金屬蛋白酶抑制劑,含有它們的藥物組合物和其藥物用途,其製備方法和中間體的製作方法

2023-05-03 04:16:06

專利名稱：金屬蛋白酶抑制劑,含有它們的藥物組合物和其藥物用途,其製備方法和中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種抑制金屬蛋白酶，尤其是基質金屬蛋白酶和腫瘤壞死因子-α轉化酶的化合物及其可藥用鹽和可藥用前藥。本發明還涉及這些化合物、鹽和前藥用於治療人或動物的用途。
背景技術：
基質金屬蛋白酶(「MMPs」)是一類酶，包括，但不限於膠原酶、明膠酶、matrilysin和溶基質素，它們與結締組織的降解和再模擬有關。這些酶發現於與結締組織有關的多種類型的細胞中，例如成纖維細胞、單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞和腫瘤轉移細胞。它們具有共同的多種特性，包括鋅和鈣依賴性、分泌酶原和40-50％的胺基酸序列同源。
基質金屬蛋白酶降解胞外基質的蛋白成分，即發現於關節襯料、間質結締組織、基底膜和軟骨等中的蛋白成分。這些蛋白包括膠原、蛋白聚糖、纖連蛋白和層粘連蛋白(lamanin)。
膠原是哺乳動物組織的主要結構蛋白，佔哺乳動物體總蛋白的三分之一，並且是許多基質組織，包括軟骨、骨、腱和皮膚的主要成分。間質膠原酶催化I、II、III和X型天然膠原的最初裂解(限速)。這些酶將膠原裂解為在生理溫度下自發變性的兩個片段。膠原變性包括剛性捲曲螺旋轉化為被稱之為明膠的隨機螺旋。這些明膠(變性膠原)片段隨後進一步通過非特異性酶裂解和降解。因此，膠原酶裂解的淨結果是基質組織結構完整性的喪失(膠原萎陷)，這基本上是一種不可逆性過程。
明膠酶包括兩種不同但高度相關的酶一種72千道爾頓(kDa)的酶和一種92千道爾頓的酶。前者由成纖維細胞釋放，後者由單核吞噬細胞、嗜中性白細胞、角膜上皮細胞、腫瘤細胞、細胞滋養層和角質細胞釋放。這兩種酶都降解明膠(變性膠原)、IV型(基底膜)和V型膠原、纖連蛋白(發現於軟結締組織和基底膜中的高分子量多功能糖蛋白)和不溶性彈性蛋白(發現於哺乳動物結締組織的承載纖維中的高度交聯的疏水性蛋白)。
溶基質素(1和2)裂解多種基質底物，包括層粘連蛋白、纖連蛋白、蛋白多糖及IV和IX型(非螺旋)膠原。
Matrilysin(推定的金屬蛋白酶或PUMP)還降解多種基質底物，包括蛋白多糖、明膠、纖連蛋白、彈性蛋白和層粘連蛋白。Matrilysin發現於單核吞噬細胞、大鼠子宮外植體和腫瘤細胞。
在正常組織中，基質金屬蛋白酶活性受到嚴格調節。結果，由這些酶介導的結締組織破損通常以動力學平衡進行，同時合成新的基質組織。
然而在許多病理疾病中，基質金屬蛋白酶活性失調導致胞外基質破損失控。這些病症包括關節炎(如類風溼關節炎和骨關節炎)、牙周疾病、異常血管生成、腫瘤轉移和侵入、組織潰瘍(如角膜潰瘍、胃潰瘍或表皮潰瘍)、骨疾病、HIV感染和糖尿病併發症。
發現施用基質金屬蛋白酶抑制劑可降低結締組織降解速率，由此獲得有益的療效。例如，在癌症研究，第53卷，第2087頁(1993)中表明合成的基質金屬蛋白酶抑制劑在豚鼠的卵巢癌模型中體內有效，其作用方式明顯與抑制基質再模擬一致。還有對MMP抑制劑的設計和用途的綜述，例如參見酶抑制雜誌，2，1-22(1987)；藥物化學進展，29，271-334(1992)；當今藥物化學(Current Medicinal Chemistry)，2，743-762(1995)；Exp.Opin.Ther.Patents，5，1287-1296(1995)；和(今日藥物發現)(Drug Discovery Today)，1，16-26(1996)。
基質金屬蛋白酶抑制劑還是眾多專利和專利申請的主題，包括美國專利5189178；美國專利5183900；美國專利5506242；美國專利5552419；美國專利5455258；歐洲專利申請0438223；歐洲專利申請0276436；WIPO國際公開號WO92/21360；WIPO國際公開號WO92/06966；WIPO國際公開號WO92/09563；WIPO國際公開號WO96/00214；WIPO國際公開號WO95/35276；和WIPO國際公開號WO96/27583，這些文獻的公開內容均引入本文以供參考。
腫瘤壞死因子-α(「TNF-α」)是一種細胞活素，它以28kDa前體產生，以活化的17kDa形式釋放。該活化形式可介導多種體內有害作用，包括炎症、發熱、心血管作用、出血、凝固和類似於急性感染和休克期間觀察到的急性期反應。長期攝入TNF-α可引起惡病質和厭食；過量TNF-α蓄積可致命。
TNF-α轉化酶是一種與TNF-α生物合成有關的金屬蛋白酶。抑制TNF-α轉化酶可抑制TNF-α的產生。
由於在數種疾病中均注意到有過量TNF-α產生，其特徵為MMP介導的組織降解，包括多發性硬化、關節炎和癌症，因此抑制MMP和TNF-α轉化酶的化合物對於治療和預防涉及這兩種機制的疾病特別有益。雖然抑制MMP活性和TNF-α產生的化合物已公開於WIPO國際公開號WO94/24140和WO94/02466，這些文獻的公開內容均引入本文以供參考，但仍需要有效的MMP和/或TNF-α轉化酶抑制劑。
由於它們有益的療效，因此需要有效的金屬蛋白酶活性抑制劑。因此，本發明涉及某些抑制金屬蛋白酶，如MMPs和TNF-α轉化酶的化合物、它們的可藥用前藥、鹽和溶劑化物，含有它們的藥物組合物和它們的使用方法，以及它們的製備方法和中間體。其它特徵和優點將在下面的說明書中描述，其中的部分內容將由說明書清晰展現或可由本發明的實踐獲知。

發明內容
為獲得這些和其它優點，本發明提供式1化合物或者其可藥用前藥、鹽或溶劑化物 其中Z是O或S；V是二價基團，它與C*和N一起形成有六個環原子的環，其中所述的環原子除C*和N外彼此獨立地是不被取代的或被適宜取代基取代，並且至少一個所述的其它環原子是選自O、N和S的雜原子，其它的為碳原子；Ar是芳基或雜芳基。
優選的式1化合物包括式1-a化合物或者其可藥用前藥、鹽或溶劑化物 其中W、X和Y彼此獨立地是CR1R2、C＝O、S、S＝O、SO2、O、N-R3或N+(O-)-R4，其中R1和R2獨立地選自H和適宜的有機基團，或其中R1和R2一起形成環烷基或雜環烷基，R3是氫或適宜的有機基團，並且R4是烷基，條件是W、X和Y中的至少一個，但不是全部選自CR1R2和C＝O。
本發明還涉及通過施用式1或1-a化合物或者其可藥用前藥、鹽或溶劑化物抑制金屬蛋白酶，如MMP或TNF-α轉化酶活性的方法。本發明還涉及含有有效量式1或式1-a化合物或者其可藥用前藥、鹽或溶劑化物的藥物組合物。
本發明還涉及一種用下列一種或多種反應製備式1或式1-a化合物的方法，其中下式中的變項如第7頁下部至第9頁上部所定義(1)在足以形成式3化合物的條件下，將式2化合物或其鹽或溶劑化物 轉化為式3化合物或其鹽或溶劑化物； (2)在足以形成式4化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式3化合物或者其鹽或溶劑化物轉化為式4化合物或者其鹽或溶劑化物； (3)在足以形成式4化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式2化合物或者其鹽或溶劑化物轉化為式4化合物或者其鹽或溶劑化物；(4)在足以形成式6化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式5化合物或者其鹽或溶劑化物
轉化為式6化合物或者其鹽或溶劑化物； (5)在足以形成式7化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式6化合物或者其鹽或溶劑化物轉化為式7化合物或者其鹽或溶劑化物； (6)在足以形成式7化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式11化合物或者其鹽或溶劑化物轉化為式7化合物或者其鹽或溶劑化物； (7)在足以形成式11化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式5化合物或者其鹽或溶劑化物轉化為式11化合物或者其鹽或溶劑化物；(8)在足以形成式8化合物 或其鹽或溶劑化物的條件下，將上式7化合物或其鹽或溶劑化物，或者上式11化合物或其鹽或溶劑化物與上式4化合物或其鹽或溶劑化物反應；(9)在足以形成式9化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式8化合物或者其鹽或溶劑化物轉化為式9化合物或者其鹽或溶劑化物；
(10)在足以形成式9化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式4化合物或者其鹽或溶劑化物轉化為式9化合物或者其鹽或溶劑化物；(11)在足以形成式9化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式7化合物或者其鹽或溶劑化物轉化為式9化合物或者其鹽或溶劑化物；(12)在足以形成式10或者其鹽或溶劑化物化合物的條件下，將上式9化合物或者其鹽或溶劑化物轉化為式10化合物或者其鹽或溶劑化物； (13)在足以形成式10化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式7化合物或者其鹽或溶劑化物轉化為式10化合物或者其鹽或溶劑化物。
在所述轉化和反應中，適用下述定義D是N或C-R16，其中R16是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，Z是O或S，J是滷素、1，2，4-三唑基、苯並三唑基或咪唑-1-基，R1和R2如上所定義，並且Q是環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基或下式的基團 其中A是C或Si，並且R8、R9和R10獨立地選自H和任意適宜的有機基團，或者它們的鹽或溶劑化物，條件是對於上述轉化反應(1)，當D是C-R16時，R6是雜芳基，並且對於上述轉化反應(4)，式6化合物或其鹽或溶劑化物不是二酯並且Q不是甲基、乙基、異丙基、正丁基、-CH2-苯基，
或 再有，本發明涉及上式3、4、6、7、8和9的化合物。對於上式3化合物、鹽或溶劑化物而言，當D是C-R16時，R16是雜芳基。並且式6化合物、其鹽或溶劑化物不是二酯。另外，對於式6化合物、其鹽或溶劑化物而言，Q不是甲基、乙基、異丙基、正丁基、-CH2-苯基， 或 下面將更詳細地討論上述的化合物、組合物和方法的優選實施方案。
除非另有說明，本發明申請中採用下列定義「烷基」是指飽和和/或不飽和的碳原子和氫原子的直鏈或支鏈一價基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、戊烯基、丁烯基、丙烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基、戊炔基和己炔基等，它們可以是未取代的(即，僅含碳和氫)或被一個或多個下述定義的適宜取代基取代。
「O-烷基」或「烷氧基」是指與烷基相連的氧，其中的烷基如上所定義。
「環烷基」是指含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳環原子的非芳族一價單環、雙環或三環基團，它們各自可以是飽和的或不飽和的，並且它們可以是未取代的或被一個或多個下述定義的適宜取代基取代，它們可與一個或多個雜環烷基、芳基或雜芳基稠合，這些基團本身可以是未取代的或被一個或多個適宜的取代基取代。環烷基的代表性實例包括，但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚-2-烯-5-基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]壬基、雙環[4.3.0]壬基、雙環[4.4.0]癸基、2，3-二氫化茚-1-基、2，3-二氫化茚-2-基、1，2，3，4-四氫化萘-1-基、1，2，3，4-四氫化萘-2-基和金剛烷基等。
「雜環烷基」是指非芳族一價單環、雙環或三環基團，它們是飽和的或不飽和的，含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個環原子，並且包括1、2、3、4或5個選自氮、氧或硫的雜原子，其中該基團是未取代的或被一個或多個如下定義的適宜取代基取代，並且它們可與一個或多個環烷基、芳基或雜芳基稠合，這些基團本身可以是未取代的或被一個或多個適宜的取代基取代。雜環烷基的代表性實例包括，但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫-2H-1，4-噻嗪基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1，3-二氧戊環基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-氧硫雜戊環基(oxathiolanyl)、1，3-氧硫雜環己烷基、1，3-二噻烷基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.3.1]壬基、氮雜雙環[4.3.0]壬基、氧雜雙環[2.2.1]庚基和1，5，9-三氮雜環十二烷基等。
「芳基」是指含6、10、14或18個碳環原子的芳族一價單環、雙環或三環基團，它們可以是未取代的或被一個或多個如下定義的適宜取代基取代，它們可與一個或多個環烷基、雜環烷基或雜芳基稠合，這些基團本身可以是未取代的或被一個或多個適宜的取代基取代。芳基的代表性實例包括，但不限於苯基、萘基、芴-2-基和2，3-二氫化茚-5-基等。
「雜芳基」是指含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個環原子的芳族一價單環、雙環、三環基團，該基團包括1、2、3、4或5個選自氮、氧和硫的雜原子，它們可以是未取代的或被一個或多個如下定義的適宜取代基取代，並且它們可與一個或多個環烷基、雜環烷基或芳基稠合，這些基團本身可以是未取代的或被一個或多個適宜的取代基取代。雜芳基的代表性實例包括，但不限於吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、咔唑基、嘌呤基、蝶啶基、吖叮基、菲咯啉基、吩噁嗪基和吩噻嗪基等。
「醯基」是指-C(O)-R-基團，其中R是任何如下定義的適宜取代基。
「磺醯基」是指-S(O)(O)-R-基團，其中R是任何如下定義的適宜取代基。
術語「適宜取代基」是指本領域普通專業技術人員所知的、對本發明化合物的抑制活性沒有不利影響的取代基。適宜取代基的代表性實例包括，但不限於氧基、烷基、羥基、滷素、氰基、硝基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、三烷基矽烷基、式(A)基團 (其中Ra是氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基)、式(B)基團 (其中Ra是氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基)、式(C)基團 (其中Rb和Rc獨立地是氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基)、式(D)基團 (其中Rd是氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基或醯氨基；並且Re是氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、氨基、烷氨基或二烷氨基)、式(E)基團 (其中Rf是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基)、式(F)基團 (其中Rg和Rh獨立地是氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基)、式(G)基團 (其中Ri是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或式(A)、式(B)、式(C)、式(H)或式(K)的基團)式(H)基團 其中Rj是氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基，或者是式(A)、式(B)、式(C)或式(D)基團；並且其中Rk是氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，或者是式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)或式(F)的基團)、式(J)基團 (其中Rl是氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或式(C)基團)和式(K)基團
(其中Rm和Rn獨立地是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基)。
術語「適宜的有機基團」是指是指本領域普通專業技術人員所知的、對本發明化合物的抑制活性沒有不利影響的有機基團。適宜有機基團的代表性實例包括，但不限於氧基、烷基、羥基、滷素、氰基、硝基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、三烷基矽烷基和如上定義的式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)和(K)基團。
「羥基」是指-OH基團。
「氧基」是指二價基團＝O。
「滷素」是指任何-F、-Cl、-Br或-I基團。
「氰基」是指-C≡N基團。
「硝基」是指-NO2基團。
「三烷基矽烷基」是指-SiRpRqRs基團，其中Rp、Rq和Rs各自獨立地是烷基。
「羧基」是指式(B)基團，其中Rt是氫。
「烷氧羰基」是指式(B)基團，其中Rt是如上定義的烷基。
「氨基甲醯基」是指式(C)基團，其中Rt和Rt均是氫。
「氨基」是指-NH2基團。
「烷氨基」是指-NHRu基團，其中Ru是如上定義的烷基。
「二烷氨基」是指-NRuRv基團，其中Ru和Rv相同或不同，各自是如上定義的烷基。
「可藥用前藥」是指在生理條件下或通過溶劑分解可轉化為式1或1-a化合物的化合物。
「可藥用溶劑化物」是指保留了式1或1-a化合物的生物有效性和生物活性成分特性的溶劑化物。
可藥用溶劑化物的實例包括，但不限於式1或1-a化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺結合。
在固體劑型的情況下，應理解為本發明化合物可以不同形式存在，例如穩定和亞穩定結晶形式及各向同性和非晶體形式，所有這些均應包括在本發明範圍內。
「可藥用鹽」是指保留了游離酸和鹼的生物有效性和特性並且不是生物學或其它不需要的那些鹽。
可藥用鹽的實例包括，但不限於硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸氫鈉、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁烯-1，4-二酸鹽、己烯-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。
如果本發明化合物是鹼，則所需的鹽可通過本領域公知的任意適宜方法製備，包括用無機酸或者有機酸處理游離鹼，所述無機酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等，所述有機酸是例如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖苷酸(如葡糖醛酸和半乳糖醛酸)、α-羥基酸(如檸檬酸和酒石酸)、胺基酸(如天冬氨酸和穀氨酸)、芳香酸(如苯甲酸和肉桂酸)或磺酸(如對甲苯磺酸或乙磺酸)等。
如果本發明化合物是酸，則可通過本領域公知的任意適宜方法製備，包括用無機或有機鹼例如胺類(伯胺、仲胺或叔胺)、鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物等處理游離鹼。適宜鹽的代表性實例包括由胺基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺及環狀胺(如哌啶、嗎啉和哌嗪)得到的有機鹽，以及由鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰得到的無機鹽。
另一種優選的化合物是式1-f或其可藥用前藥或可藥用鹽
其中V定義如上並且Ar是單環芳基或單環雜芳基。更優選的是式1-g化合物或者其可藥用前藥或可藥用鹽 其中W和X獨立地選自CH2、C＝O、S、S＝O、O、N-R3和N+(O-)-R4，其中R3是氫原子或適宜的取代基，R4是C1-C7烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的一價飽和烴基，它可任意地被一個或多個適宜的取代基取代，條件是當W是CH2或C＝O時，X不是CH2或C＝O；並且R1和R2獨立地選自氫原子、C1-C7烷基、-C(O)OR17或-C(O)NR17R18，其中R17和R18獨立地選自氫和烷基，並且其中的烷基是直鏈或支鏈的一價飽和烴基，它可任意地被一個或多個適宜的取代基取代，或者R1和R2一起形成單環環烷基或單環雜環烷基。
