作為抗病毒劑和抗腫瘤劑的碳-無環核苷衍生物的製作方法

2023-04-25 07:12:11

專利名稱：作為抗病毒劑和抗腫瘤劑的碳-無環核苷衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的碳—無環核苷衍生物，它們可用作抗病毒劑和抗腫瘤劑。
本發明提供了新的如下式的碳—無環核苷衍生物及其藥學上可接受的鹽； 其中X1和X2每個獨立地是氫，氟或氯，R是氫或羥甲基，J是下式的基團 Y1是CH，CCl，CBr或CNH2，Y2和Y3每個獨立地是氮或CH，Y4是氫，C1—C4烷基，C1—C4烷氧基或滷素，Y5是NH2或C1—C4烷氧基，Q是NH2，NHOH，NHCH3，OH，或氫，以及V是氫，滷素或NH2；另外；本發明還提供新的如下式的碳—無環核苷及其藥學上可接受的鹽 其中；R是氫或羥甲基，J是下式的基團 Y1是CH，CCl，CBr或CNH2，Y2和Y3每個獨立地是氮或CH，Y4是氫，C1—C4烷基，C1—C4烷氧基或滷素，Y5是NH2或C1—C4烷氧基，Q是NH2，NHOH，NHCH3，OH，或氫，以及V是氫，滷素或NH2；
本發明的另一方面是為患腫瘤病的患者提出了一種治療方法或在腫瘤疾病患者中控制腫瘤生長的方法，該方法是施用治療有效抗腫瘤劑量的式I或式Ⅱ化合物。
本發明的另一方面是為病毒感染患者提供一種治療方法，或控制患者的病毒感染，該方法是施用治療有效抗病毒劑量的式I或式Ⅱ化合物。本文所使用的符號「Pg」表示保護基。保護基Pg1，Pg2，Pg3，Pg4，Pg5可以是常規的羥基保護基。特殊保護基的選擇和使用對於本領域的技術人員是公知的。通常，保護基的選擇方法是在連續的合成步驟中它適當的保護了所要保護的官能基，並且在不使所需產品破壞的條件下能容易地被脫掉。
本文所用的符號 是未指定立體化學構型的鍵。
本文所用的術語「羥甲基」是指—CH2OH基團。
本文所用的術語「C1—C6烷基」是指1—6個碳原子的直鏈，支鏈或環狀的飽和烴基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正戊基，正己基，環戊基，環己基等。
本文所用術語「滷素」或「halo」是氟，氯，溴或碘原子。
本文所用術語「氮」是指連接於兩個基團的三價氮原子。
本文所用的術語「C1—C4烷基」是指1—4個碳原子的直鏈，支鏈的飽和烴基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基和叔丁基等。
本文所用的術語「C1—C4烷氧基」是指連接氧原子的C1—C4烷基，包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。
本文所用的術語「核苷鹼」是指上述式J基團。
本文所用的術語「被保護的核苷鹼」是指含有減少反應點數量的保護基的核苷鹼，例如N6—苯甲醯基腺嘌呤，O2，O4—雙(三甲基甲矽烷基)尿嘧啶，O2，O4—雙(甲基)尿嘧啶，N6乙醯基胞嘧啶，N2—乙醯基—O6—雙苯基氨基甲醯基鳥嘌呤，O2，N4—雙(三甲基甲矽烷基)胞嘧啶，N6，N6—(苯甲醯基)腺嘌呤，4—乙氧基嘧啶—2—酮等。
本文所用的術語「掩敝的核苷鹼」是指經過修飾能轉變成核苷鹼的核苷鹼，例如6—氯嘌呤，2，6—二氯嘌呤，2—氨基—6—氯嘌呤，6—碘嘌呤，6—碘—2—氯嘌呤，4—乙氧基嘧啶—2—酮，6—碘尿嘧啶，6—溴尿嘧啶等。
本文所用的術語「藥學上可接受的加成鹽」是指酸加成鹽或鹼加成鹽。
術語「藥學上可接受的酸加成鹽」是指式I表示的鹼性化合物或其任何中間體的任何無毒的有機酸或無機酸加成鹽。形成適當的鹽的具體的無機酸包括鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸，以及酸式金屬鹽，例如正磷酸一氫納，硫酸氫鉀。形成適當的鹽的具體的有機酸包括單—，雙—和三—羧酸，例如乙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯甲酸，羥基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水楊酸，2—苯氧基苯甲酸，以及磺酸如對甲苯磺酸，甲磺酸及2—羥基乙磺酸。可形成單元或二元酸鹽，這些鹽能以水合的或實質上無水的形式存在。
術語「藥學上可接受的鹼加成鹽」是指式I或式Ⅱ化合物或它們的任何中間體的無毒的有機鹼或無機鹼加成鹽，形成適當鹽的具體鹼包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，以及脂肪族或脂環族胺，如甲胺，二甲胺，或三甲胺。用這些化合物可形成單元或二元鹼鹽。
其中R是羥甲基的式I或式Ⅱ化合物能以光學異構體存在，本申請中的任何一個式I及式Ⅱ所代表的化合物都包括個別的光學異構體或它們的混合物。個別的光學異構體能夠用本領域公知的技術分離並回收，例如手性固定相色譜技術，以及和手性酸形成酯，隨後分離得到的非對映酯並水解成所需的光學異構體。
式I或式Ⅱ化合物能以幾何異構體存在，本申請中的任何一個式1及式Ⅱ所代表的化合物都包括個別的幾何異構體或它們的混合物。個別的幾何異構體能夠用本領域公知的技術分離並回收，例如矽膠色譜或離子交換色譜技術。
本發明包括的化合物的具體實例是(E)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯；(Z)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯；4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基丁—1—烯；(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯；4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1，1—二氯丁—1—烯；(E)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氯丁—1—烯；(E)—4—(尿嘧啶—1—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯；(Z)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氯丁—1—烯；3—羥甲基—5—(尿嘧啶—1—基)戊—1，2—烯；(R)3，5—雙(羥甲基)—5—(尿嘧啶—1—基)戊—1，2—烯；(S)3.5—雙(羥甲基)—5—(尿嘧啶—1—基)戊—1，2—烯；4—(胞嘧啶—1—基)—2—羥甲基丁—1—烯；4—(胞嘧啶—1—基)—2—羥甲基—1，1—二氯丁—1—烯；(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—羥甲基—1—氯丁—1—烯；(R)—4—(腺嘌呤—9—基)—2，4—雙(羥甲基)丁—1—烯；(R)—4—(腺嘌呤—9—基)—2，4—雙(羥甲基)—1，1—二氯丁—1—烯；(1E，2R)—4—(腺嘌呤—9—基)—2，4—雙(羥甲基)—1—氟丁—1—烯；(S)—4—(腺嘌呤—9—基)—2，4—雙(羥甲基)丁—1—烯；(S)—4—(腺嘌呤—9—基)—2，4—雙(羥甲基)—1，1—二氟丁—1—烯；(1E，2R)—4—(腺嘌呤—9—基)—2，4—雙(羥甲基)—1—氯丁—1—烯；4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1，1—二氟丁—1—烯；4—(胞嘧啶—1—基)—2—羥甲基—1，1—二氟丁—1—烯；4—(尿嘧啶—1—基)—2—羥甲基—1，1—二氟丁—1—烯；3—羥甲基—5—(胞嘧啶—1—基)戊—1，2—二烯；(R)—3，5—雙(羥甲基)—5—(胞嘧啶—1—基)戊—1，2—二烯；(S)—3，5—雙(羥甲基)—5—(胞嘧啶—1—基)戊—1，2—二烯；3—羥甲基—5—(腺嘌呤—9—基)戊—1，2—二烯；(R)—3，5—雙(羥甲基)—5—(腺嘌呤—9—基)戊—1，2—二烯；(S)—3，5—雙(羥甲基)—5—(腺嘌呤—9—基)戊—1，2—二烯；3—羥甲基—5—(4—乙氧—2—氧代—嘧啶—1—基)戊—1，2—二烯；(R)—3，5—雙(羥甲基)—5—(4—乙氧—2—氧代—嘧啶—1—基)戊—1，2—二烯；(S)—3，5—雙(羥甲基)—5—(4—乙氧—2—氧代—嘧啶—1—基)戊—1，2—二烯；(E)—4—(胸腺嘧啶—1—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯；(Z)—4—(5—碘代尿嘧啶—1—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯；4—(氟代尿嘧啶—1—基)—2—羥甲基丁—1—烯；式I化合物能按照路線A所述製備。除另有說明以外，所有取代基定義同上所述，對於本領域的技術人員，所有試劑和原料都是容易得到的。
路線A
在路線A任選的步驟a中，核苷鹼，被保護的核苷鹼或掩蔽的核苷鹼通過Mitsunobu加成反應加到結構式1的適當的醇上，形成結構式2的碳—無環核苷Bestmann，H.J.and Roth，D.Angew.Chem.Intcr.Ed.Engl.，29，99—100，(1990)；Toyota，A.；Katagiri，N.；Keneko，C.Syn.Comm.，23，1295—1305，(19931)。
結構式1的適當的醇是指在得到其中R是氫的式I最終產品的化合物中，Z是氫；在得到其中R是羥甲基的式I最終產品的化合物中，Z是被保護的羥甲基—CH2OPg4。
例如，將結構式1的醇在適當溶劑如四氫呋喃(THF)中和摩爾當量的核苷鹼，或被保護的核苷鹼，或掩蔽的核苷鹼以及摩爾當量的三苯膦接觸，加入偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二乙酯的適當溶劑如四氫呋喃的溶液，攪拌1—72小時後，用本領域公知的技術游離產品並提純。例如，將反應混合物真空濃縮得一殘留物，將該殘留物用矽膠色譜法提純，用適當的有機溶劑洗脫，色譜提純得到的物質用適當的溶劑重結晶，得到結構式2的碳—無環核苷。
在路線A任選的步驟b中，連接結構式1化合物活性羥基的位置能通過轉化成適當的離去基—A被活化。
適當的離去基是能被核苷鹼，被保護的核苷鹼或掩蔽的核苷鹼代替的離去基，例如溴，氯或甲磺酸酯，甲磺酸酯是優選的。
醇的活化是本領域公知的，上述步驟a中定義的結構式1的適當的醇能被轉化成結構式3的氯化物，—A＝—Cl。結構式1的適當的醇和摩爾當量的四氯化碳及三苯膦在適當溶劑如四氯化碳或二氯甲烷中接觸，游離出結構式3的氯化物，—A＝—Cl，並用本領域公知的技術如萃取，色譜法，重結晶及蒸餾方法提純。
另外，如上述步驟a中定義的結構式1的適當的醇能被轉化成結構式3的溴化物，—A＝—Br。結構式1的適當的醇和摩爾當量的四溴化碳及三苯膦在適當溶劑如二氯甲烷中接觸，游離出結構式3的溴化物，—A＝—Br，並用本領域公知的技術如萃取，色譜法，重結晶及蒸餾方法提純。
另外，如上述步驟a中定義的結構式1的適當的醇能被轉化成結構式3的甲磺酸酯，—A＝—OSO2CH3，方法是在適當溶劑如二氯甲烷，乙腈，二甲基甲醯胺或吡啶中用摩爾當量的甲磺醯氯處理，反應在適當的鹼如三乙胺，吡啶或二異丙基乙基胺存在下進行，游離出結構式3的甲磺酸酯並用本領域公知的技術如萃取，色譜法和重結晶方法提純。
在路線A任選的步驟b中，結構式3的被活化的化合物和核苷鹼，被保護的核苷鹼或掩蔽的核苷鹼反應得到結構式2的化合物Chu，C.K.and Cutler，S.J.J.Hetercyl.Chem.，23，289—317，(1986)；Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry Vol.1 pg.98-99 Zo0bach，W.W.，Tipson，R.S.eds；Overberger，C.G and chang，J.Y.Tet.Lets.30，51—54，(1989)例如，結構式3的化合物在適當溶劑中和摩爾當量的核苷鹼，被保護的核苷鹼或掩蔽的核苷鹼接觸，對於其中—A是溴，氯的結構式3化合物，所用溶劑是乙腈或二甲亞碸，對於其中—A是甲磺酸酯的結構式3化合物，所用溶劑是二甲基甲醯胺。若需要的話，反應可在適當的鹼如碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀或氫化納存在下進行，即可游離出結構式2的被保護的碳—無環核苷，可用上述路線A步驟a所述方法提純。
在路線A任選的步驟d中，將結構式2的化合物脫保護得到結構式1的化合物，對於其中J′是式I化合物中所需的核苷鹼，J，的化合物，可使用任選的步驟d。對於其中Z是氫的結構式2化合物，脫去保護基Pg3得到式I化合物，對於其中Z是被保護的羥甲基，—CH2OPg4，的結構式3化合物，需要連續脫去保護基Pg3和Pg4，以便得到式I化合物。脫去保護基以及使用合適的保護基以連續的方式脫去保護基(如T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述)是本領域技術人員公知的。式I化合物能用本領域公知的技術被游離並提純如萃取，色譜法及重結晶方法。
