抗高甘油三酯血症的組合物的製作方法

2023-05-02 14:49:36

專利名稱：抗高甘油三酯血症的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於預防或治療高血脂的抗高甘油三酯血症(降低血漿甘油三酯濃度)的藥物組合物。
血清(血漿)脂含量異常升高公認為是血脂過多或高脂血。雖然血清(血漿)脂包括膽固醇(膽固醇酯，游離膽固醇)，磷脂(卵磷脂，鞘磷脂，等等)，甘油三酯(中性脂肪)，游離脂肪酸以及其它甾醇類，但是，膽固醇和甘油三酯濃度升高特別具有臨床重要性(Common Disease Series No.19，Hyperlipemia，ed.HaruoNakamura，October 10，1991，Nankodo)。
因此，適當控制血脂濃度對預防和治療以心臟局部缺血，大腦梗塞等為代表的動脈粥樣硬化疾病是十分重要的。而且，人們懷疑高甘油三酯血症會因胰腺失調並發而加劇。
作為降低血液膽固醇的藥劑，適於結合膽酸和抑制其吸收的藥物，如消膽胺，降脂二號樹脂，等等(例如，美國專利4027009)，適於抑制醯基輔酶A膽固醇醯基轉移酶(ACAT)和控制膽固醇腸吸收的化合物，如亞油甲苄胺(法國專利1476569)，以及抑制膽固醇生物合成的藥物正在引起人們的注意。作為這類膽固醇生物合成抑制劑的洛伐他汀(美國專利4231938)，斯伐他汀(美國專利4444784)和萘為太定(美國專利4346227)可抑制3—羥基—3—甲基戊二醯輔酶A(HMG—CoA)還原酶，它們已用於臨床。然而，抑制HMG—CoA還原酶不僅抑制膽固醇生物合成，還導致對其它重要因子如泛醌，多萜醇和血紅素A生物合成的抑制，還要考慮相關副作用的危險。
作為降低血液甘油三酯濃度的藥物，纖維酸相關化合物，如安妥明(英國專利860303)和phenofibrate(德國專利2250327)已廣泛用於臨床，但由於對肝的毒性，禁止這些化合物與statin化合物合用。
高脂血也稱為高脂蛋白血，根據脂蛋白的種類，已分為下列六種類型(WHO分類)。I型以乳糜微粒濃度升高為特徵的高乳糜微粒血症IIa型以低密度脂蛋白(LDL)升高為特徵的高LDL疾病(高膽固醇血症)IIb型以LDL和極低密度脂蛋白(VLDL)升高為特徵的化合物高脂血症III型以存在β極低密度脂蛋白(βVLDL)為特徵的異常β脂蛋白血症IV型以VLDL升高為特徵的內源甘油三酯血症V型以VLDL和乳糜微粒濃度升高為特徵的混合高脂血症本發明提供了具有預防或治療高脂血價值的抗高甘油三酯血症藥物，特別是通過新的作用表現其活性的抗高甘油三酯血症藥物。
本發明的發明者研究了現有技術並做了大量探索，發現了一類具有顯著降低血漿甘油三酯活性的稠環化合物，因而完成了本發明。
因此，本發明涉及(1)一種含有式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽的抗高甘油三酯血症的藥物組合物 其中R1代表氫原子或可以被取代的烴基；R2和R3可以相同或不同，分別代表氫原子，可以被取代的烴基，或可以被取代的雜環基；X′代表一個取代基，該取代基含有可以被酯化的羧基，可以被取代的氨基甲醯基，可以被取代的羥基，可以被取代的氨基，或被任意取代的雜環基，其含有可以被去質子的氫原子；環A代表可以被取代的苯環或可以被取代的雜環；環J′代表環中最多有3個雜原子的7—或8—元雜環；另外，環J′除含有取代基R1，R2，R3和X′之外，還可以含有一個取代基；及(2)一種(1)的抗高甘油三酯血症的藥物組合物其中R2和R3分別為氫原子，可以被取代的烷基，可以被取代的苯基，或可以被取代的芳族雜環基。(3)一種含有式(I′)化合物或其藥物上可接受的鹽的抗高甘油三酯血症的藥物組合物 其中R1代表氫原子或可以被取代的烴基；R2和R3可以相同或不同，分別代表氫原子，可以被取代的烴基，或可以被取代的雜環基；X1代表一個鍵或二價原子鏈；Y代表可以被酯化的羧基，可以被取代的氨基甲醯基，可以被取代的羥基，可以被取代的氨基，或被任意取代的雜環基，其含有可以被去質子的氫原子；環B代表可以被取代的苯環，以及(4)用於預防或治療高脂血(特別是高甘油三酯血症)的抗高甘油三酯血症藥物組合物(1)，(2)或(3)。
參照式(I)和(I′)，用R1表示的被稱為「可以被取代的烴基」的烴基包括脂族無環烴基，脂環族烴基和芳基，並優選脂族無環烴基。
所說烴基的脂族無環烴基包括直鏈或支鏈脂族烴基，如烷基，鏈烯基和炔基，優選支鏈烷基。上述烷基包括C1-7烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，1—甲基丙基，正己基，異己基，1，1—二甲基丁基，2，2—二甲基丁基，3，3—二甲基丁基，3，3—二甲基丙基，2—乙基丁基，正庚基等等，優選C3-5烷基，如正丙基，異丙基，異丁基，新戊基等，特別優選的是異丁基和新戊基。鏈烯基包括C2-6鏈烯基，如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，2—甲基烯丙基，1—丙烯基，2—甲基—1—丙烯基，2—甲基—2—丙烯基，1—丁烯基，2—丁烯基，3—丁烯基，2—乙基—1—丁烯基，2—甲基—2—丁烯基，3—甲基—2—丁烯基，1—戊烯基，2—戊烯基，3—戊烯基，4—戊烯基，4—甲基—3—戊烯基，1—己烯基，2—己烯基，3—己烯基，4—己烯基，5—己烯基，優選乙烯基，烯丙基，異丙烯基，2—甲基烯丙基，2—甲基—1—丙烯基，2—甲基—2—丙烯基以及3—甲基—2—丁烯基。炔基包括C2—6炔基，如乙炔基，1—丙炔基，2—丙炔基，1—丁炔基，2—丁炔基，3—丁炔基，1—戊炔基，2—戊炔基，3—戊炔基，4—戊炔基，1—己炔基，2—己炔基，3—己炔基，4—己炔基，5—己炔基等等，優選乙炔基，1—丙炔基或2—丙炔基。
所說烴基的脂環族烴基包括飽和或不飽和脂環族烴基，如環烷基，環烯基，環二烯基等等。上述環烷基包括C3-9環烷基，如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，環壬基等等，優選C3—6環烷基，如環丙基，環丁基，環戊基或環己基。環烯基包括C3-6環烯基，如2—環戊烯—1—基，3—環戊烯—1—基，2—環己烯—1—基，3—環己烯—1—基，1—環丁烯—1—基以及1—環戊烯—1—基。環二烯基包括C3—6環二烯基，如2，4—環戊二烯—1—基，2，4—環己二烯—1—基以及2，5—環己二烯—1—基。
所說烴基的芳基包括C6-16單環和稠多環芳族烴基，如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基等等，優選以苯基，1—萘基和2—萘基為代表的C6-10芳基。
由R1表示的所說可以被取代的烴基的取代基包括可以被取代的芳基，可以被取代的環烷基或環烯基，可以被取代的雜環基，可以被取代的氨基，可以被取代的羥基，可以被取代的巰基，滷素(例如，氟，氯，溴，碘)，氧基等等，這些烴基可在可被取代的位置上被1—5個，優選1—3個取代基取代。所說可以被取代的芳基包括C6-16芳基，如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基等等，優選C6-10芳基，如苯基，1—萘基和2—萘基。所說可以被取代的芳基的取代基包括C1-3烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等)，滷素(例如，氟，氯，溴，碘)和C1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等等)，所說芳基可以被1—2個這樣的取代基取代。所說可以被取代的環烷基包括C3-7環烷基，如環丙基，環丁基，環戊基，環己基和環庚基。這些可以被取代的環烷基的取代基可以在種類和數量上與上述可以被取代的芳基的取代基相似。所說可以被取代的環烯基包括C3-6環烯基，如環丙烯基，環丁烯基，環戊烯基，環己烯基等等。這些可以被取代的環烯基的取代基可以在種類和數量上與上述可以被取代的芳基的取代基相似。所說可以被取代的雜環基包括芳族雜環基和含有至少一個雜原子，優選1—4個選自氧，硫和氮作為環成員(環原子)的雜原子的飽和或不飽和非芳族雜環基(雜脂族基)，優選芳族雜環基。