在上述的式1、1-a、1-f和1-g中，Ar優選是單環芳基或單環雜芳基。當Ar是單環芳基時，優選是未取代或在間位或對位被適宜取代基取代的。所述取代基優選是滷素原子、芳基或雜芳基、烷氧基或烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的一價飽和烴基，它可任意地被一個或多個適宜的取代基取代。Ar更優選是在對位被滷素原子、烷氧基或單環雜芳基取代的芳基。本發明特別優選的實施方案包括其中Ar是4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4(咪唑-1-基)苯基或4-(咪唑-2-基)苯基的那些化合物。當Ar是單環雜芳基時，Ar優選是吡啶-4-基。
在式1-a中，Y優選是CR1R2，其中R1和R2獨立地選自H或任意適宜的有機基團。R1和R2優選獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基雜芳基、OR5、SR5、NR5R6和C(O)R7，其中R5是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或C(O)NR13R14，其中R13和R14獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基、或者R13和R14與相連的氮原子一起形成雜環烷基，R6是H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C(O)O-R15、
C(O)S-R15或SO2-R15，其中R15是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，R7是OH、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、O-烷基、NR13R14或O-R15，其中R13、R14和R15獨立地定義如上，或者R1和R2一起形成環烷基或雜環烷基。R1和R2更優選各自是甲基。
在式1-a和1-g中，R3優選是氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C(O)-NR13R14、C(O)-OR15、C(O)-SR15、SO2-R15或C(O)-R13，其中R13和R14獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，或者R13和R14與相連的氮原子一起形成雜環烷基，並且R15是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。
優選當W是CH2或N-R3時，X是S、S＝O、O、N-R3、N+(O-)-R4或C＝O。更優選當W是CH2時，X是O、S＝O或N-R3，並且R3是適宜的取代基，優選是氫原子、烷基(其中所述烷基是直鏈或支鏈的一價飽和烴基，它可任意地被一個或多個適宜取代基取代)、C(O)-R17、C(O)O-R17、C(O)NH-R17、C(O)NR17R18、SO2-R19，其中R17和R18各自獨立地選自烷基(其中所述烷基是直鏈或支鏈的一價飽和烴基，它可任意地被一個或多個取代基取代)，並且其中R19是單環芳基或定義如上的烷基。R3更優選是氫原子、C1-C7烷基或SO2-R19，其中R19是烷基。當W是CH2時，X最優選是O、S、S＝O、N-H、N-(SO2CH3)或N-(C1-C7烷基)。
此外，當W是N-R3時，X優選是C＝O並且R3優選是氫原子或烷基，更優選是氫原子。
本發明特別優選的實施方案包括式1-a和1-g化合物，其中X是S、S＝O、O、N-R3或N+(O-)-R4並且W是CH2；或者X是S、O或N-R3並且W是C＝O；或者X是C＝O並且W是N-R3；或X是CH2並且W是O、S或N-R3，其中R3是C(O)-R17，其中R17定義如上。在本發明的優選實施方案中，R1和R2優選彼此獨立是氫原子或甲基，且Ar優選是未取代的或對位被適宜取代基取代的芳基，所述取代基優選是滷素原子、烷氧基或雜芳基。R1和R2更優選是相同的並且Ar是對位被氟原子、氯原子、甲氧基或咪唑基取代的芳基。
本發明優選所述方案中的代表性實例包括，但不限於3(S)-N-羥基-2，2-二甲基-4-(4-(4-(咪唑-2-基)苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺和3(S)-N-羥基-2，2-二甲基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺。
本發明的其它優選實施方案包括那些化合物，其中Y是N-R3，其中R3是C(O)-R17、C(O)O-R17、C(O)NH-R17、C(O)NR17R18、SO2-R19，其中R17和R18各自獨立地是烷基，其中所述的烷基是直鏈或支鏈的一價飽和烴基，它可任意地被一個或多個適宜取代基取代，並且其中R19是單環芳基或如上定義的芳基。
根據本發明的優選實施方案，當其中X是N-R3，R3是氫原子、烷基或烷基磺醯基，更優選是氫原子、甲基或甲磺醯基。本發明這些優選實施方案的代表性實例包括，但不限於(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(甲磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺，(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-4-(甲磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺，(R)-N-羥基-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺醯基)-4-(甲磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺，(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-甲基哌嗪-2-甲醯胺，(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-4-甲基哌嗪-2-甲醯胺，(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺，(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲醯胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羥基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺，2(R)-1-(4-(4-(氯苯氧基苯磺醯基)-N-羥基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲醯胺，2(R)-1-(4-(4-(氟苯氧基苯磺醯基)-N-羥基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲醯胺，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯基硫基)苯磺醯基-2，2-二甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲醯胺，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氟苯基硫基)苯磺醯基-2，2-二甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲醯胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羥基-1-(4-(4-氟苯基硫基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羥基-1-(4-(4-氯苯基硫基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺，2(R)-1-(4-(4-(氟苯基硫基)苯磺醯基)-N-羥基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲醯胺，2(R)-1-(4-(4-(氯苯基硫基)苯磺醯基)-N-羥基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲醯胺，2(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-(吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2-甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲醯胺，2(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-吡啶-4-基)硫基)苯磺醯基)-2-甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲醯胺，和下式的化合物
本發明化合物還以單體立體異構體、外消旋體和/或對映體混合物和/或非對映體的形式存在。所有這些單體立體異構體、外消旋體和它們的混合物均包括在本發明範圍內。
在式1-a和1-g中，帶有異羥肟酸酯(hydroxamate)的碳，即以「*」表示的碳原子，當X是CH2、C＝O、O、N-R3或N+(O-)-R4時，是「R」構型，但X是S或S＝O時，是「S」構型。本領域技術人員應清楚所示這些構型的差別是Cahn-Ingold-Prelog系統排序規則的結果。當X是S＝O時，硫原子也優選是「R」構型，而帶有異羥肟酸酯的碳原子優選是「S」構型。即是下式的優選化合物 其中X、W、Y、Z和Ar如上式1-a中所定義。正如本領域技術人員通常理解的那樣，具有一個手性中心(即，一個非對稱碳原子)的光學純化合物必是兩種可能對映體之一(即，對映體純的)，具有不止一個手性中心的光學純化合物均是非對映體純和對映體純的。本發明化合物優選以至少90％光學純形式使用，即含至少90％單體異構體(80％對映體過量(「e.e.」)或非對映體過量(「d.e.」))，更優選以至少95％光學純(90％e.e.或d.e.)，更優選以至少97.5％光學純(95％e.e.或d.e.)，並最優選以至少99％光學純(98％e.e.或d.e.)形式使用。
在上述的方法和中間體中，對於1、2和8-12的轉化反應，化合物3、4、8、9和10中的D優選是N。對於2、8和10的轉化反應，化合物4中的J優選是Cl。在2、8和10轉化中使用的特別優選的式4中間體是式4a和4b的鹽 對於5和6和8-13的轉化反應，化合物7、8和9中當Q是式 基團並且A是C時，R8優選是H、烷基、O-烷基、S-烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，並且R9和R10獨立地選自H、烷基和芳基。對於這些轉化反應和化合物，當A是Si時，R8、R9和R10優選獨立地選自烷基、環烷基和芳基。對於這些轉化反應和化合物，Q更優選是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH、CH2C≡N或下式的基團 或 其中R12是CH3或CH(CH3)2。
在4的轉化反應和化合物6中，本發明方法和化合物的優選實施方案是那些當Q是如上所示的A(R8)(R9)(R10)並且A是C時，R8優選是氫、烷基、O-烷基、S-烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，並且R9和R10獨立地選自H、烷基和芳基。對於相同的轉化反應和化合物，當A是Si時，R8、R9和R10優選獨立地選自烷基、環烷基和芳基。對於該轉化反應和化合物，Q更優選是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH、CH2C≡N或下式的基團
或 其中R12是CH3或CH(CH3)2。
對於3-13的轉化反應和中間體6、7、8和9，R1和R2優選各自是甲基。
在8和9的轉化反應中使用的特別優選的式8化合物是式8a(其中D是N，R1和R2各自是甲基，並且Z是O)和8b(其中D是N，R1和R2各自是甲基，並且Z是S)化合物。對於化合物9和10，D優選是N，且R1和R2優選各自是甲基。
本發明還涉及抑制例如哺乳動物組織金屬蛋白酶活性的方法，該方法通過施用式1、1-a、1-f或1-g化合物或者它們的可藥用前藥、鹽或溶劑化物實現。本發明化合物作為金屬蛋白酶，例如MMP(包括溶基質素、膠原酶、明膠酶和/或matrilysin)和/或TNF-α轉化酶活性抑制劑的活性可通過本領域技術人員所知的任意方法測定，包括體內和/或體外測定法。適合的活性測定方法的實例包括Anal.Biochem.，vol.147，p.437(1985)，Anal.Biochem.，vol.180，p.110(1989)，FEBS，vol.96，p.263(1992)和歐洲專利申請第0606046號中所述的那些。
式1、1-a、1-f或1-g或者它們的可藥用前藥、鹽或溶劑化物的給藥可按照本領域技術人員所知的任意可接受方式給藥。適宜給藥方式的代表性實例包括口服、經鼻、非胃腸、局部、經皮和直腸給藥。給藥方式優選是口服。
本發明式1、1-a、1-f或1-g或者它們的可藥用前藥、鹽或溶劑化物可作為本領域技術人員所知的任何適宜藥物形式的藥物組合物給藥。適宜的藥物形式包括，但不限於固體、半固體、液體或凍幹製劑，如口服的片劑、粉末、膠囊、栓劑、懸浮劑和氣霧劑。優選的藥物形式是口服給藥的片劑或膠囊。。藥物組合物可含有適宜的賦形劑、稀釋劑、載體以及其它藥物活性成分，這取決於使用目的。
製備適宜藥物形式的藥物組合物可採用本領域技術人員公知的方法。例如藥物製劑可按照藥物工作者的常規技術製備，包括如製備片劑所需的混合、制粒和壓片步驟，或如果合適包括混合、填充和溶解組分的步驟，得到所需的口服、非胃腸、局部、陰道內、鼻內、氣管內、眼內、耳內和/或直腸給藥產品。這些方法的代表性實例包括Remington’s PharmaceuticalSciences，18th edition(1990)中描述的那些方法。
在藥物組合物中可使用固態或液態可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。固態載體的代表例包括澱粉、乳糖、二水合磷酸鈣、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、金合歡膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液態載體的代表例包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水溶液和水。載體或稀釋劑可包括適宜的緩釋材料，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，它們可單獨使用或與蠟混合使用。當使用液態載體時，製劑可以呈糖漿、酏劑、乳液、軟明膠膠囊、無菌注射液(如溶液)或非水性或水性液態懸浮液形式。
藥物組合物的劑量含有至少治療有效量活性化合物(即，式1、1-a、1-f或1-g化合物或它們的可藥用前藥、鹽或溶劑化物)，優選製備成一個或多個藥物劑量單位。以哺乳動物為治療對象的代表性劑量單位含有0.1-500mg的活性化合物/千克治療對象體重，優選0.1-200mg，更優選50mg或更低，甚至更優選約10mg或更低/千克治療對象體重。所選擇的劑量可通過給藥的任意已知方法施用於哺乳動物，如需通過抑制金屬蛋白酶活性介入治療的人類患者，所述方法包括如作為軟膏或乳劑局部給藥；如作為栓劑直腸給藥；口服給藥；通過注射經非胃腸道給藥；或陰道內、鼻內、氣管內、耳內或眼內輸注連續給藥。
本發明化合物、鹽、溶劑化物和/或前藥的給藥量依多種因素的不同而變化，這些因素包括所抑制的特定金屬蛋白酶、需抑制的程度、需抑制的哺乳動物組織的性質、使用的特定本發明化合物的代謝穩定性和活性和給藥方式。按照本領域已知的方法，專業技術人員十分容易確定適宜的劑量。本發明式1、1-a、1-f或1-g或者它們的可藥用前藥、鹽或溶劑化物的給藥量在0.1mg/kg體重-100mg/kg體重/天。
本發明化合物、其鹽、溶劑化物和前藥可採用本領域已知的技術，使用易得的原料製備。製備本發明化合物的代表性方法如下所述。在下面的方案中，除非另有說明，W、X、Y、Z、Ar、R1和R2如上文所定義。
本發明的式1-a化合物優選通過將式12-a化合物(其中M是羥基)與羥胺在適宜肽偶聯試劑的存在下反應。適宜偶聯試劑的代表例包括1，1』-羰基二咪唑、N-(二甲氨基丙基)-N』-乙基碳化二亞胺(「EDC」)、苯並三唑-1-基氧-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽或惰性極性溶劑如二甲基甲醯胺中的丙烷膦酸酐(「DMF」)。
或者，式12-b化合物(其中M是滷素，如氯)可與羥胺在適宜混合溶劑如叔丁醇-四氫呋喃(「THF」)-二氯甲烷中反應，優選在0-25℃反應，得到式1-a的異羥肟酸酯。
式12-b化合物優選以無需分離即可直接用於下步反應的形式製備。例如該類化物可通過式12-a化合物與適宜的滷化試劑，如亞硫醯氯或草醯氯，優選在催化量二甲基甲醯胺的存在下並優選在適宜的溶劑，如二氯甲烷中於0℃-室溫溫度下反應製備。
或者，上述的偶聯反應可與式12-a或12-b化合物和氧被護的羥胺(即，其中Pg是本領域公知的適宜保護基，如苄基、叔丁基、叔丁基二甲矽烷基或叔丁基二苯矽烷基和/或T.W.Greene和P.G.M.Wuts在有機化學中的保護基(1991)中描述的那些基團，該文獻引入本文以供參考)一起進行，得到式13化合物。式13化合物脫保護得到式1-a化合物。式13化合物的適宜脫保護方法是本領域公知的，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在有機化學中的保護基(1991)描述的方法。
式12-a化合物可使用通過鹼水解相應的酯12-c(其中M＝OQ，且Q是適宜的保護基，如甲基、乙基、烯丙基、苄基或叔丁基)製備，該反應使用適宜的含水鹼，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，優選在均相水-有機溶劑混合液中於0℃-25℃進行。或者，這些化合物也可通過酸水解相應的酯製備，該反應使用適宜的含水酸，如鹽酸的二噁烷水溶液於適宜溫度，優選在50℃-100℃之間進行。也可採用其它本領域技術人員公知的酯轉化為酸的方法，例如用氫和鈀炭氫解苄基酯、在無水條件下由酸促進的叔丁酯的裂解和鈀催化的烯丙基酯裂解。
其中R3是烷基的式1-c化合物(即，其中W是CH2並且Y是CR1R2和X是N-R3的式1-a化合物)可直接由式1-b化合物，例如通過用適宜的烷基化試劑，如烷基滷化物或烷基磺酸酯在適宜的溶劑中於合適溫度下，如THF於0℃-50℃下製備。
其中R3是烷基磺醯基或芳基磺醯基的式1-c化合物可由式1-b化合物直接製備。例如將式1-b化合物用2當量三甲基氯矽烷在過量叔胺鹼，如4-甲基嗎啉的存在下、在非質子傳遞溶劑如二氯甲烷中於25℃處理，然後用烷基磺醯氯或芳基磺醯氯於0℃-25℃處理，經常規的水溶液後處理後，得到其中R3是烷基磺醯基或芳基磺醯基的式1-c化合物。類似地，式1-b化合物可與合適的親電性羰基試劑反應，得到其中R3是CO-R3並且R3是任何適宜的有機基團的式1-c化合物。
式16化合物(即，其中W和Y是CH2並且X是N-R3的式12-a)可按照下述方案製備。

將市售的外消旋哌嗪-2-甲酸與適宜親電試劑R3-Lg(其中Lg是任何適宜的離去基團)在使反應主導性地發生於N-4位的條件下反應，得到式14化合物。該反應更優選在含水有機溶劑，如乙腈-水中於-20℃-25℃下、並且在過量鹼如三乙胺的存在下進行。
為製備對映體純的式16化合物，可首先將外消旋哌嗪-2-甲酸按照已知方法，如Helv.Chim.Acta，vol43，p.888(1960)和Helv.Chim.Acta，vol.72，p.1043(1989)中描述的那些方法拆分，這兩篇文獻引入本文以供參考。
具有適當區域選擇性的適宜親電試劑R3-Lg的實例包括BOC-ON、二碳酸二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)、N-(苄氧基羧基)琥珀醯亞胺和乙酸酐。式14中間體無需分離，將其優選在同樣條件下與式15的磺醯氯反應，得到式16化合物。
或者，可將式14中間體分離，然後將其與三甲基矽烷基氯和適宜的叔胺鹼如三乙胺或4-甲基嗎啉反應。無需分離，再將所得產品與磺醯氯15在適宜溶劑如二氯甲烷中於25℃反應，常規性酸處理後，得到式16化合物。
式14中間體也可通過將哌嗪-2-甲酸酯的銅(II)配合物(按照美國專利4032639中描述的方法製備，該文獻引入本文以供參考)用R3-Lg處理，然後通過酸化和用DOWEX 50樹脂離子交換色譜解絡來製備。在該方法中，可使用各種各樣的親電試劑R3-Lg.