在路線A任選的步驟e中，將結構式2化合物的被保護的核苷鹼或掩蔽的核苷鹼，J′，脫保護或進行修飾可得到式4化合物。當需要修飾核苷鹼J′或者脫保護或修飾掩蔽基時，使用任選的步驟e以便得到其中J是式I最終化合物中所需的核苷鹼的式4化合物。結構式2化合物的核苷鹼的保護基可用T.Greene在Protecting Groupsin Orqanic Synthesis中所述方法脫去，也是本領域技術人員公知的。修飾結構式2化合物中的掩蔽基可以得到核苷鹼J，所用掩蔽基和它們的修飾方法是本領域技術公知的。結構式4化合物能用本領域公知的方法被游離並提純如萃取，色譜法及重結晶方法。
在路線A任選的步驟f中，結構式4化合物能被脫保護得到式I化合物。對於其中Z是氫的式4化合物，脫去保護基Pg3得到式I化合物，對於其中Z是被保護的羥甲基，—CH2OPg4，的結構式4化合物，需要連續脫去保護基Pg3和Pg4，以便得到式I化合物。脫去保護基以及使用合適的保護基以連續的方式脫去保護基(如T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述)是本領域技術人員公知的。式I化合物能用本領域公知的技術被游離並提純如萃取，色譜法及重結晶方法。
下述實施例是路線A所述的典型的合成方法，這些實施例僅理解為說明本發明，並不以任何方式限制本發明的範圍。所用下述術語含義如下「mg」是毫克，「ml」是毫升，「mmol」是毫摩爾，「℃」是攝氏度，「mp」是熔點，「M」是摩爾濃度，「THF」是四氫呋喃，「MHz」是兆赫茲，「Hz」是赫茲，「DMSO」是二甲亞碸，「d6DMSO」六氘代二甲亞碸「μL」是微升，「Rf」是保留值。
實施例1路線A，任選的步驟a(E)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯在無水THF(10ml)中混合(E)—4—羥基—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.755g，3.37mmol)，三苯膦(0.883g，3.37mmol)和6—氯嘌呤(0.52g，3.37mmol)，滴加偶氮二羧酸二乙酯(530μl，3.37mmol)。將反應混合物攪拌48小時並真空濃縮，矽膠色譜法提純，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.57g油狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.91(t，J＝1.91Hz，2H)，4.53(t，J＝7.01Hz，2H)，4.79(d，J＝3.59Hz，2H)， 6.79 (d，J＝82.11Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.34Hz，1.65Hz，2H)，7.56(m，1H)，8.05(t，J＝1.14Hz，1H)，8.69(s，1H)；19F NMR(CDCl3，282MHz)δ-125.64 (d，J＝82.11Hz).
實施例2路線A，任選的步驟a(Z)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯在無水THF(10ml)中混合(Z)—4—羥基—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.128g，0.572mmol)，三苯膦(0.152g，0.572mmol)和6—氯嘌呤(0.0885g，0.572mmol)，滴加偶氮二羧酸二乙酯(90μl，0.572mmol)。將反應混合物攪拌24小時並真空濃縮，矽膠色譜法提純，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.094g固體標題化合物。mp87—88℃，Rf＝0.24，矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.68(td，J＝7.03Hz，3.41Hz，2H)，4.48(t，J＝7.13Hz，2H)，5.11(s，2H)，6.37(d，J＝81.77Hz，1H)，7.47(t，J＝8.15Hz，2H)，7.60(td，J＝7.68Hz，1.21Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.15Hz，1.20Hz，1H)，8.70(s，1H)；19F(CDCl3，282 MHz)δ-123.55(dt，J＝81.77Hz，2.4Hz).
實施例3路線A，任選的步驟a(Z)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氯丁—1—烯在無水THF(20ml)中混合(Z)—4—羥基—2—苯甲醯氧甲基—1—氯丁—1—烯(4.8mmol)，三苯膦(5.0mmol)和6—氯嘌呤(5.0mmol)，滴加偶氮二羧酸二乙酯(790μl，5.0mmol)。將反應混合物攪拌24小時並真空濃縮，矽膠色譜法提純，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。
實施例4路線A，任選的步驟a(E)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氯丁—1—烯在無水THF(20ml)中混合(E)—4—羥基—2—苯甲醯氧甲基—1—氯丁—1—烯(1.16g，4.82mmol)，三苯膦(1.39g，5.3mmol)和6—氯嘌呤(0.819g，5.3mmol)，滴加偶氮二羧酸二乙酯(835μl，5.3mmol)。將反應混合物攪拌24小時並真空濃縮，矽膠色譜法提純，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。Rf＝0.60，矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷。
實施例5路線A，任選的步驟a4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲醯氧甲基丁—1—烯在無水THF(15ml)中混合4—羥基—2—苯甲醯氧甲基丁—1—烯(0.565g，2.73mmol)，三苯膦(0.719g，2.73mmol)和6—氯嘌呤(0.423g，2.73mmol)，滴加偶氮二羧酸二乙酯(431μl，2.73mmol)。將反應混合物攪拌48小時並真空濃縮，矽膠色譜法提純，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到固體標題化合物。Rf＝0.27，矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.77(t，J＝6.87Hz，2H)，4.53(t，J＝6.87Hz，2H)，4.87(s，2H)，4.89(s，2H)，5.21(s，1H)，7.47(dd，J＝4.44Hz，1.25Hz，2H)，7.59 (m，1H)，8.04(dd，J＝4.44Hz，1.25Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.73(s，1H).
實施例6路線A，任選的步驟a(E)—4—(4—乙氧嘧啶酮—1—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯在無水THF(50ml)中混合(E)—4—羥基—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(1.12g，5.0mmol)，三苯膦(1.31g，5.0mmol)和4—乙氧嘧啶酮(0.35g，2.5mmol)[Hilbert，G.E.和Jansen，E.F.JACS 57，552，(1935)]，滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.45g，2.50mmol)。將反應混合物攪拌24小時並真空濃縮，矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，2.59(dt，J＝3.0Hz，1.0Hz，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，5.03(dd，J＝3.0Hz，1.0Hz，2H)，6.31(d，J＝5.7Hz，1H)，6.65(dd，J＝83Hz，1.0Hz，1H)，7.43(tt，J＝7.4Hz，1.0Hz，2H)，7.55(tt，J＝7.4Hz，1.0Hz，1H)，8.02(dt，J＝7.4Hz，1.0Hz，2H)，8.11(d，J＝5.7Hz，1H).19F NMR(CDCl3，282MHz)-127.08(d，J＝83Hz).
實施例7路線A，任選的步驟b(E)—4—[(甲磺醯基)氧]—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯在無水二氯甲烷(5ml)中混合(E)—4—羥基—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.477g，1.99mmol)和三乙胺(1.4ml，9.95mmol)，於冰浴中冷卻，滴加甲磺醯氯(0.062g，0.61mmol)的無水二氯甲烷(2ml)溶液，於冰浴中將反應混合物攪拌1小時，將反應混合物加到矽膠柱上，用1/2乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。Rf＝0.30，矽膠，1/2乙酸乙酯/己烷。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.72(td，J＝5.7Hz，2.1Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.15(s，3H)，4.40(t，J＝6.84Hz，2H)，4.78 (dd，J＝82.06Hz，0.82Hz，1H)，7.46(td，J＝8.12Hz，0.82Hz，2H)，7.59(t，J＝7.25，1H)，8.03 (dd，J＝8.48Hz，1.05Hz，2H).19FNMR(CDCl3，282MHz)-125.65(d，J＝82.06Hz).
實施例7a路線A，任選的步驟b(E)—4—溴—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯在無水二氯甲烷(20ml)中混合(E)—4—羥基—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.448g，2.00mmol)和三苯膦(0.576g，2.20mmol)，滴加N—溴代琥珀醯亞胺(0.391g，2.20mmol)，18小時後用二氯甲烷(50ml)稀釋反應混合物，用水和氯化納飽和水溶液萃取，用硫酸鎂乾燥有機相，過濾，真空濃縮，將反應混合物加到矽膠柱上用1/9乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。Rf＝0.27，矽膠，1/19乙酸乙酯/己烷，。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.85(t，J＝7.0Hz，2H)，3.53(t，J＝7.0Hz，2H)，4.76(dd，J＝3.6Hz，J＝3.6Hz1.0Hz，2H)，6.88(dt，J＝82.5Hz，1.0Hz，1H)，7.46(tt，J＝7.0Hz，2.0Hz，2H)，7.56(tt，J＝7.0Hz，2.0Hz，1H)，8.04(dt，J＝7.0Hz，2.0Hz，2H).19F NMR(CDCl3，282MHz)-125.89(d，J＝82.5Hz)。
實施例7b路線A，任選的步驟b(Z)—4—溴—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁-1-烯在無水二氯甲烷(20ml)中混合(Z)—4—羥基—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.455g，2.03mmol)和三苯膦(0.576g，2.20mmol)，滴加N—溴代琥珀醯亞胺(0.391g，2.20mmol)，18小時後用二氯甲烷(50ml)稀釋反應混合物，用水和氯化納飽和水溶液萃取，用硫酸鎂乾燥有機相，過濾，真空濃縮，將反應混合物加到矽膠柱上，用1/9乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。Rf＝0.38，矽膠，1/19乙酸乙酯/己烷，。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.62(td，J＝6.8Hz，1.0Hz，2H)，4.99(dd，J＝28.0Hz，1.0Hz，2H)，7.46(tt，J＝7.0Hz，2.0Hz，2H)，7.59(tt，J＝7.0Hz，2.0Hz，1H)，8.04(dt，J＝7.0Hz，2.0Hz，2H).19F NMR(CDCl3，282MHz)-125.90(d，J＝82.5Hz).
