抗瘧疾製劑的製作方法

2023-05-02 22:20:21 2

專利名稱：抗瘧疾製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及到以含有與去鐵利硫素(desferrithiocin)相關的某寫化合物的藥用組合物治療瘧疾。該組合物特別適用於治療惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)的瘧疾。
背景瘧疾是折磨人類最古老和最廣泛傳播的一種疾病。在人類寄生蟲病中，它是最致命的。在發展中國家它是地方性的，並且每年感染超過500百萬人，其中超過2.7百萬人喪生。在20世紀中葉，在某種程度上由於用於這種疾病的新治療方法，每年瘧疾的發生率降低。然而，近些年，包括美國的成千上萬例病例，瘧疾的病例世界範圍內顯著提高。這種升高部分地是由於這種疾病耐藥菌株的出現。
瘧疾是由瘧原蟲屬真核瘧原蟲引起的。100種瘧原蟲中，已知四種可引起人體瘧疾。這四種中的三種，間日瘧原蟲(Plasmodiumvivax)、三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)、孵型瘧原蟲(Plasmodiumovale)引起該疾病的相對良性型。第四種，惡性瘧原蟲(Plamodiumfalciparum)，是惡性和最致命的，對世界範圍內大多數瘧疾引起的死亡負責。
惡性瘧原蟲經雌性按蚊屬(Anopheles)蚊子叮咬進入人宿主。感染過的蚊子叮人，並注入小量含有抗凝劑和惡性瘧原蟲寄生蟲的單倍體孢子體的唾液。該孢子體進入循環系統並在一小時左右到達肝臟。在肝臟內它們會進入肝實質細胞，該階段在這種疾病的周期內稱為紅細胞外發育期。此時期5-7天期間，它們會進行多次無性分裂、裂體生殖、倍增30000至40000倍，並製造裂殖體。
作為裂殖體，它們會離開肝臟，重新進入血流，侵入紅細胞，並且開始紅細胞內發育期。一旦進入紅細胞，惡性瘧原蟲作為一種單核原蟲開始增大。另一個1-3天時期，該原蟲無性分裂以製備含有6-24核的裂殖體。該裂殖體分裂並製備單核裂殖體。這導致紅細胞溶解和釋放裂殖體進入血流以感染其它的紅細胞。
一些裂殖體分化成大配子體和小配子體，它們不能引起紅細胞溶解。這些雄性和雌性性別形態可由蚊子攝取，在那裡它們會受精成合子，合子在蚊子唾液腺內製備孢子體以便可以再感染其它的人宿主。
瘧疾是無症狀的，直至紅細胞內期，從紅細胞同時釋放裂殖體和碎片進入循環系統，引起典型的瘧疾徵象和症狀。這些包括陣發(痙攣和驚厥)、高燒、寒戰(強直和寒戰)、大量出汗、嘔吐、貧血、頭痛、肌肉疼痛、脾大和低血糖。惡性瘧原蟲瘧疾內，由於裂殖體的釋放發生在每隔大約48小時，症狀隔日、每三天發作一次。在紅細胞內期裂殖體釋放之間，人宿主感覺正常並無症狀。
惡性瘧原蟲瘧疾最嚴重的後果是感染的紅細胞聚集、凝塊或沉積，包括粘著在血管壁上。取決於沉積的位置，由於限制流向重要器官的血液，發生威脅生命的結果。這些包括腦型瘧腦病、肺水腫、急性腎衰、嚴重的血管內溶血和血紅蛋白尿。由惡性瘧原蟲瘧疾引起的巨大數量的死亡主要歸因於這些結果。
瘧疾傳統的治療方法基於或者控制蚊子的數量、疫苗，或者化學療法。對於化學療法，藥物通常針對疾病的特定階段。這些藥物包括組織殺裂殖體劑，例如氯喹，用於根除肝臟內的紅細胞外發育期；血液殺裂殖體劑，例如氯喹、葉酸抗體和8-氨基喹啉，優選乙胺嘧啶、伯氨喹、撲瘧喹，用於破壞紅細胞內期；殺配子體藥，例如4-氨基喹啉，用於殺配子；以及用於殺孢子體的釘孢子體藥。
近些年，瘧疾的最有效治療方法，尤其適用於惡性瘧原蟲瘧疾的，是4-氨基喹啉、氯喹。選擇該藥治療該疾病能有效抑制間日瘧原蟲型和惡性瘧原蟲型的紅細胞內期。氯喹充當一種血液殺裂殖體劑並很少產生嚴重的副作用。它抑制原生動物細胞內核酸和蛋白質合成。它可以用於急性開始惡性的隔日惡性瘧原蟲性瘧疾的治療和預防。
化學療法已經按預防性用於許多瘧疾的治療，這已經導致引起瘧疾的瘧原蟲屬耐藥性菌株出現。瘧原蟲屬耐氯喹性現在已經廣泛流傳，並成為一個嚴重問題。這導致選擇性的化學治療劑的發展。
出現的化合物包括葉酸抗體，包含碸和磺胺藥物，例如氨苯碸、周效磺胺、磺胺嘧啶和磺胺甲氧吡嗪；primines，以及雙胍。這些化合物與p-氨基苯甲酸(PABA)競爭，幹擾四氫葉酸的合成，並充當血液殺裂殖體劑。然而，它們的有效劑量極其有毒，並且瘧原蟲很容易產生對這些藥物的耐藥性。
瘧原蟲屬產生耐藥性的能力與這些藥物不希望的副作用結合，導致新的療法不斷發展。因而，目前可以得到許多適於瘧疾治療的化合物，或者正在發展。
通過參考Goodman and Gilman’s治療的藥理學基礎(ThePharmacological Basis of Therapeutics，)，第8版，McGraw-Hill，Inc.(1993)，41章，978-998頁，可以發現可用於抗瘧疾治療的抗原生動物化合物。
如上所述，耐一種或多種有效的瘧疾治療的惡性瘧原蟲瘧疾菌株現在是無所不在的。發展直接攻擊寄生蟲的新化合物時，新的耐藥性菌株產生。此外，有效藥物的持續的未預計的副作用提出了問題。當必須給予多種藥物以治療超過一種瘧原蟲屬並發感染時，這個問題特別實際，也變得非常普通。因而，不僅更多可以選擇的適於瘧疾，尤其適於惡性瘧原蟲瘧疾的化學治療法是期望的，而且整個根除瘧原蟲屬寄生蟲的作用新原理也是期望的。這些原理使得耐這些新藥物的寄生蟲的菌株的出現更加困難。
發明目的本發明的一項目的是提供一種新族的抗瘧藥，它抗惡性瘧原蟲瘧疾特別有效，並且在治療方法上具有相對低的毒性。
本發明的另一項目的是提供一種採用該新族的抗瘧藥治療瘧疾的新方法。
本發明的另一項目的是提供一種治療惡性瘧原蟲瘧疾，尤其是治療耐傳統化學抗瘧劑的惡性瘧原蟲瘧疾的新方法。
其它的目的對閱讀過下列描述的本領域普通技術人員將是明顯的。
發明概述本發明的一方面是抗瘧藥用組合物，該組合物含有以化學式(I)表示的化合物，以及藥學上可接受的賦形劑。該化學式是 化學式(I)內，取代基定義如下R為OH、OR7或N(OH)R8；R1為H、CH3或可用的電子；R2為H、CH3或可用的電子；R3為H、CH3[如(R)或(S)構型]或與R1或R2一起的可用的電子，當R1或R2之一是可用的電子時，與R1/R2碳原子形成雙鍵；R4為H、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基，或(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、滷原子、(CH2)aR10(CH2)r(R10)Y，或為-C＝C-C＝C-，當R11為可用電子時，它與R11一起形成如下的環系
R7為一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R8為H、一至四碳原子的烷基、任意取代的苄基； 或 R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R10為O或CH2；R11為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基或可用的電子；A為N、CH或COH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為2或3；b為0或1；m為1至8的整數；n為0或1；p為0、1或2；r為2或3；
X為 Y為 和Z為
對於X、Y和Z中間每一個，這些所示的取代基中的每一個如上定義。也包含的是化學式(I)的化合物，其中含有B和N的環一半被完全還原，不含雙鍵。應該理解的是，本申請的化學式中的每一個，包括了以化學式(I)表示的化合物的藥學上可接受的鹽和它們的各自的立體異構體和其混合物。優選的方面在詳細描述中討論。
本發明的另一方面是化學式(I)的化合物，其中R為N(OH)R8；R1、R2和R3中間的每一個為H或CH3；R4為H、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、滷原子；R8為 R11為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；n和p為0；Z為 其中所示的取代基中的每一個如上所述。
本發明的另一方面是化學式(I)的化合物，其中R為OH、OR7或N(OH)R8；R1、R2和R3中每一個是H或CH3；R4為H、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R5為(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、滷原子；R7為一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R8為H、一至四碳原子的烷基，任意取代的苄基或(CH2)mN(OH)C(O)R9；R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R10為O或CH2；R11為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為2或3；b為0或1；n和p為0；r為2或3；和X為
其中所示的取代基中間的每一個如上所述。
本發明的另一方面是化學式(I)的化合物，其中R為OH、OR7或N(OH)R8；R1、R2和R3中每一個是H或CH3；R4為H、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；R6為(CH2)aR10(CH2)r(R10)Y；R7為一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R8為H、一至四碳原子的烷基、任意取代的苄基或(CH2)mN(OH)C(O)R9；R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R10為O或CH2；R11為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為2或3；b為0或1；n和p為0；r為2或3；
