無色固 體。MS :534. 8([M+H]+)實施例112-氯-N-異丁基-N- [2- (3-甲磺醯基-苯基)_噻唑_5_基甲基]-苯磺醯胺類似於實施例10，步驟3，將2-氯-N-[2_(3-甲磺醯基-苯基)-噻唑_5_基甲 基]-苯磺醯胺(實施例10，步驟2)與1-碘-2-甲基丙烷和碳酸銫在N，N-二甲基乙醯胺 中反應，得到2-氯-N-異丁基-N- [2- (3-甲磺醯基-苯基)_噻唑-5-基甲基]-苯磺醯胺， 為無色固體。MS 499. 0([Μ+Η]+)實施例12N-苯甲醯基-2-氯-N-[2- (3-甲磺醯基-苯基)_噻唑_5_基甲基]-苯磺醯胺類似於實施例6，2-氯-N-[2-(3-甲磺醯基-苯基)-噻唑_5_基甲基]-苯磺醯 胺(實施例10，步驟2)與苯甲醯氯和N，N-二異丙基乙胺在二氯甲烷中反應，得到N-苯甲 醯基-2-氯-N-[2-(3-甲磺醯基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺醯胺，為無色固體。MS 548. 7([M+H]+)實施例132-氯-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-呋喃_2_基甲基]-苯磺醯胺步驟1 向攪拌著的5-溴-2-糠醛(500mg)在甲醇(5mL)中的溶液加入異丁胺(209mg)。將混合物在室溫攪拌過夜。加入硼氫化鈉(162mg)並且將混合物攪拌2h。在減 壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中並且用水洗滌。將有機相干燥(MgSO4),過濾並 且在減壓下濃縮，得到粗製(5-溴-呋喃-2-基甲基)-異丁基-胺(686mg)，為無色油狀物，將其不經進一步純化地用於下一步驟。步驟2 向攪拌著的來自步驟1的粗製(5-溴-呋喃-2-基甲基)-異丁基-胺 (686mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(686mg)和2-氯苯磺醯氯 (458mg)。將混合物在室溫攪拌18h。加入水並且將混合物用二氯甲烷萃取。將有機相干燥 (MgSO4),過濾並且在減壓下濃縮。將產物用色譜法(SiO2,環己烷/乙酸乙酯4 2)純化， 得到N-(5-溴-呋喃-2-基甲基)-2-氯-N-異丁基-苯磺醯胺(1. 2g)，為無色油狀物。步驟3 類似於實施例1，步驟3，將N-(5-溴-呋喃-2-基甲基)-2-氯-N-異丁 基-苯磺醯胺與(3-甲基磺醯基苯基)_硼酸，Na2CO3和二氯[1，1:雙(二苯基膦基)二 茂鐵]鈀二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到2-氯-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯 基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-苯磺醯胺，為淺黃色油狀物。MS 498. 9([M+NHJ+)實施例142-氯-N-異丁基-N- [4- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺步驟1 類似於實施例13，步驟1，4_溴噻吩_2_甲醛與異丁胺和硼氫化鈉在甲醇 中反應，得到(4-溴-噻吩-2-基甲基)-異丁基-胺，為無色油狀物。步驟2 類似於實施例13，步驟2，將(4_溴-噻吩_2_基甲基)-異丁基-胺與 2-氯苯磺醯氯在N，N-二異丙基乙胺存在下，在二氯甲烷中反應，得到N-(4-溴-噻吩-2-基 甲基)-2-氯-N-異丁基-苯磺醯胺，為無色油狀物。步驟3 類似於實施例1，步驟3，將N-(4-溴-噻吩_2_基甲基)_2_氯_N_異丁 基-苯磺醯胺與(3-甲基磺醯基苯基)_硼酸，Na2CO3和二氯[1，1:雙(二苯基膦基)二 茂鐵]鈀二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到2-氯-N-異丁基-N-[4-(3-甲磺醯 基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，為淺黃色油狀物。MS 514. 9([M+NH4]+)實施例15 N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-甲磺醯胺步驟1 類似於實施例13，步驟1，將5-溴噻吩-2-甲醛與異丁胺和硼氫化鈉在甲 醇中反應，得到(5-溴-噻吩-2-基甲基)-異丁基-胺，為無色油狀物。步驟2 類似於實施例1，步驟3，將(5-溴-噻吩-2-基甲基)_異丁基-胺與(3_甲 基磺醯基苯基)_硼酸，Na2CO3和二氯[1，1:雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加合 物在二噁烷/水中反應，得到異丁基-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-胺，為 淺黃色油狀物。MS:324. 3([M+H]+)步驟3 類似於實施例13，步驟2，將異丁基-[5-(3_甲磺醯基-苯基)-噻 吩-2-基甲基]-胺與甲磺醯氯在N，N- 二異丙基乙胺存在下，在二氯甲烷中反應，得到 N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺醯胺，為無色固體。MS 419. 3([M+NHJ+)實施例16乙磺酸異丁基-[5-(3-甲磺醯基_苯基)-噻吩-2-基甲基]-醯胺類似於實施例13，步驟2，將異丁基-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲 基]-胺(實施例15，步驟2)與乙磺醯氯和N，N-二異丙基乙胺在二氯甲烷中反應，得到乙 磺酸異丁基-[5-(3_甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-醯胺，為淺黃色油狀物。MS 433. 4([M+NHJ+)
實 施例172-氟-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺類似於實施例13，步驟2，將異丁基-[5-(3_甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲 基]-胺(實施例15，步驟2)與2-氟苯基磺醯氯在N，N-二異丙基乙胺存在下，在二氯甲 烷中反應，得到2-氟-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯 胺，為無色油狀物。MS :499· 3(_H4]+)實施例182,6- 二氯-N-異丁基-N-[5_ (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺類似於實施例13，步驟2，將異丁基-[5-(3_甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲 基]-胺(實施例15，步驟2)與2，6-二氯苯基磺醯氯在N，N-二異丙基乙胺存在下，在二氯 甲烷中反應，得到2，6- 二氯-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-苯 磺醯胺，為無色油狀物。MS:549.3([M+NH4]+)實施例192- {異丁基-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-氨磺醯基} _苯甲酸甲 酯類似於實施例13，步驟2，將異丁基-[5-(3_甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲 基]-胺(實施例15，步驟2)與甲基_2-(氯磺醯基)-苯甲酸酯和N，N-二異丙基乙胺在 二氯甲烷中反應，得到2-{異丁基-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-氨磺醯 基}_苯甲酸甲酯，為無色油狀物。