上述芳族雜環基包括5—8元芳族單環雜環基(例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3—噁二唑基，1，2，4—噁二唑基，1，3，4—噁二唑基，呋咱基，1，2，3—噻二唑基，1，2，4—噻二唑基，1，3，4—噻二唑基，1，2，3—三唑基，1，2，4—三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等等)和含有2—3個5—8元環的稠合芳族雜環基(例如，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，苯並〔b〕噻吩基，吲哚基，異吲哚基，1H—吲唑基，苯並咪唑基，苯並噁唑基，1，2—苯並異噁唑基，苯並噻唑基，1，2—苯並異噻唑基，1H—苯並三唑基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3—二氮雜萘基，1，5—二氮雜萘基，嘌呤基，喋呤基(pteridinyl)，咔唑基，α—咔啉基，β—咔啉基，γ—咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩噁噻嗪基(phenoxathiinyl)，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯並〔1，2—b〕噠嗪基，吡咯並〔1，5—a〕吡啶基，咪唑並〔1，2—b〕吡啶基，咪唑並〔1，5—a〕吡啶基，咪唑並〔1，2—b〕噠嗪基，咪唑並〔1，2—a〕嘧啶基，1，2，4—三唑並〔4，3—a〕吡啶基，1，2，4—三唑並〔4，3—b〕噠嗪基等等)。特別優選的是5或6元芳族單環雜環基，如呋喃基，噻吩基，吲哚基，異吲哚基，吡嗪基，吡啶基和嘧啶基。上述非芳族雜環基(雜脂族基)包括4—8元非芳族雜環基，如環氧乙烷基，氮雜環丁烷基，氧雜環丁烷基，硫雜環丁烷基，吡咯烷基，四氫呋喃基，thiolanyl，哌啶基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基以及哌嗪基等等。所說可以被取代的雜環基可有1—4個取代基，優選1—2個取代基，以C1-3烷基為例(例如，甲基，乙基，丙基等等)，等等。所說可以被取代的氨基(包括被一個或兩個取代基取代的氨基)，所說可以被取代的羥基或所說可以被取代的巰基的取代基包括(但不僅限於)低級(C1-3)烷基(例如，甲基，乙基，丙基等等)。當由R1表示的可以被取代的烴基的烴基部分是脂環族烴基或芳基時，取代基還包括C1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等等)。
如上所述，R1取代基的實例包括氧基，以及當該烴基被氧基取代時相應的R1包括從羧酸衍生出的醯基。這種R1的實例有可以被取代的C1-6醯基(例如，甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊醯基，異戊醯基，新戊醯基，己醯基，二甲基乙醯基，三甲基乙醯基等等)。這些醯基在任何取代位置可以有1—5個取代基，典型的取代基為滷素(例如，氟，氯，溴)。
如果烷基，芳基和它們的取代基是下列優選的，則上述式(I)和(I′)中作為R2和R3代表的「可以被取代的烴基」有對R1代表的「可以被取代的烴基」所述的烴基。即，由R2和R3代表的可以被取代的烷基包括低級(C1-6)烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基等等)，優選C1-4烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基等等。所說可以被取代的烷基可以有1—4個取代基，它們以滷素(例如，氟，氯，溴，碘)和低級(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等等)為代表。由R2和R3代表的所謂「可以被取代的芳基」包括單環和稠合多環芳族烴基，例如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基等等，優選的芳基是苯基。
所說由R2和R3代表的可以被取代的芳基的取代基包括(但不僅限於)滷素(例如，氟，氯，溴，碘)，可以被取代的低級烷基，可以被取代的低級烷氧基，可以被取代的羥基，硝基和氰基，所說的苯基可以被1—3(優選1—2)個相同或不同的取代基取代。上述低級烷基包括C1-4烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，優選甲基或乙基。上述低級烷氧基包括C1-4烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優選甲氧基或乙氧基。所說可以被取代的低級烷基或所說可以被取代的低級烷氧基的取代基包括滷素(例如，氟，氯，溴，碘)，以及在任何適當的位置可以有1—5個取代基。所說可以被取代的羥基的取代基包括(但不僅限於)低級(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基等等)，C3-6環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基等等)，C6-10芳基(例如，苯基，1—萘基，2—萘基等等)，C7-12芳烷基(例如，苄基，苯乙基等等)。這些彼此相鄰的取代基可以形成下列環體系 當由R2和R3代表的芳基是苯基時。這樣形成的環體系還可以含有1—4個取代基，例如低級(C1-3)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基等等)，以及其它基團。
由R2和R3代表的所說可以被取代的雜環基的芳族雜環基包括作為由R1代表的烴基取代基提到的雜環基，優選5或6元芳族單環雜環基，如呋喃基，噻吩基，吲哚基，異吲哚基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基或咪唑基。所說雜環基可以有1—4個取代基，而且所說雜環基的取代基包括C1—3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等等)，以及其它基團。
上述由R2和R3代表的基團中優選可以被取代的苯基，特別優選被滷素(例如，氯，溴)取代的苯基，低級(C1—3)烷氧基和/或類似基團。而且，R2或R3優選氫。
參照式(I)，所說含有由X′代表的可以酯化的羧基的取代基包括可以酯化的羧基和具有可以酯化的羧基的取代基。可以酯化的羧基包括下述由Y代表的「可以酯化的羧基」中提到的基團。
含有由X′代表的可以被取代的氨基甲醯基的取代基包括可以被取代的氨基甲醯基和具有可以被取代的氨基甲醯基的取代基。可以被取代的氨基甲醯基包括下述由Y代表的「可以被取代的氨基甲醯基」中提到的基團。
含有由X′代表的可以被取代的羥基的取代基包括可以被取代的羥基和具有可以被取代的羥基的取代基。可以被取代的羥基包括下述由Y代表的「可以被取代的羥基」中提到的基團。
含有由X′代表的可以被取代的氨基的取代基包括可以被取代的氨基和具有可以被取代的氨基的取代基。可以被取代的氨基包括下述由Y代表的「可以被取代的氨基」中提到的基團。
含有由X′代表的取代或未取代的雜環基(其中具有可被去質子的氫原子即具有活性質子)的取代基包括具有可被去質子的氫原子的取代或未取代的雜環基和具有含氫原子的取代或未取代的雜環基的取代基。上述取代或未取代的雜環基包括下述由Y代表的「具有可被去質子氫原子的取代或未取代的雜環基」中提到的基團。
因此，X′比如可以是下式(a)的基團 其中X代表一個鍵或二價或三價原子鏈；Y代表可以被酯化的羧基，可以被取代的氨基甲醯基，可以被取代的羥基，可以被取代的氨基，或具有可以被去質子的氫原子的被取代或未被取代的雜環基；虛線代表一個單鍵或雙鍵。
式(a)中由X表示的二價原子鏈優選二價鏈，其直鏈部分優選由1—7個原子，更優選1—4個原子組成，並可以有側鏈。
實例有 其中m和n分別代表0，1，2或3；E既可以代表一個鍵也可以代表一個氧原子，硫原子，亞碸，碸，—N(R5)—，—NHCO—，—CON(R6)—或—NHCONH—。這裡，R4和R6各代表氫，可以被取代的低級烷基，可以被取代的芳烷基，或可以被取代的苯基；R5代表氫，低級烷基，芳烷基或醯基。
所說由R4和R6代表的可以被取代的低級烷基包括(但不僅限於)直鏈或支鏈低級(C1-6)烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基等等)。所說低級烷基可有1—4(優選1—2)個取代基。所說可以被取代的低級烷基的取代基包括芳族雜環基(例如，含有1—4個選自N，O或S雜原子的5—6元芳族雜環基，如呋喃基，噻吩基，吲哚基，異吲哚基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基等等)，可以被取代的氨基(例如，氨基，或單或雙取代的氨基等等)，可以被取代的羥基，可以被取代的巰基，可以被酯化的羧基，以及滷素(例如，氟，氯，溴，碘)。所說可以被取代的氨基，所說可以被取代的羥基或所說可以被取代的巰基的取代基包括低級(C1-3)烷基(例如，甲基，乙基，丙基等等)，以及其它基團。可以被酯化的羧基包括C2-5烷氧基羰基和C7-11芳氧基羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，苯氧羰基，1—萘氧羰基等等，優選甲氧羰基，乙氧羰基或丙氧羰基。
