用於治療過度增生性疾病的包含4-(4-(3-(4-氯-3三氟甲基苯基)-脲基)-3-氟苯氧基...的製作方法
2023-05-03 09:26:56 1
專利名稱：：用於治療過度增生性疾病的包含4-(4-(3-(4-氯-3三氟甲基苯基)-脲基)-3-氟苯氧基...的製作方法用於治療過度增生性疾病的包含4-(4-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基)-3-氟苯氧基)-吡啶-2-羧酸的新藥物組合物發明領域本發明涉及新藥物組合物、製備這些新藥物組合物的方法和它們作為單一藥齊IJ(agent)或與其它治療組合用於治療過度增生性疾病如癌症的用途。發明背景二芳基脲為本領域已知的一類絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑。下述出版物闡述了它們在用於治療過度增生性疾病如癌症的藥物組合物中作為活性成分的用途Smith等人，MedC7/e附.2001，7/,2775-2778.Lowinger等人，C//".C朋cer尺ey.2000,<5(iwpp/.」,335.Lyons等人，E油cr,Teto.C鍵er2001,S，219-225.Riedl等人，SooA:o/J6Wracto，Wrf^4C7TVewO/emw,丄j,f/&4，a6Wra"4報Khire等人，BooA:o/屈Wra戰,93rrfX4C7她W"g，SaFra腦'sco,C4，Lowinger等人，Cwr.Dewg"2002，&99-110.Carter等人，5coA:q/^6Wracfe,92"A4C/6Weww,t/試*加"4954.Vincent等人，SooA:o/^6Wracto,3,爿5"COMe"/"g,F丄，ato認//艦Hilger等人，5ooA:o/^Z^racfe,M"^SCOMee"wg'CWflwcfo,F丄，C/&4，Moore等人，BooAo/J6Wrac/&3,^SCOMe幼'"g,O/aro/o,屍二Str腿berg等人，腸A:0/廟frac"'#v4SCO0/a油，凡,在以下文獻中公開了①-羧基芳基二苯基脲類WO00/42012(2000年7月20日公布)、WO00/41698(2000年7月20日公布)和下述公布的美國申;主"V冃US2002-0165394-A1，2002年11月7日公布，US2001-003447-Al，2001年10月25日公布，US2001-0016659-A1，2001年8月23日公布，US2002-013774-A1，2002年9月26日公布，以及共同在審美國申請09/758,547，2001年1月12日提交，09/889,227，2001年7月12日提交，09/993,647，2001年11月27日提交，10/042,203，2002年1月11日提交，和10/071,248，2002年2月11日提交。特別地，已經發現式I的二苯基脲，也稱為4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺，是raf、VEGFR-2、p38和PDGFR激酶的有效抑制劑。這些酶都是對治療包括癌症在內的過度增生性疾病而言重要的分子靶。因此，式I化合物將用作治療上述疾病的藥物。優選的給藥途徑是通過口腔。這一途徑提供給藥的最大舒適性和便利性。口服給藥後獲得的生物利用度是藥物的口服劑型可能有效性的量度。口服施用後的生物利用度取決於幾個因素，如活性物質在水性介質中的溶解度、劑量強度、所述劑型的溶出度、整個胃腸道的吸收和首過效應。因此，期望的用於口服施用的包含式I化合物的固體藥物組合物是這樣的，其導致在哺乳動物中改善的溶出、吸收和暴露(exposure)、改善的患者間變異性和全面改善的臨床功效。已經發現，以下詳細描述的本發明實現改善溶出度、優良吸收和提高生物利用度及其它需要的目標，其對本領域技術人員將變得顯而易見。
發明內容包含式I化合物的固體分散體的新藥物組合物的使用將提供顯著的臨床優勢。式I如下HH術語"式I化合物"或"本發明的化合物"不僅指如在式I中描述的4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺，也指其溶劑化物、水合物、藥學可接受的鹽或其組合。本發明涉及(i)固體分散體形式的包含式I化合物的新藥物組合物，所述固體分散體包括固體溶液、玻璃溶液、玻璃懸浮液、結晶載體中的無定形沉澱、低共熔混合物或偏晶(monotecics)、混合或複合形成物及其組合。(ii)用於製備這些新藥物組合物的方法，(iii)這些組合物作為單一藥劑或與其它治療組合用於治療過度增生性疾病如癌症的用途。在下文中，不同類型的固體分散體(固體溶液、玻璃溶液、玻璃懸浮液、結晶載體中的無定形沉澱、低共熔混合物或偏晶、混合或複合形成物及其組合)總稱為固體分散體。本發明的藥物組合物包含固體分散體，所述固體分散體至少包含式I化合物和藥學可接受的基質。如本文使用的術語"基質"或"基質劑"指能溶解或分散式I化合物的聚合賦形劑、非聚合賦形劑及其組合。特別重要的本發明的方面為包含固體分散體的藥物組合物，其中所述基質包含藥學可接受的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡硌烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚維酮、聚亞垸基二醇(例如聚乙二醇)、聚環氧乙垸(polyethylenoxide)、泊洛沙姆、羥垸基纖維素(例如羥丙基纖維素)、羥烷基甲基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素)、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、琥珀酸纖維素(例如醋酸琥珀酸纖維素和醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素)、鄰苯二甲酸纖維素(例如醋酸鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudrag^型)、聚丙烯酸羥烷酯、聚甲基丙烯酸羥烷酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物、黃原膠、半乳甘露聚糖、角叉菜膠、殼聚糖、殼多糖、海藻酸及其鹽、聚交酯、糊精、澱粉和澱粉衍生物、蛋白質及其組合。