Y為 其中所示的取代基中間的每一個如上所述。
本發明的另一方面是具有如下化學式的化合物 其中R1為H、CH3；R2為H、CH3；R3為H、CH3；R4為H、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；R11為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；
a為1、2或3；b為2至8的整數；n為0或1；p為0、1或2；r為1、2或3；和s為1、2或3。
本發明的另一方面是化學式(I)的化合物，其中R為OH、OR7或N(OH)R8；R1、R2和R3為H或CH3；R4為H、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；R6為己基R7為一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R8為H、一至四碳原子的烷基，任意取代的苄基或(CH2)mN(OH)C(O)R9；R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R11為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基或可用的電子；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；m為1至8的整數；n為0或1；和p為0、1或2。
本發明的另一方面是動物瘧疾的治療方法，該方法包括給予抗瘧疾劑量的本發明概述中提出的化合物。
本發明的另一方面是用於治療瘧疾的組合物的製備方法，該方法包括上面本發明概述中提出的化合物與藥學上可接受的賦形劑的結合。
本發明的另一方面是設計治療瘧疾的藥物組合物。該組合物包括化學式(I)或化學式(IV)的化合物以及藥學上可接受的賦形劑。
本發明的另一方面是製品，該製品包括具有通過化學式(I)或(IV)表示的化合物的藥學組合物和藥學上可接受的賦形劑，以及描述該組合物用於治療瘧疾的標記。
詳細地描述和優選的實施方案本發明基於上述化學式的鐵-螯合的化合物有效的發現，即，抑制惡性瘧原蟲性瘧疾。這些化合物奪去了該寄生蟲其代謝過程中必需的鐵。本發明的化合物在對於人給藥時，完全可以採用由於瘧疾治療需要短暫的給藥間隔而使長期治療所無法使用的劑量來給藥。
應用證實了化合物適於根除瘧原蟲屬寄生蟲，它目標為調節細胞鐵的代謝。鐵，地殼中第四豐富的元素，在一切生命中也是普遍存在的。真核細胞的微生物需要鐵以維持生命。例如，鐵對於由細胞色素使用和作為帶電蛋白質的酶的輔因子是關鍵的。
鐵螯合劑，例如desferrithiocin(DFT)已經用於β-地中海貧血和再生障礙性貧血中輸血誘發的鐵負荷過多的治療，在本發申請的發明之前，此化合物並不預計用於瘧疾的治療。DFT是優異的鐵螯合劑。它口服可良好的吸收，並在螯合鐵離子時是高效的。然而，超時使用時它有高腎毒性。由於在患有β-地中海貧血的病人中，螯合治療是輸血誘導的鐵負荷過多的終生治療，所以這是特別有疑問的。DFT的慢性毒性已經導致它徹底放棄慢性鐵負荷過多的治療，儘管它作為鐵螯合劑是高效的。
已經發現，因為以本申請公開的化合物治療瘧疾僅需要短暫的給藥間隔，病人可避免與歷史上的DFT和相關化合物一起使用時的慢性毒性。事實上，新發現的用於瘧疾治療的鐵載體毒性的大小，允許新發現的DFT類似物發展，該類似物甚至是更有效的鐵螯合劑，然而在該疾病的治療的短時期內仍然具有易控制的毒性。因而，對於傳統的鐵螯合治療是不能接受的DFT類似物，成為可行的適於瘧疾治療的替代者，尤其是致命的惡性瘧原蟲瘧疾。
desferrithiocin藥效基因的X-射線晶體照相術研究表明，三個配位中心，即芳族羥基、二氫噻唑氮和羧基，對於該化合物的鐵清除能力是重要的。對上述官能團的任何結構性修正會影響DFT與鐵配位的能力。然而，如何發生了最小化DFT類似物的毒性的理解，仍然是不清楚的。本發明提供一個範圍的化合物，它能平衡最佳鐵螯合能力和最小毒性。
本發明中使用的化合物「烷基」指具有指出的碳原子數目的完全飽和的烴基。例如，1至6烷基，包括，例如，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、t-丁基、n-戊基、戊基、n-己基，和類似物。
「醯基」指該化學式的基團 其中R為烴，例如烷基。一至四碳原子的醯基包括R為一至三碳原子烷基的基團。這些包括，例如，乙基(CH3-C(O)-)、丙醯(CH3-CH2-C(O)-)或丁醯(CH3-(CH2)2-C(O)-)或異丁醯。
「己基」指任何同分異構的6碳原子烷基，例如己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、1-二甲基丁基和類似物。n-己基基團是優選的。
「任意取代的苄基」是苄基，即苯甲基(PhCH2-)，它或者是未取代或者以一至四個碳原子、羥基、一至四個碳原子烷氧基、滷原子、一至四個碳原子醯基和類似物取代。
用於製備本發明的組合物和製品和適於治療瘧疾的化合物，概括定義為以化學式(I)和(IV)表示的化合物。該化合物在本發明的範圍之內的變化包括，本身的化合物、該化合物藥學上可接受的鹽，和立體異構體(例如，對映異構體、非對映異構體)化學式I如下
化學式(I)的取代基如下定義R為OH、OR7或N(OH)R8；R1為H、CH3或可用的電子；R2為H、CH3或可用的電子；R3為H、CH3(如(R)或(S)構型)或與R1或R2一起的可用的電子，當R1或R2之一是可用的電子時，與R1/R2碳原子形成雙鍵；R4為H、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基，或(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、滷原子、(CH2)aR10(CH2)r(R10)Y，或為-C＝C-C＝C-，當R11為可用電子時，它與R11一起形成如下的環系 R7為一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R8為H、一至四碳原子的烷基、任意取代的苄基、 或 R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；
R10為O或CH2；R11為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基或可用的電子；A為N、CH或COH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為2或3；b為0或1；m為1至8的整數；n為0或1；p為0、1或2；r為2或3；X為 Y為
和Z為 對於X、Y和Z中間每一個，這些所示的取代基中的每一個如上定義。
本發明還包括的是化學式(I)的化合物，其中含有B和N的環被完全還原，不含雙鍵。這些化合物可分成A為N的基團(即，吡啶基衍生物)和A為CH的基團(即，苯衍生物)。
當A為N時，B為S的並且n和p均為0的那些化合物(二氫噻唑)是尤其有用的。優選的化合物中R1、R2和R3中間的每一個為H或CH3；R5和R11中間的每一個為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；R6為H、OH、1-6碳原子烷基或滷原子，和R7為一至四碳原子的烷基。
該族中，R4為H、R為OH的化合物是優選的。典型化合物是其中R1、R2、R3、R5、R6和R11中間的每一個都為H(表I中的化合物2)。
在R為N(OH)R8的情況，R8為甲基的化合物是有用的。典型化合物是這樣的一種化合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11中間的每一個都是H(表I中的化合物22)；當R8為(CH2)mN(OH)C(O)R9時，典型化合物是這樣的一種化合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11中間的每一個都是H；m為5；R9為CH3。(表I中的化合物23)；當R8為(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2N(OH)Z時，典型化合物是這樣的一種化合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11中間的每一個都是H(表I中的化合物25)。
當A為CH時，其中B為S並且n和p均為0的那些化合物(二氫噻唑)是尤其有用的。優選的是該族，其中R1、R2和R3中間的每一個為H或CH3；R5和R11中間的每一個為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；R6為H、OH、1-6碳原子烷基或滷原子，和R7為一至四碳原子的烷基。
該族中，R4為H、R為OH的化合物具有特別的意義。