所說由R4和R6代表的可以被取代的芳烷基包括C7-15芳烷基，如苄基，萘甲基，苯丙基和苯丁基等等。所說芳烷基可有1—4(優選1—2)個取代基。所說可以被取代的芳烷基的取代基包括滷素(例如，氟，氯，溴，碘)，C1—3烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等)，羥基，氨基，羧基和巰基等等。
所說由R4和R6代表的可以被取代的苯基的取代基包括滷素(例如，氟，氯，溴，碘)，C1—3烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等)，以及C1—3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等等)等等。
應當理解，取代基R4可隨不同的亞甲基單元而改變。
由R5代表的低級烷基和芳烷基分別包括低級(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基等等)和C7—15芳烷基(例如，苄基，苯乙基，苯丙基，苯丁基和萘甲基等等)。
由R5表示的醯基包括低級(C1-6)鏈烷醯基(例如，甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊醯基，異戊醯基，新戊醯基，己醯基等等)，低級(C3-7)鏈烯醯基(例如，丙烯醯基，異丁烯醯基，巴豆醯，異巴豆醯等等)，C4—7環烷烴羰基(環丙烷羰基，環丁烷羰基，環戊烷羰基，環己烷羰基等等)，低級(C1—4)鏈烷磺醯基(例如，甲磺醯基，乙磺醯基，丙磺醯基等等)，芳醯基(C2-14)(例如，苯甲醯基，對甲苯醯基，1—萘甲醯基，2—萘甲醯基等等)，C6-10芳基(低級)(C2-4)鏈烷醯基(例如，苯乙醯基，苯丙醯基，α—苯丙醯基，苯丁醯基等等)，C6-10芳基(低級)(C3-5)鏈烯醯基(例如，肉桂醯基，阿託醯基等等)，以及C6-10芳基磺醯基(例如，苯磺醯基，對甲苯磺醯基等等)。
X還可以是含雙鍵碳鏈或—L—CH(OH)—(L代表一個鍵或一個直鏈或支鏈亞烷基鏈)。上述含雙鍵碳鏈優選碳鏈，其直鏈部分由優選1—7個，更優選1—4個碳原子組成並可以有側鏈。所說碳鏈中的雙鍵既可以在直鏈部分也可以在支鏈部分或在這兩個部分中，但優選在直鏈部分中。碳鏈上的雙鍵數沒有特殊限制，但優選1—2個雙鍵。
含雙鍵碳鏈包括次甲基，1，2—亞乙烯基，1，3—亞丙烯基，1，4—亞丁烯基，亞丁二烯基，甲基亞丙烯基，乙基亞丙烯基，丙基亞丙烯基，甲基亞丁烯基，乙基亞丁烯基，丙基亞丁烯基，甲基亞丁二烯基，乙基亞丁二烯基，丙基亞丁二烯基，亞戊烯基，亞己烯基，亞庚烯基，亞戊二烯基，亞己二烯基，亞庚二烯基等等，其中次甲基，1，2—亞乙烯基，1，3—亞丙烯基，1，4—亞丁烯基，亞丁二烯基是優選的。當碳鏈為三價時，其以雙鍵的方式連接到環J′的一個可取代的環碳原子上。
L代表的直鏈或支鏈亞烷基鏈包括(但不僅限於)C1-6直鏈或支鏈亞烷基鏈。例如二價基團，如亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，七亞甲基，亞丙基，乙基亞甲基，乙基亞乙基，丙基亞乙基，丁基亞乙基，甲基四亞甲基，甲基三亞甲基等等。優選C1-3亞烷基鏈，如亞甲基，亞乙基，三亞甲基和亞丙基。
在所述X表示的各種基團中，X′優選式(b)的基團—X1—Y其中X1代表一個鍵或一個二價原子鏈；Y代表可以被酯化的羧基，可以被取代的氨基甲醯基，可以被取代的羥基，可以被取代的氨基，或具有可以被去質子的氫原子的取代的或未取代的雜環基。
式(b)中的二價原子鏈X1可與下述X的二價原子鏈相同。
參照式(a)和(b)，二價原子鏈X或X1優選直鏈或支鏈亞烷基，其直鏈部分由1—7(更優選1—4)個碳原子組成。因此，該亞烷基鏈包括這樣的二價基團，如亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，七亞甲基，亞丙基，乙基亞甲基，乙基亞乙基，丙基亞乙基，丁基亞乙基，甲基四亞甲基，甲基三亞甲基等等，並且優選C1—4亞烷基鏈，如亞甲基，亞乙基，三亞甲基和亞丙基等等。
在式(a)和(b)中，由Y表示的可以被酯化的羧基包括低級(C2-7)烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，仲丁氧羰基，戊氧羰基，異戊氧羰基，新戊氧羰基等等)和C7-14芳氧羰基(例如，苯氧羰基，1—萘氧羰基等等)，C8-12芳烷基羰基(例如，苄氧羰基等等)。特別優選的是羧基，甲氧羰基和乙氧羰基。
由Y表示的「可以被取代的氨基甲醯基」的取代基包括可以被取代的低級(C1-6)烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基等等)，可以被取代的C3-6環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基等等)，可以被取代的C6-14芳基(例如，苯基，1—萘基，2—萘基等等)，以及可以被取代的C7-11芳烷基(例如，苄基，苯乙基等等)。這些氨基甲醯基的取代基可以有1或2個相同或不同的取代基。所說可以被取代的低級(C1-6)烷基或所說可以被取代的C3—6環烷基的取代基包括被低級(C1-5)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基等等)酯化的羧基，含有1—4個雜原子的5或6元芳族雜環基(例如，呋喃基，噻吩基，吲哚基，異吲哚基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基等等)，氨基，羥基和苯基等等，可以存在1—3個相同或不同這樣的取代基。所說可以被取代的芳基和所說可以被取代的芳烷基的取代基包括滷素(例如，氟，氯，溴，碘)和可以被低級(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基等等)酯化的羧基等等。在所說可以被取代的氨基甲醯基中的氮原子上的兩個取代基可以與氮原子連接在一起形成一個環氨基，其實例為1—氮雜環丁烷基，1—吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代和1—哌嗪基。
由Y表示的「可以被取代的羥基」的取代基包括(但不僅限於)低級(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基等等)，C3-6環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基等等)，可以被取代的C6-10芳基(例如，苯基，1—萘基，2—萘基等等)，以及可以被取代的C7-11芳烷基(例如，苄基，苯乙基等等)。所說可以被取代的芳基或所說可以被取代的芳烷基的取代基包括滷素(例如，氟，氯，溴，碘)和可以被低級(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基等等)酯化的羧基等等。
由Y表示的「可以被取代的氨基」包括單或二取代的氨基。由Y表示的「可以被取代的氨基」的取代基包括(但不僅限於)低級(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基等等)，C3-6環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基等等)，可以被取代的C6-10芳基(例如，苯基，1—萘基，2—萘基等等)，以及可以被取代的C7-11芳烷基(例如，苄基，苯乙基等等)。所說可以被取代的芳基或所說可以被取代的芳烷基的取代基包括1—4(優選1—2)個選自滷素(例如，氟，氯，溴，碘)組成的基團和可以被低級(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基等等)酯化的羧基。在所說可以被取代的氨基中的氮原子上的兩個取代基可以與氮原子連接在一起形成一個環氨基，其實例為1一氮雜環丁烷基，1—吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代和1—哌嗪基等等。
由Y表示的「具有可以被去質子的氫原子的取代或未取代的雜環基」包括具有可以被去質子的氫原子即有活性質子的至少含有一個選自N，S或O雜原子的5—7元(優選5元)單環雜環基(優選含氮雜環基)。比如，四唑—5—基和下式的基團 其中i代表—O—或—S—；j代表＞C＝O，＞C＝S，或＞S(O)2(尤其是2，5—二氫—5—氧代—1，2，4—噁二唑—3—基，2，5—二氫—5—硫代—1，2，4—噁二唑—3—基，優選2，5—二氫—5—氧代—1，2，4—噁二唑—3—基)。