MS:522.3([M+H]+)實施例20三氟-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-甲磺醯胺類似於實施例13，步驟2，異丁基-[5-(3_甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-胺 (實施例15，步驟2)與三氟甲磺酸酐和N，N-二異丙基乙胺在二氯甲烷中反應，得到三 氟-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺醯胺，為淺黃色油狀 物。MS 473. 3([M+NH4]+)實施例21噻吩-2-磺酸異丁基-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-醯胺類似於實施例13，步驟2，將異丁基-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲 基]-胺(實施例15，步驟2)與2-噻吩磺醯氯和N，N-二異丙基乙胺在二氯甲烷中反應， 得到噻吩-2-磺酸異丁基-[5-(3_甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-醯胺，為淺黃色 固體。MS :487· 0([Μ+ΝΗ4]+)實施例223-氯-2-氟-N-異丁基-N- [5_ (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯 胺類似於實施例13，步驟2，將異丁基-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲 基]-胺(實施例15，步驟2)與3-氯-2-氟苯基磺醯氯和N，N-二異丙基乙胺在二氯甲烷 中反應，得到3-氯-2-氟-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-苯 磺醯胺，為無色油狀物。MS:532.7([M+NH4]+)實施例23
5-氯-N-異丁基-N-[5_(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲基]_2_甲氧基-苯 磺醯胺類似於實施例13，步驟2，將異丁基-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲 基]-胺(實施例15，步驟2)與5-氯-2-甲氧基苯基磺醯氯和N，N-二異丙基乙胺在二氯 甲烷中反應，得到5-氯-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-甲 氧基-苯磺醯胺，為無色油狀物。MS 544. 8([M+NH4]+)實施例245-氟-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲基]_2_甲基-苯磺 醯胺類似於實施例13，步驟2，將異丁基-[5-(3_甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲 基]-胺(實施例15，步驟2)與5-氟-2-甲基苯磺醯氯和N，N- 二異丙基乙胺在二氯甲烷中 反應，得到5-氟-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-甲基-苯 磺醯胺，為無色油狀物。MS:513.0([M+NH4]+)實施例25丁 -1-磺酸異丁基-[5-(3-甲磺醯基_苯基)-噻吩-2-基甲基]-醯胺向攪拌著的異丁基_[5_(3-甲磺醯基_苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺(實施例 15，步驟2，56mg)在二氯甲烷(lmL)中的溶液加入二甲基烯酮甲基三甲替甲矽烷基乙縮醛 (60mg)和1-丁磺醯氯(41mg)。將混合物在室溫攪拌2天。將混合物用二氯甲烷稀釋並且 用水洗滌。將有機相干燥(MgS04)，過濾並且在減壓下濃縮。將產物用色譜法(Si02，環己烷 /乙酸乙酯9 1至1 1)純化，得到丁-1-磺酸異丁基-[5-(3_甲磺醯基-苯基)-噻 吩-2-基甲基]-醯胺，為無色固體。MS :461.4([M+NH4]+)實施例262-氰基-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺類似於實施例13，步驟2，將異丁基-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲 基]-胺(實施例15，步驟2)與2-氰基苯磺醯氯和N，N-二異丙基乙胺在二氯甲烷中反應， 得到2-氰基-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，為無 色固體。MS 505. 8([M+NH4]+)實施例27N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-N-甲基_2_三氟甲基-苯磺醯胺步驟1 類似於實施例1，步驟3，將N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯 磺醯胺(實施例1，步驟1)與(3-甲基磺醯基苯基)_硼酸，Na2C03和二氯[1，1:雙(二 苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到N-[5-(3-甲磺醯基-苯 基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺，為淺黃色固體。MS 492. 9 (_H4]+)步驟2 類似於實施例10，步驟3，將N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲 基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺(實施例27，步驟1)與碘代甲烷和碳酸銫在N，N-二甲基乙醯 胺中反應，得到N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-甲基-2-三氟甲基-苯 磺醯胺，為淺黃色半固體。MS:506.9([M+H]+)實施例28N-乙基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯磺醯胺
類似於實施例10，步驟3，將N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三 氟甲基-苯磺醯胺(實施例27，步驟1)與碘代乙烷和碳酸銫在N，N-二甲基乙醯胺中反應， 得到N-乙基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺，為 淺黃色油狀物。MS :520.9([M+NH4]+)實施例29N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]_N_丙基_2_三氟甲基-苯磺醯胺類似於實施例10，步驟3，N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟 甲基-苯磺醯胺(實施例27，步驟1)與碘代丙烷和碳酸銫在N，N- 二甲基乙醯胺中反應， 得到N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-丙基-2-三氟甲基-苯磺醯胺，為 淺黃色油狀物。MS :534. 8(_H4]+)實施例30N-異丙基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯磺醯 胺類似於實施例10，步驟3，將N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三 氟甲基-苯磺醯胺(實施例27，步驟1)與異丙基碘和碳酸銫在N，N-二甲基乙醯胺中反應， 得到N-異丙基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺， 為淺黃色油狀物。