當R11為H時，典型化合物包括這樣的一些化合物，其中R1、R2、R3、R5和R6是H(表I中的化合物3)；其中R6是OH，R1、R2、R3和R5中間的每個是H(表I中的化合物29)；其中R6是F，R1、R2、R3和R5中間的每個是H(表I中的化合物29a)；和其中R6是OH、R3為CH3，以及R1、R2和R5是H(表I中的化合物33)。R11為OH的典型化合物為這樣的一些化合物，其中R1、R2、R3、R5和R6是H(表I中的化合物5)；其中R11為H、R6為己基，以及R1、R2、R3、和R5中間的每一個是H的化合物也具有特別的意義。其它的R11為OH的化合物包括這樣的一些化合物，其中R6是OH，R1、R2、R3和R5中間的每個是H。(表I中的化合物35)和一種化合物，其中R6是OH、R3為CH3，以及R1、R2和R5是H(表I中的化合物38)。
R5為(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX的化合物，由於分子其中有兩個基本相同的部分，該分子可認為是「二聚物」。一種具有特別意義的二聚物，其中R11是OH，並且R1和R2每個是H，特別其中a為2，R3和R6每個是H。典型化合物R10為CH2和b為0(表I中的化合物40)；其中R10為O和b為0(表I中的化合物42)；R10是O並且b為1(表I中的化合物43)。
通式(I)表示的另一個「二聚物」，其中的R6為(CH2)aR10(CH2)rR10Y。該二聚物優選族為R11為OH、R1和R2每個是H，並且a為3、R3和R5每個是H的化合物。該優選的二聚物族中，具有特別意義的化合物是R10為CH2、r為2的化合物(表I的化合物44)；R10為CH2、r為3的化合物(表I的化合物45)；R10為O、r為2的化合物(表I的化合物46)；R10為O、r為3的化合物(表I的化合物47)。
普通的苯/二氫噻唑化合物中，R為N(OH)R8的化合物(即，異羥戊酯)具有重要意義。這些異羥戊酯中，其中R6為(CH2)aR10(CH2)rR10Y二聚物具有特別的興趣，尤其其中R11為OH、並且R1和R2每個是H並且，其中a為3並且R3和R5每個是H。典型化合物其中的R8為CH3、R10為O和r為3(表I的化合物48)。另一個典型的異羥戊酯二聚物其中的R8為(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2N(OH)Z。該二聚物具有重要意義，其中R11為OH，R1和R2每個是H。典型化合物的R3、R5和R6為H(表I的化合物50)。
另一種有益的化合物，換言之，是化學式(IV)的化合物。
化學式(IV)中，取代基定義如下R1為H或CH3；R2為H或CH3；R3為H或CH3；R4為H、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；R11為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；A為N、CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為1、2或3；b為2至8的整數；n為0或1；p為0、1或2；r為1、2或3；並且s為為1、2或3。
那些具有特別意義的化合物其中的A為CH，尤其其中的B為S，R4為H，進一步地，其中的R11為OH、R1、R2和R5為H，n和p每個是0。典型化合物其中的r和s每個為3，a為2，並且b為2(表I的化合物49)。
表I闡明了對本發明的組合物、治療方法和製品中特別有益的化合物。表I中，左手邊，直列列出了化學式(I)的取代基(即A、R1、a，等等)，頂行、水平行給出了化合物數目(即1-51)。指定為#8的化合物具有特別意義。
表I

表I

(1)R8＝(CH2)2-O-(CH2)2-O(CH2)2-Z，這裡A為CH，B為S，R1-6每個為H，R11為H，n為0，和p為0。
表I

(2)R5＝(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX，這裡A為CH，B為S，R為OH，R1-4每個為H，R6為H，R11為OH，n為0以及p為0。(3)R6＝(CH2)aR10(CH2)rR10Y，這裡A為CH，B為S，R為OH，R1-5每個為H，R6為H，n為0以及p為0。
表I

(3)R6＝(CH2)aR10(CH2)rR10Y，這裡A為CH，B為S，R為OH，R1-5每個為H，R6為H，n為0以及p為0。
(4)參見化學式(IV)(5)R8＝(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-Z，這裡A為CH，B為S，R1-6每個為H，n為0以及p為0。
如上文中指出的，本發明中使用的化合物包括一切立體化學異構體。化學式(I)的化合物特徵在於至少一個以星號標記(*)的不對稱碳原子(另一個可能的手性原子是R1/R2碳原子)。環繞著這些碳原子的鍵四面體狀排列，並且與該不對稱碳原子連接取代基在固定位置。顯示(s)或(R)構型的化學式(I)表示的化合物光學對映體分別如下列的(i)和(ii)所示 對本申請而言，R3和(CH2)pC(O)R取代基指定為 此結構可理解為包含(R)和(S)構型，以及它們的對映體。
本發明中有用的化合物可以是(R)和(S)構型的，化學式(I)的(S)消旋體是優選的。按照R.S.Cahn，Christopher Ingold和V.Prelog先生建議的步驟，指定特別的構型。參見R.T. Morrison和RN Boyd，「有機化學」，第三版，130-133頁。如果化學式(I)的化合物包含兩個手性中心，例如，R1和R2不同時，如果立體異構體並不是另一個立體異構體的鏡像，這些化合物可以認為是非對映異構體。因而，各個對映異構體、非對映異構體、外消旋變體和混合物亦在本發明和權利要求的範圍內。
本發明也包括化學式(I)和(IV)的化合物的藥學上可接受的鹽，特別是化學式(I)的羧酸鹽。這些鹽包括，例如，銨鹽和金屬鹽，如鹼金屬和鹼土金屬鹽，例如，鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及二價金屬鹽，例如鋅。也包括與適合的有機胺成的鹽，例如脂肪族、環脂肪化合物、環脂肪-脂肪族或芳香脂肪族的伯、仲或叔單-、二-或者多元胺，以及雜環基。這些胺是，例如，低烷基胺，例如，三乙基胺，羥基-低級烷基胺，例如，2-羥乙基胺，雙-(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)-胺，鹼性的羧酸脂肪族脂，例如，4-對氨基苯甲酸2-二乙基氨乙基酯，低級亞烷基胺，例如，1-乙基哌啶，環烷基胺，例如，雙環-己胺，或苄胺，例如，N，N′-二苄基-乙二胺，以及吡啶型的成分，例如吡啶，可樂啶(colladine)或喹啉。進一步的鹽包括內鹽(本發明的兩性離子化合物)，其中的鹼性基團，例如，鹼性氮原子位於吡啶環，通過氫離子質子注入開始在分子上形成酸性基團。
化合物的製備用於本發明的化合物按照本領域公知的步驟或的步驟，或者按照本申請的闡述可以推導出步驟製備。例如，下列專利和未公開的申請是有益的，並通過在此引證而合併於本文US專利4406905，PCT國際公開號#WO 94/11367，以及PCT國際公開號#WO 97/36885。
某些化合物是已知的，並且對製備本發明有用的化合物是有用的。這些包括(1)(s)-去甲基desferrithiocin，(2)(s)-去甲基desferrithiocin，N-甲基異羥戊酯。
通常，通過化學式(II)的化合物與化學式(III)的化合物反應，製備B為S、n為0、以及p為0的有益的化合物。化學式(II)為
其中R4為H、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、滷原子，或為-C＝C-C＝C-，當R11為可用電子時，它與R11一起形成如下的稠環系 R11為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基或可用電子；A為N、CH或COH；並且W為羧基或羧基的反應官能衍生物。化學式(III)為
其中R1、R2和R3每個是H或CH3。羥基還可以被或不被保護，以在分離存在的保護基團之後，製備預期的化合物，並且轉化成適合的鹽或異羥戊酯。可以在1983年9月27日授權給Zahner等人的美國專利4406905中，發現如何製備用於本發明的化合物的示範性討論。該專利通過在此引證而合併於本文。PCT國際公開號WO94/11367和WO97/36885闡明了其它的關於如何製備用於本發明的化合物的討論。這些也(同任何相應的美國共懸未決申請一起)通過在此引證而合併於本文。
位於以上化學式中的游離羥基，可通過常規的保護基團進行保護。這些保護基團使羥基免於不期望的縮合反應、取代反應和類似反應。保護基團可容易地引入和清除，即，不需要不期望的次級反應發生，例如，通過溶劑分解或還原，以本身公知的方式。在「有機化學保護基團」，Plenum出版社，倫敦，紐約(1973)以及「現代有機化學(Methoden der organischen Chemie)」，Houben-Weyl，第4版，15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1974)中，介紹了保護基團及其引入和分離的方法。
適合的羥基保護基團是，例如，醯基如任意取代的低級烷醯基，例如，由滷素取代的，例如2，2-二氯代乙醯，或者碳酸半酯醯基，尤其t-丁氧基-羰基，任意取代的苯氧基羰基，例如，4-氮苯氧基羰基，或2-滷-低級烷氧羰基例如2，2，2-三氯乙氧基羰基，三苯甲基或甲醯基，或有機甲烷矽基，以及容易分離的醚化基團，例如t-低級烷基，例如，t-丁基，或2-草酸-或具有5或6個環原子的2-硫代-環烷基，例如四氫呋喃或2-四氫吡喃或相應的硫代類似物，以及任意取代的1-苯基-低級烷基例如任意取代的苯基或二苯基甲基，例如，滷素例如氯，低級烷氧化基例如甲氧基，和/或硝基，它們作為苯基的取代基開始被考慮。