上述雜環基可用可以被取代的低級烷基(優選C1-4烷基)或醯基保護。可以被取代的低級烷基包括可以被苯基任意取代的C1-4烷基，該苯基可以被C1-3烷基，硝基或C1-3烷氧基取代，如乙基，三苯甲基，甲氧甲基，乙氧甲基，對甲氧苄基和對硝基苄基等等。醯基包括低級(C2-5)烷醯基，苯甲醯基等等。
X′的各種基團中優選被可以被酯化的羧基取代的烷基，被具有可以被去質子的氫原子的取代或未取代的雜環基取代的烷基，或被可以被取代的氨基甲醯基取代的烷基。
參照式(I)，由環A表示的雜環包括如R1表示的烴基中的取代基的「雜環基」，並優選下式基團。 或 所說可以被取代的苯環或所說可以被取代的雜環的取代基包括滷素(例如，氟，氯，溴，碘)，可以被取代的低級(C1—4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基等等)，可以被取代的低級(C1—4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等等)，羥基，硝基和氰基等等。環A可有1—3(優選1—2)個這樣的取代基。這些彼此相鄰的取代基之間可以構成一個環。所說可以被取代的低級烷基或所說可以被取代的低級烷氧基的取代基包括滷素(例如，氟，氯，溴，碘)，並在所需位置有1—3個這樣的取代基。環A上的取代基優選甲氧基或氯，更優選氯。
參照式(I′)，由環B表示的「可以被取代的苯環」的取代基包括滷素(例如，氟，氯，溴，碘)，可以被取代的低級(C1—4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基等等)，可以被取代的低級(C1—4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等等)，羥基，硝基和氰基等等。環B可有1—3(優選1—2)個這樣的取代基。而且，這些彼此相鄰的取代基之間可以構成一個環。所說可以被取代的低級烷基或所說可以被取代的低級烷氧基的取代基包括滷素(例如，氟，氯，溴，碘)，並在所需位置有1—3個這樣的取代基。環B上的取代基優選甲氧基或氯，更優選氯。
參照式(I)，所說含有至多3個雜原子並由環J′表示的7或8元雜環包括含有至少一個O，S(O)q(q等於0，1或2)或N的7或8元飽和或不飽和雜環。然而，應該明白，構成該環的雜原子(環原子)數不得超過3個。
除R1，R2，R3和X′基團外，環J′可以在其可取代位置有1—2個取代基。這些取代基中，與環J′的環氮原子相連的取代基包括烷基(例如，C1-6烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基等等)和醯基(例如，C1-4醯基，如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基等等)等等。上述烷基或醯基可以在1—5位被滷素(例如，氟，氯，溴，碘)取代。如果取代基與環J′上環碳原子相連，則它可以是，比如，氧代，硫代，可以被取代的羥基或可以被取代的氨基。上述可以被取代的羥基或可以被取代的氨基可以分別與上文Y定義中的可以被取代的羥基和可以被取代的氨基相同。
除R1，R2，R3和X′基團外，環J′優選在可取代位置被氧或硫取代。
環A和環J′組成的稠環可以是下列任意一個。 式(I)的優選類型由下式(Ia)代表 其中R1，R2，R3，X′和環A定義如上；環J′代表一個7元雜環；Z1代表—N(R7)—(R7代表氫，烷基或醯基)，—S(O)q—(q表示0，1或2)，—CH2—或—O—；K代表C或N；G代表O或S。
參照上面式(Ia)，R7代表的烷基是直鏈或支鏈低級(C1-6)烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基等等)，它可以被1—5個取代基，如滷素(例如，氟，氯，溴，碘)取代。
醯基R7可以是C1-4醯基(例如，甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基等等)，它可以被1—5個取代基，如滷素(例如，氟，氯，溴，碘)取代。
在式(Ia)中，Z1優選S(O)q(q＝0，1或2)或O。還優選K表示的C和G表示的O。
在式(Ia)的化合物中，式(Ib)是更優選的。 其中R1，R2，R3，X1，Y和環A定義如上；Z2代表S(O)q(q＝O，1或2)或O。
參照式(I)，式(I′)是優選的。
參照式(I′)，式(I″)是更優選的。 其中R1和環B定義同前；Q代表氫或金屬離子；環C代表可以被取代的苯基。該式中，3和5位的取代基對於7元環平面和R構型的(R)型體是反向的。
上述式(I″)中，金屬離子Q包括鈉離子，鉀離子，鈣離子和鋁離子等等。優選鈉離子和鉀離子。
環C表示的可以被取代的苯基的取代基可以與可以被取代的芳基的取代基相同，該取代基在前面R2和R3表示的可以被取代的烴基的例子中提及。
由式(I)，式(Ia)，式(Ib)，式(I′)和式(I″)代表的化合物的鹽包括藥物上可接受的鹽，比如，與無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸等等形成的鹽，與有機酸如乙酸，酒石酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸，甲苯磺酸，甲磺酸等等形成的鹽，與金屬如鈉，鉀，鈣，鋁等等形成的鹽，以及與鹼如三乙胺，胍，銨，肼，奎寧和辛可寧等等形成的鹽。特別優選的是鈉鹽。
本發明最具代表性的化合物如下(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亞甲基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亞乙基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亞甲基二氧苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亞乙基二氧苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—亞甲基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—亞乙基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—亞甲基二氧苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—亞乙基二氧苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亞甲基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亞乙基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亞甲基二氧苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亞乙基二氧苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—亞甲基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—亞乙基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氟—5—(2，3—亞甲基二氧苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—亞乙基二氧苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2—氯苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氰基—5—(2—氯苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R)—7—氯—5—(2—氯苯基)—2，3—二氫—1—異丁基—2—氧代—1H—1，4—苯並二吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—2，3，4，5—四氫—1—異丁基—2—氧代—1H—1，4—苯並二吖庚因—3—乙酸N—〔(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙基〕甘氨酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—3—二甲基氨基羰基甲基—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因7—氯—5—(2—氯苯基)—1—異丁基—2—氧代—2，3，4，5—四氫—1H—〔1〕—苯吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