MS :534.8([M+NH4]+)實施例31N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯磺醯 胺類似於實施例10，步驟3，將N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三 氟甲基-苯磺醯胺(實施例27，步驟1)與異丁基碘和碳酸銫在N，N-二甲基乙醯胺中反應， 得到N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺， 為無色固體。MS 548. 8([M+NH4]+)實施例32N-環丙基甲基-N_[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯 磺醯胺類似於實施例10，步驟3，將N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三 氟甲基-苯磺醯胺(實施例27，步驟1)與(溴甲基)_環丙烷和碳酸銫在N，N-二甲基乙 醯胺中反應，得到N-環丙基甲基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-三氟 甲基-苯磺醯胺，為淺黃色油狀物。MS 546. 8 ([M+NHJ+)實施例33N-(2-氟-苄基)-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯 磺醯胺類似於實施例10，步驟3，將N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三 氟甲基-苯磺醯胺(實施例27，步驟1)與2-氟苄基溴和碳酸銫在N，N-二甲基乙醯胺中 反應，得到N- (2-氟-苄基)-N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲 基_苯磺醯胺，為淺黃色油狀物。MS 600. 6 ([M+NHJ+)實施例34
N- (3，5- 二甲基-異噁唑-4-基甲基)-N- [5_ (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基 甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺類似於實施例10，步驟3，將N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三 氟甲基-苯磺醯胺(實施例27，步驟1)與4-(氯甲基)-3，5-二甲基異噁唑，碳酸銫和作為 催化劑的lOmol-%四丁基碘化銨在N，N- 二甲基乙醯胺中反應，得到N-(3，5- 二甲基-異 噁唑-4-基甲基)-N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯 胺，為無色半固體。MS :584.6([M+H]+)實施例35N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(2-甲氧基-乙基)_2_三氟甲 基_苯磺醯胺類似於實施例10，步驟3，將N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三 氟甲基-苯磺醯胺(實施例27，步驟1)與2-溴乙基甲基醚和碳酸銫在N，N-二甲基乙醯胺 中反應，得到N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-N- (2-甲氧基-乙基)-2-三 氟甲基-苯磺醯胺，為淺黃色油狀物。MS :550.8([M+NH4]+)實施例36N-環丁基甲基-N_[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲基-苯 磺醯胺類似於實施例10，步驟3，將N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三 氟甲基-苯磺醯胺(實施例27，步驟1)與(溴甲基)_環丁烷和碳酸銫在N，N-二甲基乙 醯胺中反應，得到N-環丁基甲基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-三氟 甲基-苯磺醯胺，為淺黃色半固體。MS 560. 7([M+NH4]+)實施例37[[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-(2-三氟甲基-苯磺醯基)_氨 基]-乙酸叔丁基酯 類似於實施例10，步驟3，將N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三 氟甲基-苯磺醯胺(實施例27，步驟1)與氯乙酸叔丁酯和碳酸銫在N，N-二甲基乙醯胺中 反應，得到[[5- (3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-氨 基]-乙酸叔丁基酯，為淺黃色油狀物。MS :606.6([M+NH4]+)實施例38N, N- 二乙基-2- [ [5- (3_甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-(2_三氟甲基-苯 磺醯基)_氨基]_乙醯胺類似於實施例10，步驟3，將N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三 氟甲基-苯磺醯胺(實施例27，步驟1)與N，N-二乙基氯乙醯胺和碳酸銫在N，N-二甲 基乙醯胺中於在室溫反應1天，在50°C反應18h並且在100°C反應6h，得到N，N-二乙 基-2-[[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-氨基]-乙 醯胺，為淺黃色油狀物。MS 588. 8 ([M+NHJ+)實施例39N_[l，3] 二氧戊環-2-基甲基-N-[5_(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲 基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺
向攪拌著的N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯 胺(實施例27，步驟l，44mg)在N，N-二甲基乙醯胺(0. 8mL)中的溶液加入碳酸銫(45mg)， 2_溴甲基-1，3-二氧戊環(23mg)和四丁基碘化銨(3mg)。將混合物在室溫攪拌3天。加 入更多的四丁基碘化銨(3mg)和2-溴甲基-1，3-二氧戊環(23mg)並且將混合物在室溫攪 拌18h和在50°C攪拌24h。加入2-溴甲基-1，3- 二氧戊環(23mg)並且將混合物在100°C 攪拌5h。將混合物用乙酸乙酯稀釋並且用水洗滌。將有機相干燥(MgS04)，過濾並且在減 壓下濃縮。將產物用色譜法(Si02，環己烷/乙酸乙酯9 1至1 1)純化，得到N-[l，3] 二氧戊環-2-基甲基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺 醯胺(34mg)，為淺黃色油狀物。MS 578.6 ([M+NHJ+)實施例40N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]_N_ (2_吡咯烷基-乙基)_2_三 氟甲基-苯磺醯胺類似於實施例10，步驟3，將N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三 氟甲基-苯磺醯胺(實施例27，步驟1)與1-(2_氯乙基)吡咯烷和碳酸銫在N，N-二甲基 乙醯胺中於室溫反應3天，得到N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(2-吡 咯烷-1-基_乙基)_2_三氟甲基-苯磺醯胺，為淺黃色油狀物。MS 572. 