式15化合物優選通過用過量的氯磺酸在二氯甲烷溶液於0℃-25℃處理相應的芳基/雜芳基苯基醚或芳基/雜芳基苯基硫醚製備，所述醚或硫醚有市售或可通過本領域專業人員公知的方法製備。
或者，芳基苯基醚可用0.9-1.2摩爾當量的氯磺酸於-20℃-25℃處理。所得磺酸(可分離或不分離)可用過量的氯化試劑，如草醯氯或亞硫醯氯在催化量的二甲基甲醯胺(「DMF」)的存在下在適宜溶劑，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或乙腈中於25℃-80℃轉化為磺醯氯15。
或者，如下反應式所示，可將式16-a化合物(其中Pg是上述的適宜保護基)首先用常規方法，如用三甲基矽烷基重氮甲烷在適宜溶劑如甲醇-二氯甲烷於室溫轉化為相應的甲酯17。
適於這類反應的適宜保護基Pg是本領域專業人員公知的，它們包括，但不限於叔丁基和苄基。用已知方法除去保護基可得到其中R3是氫的式18-a化合物，該化合物可進一步與其中Lg是任何適宜離去基團的式R3-Lg反應，得到其中R3不是氫的式18-b化合物。適宜R3-Lg試劑的代表性實例包括甲磺醯氯、碘甲烷、異氰酸甲酯、溴乙酸乙酯、二甲基氨基甲醯氯和甲氧基乙酸酐。
式18化合物(即，其中W是CH2，Y是CR1R2並且X是NR3的式12-c)可按如下的反應方案製備。
式19的β-氨基-α-羥基酯和式20的氮丙啶可在惰性溶劑，如二氯甲烷或優選在二噁烷中在升高的溫度，60-100℃下反應，得到加成物21。將21的氨基官能基衍化得到式22化合物的步驟可通過本領域專業人員公知的常規方法進行。式22化合物在Mitsunobu性條件下(參見有機化學雜誌，1991，56，3900-3905，該文獻引入本文以供參考)環化，得到哌嗪18。
其中R1是H且R2是烷基的式19化合物可按照本領域專業人員熟知的文獻方法製備。其中R1和R2都是甲基的氨基醇19可由如Bull.Chem.Soc.Jpn.1976，49，3181-3184中所述的氮酸酯烷基化得到，該文獻引入本文以供參考。
氮丙啶20可通過下述方法製備，用過量乙醇胺在THF中於-20℃至25℃處理式15的磺醯氯，然後將所得β-羥乙基磺醯胺用DEAD和三苯膦在THF中環化。式15化合物可如上所述製備。
式28化合物(即，其中X是NH，W是C＝O且Y是CR1R2的式12-c)可按照下述反應方案製備。
如上所述，式23化合物(如Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1994，33，998-999中所述製備，該文獻引入本文以供參考)用式15磺醯氯處理，得到式24化合物。式24化合物用溴乙酸乙酯在適宜鹼，如碳酸鉀存在下、在適宜溶劑，如DMF中於25℃-80℃烷基化1-48小時，得到式25化合物。鏈烯25氧化為式26化合物的過程在適宜氧化條件下，如用過量高碘酸鈉在催化量三氯化釕的存在下、在乙腈∶四氯化碳∶水(2∶2∶3)溶劑中於25℃進行1-18小時。式26化合物用疊氮化二苯基磷酸(「DPPA」)在適宜鹼，如三乙胺的存在下、在惰性溶劑，如苯中於70-100℃處理1-12小時，得到中間體異氰酸酯，往其中加入適宜的醇，如苄醇，得到式27化合物，其中Pg是相應的保護基，如苄氧羰基保護基。在常規條件下除去式27的該保護基，發生自發內酯化，得到式28化合物。
也可採用如下所示利用式24中間體的順序。

式24化合物在前述有關式25化合物氧化的段落中描述的條件下氧化，得到式29化合物。除不加醇外，如式26向27的轉化中所述，庫爾提斯重排酸29，形成式30化合物。將式30化合物用例如1摩爾當量的氫氧化鋰在THF-水中於0℃進行溫和鹼水解0.5-18小時，得到式31化合物。式31的胺與過量環氧乙烷在醇性溶劑中於25℃-75℃下反應1-18小時，得到式32化合物，該化合物用DEAD和三苯膦在THF中於25℃處理，得到式18-c化合物。本領域專業技術人員應該清楚利用本領域專業技術人員公知和文獻報導的方法獲得的富含對映體的式24化合物可得到富含對映體的式28和18-c化合物。
或者，式29中間體化合物可按照下述反應方案以富含對映體的形式製備。
式33化合物(十分容易由D-天冬氨酸通過本領域專業人員公知的方法得到)用三甲矽烷基氯和三乙胺在二氯甲烷於25℃處理約1小時，得到三甲矽烷基酯，該酯無需純化，即可與式15的芳基磺醯氯在另外鹼的存在下反應，經常規性處理後，得到相應的式34磺醯胺。磺醯胺34用約3摩爾當量的強鹼，如二異丙基氨基鋰(「LDA」)在-78℃-0℃溫度下在惰性溶劑，如THF中處理，然後用1當量適宜的式R1-X低級烷基滷化物優選在0℃--78℃下處理，得到其中R2是H的式35單烷基化產物。無需分離，該反應混合物用另外的1當量鹼處理，然後使之與其中R1和R2優選相同但也可不同的、式R2-X的二級烷基滷化物反應，經酸處理後，得到式35的磺醯胺。式35的羧酸官能團酯化後，除去保護基Pg得到酸29。
或者，式18-c化合物可按照如下方案製備。
式15的芳基磺醯氯可通過與乙二胺的單保護衍生物反應轉化為式36的磺醯胺。磺醯胺36與式37的α-酮酯在酸催化劑，如對甲苯磺酸的存在下縮合，得到式38化合物。式38化合物可通過在催化劑鹼，如碳酸鉀的存在下、在適宜溶劑，如DMF中環化，然後除去保護基Pg，轉化為相應的式18-c化合物。
或者，式42化合物(即，其中X是N-R3，W是CH2並且Y是CR1R2的式12-a)可按照下述方案製備。
市售的氨基丙二酸二乙酯用氯乙腈或溴代乙腈在二異丙基乙基胺的存在下在乙醇中處理，得到(氰甲基)氨基丙二酸二乙酯，該產物進一步與式15的芳基磺醯氯反應，得到式39化合物。式39的腈通過在適宜金屬催化劑如鈀或鉑作用下在酸的醇溶液中氫化還原為相應的式40胺鹽。式40胺鹽與過量酮R1-CO-R2反應，得到式41的哌嗪衍生物。採用本領域專業技術人員公知的常規方法將胺官能基保護後，將乙酯鹼水解，然後在酸性條件下脫羧，得到式42化合物。
式44化合物(即，其中W是N-H，X是C＝O並且Y是CH的式12-a)可按照下述方案製備。
優選市售D-天冬醯胺的溫水溶液用甲醛水溶液處理，冷卻到0℃後，得到6(R)-羧基四氫嘧啶-4-酮(43)。6(R)-羧基四氫嘧啶-4-酮用三甲矽烷基氯在適宜鹼，如N-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺存在下、在極性非質子傳遞溶劑，如DMF中處理，生成相應的三甲矽烷基酯。該酯無需分離即可用磺醯氯15在另外的鹼存在下於25℃處理數小時，經水處理後，得到式44化合物。或者，式44化合物可通過在適宜的水∶有機溶劑混合液，如水∶二噁烷中於25℃用式15磺醯氯處理6(R)-羧基四氫嘧啶-4-酮和鹼，如N-甲基-嗎啉數小時，然後用酸水溶液後處理直接製備。
式48化合物(即，其中W和X都是CH2並且Y是N-R3的式12-c化合物)可按照下述方案製備。

於-20℃-0℃，緩慢地將式15化合物在惰性溶劑，如二氯甲烷中的溶液加到在相同溶劑中四摩爾當量的1，3-二氨基丙烷中，得到式45化合物，該化合物可方便地用酸-鹼萃取除去少量雙氨磺醯副產物而分離。胺45用市售的或文獻公知的式46的乙醛酸酯處理，得到式47中間體，該中間體可部分或基本上以相應的開環形式(open-form)的亞胺互變異構體存在。式47化合物與合適的親電試劑R3-Lg反應，而後得到式48化合物。
下述方案表示了其中X是O或S的式54化合物的製備方法。
原料β-羥基α-氨基酯49是市售的，如絲氨酸、蘇氨酸和別蘇氨酸酯，或可採用文獻記載的方法製備(參見有機化學雜誌，1996，61，2582-2583，該文獻公開引入本文以供參考)。式49化合物用式15的磺醯氯在適宜叔胺鹼，如N-甲基嗎啉的存在下在非質子傳遞溶劑，如DMF-二氯甲烷中於0℃-25℃處理，得到式50的β-羥基α-磺醯氨基酯。
使用適宜的脫水試劑，如三苯膦和DEAD(THF溶液)於25℃處理式50化合物，得到式51的磺醯基氮丙啶。用其中Lg是任意適宜離去基團(或這種離去基團的前體，如羥基)的式52的硫醇(X＝S)或醇(X＝O)在路易斯酸，如三氟化硼的乙醚配合物存在下於0℃-25℃，在沒有其它溶劑的條件下或在適宜惰性溶劑，如二氯甲烷中處理式51的氮丙啶，得到式53化合物。式53環化隨後用鹼，如碳酸鉀在非質子傳遞溶劑，如DMF中處理，得到式54化合物。在其中Lg是羥基的情況下，式53環化為54的反應用三苯膦和DEAD的THF溶液於25℃進行。
或者，式54-a化合物可按下面所示順序從氨基酯49製備。
氨基酯49的羥乙基化可使用環氧乙烷在醇性溶劑於25℃-70℃反應，得到式55化合物，該化合物通過用磺醯氯15處理轉化為式56化合物。二醇56可採用Mitsunobu方案(參見Holladay，M.W.，Nadzan，A.M.，有機化學雜誌，1991，56，3900-3905)環化，或者經甲磺酸酯57和鹼以傳統的Williamson反應得到式54-a化合物。
或者，式54-c化合物(即，其中Q是叔丁基，X是S並且R1和R2都是氫的式54-b)可按照下面的方案製備。
優選2，3-二溴丙酸叔丁酯(按照J.Perkin Trans I，p1321(1973)描述的方法製備，該文獻引入本文以供參考)用2-巰基乙基胺和三乙胺在適宜溶劑，如氯仿和苯的混合液中處理，得到四氫-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯，該化合物與式15化合物在適宜條件下，如在三乙胺的二氯甲烷溶液存在下於25℃反應，得到式54-c化合物。
如下方案所示，式54-b的四氫噻嗪氧化為相應的式54-d的亞碸的反應可在適宜氧化條件下，如使用間氯過苯甲酸在二氯甲烷中於-78℃-0℃或使用過硼酸鈉在乙酸中於25℃-50℃進行。應該清楚這類氧化反應也可在其中X是S＝O的式1-a化合物合成的其它中間步驟進行，或者也可將其中X是S的式1-a化合物直接轉化為其中X是S＝O的式1-a化合物。
式54-b化合物可按照下面的方案製備。
首先，將式58的β-巰基-α-胺基酸，如D-青黴胺或D-半胱氨酸(均有市售)用2-溴乙醇在鹼，如氫氧化鈉的存在下處理，得到式59的2-羥乙基硫醚。式59中間體然後與式15化合物在適宜鹼，如碳酸鈉的存在下、在合適的溶劑系統，如DMF/水中直接反應，得到N-磺醯基衍生物60。然後將式60化合物的酸官能基保護為適宜的酯基Q，例如通過60與叔丁基溴在適宜鹼，如碳酸鉀和適宜催化劑，如苄基三乙基氯化銨(「BTEAC」)的存在下、在二甲基乙醯胺中於50℃-60℃製備叔丁酯。式61化合物的環化可使用三苯膦和DEAD在適宜溶劑，如THF中處理，得到式54-b化合物。
式1-d化合物(例如其中W是CH2，X是S且Y是CR1R2的式1-a)更優選按照下述方案製備。
式58化合物用三烷基矽烷基氯，如三甲矽烷基氯在叔胺鹼，如二異丙基乙基胺的存在下、在非質子傳遞溶劑，如DMF中處理，得到相應的三烷基矽烷基酯，該酯與1，2-二氯乙烷或1，2-二溴乙烷在DBU的存在下於25℃反應，得到式7-b的中間體四氫噻嗪。無需分離，該中間體再與9-芴基甲基氯甲酸酯(「FMOCCl」)在其它鹼，如N-甲基嗎啉的存在下反應，經酸水溶液處理後，得到式62的游離羧酸。該酸然後與O-保護的羥胺，如其中Pg是叔丁基二苯基矽烷基，使用常規肽偶聯試劑，如DEC偶聯，得到式63的被保護的異羥肟酸酯。用常規方法，如用哌啶的DMF溶液除去FMOC保護基，然後與式15磺醯氯在鹼，如N-甲基嗎啉的存在下，在適宜溶劑，如二氯甲烷中反應，得到式13-b化合物。除去保護基Pg，得到式1-d化合物。
本發明特別優選的化合物是式10化合物。上述式64-b化合物的製備可用於合成式10化合物。
然而，式10化合物更優選按照下述方案製備。
方法概述本發明一方面是以式10表示的某些基質金屬蛋白酶抑制劑的合成方法。
該反應方案可概述如下，它包括如下步驟
步驟1 步驟2 步驟3 步驟4 或步驟4A
步驟5 或步驟5A 步驟6 步驟7 步驟8
該方法包括將適宜活化的二碳接合物(two-carbon pieee)與胺基酸5結合形成四氫-2H-1，4-噻嗪衍生物11或與適宜酯6結合形成四氫-2H-1，4-噻嗪衍生物7。式7化合物用活化磺酸衍生物4處理，得到相應的磺醯胺8。脫去化合物8中的酯官能基Q，得到化合物9，該化合物然後通過形成醯氯或其它適宜的活化基團活化。活化基團被羥胺或羥胺的適宜鹽或衍生物置換，得到異羥肟酸10。該活化的二芳基醚磺酸衍生物4的製備可由二芳基醚2通過直接氯磺化為磺醯氯或者通過另一種分步磺化方法磺化為磺酸3，然後轉化磺醯氯或其它適宜的活化磺酸衍生物。
方法詳述多種二芳基醚2有市售。在二芳基醚沒有市售的情況下，該方法的第一步包括製備二芳基醚2。在其中D是氮原子的情況下，化合物2的製備可通過4-氯吡啶鹽酸鹽或1-(4-吡啶基)氯化吡啶鎓鹽酸鹽與苯酚或苯硫酚在100℃或高於100℃下混合製備，或者上述反應物在水、甲苯、二甲苯或其它適宜溶劑中混合製備。
在該方法的第2步中，二芳基醚用氯磺酸、硫酸、三氧化硫或其它適宜的磺化試劑處理，得到磺酸3，該磺酸可直接使用或用水淬火後除去溶劑或者在適宜的水不相混溶的有機溶劑中萃取分離。在某些情況下，季銨鹽，如四丁基溴化銨可用於增加磺酸3在有機溶劑中的溶解度。
該方法的第3步包括加入亞硫醯氯、草醯氯、氯磺酸、五氯化磷或另一種磺酸3的適宜氯化試劑在乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或另一種適宜的有機溶劑中的溶液。所得的磺醯氯4可通過除去溶劑或水淬火後過濾或萃取加以分離。或者，磺酸3可用氟代磺酸轉化為磺醯氟，或者用亞硫醯溴轉化為磺醯溴。如果需要，磺醯氯、磺醯氟和磺醯溴化合物可分用1，2，4-三唑或苯並三唑分別轉化為更穩定的三唑化物或苯並三唑化物衍生物。
在第4步中，化合物5轉化為適宜的矽烷基酯或碳酯(carbon ester)。在利用矽烷基酯的情況下，將三甲矽烷基氯、叔丁基二甲矽烷基氯、二甲基己基矽烷基(dimethylthexylsilyl)氯、三異丙基矽烷基氯或另一種適宜的矽烷基化試劑加到化合物5與1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、二異丙基乙基胺、4-甲基嗎啉、吡啶或其它適宜叔胺鹼在N，N-二甲基甲醯胺、乙腈、二氯乙烷或其它適宜非質子傳遞溶劑中的混合物中。所得的矽烷基酯6混合物可直接用於第5步或者該矽烷基酯可通過水溶液後處理、萃取和除去溶劑分離。
在利用碳酯的情況下，將化合物5與硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸或另一種適宜的有機或無機酸在甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇、叔丁醇、烯丙醇或其它適宜的醇溶劑中的混合物加熱回流4-60小時。所得酯可通過除去溶劑和/或水溶液後處理，然後用合適的溶劑萃取，最終除去溶劑或者通過加入適宜酸形成鹽以游離鹼或銨鹽形式分離。或者，該叔丁酯的製備可通過將化合物5在液態異丁烯、適宜有機溶劑如1，4-二噁烷和適宜無機酸或有機酸，如硫酸、鹽酸或對甲苯磺酸中的混合物保持回流4-60小時進行。
在第4A步中，將化合物5與1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其它適宜的有機或無機鹼，和1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷或其它適宜的活化二碳結構物在1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、水或其它合適溶劑中混合。所得的四氫-2H-1，4-噻嗪衍生物11通過沉澱，然後過濾或除去溶劑加以分離。或者，通過加入三甲矽烷基氯和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯就地保護化合物5的羧酸官能基。所得的矽烷基酯用1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷或另一種適宜的活化二碳結構物和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯或另一種適宜的叔胺鹼在1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲醯胺或其它適宜的非質子傳遞溶劑中處理。通過加入甲醇、2-丙醇或另一種醇溶劑使矽烷基酯脫保護，所得的四氫-2H-1，4-噻嗪衍生物11經沉澱和過濾分離。
在第5步中，酯6用1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其它適宜的有機或無機鹼，和1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷或其它適宜的活化二碳結構物在1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈或其它合適的溶劑中處理。所得四氫-2H-1，4-噻嗪衍生物7經沉澱或水溶液後處理後用有機溶劑萃取並除去溶劑加以分離。
在第5A步中，化合物11轉化為適宜的矽烷基或碳酯。在利用矽烷基酯的情況下，將三甲矽烷基氯、叔丁基二甲矽烷基氯、二甲基已矽烷基氯、三異丙基矽烷基氯或另一種適宜的矽烷基化試劑加到化合物11與1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、二異丙基乙基胺、4-甲基嗎啉、吡啶或其它適宜叔胺鹼在N，N-二甲基甲醯胺、乙腈、二氯乙烷或其它適宜非質子傳遞溶劑中的混合物中。所得的矽烷基酯7混合物可直接用於第6步或者該矽烷基酯可通過水溶液後處理、萃取並除去溶劑分離。
在利用碳酯的情況下，將化合物11與硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸或另一種適宜的有機或無機酸在甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇、叔丁醇、烯丙醇或其它適宜的醇溶劑中的混合物加熱回流。所得酯可通過除去溶劑和/或水溶液後處理，然後用合適的溶劑萃取，最終除去溶劑或者通過加入適宜酸形成鹽以游離鹼或銨鹽形式分離。或者，該叔丁酯的製備可通過將化合物11在1，4-二噁烷或其它適宜溶劑、液態異丁烯，和硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸或其它適宜無機或有機酸中的混合物保持回流進行。
或者，四氫-2H-1，4-噻嗪衍生物11可未加保護而直接用於第6步。在這種情況下，第5A步可省略。
在第6步中，四氫-2H-1，4-噻嗪衍生物7或11和活化的二芳基醚磺酸衍生物4在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、甲苯、叔丁基甲基醚或其它適宜的溶劑中在4-甲基嗎啉、吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀或其它適宜的有機叔胺鹼或無機鹼的存在下混合。所得的磺醯胺衍生物8經水溶液後處理、在合適有機溶劑中萃取並除去溶劑加以分離。
第7步包括將化合物8的酯保護基脫保護得羧酸9。在利用矽烷基酯的情況下，脫保護通過將該酯和甲醇、乙醇、異丙醇或另一種醇溶劑的混合物於20℃保持回流完成並通過過濾分離或除去溶劑分離產物。或者，矽烷基酯可用無機酸或乙酸在有機或水溶液中處理或者通過用氟離子在有機溶液中處理脫保護。
在利用碳酯的情況下，該酯可通過加熱化合物8和鹽酸、硫酸或其它無機酸在水、二噁烷或其它適宜的有機溶劑中的混合物至回流除去。或者，該酯可通過用氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或另一種適宜的無機鹼在水或水和甲醇、四氫呋喃或另一種適宜的有機溶劑的混合溶劑中處理除去。在其中Q是烯丙基的情況下，該酯可通過用N-甲基苯胺、嗎啉或另一種適宜的仲胺和四(三苯膦)鈀(O)或另一種適宜的鈀(O)催化劑在乙酸乙酯、乙腈或另一種適宜的有機溶劑中處理除去。在其中Q是苄基的情況下，該酯可通過催化氫化除去。
該方法的最後一步是包括就地活化化合物9的羧基官能基，並隨後用羥胺或者羥胺的適宜鹽或衍生物置換。活化通過將化合物9與草醯氯或亞硫醯氯在有或沒有催化劑N，N-二甲基甲醯胺的存在下在二氯甲烷、乙腈或其它適宜的溶劑中反應，得到相應的醯氯完成的。或者該羧基可通過加入甲磺醯氯、異丁基氯甲酸酯或各種其它的氯甲酸酯試劑，1，3-二環己基碳化二亞胺或其它的碳化二亞胺試劑活化。將該活化的化合物加到羥胺或羥胺的適宜鹽或衍生物和適宜有機或無機鹼中，如果需要，在水、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、叔丁醇、二氯甲烷或其它適宜的溶劑或混合溶劑中進行。所得異羥肟酸10可通過除去溶劑或通過將其溶於氫氧化物水溶液中，調整pH至5-10並過濾收集沉澱加以分離。
優選的化合物是3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺，以下面的結構式表示 優選的羧酸保護基Q是二甲基己矽烷基，其中A是矽，R8和R9都是CH3並且R10是(CH3)2CHC(CH3)2，以下面的結構式表示 其它式1化合物可採用本領域專業技術人員公知的、與上述通用方法類似的方法製備。用於製備本發明化合物的具體實施例描述如下，它們僅說明本發明式1、1-a、1-f或1-g化合物或者它們的可藥用前藥、鹽或溶劑化物的代表性的優選實施方案。
下面的具體實施例旨在說明本發明，而非對本發明範圍構成限制，本發明範圍由所附的權利要求書限定。這些實施例包括本發明化合物的優選
具體實施例方式
實施例1.3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺的製備方法1(a)由經中間體3(S)-二甲基己基矽烷基-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸酯第1步.4-苯氧基吡啶的製備將苯酚(2.82kg，30.0mol)加熱到50℃，加入4-氯吡啶鹽酸鹽(1.5kg，10.0mol)。將所得溶液於150℃加熱15小時。使該深琥珀色溶液冷卻到25℃，然後傾入3M氫氧化鈉水溶液(16L)中。該水溶液用二氯甲烷萃取(3×4L)。合併的有機相用1M氫氧化鈉(2×4L)、水(4L)和鹽水(4L)洗滌，然後經硫酸鈉乾燥並過濾。真空下除去溶劑並將殘餘的油溶於己烷(6L)。該混合物攪拌下冷卻到-60℃，過濾收集所得固體並乾燥，得到1.1kg4-苯氧基吡啶(收率64％)。熔點46-49℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(dd，J＝1.5，8Hz，2H)，7.41(dd，J＝12，12Hz，2H)，7.28(dd，J＝12，1H)，7.06(d，J＝12Hz，2H)，6.84(dd，J＝1.5，8Hz，2H).