實施例8路線A，任選的步驟c(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯在二甲基甲醯胺(3ml)中混合胞嘧啶(0.033g，0.30mmol)和氫化納(0.012g，0.30mmol，60％油中)，攪拌1小時，加(E)—4—[(甲磺醯基)氧]—2—苯甲醯基氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.091g，0.30mmol)，攪拌24小時，真空蒸發，矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例8a路線A，任選的步驟c(E)—4—(4—乙醯氨基嘧啶酮—1—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯在二甲基甲醯胺(10ml)中混合N6乙醯基胞嘧啶(0.106g，0.69mmol)和碳酸鉀(0.105g，0.769mmol)和(E)—4—溴—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.198g，0.690mmol)，於80℃油浴中加熱，攪拌18小時，冷卻至室溫，在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配反應混合物，分離有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾，真空蒸發，得一殘留物，用乙酸乙酯研製，得白色固體，過濾並乾燥，得到標題化合物。mp191—193℃，Rf＝0.20，矽膠1/49甲醇/二氯甲烷。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.22(s，3H)，2.72(td，J＝6.6Hz，1.8Hz，2H)，4.08(t，J＝6.6Hz，1.8Hz，2H)，4.78(d，J＝4.0Hz，2H)，6.83(d，J＝82.2Hz，1H)，7.46(tt，J＝7.0Hz，2.0Hz，2H)，7.56(tt，J＝7.0Hz，2.0Hz，1H)，8.02(dt，J＝7.0Hz，2.0Hz，2H).19F NMR(CDCl3，282MHz)-126.30(d，J＝82.2Hz)。
實施例8b路線A，任選的步驟c(Z)—4—(4—乙醯氨基嘧啶酮—1—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯在二甲基甲醯胺(25ml)中混合N-6乙醯基胞嘧啶(0.282g，1.84mmol)，碳酸鉀(0.280g，2.05mmol)和(Z)—4—溴—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.528g，1.84mmol)，於80℃油浴中加熱，攪拌18小時，冷卻至室溫，在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配反應混合物，分離有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾，真空蒸發，得一殘留物，用乙酸乙酯研製，得白色固體，過濾並乾燥，得到標題化合物。mp203—204℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.26(s，3H)，2.51(td，J＝6.1Hz，0.5Hz，2H)，4.03(t，J＝66.1Hz，1.8Hz，2H)，5.05(d，J＝3.0Hz，2H)，6.49(d，J＝82.6Hz，1H)，7.37(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46(tt，J＝7.0Hz，2.0Hz，1H)，8.06(dt，J＝7.0Hz，2.0Hz，2H)，9.49(bs，1H).19F NMR(CDCl3，282MHz)-124.10(d，J＝82.6Hz).
實施例9路線A，任選的步驟d(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯將(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.050g，0.157mmol)，氫氧化鋰(6.6mg，0.157mmol)，甲醇(3ml)和水(0.5ml)混合攪拌8小時，真空蒸發並用矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例10路線A，任選的步驟d(E)—4—(尿嘧啶—1—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯將(E)—4—(4—乙氧基嘧啶酮—1—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(2.00mmol)，和二氯甲烷(100ml)及20％氯化氫/甲醇(W/W)混合，攪拌24小時，真空濃縮，用矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例11路線A，任選的步驟e和f(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯將(E)—4—(4—乙氧基嘧啶酮—1—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(2.85mmol)和甲醇(30ml)混合，並於冰浴中冷卻，慢速將氨氣通入該溶液10分鐘，封閉容器，在油浴中加熱至50℃18小時，在冰浴中冷卻後打開反應容器，真空蒸發溶劑，用矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例11a路線A，任選的步驟e和f(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯將(E)—4—(4—乙醯氨基嘧啶酮—1—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.284g，0.79mmol)和甲醇(20ml)混合，並於冰浴中冷卻，慢速將氨氣通入該溶液10分鐘，封閉容器，在油浴中加熱至50℃18小時，在冰浴中冷卻後打開反應容器，真空蒸發溶劑，用矽膠色譜法提純，用1/9甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。mp136—138℃，Rf＝0.20，矽膠，1/49甲醇/二氯甲烷。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.56(td，J＝6.6Hz，2.0Hz，2H)，3.29(t，J＝6.6Hz，2H)，4.00(dd，J＝4.0Hz，1.0Hz，2H)，5.81(d，J＝7.1Hz，1H)，6.72(d，J＝84.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.1Hz，1H).19F NMR(CD3OD，282MHz)-133.346(d，J＝84.6Hz)。
實施例11b路線A，任選的步驟e和f(Z)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—將(Z)—4—(4—乙醯氨基嘧啶酮—1—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.100g，0.554mmol)和氫氧化鈉水溶液(2ml，1％W/V)於甲醇(8ml)中混合，1.5小時後真空蒸發溶劑得一殘留物，用矽膠色譜法提純，用3/17甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。mp121—125℃，Rf＝0.23，矽膠，3/17甲醇/二氯甲烷。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.39(td，J＝6.8Hz，3.0Hz，2H)，3.89(t，J＝6.8Hz，2H)，4.24(dd，J＝3.0Hz，0.7Hz，2H)，5.83(d，J＝7.2Hz，1H)，6.40(d，J＝85.2Hz，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H).
實施例12路線A，任選的步驟e和f(E)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯將(E)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.576g，1.60mmol)和甲醇(15ml)混合，於冰浴中冷卻，慢速將氨氣通入該溶液3分鐘，封閉容器，在油浴中加熱至50℃16小時，在冰浴中冷卻後打開反應容器，真空蒸發溶劑，用矽膠色譜法提純，用1/9甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.205g標題化合物。mp168—169℃，Rf＝0.45，矽膠，1/9甲醇/二氯甲烷。
1H NMR(d6DMSO，300MHz)δ2.63(td，J＝6.67Hz，1.42Hz，2H)，3.87(dd，J＝4.14Hz，0.71Hz，2H)，4.28(t，J＝6.96Hz，2H)，4.95(br s，1H)，6.74(d，J＝85.9Hz，1H)，7.35(s，2H)，8.13(s，1H)，8.17(s，1H)；19F NMR(d6DMSO，282MHz)δ-135.37(d，J＝85.9Hz).
實施例13路線A，任選的步驟e和f(Z)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯將(Z)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.3mmol)和甲醇(10ml)混合，於冰浴中冷卻，慢速將氨氣通入該溶液3分鐘，封閉容器，在油浴中加熱至50℃16小時，在冰浴中冷卻後打開反應容器，真空蒸發溶劑，用矽膠色譜法提純，用1/9甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。mp173—174℃，Rf＝0.23，矽膠，1/9甲醇/二氯甲烷。
1HNMR(d6DMSO，300MHz)δ4.11(qd，J＝2.76Hz.0.85Hz，2H)，4.27(t，J＝6.69Hz，2H)，4.95(t，J＝5.70Hz，1H)，6.35(d，J＝85.72Hz，1H)，7.17(s，2H)，8.09(s，1H)，8.14(s，1H)；19F(d6DMSO，282 MHz)δ-131.04(dt，J＝85.72Hz，2.82Hz).
實施例14路線A，任選的步驟e和f(Z)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氯丁—1—烯將(Z)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氯丁—1—烯(2.0mmol)和甲醇(20ml)混合，於冰浴中冷卻，慢速將氨氣通入該溶液3分鐘，封閉容器，在油浴中加熱至50℃16小時，在冰浴中冷卻後打開反應容器，真空蒸發溶劑，用甲醇/乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物。mp224—225℃，Rf＝0.24，矽膠，2/8乙醇/乙酸乙酯。
1H NMR(d6DMSO，300MHz)δ2.70(t，J＝6.4Hz，2H)，4.20(dd，J＝5.63Hz，1.10Hz，2H)，4.30(t，J＝6.84Hz，2H)，5.10(t，J＝5.51Hz，1H)，5.84(s，1H)，7.17(s，2H)，8.08(s，1H)，8.13(s，1H).
實施例15路線A，任選的步驟e和f(E)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氯丁—1—烯將(E)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲醯氧甲基—1—氯丁—1—烯(1.0mmol)和甲醇(10ml)混合，於冰浴中冷卻，慢速將氨氣通入該溶液3分鐘，封閉容器，在油浴中加熱至50℃16小時，在冰浴中冷卻後打開反應容器，真空蒸發溶劑，用矽膠色譜法提純，用1/9甲醇/二氯甲烷洗脫，用異丙醇重結晶，得到標題化合物。mp175—176℃，元素分析計算值(C10H13N5OC1C，47.34；H，4.77；N，27.61測定值C，47.45；H，4.70；N，27.77Rf＝0.28矽膠，1/9甲醇/二氯甲烷。
1H NMR(d6DMSO，300MHz)δ2.72(t，J＝6.87Hz 2H)，3.97(dd，J＝5.64Hz，1.30Hz，2H)，4.29(t，J＝6.74Hz，2H)，5.12(t，J＝5.54Hz，1H)，6.24(s，1H)，7.15(s，2H)，8.07(s，1H)，8.14(s，1H).