以上的羧基W的反應官能衍生物是，例如，酸酐、活性酯或活性醯胺、氰、化學式-C(ORa)3或者-C(＝NH)-Ra，其中Ra為低級烷基。相應的衍生物在本領域已知。
酸酐中，混合酐特別適宜。混合的酐是，例如，那些與有機酸如氫滷酸一起的，即相應的醯基滷，例如氯或溴，以及疊氮酸，即相應的醯基疊氮。進一步的混合酐是，例如，那些與有機羧酸一起的，例如由滷素例如氟或氯任意取代的低級烷烴羧酸，例如，三甲基乙酸或三氯乙酸，或者與半酯一起的，尤其是羧酸的低級烷基半酯，例如羧酸的乙基或異丁基半酯，或與有機酸，尤其是脂肪族或芳香族、磺酸一起的，例如，p-甲苯碘酸。這些活性酯中，可提及的是，例如，vinylogous醇酯(即，烯醇，例如vinylogous低級烯醇)，或者亞氨基甲基酯滷化物，例如二甲基亞氨基甲基酯氯化物(由羧酸和，例如，化學式(CH3)2N＝C(C1)CH3Cl-的二甲基-(1-氯代次乙基)-亞氨基氯化物製備，由此可獲得，例如N，N-二甲基乙醯胺和碳醯氯)，或者芳基酯，例如優選適合取代的苯基酯，例如滷素取代的苯基酯，如氯，和/或硝基，例如，4-硝基-苯基酯，2，3-二硝基苯基酯或2，3，4，5，6-五-氯代苯基酯，N-異-芳族酯，例如N-苄基三唑酯，例如，1-苄基三唑酯，或N-二醯基亞氨基酯，例如N-琥珀醯氨基或N-鄰苯二醯亞氨基酯。適合的活性醯胺是，例如，咪唑醯胺，以及1，2，4-三唑醯胺、四唑醯胺或1，2，4-二噁唑啉醯胺。
在以上化學式的化合物中，上述羧基W的活化可以在原位進行。
以上化學式有關半胱氨酸的化合物的反應衍生物是這樣一種化合物，其中為了反應，以上述化學式的化合物和羧基活化氨基和/或巰基，換言之，呈現親核形式。例如，通過與亞磷酸鹽反應活化氨基。
W代表羧基的以上化合物與半胱氨酸衍生物的反應，優選在適合的縮合劑或脫水條件下進行，例如，通過共沸蒸餾清除反應中的水。常規的縮合劑是，例如，碳二亞胺，例如，N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基，N，N′-二環己基-或N-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)-碳二亞胺，適合的羰基化合物，例如，羰二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，例如，2-乙基-5苯基-1，2-噁唑鎓-3′-磺酸酯或2-叔-丁基-5-甲基-異噁唑鎓高氯酸鹽，適合的醯氨基化合物，例如，2-乙氧基-1-乙氧基羧基-1，2-二氫化氮雜萘，此外，二苯基磷醯基疊氮化物。縮合反應優選在無水反應介質中實施，優選溶劑或稀釋劑，例如，二氯甲烷、苯或四氫呋喃以及，如果必需的話，冷卻或加熱時，例如，在室溫或略微升高的溫度，和/或惰性氣體下。如果採用W表示羧基酸酐衍生物的化合物，該反應基本上在同樣的條件下實施，在有鹼性劑例如鈉或鉀鹽或碳酸，或叔氨基化合物如三-C1-C4-烷基胺，例如，三乙基胺，或吡啶鹼如吡啶或喹啉存在的情形下。
按照本發明，該過程優選的形式是以上W表示氰的化學式與以上半胱氨酸衍生物化學式反應的化合物。該反應室溫下在惰性溶劑例如水溶劑中進行，或者優選地，在稍微升高的溫度，例如，在大約50℃至80℃，並且優選在惰性氣體中。羧酸(或其中的反應官能衍生物)與該化學式的化合物 或者與其可轉化的化合物反應。按照本發明，優選的羧基官能衍生物是N-琥珀醯亞氨基酯。在惰性溶劑，例如質子惰性溶劑，例如，二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或二噁烷或C1-C4烷醇，例如甲醇，室溫下或冷卻時，例如，大約0℃，進行該反應。
在所製備的保護了一個或多個官能(羥基)團的化合物中，後面的可被任意地階段性或同時地、以本質上已知的方式、通過溶劑分解作用游離，尤其水解作用或酸解，或者某些情形下也通過謹慎的還原游離。甲矽烷基保護基可與氟化物，例如，四乙銨氟化物方便地分離。
本發明的化合物鹽可以以本質上已知的方式製備。因而，可以形成具有酸基的化合物鹽，例如，通過以金屬化合物，例如鹼土金屬的適合的有機羧酸鹽處理，例如，α-乙基己酸的鈉鹽，或者以無機酸的鹼金屬或鹼土金屬鹽處理，例如，碳酸氫鈉，或者以銨鹽或適合的有機胺處理，優選化學數量的數量或僅僅小量過量的使用的成鹽劑。以常規方式得到本發明化合物的酸加成鹽。可製成本發明化合物的內鹽(兩性離子形式)，例如，通過中和該化合物或鹽，例如酸加成鹽，至等電點，例如，弱鹼性，或通過以液體離子交換器處理。
鹽可以常規方式轉化成游離的化合物金屬和銨鹽可轉化成游離的化合物，例如，通過以適合的酸，和酸加成鹽處理，例如，通過以適合鹼性劑處理。
原材料可商業上得到和/或已知，或者通過公知的方法製備。
消旋體可以本質上已知的方式分離，例如，在光學對映異構體轉化成非對映異構體之後，例如，通過與旋光性酸或鹼反應。
當化合物為羧酸時，羧酸的外消旋混合物通過首先以旋光性胺鹼處理溶解，以製備非對映體鹽。可用於此目的的旋光性胺鹼的實例是(R)-(+)-∝-甲基苯基胺，(S)-(-)-∝-甲基苯甲基胺，(1R，2S)-(-)-麻黃素，奎寧，和奎尼丁。如此製備的非對映異構的鹽具有不同的性能，例如溶解度，並且非對映異構體可因此通過選擇性的重結晶由合適的溶劑中分離。通過分離出的非對映異構體鹽的再酸化，接著可得到旋光性羧酸。
可以選擇地，可以以旋光性乙醇處理羧酸的外消旋混合物，以製備非對映異構體酯的混合物。可用於此目的的旋光性乙醇的實例是(1R，2S，5R)-(-)-甲醇，(1R，2S，5R)-(+)-甲醇，(R)-(-)-2-辛醇，和(S)-(+)-2辛醇。因此而製備的非對映異構體酯的混合物然後可通過色譜法分離。接著通過常規技術，從分離出的非對映異構體酯中得到旋光性羧酸，例如以氫氧化鈉或氫氧化鋰在再酸化之後處理這些酯。
如果化合物為酯，通過採用以上描述的一種方法，首先溶解對應的羧酸的外消旋混合物，酯的外消旋體溶入對映異構體。藉助於類似於用於製備外消旋酯的方法，通過對應的旋光羧酸的酯化作用可得到旋光性酯。
可以選擇地，羧酸的外消旋混合物或酯的外消旋混合物，採用適合的手性固定相和適合的洗脫劑，通過高性能液體色譜法可分離成各自的對映體。
此類型化合物反應參數的進一步討論可見Bergeron等人的文章，J.Med.Chem.1994，37，1411-1417；J.Med.Chem.1999，42，95-108；J.Med.Chem.1999，42，2432-2440，以及專利申請USSN 08/624,289和08/532,805，這兩篇都通過在此引述而合併於本文。
藥物製劑上述化合物可用於治療瘧疾，因而可用於藥物組合物的製備，該組合物的與有機或無機、固體或液體、藥學上可接受的載體一起的混合物中含有有效量的活性物質。因而，本發明的另一方面是這裡描述的與藥學上可接受的賦形劑一起的一種抗瘧疾組合物。
按照本發明的藥物組合物適於腸道給藥，例如口服，適於對人體非腸道給藥，例如皮下的或靜脈內，該藥物中含有與藥學上可接受載體一起的藥理學活性物質。活性物質的劑量取決於各種因素，例如年齡、體重、瘧疾症狀的嚴重程度，以及其它的醫生應識別的因素。
該新藥物製劑含有大約10％至大約95％的活性物質，優選大約20％至大約90％。按照本發明的藥物組合物，例如，可以是單位劑型，例如糖錠劑、片劑、膠囊、栓劑或安瓿，並含有大約0.1g至大約2.0g活性組分，優選大約0.3g至大約1.0g。
本發明的藥物組合物以本質上公知的方式製備，例如，通過常規的混合、制粒、成型、溶解或凍幹步驟。如果期望，通過與一種或多種固體載體合用得到口服用的藥物組合物，在加入適合的助劑之後如果期望或需要，所得的混合物制粒並加工該混合物或制粒，以製備片劑或糖芯。這樣做期間，它們也可與能釋放活性物質或允許它們以控制量分散的塑料載體混合。
適合的載體尤其是填料，例如糖，例如，乳糖、多糖、甘露醇或山梨醇、纖維素製劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑，例如澱粉，例如，玉米、小麥、稻米或馬鈴薯澱粉，明膠，西黃蓍膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡絡烷酮，和/或，如果需要，崩解劑，例如上述的澱粉，以及羧甲基澱粉，交聯的聚乙烯吡絡烷酮，瓊脂，海藻酸或其鹽，例如海藻酸鈉。助劑特別是流動性調節劑和潤滑劑，例如，矽膠，滑石，硬脂酸或其鹽，例如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙烯丙二醇。為糖芯可提供包衣，如果期望，它們可抗胃酸，其中，那裡使用濃縮的糖溶液，該溶液在適合的有機溶劑或溶劑混合物中任意含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯丙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液或者，為了製造可抗胃酸的包衣，使用合適的纖維素製劑溶液，例如鄰苯二甲酸醋酸纖維繫或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。例如，為了識別或為了顯示不同劑量的活性物質，可向片劑或糖錠劑加入著色物質或顏料。
其它的口服給藥藥物組合物是明膠製的幹填膠囊以及明膠製軟的、密封膠囊和增塑劑例如甘油和山梨醇。幹填膠囊的混合物中含有顆粒型的活性組分，與填充劑一起，例如，玉米澱粉、粘合劑和/或助流劑，例如滑石或硬脂酸鎂以及任意的穩定劑。軟膠囊中，活性組分優選溶解或懸浮在適合的液體或蠟狀物質中，例如脂肪油，液體石蠟或聚乙烯丙二醇，也可加入穩定劑。