第2步.4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酸3a的製備於-10℃在氬氣流下，往劇烈攪拌的4-苯氧基吡啶(1kg)的乾燥1，2-二氯乙烷(3L)溶液中緩慢地加入氯磺酸(974ml)。調整氯磺酸的添加速率以使反應溶液的溫度低於0℃。氯磺酸添加完一半後停止放熱反應。除去冷浴，繼續用3小時添加氯磺酸，同時使反應溶液溫熱到室溫。在繼續用惰性氣體吹洗的同時，將劇烈攪拌的反應混合物加熱至45℃。經薄層色譜分析，20小時後不再有殘留原料。
該反應混合物冷卻到室溫並緩慢地傾入冰冷的水(5L)中，同時攪拌。將磷酸三鉀固體(212g)加到該混合物中並攪拌10分鐘，然後加入氫氧化鈉(2M)至pH2。攪拌1小時後，加入氫氧化鈉(2M)調至pH7。繼續攪拌5分鐘後，將有機層放出並棄置。該混合物用二氯甲烷(2L)萃取兩次，該混合物攪拌5分鐘，將有機層放出並棄置。剩餘的水混合物中加入二氯甲烷(6L)萃取，加入四丁基溴化銨(940g)，並加入氫氧化鈉(2M)調至pH7。該混合物攪拌5分鐘並將有機層放出到一燒瓶中。該萃取過程重複兩次。合併的有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並將該溶液真空濃縮得到油狀物。該殘餘油用20％乙醇的乙酸乙酯(8L，乾燥的)溶液稀釋，並加入氯化氫氣體至pH1。濾出固體，濾餅用20％乙醇的乙酸乙酯(2L)漂洗。該固體於45℃真空乾燥15小時，得到白色粉末狀固體4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酸3a(1.3kg)。熔點(分解)＞275℃
C11H9NO4S的分析計算值C，52.58；H，3.61；N，5.57；S，12.76.
實測值C，52.50；H，3.69；N，5.51；S，12.67.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.86(dd，J＝1.5，7.4Hz，2H)，7.84(dd，J＝1.5，7Hz，2H)7.54(dd，J＝1.5，7.4Hz，2H)，7.35(dd，J＝1.5，7Hz，2H)，第3步.4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺醯氯鹽酸鹽4a的製備往4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酸3a(1.3kg)的乙腈(8L)懸浮液中加入N，N-二甲基甲醯胺(12.35ml)並將該粘稠的反應混合物加熱到75℃。用30分鐘將亞硫醯氯(756ml)加到該反應混合物中。該反應混合物緩慢地變得不再粘稠並在45分鐘後稱為均相，這指示著反應的完成。真空蒸發部分溶劑(4L)並加入叔丁基甲基醚(4L)。在惰性氣氛下，過濾所得漿狀物並將濾餅用叔丁基甲基醚(2L)漂洗，將該固體真空乾燥，得到4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺醯氯鹽酸鹽4a(1.35kg)，呈鬆散的近白色珠光片狀固體熔點182℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87(d，J＝7Hz，2H)，8.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(d，J＝7Hz，2H).
第4和5步.3(S)-二甲基己矽烷基2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸酯的製備在氬氣氛下，將D-青黴胺(375g，2.51mol)懸浮在乾燥的N，N-二甲基甲醯胺(3.8L)中並加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(413ml，2.76mol)，形成澄明溶液。使溫度保持在20-30℃的同時，滴加二甲基己矽烷基氯(543ml，2.76mol)。攪拌1.5小時後，一次性地加入1，2-二氯乙烷(593ml，7.53mol)。用1小時加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(788ml，5.27mol)，並使溫度保持在25-30℃。將所得混合物在20℃攪拌3小時，然後在水(8L)、叔丁基甲基醚(2L)和己烷(2L)的混合液中淬火到0℃。攪拌5分鐘後，分層，水層用另外的叔丁基甲基醚(2L)和己烷(2L)混合物萃取。合併的有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並真空除去溶劑，得到878g(收率110％)粗品3(S)-二甲基己矽烷基2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸酯，呈粘稠黃色油狀。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.65(s，1H)，3.42-3.37(m，1H)，2.98-2.83(m，2H)，2.30-2.22(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.42(s，3H)，1.31(s，3H)，0.92-0.86(m，12H)，0.34(s，3H)，0.30(s，3H).
第6和7步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸的製備將粗品3(S)-二甲基己矽烷基2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(878g，2.51mol)和4-甲基嗎啉(547ml，4.98mol)溶於乾燥二氯甲烷(14L)中並將該溶液冷卻到-20℃。加入4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺醯氯鹽酸鹽4a(690g，2.26mol)並將該混合物緩慢地溫熱到20℃並在該溫度下保持12小時。所得紅色懸浮液傾入水(8L)中。分離兩相，有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並真空除去溶劑，得到1.4kg(收率117％)紅色油狀的3(S)-二甲基己矽烷基4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸酯，該粗品無需純化或鑑別即可使用。
將該殘餘的紅色油溶於甲醇(14L)並將該溶液加熱回流1小時，形成沉澱。將該混合物冷卻到4℃，過濾收集沉澱，用甲醇洗滌並乾燥，得到575g(收率62％)淺粉色固體3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸熔點(分解)＞235℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(dd，J＝1.5，5Hz，2H)，7.86(d，J＝8.5，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.11(dd，J＝1.5，5Hz，2H)，4.3(s，1H)，4.03(d，J＝12.5Hz，1H)，3.75(ddd，J＝2.2，13，13Hz，1H)，3.02(ddd，J＝3，12.5，13Hz，1H)，2.62(d，J＝14Hz，1H)，1.52(s，3H)，1.35(s，3H).
第8步.3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺的製備將3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(700g，1.71mol)在二氯甲烷(7L)中的懸浮液冷卻到-65℃。迅速加入草醯氯(179ml，2.05mol)。移走冷卻浴並將該混合物在20℃攪拌15小時。經1.25小時將所得溶液加到羥胺(1.05L 50％水溶液，17.15mol)的四氫呋喃(3.5L)和叔丁醇(1.8L)溶液中，並將溫度保持在5-20℃。將所得混合物在20℃攪拌15小時，然後傾入5℃的1M氫氧化鈉水溶液(10L)中。分離兩相，水相用叔丁基甲基醚(4L)萃取。水層濾過硅藻土並加入飽和氯化銨水溶液和濃鹽酸調至pH8.5。將所得懸浮液攪拌3小時。過濾收集固體，用水洗滌並乾燥，得到665g(收率92％)粗產物。該粗產物在乙醇、水和二氯甲烷的混合液中重結晶，得到466g(回收率70％)白色晶狀3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺熔點184-186℃(有氣體放出)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(d，J＝1.5Hz，1H)，8.93(d，J＝1.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，7.83(dd，J＝2，7Hz，2H)，7.37(dd，J＝2，7Hz，2H)，7.11(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，4.06(s，1H)，4.07(ddd，J＝2.5，12.5，12.5Hz，1H)，3.91(ddd，J＝3，2.2，12Hz，1H)，2.98(ddd，J＝3.7，13，13.5Hz，1H)，2.7-2.55(m，1H)，1.49(s，3H)，1.22(s，3H).
實施例1(b)由經3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯第4A步.3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸11於0℃往攪拌的D-青黴胺(14.92g)、1，2-二氯乙烷(300ml)和N，N-二甲基甲醯胺(2ml)的懸浮液中加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(22.4ml)，然後加入三甲矽烷基氯(19.0ml)。將該反應混合物攪拌3小時，緩慢地溫熱到室溫。用10分鐘往該均相溶液中加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(29.9ml)並使反應溫熱到47℃。將該反應混合物冷卻到室溫並再攪拌17.5小時。將甲醇(10ml)加到該反應混合物中，攪拌10分鐘後，形成沉澱。將該反應混合物過濾，沉澱物用少量甲醇洗滌。該固體於50℃真空乾燥6小時，得到白色粉末狀固體3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(16.18g)熔點(分解)＞212℃；1H NMR(300MHz，D2O)δ3.71(s，1 H)，3.68-3.60(m，1H)，3.27-3.01(m，2H)，2.78-2.64(m，1H)，1.45(s，3H)，1.42(s，3H).
第4a步也可如下進行於室溫下用30分鐘往攪拌的D-青黴胺(14.92g)於1，2-二氯乙烷(150ml)和二甲基甲醯胺(15ml)的懸浮液中加入三甲矽烷基氯(19.0ml)並使反應溫熱到43℃。用4小時以恆定速率往所得粘稠懸浮液中加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(22.4ml)，在添加期間，反應溫度溫熱到48℃。將該反應混合物緩慢地冷卻到室溫並再攪拌2小時。將異丙醇(75ml)加到反應混合物中並將該混合物攪拌3小時，同時生成沉澱。將該反應混合物過濾，沉澱用異丙醇(100ml)洗滌。固體於50℃真空乾燥6小時，得到白色粉末狀固體產物3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(15.47g)。
5A.3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯的製備往單頸2.0L燒瓶中裝入二噁烷(320ml)和3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(28.0g，0.16mol)。經加液漏鬥用10分鐘加入濃硫酸(32ml，0.6mol)之前將該懸浮液冷卻到0℃。移走冷卻浴，往懸浮液中加入液態異丁烯(200ml，2.2mol)。(400g細壓縮氣瓶中的異丁烯於-20℃在單獨的刻度貯氣瓶中冷凝)。該氣體用使用由循環冷卻浴中的-50℃乙醇的雙夾層冷凝器在室溫回流。後處理之前持續攪拌19小時。將該反應傾入冷卻的包含乙酸乙酯(400ml)和2M碳酸氫鈉溶液(1L)的兩相混合物中。分離有機相，水相用乙酸乙酯(200mL)反萃取。合併的有機相用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。過濾後，真空濃縮溶劑，得到油狀物3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(32.7g，收率89％)，該油狀物經放置固化1H NMR(300MHz，CDCl3)3.42(s，1H)，3.2-3.35(m，1H)，2.7-2.85(m，2H)，2.05-2.2(m，1H)，1.37(s，6H)，1.3(s，3H)，1.2(s，3H).
第6步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯將3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(2.31g，0.01mol)與二氯甲烷(25ml)和4-甲基嗎啉(2.42ml，0.022mol)混合形成溶液。往該溶液中加入4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺醯氯鹽酸鹽(3.22g，0.0105mol)。該反應成為橙色懸浮液，同時伴有溫和放熱。在室溫攪拌4小時後，將該反應液傾入乙酸乙酯(300ml)中。有機相用2N氫氧化鈉(50ml)和鹽水溶液(50ml)洗滌，並用硫酸鈉乾燥。將該溶液過濾，然後真空濃縮，得到黃色固體3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(4.4g，收率94％)。
1H NMR(300mHz，CDCl3)8.55(d，2H)，7.80(dd，2H)，7.17(dd，2H)，6.92(dd，2H)，4.37(s.1H)，4.07(dd，1H)，3.89(dt，1H)，3.15(dt，1H)，2.45(d，1H)，1.63(s，3H)，1.36(s，3H)，1.33(s，9H).
第7步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸鹽酸鹽的製備往100ml燒瓶中裝入二噁烷(20ml)和3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(4.37g，0.0094mol)。往其中加入4M氯化氫的二噁烷溶液(20ml，0.08mol)並將該混合物加熱至回流。回流4小時後，將反應混合物冷卻並過濾，得白色固體3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸鹽酸鹽(3.6g，收率81％)。
1H NMR(300mHz，CDCl3)8.82(d，2H)，8.15(d，2H)，7.5-7.6(m，4H)，4.4(s，1H)，4.15(dd，1H)，3.85(dt，1H)，3.16(dt，1H)，2.55(d，1H)，1.64(s，3H)，1.39(s，3H).
實施例1(c)由經3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯第5步.3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯的製備於25℃經套管用1小時往攪拌的1，2-二溴乙烷(1.03ml)的10ml乾燥的N，N-二甲基甲醯胺溶液中加入D-青黴胺甲酯鹽酸鹽(2.0g)與1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(4.5ml)的20ml乾燥的N，N-二甲基甲醯胺的溶液中。將該反應攪拌2小時，然後傾入碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，合併有機相，經硫酸鈉乾燥、過濾，加入異辛烷，除去溶劑。將該殘餘物真空放置24小時，得到淺黃色油狀物3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯(1.41g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.68(s，1H)，3.67(s，3H)，3.39-3.30(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.31-2.18(m，1H)，1.38(s，3H)，1.27(s，3H).
第6步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯的製備於室溫往3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯(0.756g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入4-甲基嗎啉(0.44ml)，然後加入4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺醯氯鹽酸鹽4a(1.28g)。該反應攪拌24小時，然後傾入pH7的緩衝液(100ml)中並用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合併的有機萃取液經硫酸鈉乾燥、過濾並真空除去溶劑。該殘餘物經矽膠色譜，用40％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫。合併含產物的級分並除去溶劑。加入少量二氯烷基，然後加入己烷。將該溶劑緩慢地除去，產生白色結晶3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯(1.06g)熔點151℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(dd，J＝1.5，5Hz，2H)，7.76(dd，J＝2，6.5Hz，2H)，7.17(dd，J＝2，6.5Hz，2H)，6.89(dd，J＝1.5，5Hz，2H)，4.47(s，1H)，4.10(ddd，J＝1.5，1.7，12.5Hz，1H)，3.79(ddd，J＝3，12.5，12.5Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.18(ddd，J＝4，13，13.5Hz，1H)，2.48(ddd，J＝2.5，3，14Hz，1H)，1.65(s，3H)，1.29(s，3H).
第7步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸的製備將3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯(15g，35.5mmol)在6M鹽酸水溶液(74ml)中的溶液加熱回流15小時。該混合物微微冷卻後，加入3M氫氧化鈉水溶液和50％氫氧化鈉水溶液調至pH6。將所得懸浮液冷卻到20℃，過濾收集沉澱，用水洗滌(200ml)並乾燥，得到3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(9)，呈白色固體，重13.3g(收率92％)。
實施例1(d)由經3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯第5a步.3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯7的製備往安裝有加熱罩、迪安-斯達克榻分水器和回流冷凝器的50ml燒瓶中裝入3(S)-2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸11(0.87g，0.005mol)。往其中加入苯(20ml)、一水合對甲苯磺酸(0.856g，0.0045mol)和硫酸(0.14ml，0.0025mol)。該反應液回流16小時，得到琥珀色溶液，同時共沸出0.2ml水。停止加熱，將該反應液傾入水(25ml)中。分離水層並與二氯甲烷(25ml)混合。用1N氫氧化鈉溶液將pH由1調至9。有機相干燥並真空除去溶劑，得到無色油狀3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯(0.47g，收率44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.24(s，3H)，1.42(s，3H)，2.3-2.36(d，1H)，2.8-2.9(dt，1H)，2.92-3.1(dt，1H)，3.3-3.4(m，1H)，3.65(s，1H)，4.7(d，2H)，5.3-5.5(m，2H)，5.8-6.1(m，1H).
第6步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯的製備將4-[(4-吡啶基)氧]苯磺醯氯鹽酸鹽4a(610mg，2.0mmol)懸浮在乾燥乙腈(10ml)中，攪拌30分鐘後加入碳酸鉀(550mg，4.0mmol)，用15分鐘滴加3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯(430mg，2.0mmol)的乙腈(5ml)溶液。將該混合物於20℃攪拌24小時。該反應在pH7的緩衝液中淬火併用2M鹽酸調至pH7。該混合物用二氯甲烷(2×25ml)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯，呈黃色固體狀，重700mg(收率78％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)8.53(d，J＝5Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，6.90(d，J＝8Hz，2H)，5.84-5.71(m，1H)，5.30-5.22(m，2H)，4.49(s，1H)，4.35(d，J＝5Hz，2H)，4.10(ddd，J＝1.5，1.5，9Hz，1H)，3.78(ddd，J＝1.5，12，12Hz，1H)，3.18(ddd，J＝1.5，12，12Hz，1H)，2.43(ddd，J＝1.5，1.5，12Hz，1H)，1.65(s，3H)，1.31(s，3H).
第7步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸的製備於0℃往3(S)-4-(4-(吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯(0.150g)的乙酸乙酯(3ml)溶液中加入N-甲基苯胺(0.071ml)，然後加入四(三苯膦)鈀(O)(0.0076g)。該反應混合物於0℃攪拌2小時，加入己烷(4ml)，濾出固體並真空乾燥，得到白色固體3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.085g)。
實施例2式15中間體的製備(a)4-苯氧基苯磺醯氯氬氣下於-20℃往攪拌的42.5g(0.25mol)苯基醚在200ml二氯甲烷的溶液中緩慢地加入23.3g(0.20mol)氯磺酸。添加完畢後，使該反應緩慢地溫熱到室溫。16小時後，加入150ml異辛烷並濃縮該溶液得到油狀殘餘物。該殘餘物再溶於200ml 1∶3二氯甲烷/異辛烷並冷卻下再次濃縮至約100ml，得到固體。潷析上清液，固體用另外的異辛烷研製，然後真空乾燥，得到55.2g粗品4-苯氧基苯磺酸。將該粗品酸溶於200ml二氯甲烷，加入22ml(32g，0.25mol)草醯氯，然後加入2.5ml N，N-二甲基甲醯胺。2天後，將反應溶液傾入200ml冰水中，用400ml己烷萃取。有機層用100ml水和100ml鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。該殘餘物用二氯甲烷/異辛烷重結晶，得到38.5g白色固體4-苯氧基苯磺醯氯熔點41.5℃；
1H-NMR(CDCl3)δ7.10(表觀t，4H，J＝7Hz)，7.28(t，1H，J＝7Hz)，7.46(t，2H，J＝8Hz)，7.98(d，2H，J＝8.8Hz).
(b)4-(4-甲基苯氧基)苯磺醯氯往在冰浴中的1.84g(10.0mmol)4-甲基二苯醚(參見J.Chem Soc.，Perkin Trans.，1，1992，407-408)的2ml二氯甲烷溶液中滴加氯磺酸(0.73ml，11.0mmol)的2ml二氯甲烷溶液。將所得混合物在0℃-室溫下攪拌2小時，然後滴加草醯氯(11.14ml，13.0mmol)，再加入0.15ml DMF。所得混合物於40℃加熱1小時，然後使之經2小時冷卻到室溫。該反應混合物傾入冰-pH7磷酸緩衝液(50ml)中，然後用乙酸乙酯∶己烷(4∶3)(3×150ml)萃取。合併的有機層用鹽水(75ml)洗滌。水層用乙酸乙酯/己烷(4∶3)(150ml)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，然後蒸發，得到粗產物白色固體。該固體用己烷研製並過濾收集，然後高真空乾燥，得到1.555g(收率57％)白色固體4-(4-甲基苯氧基)苯磺醯氯熔點295-300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，6.91-6.99(dd，J＝7.7，8.4Hz，4H)，7.24-7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61-7.63(d，J＝8.1Hz，2H).
C13H11O3SCl的分析計算值C，55.22；H，3.92；S，11.34；Cl，12.71.
實測值C，55.06；H，3.95；S，11.28；Cl，12.71.