實施例16路線A，任選的步驟e和f4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基丁—1—烯將(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲醯氧甲基丁—1—烯(1.0g，2.9mmol)和甲醇(20ml)混合，於冰浴中冷卻，慢速將氨氣通入該溶液3分鐘，封閉容器，在油浴中加熱至50℃16小時，在冰浴中冷卻後打開反應容器，真空蒸發溶劑，用矽膠色譜法提純，用1/99甲醇/二氯甲烷洗脫，得一殘留物，用異丙醇/甲醇重結晶，得到標題化合物。mp225—226℃，Rf＝0.31矽膠，1/9甲醇/二氯甲烷。
1H NMR(d6DMSO，300MHz)δ2.56(t，J＝7.57Hz，2H)，3.91(d，J＝5.47，2H)，4.27(t，J＝7.19Hz，2H)，4.67(s，1H)，4.88(t，J＝5.63Hz，2H)，4.94(d，J＝1.47Hz，1H)，7.16(s，1H)，8.11(s，1H)，8.14(s，1H)。
式Ⅱ化合物能按照路線B所述製備。除另有說明以外，所有取代基定義同上所述，對於本領域的技術人員，所有試劑和原料都是容易得到的。
路線B
在路線B任選的步驟a中，使結構式5的醇進行Mitsunobu加成反應，得到結構式6的碳—無環核苷，如路線A任選的步驟a中所述的Mitsunobu加成反應一樣。
在路線B任選的步驟b中，連接結構式5醇的活性羥基的位置能通過轉化成適當的離去基—A，形成溴化物，氯化物或甲磺酸酯被活化，得到結構式7的化合物，如路線A任選的步驟b中所述。
在路線B任選的步驟c中，結構式7的活性化合物的離去基—A能被核苷鹼，被保護的核苷鹼或掩蔽的核苷鹼代替，得到被保護的結構式6的碳—無環核苷，如路線A任選的步驟c中所述。
在路線B任選的步驟d中，將結構式6的碳—無環核苷脫保護得到式Ⅱ的化合物，如路線A任選的步驟d所述。對於其中J′是式II化合物中所需的核苷鹼，J，的化合物，可使用該步驟。對於其中Z是氫的結構式6化合物，脫去保護基Pg3得到式Ⅱ化合物，對於其中Z是被保護的羥甲基，—CH2OPg4，的結構式6化合物，需要連續脫去保護基Pg3和Pg4，以便得到式Ⅱ化合物。脫去保護基以及使用合適的保護基以連續的方式脫去保護基(如T.Greene在ProtectingGroups in Orqanic Synthesis中所述)是本領域技術人員公知的。
在路線B任選的步驟e中，將結構式6化合物的被保護的核苷域或掩蔽的核苷鹼，J′，進行修飾可得到結構式8化合物。如路線A任選的步驟e中所述。當需要修飾核苷鹼J′或者脫保護或修飾掩蔽基時，使用任選的步驟e以便得到其中J是式Ⅱ化合物中所需的核苷鹼的式8化合物。結構式8化合物的核苷鹼的保護基可用T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述方法脫去，也是本領域技術人員公知的。修飾結構式6化合物中的掩蔽基可以得到核苷鹼J，所用掩蔽基和它們的修飾方法是本領域技術公知的。
在路線B任選的步驟f中，結構式8化合物能被脫保護得到式II化合物，如路線A任選的步驟f中所述。對於其中Z是氫的式8化合物，脫去保護基Pg3得到式Ⅱ化合物，對於其中Z是被保護的羥甲基，—CH2OPg4，的結構式8化合物，需要連續脫去保護基Pg3和Pg4，以便得到式Ⅱ化合物。脫去保護基以及使用合適的保護基以連續的方式脫去保護基(如T.Greene在Protecting Groups in OrqanicSynthesis中所述)是本領域技術人員公知的。
下述實施例是路線B所述的典型的合成方法，這些實施例僅理解為說明本發明，並不以任何方式限制本發明的範圍。所用下述術語含義如下「g」是克，「ml」是毫升，「mg」是毫克，「mmol」是毫摩爾，「℃」是攝氏度，「mp」是熔點，「M」是摩爾濃度，「Rf」是保留值。
實施例17路線B任選的步驟a5—(6—氯嘌呤—1—基)—3—苯甲醯氧甲基戊—1，2—二烯在無水THF(20ml)中混合5—羥基—3—苯甲醯氧甲基戊—1，2—二烯(1.00mmol)，三苯膦(1.00mmol)和6—氯嘌呤(1.00mmol)，滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.00mmol)。將反應混合物攪拌24小時並真空濃縮，矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例18路線B任選的步驟b5—氯—3—苯甲醯氧甲基戊—1，2—二烯在四氯化碳中混合5—羥基—3—苯甲醯氧甲基戊—1，2—二烯(0.5mmol)，三苯膦(0.5mmol)，將反應混合物攪拌24小時並真空濃縮，矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例19路線B任選的步驟c5—(胸腺嘧啶—1—基)—3—苯甲醯氧甲基戊—1，2—二烯混合胸腺嘧啶(2.25mmol)和二甲亞碸(4ml)，加入5—氯—3—苯甲醯氧甲基戊—1，2—二烯(0.5mmol)和碳酸鉀(2.5mmol)，室溫將反應混合物攪拌24小時，過濾並真空蒸發二甲亞碸，得一殘留物，在氯仿和水之間進行分配，用氯仿萃取有機相三次，用硫酸鎂乾燥合併的有機相，真空濃縮，矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例20路線B任選的步驟d5—(胸腺嘧啶—1—基)—3—羥甲基戊—1，2—二烯混合5—(胸腺嘧啶—1—基)3—苯甲醯氧甲基戊—1，2—二烯(0.15mmol)和氫氧化鋰水合物(0.15mmol)，甲醇(3ml)和水(0.5ml)，攪拌8小時，在乙酸乙酯和0.5M氫氧化鈉溶液之間分配反應混合物，用乙酸乙酯萃取有機相，用硫酸鎂乾燥合併的有機相，真空濃縮，矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例21路線B任選的步驟e和f5—(腺嘌呤—9—基)—3—羥甲基戊—1，2—二烯混合5—(6—氯嘌呤—1—基)3—苯甲醯氧甲基戊—1，2—二烯(0.60mmol)和甲醇(5ml)，於冰浴中冷卻，往該溶液中慢速通入氨氣3分鐘，封閉容器並在油浴中50℃加熱16小時，於冰浴中冷卻後打開反應容器，真空蒸發，矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
路線C說明為得到其中X1和X2是氫和氟以及X1和X2是氟和氫的式I化合物的路線A中原料的製備方法。除另有說明以外，所有取代基定義同上所述，對於本領域的技術人員，所有試劑和原料都是容易得到的。
路線C
在路線C步驟a中，結構式9的酮轉化成結構式10的苯基磺醯基氟烯。
例如，酮9和稍稍過量的苯基磺醯基氟甲基磷酸二乙酯鋰接觸，該方法是本領域公知的[J.R.McCarthy等人；Tet.Let.31，5449—5452(1990)；J.R.McCarthy等人，JACS 113，7439—7440(1991)]。反應在合適的溶劑如THF中進行，反應溫度為-78℃至溶劑回流溫度，可分離出結構式10的苯基磺醯基氟烯並用本領域公知的技術如萃取，色譜法及重結晶方法提純。
酮9的保護基是本領域公知的，其中Z是被保護的羥甲基，—CH2OPg5，的結構式9酮，保護基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物。
在路線C步驟b中，結構式10化合物中的苯基磺醯基可用三烷基錫基團代替得到結構式11化合物。
該方法用本領域公知的技術完成，例如使式10化合物和2倍摩爾當量的三烷基錫氫化物在2，2′—偶氮雙異丁腈(AIBN)存在下反應，三烷基錫基團中的三烷基基團是C1—C6烷基，反應在適當溶劑如苯，環己烷或己烷的回流溫度下進行，可游離出結構式11化合物並用本領域公知的技術如萃取，色譜法及重結晶方法提純。
在路線C步驟c中，結構式11中的三烷基錫基團和氟化物不穩定的保護基Pg1被除去，得到結構式12的氟烯醇。
例如使結構式11化合物和2倍摩爾當量的適當的含氟試劑如氟化鉀，氟化四丁基銨或氟化銫接觸，優選氟化四丁基銨。反應在溶劑如甲醇，四氫呋喃，乙醇或異丙醇中進行，優選四氫呋喃，反應於室溫至溶劑回流溫度下完成，當四氫呋喃為溶劑時優選室溫，結構式12化合物能用萃取法被游離。結構式12的幾何異構體可用本領域公知的技術色譜法及重結晶方法分離並提純。
在路線C步驟d中，保護氟烯醇12中的活性羥基得到結構式13的被保護的氟烯醇。
例如，使氟烯醇12和適當的保護基試劑接觸，通常反應在溶劑中於-60℃至溶劑回流溫度下完成，保護基的選擇和使用如T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述，是本領域技術人員公知的。結構式13的被保護的氟烯醇可用本領域公知的技術被游離並提純如萃取，色譜法及重結晶方法。
在路線C步驟e中，對於其中Z是氫的結構式13化合物，被保護的氟烯13中的保護基Pg1被脫去，得到其中Z是氫的結構式1的氟烯，以便用於製備其中R是氫的式I及II的最終產品。
用合適的保護基以連續的方式脫去保護基如T.Greene在Pro-tecting Groups in Orqanic Synthesis中所述，是本領域技術人員公知的。結構式1的化合物可用本領域公知的技術被游離並提純如萃取，色譜法及重結晶方法。
在路線C步驟e中，對於其中Z是被保護的羥甲基，—CH2OPg5，保護基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的結構式13化合物，脫保護得到其中Z是羥甲基，—CH2OH，的結構式13的氟烯二醇，它含有伯羥基。
例如，結構式13化合物和適當的含水酸如乙酸接觸1—24小時，通過本領域公知的技術得到產品，例如真空濃縮反應混合物並提純矽膠色譜法得到的殘留物。
在路線C步驟f中，其中Z是羥甲基，—CH2OH，的結構式13化合物，它含有伯羥基，伯羥基選擇性地用適當的保護基通過本領域公知的技術被保護，如T.Greene在Protecting Groups in OrqanicSynthesis中所述，以便得到備其中Z是被保護的羥甲基，—CH2OPg4，的結構式1的氟烯，用於製備其中R是羥甲基的式I及式II的最終產品。
下述實施例是路線C所述的典型的合成方法，這些實施例僅理解為說明本發明，並不以任何方式限制本發明的範圍。所用下述術語含義如下「g」是克，「ml」是毫升，「mg」是毫克，「mmol」是毫摩爾，「℃」是攝氏度，「mp」是熔點，「THF」是四氫呋喃，「AIBN」是2，2′—偶氮雙異丁腈，「M」是摩爾濃度，「Rf」是保留值。
實施例22路線C步驟a(E)和(Z)—4—(對甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲矽烷氧甲基)—1—氟—1—苯磺醯基丁—1—烯混合[(苯磺醯基)氟甲基]磷酸二乙酯(17.19mmol)和THF(120ml)，冷卻至0℃，滴加六甲基二矽氮化鋰(21ml，17.19mmol)，1小時後，加入4—(對甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲矽烷氧甲基)丁—2—酮(4.85g，14.33mmol)的THF(20ml)溶液，去掉冷浴，於室溫攪拌混合物15分針，回流45分鐘，在乙醚和水之間分配冷卻的混合物，用水，飽和氯化納溶液洗滌分出的乙醚層，，用硫酸鎂乾燥，真空濃縮，矽膠色譜法提純，用1/9乙酸乙酯/己烷洗脫，得到5.01g黃色油狀標題化合物。
實施例23路線C步驟b(E)和(Z)—4—(對甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲矽烷氧甲基)—1—氟—1—三正丁基甲錫烷基丁—1—烯於環己烷(300ml)中混合4—(對甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲矽烷氧甲基)—1—氟—1—苯磺醯基丁—1—烯(13.0g，26.28mmol)和三正丁基錫氫化物(14.0ml，52.56mmol)及AIBN(0.10g)，回流6小時，冷卻至室溫，真空濃縮，矽膠色譜法提純，先用3/97乙酸乙酯/己烷洗脫，再用1/9乙酸乙酯/己烷洗脫，得到16.22g澄清的油狀標題化合物。