6([M+H]+)實施例41N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(四氫-呋喃_2_基甲基)_2_三 氟甲基-苯磺醯胺向攪拌著的N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯 胺(實施例27，步驟1，52mg)在N，N- 二甲基乙醯胺(0. 9mL)中的溶液加入碳酸銫(54mg)， 四氫糠基氯(20mg)和四丁基碘化銨(4mg)。將混合物在室溫攪拌3天和在50°C攪拌1天。 加入四氫糠基氯(20mg)並且將混合物在微波爐中加熱到100°C，歷時lOmin。將混合物用乙 酸乙酯稀釋並且用水洗滌。將有機相干燥(MgS04)，過濾並且在減壓下濃縮。將產物用色譜 法(Si02，環己烷/乙酸乙酯95 5至1 1)純化，得到N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻 吩-2-基甲基]-N-(四氫-呋喃-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯磺醯胺(37mg)，為淺黃色油 狀物。MS :576. 7([M+NH4]+)實施例422-氯-N- (3-氟-3 『-甲磺醯基-聯苯_4_基甲基)_N_異丁基-苯磺醯胺步驟1 類似於實施例1，步驟1，將異丁胺與2-氯苯磺醯氯和N，N_ 二異丙基乙胺 在二氯甲烷中反應，得到2-氯-N-異丁基-苯磺醯胺，為無色固體。MS 248. 1 ([M+H]+)步驟2 類似於實施例10，步驟3，將2-氯_N_異丁基-苯磺醯胺與4_溴_2_氟 苄基溴，碳酸銫和作為催化劑的lOmol-%四丁基碘化銨在N，N-二甲基乙醯胺中反應，得到 N- (4-溴-2-氟-苄基)-2-氯-N-異丁基-苯磺醯胺，為無色油狀物。MS 434. 2 ([M+H] +)步驟3 類似於實施例1，步驟3，將N- (4-溴_2_氟-苄基)_2_氯_N_異丁基-苯 磺醯胺與(3-甲基磺醯基苯基)_硼酸，Na2C03和二氯[l，f -雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀 二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到2-氯-N-(3-氟-3'-甲磺醯基-聯苯-4-基 甲基)-N-異丁基-苯磺醯胺，為無色固體。MS 568. 2 ([M+OAcD實施例43
2-氯-N-異丁基-N- (3 『-甲磺醯基-聯苯_3_基甲基)-苯磺醯胺步驟1 類似於實施例10，步驟3，將2-氯-N-異丁基-苯磺醯胺(實施例42，步驟 1)與3-溴苄基溴，碳酸銫和作為催化劑的lOmol-%四丁基碘化銨在N，N-二甲基乙醯胺中 反應，得到N-(3-溴-苄基)-2_氯-N-異丁基-苯磺醯胺，為無色油狀物。MS :416.2([M+H]+)步驟2 類似於實施例1，步驟3，將N- (3-溴-苄基)_2_氯_N_異丁基-苯磺醯胺 與(3-甲基磺醯基苯基)_硼酸，Na2C03和二氯[1，1:雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯 甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到2-氯-N-異丁基-N-(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基 甲基)-苯磺醯胺，為無色固體。MS 550. 2 ([M+OAc] _)實施例442-氯-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_吡啶_3_基甲基]-苯磺醯胺步驟1 類似於實施例10，步驟3，將2-氯-N-異丁基-苯磺醯胺(實施例 42，步驟1)與3-溴-5-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽和碳酸銫在N，N-二甲基乙醯胺中反應， 得到N-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-2_氯-N-異丁基-苯磺醯胺，為無色油狀物。MS: 417. 2([M+H]+)步驟2 類似於實施例l，步驟3，將N-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-2-氯-N-異丁 基-苯磺醯胺與(3-甲基磺醯基苯基)_硼酸，Na2C03和二氯[1，1:雙(二苯基膦基)二 茂鐵]鈀二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到2-氯-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯 基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺醯胺，為無色固體。MS 492. 9([M+H]+)實施例452-氯-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_吡啶_2_基甲基]-苯磺醯胺步驟1 向攪拌著的2-氯-N-異丁基-苯磺醯胺(實施例42，步驟1，llOmg)在 四氫呋喃(2. 5mL)中的溶液加入(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(CAS[88139-91-7]，92mg)， 三苯膦(129mg)和二乙基偶氮二羧酸酯(88mg)。將混合物在室溫攪拌48h。在減壓下蒸發 溶劑和將產物用色譜法(Si02，環己烷/乙酸乙酯1 0至0 1)純化，得到N-(5-溴-吡 啶-2-基甲基)-2-氯-N-異丁基-苯磺醯胺(106mg)，為無色油狀物。MS :417. 2 ([M+H]+)步驟2 類似於實施例l，步驟3，將N-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-2-氯-N-異丁 基-苯磺醯胺與(3-甲基磺醯基苯基)_硼酸，Na2C03和二氯[1，1:雙(二苯基膦基)二 茂鐵]鈀二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到2-氯-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯 基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-苯磺醯胺，為無色固體。MS 493. 0([M+H]+)實施例46N-苄基-N- [5- (4-羥基甲基_3_甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]_2_三氟甲 基_苯磺醯胺將N-苄基-N- (5-溴-噻吩-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯磺醯胺(實施 例1，步驟2，170mg)，[2-甲磺醯基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜戊環 (dioxaborolan)-2-基)-苯基]-甲醇(CAS[918328-16-2]，90mg)，氟化銫(88mg)和二氯 [1，r-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加合物(12mg)在1M碳酸鈉水溶液(0. 72mL) 和1，2_ 二甲氧基乙烷(1.5mL)中的懸浮液加熱至80°C，歷時36h。在冷卻到室溫後，將混 合物過濾。將濾液用乙酸乙酯稀釋並且用水洗滌。將有機相干燥(MgS04)，過濾並且在減 壓下濃縮。將產物用色譜法(Si02，環己烷/乙酸乙酯1 0至0 1)純化，得到N-苄基-N- [5- (4-羥基甲基-3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺 (67mg)，為灰白色固體。MS 612. 