以類似方式製備下列化合物(c)4-(4-溴苯氧基)苯磺醯氯由4-溴二苯醚(Aldrich)製備，熔點81℃。
(d)4-(4-氯苯氧基)苯磺醯氯由4-氯二苯醚(Transworld)製備，熔點61℃。
(e)4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氯由4-氟二苯醚(Riedel-de Haen)製備，熔點76℃。
(f)4-(4-氰基苯氧基)苯磺醯氯由4-氰基二苯醚(Transworld)製備。
(g)4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺醯氯由4-甲氧基二苯醚(由4-羥基二苯醚在回流的丙酮中用碘甲烷和碳酸鉀甲基化製備)製備。
(h)4-(吡啶-2-基)氧苯磺醯氯由2-苯氧基吡啶(ICN)製備1H NMR(CDCl3)d8.25(m，1H)，8.05(d，2H，J＝9Hz)，7.81(t，1H，J＝8Hz)，7.34(d，2H，J＝9Hz)，7.15(dd，1H，J＝7 5Hz)，7.06(d，1H，J＝8Hz).
實施例3(a)3(S)-N-羥基-4-(4-(4-(咪唑-1-基)苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺該化合物採用類似於實施例1(d)所述的方法製備，不同在於用4-(咪唑-1-基)二苯醚(由美國專利4006243描述的方法製備，該文獻引入本文以供參考)代替4-苯氧基吡啶熔點148-150℃。
(b)3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺該化合物採用類似於實施例1(d)所述的方法製備，不同在於在第6步中用4-(4-氯苯氧基)苯磺醯氯(實施例2(d))代替4-[(4-吡啶)氧]苯磺醯氯鹽酸鹽熔點178-180℃。
C19H21N2O5S2Cl·0.3H2O的分析計算值C，49.94；H，4.63；N，6.13；S，14.03；Cl，7.76.
實測值C，48.34；H，4.77；N，6.96；S，13.35；Cl，7.46.
(c)3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)硫基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺該化合物以類似於實施例1(d)所述的方法製備，不同在於使用苯硫醇代替苯酚(實施例1(a)，第1步)熔點129-131℃(有氣體放出)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.92(s，1H)，8.48(dd，J＝1.5，6Hz，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(dd，J＝1.5，6Hz，2H)，4.15-4.00(m，1H)，4.06(s，1H)，3.97-3.85(m，1H)實施例42(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲醯胺第1步.將2(R/S)-哌嗪-2-甲酸二鹽酸鹽(1.06g，5.23mmol)的8ml 1∶1二噁烷∶水的溶液用10％氫氧化鈉水溶液調至pH11，然後冷卻到0℃。往該溶液中加入二甲酸二叔丁酯(1.37g，6.28mmol)的3ml二噁烷溶液，過夜使該反應混合物緩慢地溫熱到室溫。然後再將該反應混合物冷卻到0℃，加入三乙胺(4.0ml)和4-(4-溴苯氧基)苯磺醯氯(2.00g，5.75mmol，以3ml二噁烷的溶液形式加入)。將該反應混合物於0℃-室溫下攪拌5小時，然後用2N鹽酸酸化至pH2.5。該混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，合併的有機層用1N硫酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經200g矽膠色譜純化，用1∶10∶1乙酸乙酯∶己烷∶乙酸洗脫，得到1.07g(38％)2(R/S)-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酸熔點112.8℃。
第2步.於0℃往2(R/S)-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酸(2.42g，4.47mmol)的15ml無水二氯甲烷溶液中加入O-(叔丁基二甲矽烷基)羥胺(998mg，6.71mmol)，然後加入EDC甲碘化物(1.99g，6.71mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液。所得混合物於0℃-室溫下攪拌16小時，然後真空濃縮。將殘餘物分配到乙酸乙酯和水中，有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥後，濃縮有機層，殘餘物經快速濾過矽膠濾墊，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫。濾液濃縮後，殘餘物用己烷研製，過濾並真空乾燥，得到兩批白色固體，1.78g(61％)的2(R/S)-N-(叔丁基-二甲基矽烷基氧)-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲醯胺熔點163.6℃。
第3步.往2(R/S)-N-(叔丁基-二甲基矽烷基氧)-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲醯胺(1.599g，2.38mmol)的8ml無水THF溶液中加入1M四丁基氟化銨的THF溶液(3.6ml)。0.5小時後，濃縮該反應混合物，殘餘物分配到乙酸乙酯和水中。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥後濃縮。殘餘物用叔丁基甲基醚∶已烷研製，得到沉澱，過濾並真空乾燥，得到1.320g(99％)2(R/S)-N-羥基-1-(4-(溴苯氧基)苯磺醯基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲醯胺；熔點112.4℃。
C22H26BrN3O7S的分析計算值C，47.49；H，4.71；N，7.55.
實測值C，47.56；H，5.01；N，7.42.
實施例5(a)2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽在輕輕攪拌下，將2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲醯胺(999.1mg，1.80mmol)溶於40ml 4∶3∶1乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇中。使所得澄明溶液冷卻到室溫，加入5ml 4M氯化氫的二噁烷溶液。5小時後，該反應混合物在減壓下部分濃縮，然後用乙酸乙酯∶乙醚稀釋。過濾收集沉澱，用乙酸乙酯和乙醚洗滌，真空乾燥，得到548.8mg(62％)白色固體2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽熔點186.6℃。
C17H19ClBrN3O5S的分析計算值C，41.43；H，3.89；N，8.53；實測值C，41.47；H，3.93；N，8.38。
採用類似方法製備下列化合物(b)2(R/S)-N-羥基-1-(4-苯氧基苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺熔點160.4℃；C17H19N3O5S的分析計算值C，54.10；H，5.07；N，11.13；S，8.50；實測值C，54.04；H，5.09；N，11.06；S，8.44.
實施例6(a)2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(N-甲基氨基甲醯基)-哌嗪-2-甲醯胺第1步.於0℃，往1.20g 2(R/S)-4-(苄氧羰基)-哌嗪-2-甲酸(按照M.E.Freed和J.R.Potoski的美國專利4032639(1977)的方法獲得，該文獻引入本文以供參考)的二氯甲烷(2.5ml)懸浮液中加入0.63ml三甲矽烷基氯。10分鐘後，加入三乙胺(1.55ml)，然後加入1.37g 4-(4-氯苯氧基)苯磺醯氯。3小時後，將該混合物分配到二氯甲烷和pH4的檸檬酸緩衝液中。有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經色譜純化，用0.5％乙酸在95∶5二氯甲烷/乙醇中的溶液洗脫，得到2.05g(85％)2(R/S)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(苄氧羰基)-哌嗪-2-甲酸熔點104.2℃。
C25H23ClN2O7S的分析計算值C，56.55；H，4.37；N，5.28；S，6.04；實測值C，56.65；H，4.41；N，5.22；S，6.10.
第2步.將2(R/S)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(苄氧羰基)-哌嗪-2-甲酸(2.21g)在18∶1∶1乙醇∶乙酸乙酯∶水中在1大氣壓力下經10％Pd/C(0.22g)氫化1天。過濾除去催化劑，將溶液濃縮，得到2(R/S)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲酸，純度為95％，該產物無需純化即可使用。
第3步.往2(R/S)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲酸(0.987g)和三乙胺(0.41ml)在20ml無水DMF中的溶液中加入異氰酸甲酯(0.16ml)。6小時後，將該反應分配到二氯甲烷和1N硫酸氫鈉中。水層用二氯甲烷萃取至少兩次，合併的有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經色譜純化，用含0.5％乙酸的85∶15二氯甲烷∶乙醇洗脫，得到0.918g(81％)2(R/S)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(N-甲基氨基甲醯基)-哌嗪-2-甲酸熔點212.7℃。
C19H20ClN3O6S的分析計算值C，50.27；H，4.44；N，9.26；S，7.06；
實測值C，50.56；H，4.40；N，9.38；S，6.93.
第4步.於0℃，往O-(叔丁基二甲矽烷基)羥胺(0.282g)在12ml 5∶1二氯甲烷∶DMF溶液中加入0.580g 1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(N-甲基氨基甲醯基)-2R/S-哌嗪甲酸，然後加入EDC鹽酸鹽(0.294g)，並將該反應混合物於0℃攪拌15分鐘，然後溫熱到室溫。1.5小時後，該反應物分配到乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液中。有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物在二氯甲烷/叔丁基甲基醚/異辛烷中經緩慢蒸發而結晶，得到0.643g(86％)白色固體2(R/S)-N-(叔丁基二甲矽烷基氧)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(N-甲基氨基甲醯基)-哌嗪-2-甲醯胺熔點171.0℃。
C25H35ClN4O6SSi的分析計算值C，51.49；H，6.05；N，9.61；S，5.50；實測值C，51.59；H，6.06；N，9.67；S，5.58.
第5步.於25℃，往2(R/S)-N-(叔丁基二甲矽烷氧基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(N-甲基氨基甲醯基)-哌嗪-2-甲醯胺的20ml甲醇溶液中加入0.5ml三氟乙酸。30分鐘後，加入20ml甲苯並濃縮該溶液。殘餘物在二氯甲烷/叔丁基甲基醚/異辛烷中重結晶，得到781mg(99％)白色固體2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(N-甲基氨基甲醯基)-哌嗪-2-甲醯胺熔點133.2℃。
C19H21ClN4O6S的分析計算值C，48.66；H，4.51；N，11.95；S，6.84；實測值C，48.74；H，4.53；N，11.90；S，6.91.
下述化合物可按照類似方法製備(b)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-4-(N-甲基氨基甲醯基)-哌嗪-2-甲醯胺；(c)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺醯基)-4-(N-甲基氨基甲醯基)-哌嗪-2-甲醯胺；和(d)2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(N-異丙基氨基甲醯基)-哌嗪-2-甲醯胺。
實施例7(a)2(R/S)-N-羥基-1-(4-苯氧基苯磺醯基)-4-乙醯基-哌嗪-2-甲醯胺第1步.於-20℃下在氬氣氛下，往攪拌的42.5g(0.25mol)苯基醚的200ml二氯甲烷溶液中緩慢地加入23.3g(0.20mol)氯磺酸。添加完畢後，使該反應緩慢地溫熱到室溫。16小時後，加入150ml異辛烷並將該溶液濃縮成油狀物。該油狀物再溶於200ml 1∶3二氯甲烷/異辛烷中並再次在冷卻下濃縮至約100ml，得到固體。潷析上清液，該固體用另外的異辛烷研製，然後真空乾燥，得到55.2g 4-苯氧基苯磺酸。該粗品酸溶於200ml二氯甲烷，加入34g(0.25mol)草醯氯，然後加入2.5ml DMF。2天後，該溶液傾入200ml冰水中，用400ml己烷萃取。有機層用100ml水和100ml鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。該殘餘物在二氯甲烷/異辛烷中重結晶，得到38.5g白色固體4-苯氧基苯磺醯氯熔點41.5℃。
第2步.於-20℃下，往攪拌的2(R/S)-哌嗪-2-甲酸(1.30g，10.0mmol)和三乙胺(3.6ml)在25ml 2∶2∶1二噁烷/水/乙腈中的溶液中滴加1.13ml(1.22g，12.0mmol)乙酸酐。於-20℃攪拌2小時後，加入另外的1.5ml三乙胺，然後加入2.69g(10mmol)4-苯氧基苯磺醯氯。使該反應化合物緩慢地溫熱到室溫。18小時後，將反應物分配到100ml 0.5N磷酸二氫鉀和10ml乙酸乙酯中。水層用10ml 2M硫酸酸化，並用另外的100ml乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。該殘餘物溶於100ml 1∶1甲苯/甲醇中，滴加三甲矽烷基重氮甲烷(2M己烷溶液)直至黃色不再散逸(約15ml)。加入2滴乙酸以消耗過量的三甲矽烷基重氮甲烷，將該溶液濃縮，殘餘物經150g矽膠色譜純化，用80％乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯梯度洗脫。將含產物的級分濃縮，得到油狀物，經用叔丁基甲基醚/己烷研製後固化，得到1.86g(44％)2(R/S)-1-(4-苯氧基苯磺醯基)-4-乙醯基-哌嗪-2-甲酸甲酯熔點118℃。
C20H22N2O6S的分析計算值C，57.41；H，5.30；N，6.69；S，7.66；實測值C，57.38；H，5.29；N，6.75；S，7.72.
第3步.往2(R/S)-1-(4-苯氧基苯磺醯基)-4-乙醯基-哌嗪-2-甲酸甲酯(1.672g)在12ml THF和6ml甲醇中的溶液滴加4ml 2N氫氧化鋰水溶液。1小時後，將該反應溶液分配到100ml乙酸乙酯和25ml 1N硫酸氫鈉水溶液中。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用叔丁基甲基醚研製並過濾，得到1.544g(96％)白色固體2(R/S)-1-(4-苯氧基苯磺醯基)-4-乙醯基-哌嗪-2-甲酸熔點213℃。
C19H20N2O6S的分析計算值C，56.43；H，4.98；N，6.93；S，7.93；實測值C，56.50；H，4.96；N，6.90；S，8.01.
第4步.於0℃下，往O-(叔丁基二甲矽烷基)羥胺(0.575g)在13ml二氯甲烷的溶液中加入1.212g 2(R/S)-1-(4-苯氧基苯磺醯基)-4-乙醯基-哌嗪-2-甲酸。往該混合物中加入2.0ml DMF，得到澄明溶液。約3分鐘後，一次性加入EDC鹽酸鹽(0.6234g)，並使該反應物在0℃攪拌15分鐘，然後使其溫熱到室溫。2小時後，該反應物分配到100ml 3∶1乙酸乙酯/己烷和50ml水中。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、1N硫酸氫鈉水溶液和pH7的磷酸緩衝液/鹽水洗滌，乾燥並濃縮。殘餘物用叔丁基甲基醚/己烷研製並過濾，得到1.351g(84％)白色固體2(R/S)-N-(叔丁基二甲矽烷氧基)-1-(4-苯氧基苯磺醯基)-4-乙醯基-哌嗪-2-甲醯胺熔點146℃。
C24H35N2O6SSi的分析計算值C，56.26；H，6.61；N，7.87；S，6.01；實測值C，56.33；H，6.66；N，7.94；S，6.09.
第5步.於25℃往2(R/S)-N-(叔丁基二甲矽烷氧基)-1-(4-苯氧基苯磺醯基)-4-乙醯基-哌嗪-2-甲醯胺(1.200g，2.25mmol)的20ml甲醇溶液中加入0.5ml三氟乙酸。1小時後，加入20ml甲苯並濃縮該溶液。該殘餘物用二氯甲烷/叔丁基甲基醚重結晶，得到850mg(84％)白色固體2(R/S)-N-羥基-1-(4-苯氧基苯磺醯基)-4-乙醯基-哌嗪-2-甲醯胺熔點(分解)171℃。
C19H21N3O6S·0.25C5H12O(t-BuOMe)·0.25H2O分析計算值C，54.63；H，5.55；N，9.44；S，7.20；實測值C，54.62；H，5.45；N，9.38；S，7.20.
下列化合物可以類似方式由對映體純的2(R)-哌嗪-2-甲酸酯製備(b)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基-4-乙醯基哌嗪-2-甲醯胺；(c)2(R)-N-羥基-1-(4-苯氧基苯磺醯基)-4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-2-甲醯胺；(d)2(R)-N-羥基-1-(4-苯氧基苯磺醯基)-4-(異丁醯基)哌嗪-2-甲醯胺；(e)2(R)-N-羥基-1-(4-(吡啶-4-基)氧苯磺醯基-4-乙醯基哌嗪-2-甲醯胺；(f)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基-4-乙醯基哌嗪-2-甲醯胺；和(g)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(二甲基氨基乙醯基)哌嗪-2-甲醯胺。
實施例8(a)-3(R)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-嗎啉-3-甲醯胺第1步.於-10℃往D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(11.20g)和N-甲基嗎啉(16.5ml)在385ml 10∶1二氯甲烷∶DMF的混合物中用2小時分次加入18.18g 4-(4-氯苯氧基)苯磺醯氯。將該混合物在-10℃下攪拌2.5小時，然後分配在1M硫酸氫鈉水溶液(200ml)和4∶1乙酸乙酯∶己烷(400ml)中。水層用另外的乙酸乙酯∶己烷(200ml)萃取，合併的有機層用水、1M硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥後，該溶液濃縮至近乎乾燥，殘餘物在叔丁基甲基醚∶二氯甲烷∶異辛烷中重結晶，得到兩批分別重18.09g和3.20g的產物。共獲得N-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-D-絲氨酸甲酯21.29g熔點103.9℃。
第2步.往攪拌的N-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-D-絲氨酸甲酯(8.30g)和三苯膦(6.79g)的150ml THF溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(4.07ml)的2.5ml THF溶液。18小時後，將該反應分液配到1∶1乙酸乙酯∶己烷和水中，有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經色譜(20％乙酸乙酯∶己烷)得到7.05g(89％)稠漿狀2(R)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)氮丙啶-2-甲酸甲酯。
第3步.於0℃往攪拌的2(R)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)氮丙啶-2-甲酸甲酯(6.81g)的13ml 2-溴乙醇的溶液中滴加1.85ml三氟化硼醚合物。該反應液在0℃攪拌30分鐘，然後在室溫攪拌6小時，然後分配在200ml 0.1NpH7的磷酸鹽緩衝液和250ml 2∶1乙酸乙酯∶己烷中。有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物在叔丁基甲基醚/異辛烷中重結晶，得到3.69g微微不純的固體，再次用叔丁基甲基醚/異辛烷重結晶，得到2.35g白色針晶。將合併的濾液濃縮，殘餘物經150g矽膠色譜，用40％-50％叔丁基甲基醚的己烷液洗脫。將含產物的級分部分濃縮至約50ml體積，結晶固體經過濾分離，得到另外1.11g產物。共獲得N-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-O-(2-溴乙基)-D-絲氨酸甲酯4.36g(51％)熔點98℃。
第4步.於0℃下，往N-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-O-(2-溴乙基)-D-絲氨酸甲酯(3.94g)的40ml無水DMF溶液中加入4.0g粉末碳酸鉀。添加完畢後，移走冰浴，將該混合物劇烈攪拌同時使反應混合物溫熱到室溫。1小時後，將該混合物分配到200ml水和200ml1∶1乙酸乙酯∶己烷中。有機層用200ml 0.1N pH7磷酸鹽緩衝液、50ml水和50ml鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得稠漿物(3.86g)於0℃溶於60ml 4∶1∶1二噁烷∶甲醇∶水中並加入10ml 2N氫氧化鋰水溶液。將該混合物於0℃攪拌30分鐘並使其溫熱到室溫。過1小時後，將反應物分配到250ml 2∶1乙酸乙酯∶己烷和100ml0.5N硫酸氫鈉水溶液中。水層用另外50ml乙酸乙酯∶己烷萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經150g矽膠色譜，用含0.5％乙酸的70％乙酸乙酯∶己烷洗脫，將含產品的級分濃縮得到2.98g(94％)漿狀物3(R)-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-嗎啉-3-甲酸，該漿狀物經放置固化熔點161.8℃。
第5步.於0℃往3(R)-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-嗎啉-3-甲酸(3.06g)的35ml 6∶1二氯甲烷∶DMF溶液中加入O-(叔丁基二甲矽烷基)-羥胺(1.47g)，然後加入EDC鹽酸鹽(1.77g)。將該溶液於0℃攪拌30分鐘，然後溫熱到室溫。2小時後，將該反應物分配到150ml 1∶1乙酸乙酯∶己烷和100ml水中。有機層用冷的0.1N硫酸氫鈉水溶液(25ml)、0.1N碳酸氫鈉水溶液(25ml)和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到油狀物，經放置固化。用己烷研製並過濾，得到3.46g(85％)白色固體3(R)-N-(叔丁基二甲矽烷氧基)-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-嗎啉-3-甲醯胺熔點129.6℃。
第6步.於25℃往3(R)-N-(叔丁基二甲矽烷氧基)-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-嗎啉-3-甲醯胺(3.35g)在25ml甲醇的懸浮液中加入0.3ml三氟乙酸。1小時後，加入20ml甲苯並將該溶液濃縮到約10ml體積。再加入另外10ml甲苯，有固體沉澱。經數分鐘後，加入20ml己烷，並過濾收集固體，真空乾燥，得到2.65g(95％)白色固體3(R)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-嗎啉-3-甲醯胺(δ0.33，甲苯)熔點104℃。
C17H17ClN2O6S·0.33C7H8分析計算值C，52.32；H，4.47；N，6.32；Cl，8.00；S，7.23；實測值C，52.31；H，4.47；N，6.26；Cl，7.97；S，7.38.