本發明的另一方面為包含固體分散體的藥物組合物，其中所述基質包含糖和/或糖醇和/或環糊精，例如蔗糖、乳糖、果糖、麥芽糖、棉子糖、山梨糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、蘇糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、衛矛醇、肌醇、海藻糖、異麥芽糖醇(isomalt)、菊糖、糊精-麥芽糖複合劑、卩-環糊精、羥丙基-卩-環糊精、磺丁基醚環糊精或其組合。可用於形成所述固體分散體的基質的其它適宜的賦形劑包括，但不限於醇、有機酸、有機鹼、鹽、胺基酸、肽、磷脂、脂質(例如單酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯)、脂肪酸、脂肪醇、蠟、脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯、蔗糖酯、脲及其組合。所述基質中式I化合物的固體分散體可包含某些另外的藥學可接受的成分，如載體、表面活性劑、填充劑、崩解劑、吸附劑、重結晶抑制劑、增塑劑、助熔劑、消泡劑、抗氧劑、防粘劑、pH-調節劑、助流劑和潤滑劑。根據本發明的載體為賦形劑，在所述固體分散體的製備方法過程中，其裝載至少包含基質劑和本發明的化合物的混合物，從而成為所述固體分散體的主要部分，所述製備方法例如熱熔擠出、熱熔融塗裝、造粒、凍凝、溶劑蒸發法(例如分層、塗裝、制粒)。在本發明的優選實施方案中，所述基質包含水溶性聚合物。在另一個優選實施方案中，將選自聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮(copovidone)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和聚環氧乙烷中的至少一種用做所述固體分散體中的基質劑。在另一個優選實施方案中，將聚乙烯吡咯垸酮用作基質劑。特別重要的實施方案包含重量比為1:0.5至1:20的式I化合物(以不含溶劑的鹼計算)和聚乙烯吡咯垸酮。另一個優選實施方案包含作為基質劑的羥丙基纖維素。特別重要的實施方案包含重量比為l:0.5至1:20的式I化合物(以不含溶劑的鹼計算)和羥丙基纖維素。特別重要的本發明的另一方面為包含作為載體或崩解劑的交聯羧甲纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、交聚維酮、低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)、澱粉、微晶纖維素或其組合的固體分散體。在優選實施方案中，所述固體分散體包含聚乙烯吡咯垸酮和交聯羧甲纖維素鈉。在另一個優選實施方案中，所述固體分散體包含聚乙烯吡咯垸酮和澱粉乙醇酸鈉。在另一個優選實施方案中，所述固體分散體包含聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲纖維素鈉和微晶纖維素。在另一個優選實施方案中，所述固體分散體包含羥丙基纖維素和交聯羧甲纖維素鈉。在再一個優選實施方案中，所述固體分散體包含羥丙基纖維素和至少一種賦形劑，所述賦形劑為糖、糖醇、環糊精。本發明的固體分散體根據本領域已知的製備固體分散體的方法製備，所述方法如熔合/熔融技術、熱熔擠出、熱熔融塗裝、造粒、凍凝、溶劑蒸發(例如冷凍乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥、粉末、顆粒或小丸的分層和流化床制粒)、共沉澱、超臨界流體技術和靜電紡絲法。熱熔擠出或溶劑蒸發技術為製備本發明的固體分散體製劑的優選方法。適於通過溶劑蒸發方法如噴霧乾燥、分層和流化床制粒而製備固體分散體的溶劑可以為在其中式I化合物可被溶解的任意化合物。優選的溶劑包括醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和丁醇)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮)、酯(例如乙酸乙酯和乙酸丙酯)和各種其它溶劑如乙腈、二氯甲烷、氯仿、己垸、甲苯、四氫呋喃、環醚和l，l,l-三氯乙烷。也可以使用較低揮發性溶劑，如二甲基乙醯胺或二甲亞碸。也可以使用溶劑混合物，如20%乙醇和80%丙酮，也可以使用與水的混合物，只要藥物和必要時基質劑能充分溶解以使所述方法可行。在優選實施方案中，用於製備所述固體分散體的溶劑包含甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或丙酮。在優選實施方案中，將乙醇和丙酮的混合物用作製備所述固體分散體的溶劑。特別重要的本發明的方面為其中所述固體分散體基本上為均相的組合物。特別重要的本發明的方面為其中式I化合物基本上為無定形的藥物組該藥物組合物將通過口服給予有此需要的患者來使用以獲得期望的藥理學作用，並且就在哺乳動物內的藥物釋放、生物利用度、患者間變異性和/或功效而言，其比常規製劑有益。為了本發明的目的，患者為需要治療特定病症或疾病包括預防性治療的哺乳動物，包括人。對於口服給藥而言，本文描述的固體分散體可以配製成固體或液體製劑，如散劑、顆粒劑、小丸、片劑、膠囊劑、糖衣藥丸、咀嚼片劑、泡騰片劑、分散片劑、糖錠、錠劑、熔體、溶液劑、混懸劑或乳劑，並可根據本領域已知的用於製備藥物組合物的方法來製備。為此目的，所述固體分散體可以與常規賦形劑混合，所述賦形劑例如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑、溶劑、表面活性劑、乳化劑、增稠劑和穩定劑、助流劑和潤滑劑、包衣物質以及甜味劑、調味劑和著色劑。相信本領域技術人員利用前述信息可以最大程度地利用本發明。式I化合物的口服製劑指多種劑量，如每日給藥lmg、10mg、100mg或者甚至lg和更多。這將通過例如調節所述片劑或膠囊劑的組成和大小，和減通過每日給予有此需要的患者多個片劑或膠囊劑來實現。或者，所述固體分散體製劑也可以以諸如散劑、顆粒劑、咀嚼片劑、泡騰片劑或分散片劑的形式服用，或者例如如果最佳服藥方案不再與可用片劑或膠囊劑大小一致，則可以通過在使用前將任意合適的固體製劑分散於適宜液體中來服用。治療過度增生性疾病的方法本發明還涉及使用式I化合物的新口服藥物組合物治療包括癌症在內的哺乳動物過度增生性疾病的方法。這一方法包括給予有此需要的包括人在內的哺乳動物有效治療所述疾病的量的固體分散體形式的藥物組合物。