6([M+NH4]+)實施例472-氯-N-異丁基-N- [6- (3-甲磺醯基-苯基)_吡啶_2_基甲基]-苯磺醯胺步驟1 類似於實施例45，步驟1，將2-氯-N-異丁基-苯磺醯胺(實施例42，步 驟1)與6-溴-2-吡啶甲醇(CAS[33674-96-3])，三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯在四氫呋喃 中反應，得到N-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-2-氯-N-異丁基-苯磺醯胺，為無色油狀物。步驟2 類似於實施例1，步驟3，將N-(6_溴-吡啶_2_基甲基)_2_氯_N_異丁 基-苯磺醯胺與(3-甲基磺醯基苯基)_硼酸，Na2C03和二氯[1，1:雙(二苯基膦基)二 茂鐵]鈀二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到2-氯-N-異丁基-N-[6-(3-甲磺醯 基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-苯磺醯胺，為無色固體。MS 492. 9([M+H]+)實施例482-氯-N-異丁基-N- [2- (3-甲磺醯基-苯基)_吡啶_4_基甲基]-苯磺醯胺步驟1 類似於實施例45，步驟1，將2-氯-N-異丁基-苯磺醯胺(實施例42，步 驟1)與(2-溴-吡啶-4-基)-甲醇(CAS[118289-16-0])，三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯 在四氫呋喃中反應，得到N-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-2-氯-N-異丁基-苯磺醯胺，為無 色油狀物。MS 417. 2([M+H]+)步驟2 類似於實施例1，步驟3，將N-(2_溴-吡啶-4-基甲基)-2-氯_N_異丁 基-苯磺醯胺與(3-甲基磺醯基苯基)_硼酸，Na2C03和二氯[1，1:雙(二苯基膦基)二 茂鐵]鈀二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到2-氯-N-異丁基-N-[2-(3-甲磺醯 基-苯基)-吡啶-4-基甲基]-苯磺醯胺，為無色固體。MS 492. 9([M+H]+)實施例49丙-2-磺酸(3 『-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)_丙基-醯胺步驟1 類似於實施例1，步驟1，將3-溴苄基胺鹽酸鹽與異丙基磺醯氯和三乙胺 在二氯甲烷中反應，得到丙-2-磺酸3-溴-苄基醯胺，為無色固體。MS 290. 0 ([M-H]_)步驟2 類似於實施例1，步驟3，將丙-2-磺酸3-溴-苄基醯胺與(3-甲基磺醯 基苯基)-硼酸，Na2C03和二氯[1，1:雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加合物在二 噁烷/水中反應，得到丙-2-磺酸(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)-醯胺，為灰白色固 體。步驟3:類似於實施例10，步驟3，將丙-2-磺酸(3'-甲磺醯基-聯苯_3_基甲 基)_醯胺與1-碘代丙烷和碳酸銫在N，N-二甲基乙醯胺中反應，得到丙-2-磺酸(3'-甲 磺醯基_聯苯-3-基甲基)-丙基-醯胺，為無色蠟狀固體。MS 427. 2([M+NH4]+)實施例50丙-2-磺酸異丁基_(3 『-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)_醯胺類似於實施例10，步驟3，將丙-2-磺酸(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)_醯 胺(實施例49，步驟2)與1-碘-2-甲基丙烷和碳酸銫在N，N-二甲基乙醯胺中反應，得 到丙-2-磺酸異丁基_(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)-醯胺，為灰白色固體。MS: 441. 3([M+NHJ+)實施例51
丙-2-磺酸環丁基甲基_(3 『-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)_醯胺類似於實施例10，步驟3，將丙-2-磺酸(3'-甲磺醯基-聯苯_3_基甲基)-醯 胺(實施例49，步驟2)與環丁基甲基溴，四丁基碘化銨和碳酸銫在N，N-二甲基乙醯胺中 反應，得到丙-2-磺酸環丁基甲基_ (3 『-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)-醯胺，為無色半固 體。MS :436. 3([M+H]+)實施例52丙-2-磺酸(2-氟-苄基)_(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)_醯胺類似於實施例10，步驟3，將丙-2-磺酸(3'-甲磺醯基-聯苯_3_基甲基)-醯 胺(實施例49，步驟2)與2-氟苄基溴，四丁基碘化銨和碳酸銫在N，N-二甲基乙醯胺中反 應，得到丙-2-磺酸(2-氟-苄基)-(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)-醯胺，為無色固 體。MS 476. 4([M+H]+)實施例53丙-2-磺酸(4-氟-苄基)_(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)_醯胺類似於實施例10，步驟3，將丙-2-磺酸(3'-甲磺醯基-聯苯_3_基甲基)-醯胺(實施例49，步驟2)與4-氟苄基溴，四丁基碘化銨和碳酸銫在N，N-二甲基乙醯胺中反 應，得到丙-2-磺酸(4-氟-苄基)-(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)-醯胺，為無色固 體。MS 493. 3([M+NH4]+)實施例542-氯-N-異丁基-N- [4- (3_氨基磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺醯胺
類似於實施例1，步驟3，將N- (4-溴-噻吩-2-基甲基)_2_氯_N_異丁基-苯磺 醯胺(實施例14，步驟2)與(3-氨基磺醯基)-苯硼酸，Na2CO3和二氯[1，Γ_雙(二苯基膦 基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到2-氯-N-異丁基-Ν-[4-(3-氨 基磺醯基_苯基)_噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，為灰白色固體。MS 497. 1([Μ-Η]-)實施例552-氯-N-異丁基-N- [4- (5-甲磺醯基-吡啶_3_基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯 胺類似於實施例1，步驟3，將N- (4-溴-噻吩_2_基甲基)_2_氯_Ν_異丁基-苯磺醯 胺(實施例14，步驟2)與5-(甲基磺醯基)-3-吡啶硼酸，Na2CO3和二氯[1，1:雙(二苯基 膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到2-氯-N-異丁基-N- [4- (5-甲 磺醯基_吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，為灰白色固體。MS 557. 1 ([M+OAc]_)實施例562-氯-N-異丁基-N- [4- (3_叔丁基氨基磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-苯磺 醯胺類似於實施例1，步驟3，N- (4-溴-噻吩-2-基甲基)_2_氯-N-異丁基-苯磺醯胺 (實施例14，步驟2)與3-叔丁基氨磺醯基-苯硼酸(CAS [221290-14-8]) ,Na2CO3和二氯[1， Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反應，得到2-氯-N-異 丁基-N-[4-(3-叔丁基氨基磺醯基_苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，為灰白色固體。 MS 553. 6 ([M-HJO實施例57