其它的口服給藥劑型是，例如，常規方法製備的糖漿劑，例如，它在懸浮形態下含有濃度大約為5％至20％的活性組合物，優選大約10％，或給藥時可提供適合的單次劑量，例如5或10ml的類似濃度。例如，還適合的劑型是粉末狀或振搖製備的液態濃縮液，例如，乳劑。這些濃縮液可壓縮成單次劑量數量。
適於腸道給藥的特別適合的劑型是水溶性形式活性組分的無菌水溶液，例如，水溶性鹽，或無菌注射水懸浮液，該懸浮液含有增強粘度的物質，例如，鈉鹽，羧甲基纖維素，山梨醇和/或右旋糖酐，以及任意的穩定劑。此外，含有或不含有助劑的活性組分，也可以是凍幹形式，並在腸道給藥之前通過加入適合的溶劑形成溶液。
通常，本發明的注射用組合物可以是1.注射預備用溶液，或2.僅在使用之前與溶劑合用的乾燥可溶性組合物，3.或預備給藥之前稀釋的液體濃縮液。
製備注射用組合物中，應當對溶液張性調節集中嚴格的注意力以避免刺激。
載體通常沒有治療活性，並是無毒的，但活性組分以適於吸收的形式位於身體組織中。當化合物以水溶液出現時，吸收通常發生得最迅速和徹底。然而，水溶性液體載體或水不溶性液體的代替物的改變可影響吸收速率。優選地，適於皮下組合物的最大值的載體水符合USP注射用水標準的水。通常，混合用的合適質量的水通過蒸餾或者反滲透以符合USP標準。在RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy」第19版，1526-1528頁詳細說明了適合的標準。製備皮下注射用組合物的過程中，可以採用水載體，水溶性載體，以及非水載體。官方認可確定的水載體，由於其在腸道普遍地有效利用。
水溶性載體也可用於本發明的腸道組合物製劑中。採用這些溶劑，主要是影響該化合物的溶解度。該組中最重要的溶劑是乙醇、聚乙二醇和丙二醇。
這些載體包括不揮發性油，例如，植物起源的允許正常代謝的油。對於USP皮下注射液可注射的組合物，USP規定限制不飽和度和游離脂肪酸含量。通常使用的油是玉米油，棉籽油，花生油，以及芝麻油。最近發展的某些中鏈的脂肪酸酯的中性油也是可用的，也叫做分離的椰子油。中鏈脂肪酸，即，大約8至10碳原子，包括化合物MIGLYOL，該化合物售做Dynamit Nobel。五種類型稱之為MIGLYOL810，812，828，829，以及840的MIGLYOL是有益的。在Dynamit Nobel的貿易文獻中更完整地描述了它們。某一其它的也可用做非水載體的酯是，例如，甘油三酯，丙二醇二酯，以及類似物。
額外物質也可以包含在本發明的注射用組合物中，以增強或保護該組合物的質量。因而，添加的物質可影響溶解度，有助於患者舒適，增強化學穩定性，或者保護製劑抗微生物生長。因而，該組合物可包括適合的溶解劑，使溶液等張的物質，充當抗氧劑的物質，以及充當防腐劑以阻止微生物生長的物質。這些物質含量適合於它們的功能，但不會反向影響該組合物治療瘧疾的作用。適合的抗微生物劑的實例包括硫柳汞，苄索氯銨，潔爾滅，苯酚，甲基p-羥基苯甲酸鹽和丙基p-羥基苯甲酸鹽。在「Remingtons」1529頁可發現適合的緩衝液和抗氧化劑。
通常，本發明無菌、非腸道注射用組合物包含按重計大約0.1％至按重量計大約50％的化合物，剩下的為適當的賦形劑或賦形劑類。
製品本發明的另一方面是包含抗瘧疾組合物的製品，該組合物含有化學式(I)或化學式(IV)表示的化合物，以及藥學上可接受的賦形劑，該製品進一步包括給予人體足夠量的抗瘧疾組合物以在時間內治療瘧疾的書面說明。這是本發明的重要的方面，由於在化合物被批准任何特定用途之前，它必須通過美國食品和藥品管理局的上市批准。部分的該步驟包括提供一種伴隨該最終被出售的藥物組合物的標籤。該標籤包括組合物的名稱和其它項，例如臨床藥理學、作用機理、抗藥性、藥動學、吸收率、生物利用度、禁忌症以及類似項，它也提供必需的劑量，給藥和用途，如上所述。因而，藥物與適合的標籤說明結合對於一旦藥物投入市場後其適當的用途是重要的。
瘧疾的治療這裡使用的術語「治療」包括了哺乳動物任何通過鐵螯合劑可治療的疾病的治療方法，尤其是人，它包括(i)預防易患疾病但並沒有診斷具有該疾病的受體發生疾病；(ii)抑制疾病，即抑制其發展；或(iii)緩解疾病，即引起疾病康復。
瘧疾是一種侵犯各種哺乳動物，尤其是人和非人的靈長類，以及某些鳥類的疾病。本發明的化合物和組合物可用於治療哺乳動物和鳥類的瘧疾。它主要用途在於治療人類由名為惡性瘧原蟲的原生動物經起的惡性瘧疾，儘管該化合物也可用於治療更多的良性原生動物引起的瘧疾，例如間日瘧原蟲，三日瘧原蟲，和卵形瘧原蟲。該化合物以能從代謝中奪取寄生蟲的鐵的水平和時間釋放，從而引起寄生蟲的死亡。
通常，本發明的化合物可以腸道給藥，即口服，或非腸道(即腹膜內-IP；肌內-IM；皮下-SC；靜脈-IV；等等)，例如通過經IV單獨注入或輸入。皮下給藥是指適於注射用的組合物的形式的藥物注入僅在皮膚之下的網隙結締組織。注射劑可以是溶液、懸浮液，或能提供控制釋放的活性物的製劑。通常，皮下給藥與適於皮下給藥的賦形劑一起進行，這意味著賦形劑必須符合USP在適於注射用組合物上的標準。因而，該組合物需要無菌以避免任何歸因於注射點有菌的併發症。治療的特別模式取決於疾病的嚴重程度，病人的年齡，病人的體型大小，病人的相對健康狀態，以及其它的治療醫師應考慮的因素。位於組合物中注射用並將被注射的活性組分的含量是治療有效量，換言之，對顯示瘧疾徵象和症狀的動物給藥時，足以導致如上所述的成功治療的用量。治療有效量變化取決於受體，痛苦的嚴重程度和給藥的方式，並能通過本領域普通技術人員根據本說明書公開的內容按常規確定。例如，如果病人病情嚴重並且不能攝取任何食物，於是在直到72小時的時間內提供單獨注入或IV輸入是必要的。在某些情形下，持續治療直到一個月，通常該治療方法不超過兩星期，優選小於一星期。通過徵象和症狀改善的跡象監護病人。
通常範圍的適合的劑量為每天大約1至大約250mg/Kg受體體重，優選大約5至大約150mg/Kg。
給出隨後的實施例以教導本領域的普通技術人員如何製備用於本發明的化合物。化合物的數值標準參考本申請表I闡述的化合物。化學式A、B、C等名稱指伴隨實施例的反應順序或方案。DFT指desferrithiocin。
方案1實施例1合成化合物2，35-7，9，14-17和22-24通式C的化合物2，35-7，9和14-17，通過環化縮合的o-羥基芳基腈A與半胱氨酸衍生物B(方案1)合成[Bergeron等人，J.Med.Chem.342072-2078(1991)；Bergeron等人，J.Med.Chem.371411-1417(1994)；Bergeron等人，J.Med.Chem.422432-2440(1999)]。
(S)-和(R)-去甲基DFTs 2通過在pH6磷酸鹽緩衝劑和甲醇中，得自2-羥基吡啶-N-氧化物的2-氰-3-羥基吡啶分別與D-或L-半胱氨酸縮合合成。2-羥基吡啶與D-或L-半胱氨酸的反應分別產生(S)-和(R)-去氮雜去甲基DFTs 3。
(S)-去氮雜DFT(9)的產物，等同於4-甲基銅綠酸(aeruginoicacid)的天然產物[Ryoo等人，J.Antibiot.50256-258(1997)]，4′-羥基去氮雜DFT(28)通過2-氰苯酚或2，4-二羥基苄腈分別與(S)-α-甲基半胱氨酸在緩衝的含水CH3OH中進行。後面的氰化物通過在醋酸鈉和醋酸中處理2，4-二羥基苯甲醛和硝基乙烷製備。6N HCl中DFT(1)的水解產生罕見的胺基酸(S)-α-甲基半胱氨酸。
三配位基螯合劑15-17，配位中心之間有間隔的(S)-3同系物，如下合成。通過在甲醇磷酸鹽緩衝劑中加熱D-半胱氨酸與2-羥基苯基乙腈製備(S)-4，5-二氫-2-(2-羥基苯基甲基)-4-噻唑羧酸(15)。(S)-4，5-二氫-2-(2-羥苯基)-4-噻唑醋酸(16)和(S)-4，5-二氫-2-(2-羥苯基)-4-噻唑丙酸(17)通過(S)-3-氨基-4-巰基丁酸或(S)-4-氨基-5巰基丙酸分別與2-氰苯酸、酚在甲醇磷酸鹽緩衝劑中反應製備。β-或γ-胺基酸由部分保護的L-天門冬氨酸和L-穀氨酸順序製備[Chauvel等人，J.Med.Chem.371339-1346(1994)；Wilk等人，Neruopeptides 16163-168(1990)]。
(R)-和(S)-4，5-二氫-2-(2-，4-羥苯基)-4-噻唑羧酸(5)通過2，4二羥基苄腈，在磷酸鹽緩衝劑和甲醇中，分別與L-或D-半胱氨酸縮合製備。
合成(S)-4，5-二氫-2-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-4-噻唑羧酸(6)的關鍵步驟是由D-半胱氨酸與2-羥基-3-甲氧基苄腈進行環化縮合製備。
(S)-4，5-二氫-2-(2-羥基-4-羧基苯基)-4-噻唑羧酸(7)通過類似的反應程序合成。4-甲醯基-3-羥基苯甲酸在醋酸鈉和醋酸中採用硝基乙烷轉化成4-氰-3-羥基苯甲酸；與D-半胱氨酸的環合完成了二羧酸螯合劑7的合成。
2-氰-3-4-羥基吡啶與DL-高半胱氨酸的縮合產生外消旋的2-(3-羥基-2-吡啶)-4H-5，6-二氫-1，3-噻嗪-4-羧酸(14)，一種2位六元的同型物(方案1)[Bergeron等人，J.Med.Chem.371411-1417(1994)]。
實施例2合成化合物18-20DFT同型物J的稠環，尤其化合物18-21，通過半胱氨酸B(R3＝H，B＝S，p＝0)的對映異構體與o-羥基萘基或-喹啉基腈I的環化合成(方案2)[Bergeron等人，J.Med.Chem.391575-1581(1996)]。
方案2實施例3合成化合物22-24(S)-去甲基desferrithiocin(DMDFT，2)的羧酸基轉化至N-甲基異羥戊酯或轉化至5配位二異羥戊酯，分別產生化合物22和23[Bergeron等人，J.Med.Chem.371411-1417(1994)]。