術語"過度增生性疾病"和/或"癌症"不僅指實體瘤如乳腺、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮膚、頭和頸、甲狀腺、甲狀旁腺的癌症和它們的遠端轉移，也包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳癌的實例包括，但不限於浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、原位導管癌和原位小葉癌。呼吸道癌症的實例包括，但不限於小細胞和非小細胞肺癌及支氣管腺瘤和胸膜肺母細胞瘤。腦癌的實例包括，但不限於腦幹和hyp叩htalmic膠質瘤、小腦和大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤及神經外胚層瘤和松果體瘤。雄性生殖器官腫瘤包括，但不限於前列腺癌和睪丸癌。雌性生殖器官腫瘤包括，但不限於子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮肉瘤。消化道腫瘤包括，但不限於肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食管癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌和唾液腺癌。泌尿道腫瘤包括，但不限於膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌和尿道癌。眼部癌症包括，但不限於眼內黑素瘤和視網膜母細胞瘤。肝癌的實例包括，但不限於肝細胞癌(有或沒有纖維層變異的肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)和混合肝細胞膽管癌。皮膚癌包括，但不限於鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、惡性黑色素瘤、梅克爾細胞皮膚癌和非黑素瘤皮膚癌。頭和頸癌包括，但不限於喉部/咽下部/鼻咽/口咽癌症，和唇及口腔癌症。淋巴瘤包括，但不限於愛滋病相關性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金病和中樞神經系統淋巴瘤。肉瘤包括，但不限於軟組織肉瘤、纖維肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤。白血病包括，但不限於急性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病和多毛細胞白血病。這些疾病在人中己得到良好表徵，也在其它哺乳動物如犬科動物和貓科動物中以類似的病因學存在，並可通過給予本發明的藥物組合物來治療。使用本發明的藥物組合物經由口服途徑給予的活性成分(式I化合物)的總量通常為每天約0.01mg/kg至約50mg/kg體重。以已知評價用於治療過度增生性疾病的化合物的標準實驗室技術為基礎，通過標準毒性測試和通過確定治療哺乳動物中上述病症的標準藥理學測定法，並通過比較這些結果與治療這些病症的己知藥物的結果，本發明的藥物組合物的有效劑量可容易地由本領域技術人員確定。所給予的活性成分的量可根據如下考慮因素在很大程度上改變所採用的具體化合物和劑量單元、給藥方式和時間、治療期、所治療的患者的年齡、性別和一般狀況、所治療的病症的性質和程度、藥物代謝和排洩的速率、可能的藥物組合和藥物-藥物相互作用等。本發明的藥物組合物可以作為單一藥劑或與一種或多種其它治療組合給予，其中所述組合不引起不能接受的副作用。例如，它們可以與細胞毒性藥劑、信號轉導抑制劑或與其它抗癌藥劑或治療以及其混合物及組合來組合。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物可以與細胞毒性抗癌藥劑組合。這些藥劑的實例可見於默克索引(1996)第ll版中。這些藥劑包括，但決不限於門冬醯胺酶、博來黴素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、左旋門冬醯胺酶、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、柔紅黴素、多柔比星(阿黴素)、表柔比星、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羥基脲、異環磷醯胺、依立替康、亞葉酸、環己亞硝脲、氮芥、6-巰嘌呤、巰乙磺酸鈉、甲氨蝶呤、絲裂黴素C、米託蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、甲基苄肼、雷洛昔芬、鏈脲黴素、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、託泊替康、長春花鹼、長春新鹼和長春地辛。適於與本發明的藥物組合物一起使用的其它細胞毒性藥物包括，但不(第九版，1996，McGraw-Hill)中確認用於治療腫瘤疾病的那些化合物。這些藥劑包括，但決不限於氨魯米特、L-天冬醯胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、白消安、己烯雌酚、2'2'-二氟脫氧胞苷酸、多西他賽、erythrohydroxynonykdenine、乙炔雌二醇、5-氟尿嘧啶脫氧核苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷單磷酸酯、氟達拉濱磷酸酯、氟烴甲基睪丸素、氟他胺、己酸孕酮、伊達比星、幹擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、米託坦、紫杉醇、噴司他丁、N-膦醯乙醯基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡黴素、司莫司汀、表鬼臼毒噻吩糖苷、丙酸睪丸酮、塞替派、三甲蜜胺、尿核甙和長春瑞濱。適於與本發明的組合物組合使用的其它細胞毒性抗癌藥劑還包括新發現的細胞毒性成分，如奧沙利鉑、吉西他濱、卡培他濱、埃坡黴素和其天然或合成的衍生物、替莫唑胺(Quinn等人，J.C//".(9"co/ogy2003，"(4),646-651)、託西莫單抗(Bexxar)、trabedectin(Vidal等人，ProceetZ/"gso/Ae^wer/cartSoc/e(y/orC7/"/ccr/Owco/ogy2004，23,abstract3181)和驅動蛋白紡錘體蛋白質Eg5的抑制劑(Wood等人，(9;/".