N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-C-苯基-甲磺醯胺類似於實施例13，步驟2，將異丁基-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩_2_基甲 基]-胺(實施例15，步驟2)與α-甲苯磺醯氯和N，N-二異丙基乙胺在二氯甲烷中反應， 得到N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-C-苯基-甲磺醯胺，為灰 白色固體。MS 495. 2([Μ+ΝΗ4]+)實施例58C-環己基-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-甲磺醯胺類似於實施例25，將異丁基-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩_2_基甲基]-胺(實 施例15，步驟2)與環己基-甲磺醯氯和二甲基烯酮-甲基三甲替甲矽烷基乙縮醛在二氯甲 烷中反應，得到C-環己基-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲 磺醯胺，為灰白色固體。MS 500. 9 ([M+NHJ +)實施例A可以按照常規方式製造含有如下成分的薄膜包衣片劑Μ MR核式(I)的化合物10. Omg 200. Omg微晶纖維素23.5mg 43. 5mg含水乳糖60. Omg 70. Omg聚乙烯基吡咯烷酮K30 12. 5mg 15. Omg澱粉羥乙酸鈉12.5mg 17. Omg硬脂酸鎂1. 5mg 4. 5mg(核重)120. Omg 350. Omg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素3.5mg 7. Omg聚乙二醇 60000. 8mg 1. 6mg滑石1. 3mg 2. 6mg氧化鐵(Iron oxyde)(黃) 0. 8mg 1. 6mg二氧化鈦0. 8mg 1. 6mg將活性成分過篩並與微晶纖維素混合，並且該混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液 造粒。將所述顆粒與澱粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合併壓縮，得到分別重120或350mg的核。 將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液塗覆。實施例B可以按照常規方式製造含有如下成分的膠囊劑Μ 每個膠囊式(I)的化合物2δ· Omg乳糖150. Omg玉米澱粉20. Omg滑石5. Omg將所述組分過篩並混合，然後裝入2號膠囊中。
實施例C注射液可以具有如下組成式(I)的化合物3. Omg聚乙二醇400150. Omg乙酸適量使pH為5. 0注射液用水補足1. Oml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射液用水(一部分)的混和液中。用乙酸將pH調節到5.0。通過加入剩下的水將體積調節到1.0ml。過濾溶液，將其適當過量地裝入小 瓶中並且滅菌。實施例D可以按照常規方式製造含有如下成分的軟明膠膠囊膠囊內容物式(I)的化合物5. Omg黃蠟8. Omg氫化大豆油8. Omg部分氫化的植物油34. Omg大豆油110. Omg膠囊內容物重量165. Omg明膠膠囊明膠75. Omg甘油85%32. OmgKarion 838. Omg (乾物質)二氧化鈦0. 4mg氧化鐵黃1. Img將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，並將該混合物裝入合適大小的軟明 膠膠囊中。將填充後的軟明膠膠囊按照通常的程序進行處理。實施例E可以按照常規方式製造含有如下成分的小藥囊式(I)的化合物50. Omg乳糖，細粉1015.0mg微晶纖維素(AVICELPH 102)1400. Omg羧甲基纖維素鈉14. Omg聚乙烯基吡咯烷酮K3010. Omg硬脂酸鎂10. Omg香味添加劑l.Omg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，並用聚乙烯基吡咯烷酮 和水的混合液將其造粒。將所述顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混合，並裝入小藥囊中。
權利要求
式(I)化合物，其中Y 是亞芳基或亞雜芳基，所述亞芳基或亞雜芳基可以任選被1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素，低級烷基，低級烷氧基，氟代-低級烷基和氟代-低級烷氧基；R1 是低級烷基，氟代-低級烷基，芳基，芳基-低級烷基，雜芳基，雜芳基-低級烷基，環烷基或環烷基-低級烷基，其中芳基，雜芳基或環烷基可以任選被1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素，CN，低級烷基，低級烷氧基，氟代-低級烷基，氟代-低級烷氧基，低級烷氧基-羰基和苯基；R2 是低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧基-羰基-低級烷基，氨基-羰基-低級烷基，環烷基，環烷基-低級烷基，芳基-低級烷基，芳基-C(O)，雜芳基-低級烷基，雜芳基-C(O)或雜環基-低級烷基，其中環烷基，芳基，雜芳基或雜環基可以任選被1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素，低級烷基，CN，氟代-低級烷基，低級烷氧基，氟代-低級烷氧基和低級烷氧基-羰基；R3是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基被R4SO2-，N(R5R6)SO2-，R4SO2NR7-或N(R5R6)SO2NR7-取代，並且所述芳基或雜芳基可以任選被1至3個另外的取代基取代，所述另外的取代基獨立地選自羥基-低級烷基，滷素，CN，低級烷基，氟代-低級烷基，低級烷氧基，氟代-低級烷氧基和低級烷氧基-羰基；R4是低級烷基；R5，R6和R7彼此獨立地為氫或低級烷基；及其藥用鹽和酯；條件是所述化合物不是N-[[3′-[(甲基磺醯基)氨基][1，1′-聯苯]-3-基]甲基]-N-(3-吡啶基甲基)-乙磺醯胺.FPA00001068434000011.tif
2.根據權利要求1的化合物，其中Y是亞苯基或選自亞噻吩基，亞噁二唑，亞噻唑基，亞 呋喃基和亞吡啶基的亞雜芳基，所述亞苯基或亞雜芳基任選被1至2個滷素取代。
3.根據權利要求1-2中任一項的化合物，其中Y是亞苯基，亞噻吩基或亞吡啶基，所述 亞苯基任選被滷素取代。
4.根據權利要求1-3中任一項的化合物，其中Y是 formula see original document page 2
5.根據權利要求1-4中任一項的化合物，其中R1是低級烷基，氟代-低級烷基，芳基， 芳基_低級烷基，雜芳基或環烷基_低級烷基，其中芳基，雜芳基或環烷基可以任選被1至 3個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素，CN，低級烷基，低級烷氧基，氟代-低級烷基 和低級烷氧基_羰基。
6.根據權利要求1-5中任一項的化合物，其中R1是低級烷基，氟代-低級烷基或苯基， 所述苯基任選被滷素，CN或氟代-低級烷基取代。
7.根據權利要求1-6中任一項的化合物，其中R1是異丙基，三氟甲基，2-氯-苯基， 2-氟-苯基，2-氰基-苯基或2-三氟甲基-苯基。