實施例24路線C步驟c(E)和(Z)—4—(對甲氧苄基氧)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯混合(E)和(Z)—4—(對甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲矽烷氧甲基)—1—氟—1—三正丁基甲錫烷基丁—1—烯(7.73g，12.0mmol)和THF(20ml)，冷卻至5℃慢慢加入四丁基氟化銨(13.2ml，四氫呋喃中1M，13.2mmol)，於冰浴中攪拌10分鐘，溫熱至室溫並攪拌1小時，真空蒸發，矽膠色譜法提純，先用2/3乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。
實施例25路線C步驟d(E)和(Z)—4—(對甲氧苄基氧)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯於吡啶(15ml)中混合(E)和(Z)—4—(對甲氧苄基氧)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯(3.43g，14.3mmol)和苯甲醯氯(1.83ml，15.7mmol)，攪拌16小時，用1/9乙酸乙酯/己烷(75ml)稀釋反應混合物並過濾，用1/9乙酸乙酯/己烷(25ml)洗滌濾餅，用飽和碳酸氫鈉溶液萃取濾液，硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮，高真空50℃下除去殘留的吡啶，矽膠色譜法提純，用1/9乙酸乙酯/己烷洗脫，得到油狀標題化合物。
實施例26路線C步驟e(E)和(Z)—4—羥基—2—苯甲醯氧甲基1—氟丁—1—烯混合(E)和(Z)—4—(對甲氧苄基氧)—2—苯甲醯氧甲基—1—氟丁—1—烯(4.69g，14.98mmol)，二氯甲烷(16ml)和水(1ml)，迅速攪拌下加入2，3—二氯—5，6—二氰基—1，4苯醌(3.4g，14.98mmol)，1.5小時後過濾反應混合物，用水洗滌濾液三次，用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，矽膠色譜法提純，用1/2乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物的1.60g(E)異構體；Rf＝0.29，矽膠，1/2乙酸乙酯/己烷以及0.88g(Z)異構體Rf＝0.20，矽膠，1/2乙酸乙酯/己烷。
實施例27路線C步驟e(Z)—4，5二羥基—2—苯甲醯氧甲基—1—氟戊—1—烯混合(Z)—4，5—二羥基—2—苯甲醯氧甲基—1—氟戊—1—烯—4，5—丙酮化物(50mmol)和80％含水乙酸(250ml)，室溫攪拌6小時，真空濃縮，矽膠色譜法提純殘留物，得到標題化合物。
實施例28路線C步驟f(Z)—4—羥基—2—苯甲醯氧甲基—5—(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)—1—氟戊—1—烯混合(Z)—4，5—二羥基—2—苯甲醯氧甲基—1—氟戊—1—烯(30mmol)和DMF(100ml)，於冰浴中冷卻，加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物(33mmol)，三乙胺(45mmol)和4—二甲基氨基吡啶(7.5mmol)，冰浴中攪拌混合物5分鐘，溫熱至室溫，攪拌16小時.在乙醚和水之間分配反應混合物，分離水相，用乙醚萃取2次，合併有機相，用水和飽和氯化納溶液洗滌，硫酸鎂乾燥，真空濃縮，矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
路線D說明為得到其中X1和X2是氫，氟，氯，氫和氯，氯和氯的結構式1化合物的路線A中原料的製備方法。除另有說明以外，所有取代基定義同上所述，對於本領域的技術人員，所有試劑和原料都是容易得到的。
路線D 路線D(續)
在路線D步驟a中，結構式9的酮和膦葉立德(ylide)進行烯化反應得到烯14。
膦葉立德可用化學領域中公知的方法製備，如J.March在「Ad-vanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure」，Mc-Graw—Hill Book Company，702—10(1968)；M.L.Edwards等在Fet Let 31，5571—5574，(1990)以及A.J.Speziale and K.W.Ratts在JACS 84，855—859，(1962)中所述。
例如，膦葉立德可通過用適當的鹼處理適當的正膦或膦酸酯衍生物製備，可使用各種鹼，包括醇鹽和有機金屬化合物，如烷基鋰和二烷基氨基鋰。反應在溶劑如THF，苯，甲苯或乙醚中進行，反應溫度為-60℃至溶劑回流溫度，所用溫度依賴於所用的形成烯的膦葉立德，是本領域公知的。可用本領域公知的技術如發，萃取，色譜法及重結晶方法分離並提純烯14。
在路線D步驟b中，烯14通過脫去保護基Pg2脫保護，得到結構式15的烯醇。
脫去保護基是本領域公知的，所用方法依賴於結構式14烯中使用的保護基，如T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述，可用本領域公知的技術如蒸發，萃取，色譜法及重結晶方法分離並提純結構式15的烯醇。
在路線D步驟c中，烯醇15的活性羥基被保護，得到結構式16的被保護的烯。
例如，使烯醇15和適當的保護基試劑接觸，反應一般在溶劑中及-60℃至溶劑回流溫度之間完成，保護基的選擇和使用如T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述，是本領域技術人員公知的，可用本領域公知的技術如萃取，色譜法及重結晶方法分離並提純結構式16的被保護的烯。
在路線D步驟d中，對於其中Z是氫的結構式16的被保護的烯，保護基Pg1被脫去，得到其中Z是氫的結構式1的烯，以便用於製備其中R是氫的式I及II的化合物。
用合適的保護基以選擇的方式脫去保護基如T.Greene在Pro-tecting Groups in Orqanic Synthesis中所述，是本領域技術人員公知的。可用本領域公知的技術如萃取，色譜法及重結晶方法分離並提純結構式I的化合物。
在路線D步驟d中，對於其中Z是被保護的羥甲基，—CH2OPg5，保護基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的結構式16的被保護的烯，脫保護得到其中Z是羥甲基，—CH2OH，即伯羥基的結構式1的烯二醇。
例如，其中Z是被保護的羥甲基，—CH2OPg5，，保護基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的結構式16的化合物和適當的含水酸如乙酸接觸1—24小時，通過本領域公知的技術分離並提純其中Z是被保護的羥甲基，—CH2OH，的結構式1的產品，例如真空縮反應混合物並提純矽膠色譜法得到的殘留物。
在路線D任選的步驟e中，對於其中Z是伯羥甲基，—CH2OH，的結構式1化合物，伯羥基選擇性地用適當的保護基試劑通過本領域公知的技術選擇地被保護，如T.Greene在Protecting Groups inOrqanic Synthesis中所述，以便用於製備其中R是羥甲基的式I和式II化合物。通過本領域公知的技術如萃取，色譜法及重結晶可分離並提純其中Z是被保護的羥甲基，—CH2OPg4，的結構式1化合物。
下述實施例是路線D所述的典型的合成方法，這些實施例僅理解為說明本發明，並不以任何方式限制本發明的範圍。所用下述術語含義如下「g」是克，「ml」是毫升，「mg」是毫克，「mmol」是毫摩爾，「℃」是攝氏度，「μL」是微升，「THF」是四氫呋喃，「mp」是熔點，「M」是摩爾濃度，「Rf」是保留值。
實施例29路線D步驟a(E)和(Z)—4—(對甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲矽烷氧甲基)—1—氯丁—1—烯混合(氯甲基)三苯基膦氯化物(11.7g，33.8mmol)和THF(100ml)，加入六甲基二矽氮化鋰(37.0ml，36.9mmol)的THF溶液時冷卻至-60℃，加完後去掉冷浴，使反應混合物溫熱至-10℃，將容器放在冰/鹽浴中維持此溫度，攪拌1小時，加入THF(20ml)中的4—(對甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲矽烷氧)丁—2—酮(10.4g，30.7mmol)，溫熱至0℃攪拌3小時，用飽和氯化銨溶液停止反應，在乙醚和水之間分配，用2X水，1X飽和氯化納溶液洗滌有機相，用硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到固體，將該固體溶於乙酸乙酯中，用水洗滌，硫酸鎂乾燥，真空濃縮，色譜法提純，用1/19乙酸乙酯/己烷洗脫，得到10.5g油狀標題化合物。Rf＝0.40，1/19乙酸乙酯/己烷。
實施例30路線D步驟a4—(對甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲矽烷氧甲基)丁—1—烯混合甲基三苯基膦溴化物(3.08g，8.61mmol)和THF(50ml)，加入正丁基鋰(38ml，2.5M，9.47mmol)的己烷溶液，加完後室溫攪拌0.5小時，加入THF(10ml)中的4—(對甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲矽烷氧)丁—2—酮(2.65g，7.82mmol)，攪拌0.5小時，用飽和氯化銨溶液停止反應，在乙醚和水之間分配，用水，飽和氯化納溶液洗滌有機相，用硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到一殘留物，用矽膠色譜法提純該殘留物，用1/19乙酸乙酯/己烷洗脫，得到油狀標題化合物。Rf＝0.25，1/9乙酸乙酯/己烷。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.05(s，6H)，0.91(s，9H)2.33(t，J＝6.98Hz，2H)，3.56(t，J＝6.98Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.08(s，2H)，4.45(s，2H)，4.87(s，1H)，5.09(d，J＝1.65Hz，2H)，6.88(d，J＝8.73Hz，2H)，7.25(d，J＝8.73Hz，2H).
實施例31路線D步驟b(E)和(Z)—4—(對甲氧苄基氧)—2—羥甲基—1—氯丁—1—烯混合(Z)—4—(對甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲矽烷氧甲基)—1—氯丁—1—烯(5.00g，13.5mmol)和THF(50ml)，加入四丁基氟化銨(15ml，1M，15.0mmol)溶液，0.5小時後用乙醚稀釋反應混合物，用3X水，1X飽和氯化納溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥有機相，真空濃縮，得到一油狀物，用矽膠色譜法提純，用1/2乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。Rf＝0.30，1/2乙酸乙酯/己烷。
實施例32路線D步驟b4—(對甲氧苄基氧)—2—羥甲基丁—1—烯混合4—(對甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲矽烷氧甲基)丁—1—烯(1.5g，4.75mmol)和四丁基氟化銨(4.75ml，1M，4.75mmol)的溶液，2.5小時用矽膠色譜法提純，用1/2乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。Rf＝0.24，1/2乙酸乙酯/己烷。