下列化合物可採用類似方式合成(b)3(R)-N-羥基-4-(4-苯氧基苯磺醯基)-嗎啉-3-甲醯胺；(c)3(R)-N-羥基-4-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺醯基)-嗎啉-3-甲醯胺；(d)3(R)-N-羥基-4-(4-(吡啶-4-基)氧苯磺醯基)-嗎啉-3-甲醯胺；(e)3(R)-N-羥基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-嗎啉-3-甲醯胺；和(f)3(R)-N-羥基-4-(4-(咪唑-2-基)苯氧基)苯磺醯基)-嗎啉-3-甲醯胺。
實施例9(a)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲醯胺第1步.於-15℃，往2(R)-哌嗪-2-甲酸(1.30g)和三乙胺(3.50ml)在25ml3∶2乙腈∶水的溶液中一次性加入BOC-ON(2.70g)。使該反應混合物緩慢地溫熱到25℃過夜，然後濃縮至約10ml體積。所得混合物分配在25ml水和50ml 4∶1乙酸乙酯∶己烷中。水層進一步用二氯甲烷洗滌(3×10ml)，然後濃縮。半固體狀的殘餘物用乙醇研製，過濾，得到1.18g 2(R)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酸酯(鹽)。濃縮濾液，得到第二批0.58g產物，共獲得2(R)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酸1.76g(76％)。
第2步.在15℃的水浴冷卻下，往攪拌的2(R)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酸(4.62g)和N-甲基嗎啉(5.5ml)在90ml 2∶1二氯甲烷∶DMF中的懸浮液中滴加三甲矽烷基氯(2.79ml)。1小時後，加入二異丙基乙基胺(3.5ml)並將該混合物再攪拌1小時，此時幾乎沒有殘留固體。再加入三甲矽烷基氯(0.20ml)，30分鐘後，該反應呈均相溶液，一次性加入4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基氯(6.67g)。將該反應攪拌2小時，然後用約10ml的水使其淬火。30分鐘後，將反應混合物分配到300ml 2∶1乙酸乙酯∶己烷和100ml 0.5N硫酸氫鈉水溶液中。有機層用100ml 0.2N和0.05N硫酸氫鈉溶液及50ml鹽水溶液各洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)並濃縮。殘餘物經200g矽膠色譜純化，用含0.5％乙酸的30％-40％-50％乙酸乙酯∶己烷溶液梯度洗脫，得到9.33g含痕量溶劑的泡沫狀固體2(R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲酸。
第3步.於0℃往2(R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲酸(995mg)的12ml二氯甲烷溶液中加入O-(叔丁基二甲矽烷基)羥胺(430mg)，然後加入EDC鹽酸鹽(460mg)。20分鐘後，使反應溫熱到25℃。2小時後，將該反應分配到1∶1乙酸乙酯和己烷中。有機層用水和冷的0.1N硫酸氫鈉水溶液洗滌，最後用pH7的磷酸鹽緩衝液/鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮為固體。溶於二氯甲烷，用異辛烷稀釋並部分濃縮，得到大量沉澱，過濾並乾燥得到1.107g(88％)2(R)-N-(叔丁基二甲矽烷氧基)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺，熔點181.6℃。
C28H40ClN3O7SSi的分析計算值C，53.70；H，6.44；N，6.71；S，5.12；實測值C，53.79；H，6.46；N，6.72；S，5.19.
第4步.往2(R)-N-(叔丁基二甲矽烷氧基)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺(100mg)的甲醇(4ml)溶液中加入TFA(0.2ml)。1小時後，加入甲苯(20ml)，將溶液濃縮為固體殘餘物，在甲醇中重結晶，得到48mg白色針晶2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲醯胺熔點94.6℃。
下列化合物可採用類似方法製備
(b)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲醯胺熔點151.2℃；(c)2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-氰基苯氧基)苯磺醯基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲醯胺熔點131.3℃；和(d)2(R/S)-N-羥基-1-(4-(吡啶-2-基)氧苯磺醯基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲醯胺熔點133.5℃；C21H26N4O7S的分析計算值C，52.71；H，5.48；N，11.71；S，6.70；實測值C，52.54；H，5.48；N，11.61；S，6.75.
實施例10(a)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽往2(R)-N(叔丁基二甲矽烷氧基)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺(313mg)的7ml 6∶1二氯甲烷∶甲醇溶液中加入2.0ml4M HCl二噁烷溶液。1小時後，將該溶液部分濃縮為約2ml，用5ml乙酸乙酯稀釋，並再濃縮至幹。殘餘物用乙酸乙酯研製，過濾並真空乾燥，得到198mg(88％)白色固體2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽熔點169℃。
C17H19Cl2N3O5S的分析計算值C，45.54；H，4.27；N，9.37；Cl，15.82；S，7.15；實測值C，45.59；H，4.25；N，9.20；Cl，15.66；S，7.02.
下列化合物採用類似方法製備(b)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽熔點150.8℃；下列化合物可採用類似方式製備(c)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽；(d)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-甲基苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽；和(e)2(R)-N-羥基-1-(4-(吡唑-3-基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽。
實施例11(a)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-甲基哌嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽向313mg 2(R)-N-(叔丁基二甲矽烷氧基)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺的2ml二氯甲烷溶液中加入1ml三氟乙酸。2小時後，加入2ml甲醇，並將該溶液攪拌15分鐘，然後用5ml甲苯稀釋。濃縮得到油狀殘餘物，將其分配在鹽水/飽和硫酸氫鈉和乙酸乙酯中。水層用另外兩份乙酸乙酯萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到231mg不太純的2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺。往186mg該固體和二異丙基乙基胺(0.15ml)的3.5ml 6∶1乙腈∶DMF溶液中加入碘甲烷(0.031ml)。在25℃1.5小時後，該反應物用約5ml乙酸乙酯稀釋並濃縮。殘餘物分配到0.5M碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯中。水相用第二份乙酸乙酯萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用經10g矽膠色譜，用6％-8％-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫。濃縮含產物的級分，殘餘物溶於5ml乙酸乙酯∶二氯甲烷(4∶1)中。往該溶液中加入0.4ml 1M HCl的乙醇溶液，該混合液濃縮為白色殘餘物，用乙酸乙酯研製並過濾，得到115mg白色固體2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-甲基哌嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽熔點152℃(分解)。
C18H21Cl2N3O5S的分析計算值C，46.76；H，4.58；N，9.09；Cl，15.34；S，6.93；實測值C，46.65；H，4.65；N，8.98；Cl，15.18；S，6.84.
下列化合物採用類似方式製備(b)2(R)-N-羥基-1-(4-苯氧基苯磺醯基)-4-甲基哌嗪-2-甲醯胺熔點127.7℃；C18H21N3O5S-0.5己烷的分析計算值C，56.71；H，5.98；N，10.18；實測值C，56.70；H，5.99；N，10.05；(c)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽熔點163.7℃；C21H25Cl2N3O7S的分析計算值C，47.20；H，4.72；N，7.86；S，6.00；實測值C，47.09；H，4.77；N，7.93；S，5.90；和(d)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-4-甲基哌嗪-2-甲醯胺；C18H20FN3O5S的分析計算值C，52.80；H，4.92；N，10.26；S，7.83；實測值C，52.66；H，4.95；N，10.01；S，7.56.
下列化合物可採用類似方式製備(e)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-4-(環丙基甲基)哌嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽。
實施例12(a)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(甲磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺第1步.往1.00g 2(R)-N-(叔丁基二甲矽烷氧基)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺的4ml二氯甲烷懸浮液中加入3ml三氟乙酸，得到澄明溶液。於25℃2小時後，該溶液濃縮至近幹，殘餘物溶於10ml甲醇。10分鐘後，將溶液再次濃縮，殘餘漿狀物溶於50ml甲醇，加入約15ml IRA-68弱鹼性樹脂。將該混合物輕輕攪拌2小時，然後過濾除去樹脂。濾液濃縮為白色固體，用熱的叔丁基甲基醚研製，冷卻到-20℃後，過濾得到白色固體2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺(0.552g)熔點147.0℃。
第2步.往2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-哌嗪-2-甲醯胺(1.03g)在20ml二氯甲烷的懸浮液中加入0.70ml三乙胺、0.41ml N-甲基嗎啉並滴加0.67ml三甲基氯矽烷。1.5小時後，將該混合物冷卻到0℃並滴加甲磺醯氯(0.20)。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然後溫熱到25℃。再過45分鐘後，該混合物分配到12.5ml 4∶1乙酸乙酯∶己烷和50ml 0.2M硫酸氫鈉水溶液中。有機層用另外50ml硫酸氫鈉水溶液洗滌，然後用2.5ml1M磷酸鹽緩衝液(pH7)洗滌，最後用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，殘餘物經色譜純化，(75g矽膠，用含1％乙酸的40％-50％乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫)。首先洗脫的是幾種混合級分，接下來是純淨的產物級分，將它們合併並濃縮。殘餘物再次用甲苯濃縮(除去殘餘乙酸)，最後再用二氯甲烷叔丁基甲基醚濃縮，得到白色固體。用2∶1叔丁基甲基醚∶己烷(約15ml)研製並過濾，得到白色粉末2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(甲磺醯基)哌嗪-2-甲醯胺(0.646g)。
C18H20ClN3O7S2·0.35己烷的分析計算值C，46.41；H，4.83；N，8.08；S，12.33；實測值C，46.43；H，4.93；N，8.04；S，12.25.
下列化合物採用類似方式製備(b)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-4-(甲磺醯基)哌嗪-2-甲醯胺熔點102.5℃；(c)2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺醯基)-4-(甲磺醯基)哌嗪-2-甲醯胺C19H32N3O8S2的分析計算值C，47.00；H，4.78；N，8.65；S，13.21；實測值C，47.09；H，4.81；N，8.57；S，13.11.
(d)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-4-(1-甲基咪唑-4-磺醯基)哌嗪-2-甲醯胺熔點186℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(brs，1H)，7.9-7.7(m，4H)，7.57(dd，J＝2，6.6Hz，2H)，7.24(dd，J＝2，6.6Hz，2H)，7.15(d，J＝6.6，2H)，4.47(s，1H)，3.85(d，J＝12Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.75-3.35(m，3H)，2.45(dd，J＝4.4，12.5Hz，1H)，2.25-2.16(m，1H).
C21H22N5O7S2Cl·0.5H2O的分析計算值C，44.64；H，4.10；N，12.40；S，11.35；實測值C，44.57；H，4.08；N，12.39；S，11.37.
下列化合物可採用類似方式製備(e)2(R)-N-羥基-1-(4-(吡啶-4-基)氧苯磺醯基)-4-(甲磺醯基)哌嗪-2-甲醯胺；(f)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-(吡唑-3-基)苯氧基)苯磺醯基)-4-(甲磺醯基)哌嗪-2-甲醯胺；和(g)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-(咪唑-2-基)苯氧基)苯磺醯基)-4-(甲磺醯基)哌嗪-2-甲醯胺。
實施例13(a)3(R/S)-N-羥基-4-(4-溴苯氧基苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺第1步.往1，2-二溴丙酸叔丁酯(J.C.S.Perkin I，p.1321(1973)；10.85g，37.7mmol)的氯仿(28ml)和苯(20ml)溶液中加入熱的2-巰基乙基胺(2.9g，37.7mmol)的氯仿溶液，再加入苯和三乙胺(11ml，79mmol)。將該混合物攪拌3天後，用水和鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發，殘餘油狀物經矽膠色譜(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到3(R/S)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯。
C9H17NO2S的分析計算值C，53.17；H，8.43；N，6.89；S，15.77；實測值C，53.30；H，8.41；N，6.96；S，15.85.
第2步.將四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(1.02g，5mmol)、4-(4-溴苯氧基)苯磺醯氯(1.58g，5mmol)和三乙胺(0.84ml，6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在室溫攪拌20小時後，用二氯甲烷稀釋並用3N HCl洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。殘留的橙色殘餘物經矽膠色譜純化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯。
C21H24NO5S2Br的分析計算值C，49.03；H，4.70；N，2.72；Br，15.53；實測值C，48.94；H，4.67；N，2.67；Br，15.62.
第3步.將3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.5g，0.97mmol)和三氟乙酸(0.5ml)在二氯甲烷(11ml)中的溶液在室溫攪拌1小時後，濃縮得到3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸，該產物無需純化即可用於下步反應。
第4步.於0℃往3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.62g，1.4mmol)和O-叔丁基二甲矽烷基羥胺(0.27g，1.8mmol)的6ml 5∶1二氯甲烷∶DMF溶液中加入EDC(0.52g，2.6mmol)。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然後在室溫攪拌22小時，再分配到乙酸乙酯和水中。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經色譜純化，得到3(R/S)-N-(叔丁基二甲矽烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺。
第5步.將3(R/S)-N-(叔丁基二甲矽烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(0.3g，0.51mmol)、三氟乙酸(2.5ml)和甲醇(5.5ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在室溫攪拌1小時。蒸發溶劑，得到固體殘餘物，用乙醚洗滌在濾紙上，得到3(R/S)-N-羥基-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺。
C17H17N2O5Br的分析計算值C，43.14；H，3.62；N，5.92；S，13.55；實測值C，43.21；H，3.66；N，5.83；S，13.45.
下列化合物採用類似方式製備(b)3(R/S)-N-羥基-4-(4-苯氧基苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺；C17H18N2O5S2的分析計算值C，51.75；H，4.60；N，7.10；S，16.26；實測值C，51.81；H，4.56；N，7.17；S，16.18.
(c)3(R/S)-N-羥基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺；C17H17N2O5Br的分析計算值C，49.50；H，4.15；N，6.79；S，15.55；實測值C，49.40；H，4.12；N，6.72；S，15.48.
實施例14(a)1(R/S)，3(R/S)-N-羥基-1-氧代-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺第1步.將3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.3g，0.38mmol)和過苯甲酸鈉(0.11g，0.73mm0l)在乙酸(3ml)中的溶液於35℃攪拌5小時，之後用飽和碳酸氫鈉水溶液淬火併用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到泡沫物，經矽膠色譜(乙酸乙酯)純化，得到1(R/S)，3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯MS(FAB)實測值530(M+H)+。
第2步.往1(R/S)，3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.18g，0.34mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入1.8ml三氟乙酸。4小時後，濃縮該溶液得到1(R/S)，3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸，該產物無需純化即可使用。
第3步.於0℃往1(R/S)，3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.08g，0.17mmol)和O-(叔丁基二甲矽烷基)羥胺(0.037g，0.25mmol)的6∶1二氯甲烷∶DMF(3.5ml)溶液中加入EDC(0.06g，0.34mmol)。該混合物在0℃攪拌30分鐘，然後在室溫攪拌3.5小時，再分配到乙酸乙酯和水中。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經色譜純化(乙酸乙酯)純化，得到1(R/S)，3(R/S)-N-(叔丁基二甲矽烷基)-氧-1-氧代-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺。
第4步.將1(R/S)，3(R/S)-N-(叔丁基二甲矽烷基)-氧-1-氧代-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(0.069g，0.11mmol)和三氟乙酸(0.5ml)在2ml 1∶1甲醇∶二氯甲烷中在室溫攪拌1小時。蒸發溶劑，得到固體殘餘物，經在濾紙上用乙醚和己烷洗滌，得到1(R/S)，3(R/S)-N-羥基-1-氧代-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺。
C17H17N2O6S2Br的分析計算值C，41.72；H，3.50；N，5.72；S，13.10；Br，16.33；實測值C，41.81；H，3.46；N，5.65；S，13.01；Br，16.44.
下化合物可採用類似方式製備(b)1(R/S)，3(R/S)-N-羥基-1-氧代-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺；C17N2O6S2F的分析計算值C，47.66；H，4.00；N，6.54；S，14.97；實測值C，47.70；H，4.09；N，6.45；S，14.86.
實施例15(a)6(R)-(N-羥基氨基甲醯基)-1-(4-苯氧基)苯磺醯基四氫嘧啶-4-酮第1步.於45℃往D-天冬醯胺(15.0g)的400ml水溶液中加入8.25ml37％甲醛水溶液。於45℃ 1小時後，將該溶液冷卻到-5℃得到漿狀物。使該漿狀物溫熱到0℃，過濾收集沉澱，真空乾燥後，得到2.26g白色結晶固體6(R)-羧基-四氫嘧啶-4-酮NMR(D2O，300MHz)δ4.70和4.58(AB四重峰，2H，J＝11Hz)，4.22(dd，1H，J＝6和9Hz)，3.04(dd，1H，J＝6和16Hz)，2.82(dd，1H，j＝9和16Hz).
第2步.往6(R)-羧基-四氫嘧啶-4-酮的8ml水和4ml二噁烷溶液中加入1.5ml N-甲基嗎啉，然後加入4-苯氧基苯磺醯氯(1.88g)的4ml二噁烷溶液。將該混合物攪拌6小時後傾入pH 4.0檸檬酸鹽緩衝液中，並用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，殘餘物經色譜(含1％乙酸的15％甲醇二氯甲烷溶液)，得到白色固體6(R)-羧基-1-(4-苯氧基)苯磺醯基-四氫嘧啶-4-酮1H NMR(D2O，300MHz)δ7.86(d，2H，J＝9Hz)，7.48(t，2H，J＝8Hz)，7.29(t，111，J＝7Hz)，7.11-7.18(m，4H)，5.03(d，1H，J＝14Hz)，4.68(d，1H，J＝14Hz)，4.31(t，1H，J＝7Hz)，2.68(dd，1H，J＝17和7Hz)，2.47(dd，1H，J＝17和8Hz).
第3步.往215mg 6(R)-羧基-1-(4-苯氧基)苯磺醯基-四氫嘧啶-4-酮的5.5ml 10∶1二氯甲烷∶DMF溶液中加入O-(叔丁基二甲矽烷基)羥胺(126mg)，然後加入EDC(131mg)。4小時後，將該反應分配到1∶1乙酸乙酯∶己烷和碳酸氫鈉水溶液中。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，殘餘物用20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液快速色譜，得到白色固體6(R)-(N-(叔丁基二甲矽烷基)氧氨基甲醯基)-1-(4-苯氧基)苯磺醯基-四氫嘧啶-4-酮，該白色固體無需純化即可溶於5ml甲醇和0.2ml三氟乙酸中。1小時後，加入5ml甲苯並將溶液濃縮。殘餘物經旋轉色譜(含0.5％乙酸的60∶20∶15二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙醇)純化，得到白色固體6(R)-(N-羥基氨基甲醯基)-1-(4-苯氧基)苯磺醯基-四氫嘧啶-4-酮(31mg)1HNMR(甲醇-d4，300MHz)-7.90(d，2H，J＝9Hz)，7.47(t，2H，J＝8.7Hz)，7.27(t，1H，J＝7Hz)，7.09-7.16(m，4H)，5.02(d，1H，J＝14Hz)，4.80(d，1H，J＝14Hz)，4.37(t，1H，J＝7Hz)，2.77(dd，1H，J＝17和7Hz)，2.72(dd，1H，J＝17和8Hz).