屍/zarmaco/.2001,厶370-377)。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物可以與其它信號轉導抑制劑組合。特別重要的為靶向於EGFR家族如EGFR、HER-2禾BHER-4(Raymond等人，2000，仰(Suppl.1),15-23;Harari等人，(9"coge"e2000,W(53)，6102-6114)和它們各自的配體的信號轉導抑制劑。這些藥劑的實例包括，但決不限於抗體治療劑如赫賽汀(曲妥單抗)、Erbitux(西妥昔單抗)和pertuzumab。這些治療劑的實例還包括，但決不限於小分子激酶抑制劑如ZD-183術essa(Baselga等人，D，2000,仰(Suppl.1),33-40)、OSI-774/Tarceva(Pollack等人，《/P/zam.Exp.T7zer.1999,"7(2),739-748)、CI-1033(Bridges,Mec/.1999,(5,825-843)、GW-2016(Lackey等CP-724,714(Jani等人，屍raceWwg^o/Aey4附eWc朋5bc/砂C7/"/ca/Owco/o_gy2004,23,abstract3122)、AEE-788(Baselga等人，o/f/ze爿wer/caw5bc/ei^ybrC7/m'ca/2005,24,abstract3028)、HKI-272(Rabindran等人，Ca"ceri飢2004,64,3958國3965)和EKB-569(Greenberger等人，TVCZ-^O^rC-^^CiSywpcw/Mmo"TVew/"CawcerT7zera/乂在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物可以與靶向於分裂激酶功能域(split-kinasedomain)家族(VEGFR、FGFR、PDGFR、flt-3、c-kit、c-fms等)的受體激酶和它們各自的配體的其它信號轉導抑制劑組合。這些藥劑包括，但決不限於抗體如Avastin(貝伐單抗)。這些藥劑還包括，但決不限於小分子抑制劑如STI-571/Gleevec(Zvelebil,Cwr.Qp/".(9"co/.,Meto6./"ve"2000,2(1)，74-82)、PTK-787(Wood等人，Co"cct^m.2000,,),2178-2189)、SU-11248(Demetri等人，PraceW卿o/Jmer,co"5Vc,e(yybrC7/w/cfl/(9"co/ogy2004,23,abstract3001)、ZD-6474(Hennequin等人，X4C7MwCWea似，Mmr/z2^-25200,a6Wra"3"2)、AG-13736(Herbst等人，C//".Ca"cer2003,9,16(suppl.1)，abstractC253)、KRN-951(Taguchi等人，95^X4Afee""g,CWa"tfo,F丄，20似，a6Wra"2575)、CP-547,632(Beebe等人，C""cer2003,63，7301-7309)、CP-673,451(Roberts等人，/Voceefi/wgso/Ae^"化n'c朋ho"'加'o"Cfl髒rie腳rc/z2004,化abstract3989)、CHIR-258(Lee等人，iVoceWwg5o/爿廳〃'cawy^o"'加'owo/Ca"cer7esearc/2004,化abstract2130)、MLN-518(Shen等人，11，abstract476)、AMG-706(Herbst等人，五,Ca"cer2004,2(8),abstract151)、BIBF-1120(Mross等人，/VoceWwgso///e^wen'caw々rC//m'ca/Owco/ogy2005，24,abstract3031)、ABT-869(Albert等人，PraceW，o/^聽"'c朋Jxwc,加'cwo/Ca"ceri麼(3rc/z2005,哉abstract676)禾口AZD-2171(He皿equin等人，iVoceW"g^o//ze^附e"'ca"/^o"'油'owo/Q"cerie卿rc/z2004,化abstract4539)。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物可以與aurora激酶(Mortlock等人，Cw〃rop/csMWC/zem2005,5,199)抑制劑組合。這些包括，iS決不限於VX-680(Harrington等人，M^weMet/.2004,川，262)和PHA-680632(Fancelli等人，屍roceeW"g^o/AeJmer/ca"^moc/加.o"Ca"ceri，orc/z2005,哉abstractLB-113)。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物可以與bcr-abl和/或src抑制劑組合。這些包括，但決不限於AZD-0530(Gallagher等人，o/Ae爿men'cw7^teoc/a"'cwo/C"wceriese(arc/z2005，哉abstract3972)、A畫-107和BMS-354825(O'Hare等人，Ca"cer2005，65(11)，4500)。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物可以與Raf/MEK/ERK轉導途徑(Avmch等人，iece"f/7orw.7"2001,56，127-155)或PKB(akt)途徑(Lawlor等人.J.2001,//《2903-2910)抑制劑組合。這些包括，但決不限於PD-325901(Sebolt-Leopold等人，/VoceetZ/"gsAe爿"化n'c""血薦/加'o"C羅er7es綴c/z2004,",abstract4003)和ARRY-142886(Wallace等人，PraceWwgsZ/ze爿膨〃'c朋yiMoc/af/owo/Qwceriese。rc/2004，45,abstract3891)。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物可以與組蛋白脫乙醯酶抑制劑組合。