實施例33路線D步驟c(E)和(Z)—4—(對甲氧苄基氧)—2—苯甲醯氧甲基—1—氯丁—1—烯混合(Z)—4—(對甲氧苄基氧)—2—羥甲基—1—氯丁—1—烯(4.85g，18.89mmol)和吡啶(20ml)，滴加苯甲醯氯(2.63ml，22.27mmol)，室溫攪拌反應混合物16小時，用乙醚(100ml)稀釋反應混合物，用4X飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥，真空濃縮，矽膠色譜法提純，1/9乙酸乙酯/己烷洗脫，得到單個的標題化合物的幾何異構體，為油狀物(Z)—4—(對甲氧苄基氧)—2—苯甲醯氧甲基—1—氯丁—1—烯。Rf＝0.18，1/9乙酸乙酯/己烷；(E)—4—(對甲氧苄基氧)—2—苯甲醯氧甲基—1—氯丁—1—烯。Rf＝0.23，1/9乙酸乙酯/己烷。
實施例34路線D步驟c4—(對甲氧苄基氧)—2—苯甲醯氧甲基丁—1—烯混合4—(對甲氧苄基氧)—2—羥甲基丁—1—烯(0.77g，3.46mmol)和吡啶(3ml)，滴加苯甲醯氯(603μl，5.2mmol)，室溫攪拌反應混合物20小時，用乙醚(100ml)稀釋反應混合物，用3X飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥，真空濃縮，矽膠色譜法提純，1/9乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物。Rf＝0.28，1/9矽膠，乙酸乙酯/己烷。
實施例35路線D步驟d(E)—4—羥基—2—苯甲醯氧甲基—1—氯丁—1—烯混合(E)—4—(對甲氧苄基氧)—2—苯甲醯氧甲基—1—氯丁—1—烯(1.026g，7.1 8mmol)，二氯甲烷(16ml)和水(1ml)，迅速攪拌，滴加2，3—二氯—5，6—二氰基—1，4—苯醌(1.79g，7.9mmol)，2小時後過濾反應混合物，用二氯甲烷(200ml)淋洗濾餅，真空濃縮濾液，矽膠色譜法提純，1/2乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物。Rf＝0.25，1/2矽膠，乙酸乙酯/己烷。
實施例36路線D步驟d4—羥基—2—苯甲醯氧甲基丁—1—烯混合(E)—4—(對甲氧苄基氧)—2—苯甲醯氧甲基丁—1—烯(1.08g，3.30mmol)，二氯甲烷(10ml)和水(0.5ml)，迅速攪拌，滴加2，3—二氯—5，6—二氰基—1，4—苯醌(0.826g，3.64mmol)，0.25小時後過濾反應混合物，用二氯甲烷(20ml)淋洗濾餅，真空濃縮濾液，矽膠色譜法提純，1/9乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物。Rf＝0.28，1/9矽膠，乙酸乙酯/己烷。
實施例37路線D步驟d(Z)—4，5—二羥基—2—苯甲醯氧甲基—1—氟—戊—1—烯混合(Z)—4，5—二羥基—2—苯甲醯氧甲基—1—氟—戊—1—烯—4，5—丙酮化物(10mmol)，和80％含水乙酸(25ml)，室溫攪拌6小時，真空濃縮，矽膠色譜法提純殘留物，得到標題化合物。
實施例38路線D任選的步驟e(Z)—4—羥基—2—苯甲醯氧甲基—5—(叔丁基二甲基甲矽烷基氧)—1—氟—戊—1—烯於冰浴中混合(Z)—4，5—二羥基—2—苯甲醯氧甲基—1—氟戊—1—烯(5mmol)和DMF(20ml)，加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物(5.5mmol)，三乙胺(7.5mmol)和4—二甲基氨基吡啶(0.5mmol)，冰浴中攪拌混合物5分鐘，溫熱至室溫，攪拌16小時，在乙醚和水之間分配反應混合物，分離水相，用乙醚洗滌2次，用水和飽和氯化納溶液洗滌合併的有機相，硫酸鎂乾燥，真空濃縮，矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
路線E說明路線B中作為原料使用的結構式5化合物的製備方法。除另有說明以外，所有取代基定義同上所述，對於本領域的技術人員，所有試劑和原料都是容易得到的。
路線E
路線E(續) 在路線E步驟a中，α—鋰乙烯基三甲基矽烷加成到結構式9的酮上，得到結構式17的β—羥基矽烷。
該陰離子加成反應是本領域公知的。如上述列舉的文獻所述，於-78℃乙醚中通過將叔丁基鋰加到α—溴代乙烯基三甲基矽烷上可產生陰離子，加入乙醚溶液中的摩爾當量的酮9，維持-78℃攪拌反應1小時，溫熱至室溫，攪拌1—24小時，用水停止反應，游離出產品，用乙醚萃取，硫酸鎂乾燥有機相，真空蒸發得到結構式17的β—羥基矽烷。結構式17的化合物用於路線E步驟b中，用上述方法游離或用矽膠色譜法提純。
在路線E步驟b中，氯化結構式17的β—羥基矽烷，得到結構式18的β—氯代矽烷。氯化反應在溶劑如乙醚，四氯化碳或二氯甲烷中通過將稍過量的氯化試劑如亞硫醯氯加到結構式17的β—羥基矽烷中完成，需要維持室溫反應的話可用冰浴冷卻，攪拌反應混合物2—24小時，真空蒸發游離出結構式17的β—氯代矽烷。結構式17的化合物可用於路線E步驟c中，用上述方法游離或用重結晶，矽膠色譜法或真空蒸餾提純。
在路線E步驟c中，將結構式18的β—氯代矽烷進行消除反應並脫保護，得到結構式19的丙二烯。反應在室溫於合適的溶劑如二甲亞碸，乙腈中完成，同時加入適當的無水氟離子源如氟化四甲基銨，氟化四丁基銨，氟化鉀，氟化鍶，攪拌反應混合物2—24小時，將反應混合物倒入水中用合適的有機溶劑如乙酸乙酯，二氯甲烷或乙醚萃取，硫酸鎂乾燥，真空蒸發，可得到丙二烯20，用本領域公知的技術如色譜法及重結晶可提純結構式19的丙二烯。
在路線E步驟e中，其中Z是氫的結構式20的丙二烯用公知的技術脫保護，如T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述，並被用於製備其中R是氫的式I和式Ⅱ化合物。
對於其中Z是被保護的羥甲基，—CH2OPg5，保護基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的結構式20的化合物，脫保護得到其中Z是羥甲基.—CH2OH，即伯羥基的結構式5的丙二烯二醇。
例如，其中Z是被保護的羥甲基，—CH2OPg5，保護基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的結構式20的化合物和適當的含水酸如乙酸接觸1—24小時，通過本領域公知的技術分離並提純其中Z是羥甲基，—CH2OH，的結構式5的丙二烯，例如真空濃縮反應混合物並提純矽膠色譜法得到的殘留物。
在路線E步驟f中，其中Z是伯羥甲基，—CH2OH，的結構式5的丙二烯，用適當的保護試劑通過公知的技術可選擇地保護伯羥基，如T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述，並用於製備其中R是羥甲基的式I及式Ⅱ化合物，通過本領域公知的技術如萃取，色譜法和重結晶分離並提純其中Z是被保護的羥甲基，—CH2OPg4的結構式5的丙二烯。
下述實施例是路線E所述的典型的合成方法，這些實施例僅理解為說明本發明，並不以任何方式限制本發明的範圍。所用下述術語含義如下「g」是克，「ml」是毫升，「mg」是毫克，「mmol」是毫摩爾，「℃」是攝氏度。
實施例39路線E步驟a5—(對甲氧苄基氧)—3—(叔丁基二甲基甲矽烷基氧)—2—羥基—2—[(三甲基)甲矽烷基]戊—1—烯混合α—溴代乙烯基三甲基矽烷(50.0mmol)和無水乙醚(150ml)，冷卻至—78℃，慢慢加入叔丁基鋰(50.0mmol)，於—78℃攪拌2小時，加入(對甲氧苄基氧)—1—(叔丁基二甲基甲矽烷基氧)丁—2—酮(50.0mmol)的無水乙醚(10ml)溶液，攪拌1小時，溫熱之室溫，4小時後加入水並分離水層，用硫酸鎂乾燥有機相，真空濃縮，得一殘留物，不用進一步提純可用於下一步反應中。
實施例40路線E步驟b5—(對甲氧苄基氧)—3—(叔丁基二甲基甲矽烷基氧)—2—氯—[(三甲基)甲矽烷基]戊—1—烯混合上述得到的殘留物和四氯化碳(40ml)，加入亞硫醯氯(60.0mmol，1.2當量)，使用冰浴保持反應溫度在或稍低於室溫，攪拌反應混合物4小時，真空蒸發得一殘留物，不用進一步提純可用於下一步反應中。
實施例41路線E步驟c5—(對甲氧苄基氧)—3—羥甲基戊—1，2—二烯混合上述得到的殘留物和二甲亞碸(50ml)，加入無水氟化鍶(125mmol，2.5當量)，攪拌18小時，在水和乙醚之間分配反應混合物，用乙醚萃取水相，合併有機相併用水萃取2次，硫酸鎂乾燥真，真空濃縮，色譜法提純得到標題化合物。
實施例42路線E步驟d5—(對甲氧苄基氧)—3—苯甲醯氧甲基戊—1，2—二烯於吡啶(25ml)中混合5—(對甲氧苄基氧)—3—羥甲基戊—1，2—二烯(25.0mmol)和苯甲醯氯(25.0mmol)，攪拌16小時，在水和乙醚之間分配反應混合物，用3X飽和碳酸氫鈉和1X水洗滌有機相，硫酸鎂乾燥，真空濃縮，矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例43路線E步驟e5—羥基—3—苯甲醯氧甲基戊—1，2—二烯混合5—(對甲氧苄基氧)—3—苯甲醯氧甲基戊—1，2—二烯(12.0mmol)，二氯甲烷(25ml)水(1.25ml)，迅速攪拌下加入2，3—二氯—5，6—二氰基—1，4—苯醌(12.5mmol)，1.5小時後過濾反應混合物，用水萃取濾液3次，硫酸鎂乾燥，真空濃縮，矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例44路線E步驟e5，6—二羥基—3—苯甲醯氧甲基己—1，2—二烯混合5，6—二羥基—3—苯甲醯氧甲基己—1，2—二烯—5，6—丙酮化物(10mmol)和80％的含水乙酸(25ml)，室溫攪拌6小時，真空濃縮，矽膠色譜法提純殘留物，得到標題化合物。
實施例45路線E任選的步驟f5—羥基—3—苯甲醯氧甲基—6—(叔丁基二甲基甲矽烷基氧)己—1，2—二烯混合5，6—二羥基—3—苯甲醯氧甲基己—1，2—二烯(5mmol)和DMF(20ml)，於冰浴中冷卻，加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物(5.5mmol)三乙胺(7.5mmol)和4—二甲基氨基吡啶(0.5mmol)，於冰浴中攪拌混合物5分鐘，溫熱至室溫並攪拌16小時寸，在水和乙醚之間分配反應混合物，分離水相，用乙醚洗滌2次，用水和飽和氯化納溶液洗滌合併的有機相，硫酸鎂乾燥真，真空濃縮，矽膠色譜法提純得到標題化合物。
路線F說明其中Z是氫的酮9的製備方法。除另有說明以外，所有取代基定義同上所述，對於本領域的技術人員，所有試劑和原料都是容易得到的。
路線F 在路線F步驟a中，1，2，4—丁三醇—1，2—丙酮化合物(21)[K.Mori，T.Takigawa和T.Matsuo；Tetrahedron 35，933—940(1979)]的活性羥基用本領域公知的標準的保護基保護。
例如，1，2，4—丁三醇—1，2—丙酮化合物(21)被滴加到攪拌著的氫化納於適當的有機溶劑如二甲基甲醯胺中的懸浮液中，攪拌30分鐘至6小時，加入合適的保護基試劑並攪拌30分鐘至24小時，然後加入適當的停止反應的試劑如氯化銨停止反應，用公知的技術如通過用合適的有機溶劑如乙醚，乙酸乙酯或二氯甲烷萃取游離產品，用適當的乾燥劑如硫酸鎂乾燥有機相，過濾並濃縮，殘留物用本領域公知的技術提純，例如，殘留物可用色譜法或重結晶方法提純，得到結構式22的丙酮化合物。
在路線F步驟b中，結構式22的丙酮化合物被脫保護得到結構式23的二醇。
例如，結構式22的丙酮化合物和適當的含水酸如乙酸，甲酸或鹽酸接觸1—24小時，通過本領域公知的技術如真空濃縮反應混合物游離產品，所得殘留物用色譜法提純，得到結構式23的二醇。
在路線F步驟c中，結構式23二醇的伯羥基用合適的氟化物不穩定保護基如叔丁基二甲基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基或三乙基甲矽烷基保護，叔丁基二甲基甲矽烷基是最優選的，該反應用本領域公知的方法完成。
例如，結構式23二醇與合適的氟化物不穩定保護試劑如叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物，叔丁基二苯基甲矽烷基氯化物或三乙基甲矽烷基氯化物在適當的鹼如三乙胺，二異丙基乙基胺或咪唑存在下接觸，叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物及三乙胺是最優選的。反應在合適溶劑如四氫呋喃，二甲基甲醯胺或二氯甲烷中進行，二甲基甲醯胺是優選的。反應可以在催化劑如4—二甲基氨基吡啶存在下進行。攪拌混合物30分鐘至24小時後從反應混合物中通過用有機溶劑如乙醚或乙酸乙酯萃取游離產品，用於合適的乾燥劑如硫酸鎂乾燥有機相，過濾並濃縮，殘留物用本領域公知的技術如色譜法提純，得到結構式24的醇。