—1，2，3，5—四氫—2—硫代—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—噻吩並〔2，3—e〕噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—噻吩並〔2，3—e〕噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—1—異丁基—5—(2—甲氧基苯基)—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—噻吩並〔2，3—e〕噁吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(3—羥基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(4—羥基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(3—羥基—2—甲氧基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(4—羥基—2—甲氧基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(3—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(3—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—3—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—4—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—3—甲氧基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—4—甲氧基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—3—羥基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—4—羥基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—3—羥基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—4—羥基苯基)—1—異丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噻吖庚因—3—乙酸及其藥物上可接受的鹽。
式(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)代表的化合物和它們的鹽〔下文中，包括鹽，分別簡稱為化合物(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)〕公開於EPA 567026，WO 95/21834(日本申請15531/1994)，EPA645377(日本申請229159/1994)和EPA 645378(日本申請229260/1994)等等，並可以根據下述方法製備。
本發明化合物(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)具有降低血漿甘油三酯活性且低毒或安全，因此有預防和治療高脂血如哺乳動物(例如，小鼠，大鼠，兔，狗，貓，豬，人)的高甘油三酯血症價值。而且，這些化合物可用於預防或治療腎病如腎炎和腎變病，動脈粥樣硬化，局部缺血症，心肌梗塞，心絞痛，動脈瘤，腦動脈硬化，末梢動脈硬化，血栓形成，糖尿病(例如，胰島素耐受性)，胰腺失調以及經皮冠狀動脈成形術(PTCA)後的心瓣再狹窄。
由於化合物(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)具有降低血漿甘油三酯活性，因此用它們治療或預防由於甘油三酯濃度升高引起的高脂血如高甘油三酯血症是有利的。
通式(I)的化合物是降低血漿甘油三酯劑。其生物學特性表明化合物(I)特別適合於治療和預防高脂血，特別是高甘油三酯血症，高脂蛋白血症和高膽固醇血症，以及有關的動脈粥樣硬化血管疾病和繼發性疾病如冠狀心臟疾病，腦局部缺血，周期性步行障礙和壞疽等等疾病。
在這些疾病的治療中，化合物(I)可以單獨使用或與包括降低血脂或膽固醇劑在內的其它藥物結合使用。使用中，化合物(I)優選以口服劑型給藥或，如果需要，以栓劑形式直腸給藥。下面是一些可以用於結合治療的典型藥物—fibrates〔例如，氯貝丁酯，苯扎貝特，二甲苯氧庚酸等等〕，煙酸及其衍生物和類似物〔例如，氧甲吡嗪酸，丙丁酚等等〕—膽汁酸結合樹脂〔消膽胺，降脂二號樹脂等等〕—膽固醇吸收抑制劑〔谷甾醇，新黴素等等〕—膽固醇生物合成抑制劑〔例如，HMG—COA還原酶抑制劑如洛伐他汀，斯伐他汀，萘為太定等等〕—角鯊烯環氧酶抑制劑〔例如，NB—598和類似物等等〕其它可以用於結合治療的活性藥物有2，3—環氧角鯊烯羊毛甾醇—環酶，例如，萘烷衍生物，氮雜萘烷衍生物和茚衍生物。
另外，化合物(I)適合於治療與高乳糜微粒血症有關的疾病，如急性胰腺炎。胰腺炎的發病原因，有人認為是乳糜微粒造成胰腺毛細血管內微栓引起的，而新的觀點認為在高乳糜微粒血症的存在下，血漿甘油三酯被胰腺脂肪酶分解並引起游離脂肪酸濃度升高而造成劇烈的局部刺激。由於具有降低血漿甘油三酯活性，本發明提供的化合物(I)用於治癒胰腺炎，而且它可以單獨或結合其它已知治療藥物一起使用。對於上述疾病的治療，化合物(I)可以口服或局部給藥，既可以單獨使用也可以與其它已知活性物質結合使用。這樣的複合抗酶治療劑可以包括下列酶抑制劑中的一種—抑腺肽酶〔例如，Trasylol〕
—胍己苯酯meaylate〔例如，FOY〕—萘莫司他甲磺酸鹽〔例如，Futhan〕—胞膽鹼〔例如，Nicoline〕—尿酶斯他丁〔例如，Miraclid〕等等。
為了減輕病痛，也可以使用antioholinergic劑，非麻醉性止痛藥和麻醉藥。
化合物(I)另一令人感興趣的適應症是繼發性高脂血。這種情況可能是由糖尿病，甲狀腺機能衰退，腎綜合症和慢性腎衰竭發展而成的。這些疾病與高頻率高脂血發病有關，而且據說高脂血還會加重這些疾病，因此形成惡性循環。從化合物(I)具有降低血脂的活性方面看，它還適於治療和預防所述疾病的發展。為此，化合物(I)可以單獨給藥或與下列藥物結合給藥。
—抗糖尿病藥物益帕瑞司特〔例如，Kinedak〕，半合成人胰島素〔例如，Penfill〕，重組人胰島素〔例如，Humulin〕，優降糖〔例如，Euglucon〕，格列齊特〔例如，Glimicron〕，優降糖〔例如，Daonil〕，丁苄唑啉〔例如，Novorin〕，胰島素鋅懸浮液〔例如，Monotard〕，類胰島素〔例如，Basen(Takeda)〕，阿卡糖〔例如，Glucobay〕，醋磺環己脲〔例如，Dimelin〕，甲苯磺丁脲〔例如，Rastinon〕，Bumilcon；1—丁基—3—間胺醯脲，氯磺吡脲〔例如，Deamelin—S〕，胰島素注射液〔例如，Iszilin〕等等。
—治療甲狀腺機能衰退藥物幹甲狀腺劑〔例如，Thyreoid〕，左旋甲狀腺素鈉〔例如，Thyradin—S〕，甲碘安鈉〔例如，Thyronine，Thyronamin〕—治療腎綜合症藥物用類固醇治療通常作為首選療法，強的松龍〔例如，Prednine〕，強的松龍琥珀酸鈉〔例如，注射用Prednine〕，甲基強的松龍琥珀酸鈉〔例如，Solumedrol〕，倍他米松〔例如，Rinderon〕等等—另外，可用潘生丁〔例如，Parsantin〕，克冠草二鹽酸化物〔例如，Comelian〕等作抗凝血劑。
—為治療慢性腎炎，利尿劑如利尿磺胺〔例如，Lasix〕，丁尿胺〔例如，Lunetoron〕，氯唑噻磺胺〔例如，Diart〕，和抗高血壓藥物，例如，血管緊張肽轉換酶抑制劑如地拉普利鹽酸鹽，苯酯丙脯酸馬來酸鹽〔例如，Renivace〕，鈣通道阻斷劑如馬麗地平，a—腎上腺素能拮抗藥等等。
本發明化合物(I)的進一步應用是抑制血栓形成。由於血漿甘油三酯濃度正比於血凝固中所涉及的因子VII，而且w—3脂肪酸的攝取造成TG濃度降低和凝固抑制，因此一般認為高甘油三酯血症刺激血栓形成。此外，高脂血病人的VLDL明顯提高了血管內皮細胞血纖維蛋白溶酶原激活酶抑制劑的分泌作用，這意味著TG降低了血纖維蛋白溶解能力。因此，考慮到其降低TG活性，化合物(I)被認為適於預防和治療血栓。為此，化合物(I)可以單獨給藥或優選與下列已知藥物結合給藥。