下列化合物採用類似方式製備(b)6(R)-(N-羥基氨基甲醯基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-四氫嘧啶-4-酮；C17H16FN3O6S的分析計算值C，49.87；H，3.94；N，10.26；S，7.83；
實測值C，49.84；H，3.95；N，10.18；s，7.73.
下列化合物可採用類似方式製備(c)6(R)-(N-羥基氨基甲醯基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-四氫嘧啶-4-酮；(d)6(R)-(N-羥基氨基甲醯基)-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺醯基)-四氫嘧啶-4-酮；(e)6(R)-(N-羥基氨基甲醯基)-1-(4-(4-(呋喃-2-基)苯氧基)苯磺醯基)-四氫嘧啶-4-酮。
實施例16(a)3(S)-N-羥基-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺第1步.將D-青黴胺(0.5g，3.35mmol)的甲醇懸浮液冷卻到0℃並一次性地加入粉末氫氧化鈉(0.28g，7.04mmol)得到無色溶液。加入2-溴乙醇(0.24ml，3.35mmol)並將反應混合物在0℃攪拌25分鐘，然後在室溫再攪拌80分鐘。將溶劑蒸發，固體殘餘物用水處理，用6N HCl調至pH3並再次濃縮。所得油狀殘餘物溶於水(6ml)並與DMF、碳酸鈉(1.17g，11.04mmol)和4-(4-溴苯氧基)苯磺醯氯(1.28g，3.68mmol)攪拌17小時。該溶液用水稀釋並用乙酸乙酯洗滌。水層用濃鹽酸酸化至pH1.5並用乙酸乙酯萃取。合併有機萃取液，用水和鹽酸洗滌並乾燥。將溶液過濾並蒸發，並與苯共沸，得到粘稠油狀的粗品酸(0.807g，收率48％)。
第2步.將該油狀物部分溶於DMA(3ml)，用碳酸鉀(2.4g，17.5mmol)、苄基三乙基氯化銨(0.15g，0.67mmol)和叔丁基溴(3.7ml，32mmol)處理。該反應混合物在55℃劇烈攪拌18.5小時，之後用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乾燥並蒸發，得到粘稠油狀物，經矽膠色譜純化(50％乙酸乙酯∶己烷)，得到無色粘稠玻璃狀2(S)-3-(2-羥乙基硫基)-3-甲基-2-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯氨基)-丁酸叔丁酯。
C23H30NO6S2Br的分析計算值C，49.28；H，5.39；N，2.50；S，11.44；Br，14.25；實測值C，49.21；H，5.25；N，2.46；S，11.37；Br，14.31.
第3步.往2(S)-3-(2-羥乙基硫基)-3-甲基-2-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯氨基)-丁酸叔丁酯(0.17g，0.30mmol)的THF(5ml)溶液中加入三苯膦(0.102g，0.39mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.61ml，0.39mmol)。在室溫攪拌20分鐘後，蒸發溶劑，產物經矽膠純化(40％乙酸乙酯∶己烷)，得到淺黃色油狀3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯。
C23H28NO5S2Br的分析計算值C，50.92；H，5.20；N，2.50；S，11.82；實測值C，51.03；H，5.18；N，2.95；S，11.33.
第4步.將3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.12g，0.22mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液和TFA(1ml)在室溫攪拌50分鐘，之後蒸發溶劑，殘餘物與苯共沸，得到白色固體3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸，該產物無需純化即可用於下一步。
第5步.將3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.11g，0.22mmol)、O-叔丁基二甲矽烷基羥胺(0.049g，0.33mmol)和EDC(0.085g，0.44mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液在室溫攪拌30分鐘，之後反應混合物用二氯甲烷(30ml)稀釋，用5％檸檬酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥並蒸發，得到粗品3(S)-N-(叔丁基二甲矽烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺，該產物無需純化即可用於下一步。
第6步.將3(S)-N-(叔丁基二甲矽烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(0.12g，0.19mmol)和三氟乙酸(2ml)在二氯甲烷(2ml)中的溶液在室溫攪拌1小時，之後蒸發溶劑，殘餘物與苯共沸。該產物與乙醚研製，過濾並用乙醚洗滌，得到3(S)-N-羥基-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺。
C19H21N2O5S2Br的分析計算值C，45.51；H，4.22；N，5.59；S，12.79；Br，15.94；實測值C，45.31；H，4.17；N，5.50；S，12.69；Br，16.09.
下列化合物可採用類似方法製備(b)3(S)-N-羥基-2，2-二甲基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺。
實施例17(a)1(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺第1步.將3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯-磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.65g，1.2mmol)的乙酸(2ml)溶液用NaBO3·4H2O(0.23g，1.5mmol)處理並在室溫攪拌2小時，之後反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。泡沫狀殘餘物經兩次矽膠色譜(20％己烷∶乙酸乙酯)，得到白色泡沫狀1(R)，3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯。
C23H28NO6S2Br的分析計算值C，49.46；H，5.05；N，2.51；S，11.48；Br，14.31；實測值C，49.44；H，5.11；N，2.53；S，11.55；Br，14.21.
第2步.將1(R)，3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.37g，0.66mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液和TFA(4ml)在室溫攪拌7小時，之後蒸發溶劑，殘餘物與苯共沸。產物用溫熱的50％乙醚己烷溶液研製並過濾，得到白色固體1(R)，3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸。
C19H20NO6S2Br的分析計算值C，45.42；H，4.01；N，2.79；S，12.76；Br，15.90；實測值C，45.51；H，4.08；N，2.84；S，12.66；Br，15.83.
第3步.將1(R)，3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.32g，0.64mmol)的二氯甲烷(3ml)和DMF(1ml)溶液冷卻到0℃並用O-叔丁基二甲矽烷基羥胺(0.11g，0.76mmol)處理，之後立即用EDC(0.183g，0.96mmol)處理。所得反應混合物在0℃攪拌80分鐘，之後加入另外的O-叔丁基二甲矽烷基羥胺(0.094g，0.64mmol)和EDC(0.15g，0.76mmol)，該混合物在0℃再攪拌1小時，然後在室溫攪拌1小時。該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用5％檸檬酸、水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，得到1(R)，3(S)-N-(叔丁基二甲矽烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺，該產物無需純化即可使用。
第4步.將1(R)，3(S)-N-(叔丁基二甲矽烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸O-叔丁基二甲矽烷基羥醯胺(hydroxamide)(0.13g，0.21mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液和TFA(1ml)在室溫攪拌2小時，之後蒸發溶劑，殘餘物與苯共沸。將所得白色固體過濾並用乙醚洗滌，得到1(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺。
C19H21N2O6S2Br的分析計算值C，44.10；H，4.09；N，5.41；S，12.39；實測值C，43.84；H，4.20；N，5.37；S，12.25.
下列化合物可採用類似方式製備(b)1(R)，3(S)-N-羥基-1-氧代-2，2-二甲基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺。
實施例18(a)3(S)-N-羥基-4-(4-(吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺第1步.往攪拌的D-青黴胺的20ml乾燥的DMF溶液中加入二異丙基乙基胺(1.74ml)，然後滴加三甲矽烷基氯(1.52ml)。30分鐘後，將二氮雜雙環[4.2.0]十一碳烷(4.48ml)加到澄明溶液中，於50℃將所得溶液用1小時經套管緩慢地轉移到1，2-二溴乙烷(0.95ml)的20ml乾燥的DMF溶液中。添加完畢後，將該溶液於50℃再加熱1小時，然後冷卻到0℃。往該攪拌溶液中加入N-甲基嗎啉(1.00ml)，然後加入9-芴基甲氧羰基氯(2.84g)，並使該溶液於-20℃保持16小時。加入另外0.50g 9-芴基甲氧羰基氯，該溶液於0℃再攪拌1小時，然後用1ml水使反應驟停。將反應物分配到3∶1乙酸乙酯∶己烷(200ml)和0.2N硫酸氫鈉水溶液(200ml)中。有機層用另外0.2N的硫酸氫鈉水溶液(150ml)和鹽水(50ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經150g矽膠色譜純化，用含0.5％乙酸的25％-35％乙酸乙酯∶己烷液洗脫。將含產物的級分濃縮，得到漿狀物，該漿狀物用甲苯濃縮兩次，再用叔丁基甲基醚∶異辛烷濃縮，得到2.84g白色固體3(S)-4-(9-芴基甲氧羰基-)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸。
第2步.於0℃往3(S)-4-(9-芴基甲氧羰基-)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(2.98g)的20ml二氯甲烷溶液中加入O-(叔丁基二苯矽烷基)羥胺(2.71g)，然後加入EDC(1.58g)。將該反應物在0℃-25℃攪拌16小時，然後分配到1∶1乙酸乙酯∶己烷(200ml)和0.2N pH7的磷酸鹽緩衝液(100ml)中。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經150g矽膠色譜純化，用20％-30％乙酸乙酯∶己烷洗脫，經用二氯甲烷∶異辛烷濃縮後，得到白色固體3(S)-N-(叔丁基二苯矽烷基)氧-4-(9-芴基甲氧羰基-)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(4.42g)。
第3步.往3(S)-N-(叔丁基二苯矽烷基)氧-4-(9-芴基甲氧羰基-)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(4.33g)的THF(10ml)溶液中加入二乙胺(5ml)。1小時後，濃縮該溶液，殘餘物經75g矽膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到粘稠固體泡沫狀的3(S)-N-(叔丁基二苯矽烷基)氧-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(2.11g)。
第4步.於0℃往4-苯氧基吡啶(6.84g)的20ml 1，2-二氯乙烷溶液中滴加8.0ml氯磺酸。10分鐘後，除去冰浴使溶液溫熱到25℃。再過1小時後，將該溶液於40℃加熱3小時，然後冷卻到25℃，加入草醯氯(4.4ml)。將該溶液於50℃加熱16小時，然後加入另外2.2ml草醯氯。於5℃過5個多小時後，使該溶液冷卻到25℃，並快速攪拌下傾入250ml乙醚中。1分鐘後，有固體沉澱，潷析上清液。將殘餘物懸浮於約5℃的3∶1甲苯∶二氯甲烷(250ml)中並在攪拌下加入50ml 1.6M K3PO4水溶液。約30秒鐘後，將該混合物轉移到分液漏鬥中使其分層。有機層用25ml 1N pH7磷酸鹽緩衝液和10ml鹽水洗滌，合併的水層用50ml甲苯萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並濾過玻璃纖維濾器。立即往濾液中加入11ml 4M HCl二噁烷溶液並濃縮該溶液。用二氯甲烷∶叔丁基甲基醚部分濃縮並過濾，得到2.11g4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯氯鹽酸鹽。
第5步.於0℃往3(S)-N-(叔丁基二苯矽烷基)氧-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(2.11g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N-甲基嗎啉(1.35ml)，然後加入4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯氯鹽酸鹽(1.71g)。該溶液於0℃攪拌3小時，然後於25℃攪拌4小時。將該反應物分配到3∶1乙酸乙酯∶己烷(150ml)和0.5N pH7磷酸鹽緩衝液(50ml)中。有機層用另外的緩衝液和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經150g矽膠色譜，用30％-50％乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫，經用二氯甲烷∶異辛烷部分濃縮後，得到淺黃色固體3(S)-N-(叔丁基二苯矽烷基)氧-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(2.36g)。
第6步.往3(S)-N-(叔丁基二苯矽烷基)氧-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(2.25g)的甲醇(10ml)溶液中加入5ml 10％濃HCl的甲醇溶液。於25℃ 1小時後，該溶液用甲醇(50ml)稀釋並用弱鹼性樹脂Amberlite IRA-68(約15ml)處理直至pH7.2。過濾除去樹脂並用甲醇充分衝洗，然後將濾液濃縮至約10ml。加入20ml叔丁基甲基醚，得到大容積沉澱，過濾收集得到1.19g近白色固體。該固體溶於50ml10％甲醇的乙酸乙酯溶液中並濾過0.45μm注射濾器以除去細小顆粒。濾液部分濃縮至約20ml，用另外的乙酸乙酯稀釋並再次濃縮至約20ml。過濾收集結晶沉澱並真空乾燥，得到白色固體3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(0.97g)熔點149.8℃。
C18H21N3O5S2·0.5H2O的分析計算值C，49.47；H，5.19；N，9.62；S，14.67；實測值C，49.49；H，5.15；N，9.37；S，14.41.
下列化合物採用類似方式製備(b)3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-2-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺；HRMS(FAB)(M+Cs)+計算值556.9977；實測值556.9963。
C18H21N3O5S2·0.75H2O的分析計算值C，49.47；H，5.19；N，9.62；S，14.67；實測值C，49.22；H，4.81；N，9.57；S，14.69.
下列化合物可採用類似方式製備(c)3(S)-N-羥基-4-(4-((咪唑-2-基)苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺。
實施例19(a)1(S)，3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-1-氧代四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺和1(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-1-氧代四氨-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺於-10℃往3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(0.423g，1.00mmol)的30ml 5∶1二氯甲烷∶甲醇溶液中用2小時分次加入0.15g(0.85mmol)間氯過苯甲酸。該溶液用60ml甲醇稀釋，然後濾過10ml弱鹼性Amberlite IRA-68樹脂以除去副產物間氯苯甲酸。濾液濃縮，殘餘物進行色譜，用6％-12％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。首先洗脫的是1(S)，3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-1-氧代四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(200mg)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，9.04(s，1H)，8.57(m，2H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝4.5Hz，2H)，4.39(s，1H)，4.33-4.20(m，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.21-3.10(m，1H)，3.02(d，J＝15Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.25(s，3H)；C18H21N3O6S2·0.15H2O，0.1EtOAc的分析計算值C，49.00；H，4.94；N，9.32；S，14.22；實測值C，48.99；H，4.97；N，9.27；S，14.32.接下來洗脫得到1(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺醯基)-2，2-二甲基-1-氧代四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(50mg)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，9.20(s，1H)，8.58(d，J＝6Hz，2H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.12(d，J＝6Hz，2H)，4.40(s，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.45-3.35(m，1H)，2.70-2.50(m，1H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)；LSIMsm/e C18H21N3O6S2+H+理論值＝440；m/e觀察值＝440。
C18H21N3O6S2·0.2H2O，0.3EtOAc的分析計算值C，49.11；H，5.11；N，8.95；S，13.66；實測值C，49.21；H，4.98；N，8.99；S，13.60.
下例化合物可採用類似方式製備(b)1(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺。
mp145-147℃。
C19H21ClN2O6S2*0.8H2O的分析計算值C，48.3；H，4.48；N，5.93；S，13.55；Cl，7.41；實測值C，46.96；H，4.69；N，5.64；S，13.01；Cl，7.30.
實施例203(S)-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺醯基-N-羥基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺第1步.往D-青黴胺(0.75g，5mmol)的10ml乾燥DMF的懸浮液中加入0.87ml二異丙基乙基胺(5mmol)，然後加入0.75ml(6mmol)三甲矽烷基氯。20分鐘後，將1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(2.24ml，15mmol)加到該均相溶液中，並將該溶液轉移到一加液漏鬥中，然後於50℃用1小時滴加到攪拌的0.50ml(5.8mmol)1，2-二溴乙烷在10ml DMF中的溶液中。添加完畢過30分鐘後，將溶液冷卻到0℃，並加入0.55ml(5mmol)N-甲基嗎啉，然後用15分鐘滴加4-(4-溴苯氧基)苯磺醯氯(1.94g，5.5mmol)的5mlDMF溶液。該反應在0℃攪拌2小時，然後使其溫熱到室溫。再過兩小時後，加入0.3g4-(4-溴苯氧基)苯磺醯氯。再過15分鐘後，將反應物分配到0.2N硫酸氫鈉水溶液和1∶1乙酸乙酯∶己烷中。水層用1∶1乙酸乙酯∶己烷萃取兩次，合併的有機層用0.2N硫酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經矽膠色譜，用二氯甲烷-8％甲醇二氯甲烷梯度洗脫，在二氯甲烷/叔丁基甲基醚中旋轉蒸發後，得到固體泡沫狀的3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.84g，37％)1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，2H，J＝9.19Hz)，7.50(d，2H，J＝8.82Hz)，7.01(d，2H，J＝8.83Hz)，6.94(d，2H，J＝8.82Hz)，4.50(s，1H)，4.01(d，1H，J＝13.24Hz)，3.7-3.6(m，1H)，3.2-3.1(m，1H)，2.42(d，1H，J＝13.98Hz)，1.61(s，3H)，1.39(s，3H)第2步.將0.45g(1.0mmol)3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺醯基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸和0.11g(1.0mmol)3-呋喃硼酸(有機化學雜誌，1984，49，5237-5243)在2ml苯、2ml 2M碳酸鈉水溶液和1.5ml乙醇中的混合物用氬氣流以15分鐘除去氧氣，然後加入115mg(0.1mmol)四(三苯膦)鈀並將該混合物在80℃加熱6天。冷卻到室溫後，將該混合物分配到乙酸乙酯和pH4的檸檬酸鹽緩衝液中。水層用乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經矽膠色譜純化，用二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到粘稠固體泡沫狀3(S)-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺醯基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.317g，67％)FAB+MS(M+Cs+)的計算值＝606.0021。觀察值606.0036。
1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.43(m，6H)，7.04(d，2H，J＝8.46Hz)，7.00(d，2H，J＝8.82Hz)，6.67(s，1H)，4.51(s，1H)，4.1-3.9(bm，1H)，3.7-3.6(bm，1H)，3.2-3.1(bm，1H)，2.42(bd，1H，J＝12.87Hz)，1.61(s，3H)，1.38(s，3H)第3步.往3(S)-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺醯基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(293mg，0.62mmol)和O-(叔丁基二苯矽烷基)羥胺(0.22g，0.8mmol)的5ml二氯甲烷溶液中加入EDC(132mg，0.69mmol)。於25℃18小時後，將該混合物分配到1N硫酸氫鈉水溶液和二氯甲烷中。水層用二氯甲烷萃取兩次，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經矽膠色譜純化，用二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到3(S)-N-(叔丁基二苯基矽烷基)氧-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺醯基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(40mg，8％)FAB+MS(M+Cs+)的計算值＝859.1308，觀察值859.1274。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.81(s，1H)，8.17(s，1H)，7.74(s，1H)，7.67-7.61(m，8H)，7.45-7.30(m，6H)，7.10(d，2H，J＝8.83Hz)，7.00(d，2H，J＝8.46Hz)，6.94(s，1H)，4.06(s，1H)，3.95-3.89(bm，1H)，3.77-3.73(bm，1H)，2.87-2.78(bm，1H)，1.28(s，3H)，0.99(s，9H)，0.61(s，3H)第4步.往25℃的3(S)-N-(叔丁基二苯基矽烷基)氧-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺醯基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(35mg)的2ml THF溶液中加入0.060ml 2M四丁基氟化銨的THF溶液。30分鐘後，將溶液分配到1MpH7磷酸鹽緩衝液和乙酸乙酯中。水層用乙酸乙酯萃取一次，合併的有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用己烷研製，過濾收集所得固體，得到3(S)-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺醯基-N-羥基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲醯胺(22mg)。
1H NMR(CDCl3)δ9.69(bs，1H)，7.24(d，2H，J＝8.82Hz)，7.51(d，2H，J＝8.46Hz)，7.05(t，4H，J＝9.37Hz)，6.69(s，1H)，4.57(s，1H)，4.02(d，1H， J＝12.5Hz)，3.28-3.12(m，2H)，2.50(d，1H，J＝12.87Hz)，1.61(s，3H)，1.31(s，3H).