化合物24，2位N-苄基異羥戊酯，通過在N，N-二異-丙基乙基胺(DIEA；3當量)和DMF中，以(苯並三唑-1-基氧代)三(二甲基氨基)膦六氟合磷酸鹽(BOP試劑)激活2位鹽酸N-苄基羥胺的N-醯化作用合成。儘管經葡聚糖LH-20色譜法分離旋光性的異羥戊酯是可行的，該化合物經重結晶差向異構。旋光值從[α]D＝-16.4°減少至實質上的零。由於自發的差向異構化作用，沒有進行評價旋光物質的生物學性質的嘗試。一切研究中採用的是外消旋產物。
實施例4合成化合物29，29a，33，35和38化合物29通過如方案1描述的2，5-二羥基苄腈與D-半胱氨酸縮合合成。
方案8
該芳基，按順序，通過在鈉鹽和醋酸中，加熱2，5-二羥基苯甲醛與硝基乙烷製備。
通過類似於5′-羥基去氮雜去甲基DFT29的合成，(S)-4，5-二氫-2-(2，5-二羥苯基)-4-甲基-4-噻唑羧酸(5′-羥基去氮雜DFT，33)由(S)-α-甲基半胱氨酸與2，5-二羥基苄腈在緩衝的含水CH3OH中環化縮合生成。異構的二羥基去氮雜去甲基DFT 35由必要的芳基腈和D-半胱氨酸在甲醇磷酸鹽緩衝劑(pH 6)中合成。二羥基去氮雜DFT 38通過處理(S)-α-甲基半胱氨酸與同組的三羥基苄腈製備。在醋酸鈉和醋酸中加熱2，4，5-三羥基苯甲醛和硝基乙烷，產生相應的化合物35和38的三羥基苄腈、芳香族前體。
(S)-4，5-二氫-2-(5-氟-2-羥苯基)-4-甲基-4-噻唑羧酸(5′-氟代去氮雜去甲基DFT，29a)是由D-半胱氨酸在偏酸性緩衝劑中環合5-氟代-2-羥基苄腈製備而得。該芳香衍生物可通過在二氯乙烯使用異硫氰酸甲酯、氯化鋁和三氯化硼的p-氟代苯酚直接氰化，繼之以在含水鹼基中加熱製備[Adachi等人，Syn.Commun.2071-84(1990)]。
實施例5合成化合物40-43雙-DFT化合物40和41的合成取決於1，3-二甲氧基苯(51)C-2質子的酸度，該化合物已經金屬化(n-Buli/THF)，在加入兩個芳香環的情形下接著於2-位與1-溴丙烷[Brown等人，J.Med Chem.32807-826(1989)]和1，4-二碘代丁烷[Tanaka等人，Chem.Lett.1905-1908(1989)]烷基化。因而，51與1，9-二氯壬烷(52a)或1，11-二溴十一烷(52b)分別去質子注入和區域專一的烷基化，生成四甲氧基化合物53a，b(方案3)。以BBr3/CH2Cl2清除四甲基保護基團，收得四苯酚54a，b。苯酚每個環的Vilsmeier-Haack的鄰甲醯化產生二醛55a，b，它在HOAc中與硝基乙烷/NaOAc直接轉化成二腈56a，b[Karmarkar等人，Synthesis510-512(1985)]。在這些條件下我們最近已經甲醯化2-甲基間苯二酚，製備2，4-二羥基-3-甲基苯甲醛，它生成(S)-4，5-二氫-2-(2，4-二羥基-3-甲基苯酚)-4-噻唑羧酸。為完成己配位螯合劑40和41的合成，雙腈56a，b在pH6緩衝劑內經D-半胱氨酸(＞2等份)反應。
方案3
含醚類似物配位體42和43與1，3-雙(苄氧基)苯(57)合成[Haraldsson等人，Tetrahedron 53215-224(1997)]，它在2-位與0.5等份4-氯代丁基醚(58a)或四(乙二醇)二-p-甲苯磺酸酯(58b)分別甲醯化接著烷基化(方案4)。苯酚通過苄基代替甲基保護，由於BBr3處理會裂開含醚系和甲基醚。製備的合成化合物59a，b在溫和條件下催化去保護(1atm，Pd/C，CH3OH)，生成四酚60a，b。42和43的合成如方案3實施。
方案4
實施例6合成化合物45-50雙DFT化合物44和45的製備取決於間苯二酚(61)在C-4的醯化能力(方案5)。尤其，癸二酸與61一起在三氟代甲烷磺酸中加熱[Koch等人，J.Org.Chem.591216-1218(1994)]，產生二酮63a，b。羰基接著與氫(Pd-C/AcOH)一起轉化成亞甲基[Horning等人，J.Am.Chem.Soc.711036-1037(1949)]，生成四苯酚64a，b。Vilsmeier-Haack反應產生二醛65a，b，這樣以致於連接在環的5-位。在如上的二腈66a，b轉化之後，與D-半胱氨酸(＞2等份)弱酸條件下的環化縮合分別產生44和45。
方案5
螯合劑46和47的氧代醚系逐步製備(方案6)。3-(2，4-二羥基苯基)丙酸(67)轉化為三苄基衍生物68；在THF內以LiAlH4還原的醚產生甲醇69，其中苯酚繼續苄基保護[Amsberry等人，J.Org.Chem.555867-5877(1990)]。兩等份的伯醇通過其醇鹽與二碘化乙烯(70a)或1，3-二碘代丙烷(70b)一起處理偶合。71a，b加合物接著催化去苄基，以生成二醚72a，b。採用方案5的工藝達到完成合成化合物46和47。
方案6
二酸47與N-甲基羥胺(2等份)的偶合採用BOP試劑(過量的DIEA，DMF)[Bergeron等人，J.Med.Chem.371411-1417(1994)]生成雙-異羥戊酯48。二羥胺73與相同的二羧酸(1∶1)和偶合試劑在高稀釋條件下的N-醯化產生大環螯合劑49。二羥胺K′[Bergeron等人，J.Med.Chem.422881-2886(1999)]與2等份4′-羥基去氮雜去甲基DFT(25)[Bergeron等人，J.Med.Chem.4295-108(1999)]的同類反應生成己配位螯合劑50(方案7)。
方案7
實施例7合成化合物25化合物25通過N-烷化羥胺(K)與(S)-去甲基DFT(2)(方案9)的N-醯化生成[Bergeron等人，J.Med.Chem.371411-1417(1994)；Bergeron等人，J.Med.Chem.422881-2886(1999)]。己配位化合物25，(S，S)-N1，N8-雙[4，5-二氫-2-(3-羥基-2-吡啶)-4-噻唑]-N1，N8二羥基-3，6-二噁-1，8-十辛烷二胺，由N1，N8二羥基-3，6-二噁-1，8-十辛烷二胺在每個終點與酸2採用BOP試劑的N-醯化製備。
方案9實施例8用於本發明的化合物A.化學式(I)的化合物的製備，其中A為CH；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11為H；n為0；p為0；C(O)R為COOH。
2，4-二羥基苄腈按照Ber.Dtsch.Chem.Ges.1981，24，3651的Marcus法製備，如下2，4-二羥基苯甲醛(5.0g，36.2mmol)、醋酸鈉(5.94g，72.4mmol)、硝基乙烷(5.44g，72.4mmol)和冰醋酸(10ml)的混合物回流6小時。冷卻之後，向混合物中灌入冰(100g)，並以乙酸乙酯(4×50ml)提取。結合的有機層以飽和NaHCO3洗滌，直至水層pH保持在8，乾燥(Na2SO4)，真空清除溶劑。閃光色譜法(SiO2，環己烷∶醋酸乙酯-1∶1)製得淺黃色固體的2，4-二羥基苄腈(2.87g，59％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.33(d，1H，J＝8.6Hz)，6.43(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.6Hz)，10.35(s，1H)，10.78(s，1H)。IR(KBr)2200cm-1。
D-半胱氨酸鹽酸一水合物(6.8g，38.7mmol)加至如上述製備的2，4-二羥基苄腈(3.5g，25.9mmol)，在脫氣的甲醇(105ml)和0.1M，pH5.95(70ml)磷酸鹽緩衝劑中。仔細加入NaHCO3(3.25g，38.7mmol)，在70℃於氬氣下攪拌54小時。在減壓下清除揮發性組分，以1N HCl酸化溶液至pH2。所得的棕色沉澱真空過濾，以水(40ml)和乙醇(20ml)洗滌該固體。在飽和NaHCO3(700ml)溶解粗產物，以乙酸乙酯(2×200ml)水溶液洗滌。水層經細玻璃過濾，並以1NHCl酸化至pH2。沉澱產物真空濾過。水至以乙酸乙酯提取(4×400ml)，乾燥混合物有機提取物(Na2SO4)，真空清除溶劑。與沉澱產物混合的剩餘的固體在40℃高真空乾燥12小時，製得4，5-二氫-2-(2，4-二羥基苯基)-噻唑-4(S)-羧酸(4.08g，66％)，mp266-268℃(誤差)(Ind.J.Chem，Vol.15B，Kishore等人，255-257頁(1977)，L-異構體261-262℃)。1H NMR(300 Mhz，DMSO-d6)δ3.61(m，2H)，5.38(dd，1H，J＝7.2/9.4Hz)，6.31(d，1H，J＝2.3Hz)，6.38(dd，1H，J＝2.3/8.6Hz)，7.25(d，1H，J＝8.6Hz)，10.25(br s，1H)，12.60(br s，1H)，13.15(br s，1H)。C10H9NO4S分析計算值C50.20，H3.79，N5.85。實測值C50.13，H3.82，N5.85。
B.化學式(I)的化合物的製備，其中A為N；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11為H；n為0；p為0；C(O)R為COOH。
沿著本實施例A部分的工藝，但以相應的吡啶醛替代2，4-二羥基苯甲醛，相應的吡啶化合物4，5-二氫-2-(3′，5′-二羥基吡啶-2′-基)-噻唑-4(S)-羧酸。