—血栓的預防和治療藥物·抗凝血劑，如肝素鈉，肝素鉀，苄丙酮香豆素鉀〔例如，Warfarin〕，·血栓溶解劑〔例如，尿激酶〕，和·抗血小板藥物，如阿斯匹林，苯磺唑酮〔例如，Anturan〕，雙嘧啶氨醇〔例如，Pansantin〕，ticlopidine鹽酸鹽〔例如，Panaldine〕，cilostazol〔例如，Pletaal〕。
化合物(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)，包括它們的鹽，可用於口服或非口服如注射，輸液，吸入，直腸給藥，或局部給藥。它們可以本身或藥物組合物或藥劑形式(例如，粉末，顆粒，片劑，丸劑，膠囊，注射液，糖漿，乳劑，酏劑，懸浮液，溶液等等)使用，這些組合物和藥劑形式可以用至少一種本發明化合物與或不與一種藥物上可接受的載體，輔劑，賦形劑，粘結劑和/或稀釋劑一起製成。
將藥物組合物用已有的或常規的藥物製備方法製成藥劑形式。這些藥物組合物藥劑形式的製劑可以通過將活性成分與添加劑如賦形劑，稀釋劑和載體混合和/或捏和製成。用於本說明書中的術語「非口服」意指皮下，靜脈內，肌肉內，腹膜內，灌輸，滴入以及其它給藥途徑中的任何一種。可注射藥劑形式，如用於注射的無菌水懸浮劑或油懸浮劑，可通過本領域技術人員已知的方法用適當的分散劑或潤溼劑和懸浮劑製備。這些用於注射的無菌藥劑也可以是在無毒可非腸道給藥的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，比如水溶液。可用的載體或溶劑包括水，林格注射液和等張鹽水等等。再有，無菌不揮髮油也可以用作溶劑或懸浮載體。為此，各種不揮髮油和脂肪酸證明是可用的，天然的，合成的或半合成的脂肪油或脂肪酸以及天然的，合成的或半合成的單，二或三酸甘油酯均可使用。
用於直腸給藥的栓劑可以通過將活性物質與合適的無刺激賦形劑或載體混合製備，該載體在常溫下是固體，但在腸內溫度下呈液體或在直腸內熔化以釋放出活性物質，典型的有可可脂，聚乙二醇等等。
用於口服給藥的固體藥劑包括粉劑，顆粒劑，片劑，丸劑，膠囊等等(用所述方式製備)。這種藥劑形式的製劑或藥物組合物可以通過將活性化合物與至少一種添加劑如賦形劑或載體混合或摻和製備，載體如蔗糖，乳糖，纖維素糖，甘露糖醇(例如，D—甘露糖醇)，麥芽糖，葡聚糖，澱粉(例如，玉米澱粉)及其衍生物，微晶纖維素瓊脂，藻酸鹽，殼多糖，脫乙醯殼多糖，果膠，黃蓍樹膠，阿拉伯樹膠，明膠及其衍生物，膠原及其衍生物，酪蛋白，白蛋白，合成的或半合成的聚合物以及甘油酯。這些劑型的製劑可以含有常規添加劑比如惰性稀釋劑，潤滑劑如硬脂酸鎂，防腐劑如仲班酸，山梨酸等等，抗氧化劑如抗壞血酸，α—生育酚，半胱氨酸等等，崩解劑(例如，croscarmellose鈉)，粘合劑(例如，羥丙基纖維素)，增稠劑，緩衝劑，甜味劑，調味劑，香料等等。片劑和丸劑可以包有腸溶衣。口服液藥劑形式可以是藥物上可接受的乳液，糖漿，酏劑，懸浮液，溶液等等，它們可含有通常使用的惰性稀釋劑如水和(如果需要)添加劑(例如，葡萄糖，牛磺膽酸，吐溫80)。
這些口服液體藥劑可用常規方法製備，比如將活性物質與稀釋劑和(如果需要)添加劑混合。
根據藥劑形式的不同，口服製劑含有的活性物質通常在0.01—99重量％，優選0.1—90重量％，常用的為0.5—50重量％。
對於所給臨床病例或病人，給藥劑量取決於年齡，體重，身體狀況，性別，飲食，劑量安排，給藥方式，預期的排洩率，治療方式(是否與其它藥物結合使用)和目前病情的嚴重程度以及其它因素。
含有本發明化合物(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)的抗高甘油三酯血症的藥物組合物是低毒的，因而使用安全。雖然日劑量依賴於病人病狀和體重，活性化合物種類，給藥途徑等，但建議對體重約60kg的成人，治療高脂血的活性成分的口服給藥日劑量約為1—500mg，優選10—200mg；非口服給藥日劑量約為0.1—100mg，優選0.5—50mg，更優選1—20mg。在上述劑量範圍內是無毒的。
下列實施例目的在於更詳細地描述本發明，而決不應該解釋為限制本發明的範圍。
用於下列實施例的化合物，(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(下面也稱作化合物A′)，其鈉鹽(下面也稱作化合物A)，(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(化合物B′)，其鈉鹽(化合物B)，(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(化合物C′)，其鈉鹽(化合物C)，(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(化合物D′)及其鈉鹽(化合物D)，是根據上述EPA 567026和WO 95/21834中所述方法製備的。比如，化合物A是根據WO 95/21834所述實施例2，由化合物12得到光學活性異構體製備的，化合物12是由EPA 567026實施例72中化合物11，根據實施例74，水解得到的，接著根據WO95/21834實施例5轉化成其鈉鹽。
其它化合物A′，B，B′，C，C′，D和D′也是以相同方式得到的。製劑實施例根據本發明下面列舉的方法，用於治療高脂血的各種藥劑形式可用化合物(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)或(I″)製成。1.膠囊(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸鈉(化合物A) 10mg(2)乳糖90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂10mg180mg/粒將(1)，(2)，(3)和(4)的1/2摻合併製成顆粒，再加入其餘的(4)。將整個混合物倒入明膠膠囊。2.片劑(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸鈉(化合物A)10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米澱粉 150mg(4)微晶纖維素30mg(5)硬脂酸鎂 5mg230mg/片將(1)，(2)，(3)，(4)的2/3和(5)的1/2摻合併製成顆粒，再加入其餘的(4)和(5)。將整個混合物擠壓成片。3.注射液
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸鈉(化合物A) 10mg(2)肌醇 100mg(3)苄醇 20mg130mg/安瓿將(1)，(2)和(3)溶解於蒸餾水中製成注射液2ml，然後灌入安瓿。整個過程在無菌條件下進行。4.膠囊(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸鈉(化合物B) 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂 10mg180mg/粒將(1)，(2)，(3)和(4)的1/2摻合併製成顆粒，再加入其餘的(4)。將整個混合物倒入明膠膠囊。5.片劑(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸鈉(化合物B) 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米澱粉 150mg
(4)微晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂 5mg230mg/片將(1)，(2)，(3)，(4)的2/3和(5)的1/2摻合併製成顆粒，再加入其餘的(4)和(5)。將整個混合物擠壓成片。6.注射液(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸鈉(化合物B) 10mg(2)肌醇100mg(3)苄醇20mg130mg/安瓿將(1)，(2)和(3)溶解於蒸餾水中製成注射液2ml，然後灌入安瓿。整個過程在無菌條件下進行。7.膠囊(1)(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸鈉(化合物D) 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂 10mg180mg/粒將(1)，(2)，(3)和(4)的1/2摻合併製成顆粒，再加入其餘的(4)。將整個混合物倒入明膠膠囊。8.片劑(1)(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸鈉(化合物D)10mg(2)乳糖35mg(3)玉米澱粉150mg(4)微晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂5mg230mg/片將(1)，(2)，(3)，(4)的2/3和(5)的1/2摻合併製成顆粒，再加入其餘的(4)和(5)。將整個混合物擠壓成片。9.注射液(1)(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸鈉(化合物D) 10mg(2)肌醇 100mg(3)苄醇 20mg130mg/安瓿將(1)，(2)和(3)溶解於蒸餾水中製成注射液2ml，然後灌入安瓿。整個過程在無菌條件下進行。10.膠囊(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(化合物A′)10mg