在路線F步驟d中，醇24被氧化成結構式9的酮。
例如，於大約-60℃將2摩爾當量的二甲亞碸滴加到草醯氯的二氯甲烷溶液中，加完後攪拌反應約2分鐘，滴加1摩爾當量的醇24的二氯甲烷溶液，加完後攪拌反應約40分鐘，加入過量的三乙胺，溫熱至室溫，攪拌反應混合物1—5小時，用公知的方法游離結構式9的酮。例如反應混合物用合適的有機溶劑如二氯甲烷稀釋，用水和飽和氯化納水溶液萃取，用合適的乾燥劑如硫酸鎂乾燥有機相，過濾並濃縮，得到酮9，用於製備其中R是氫的式I和式Ⅱ化合物。
下述實施例是路線F所述的典型的合成方法，這些實施例僅理解為說明本發明，並不以任何方式限制本發明的範圍。所用下述術語含義如下「L」是升，「G」是克，「DMF」是二甲基甲醯胺，「DMSO」是二甲亞碸，「ml」是毫升，「mg」是毫克，「mmol」是毫摩爾.「℃」是攝氏度，「M」是摩爾，「mp」是熔點，「Rf」是保留值。
實施例46路線F步驟a4—(對甲氧苄基氧)丁—1，2—二醇—1，2—丙酮化合物將1，2，4—丁三醇—1，2—丙酮化合物(50.0g，471mmol)的DMF(30ml)溶液滴加到氫化納(5.5g，137.2mmol，60％油中)的DMF(50ml)的懸浮液中，攪拌1小時，滴加對甲氧苄基氯(11.82g，75.47mmol)的DMF(30ml)溶液，攪拌該混合物16小時。加入飽和氯化銨溶液停止反應，在乙醚和水之間進行分配，用乙醚(3X200ml)萃取水相，合併有機相，用飽和氯化納(2×100ml)萃取。硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到一油狀物。矽膠色譜法提純，用1/9乙酸乙酯/己烷洗脫，得到18.0g黃色油狀的標題化合物。Rf＝0.17；矽膠，1/9乙酸乙酯/己烷。
實施例47路線F步驟b4—(對甲氧苄基氧)丁—1，2—二醇於室溫混合4—(對甲氧苄基氧)丁—1，2—二醇—1，2—丙酮化合物(15.0g，56.3mmol)和80％含水乙酸(250ml)6小時，真空濃縮，矽膠色譜法提純殘留物，用1/9乙酸乙酯/己烷洗脫，再用1/9甲醇/二氯甲烷洗脫，得到12.4g油狀標題化合物。Rf＝0.0.30；矽膠，1/9甲醇/二氯甲烷。
實施例48路線F步驟c4—(對甲氧苄基氧)—1—(叔丁基二甲基甲矽烷基氧)丁—2—醇將4—(對甲氧苄基氧)—1，2—丁二醇(42.43g，1 87.5mmol)和DMF(700ml)混合，於冰浴中冷卻，加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物(31.1g，206mmol)，三乙胺(31.4ml，225mmol)和4—二甲基氨基吡啶(5.8g，47mmol)。於冰浴中攪拌5分鐘，溫熱至室溫並攪拌16小時，過濾並用乙醚洗滌濾餅，分離水相，用乙醚萃取2次。合併有機相，用水和飽和氯化納溶液洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，矽膠色譜法提純，用2/8乙酸乙酯/己烷洗脫得到51.4g油狀的標題化合物。Rf＝0.25；矽膠，2/8乙酸乙酯/己烷。
實施例49路線F步驟d4—(對甲氧苄基氧)—1—(叔丁基二甲基甲矽烷基氧)丁—2—酮冷卻草醯氯(10.1ml，20.15mmol，二氯甲烷中，2M)的二氯甲烷(60ml)溶液至-78℃，滴加DMSO(3.0ml，42.18mmol)維持溫度低於-60℃，15分鐘後滴加4—(對甲氧苄基氧)—1—(叔丁基二甲基甲矽烷基氧)丁—2—醇(5.28g，15.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，攪拌反應40分鐘，加入三乙胺(8.9ml，63.29mmol)拿掉冰浴，於2.5小時內使反應溫熱至室溫，用二氯乙烷稀釋反應混合物至200ml，用水(2×100ml)，飽和氯化納溶液(100ml)萃取，硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到4.85g黃色油狀的標題化合物。Rf＝0.39；矽膠，2/8乙酸乙酯/己烷。
在路線G中，其中Z是被保護的羥甲基的酮9被製備。除另有說明以外，所有取代基定義同上所述，對於本領域的技術人員，所有試劑和原料都是容易得到的。
路線G
在路線G步驟a中，結構式25的醛[F.E.Ziegler等；JACS115，2581—2589，(1993)]進行乙烯基的加成，得到結構式26烯丙醇。
例如，將醛25的無水四氫呋喃溶液冷至0℃至-78℃之間，加入乙烯基溴化鎂溶液，攪拌反應混合物2—24小時，用飽和氯化銨水溶液停止反應，用適當的有機溶劑如乙醚或乙酸乙酯通過萃取游離烯丙醇26，用硫酸鎂乾燥有機相併真空濃縮用本領域公知的技術如色譜法或蒸餾提純結構式26的烯丙醇。
在路線G步驟b中，烯丙醇26用還原操作被臭氧化，得到結構式27的二醇。
例如，將無水二氯甲烷中的烯丙醇冷卻至-40℃，將臭氧通過該溶液，直到出現持久的藍色。真空蒸發溶劑，將殘留物溶於適當的溶劑如水，甲醇，異丙醇或乙醇或上述醇和水的混合物中，並和還原劑如硼氫化鉀，硼氫化鋰，硼氫化納接觸，硼氫化納是優選的。攪拌反應混合物1—12小時，用鹽酸停止反應，直到反應被中和，真空蒸發溶劑，用本領域公知的技術如用適當的有機溶劑如二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醚萃取游離結構式27的二醇，乾燥有機相併真空蒸發，用色譜法和蒸餾方法提純結構式27的化合物。
在路線G步驟c中，結構式27二醇的伯羥基用合適的氟化物不穩定保護基如叔丁基二甲基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基或三乙基甲矽烷基保護，得到結構式28的醇，該反應用本領域公知的方法完成。
例如，結構式27二醇與合適的氟化物不穩定保護試劑如叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物，叔丁基二苯基甲矽烷基氯化物或三乙基甲矽烷基氯化物接觸，叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物是優選的。該反應在適當的鹼如三乙胺，二異丙基乙基胺或咪唑存在下完成，三乙胺是優選的。反應在合適溶劑如四氫呋喃，二甲基甲醯胺或二氯甲烷中進行，二甲基甲醯胺是優選的。反應可以在催化劑如4—二甲基氨基吡啶存在下進行。攪拌混合物30分鐘至24小時後從反應混合物中通過用有機溶劑如乙醚或乙酸乙酯萃取游離產品，用合適的乾燥劑如硫酸鎂乾燥有機相，過濾並濃縮，殘留物用本領域公知的技術如色譜法提純，得到結構式28的醇。
在路線G步驟d中，醇28被氧化成其中Z是被保護的羥甲基，—CH2OPg5，以及Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的結構式9的酮。
例如，將2摩爾當量的二甲亞碸於-60℃滴加到草醯氯的二氯甲烷溶液中，加完後攪拌約2分鐘，滴加1摩爾當量的醇26的二氯甲烷溶液，加完後將反應混合物攪拌約40分鐘，加入過量的三乙胺，溫熱至室溫攪拌反應混合物1—5小時，用公知的方法游離結構式9的酮。例如，反應混合物用合適的有機溶劑如二氯甲烷稀釋，用水和飽和氯化納水溶液萃取，用合適的乾燥劑如硫酸鎂乾燥有機相，過濾並濃縮，得到其中Z是被保護的羥甲基，—OPg5，以及Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的酮9。
下述實施例是路線F所述的典型的合成方法，這些實施例僅理解為說明本發明，並不以任何方式限制本發明的範圍。所用下述術語含義如下「G」是克，「ml」是毫升，「DMF」是二甲基甲醯胺，「mmol」是毫摩爾，「℃」是攝氏度，「M」是摩爾。
實施例50路線G步驟a3，5，6—三羥基—己—1—烯—5，6—丙酮化合物將3，4—二羥基丁—1—醛[F.E.Ziegler等，JACS 115，2581—2589(1993)](50mmol)和無水四氫呋喃(200ml)混合，冷卻至-60℃，加入乙烯基鎂溴化物(100mmol，2當量)，攪拌4小時，加入飽和氯化銨水溶液停止反應，用乙醚萃取，用硫酸鎂乾燥有機相，真空濃縮，矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例51路線G步驟b1，2，4，5—四羥基—戊烷—4，5—丙酮化合物將3，5，6—三羥基—己—1—烯—5，6—丙酮化合物(40mmol)和無水二氯甲烷(200ml)混合，冷卻至-40℃，往溶液中通入臭氧，直到出現持久的淡藍色，蒸發溶劑，殘留物溶於乙醇中，加入硼氫化納(80mmol)，攪拌4小時，小心加入3M鹽酸溶液直到反應為中性(PH7.0)，蒸發除去乙醇，用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂乾燥有機相，過濾，真空濃縮，矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例52路線G步驟c1—(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧—2，4，5—三羥基—戊烷—4，5—丙酮化合物將 1，2，4，5—四羥基—戊烷—4，5—丙酮化合物(20mmol)和DMF(100ml)混合，並在冰浴中冷卻，加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物(20mmol)，三乙胺(22mmol)，和4—甲基氨基吡啶(0.1mmol)，於冰浴中攪拌混合物5分鐘，溫熱至室溫，攪拌16小時，在乙醚和水之間分配反應混合物，分離水相，用乙醚洗滌2次，用水和飽和氯化納水溶液洗滌合併的有機相，用硫酸鎂乾燥，真空濃縮，矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例53路線G步驟d1—(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧—4，5—二羥基——2—酮—4，5—丙酮化物將草醯氯(10.1ml，20.15mmol，二氯甲烷中，2M)的二氯甲烷(60ml)溶液冷至-78℃，在維持溫度低於-60℃的滴加速度下加入DMSO(3.Oml，42.18mmol)，15分鐘後滴加1—(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧—2，4，5—三羥基—戊烷—4，5—丙酮化合物(15mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，攪拌反應40分鐘，加入三乙胺(8.9ml，63.29mmol)，拿掉冷浴，於2.5小時內使反應溫熱至室溫，用二氯甲烷將反應混合物稀釋至200ml，用水(2×100ml)，飽和氯化納(100ml)洗滌，硫酸鎂乾燥，真空濃縮，矽膠色譜法提純，得到標題化合物。
另一方面，本發明提供了治療腫瘤疾病患者的方法，該方法包括給患者施用治療有效抗腫瘤量的式I或式Ⅱ化合物。本文所用術語「腫瘤疾病」是指以細胞迅速增殖和腫瘤為特徵的非正常狀態。用式I或式Ⅱ化合物治療特別有用的腫瘤疾病包括白血病如，但不限於，急性淋巴細胞瘤，慢性淋巴細胞瘤，急性成髓細胞瘤，慢性成髓細胞瘤；癌如，但不限於，子宮頸癌，乳房癌，前列腺癌，食道癌，胃癌，小腸癌，結腸癌和肺癌；肉瘤如，但不限於，骨瘤，骨肉瘤，脂肪瘤，脂肉瘤，血管瘤和血管肉瘤；黑素瘤包括不含黑色素的瘤和黑色素瘤；混合型瘤如，但不限於，癌肉瘤，淋巴組織瘤，卵泡網狀組織瘤，細胞瘤和何杰金(Hodgkins)疾病。用式I或式Ⅱ化合物治療的腫瘤病特別是白血病，乳房瘤和前列腺肉瘤，黑色素瘤，結腸癌和肺癌。
所用術語「患者」是指患特殊腫瘤或病毒疾病的溫血動物如人類。
治療有效抗腫瘤量的式I或式Ⅱ化合物是指在單劑量或多劑量給患者用藥時能有效地控制腫瘤生長或延長患者不做這種治療時的壽命的數量。本文所用「控制腫瘤生長」是指減緩，阻止，抑制或停止其生長及新陳代謝，並不一定是指完全消除腫瘤。