這些藥劑的實例包括，但決不限於N-辛二醯苯胺(suberoylanilide)異羥肟酸(SAHA)、LAQ-824(Ottmann等人，屍racee^"^Ae^wen'cawSoc/etv/orC//w/ca/(9wco/ogy2004,23,abstract3024)、LBH-589(Beck等人，/VoceW"g5f/zej膨〃'c朋iSbc/砂C7/m'ca/(9"co/ogy2004,23,abstract3025)、MS-275(Ryan等人，屍roceW"gso/Ae^膨n'ca/t/1woc/加'owo/Ca"cerie腳rc/z2004,化abstract2452)禾口FR-901228(Piekarz等人，iVoceW，q/"Ae」膨r/ca"Soc/砂》rC7/m'ca/2004,23,abstract3028)。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物可以與其它抗癌藥劑如蛋白酶體抑制劑和m-TOR抑制劑組合。這些包括，但決不限於硼替佐米(bortezomib)(Mackay等人，iVoceWwg5o///zej膨〃'ca"5bc/砂/orC7/m.ca/(9"co/ogy2004,23,Abstract3109)和CCI-779(Wu等人，戶raceetZ/"gso/Aev4,n'ccrw^4xsoc/o,/owo/Cawceriasearc/2004,45,abstract3849)。通常，細胞毒性和/或細胞抑制性抗癌藥劑與本發明的藥物組合物的組合應用將提供(1)與單獨給予任一藥劑相比，在減少腫瘤生長或乃至消除腫瘤方面更好的功效，(2)給予更少量的所給予的藥劑，(3)化學治療方案，其具有良好的患者耐受性，且與用單一藥劑化療和某些其它組合治療所觀察到的相比，具有更少的有害藥理學併發症，(4)治療哺乳動物尤其是人中更廣譜的不同癌症類型，(5)所治療的患者中的較高響應速率，(6)與比標準化學治療相比所治療的患者更長的存活時間，(7)更長的腫瘤發展時間，禾口/或(8)與其中其它癌症藥劑組合產生拮抗效應的已知情況相比，至少與單獨使用所述藥劑同樣好的功效和耐受性(tolerability)結果。相信本領域技術人員使用前述信息和本領域可獲得的信息，可以最大程度地利用本發明。對本領域技術人員應顯而易見的是，在不背離如本文闡述的本發明的精神或範圍的情況下，可以對本發明進行改變和修飾。以上和以下引用的所有出版物、申請和專利均引入本文作為參考。在本發明中使用的化合物的合成製備描述於實施例1中。實施例1的化合物的代表性鹽描述於實施例2、3和4中。式I化合物的新固體分散體製劑描述於實施例5至20中。所述實施例是為了進一步闡述本發明，而不是限制它。實施例在本說明書中使用的縮寫如下:HPLCLC-MSLCRTMP高壓液相色譜液相色譜-質譜聯用液相色譜保留時間熔點4-氨基-3-氟苯酚的製備OHNH2向用氬氣吹洗的乾燥燒瓶中加入10%Pd/C(80mg)，然後加入3-氟-4-硝基苯酚(12g，7.64mmol)在乙酸乙酯(40mL)中的溶液。在H2氣氛下將混合物攪拌4小時。通過硅藻土(Celite)墊過濾混合物，並在減壓下蒸發溶劑，得到呈茶色固體的期望產物(940mg，7.39mmol，97%收率)；'H-NMR(DMS(MO4.38(s，2H),6,29-6.35(m，1H),6.41(dd，且5,12.7,1H),6.52-6.62(m,]H),8.76(s,1H)。4-(4-氨基-3-氟苯氧基)批啶-2-羧酸甲基醯胺的製備O將冷卻至0°C的4-氨基-3-氟苯酚(500mg，3.9mmol)在#,,二[P基乙醯胺(6mL)中的溶液用叔丁醇鉀(441mg，3.9nimol)處理，將棕色溶液在(TC下攪拌25分鐘。向混合物中加入4-氯-iV-甲基-2-吡啶甲醯胺(516mg，3.0mmol)在二甲基乙醯胺(4mL)中的溶液。在IOO'C下將反應物加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，用H2O(20mL)終止反應，並用乙酸乙酯(4x40mL)萃取。用H2O(2x30mL)洗滌合併的有機相，乾燥(MgS04)並蒸發，得到紅棕色油狀物。'H-NMR顯示存在殘餘二甲基乙醯胺，因此，將油狀物回收在乙醚(50mL)中，並進一步用鹽水(5x30mL)洗滌。幹;)；NMRTLCRTESH腿S譜譜共色吋霧辨磁層留噴分亥薄保電高(MgS04)並濃縮，得到950mg呈紅棕色固體的期望產物，將其用於下一步驟中而沒有純化。實施例1:4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺的製備formulaseeoriginaldocumentpage19向4-(4-氨基-3-氣苯氧基)口比啶-2-羧酸甲基醯胺(177mg，0.68mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入4-氯-3-(三氟甲基)苯基異氰酸酯(150mg,0.68mmoi:)。在室溫下將混合物攪拌72小時。在減壓下濃縮反應物，並將殘餘物與乙醚一起研磨。通過過濾收集得到的固體，並在真空下乾燥4小時，得到標題化合物(155mg，0.32mmol，47%收率)；'H-NMR(DMSO-^)2.78(d,J=4.9,3H),7.03-7.08(m,1H),7.16(dd，J=2.6，5.6,1H),7.32(dd,^2.7,11.6,1H)，7.39(d，《/=2.5，1H),7.60(s,2H),8.07-8.18(m,2H),8.50(d,J=5.7,1H),8.72(s,1H),8.74-8.80(m,1H)，9.50(s,IH);MS(HPLC/ES)483.06m/z=(M+1)。製備4-氯-W-甲基-2-吡啶甲醯胺的方法描述於Bankston等人，"AScaleableSynthesisofBAY43-9006:APotentRafKinaseInhibitorfortheTreatmentofCancer"Og.i"Dev.2002，6(6),777-781中。實施例2:4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺鹽酸鹽的製備將游離鹼形式的實施例1的化合物(2.0g)溶於無水四氫呋喃(15mL)中，並加入4MHCl/二噁垸(過量)。然後，真空濃縮溶液，得到2.32克灰白色固體。將粗鹽溶於熱乙醇(125mL)中，加入活性碳，並將混合物加熱回流15分鐘。通過Celite521墊過濾熱懸浮液，並使其冷卻至室溫。將燒瓶置於冰箱中過夜。通過抽濾收集結晶固體，用乙醇洗、戰，然後用己垸洗滌，並風乾。濃縮母液，並進行結晶(在冰箱中)過夜。