(2)乳糖 90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂 10mg180mg/粒將(1)，(2)，(3)和(4)的1/2摻合併製成顆粒，再加入其餘的(4)。將整個混合物倒入明膠膠囊。11.片劑(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(化合物A′)10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米澱粉 150mg(4)微晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂 5mg230mg/片將(1)，(2)，(3)，(4)的2/3和(5)的1/2摻合併製成顆粒，再加入其餘的(4)和(5)。將整個混合物擠壓成片。12.膠囊(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(化合物B′)10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂 10mg
180mg/粒將(1)，(2)，(3)和(4)的1/2摻合併製成顆粒，再加入其餘的(4)。將整個混合物倒入明膠膠囊。13.片劑(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(化合物B′) 10mg(2)乳糖35mg(3)玉米澱粉150mg(4)微晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂5mg230mg/片將(1)，(2)，(3)，(4)的2/3和(5)的1/2摻合併製成顆粒，再加入其餘的(4)和(5)。將整個混合物擠壓成片。14.膠囊(1)(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(化合物D′) 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂 10mg180mg/粒將(1)，(2)，(3)和(4)的1/2摻合併製成顆粒，再加入其餘的(4)。將整個混合物倒入明膠膠囊。15.片劑(1)(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸(化合物D′) 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米澱粉 150mg(4)微晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂 5mg230mg/片將(1)，(2)，(3)，(4)的2/3和(5)的1/2摻合併製成顆粒，再加入其餘的(4)和(5)。將整個混合物擠壓成片。16.片劑製劑過程如下。將175g化合物A，175g D—甘露糖醇，118.65g玉米澱粉和105g croscarmellose鈉的混合物用立式成粒機(PM—VG—10型，Powrex)充分摻合併與19.25g羥丙基纖維素的水溶液捏和(捏和條件400rpm，10分鐘)。將捏和的白色組合物在流化床乾燥器(FD—3S型，Powrex)上，送入空氣的溫度為60℃條件下乾燥30分鐘，然後在電動碾磨機(P—3型，Showa ChemicalMachinery Works)上通過1.5mm(直徑)衝孔篩，得到顆粒。在525.14g該顆粒中加入31g croscarmellose鈉和1.86g硬脂酸鎂，並將整個組合物用混合器(TM—15型，Showa ChemicalMachinery Works)摻合5分鐘，得到壓縮成型顆粒。將180mg顆粒用製片機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho)以0.7噸/cm2壓力通過8.0mm(直徑)平角孔壓製成片，得到2350片。
化合物A 50mgD—甘露糖醇 50mg玉米澱粉 33.9mgCroscarmeuose鈉 40mg羥丙基纖維素 5.5mg硬脂酸鎂 0.6mg總計 180.0mg/片試驗實施例本發明化合物(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)的生物學活性用試驗實施例方式描述。
試驗實施例1(狨的降血脂濃度活性試驗)〔方法〕通過胃管將(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸鈉(化合物A)，(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸鈉(化合物B)或(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸鈉(化合物C)的水溶液給雄性Common狨(19—68月齡，購自日本EDM)給藥4天。在不禁食條件下從股靜脈抽血，用測定藥盒(Wako Pure Chemical Industries)酶法測定血漿總膽固醇，HDL(高密度脂蛋白)膽固醇和甘油三酯。從總膽固醇中減去HDL膽固醇則為非HDL膽固醇。〔結果〕結果見表1。〔表1〕狨的降血脂濃度活性試驗化合物 化合物A化合物B 化合物C劑量(mg/kg/天)10 50 50 50動物數6 5 3 3總膽固醇18±9* 21±16* 21±5* 3±3非HDL膽固醇 34±8* 53±9* 25±11*27±11*甘油三酯25±13* 59±16* 64±10*44±17*預治療基準總膽固醇＝169±29mg/dl非HDL膽固醇＝98±19mg/dl甘油三酯＝253±177mg/dl表中所示各值代表從預治療基準降低的百分比，並用平均值±SD(標準誤差)表示。″ * ″表示與Student成對(Student′s paired)t—試驗的基準相比的顯著變化(p＜0.05)。
試驗化合物以劑量依賴性方式給藥後，血漿總膽固醇，非HDL膽固醇和甘油三酯濃度顯著降低。試驗實施例2(Wistar肥鼠的降血脂濃度活性試驗)〔方法〕通過胃管將(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸鈉(以下稱為試驗化合物)的0.5％甲基纖維素溶液給雄性Wistar肥鼠(30月齡；Ikeda，H.，Shino，A.，Matsuo，T.，Iwatsuka，H.和Suzuoki，Z.Diabetes，30，1045(1981))給藥2星期。在不禁食條件下從眶下靜脈叢抽血，用測定藥盒(WakoPure Chemical Industries)酶法測定血漿總膽固醇和HDL(高密度脂蛋白)膽固醇。從總膽固醇中減去HDL膽固醇則為非HDL膽固醇。用測定藥盒(Iatron Laboratories Inc.)酶法測定甘油三酯。〔結果〕結果見表2。〔表2〕Wistar肥鼠的降血脂濃度活性劑量 對照 試驗化合物(mg/kg/天) 0 1030動物數 6 6 6總膽固醇(mg/dl)186±15a173±17ab 160±25b非HDL膽固醇(mg/dl) 77.8±6.3a 70.8±11.6a52.6±9.2b甘油三酯(mg/dl)353±68a295±49a 230±30b各值均為平均值±標準誤差。表中同一行中不同的上標表示以Duncan的多重範圍試驗各值相比的顯著差異(p＜0.05)。
試驗化合物以劑量依賴性方式給藥後，血漿總膽固醇，非HDL膽固醇和甘油三酯濃度顯著降低。
本發明通式(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)化合物具有降低血漿甘油三酯活性，因此對預防或治療哺乳動物(例如，小鼠，大鼠，兔，狗，貓，牛，豬，人)的高脂血症如高甘油三酯症是有價值的。
權利要求
1.一種含有式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽的抗高甘油三酯血症的藥物組合物 其中R1代表氫原子或可以被取代的烴基；R2和R3可以相同或不同，分別代表氫原子，可以被取代的烴基，或可以被取代的雜環基；X′代表取代基，該取代基包括可以被酯化的羧基，可以被取代的氨基甲醯基，可以被取代的羥基，可以被取代的氨基，或被任意取代的雜環基，其含有可以被去質子的氫原子；環A代表可以被取代的苯環或可以被取代的雜環；環J′代表環成員最多有3個雜原子的7—或8—元雜環；另外，環J′除含有取代基R1，R2，R3和X′之外，還可以含有一個其它的取代基。