8.根據權利要求1-7中任一項的化合物，其中R2是低級烷基，低級烷氧基-低級烷基， 低級烷氧基_羰基-低級烷基，氨基-羰基-低級烷基，環烷基_低級烷基，芳基_低級烷 基，芳基-C (0)，雜芳基-低級烷基或雜環基_低級烷基，其中環烷基，芳基，雜芳基或雜環基 可以任選被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素和低級烷基.
9.根據權利要求1-8中任一項的化合物，其中R2是低級烷基，環烷基_低級烷基或芳 基_低級烷基，其中芳基_低級烷基可以任選被滷素取代。
10.根據權利要求1-9中任一項的化合物，其中R2是異丙基，異丁基，環丙基甲基或 2_氟_節基
11.根據權利要求1-10中任一項的化合物，其中R3是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳 基被R4S02-，N(R5R6) S02-或R4S02NR7-取代，並且所述芳基或雜芳基可以任選被1至2個獨 立地選自羥基_低級烷基的另外的取代基取代，其中R4，R5，R6和R7如權利要求1所定義。
12.根據權利要求1-11中任一項的化合物，其中R3是被R4S02-取代的苯基，其中R4如 權利要求1所定義。
13.根據權利要求1-12中任一項的化合物，其中R3是3-甲磺醯基-苯基。
14.根據權利要求1-13中任一項的化合物，其中R4是甲基。
15.根據權利要求1-14中任一項的化合物，其中R5是氫。
16.根據權利要求1-15中任一項的化合物，其中R6是氫或叔丁基。
17.根據權利要求1-16中任一項的化合物，其中R7是氫。
18.根據權利要求1-17中任一項的化合物，其選自N-苄基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺， N-苄基-N-[5- (3-甲磺醯基氨基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺，N-苄基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯 磺醯胺，N-苄基-2-氯-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，2-氯-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺， N-苯甲醯基-2-氯-N- [5-(3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺， N-苄基-3-氯-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，3-氯-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺， N-苯甲醯基-3-氯-N- [5-(3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺， N-苄基-2-氯-N-[2-(3-甲磺醯基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺醯胺，2-氯-N-異丁基-N-[2-(3-甲磺醯基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺醯胺， N-苯甲醯基-2-氯-N-[2-(3-甲磺醯基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺醯胺， 2-氯-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-苯磺醯胺， 2-氯-N-異丁基-N-[4- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺醯胺， 乙磺酸異丁基-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-醯胺，2-氟-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，『2，6- 二氯-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺， 2_{異丁基_[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-氨磺醯基}_苯甲酸甲酯， 三氟-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺醯胺， 噻吩-2-磺酸異丁基-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-醯胺，3-氯-2-氟-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺， 5-氯-N-異丁基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-甲氧基-苯磺醯胺，5-氟-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-甲基-苯磺醯胺，丁 -1-磺酸異丁基-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-醯胺， 2-氰基-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺， N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-N-甲基-2-三氟甲基-苯磺醯胺， N-乙基-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺， N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-N-丙基-2-三氟甲基-苯磺醯胺， N-異丙基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺， N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺， N-環丙基甲基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺，N- (2-氟-苄基)-N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺 醯胺，N- (3，5- 二甲基-異噁唑-4-基甲基)-N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲 基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺，N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-三氟甲基-苯 磺醯胺，N-環丁基甲基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺，[[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-氨基]-乙 酸叔丁基酯，N，N- 二乙基-2-[ [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-(2-三氟甲基-苯磺 醯基)_氨基]-乙醯胺，N_[l，3] 二氧戊環-2-基甲基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三 氟甲基-苯磺醯胺，N- [5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-N- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-三氟 