收集第二批固體，並與第一批合併。在真空烘箱中於6(TC下將無色鹽乾燥兩天。獲得1.72g(79%)產量的鹽酸鹽。熔點215°C元素分析計算值實測值C48.5748.68H3.112.76N10.7910.60Cl13.6513.63F14.6314.88實施例4:4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺苯磺酸鹽的製備將游離鹼形式的實施例1的化合物(2.25g)懸浮在乙醇(50mL)中，並實施例3:4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯萄-脲基1-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺甲磺酸鹽的製備將游離鹼形式的實施例1的化合物(2.25g)溶於乙醇(100mL)中，並力口入甲磺酸儲備溶液(過量)。然後真空濃縮溶液，得到黃色油狀物。加入乙醇，並重複濃縮，得到2.41g灰白色固體。將粗鹽溶於熱乙醇(125mL)中，然後慢慢冷卻以結晶。達到室溫後，將燒瓶置於冰箱中過夜。通過抽濾收集無色結晶物質，用乙醇洗滌濾餅，然後用己烷洗滌，並風乾，得到2.05g物質，將其在真空烘箱中於6(TC下乾燥過夜。熔點23rc元素分析:1計算值45.643.319.686.1213.135.54實測值45.343.089.446.0813.425.59cHNcFs加入苯磺酸(0.737g)在乙醇(50mL)中的溶液。在強力攪拌下加熱混合物。f容解所有固體物質，得到淺紅色溶液。將溶液冷卻至室溫，並刮(scmtch)燒瓶。晶體形成是緩慢的，發現一些晶種，將其加入到溶液中，並放置在冰箱中過夜。在燒瓶中形成淺灰色-茶色固體；粉碎物質，並通過抽濾收集之。用乙醇洗滌固體，然後用己垸洗滌，並風乾。稱重產物2.05g，69%收率。熔點213°C元素分析計算值實測值50.5950.243.303.508.748.5411.8611.795.535.635.005.16實施例5:4{4-|3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基卜3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺與聚乙烯吡咯烷酮的1+4固體分散體的製備在開蓋的小瓶中，將一份游離鹼形式的實施例1的化合物與四份聚乙烯吡咯烷酮(PVP-25/Kollidoi25)混合，並溶於足量的1:1丙酮和乙醇的混合物中，直到所有的粉末都在溶液中。將開蓋的小瓶放置在4(TC的真空烘箱中，並使其乾燥至少24-48小時。實施例6:4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基卜3-氟苯氧基〗-吡啶-2-羧酸甲基醯胺與聚乙烯吡咯烷酮的1+3固體分散體的製備將一份鹼形式的式I化合物和三份聚乙烯吡咯烷酮(PVP25/Kollidon25)溶於30份80:20丙酮/乙醇混合物(w/w)中。使用旋轉真空蒸發儀於70°C下除去溶劑。從蒸發燒瓶中移出幹的殘餘物並篩分(630pm)。實施例7:4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基卜3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺與聚乙烯吡咯垸酮的1+7固體分散體的製備cHNFcs將一份鹼形式的式I化合物和七份PVP25溶於30份80:20丙酮/乙醇混合物(w/w)中。使用旋轉真空蒸發儀於7(TC下除去溶劑。從蒸發燒瓶中移出幹的殘餘物並篩分(630pn)。實施例8:通過烙融擠出製備的4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯萄-脲基-3-氟苯氧萄-吡啶-2-羧酸甲基醯胺與羥丙基纖維素(HPC)的固體分散體將兩份鹼形式的式I化合物與一份麥芽糖醇和七份HPC-M混合。在溫度為160-20(TC下使用實驗室雙螺杆擠出機擠出混合物。切下擠出的物質，並隨後使用實驗室衝擊粉碎機研磨。得到的粉末可以按其原樣使用，或者其可進一步配製成例如小藥囊、膠囊劑或片劑製劑。實施例9:4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基卜3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺與PVP和交聯羧甲纖維素鈉的固體分散體製備0.4kg鹼形式的式I化合物和1.2kgPVP25在6.4kg丙酮和1.6kg乙醇混合物中的溶液。使用流化床真空造粒機，在60-70匸的溫.度下將該溶液噴在1.6kg交聯羧甲纖維素鈉粉末床上。乾燥後，篩分(lmm)產物。顆粒可以按其原樣使用，或者其可進一步配製成例如小藥囊、膠囊劑或片劑製劑。實施例10:4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲萄-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺與PVP和澱粉乙醇酸鈉的固體分散體該物質可以按與實施例9中描述類似的方式製備，只是將溶液噴在1.6kg澱粉乙醇酸鈉類型A(Explotab,的粉末床上。實施例11:4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基卜3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺與PVP和交聯羧甲纖維素鈉的固體分散體製備0.4kg鹼形式的式I化合物和1.6kgPVP25在6.4kg丙酮和1.6kg乙醇混合物中的溶液。使用流化床真空造粒機，在60-70。C的溫度下將該溶液噴在2kg交聯羧甲纖維素鈉的粉末床上。乾燥後，篩分(lmm)產物。顆粒可以按其原樣使用，或者其可進一步配製成例如小藥囊、膠囊劑或片劑製劑。實施例12:4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基1-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺與PVP、交聯羧甲纖維素鈉和微晶纖維素的固體分散體該物質可以按與實施例11中描述類似的方式製備，只是將溶液噴在由1kg交聯羧甲纖維素鈉和1kg微晶纖維素組成的粉末床上。