實施例9用於本發明的化合物A.化合物(S)-去甲基desferrithiocin，N-甲基異羥戊酯的製備苯並三唑-1-基氧代三(二甲基氨基)膦己氟代磷酸鹽(BOP)(442.3mg，1.0mmol)加至0℃、(S)-去甲基desferrithiocin溶液(參見實施例1)(224.2mg，1.0mmol)和鹽酸N-甲基羥胺(83.52mg，1.0mmol)的甲醯胺溶液中。該混合物於0℃攪拌15分鐘，室溫下放置過夜。高真空去除溶劑，殘留物以乙酸乙酯處理(EtOAc，30ml)。以10ml的飽和NaHCO3、飽和NaCl、10％枸椽酸和飽和NaCl洗滌有機相，通過旋轉蒸發清除溶劑。葡聚糖凝膠LH-20柱純化殘留物，以3％EtOH/甲苯洗脫，產生120mg的黃色固體的(S)-去甲基desferrithiocin，N-甲基異羥戊酯(47％)α25-41.3°(c2.34)；NMR(CDCl3/d6DMSO)δ3.27(S，3H)3.53(dd，2H，J＝9.6)，5.70(t，1H，J＝9)，7.30(D，2H，J＝3)，8.10(t，1H，J＝3)，8.10(t，1H，J＝3)。分析計算值(C10H11N2O3S)C，47.42，H，4.38；N，16.59。實測值C，47.66，H，4.41；N，16.45。
實施例10動物模型一種療效篩選為正常的(未負荷鐵)插入膽管的Sprague-Dawley大鼠。此模型中，在口服或腸道給予螯合劑後膽汁和尿的收集，允許迅速測定排洩的數量和途徑。然而，鐵負荷的Cebus apella猴用做較好的篩選。迄今，靈長類模型中該鐵螯合劑作用具有數量上可預言的給藥後鐵清除數量和途徑。
活性的主要測量是化合物的療效，如齧齒動物和靈長類動物模型確定的，並以皮下注射DFO為對照。化合物療效是有關螯合劑促進的、與理論量相關的鐵排洩的相對評價。例如，己配位螯合劑DFO生成1∶1鐵絡合物，生成常數3×1030M-1[Anderegg等人，Helv.Chim.Acta 461409-1422(1963)]；如果功效為100％，給予動物的1mmol的DFO會引起1mmol的鐵絡合物排洩。實際上，當給予人DFO時，僅僅5％計算的鐵排洩[Kirking等人，Clin.Pharmacol.10775-783(1991)]。在DFT類似物的情形下，計算效率基於2∶1絡合物的生成以及生成常數假定類似於母體化合物的生成常數，4×1029M-1[Anderegg等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1194-1196(1990)]。
結果如表II所示。
表II鐵清除效率％化合物鼠猴1(S) 5.5±3.2 16.1±8.5(150μmol/kg po)2(S) 2.4±0.56(po)4.8±2.7(150μmol/kg po)1.8±0.7(sc) 8.0±2.5(300μmol/kg po)8.3±2.7(300μmol/kg po)2(R) 3.9±1.8 0.5±2(300μmol/kg po)3(S) 1.4±0.6(po) 12.4±7.6(300μmol/kg po)3(R) 4.2±1.6(po) 8.2±3.2(300μmol/kg po)15(S) ≤0.516(S) ≤0.517(S) ≤0.59(S) 2.7±0.5(po) 21.5±12(75μmol/kg po)13.1±4(300μmol/kg po)43.3±8.5(300μmol/kg po)14(S) ≤0.55(S) 2.4±0.9(po) 4.2±1.4(150μmol/kg po)5.6±0.9(150μmol/kg H2O中sc)5(S) 5.3±1.7(300μmol/kg po)4.8±1.4(300μmol/kg H2O中po)
5(R) ≤0.5 1.7±0.8(150μmol/kg po)18 2.9±1.3 0.7±0.3(300μmol/kg po)19 3.7±1.1 2.1±0.7(300μmol/kg po)20 12.7±3.2 ≤0.5(75μmol/kg po)21 5.9±3.2 3.5±1.8(150μmol/kg po)6(S) 0.9±0.3(po)0.5±0.9(sc)7(S) ≤0.528(S)≤0.5 17.7±3.9(75μmol/kg po)13.4±5.8(150μmol/kg po)32 4.6±2.1(po)20.6±1.3(sc)22 3.1±0.4(po) 6.9±3.0(150μmol/kg po)5.3±0.7(sc) 13.2±7.7(300μmol/kg po)11.7±5.5(150μmol/kg po)23 2.8±0.8(po) 3.2±2.0(225μmol/kg po)8.5±0.4(sc) 12.8±3.4(225μmol/kg po)24 1±0.1(po) ≤0.5(300μmol/kg po)1.4±0.8(sc) ≤0.5(300μmol/kg po)25 4.6±2.1(po)20.6±1.3(sc)po(口服)和sc(皮下)指給藥途徑實施例11DESFERRTHIOCIN類物對體內瘧原蟲的影響對體內瘧原蟲的發展階段和形態學進行研究；顯示對細胞毒性的最小有效濃度。目標結構包括核膜、食物泡膜、線粒體蓄積的高電子密度的物質、未消化原料和膨脹的內質網。
為了確定抑制細胞生長和細胞毒性的化合物，該寄生蟲暴露於至少兩種不同濃度的藥物。48小時後清除螯合劑。在兩個時間點測定寄生蟲血症(48和96h)。各種化合物對瘧原蟲的影響迥然不同。為了對照，DFO可作為陽性對照。在開始48-h持續暴露在10-5M期間，DFO抑制瘧疾發展，該化合物清除後恢得正常的發展。然而，10-4M濃度下，DFO是細胞毒性的；與該化合物48-h培養期內瘧原蟲死亡。
表I中標記為8和22的化合物在此體外分析中是活性的。可類似試驗其它的化合物。
權利要求
1.一種含有化學式(I)表示的化合物，以及藥學上可接受的賦形劑的抗瘧疾組合物，其中化學式(I)為 其中R為OH、OR7或N(OH)R8；R1為H、CH3或可用的電子；R2為H、CH3或可用的電子；R3為H、CH3或與R1或R2一起的可用的電子，當R1或R2之一是可用的電子時，與R1/R2碳原子形成雙鍵；R4為H、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基，或(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、滷原子、(CH2)aR10(CH2)r(R10)Y，或為-C＝C-C＝C-，當R11為可用電子時，它與R11一起形成如下的環系 R7為一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R8為H、一至四碳原子的烷基、任意取代的苄基； 或 R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R10為O或CH2；R11為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基或可用的電子；A為N、CH或COH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為2或3；b為0或1；m為1至8的整數；n為0或1；p為0、1或2；r為2或3；X為 Y為 和Z為 其中所示的取代基中的每一個如上定義，或者其中含有B和N的環被完全還原、不含雙鍵的化學式(I)的化合物，或者化學式(I)表示的化合物的藥學上可接受的鹽或該化合物的立體異構體或其立體異構體的混合物。
2.權利要求1的抗瘧疾組合物，其中A為N。
3.權利要求2的抗瘧疾組合物，其中B為S，n和p為0。
4.權利要求3的抗瘧疾組合物，其中R1、R2和R3中間的每一個為H或CH3；R5和R11每個為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、滷原子，以及R7為1-4碳原子烷基。
5.權利要求4的抗瘧疾組合物，其中R4為H。
6.權利要求5的抗瘧疾組合物，其中R為OH。
7.權利要求6的抗瘧疾組合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11為H。
8.權利要求5的抗瘧疾組合物，其中R為N(OH)R8。
9.權利要求8的抗瘧疾組合物，其中R8為CH3。
10.權利要求9的抗瘧疾組合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11為H。
11.權利要求8的抗瘧疾組合物，其中R8為(CH2)mN(OH)COR9。
12.權利要求11的抗瘧疾組合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11為H；m為5；R9為CH3。
13.權利要求8的抗瘧疾組合物，其中R8為(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2N(OH)Z。
14.權利要求13的抗瘧疾組合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11為H。
15.權利要求1的抗瘧疾組合物，其中A為CH。
16.權利要求15的抗瘧疾組合物，其中B為S，n和p每個為0。
17.權利要求16的抗瘧疾組合物，其中R1、R2和R3中每一個為H或CH3；R5和R11每個為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、滷原子，以及R7為1-4碳原子烷基。
18.權利要求17的抗瘧疾組合物，其中R4為H。
19.權利要求18的抗瘧疾組合物，其中R為OH。
20.權利要求19的抗瘧疾組合物，其中R11為H。
21.權利要求20的抗瘧疾組合物，其中R1、R2、R3、R5和R6每個為H。