另一方面，本發明提供了治療病毒感染患者的方法，該方法包括給患者施用治療有效抗病毒量的式I或式Ⅱ化合物。本文所用術語「病毒感染」是指以病毒轉移，病毒複製及病毒增殖為特徵的非正常狀態。用式I或式Ⅱ化合物治療特別有用的病毒感染疾病包括逆轉錄病毒如，但不限於，HTLV—1，HTLV—11，人體免疫缺陷病毒，HTLV—111(AIDS病毒)等；RNA病毒如，但不限於，流感病毒A，B，C型，流行性腮腺炎病毒，麻疹，鼻病毒，登革熱，風診，狂犬病，肝炎病毒A，大腦炎病毒等，；DNA病毒如，但不限於，皰疹，牛痘，乳頭病毒(wart)，肝炎病毒B等。
「治療有效抗病毒感染量」的式I或式II化合物是指在單劑量或多劑量給患者用藥時能有效地控制病毒生長或延長患者不做這種治療時壽命的數量。本文所用「控制病毒生長」是指減緩，阻止，抑制或停止細胞的病毒轉移，或病毒的複製及增殖，並不一定是指完全消除病毒。
本文所用術語「治療有效量」是指式I或11化合物的抗腫瘤或抗病毒治療有效量。治療有效量能很容易地由參加診斷者如本領域技術人員通過使用公知的技術以及在類似情況下觀察的結果確定。在確定治療有效量或劑量時，診斷者應該考慮很多因素，包括但不限於動物種類，體重，年齡，健康狀況，所得疾病，疾病及嚴重程度，個體反應，施用的特定化合物，給藥途徑，製劑的生物適應性，選擇的劑量範圍，其它藥物的使用及其它相關情況。
式I或式Ⅱ化合物的有效量可以是每天每公斤體重約0.1毫克到100毫克(mg/kg/天)，優選量約0.5—10mg/kg/天。
在對上述疾病的患者進行有效治療中，式I或是1化合物能以使其有效地發揮生物利用率的任何形式或方式給藥，如口服及非腸道給藥。例如，式I或式Ⅱ化合物能以口服，皮下，肌肉，靜脈，皮膚，鼻內，直腸等方式給藥。口服給藥通常是優選的。製劑方面的本領域技術人員根據所選擇的化合物的特點，被治療的疾病，疾病的程度及其它有關情況能很容易地選擇出合適的給藥形式或方式。
本化合物能單獨或以和藥學上可接受的載體或賦形劑結合的藥物組合物形式給藥，其比例和種類由所選化合物的溶解度和化學性質，所選的給藥方式以及通常的給藥實踐來決定。本身有效的本發明化合物可以製成製劑並以其藥學上可接受的酸加成鹽的形式給藥，以便更穩定，結晶方便和增加溶解度。
另一方面，本發明提供了以和一種或多種惰性載體混合或結合的方式含有式I或式II化合物的藥物組合物。這種組合物例如可用於試驗標準，提供方便的運輸方式或藥物組合物。式I或式Ⅱ化合物的試驗數量是通過公知的標準試驗方法和技術能夠測定並被本領域的技術人員能夠評價的數量，式I或式Ⅱ化合物的試驗數量通常為組合物重量的約0.001％—75％。惰性載體是不破壞或不和式I或式II化合物反應的任何載體，合適的惰性載體實例是水，通常在HPLC分析中使用的含水緩衝液，有機溶劑如乙腈，乙酸乙酯，己烷等以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
更具體地說，本發明提供了以和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合或結合的方式含有治療有效量的式I或式Ⅱ化合物的藥物組合物。
該藥物組合物按照藥學領域公知的方法製備，載體或賦形劑是可以作為活性成分介質的固體，半固體或液體，合適的載體或賦形劑是本領域公知的。藥物組合物可以用於口服或非腸道給藥，並以片劑，膠囊，栓劑，溶液，懸浮液等給藥。
本發明化合物可以和例如惰性稀釋劑或可食用載體一起口服給藥，可以將它們包封在明膠膠囊中或壓成片劑。對於口服治療給藥，該化合物可以加入賦形劑並以片劑，錠劑，膠囊，酏劑，懸浮液，糖漿，糯米紙囊劑，咀嚼膠劑等給藥。這些製劑含有至少4％本發明化合物作為活性成分，但可以根據特定劑型改變，一般為4％—70％重量單位。組合物中化合物的數量應使能得到合適的劑量，優選的組合物及本發明的製劑應製成口服劑量單位形式含5，0—300毫克本發明化合物。
片劑，丸劑，膠囊，錠劑等也可以含一種或多種輔劑粘合劑如微晶纖維素，黃耆膠或明膠；賦形劑如澱粉或乳糖；崩解劑如藻酸，Primogel，玉米澱粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；滑爽劑如膠體二氧化矽；可以加入甜味劑如蔗糖或糖精，調味劑如薄荷，水楊酸甲酯，橙調味劑。當劑量單位是膠囊時，除上述物質外它含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油，其它劑量單位形式可以含改變劑量單位物理狀態的其它各種物質，例如塗覆物。因之，片劑和丸劑可以用蔗糖，蟲膠，或其它腸衣劑塗覆。糖漿除含有本發明化合物外可含有蔗糖作甜味劑及某些防腐劑，染料，著色劑和調味劑。製備各種組合物用的物質應是藥學純的並在使用量內是無毒的。
對於非腸道給藥治療，可以將本發明化合物加到溶液或懸浮液中，這些製劑至少含有0.1％本發明化合物，但可以在0.1—50％重量範圍內變化，組合物中本發明化合物的數量應使得到合適的劑量，優選的組合物和本發明的製劑應製成非腸道劑量單位含5.0—100毫克的本發明化合物。
溶液或懸浮液也可含有一種或多種下述輔劑無菌稀釋劑如注射用水，食鹽溶液，不揮髮油，乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如苯甲醯氯，對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸，亞硫酸氫納；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩衝劑如乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽；增強劑如氯化納或葡萄糖，非腸道製劑可裝在安瓶中，可用注射器中或玻璃或塑料瓶中。
對於具有特殊用途的結構相關任何一類化合物，某些類式I或式II化合物及其某些構型在其最終使用中是優選的。
對於取代基X1和X2，其中X1是氟和X2是氫，以及X1氫和X2是氟的式I化合物通常是優選的。
另一些優選的式I和式Ⅱ化合物是其中V是氧的化合物，其中Y1是CH的化合物，其中Y2是氮的化合物，其中Y3是氮及V是氫的化合物，其中Y4是氫的化合物以及其中Y5是氨基的化合物。
下列式I和式Ⅱ化合物是本發明特別優選的化合物(E)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯，(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯，(Z)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯，(Z)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯，(E)—4—(鳥嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯，(Z)—4—(鳥嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯，4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基丁—1—烯，4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1，1—二氯丁—1—烯，(E)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氯丁—1—烯，(Z)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氯丁—1—烯，3—羥甲基—5—(尿嘧啶—1—基)戊—1，2—二烯，l—(胞嘧啶—1—基)—2—羥甲基丁—1—烯，4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1，1—二氟丁—1—烯，4—(胞嘧啶—1—基)—2—羥甲基—1，1—二氟丁—1—烯。
下述實施例說明本發明化合物的用途，該實施例僅限於說明本發明，並不以任何方式限制本發明的範圍。
實施例54化合物對海拉(Hela)細胞增殖的抑制效果式I的各化合物對海拉(Hela)細胞增殖的抑制效果在體外用Sunkara等人[J.Natl.Cancer Instit.70，505—509(1983)]所述的方法確定。按指數增殖的海拉細胞於各種濃度的試驗化合物存在或不存在下保溫96小時，計算IC50值，它表示抑制細胞增殖50％時的試驗化合物濃度，研究結果列於表1。
表1化合物對海拉(Hela)細胞增殖的抑制效果化合物 增殖的抑制，IC50，μg/mlA 0.25B 1.0C 0.6化合物A(E)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯化合物B(Z)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—氟丁—1—烯化合物C4—(腺嘌呤—9—基)—2—羥甲基—1—丁—1—烯
權利要求
1.式I化合物 其中X1和X2每個獨立地是氫，氟或氯，R是氫或羥甲基，J是下式的基團 Y1是CH，CCl，CBr或CNH2，Y2和Y3每個獨立地是氮或CH基。
2.按照權利要求1的化合物，其中Y1是CH基。
3.按照權利要求2的化合物，其中V是氫。
4.按照權利要求3的化合物，其中Q是NH2。
5.按照權利要求4的化合物，其中R是氫。
6.按照權利要求5的化合物，其中X1和X2是氟。
7.按照權利要求5的化合物，其中X1是氟，X2是氫。
8.按照權利要求5的化合物，其中X1是氫，X2是氟。
9.按照權利要求5的化合物，其中X1和X2是氯。
10.按照權利要求5的化合物，其中X1是氯，X2是氫。
11.按照權利要求5的化合物，其中X1是氫，X2是氯。
12.按照權利要求5的化合物，其中X1和X2是氫。
13.按照權利要求1的化合物，其中Y5是NH2。
14.按照權利要求13的化合物，其中Y4是氫。
15.按照權利要求14的化合物，其中X1和X2是氟。
16.按照權利要求14的化合物，其中X1是氟，X2是氫。
17.按照權利要求14的化合物，其中X1是氫，X2是氟。
18.按照權利要求14的化合物，其中X1和X2是氯。
19.按照權利要求14的化合物，其中X1是氯，X2是氫。
20.按照權利要求14的化合物，其中X1是氫，X2是氯。
21.按照權利要求14的化合物，其中X1和X2是氫。
22.式Ⅱ化合物 其中；R是氫或羥甲基，J是下式的基團 Y1是CH，CCl，CBr或CNH2，Y2和Y3每個獨立地是氮或CH，Y4是氫，C1—C4烷基，C1—C4烷氧基或滷素，Y5是NH2或C1—C4烷氧基，Q是NH2，NHOH，NHCH3，OH，或氫，以及V是氫，滷素或NH2。
23.按照權利要求22的化合物，其中Y1是CH基。
24.按照權利要求23的化合物，其中V是氫。
25.按照權利要求24的化合物，其中Q是NH2。
26.按照權利要求25的化合物，其中R是氫。
27.按照權利要求22的化合物，其中Y5是NH2。
28.按照權利要求27的化合物，其中Y4是氫。
29.按照權利要求28的化合物，其中R是氫。
30.治療腫瘤患者的方法，包括給患者施用治療有效抗腫瘤量的權利要求1或22的化合物。
31.治療病毒感染患者的方法，包括給患者施用治療有效抗病毒量的權利要求1或22的化合物。
32.控制腫瘤疾病患者體內腫瘤生長的方法，包括給患者施用治療有效抗腫瘤量的權利要求1或22的化合物。
33.控制病毒感染患者病毒感染的方法，包括給患者施用治療有效抗病毒量的權利要求1或22的化合物。
34.一種藥物組合物，它以和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合或相結合的方式含有權利要求1或22的化合物。
35.一種藥物組合物，它以和惰性載體混合或相結合的方式含有權利要求1或22的化合物。
全文摘要
本發明涉及新的式I和式II碳-無環衍生物及它們作為抗病毒劑和抗腫瘤劑的用途，其中X
文檔編號C07D473/34GK1125947SQ94192562
公開日1996年7月3日 申請日期1994年5月31日 優先權日1993年6月23日
發明者J·S·薩伯爾, S·P·桑卡拉, S·C·米勒 申請人:默裡爾藥物公司