實施例13:4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲醯胺與HPC-SL和交聯羧甲纖維素鈉的固體分散體製備0.4kg鹼形式的式I化合物和1.6kgHPC-SL在20kg丙酮中的溶液。使用流化床真空造粒機，在40-60。C的溫度下將該溶液噴在2kg交聯羧甲纖維素鈉的粉末床上。乾燥後，篩分(lmm)產物。顆粒可以按其原樣使用，或者其可進一步配製成例如小藥囊、膠囊劑或片劑製劑。實施例14:4{4-13-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺與HPC-L和交聯羧甲纖維素鈉的固體分散體製備0.4kg鹼形式的式I化合物和1.6kgHPC-L在28kg丙酮中的溶液。使用流化床真空造粒機，在40-6(TC的溫度下將該溶液噴在2kg交聯羧甲纖維素鈉的粉末床上。乾燥後，篩分(lmm)產物。顆粒可以按其原樣使用，或者其可進一步配製成例如小藥囊、膠囊劑或片劑製劑。實施例15:包含4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺的固體分散體的片劑碾壓實施例11的顆粒，並過3和1mm篩。隨後，將壓實的顆粒與0.54kg交聯羧甲纖維素鈉、24g膠態無水二氧化矽和36g硬脂酸鎂混合。在旋轉壓片機上將該準備壓片的混合物壓製成包含20、50和100mg式I化合物的片劑。該片劑可以進行薄膜包衣以避光保護。實施例16:包含4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺的固體分散體的片劑碾壓實施例12的顆粒，並過3和1mm篩，隨後，將壓實的顆粒與0.54kg交聯羧甲纖維素鈉、24g膠態無水二氧化矽和36g硬脂酸鎂混合。在旋轉壓片機上將該準備壓片的混合物壓製成包含20、50和100mg式I化合物的片劑。該片劑可以進行薄膜包衣以避光保護。實施例17:包含4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基1-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺的固體分散體的片劑製備0.4kg鹼形式的式I化合物和1.2kgPVP25在6.4kg丙酮和1.6kg乙醇混合物中的溶液。使用流化床真空造粒機，在60-7(TC的溫度下將該溶液噴在由0.8kg交聯羧甲纖維素鈉和0.8kg微晶纖維素組成的粉末床上。乾燥後，篩分(lmm)產物。碾壓顆粒，並過3和lmm篩。隨後，將壓實的顆粒與1.34kg交聯羧甲纖維素鈉、24g膠態無水二氧化矽和36g硬脂酸鎂混合。在旋轉壓片機上將該準備壓片的混合物壓製成包含20、50和100mg式I化合物的片劑。該片劑可以進行薄膜包衣以避光保護。實施例18:式I化合物的新藥物組合物和常規製劑的藥物溶出度比較使用USP28-NF23(TheUnitedStatesPharmacopoeiaUSP282005)的槳裝置"Apparatus2"，在37±0.5°C的溫度和75rpm的槳速下研究實施例6和7的新固體分散體製劑的藥物溶出度。使用卯0mL加入作為表面活性劑的0.1%(m/V)十二垸基硫酸鈉的乙酸鹽緩衝液pH4.5USP作為溶出介質。將相當於50mg鹼形式的式I化合物的量的固體分散體加入到每個容器中。在溶出度測試樣品通過濾器期間，通過UV光譜法測定法測定藥物物質的溶解量。活性物質的測定量以總劑量(50mg)的M(m/m)計。在圖1中，比較了實施例6和7的固體分散體的藥物溶出度與通過在Turbula混合器中混合活性物質和賦形劑而製備的鹼形式的式I化合物與PVP25的l+7物理混合物(常規製劑)的藥物溶出度。tableseeoriginaldocumentpage25結果證實，物理混合物的藥物溶出緩慢且不完全。由於活性物質的溶解度低，50mg劑量的僅約20。/。溶出。然而，固體分散體顯示活性物質的快速和幾乎完全的溶出。儘管活性物質在該介質中的溶解度低(在37。C下為2.3mg/900mL)，但是在1小時內，約90%的劑量，相當於約45mg的本發明化合物溶出。實施例6和7的固體新藥物紹.合物，其包含基本上為無定形形式的活性物質，與活性物質和PVP的物理混合物相比，顯示出明顯的過飽和，且在至少1小時內沒有觀察到顯著的重結晶。由於快i甚的溶出、強的形成過飽和溶液的能力和良好的過飽和溶液穩定性，本發明的新固體分散體製劑被認為適於獲得在治療包括癌症在內的過度增生性疾病中改善的吸收、生物利用度和功效。實施例19:實施例1的化合物的幾種常規製劑和實施例5的新藥物組合物的口服生物利用度的比較述的製劑中的實施例1-4的化合物。按9號膠囊給予實施例5的固體分散體(在5mgPVP-25中的1.25mg藥物物質)。每隻大鼠給予一個膠囊。在給藥後0.25、0.5、1、2、4、7、24和48小時經由留置的頸靜脈導管採集約0.4mL全血。離心血樣(約5分鐘)，得到血槳，然後將其轉移到適當標記的小瓶中，並冷凍貯存(-2(TC)直到用於母體藥物的分析。經由LC/MS/MS分析血漿樣品的母體藥物濃度，並使用WatsonLIMS計算藥代動力學參數。表1:比較大鼠中式I化合物的不同製劑的口服生物利用度tableseeoriginaldocumentpage26實施例5的藥物組合物的劑量5mg/kg指每kg體重5mg藥物物質(實施例1的化合物)。從在相同品系的大鼠中，使用活性物質在CremophorRH40:乙醇:水(12.5:12.5:75)賦形劑中的溶液靜脈推注2mgZkg的數據計算大鼠中的相對生物利用度。於0.5%甲基纖維素溶液(9.9%F)中的混懸液的暴露臂(exposuream力中的血漿暴露反映結晶微粉化的藥物物質具有下述特徵208。C(初始)，2lrC(峰值)，AH=91.4J/g。與式I化合物的游離鹼的兩種常規製劑和式I化合物的藥學可接受的鹽的三種常規製劑相比，在大鼠中，基於本發明的化合物與聚乙烯吡咯烷酮(PVP-25，實施例5)的1+4固體分散體的藥物組合物提供改善的吸收和口服暴露。實施例20:式化合物的新藥物組合物和常規製劑暴露的比較通過管飼口服給予禁食雄性大鼠(約250g，每個時間點3隻大鼠)常規和新製劑形式的單一劑量的本發明化合物。常規製劑為鹼形式的微粉化式1化合物在0.5%甲基纖維素水溶液中的懸浮液。新製劑為實施例11的固體分散體顆粒，在給藥前將其懸浮於水中。對於常規製劑而言，按5mL/kg體重的量施用2、10和50mg藥物物質/kg體重的劑量。對於包含10%本發明化合物的實施例11的新組合物而言，按5mL水/kg體重給予20、100和500mg顆粒/kg體重(分別相當於2、10和50mg/kg劑量)的量。