甲基-苯磺醯胺，N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(四氫-呋喃-2-基甲基)-2-三氟 甲基-苯磺醯胺，2-氯-N- (3-氟-3 『-甲磺醯基-聯苯-4-基甲基)-N-異丁基-苯磺醯胺， 2_氯-N-異丁基-N-(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)-苯磺醯胺， 2-氯-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_吡啶-3-基甲基]-苯磺醯胺， 2-氯-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_吡啶-2-基甲基]-苯磺醯胺， N-苄基-N-[5-(4-羥基甲基-3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯 磺醯胺，2-氯-N-異丁基-N-[6-(3-甲磺醯基-苯基)_吡啶-2-基甲基]-苯磺醯胺， 2-氯-N-異丁基-N-[2-(3-甲磺醯基-苯基)_吡啶-4-基甲基]-苯磺醯胺， 丙-2-磺酸(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)-丙基-醯胺， 丙-2-磺酸異丁基_(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)-醯胺， 丙-2-磺酸環丁基甲基-(3『-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)-醯胺， 丙-2-磺酸(2-氟-苄基)-(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)-醯胺， 丙-2-磺酸(4-氟-苄基)-(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)-醯胺， 2-氯-N-異丁基-N-[4-(3-氨基磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺， 2-氯-N-異丁基-N-[4- (5-甲磺醯基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺， 2-氯-N-異丁基-N-[4-(3-叔丁基氨基磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺，N-異丁基-N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-C-苯基-甲磺醯胺，和 C-環己基-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺醯胺， 及其藥用鹽和酯。
19.根據權利要求1-18中任一項的化合物，其選自2-氟-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺， 三氟-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺醯胺， 2-氰基-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺醯胺， N-異丙基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺， N-環丙基甲基-N-[5- (3-甲磺醯基-苯基)_噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺醯胺，2-氯-N-(3-氟-3'-甲磺醯基-聯苯-4-基甲基)-N-異丁基-苯磺醯胺， 2-氯-N-異丁基-N-[5-(3-甲磺醯基-苯基)_吡啶-2-基甲基]-苯磺醯胺，和 丙-2-磺酸(2-氟-苄基)-(3'-甲磺醯基-聯苯-3-基甲基)-醯胺， 及其藥用鹽和酯。
20. 一種用於製備如權利要求1-19中任一項定義的式(I)化合物的方法，所述方法包括a)式(II)化合物image see original document page 5與式r3-M化合物反應，或者b)式(III)化合物formula see original document page 6與r2X化合物反應，或者C)式(IV)化合物formula see original document page 6與化02(1化合物反應，其中R1，R2，R3和Y如權利要求1-19中任一項所定義；LG是Cl,Br, I，OMs，OTs或OTf ； M是硼酸或硼酸酯；X是Cl，Br, I，OMs, OTs, OTf或OH。
21.根據權利要求20的方法製備的根據權利要求1-19中任一項的化合物。
22.藥物組合物，其包含根據權利要求1-19中任一項的化合物和藥用載體和/或輔料。
23.根據權利要求1-19中任一項的化合物，其用作治療活性物質。
24.根據權利要求1-19中任一項的化合物，其用作用於治療和/或預防由LXRa和/ 或LXR0激動劑調節的疾病的治療活性物質。
25.一種用於治療和/或預防性治療由LXRa和/或LXR0激動劑調節的疾病的方法， 特別是用於治療和/或預防性治療以下疾病的方法升高的脂質水平，升高的膽固醇水平， 低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜 合徵，異常脂肪血症，膿毒病，炎性疾病，傳染病，皮膚病，結腸炎，胰腺炎，肝臟膽汁鬱積，肝 髒纖維變性，銀屑病，早老性痴呆，受損/可改善的認知功能，HIV，癌症，年齡相關形式的黃 斑變性，遺傳形式的黃斑變性和/或施塔加特疾病，所述方法包括將根據權利要求1-19中 任一項的化合物對人類或動物給藥。
26.根據權利要求1-19中任一項的化合物用於治療和/或預防性治療由LXRa和/或 LXR0激動劑調節的疾病的應用。
27.根據權利要求1-19中任一項的化合物用於治療和/或預防性治療以下疾病的應 用升高的脂質水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病， 糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝症候群，異常脂肪血症，膿毒病，炎性疾病，傳染病，皮 膚病，結腸炎，胰腺炎，肝臟膽汁鬱積，肝臟纖維變性，銀屑病，早老性痴呆，受損/可改善的 認知功能，HIV，癌症，年齡相關形式的黃斑變性，遺傳形式的黃斑變性和/或施塔加特疾 病。
28.根據權利要求1-19中任一項的化合物在製備藥物中的應用，所述藥物用於治療和 /或預防性治療由LXRa和/或LXR0激動劑調節的疾病。
29.根據權利要求1-19中任一項的化合物在製備用於治療和/或預防性治療以下疾病 的藥物中的應用升高的脂質水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動 脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝症候群，異常脂肪血症，膿毒病，炎性 疾病，傳染病，皮膚病，結腸炎，胰腺炎，肝臟膽汁鬱積，肝臟纖維變性，銀屑病，早老性痴呆， 受損/可改善的認知功能，HIV，癌症，年齡相關形式的黃斑變性，遺傳形式的黃斑變性和/或施塔加特疾病。
30.如上定義的本發明。
全文摘要
本發明涉及式(I)的新型雙芳基磺醯胺衍生物，其中R1至R3和Y如說明書和權利要求書中所定義，以及其生理上可接受的鹽和酯。這些化合物與LXRα和LXRβ結合，並且可用作藥物。
文檔編號C07C311/15GK101808983SQ200880108601
公開日2010年8月18日 申請日期2008年9月18日 優先權日2007年9月27日
發明者烏爾麗克·奧布斯特森德, 亨麗埃塔·德姆洛, 坦賈·舒爾茲-加施, 馬修·賴特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司