2.一種權利要求1的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中R1代表脂族無環烴基。
3.一種權利要求2的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中所說脂族無環烴基為支鏈烷基。
4.一種權利要求1的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中R2或R3為可以被取代的苯基。
5.一種權利要求1的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中X′代表一個被可以被酯化的羧基取代的烷基。
6.一種權利要求1的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中X′代表一個被具有可以被去質子的氫原子任意取代的雜環基取代的烷基。
7.一種權利要求6的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中所說雜環基是 或
8.一種權利要求1的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中X′代表一個被可以被取代的氨基甲醯基取代的烷基。
9.一種權利要求8的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中所說氨基甲醯基是環氨基羰基。
10.一種權利要求5，6或8的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中所說烷基是直鏈C1-4烷基。
11.一種權利要求1的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中所說環A的雜環是 或
12.一種權利要求1的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中所說環J′的其它取代基是氧代或硫代。
13.一種權利要求1的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中環A和環J′組成的稠環環系是
14.一種權利要求1的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中R2和R3分別是氫原子，可以被取代的烷基，可以被取代的苯基，或可以被取代的芳族雜環基。
15.一種含有式(I′)化合物或其藥物上可接受的鹽的抗高甘油三酯血症的藥物組合物 其中R1代表氫原子或可以被取代的烴基；R2和R3可以相同或不同，分別代表氫原子，可以被取代的烴基，或可以被取代的雜環基；X1代表一個鍵或二價原子鏈；Y代表可以被酯化的羧基，可以被取代的氨基甲醯基，可以被取代的羥基，可以被取代的氨基，或被任意取代的雜環基，其含有可以被去質子的氫原子；環B代表可以被取代的苯環。
16.一種權利要求15的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中R1代表脂族無環烴基。
17.一種權利要求16的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中所說脂族無環烴基是支鏈烷基。
18.一種權利要求15的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中R2或R3是可以被取代的苯基。
19.一種權利要求15的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中X1代表直鏈或支鏈亞烷基鏈。
20.一種權利要求19的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中所說亞烷基鏈是直鏈C1-4亞烷基鏈。
21.一種權利要求15的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中Y是可以被酯化的羧基。
22.一種權利要求15的抗高甘油三酯藥物組合物，其中Y是具有可以去質子的氫原子的任意取代的雜環基。
23.一種權利要求22的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中所說雜環基是 或
24.一種權利要求1的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，含有(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸或其藥物上可接受的鹽。
25.一種權利要求1的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，含有(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸或其藥物上可接受的鹽。
26.一種權利要求1的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，含有(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氫—4，1—苯並噁吖庚因—3—乙酸或其藥物上可接受的鹽。
27.一種權利要求24，25或26的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中所說藥物上可接受的鹽是鈉鹽。
28.一種權利要求1的用於預防或治療高血脂的抗高甘油三酯血症的藥物組合物。
29.一種權利要求1的用於預防或治療高甘油三酯血症的抗高甘油三酯血症的藥物組合物。
30.式(I)化合物及其藥物上可接受的鹽製備用於預防和治療高甘油三酯血症的抗高甘油三酯血症的藥物的用途， 其中R1代表氫原子或可以被取代的烴基；R2和R3可以相同或不同，分別代表氫原子，可以被取代的烴基，或可以被取代的雜環基；X′代表取代基，該取代基包括可以被酯化的羧基，可以被取代的氨基甲醯基，可以被取代的羥基，可以被取代的氨基，或被任意取代的雜環基，其含有可以被去質子的氫原子；環A代表可以被取代的苯環或可以被取代的雜環基；環J′代表環成員最多有3個雜原子的7—或8—元雜環；另外，環J′除含有取代基R1，R2，R3和X′之外，還可以含有一個其它的取代基。
31.一種用於預防或治療哺乳動物高甘油三酯血症的方法，包括給需要者施用有效量的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽 其中R1代表氫原子或可以被取代的烴基；R2和R3可以相同或不同，分別代表氫原子，可以被取代的烴基，或可以被取代的雜環基；X′代表取代基，該取代基包括可以被酯化的羧基，可以被取代的氨基甲醯基，可以被取代的羥基，可以被取代的氨基，或被任意取代的雜環基，其含有可以被去質子的氫原子；環A代表可以被取代的苯環或可以被取代的雜環基；環J′代表環成員最多有3個雜原子的7—或8—元雜環；另外，環J′除含有取代基R1，R2，R3和X′之外，還可以含有一個其它的取代基。
32.一種製備含有式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽的抗高甘油三酯血症的藥物組合物的方法， 其中R1代表氫原子或可以被取代的烴基；R2和R3可以相同或不同，分別代表氫原子，可以被取代的烴基，或可以被取代的雜環基；X′代表取代基，該取代基包括可以被酯化的羧基，可以被取代的氨基甲醯基，可以被取代的羥基，可以被取代的氨基，或被任意取代的雜環基，其含有可以被去質子的氫原子；環A代表可以被取代的苯環或可以被取代的雜環基；環J′代表環成員最多有3個雜原子的7—或8—元雜環；另外，環J′除含有取代基R1，R2，R3和X′之外，還可以含有一個其它的取代基，該方法包括將有效量的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽與藥物上可接受的稀釋劑，賦形劑或載體混合和/或摻合。
全文摘要
一種含有式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽的抗高甘油三酯血症的藥物組合物，其中R
文檔編號A61K31/551GK1128657SQ9511776
公開日1996年8月14日 申請日期1995年10月6日 優先權日1994年10月7日
發明者杉山泰雄, 行正秀文 申請人:武田藥品工業株式會社