在給藥後0.5、1、2、4、7、9和24小時經由留置的頸靜脈導管採集約0.5mL的全血。離心血樣，得到血漿，然後將其轉移到適當標記的小瓶中，並冷凍貯存(<-151^=直到用於母體藥物的分析。經由LC/MS/MS分析血漿樣品的母體藥物濃度，並計算藥代動力學參數。結果顯示在表2中。表2:式I化合物的不同製劑在大鼠中暴露的比較tableseeoriginaldocumentpage27Auc禾nc,皿數據顯示口服施用常規製劑和新製劑後，活性物質的暴露有顯著差別給予本發明的新組合物後得到的暴露明顯高於常規懸浮液製劑的暴露。對於本發明的新組合物而言，在2和10mg/kg的劑量下，AUC增加了2.5至3.5倍，而c隨增加了2.9至4.8倍。在最高劑量50mg/kg下，增加更加明顯新製劑的AUC和cmax比常規混懸劑高5倍。這證實，即使當在動物研究中給予高劑量時，通過施用固體分散體形式的包含式化合物的本發明的新組合物，吸收和口服暴露也比該藥物的常規製劑明顯改善。根據這些發現可以設想，對於治療包括癌症在內的過度增生性疾病而言，這一包含式I化合物的固體分散體的新型藥物組合物會導致改善的吸收和暴露、降低的患者間變異性和全面優越的功效。權利要求1.固體分散體形式的組合物，其包含4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺和/或其鹽、水合物、溶劑化物。2.組合物，其包含固體分散體，所述固體分散體至少包含式I化合物和藥學可接受的基質3.權利要求2的組合物，其中所述基質包含能溶解或分散式I化合物的聚合賦形劑或非聚合賦形劑。4.權利要求2的組合物，其中所述基質包含能溶解或分散式I化合物的聚合賦形劑和非聚合賦形劑的組合。5.權利要求2的組合物，其中所述基質包含水溶性聚合物。6.權利要求5的組合物，其中所述基質包含至少一種選自聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇或聚環氧乙浣的聚合物。7.權利要求6的組合物，其中聚乙烯吡咯垸酮被用作基質劑。8.根據權利要求7的組合物，其中以不含溶劑的鹼計算式I化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1:0.5至1:20。9.權利要求6的組合物，其中羥丙基纖維素被用作基質劑。10.權利要求9的組合物，其中以不含溶劑的鹼計算式I化合物與羥丙基纖維素的重量比為1:0.5至1:20。11.前述權利要求之任一項的組合物，其中所述固體分散體包含交聯羧甲纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、共聚維酮、低取代的羥丙基纖維素、澱粉、-HNIH微晶纖維素或其組合。12.權利要求8的組合物，其中所述固體分散體包含聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲纖維素鈉。13.權利要求8的組合物，其中所述固體分散體包含聚乙烯吡咯烷酮和澱粉乙醇酸鈉。14.權利要求8的組合物，其中所述固體分散體包含聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲纖維素鈉和微晶纖維素。15.權利要求10的組合物，其中所述固體分散休包含羥丙基纖維素和交聯羧甲纖維素鈉。16.權利要求10的組合物，其中所述固體分散體包含羥丙基纖維素和至少一種賦形劑，所述賦形劑為糖、糖醇、環糊精。17.前述權利要求之任一項的組合物，其中所述固體分散體為基本上均相的。18.前述權利要求之任一項的組合物，其包含基本上為無定形形式的式I化合物。19.前述權利要求之任一項的組合物，其為用於口服施用的藥物組合乾'。20.前述權利要求之任一項的組合物，其為片劑形式的藥物組合物。21.前述權利要求之任一項的組合物，其為膠囊劑形式的藥物組合物。22.前述權利要求之任一項的組合物，其為散劑、顆粒劑或小藥囊形式的藥物組合物。23.製備式I化合物的固體分散體的方法formulaseeoriginaldocumentpage4其包括對式I化合物和至少一種基質劑同吋實施熱熔擠出、熱熔融塗裝、造粒、凍凝、溶劑蒸發技術或其組合。24.權利要求23的方法，其中所述固體分散體通過對式I化合物和至少一種基質劑實施熱熔擠出而製備。25.權利要求23的方法，其中所述固體分散體通過對式I化合物和至少一種基質劑實施溶劑蒸發技術而製備。26.權利要求25的方法，其中所述溶劑包含一種或多種選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和丙酮的溶劑。27.權利要求26的方法，其中乙醇和丙酮的混合物被用作溶劑。28.權利要求23至27的方法，其中所述固體分散體進一步用至少一種另外的加工歩驟處理，所述加工步驟為研磨、篩分、碾壓、碾磨、篩選、混合或其組合。29.權利要求23至28的方法，其包括將所述固體分散體與一種或多種藥學可接受的賦形劑混合形成混合物並將該混合物加工成片劑、填充膠囊或小藥囊的另外的步驟。30.藥物組合物，其是通過權利要求23至29之任一項的方法製備的。31.治療過度增生性疾病的方法，其包括作為單一藥劑地或與其它治療組合地給予包括人在內的哺乳動物權利要求1至22和30之任一項的藥物組合物。32.治療癌症的方法，其包括作為單一藥劑地或與其它治療組合地給予包括人在內的哺乳動物權利要求1至22和30之任一項的藥物組合物。33.治療癌症的方法，其包括作為單一藥劑地或與放射治療組合地給予包括人在內的哺乳動物權利要求1至22和30之任一項的藥物組合物。34.治療癌症的方法，其包括與細胞毒性治療組合地給予人患者權利要求1至22和30之任一項的藥物組合物。35.治療癌症的方法，其包括與另一種抗癌治療組合地給予人患者權利要求1至22和30之任一項的藥物組合物，所述另一種抗癌治療靶向於VEGFR、PDGFR、src、ablflt-3、EGFR、HER-2、aurora、raf、MEK、ERK、PI-3激酶、AKT、mTOR或HDAC。全文摘要本發明涉及包含式(I)化合物的固體分散體的新藥物組合物、製備這些新藥物組合物的方法和它們作為單一藥劑或與其它治療組合用於治療過度增生性疾病如癌症的用途。文檔編號A61P35/00GK101287463SQ200580037151公開日2008年10月15日申請日期2005年8月29日優先權日2004年8月27日發明者保羅·埃利希,蘇珊·祖勒格,雅克·杜馬申請人:拜耳製藥公司