22.權利要求20的抗瘧疾組合物，其中R6為OH，並且R1、R2、R3和R5每個為H。
23.權利要求20的抗瘧疾組合物，其中R6為F，並且R1、R2、R3和R5每個為H。
24.權利要求20的抗瘧疾組合物，其中R6為OH，R3為CH3，並且R1、R2和R5每個為H。
25.權利要求19的抗瘧疾組合物，其中R11為OH。
26.權利要求25的抗瘧疾組合物，其中R1、R2、R3、R5和R6每個為H。
27.權利要求25的抗瘧疾組合物，其中R6為己基，並且R1、R2、R3和R5每個為H。
28.權利要求25的抗瘧疾組合物，其中R6為OH，並且R1、R2、R3和R5每個為H。
29.權利要求25的抗瘧疾組合物，其中R6為OH，R3為CH3，並且R1、R2和R5每個為H。
30.權利要求19的抗瘧疾組合物，其中R5為(CH2)a(R10)b(CH2)a(R10)b(CH2)a(R10)bX。
31.權利要求30的抗瘧疾組合物，其中R11為OH，R1和R2每個為H。
32.權利要求31的抗瘧疾組合物，其中a為2，R3和R6每個為H。
33.權利要求32的抗瘧疾組合物，其中R10為CH2，b為0。
34.權利要求32的抗瘧疾組合物，其中R10為CH2，b為1。
35.權利要求32的抗瘧疾組合物，其中R10為O，b為0。
36.權利要求32的抗瘧疾組合物，其中R10為O，b為1。
37.權利要求19的抗瘧疾組合物，其中R6為(CH2)aR10(CH2)rR10Y。
38.權利要求37的抗瘧疾組合物，其中R11為OH，R1和R2每個為H。
39.權利要求38的抗瘧疾組合物，其中a為3，R3和R5每個為H。
40.權利要求39的抗瘧疾組合物，其中R10為CH2，r為2。
41.權利要求39的抗瘧疾組合物，其中R10為CH2，r為3。
42.權利要求39的抗瘧疾組合物，其中R10為O，r為2。
43.權利要求39的抗瘧疾組合物，其中R10為O，r為3。
44.權利要求18的抗瘧疾組合物，其中R為N(OH)R8。
45.權利要求44的抗瘧疾組合物，其中R6為(CH2)aR10(CH2)rR10Y。
46.權利要求45的抗瘧疾組合物，其中R11為OH，R1和R2每個為H。
47.權利要求46的抗瘧疾組合物，其中a為3，R3和R5每個為H。
48.權利要求47的抗瘧疾組合物，其中R8為CH3，R10為O，r為3。
49.權利要求44的抗瘧疾組合物，其中R6為(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2N(OH)Z。
50.權利要求49的抗瘧疾組合物，其中R11為OH。
51.權利要求50的抗瘧疾組合物，其中R1和R2每個為H。
52.權利要求51的抗瘧疾組合物，其中R3、R5和R6為H。
53.該化學式的化合物 其中R為N(OH)R8；R1、R2和R3中間的每一個為H或CH3；R4為H、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、滷原子R8為 R11為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；n和p為0；Z為 其中所示的取代基中的每一個如上定義，或者化學式(I)表示的化合物的藥學上可接受的鹽或該化合物的立體異構體或其立體異構體的混合物。
54.權利要求53的化合物，其中A為CH，B為S。
55.權利要求54的化合物，其中R4為H。
56.權利要求55的化合物，其中R1和R2每個為H。
57.權利要求56的化合物，其中R11為OH，R3、R5和R6每個為H。
58.權利要求53的化合物，其中A為N、B為S，R1、R2、R3、R5、R6和R11每個為H。
59.該化學式的化合物 其中；R為OH或N(OH)R8；R1、R2和R3中間的每一個為H或CH3；R4為H、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R5為(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、滷原子；R8為H、一至四碳原子的烷基、任意取代的苄基或(CH2)mN(OH)C(O)R9；R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R10為O或CH2；R11為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為2或3；b為0或1；n和p每個為0；r為2或3；和X為 其中所示的取代基中的每一個如上定義，或者化學式(I)表示的化合物的藥學上可接受的鹽或該化合物的立體異構體或其立體異構體的混合物。
60.權利要求59的化合物，其中A為CH和B為S。
61.權利要求60的化合物，其中R4為H，R和R11為OH，R1和R2每個為H。
62.權利要求61的化合物，其中a為2，R3和R6為H。
63.權利要求62的化合物，其中R10為CH2和b為0。
64.權利要求62的化合物，其中R10為CH2和b為1。
65.權利要求62的化合物，其中R10為O和b為0。
66.權利要求62的化合物，其中R10為O和b為1。
67.該化學式的化合物 其中R為OH或N(OH)R8；R1、R2和R3中間的每一個為H或CH3；R4為H、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R6為(CH2)aR10(CH2)rR10Y；R8為H、一至四碳原子的烷基、任意取代的苄基或(CH2)mN(OH)C(O)R9；R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R10為O或CH2；R11為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為2或3；b為0或1；n和p每個為0；r為2或3；和Y為 其中所示的取代基中的每一個如上定義，或者化學式(I)表示的化合物的藥學上可接受的鹽或該化合物的立體異構體或其立體異構體的混合物。
68.權利要求67的化合物，A為CH，B為S。
69.權利要求68的化合物，其中a為3，R1、R2、R3和R5每個為H，R和R11為OH。
70.權利要求69的化合物，其中R10為CH2，r為2。
71.權利要求69的化合物，其中R10為CH2，r為3。
72.權利要求69的化合物，其中R10為O，r為2。
73.權利要求69的化合物，其中R10為O，r為3。
74.該化學式的化合物 其中R1為H、CH3；R2為H、CH3；R3為H、CH3；R4為H、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；R11為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為1、2或3；b為2至8的整數；n為0或1；p為0、1或2；r為1、2或3；和s為1、2或3，或該化合物藥學上可接受的鹽，或該化合物的立體異構體或其立體異構體的混合物。
75.權利要求74的化合物，其中A為CH。
76.權利要求75的化合物，其中B為S。
77.權利要求76的化合物，其中R4為H。
78.權利要求77的化合物，其中R11為OH，R1、R2和R5每個為H，n和p為0。
79.權利要求78的化合物，其中r和s為3，a為2，b為2。
80.該式的化合物 其中R為OH或N(OH)R8；R1、R2和R3為H或CH3；R4為H、1-4碳原子的醯基或1-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；R6為己基R8為H、一至四碳原子的烷基、任意取代的苄基或(CH2)mN(OH)C(O)R9；R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R11為H、OH、1-4碳原子的O-醯基、1-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；m為1至8的整數；n為0或1；和p為0、1或2，或者化學式(I)的化合物，其中含有B和N的環被完全還原且不含雙鍵，或者以化學式(I)表示的該化合物的藥學上可接受的鹽和該化合物的立體異構體和其立體異構體的混合物。
81.權利要求80的化合物，其中A為CH。
82.權利要求81的化合物，其中B為S。
83.權利要求82的化合物，其中R為OH。
84.權利要求83的化合物，其中R11為OH，R1、R2和R5每個為H，n和p為0。
85.一種治療動物瘧疾的方法，該方法包括給予動物有效抗瘧疾量的權利要求1-52的任意抗瘧疾組合物或者權利要求53-84的任意化合物。
86.一種製備治療瘧疾的組合物的方法，該方法包括權利要求1-52或權利要求53-84的闡述的任意化合物與一種藥學上可接受的賦形劑的結合。
87.一種製品，其包括藥物組合物，該藥物組合物包括權利要求1-52或權利要求53-84的闡述的任意化合物、藥學上可接受的賦形劑，以及說明該組合物治療瘧疾用途的標籤。
全文摘要
描述了適用於人類感染瘧原蟲的瘧疾的治療方法、製備的物品、以及組合物。該方法包括給予治療有效劑量的化學式(I)或(IV)，即，可減少瘧原蟲數量的充分量。本發明的組合物包括化學式(I)或(IV)的化合物和藥學上的賦形劑。製成品是標明治療瘧疾的組合物。取代基在說明書中詳細描述。
文檔編號A61K31/4439GK1585639SQ99810403
公開日2005年2月23日 申請日期1999年9月21日 優先權日1998年9月21日
發明者雷蒙德·J·伯傑恩, 加裡·M·布坦漢姆 申請人:佛羅裡達大學研究基金會, 哥倫比亞大學紐約市託管人