實施例21第1步.往2(R/S)-(叔丁氧羰基)氨基-3，3-二甲基-4-戊酸(3.6g，15mmol)和無水碳酸氫鈉(3.78g，45mmol)在25ml DMF中的攪拌混合物中滴加碘甲烷(1.03ml，17mmol)。將該混合物在室溫攪拌27小時，然後傾入水(100ml)中。該混合物用2∶1乙酸乙酯∶己烷萃取(3×50ml)，合併的有機層用5％硫代硫酸鈉水溶液、水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，最後用鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到2(R/S)-(叔丁氧羰基)氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯(3.37g，87％)，該漿狀物無需純化即可使用。
第2步.於0℃往2(R/S)-(叔丁氧羰基)氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯(4.97g，19.3mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入16.5ml三氟乙酸。2小時後，濃縮該溶液，殘餘物溶於100ml二氯甲烷並用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到2(R/S)-氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯(2.30g)，將其溶於50ml二氯甲烷並冷卻到0℃。加入三乙胺(8.1ml，58mmol)，然後加入4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氯(6.71g，21.3mmol)。使該反應混合物溫熱到室溫並攪拌18小時，然後用3N鹽酸(125ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經矽膠色譜純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到4.41g(61％)白色固體2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯。
C20H22FNO5S的分析計算值C，58.96；H，5.44；N，3.44；S，7.87；實測值C，59.01；H，5.47；N，3.50；S，7.95.
第3步.將2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯(4.31g，10.6mmol)和碳酸鉀(3.65g，26.4mmol)在25ml DMF中的混合物於65℃劇烈攪拌，同時滴加溴乙酸乙酯。16小時後，加入另外的1.82g碳酸鉀和4.1ml溴乙酸乙酯。於65℃過3小時後，加入6.0ml溴乙酸乙酯並再持續攪拌4小時。冷卻到室溫後，真空(～1託)除去溶劑，殘餘物分配到乙酸乙酯和水中。有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經矽膠色譜，用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到4.05g(78％)2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基][(乙氧羰基)甲基]氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯。
C24H28FNO7S的分析計算值C，58.42；H，5.72；N，2.84；S，6.50；實測值C，58.34；H，5.75；N，2.90；S，6.40.
第4步.往2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基][(乙氧羰基)甲基]氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯(3.52g，7.13mmol)在40ml 2∶2∶3四氯化碳∶乙腈∶水的混合物中加入0.037g(0.18mmol)三氯化釕一水合物和7.78g(36.4mmol)過碘化鈉。將該混合物在室溫劇烈攪拌22小時，然後用150ml水稀釋並用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經矽膠色譜純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到近白色固體2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基][(乙氧羰基)甲基]氨基-3，3-二甲基-4-丁二酸，1-甲酯(2.27g，62％)。
第5步.於80℃往2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基][(乙氧羰基)甲基]氨基-3，3-二甲基-4-丁二酸甲酯(2.00g，3.91mmol)和三乙胺(0.6ml，4.30mmol)在50ml苯的溶液中加入疊氮化二苯基磷酸(0.93ml，4.3mmol)。4小時後，加入苄醇(1.62ml，15.6mmol)。過20小時後，將反應冷卻到室溫並分配到乙酸乙酯和10％檸檬酸水溶液中。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。於0.28託、70℃下經kugelrohr蒸餾除去過量苄醇，殘餘物經矽膠色譜純化，用30％乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到無色粘稠油狀2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基][(乙氧羰基)甲基]氨基-3-(苄氧羰基)氨基-3-甲基丁酸甲酯(1.81g，75％)。
C29H33FN2O9S的分析計算值C，58.34；H，5.55；N，4.54；S，5.19；實測值C，58.50；H，5.43；N，4.60；S，5.16.
第7步.將2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基][(乙氧羰基)甲基]氨基-3-(苄氧羰基)氨基-3-甲基丁酸甲酯(1.89g，3.06mmol)的50ml乙醇溶液於室溫在一個大氣壓氫氣下經0.19g 10％碳鈀氫化1小時。過濾除去催化劑，濃縮濾液。殘餘物與50ml溫熱的乙醚研製，並過濾得到1.07g(80％)近白色固體2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-3，3-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酸甲酯。
C20H21FN2O6S的分析計算值C，55.04；H，4.85；N，6.42；S，7.35；實測值C，55.15；H，4.95；N，6.33；S，7.20.
第8步.將2(R/S)-1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-3，3-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酸甲酯(0.20g，0.46mmol)和0.123g(0.92mmol)碘化鋰在8.8ml新蒸餾的2，6-二甲基吡啶中的溶液於120℃加熱。於120℃加熱1.25小時後，加入另外0.123g碘化鋰。再過3小時後，再次加入碘化鋰(0.123g)並將反應物再攪拌2小時。冷卻到室溫後，將反應物傾入水(75ml)中並用3×40ml乙酸乙酯萃取(以除去2，6-二甲基吡啶)。然後酸化水層，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，用脫色碳處理，過濾並濃縮。油狀殘餘物用乙醚(5ml)和己烷(2ml)研製。過濾收集固體，並用乙醚洗滌，得到121mg(62％)棕灰色固體2(R/S)-1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-3，3-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酸。
C19H19FN2O6S的分析計算值C，54.02；H，4.53；N，6.63；S，7.59；實測值C，54.13；H，4.59；N，6.54；S，7.47.
第9步.於25℃往攪拌的2(R/S)-1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-3，3-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酸(50mg，0.12mmol)和N-甲基嗎啉(0.10ml)在DMF(0.5ml)中的溶液中加入92mg(0.18g)PyBOP，然後加入33mg(0.47mmol)羥胺鹽酸鹽。22.5小時後，將反應物分配到乙酸乙酯和10％檸檬酸水溶液中，有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，殘餘物再溶於20ml乙醚並部分濃縮，得到0.23g白色固體(經TLC分析含有雜質)。經矽膠色譜純化，用0.5％乙酸的乙酸乙酯溶液洗脫，得到7.1mg 2(R/S)-1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-3，3-二甲基-N-羥基-5-氧代哌嗪-2-甲醯胺FAB HRMS C19H21FN3O6S(M+H)+的計算值438.1135。實測值438.1145。
C19H20N3O6SF·0.25H2O的分析計算值C，51.63；H，4.68；N，9.51；S，7.26；實測值C，51.58；H，4.70；N，9.42；S，7.17.
實施例222(R/S)-3-乙醯基-1-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基-N-羥基-六氫嘧啶-2-甲醯胺第1步.於-10℃往攪拌的1，3-二氨基丙烷(6.7ml)的100ml二氯甲烷溶液中用2小時緩慢地加入4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氯(5.7g，20mmol)的50ml二氯甲烷溶液。添加完畢後將該反應液攪拌15分鐘，然後分配到乙酸乙酯和水中。所得乳液加入二氯甲烷後變得澄明，分離有機層。水層用二氯甲烷萃取，合併的有機層用0.5N硫酸氫鈉水溶液萃取。用碳酸氫鈉將水相調至pH8並用二氯甲烷萃取三次(3×100ml)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮為約50ml。加入己烷形成沉澱，過濾收集沉澱，得到白色固體N-(3-氨基丙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺(4.27g)mp184℃(軟化)，237℃(融化)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.38-7.21(m，4H)，7.12(d，J＝9Hz，2H)，3.6-3.2(brs，3H)，2.80(dd，J＝7，7Hz，2H)，2.77(dd，J＝7，7Hz，2H)，1.72-1.60(m，2H).
第2步.往N-(3-氨基丙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺(3.24g，10mmol)的100ml二氯甲烷溶液中加入2.26ml 50％乙醛酸乙酯的甲苯溶液。2小時後，加入10g 3A分子篩。18小時後，分次加入另外的2.26ml乙醛酸乙酯並同時以TLC監測反應進程。4小時後，將反應物濾過硅藻土Celite 545，並濃縮濾液。殘餘物經矽膠色譜純化，首先用2∶2∶1己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脫，然後用1∶3乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫，得到1.2g混合物(經TLC分析為兩種化合物)，該產物無需純化即可使用。
第3步.往前段產物(1.1g)的25ml二氯甲烷溶液中加入0.67ml 4M鹽酸的二噁烷溶液。在室溫1小時後，將反應液冷卻到-20℃，加入乙醯氯(0.19ml)，然後加入N-甲基嗎啉(0.89ml)。於-20℃放置2小時，再於室溫放置1.5小時後，將反應物分配到水和乙酸乙酯中。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，殘餘物經色譜純化，用40％丙酮己烷溶液洗脫，得到透明漿狀物2(R/S)-3-乙醯基-1-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基-六氫嘧啶-2-甲酸乙酯(0.24g)C21H24FN2O6S(M+H)+的LSI MS m/e預測值451；實測值451。
第4步.將2(R/S)-3-乙醯基-1-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基-六氫嘧啶-2-甲酸乙酯(0.225g)和羥胺(0.10ml 50％水溶液)在5ml乙醇中的溶液於25℃攪拌18小時，然後於55℃攪拌24小時。將反應溶液濃縮並進行色譜，首先用40％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫，然後用54∶40∶5∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸洗脫，經在二氯甲烷/異辛烷中濃縮後，得到37mg(17％)白色泡沫狀2(R/S)-3-乙醯基-1-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基-N-羥基-六氫嘧啶-2-甲醯胺熔點79℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.0(br s，1H)，9.05(br s，1H)，7.79(d，J＝9Hz，2H)，7.39-7.30(m，2H)，7.28-7.21(m，2H)，7.12(d，J＝9Hz，2H)，6.77(s，1H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.58(d，J＝13Hz，1H)，3.33-3.13(m，2H)，1.93(s，3H)，1.44-1.35(m，1H)，1.17-1.07(m，1H)；HRMS(FAB)(+Cs)+理論值570.0111，實測值570.0122.C19H20FN3O6S·0.1CH2Cl2·0.25異辛烷理論值C，52.05；H，4.97；N，9.06；S，6.91；實測值C，52.03；H，5.00；N，9.05；S，6.85.
C21H23N2O6SF/*·0.4H2O，0.3己烷，0.1甲苯理論值C，52.72；H，5.01；N，9.09；S，6.93；實測值C，52.75；H，4.96；N，9.03；S，6.78.
下面描述了本發明優選實施例化合物的生物學試驗結果。
生物學數據酶分析使用FEBS，vol.296(3)，p.263(1992)中描述的共振能轉移螢光產生分析法的改進方法測定溶基質素的酶活性，該文獻引入本文以供參考。MCA肽底物如下所示。該螢光MCA基通過共振能轉移為2，4-二硝基苯基而淬滅。基質金屬蛋白酶於Gly-Leu鍵裂解該底物。裂解導致能量轉移的喪失，從而MCA基團的螢光大大增強。
7-甲氧基香豆素-4-基乙醯基-脯-亮-甘-亮-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙醯基-丙-精-NH2MCA分析於37℃在含50mM Tricine(pH7.5)、10mM CaCl2、200mM NaCl和1％DMSO的緩衝液中，在如下基質金屬蛋白酶濃度下進行1.4nM溶基質素、0.063nM matrilysin和0.030nM明膠酶A。在1.6ml的終體積中MCA底物濃度為10或20μM。螢光數據用Perkin-ElmerLS-5B和LS-5B螢光分光計在λ激發＝328nm和λ發射＝393nm收集。螢光分光計與IBM兼容微機系統相連。
競爭性抑制分析MCA肽底物與基質金屬蛋白酶的Km相當高，超過它在分析條件下的溶解度。因此，測定表觀Ki(Ki，表觀)以說明抑制的強度。但是在這種情況下，Ki，表觀基本上等於Ki，因為[S]＜＜Km。為測定Ki，表觀，抑制劑的濃度以恆定速率變化，測定底物的低濃度和螢光變化的穩態速率。在大多數情況下，均未觀察到由於存在配體而產生的吸收淬滅。對於慢結合抑制劑，至少收集45分鐘的數據作抑制曲線，以建立平衡。螢光變化的穩態速率通過使曲線擬合包括一線性階段的一次指數衰減方程獲得。該線性階段的擬合值作為穩態速率。將穩態速率擬合通過非線性方法描述競爭性抑制的Michaelis方程。分析由緊密結合抑制得到的數據，通過將數據與採用非線性方法的Morrison緊密結合方程(參見Biochem.Biophys.ACta，vol.185，pp.269-286(1969))擬合，測定Ki，表現。
下表1表示上述試驗結果。
表1酶抑制常數(K1)nM 變項酶*WX Y ZAr HSLN Matr. HFC HG72kD Coll3R/SCH2N-CO2C(CH3)3CH2O4-溴苯基 0.730378.0060.000.0250.070R/SCH2N-H(HCl鹽) CH2O4-溴苯基 1.800263.0068.000.7701.100R/SCH2N-COCH3CH2O苯基 0.640113.00-0.1100.050R/SCH2N-CH3CH2O4-溴苯基 1.4001860.00 257.00 0.0350.022R/SCH2N-CONHCH3CH2O4-氯苯基 0.406109.00-0.0340.016R/SCH2S CH2O4-溴苯基 0.333169.00-0.040-R/SCH2N-H CH2O苯基 6.200560.00-0.864-R/SCH2S CH2O苯基 0.647201.00-0.0250.029R/SCH2N-SO2CH3CH2O4-氯苯基 0.15044.00 5.50 0.0220.015
*WXY Z Ar HSLN Matr. HFCHG72kDColl3R CH2N-CO2C(CH3)3CH2O 4-氯苯基0.310 142.00- 0.007 0.006*W XY Z Ar HSLN Matr. HFCHG72KDColl-3S CH2SCMe20 4-(呋喃-3-基)苯基 0.06 0.7 1.40.00170.002S CH2SCMe20 4(咪唑-1-基)苯基0.25 5 15 0.011 0.017R CH2N-SO-(1-甲基-咪唑-1-基) CH20 4-氯苯基0.09 407 0.004 0.006S CH2*S＝O(*R) CH20 吡啶-4-基 1.4 32 0.094 0.13S CH2*S＝O(*S) CMe20 吡啶-4-基 2.3 31 0.49 0.16R/SC＝ONH CMe20 4-氟苯基0.845.90.066 0.068R/SCH2CH2N-COCH30 4-氟苯基4.40.77 0.088S CH2SCMe20 4-氯苯基0.059 1.30.017 0.001S CH2S＝O CMe20 4-氯苯基2.50.018S CH2SCMe2S 吡啶-4-基
*WXYZArHSLN Matr. HFC HG72kDColl3R/S CH2N-CH3CH2O苯基 6.300 2177.00 -0.101 0.158RCH2OCH2O4-氯苯基 0.093 77.00 8.90 0.031 0.021RCH2N-CH3(HCl鹽)CH2O4-氯苯基 0.670 993.00130.00 0.025 0.020RCH2N-H(HCl鹽) CH2O4-氯苯基 1.000 171.0034.000.413 0.363RCH2N-SO2CH3CH2O4-氯苯基 0.043 28.00 2.50 0.003 0.002R/S CH2S＝O CH2O4-溴苯基 0.410 109.0023.000.013 0.017R/S CH2N-CO2C(CH3)3CH2O4-氰基苯基14.0003570.00 580.00 0.696 1.97R/S CH2N-CO2C(CH3)3CH2O2-吡啶基 17.0002850.00 550.00 0.716 1.640R/S CH2SCH2O4-氟苯基 0.530 313.0040.000.028 0.035R/S CH2S＝O CH2O4-氟苯基 0.790 306.0028.000.034 0.016RCH2N-CO2C(CH3)3CH2O4-氟苯基 0.490 220.0018.000.026 -RCH2N-H(HCl鹽) CH2O4-氟苯基 0.980 365.0044.000.232 0.257RCH2N-SO2CH3CH2O4-氟苯基 0.130 52.00 4.70 0.007 0.005RN-H C＝O CH2O苯基 4.600 1300.00 210.00 0.057 0.124SCH2SCMe2O4-溴苯基 0.017 2.80 0.56 0.003 0.001SCH2S＝O CMe2O4-溴苯基 0.056 11.0 3.6 0.009 0.010RCH2N- CH2O4-氯苯基 0.250 240.0048.00- -CH2CO2CH2CH3(HCl鹽)RCH2N-SO2CH3CH2O4-甲氧基苯基 0.190 74.00 16.00- -RN-H C＝O CH2O4-氟苯基 5.100 1840.00 187.00 0.152 -SCH2SCMe2O4-吡啶基 0.170 54.00 8.20 0.083 0.038RCH2N-H CH2O4-氟苯基 1.900 2060.00 176.00 0.410 0.013SCH2SCMe2O2-吡啶基 0.510 70.00 12.000.202 0.074
腫瘤模型在雌性BDF1小鼠中通過套針接種鼠Lewis肺癌(NIH)腫瘤系建立初期皮下腫瘤。該腫瘤系同時產生肺腫瘤轉移，由此形成原發腫瘤。用卡尺測量皮下腫瘤的長度和寬度監測原發腫瘤生長。；在試驗結束時(腫瘤移植後22天)切除肺，用解剖顯微鏡計數損傷來計數肺腫瘤轉移。從腫瘤移植後24小時(第1天)開始持續到第21天，每日腹膜內施用試驗化合物。採用ANOVA與對照動物比較原發腫瘤體積和肺腫瘤轉移數，然後用F統計比較平均值。例如，以對照組和治療組動物達到1000mm3腫瘤體積的滯後和相對於對照組的肺腫瘤轉移數(p＜0.05)計算，50mg/kg劑量的實施例9(a)化合物可產生統計學上顯著性(p＜0.025)腫瘤生長滯後。所有藥物均以50mg/kg劑量從第1天-21天每日腹膜內施用。結果如下表2所示。
表2實施例號腫瘤生長滯後％抑制-肺腫瘤轉移5(a)2.0天 13.6％8(a)-0.1天 7.5％7(a)0.0天 16.1％9(a)7.2天(p＜0.025)77.6％(p＜0.05)關節炎模型將重約20mg的預先冷凍的牛鼻軟骨塊用結核分支桿菌浸漬了的聚乙烯海綿包埋並植入雌性Lewis大鼠的皮下。植入後第9天開始給藥並約一周後收集軟骨塊。將軟骨塊稱重，然後水解並測定羥基脯氨酸含量。經化合物治療組於載體治療組比較，確定效果。結果如表3所示。
表3實施例號腹膜內劑量重量損失羥基脯氨酸(mg/kg/天)％抑制％保護3(a)2597.5n.d.
2(b)2581.1n.d.
5(a)1059.672.57(a)1077.486.7對所有各項均p＜0.01；n.d.＝未測定。
權利要求
1.下式的化合物或其鹽或溶劑化物 其中Z是O或S，而J是Cl或OH。
2.根據權利要求1的化合物或其鹽或溶劑化物，其中Z是S，而J是OH。
3.根據權利要求1的化合物或其鹽或溶劑化物，其中Z是O，而J是OH。
4.根據權利要求1的化合物或其鹽或溶劑化物，它是所述化合物的鹽酸鹽，其中Z是S，而J是Cl。
5.根據權利要求1的化合物或其鹽或溶劑化物，它是所述化合物的鹽酸鹽，其中Z是O，而J是Cl。
全文摘要
本發明涉及下式化合物及其鹽和溶劑化物，其中Z是O或S；而J是Cl或OH。
文檔編號A61K31/535GK1542002SQ20041003352
公開日2004年11月3日 申請日期1996年12月5日 優先權日1995年12月8日
發明者S·E·祖克, R·小達格尼諾, M·E·迪森, S·L·比恩德, M·J·梅爾尼克, S E 祖克, 梅爾尼克, 比恩德, 迪森, 鋦衲崤 申請人:阿格羅尼製藥公司