結合了近視控制光學件和毒蕈鹼劑的鏡片的製作方法
2023-04-24 13:50:51 1
結合了近視控制光學件和毒蕈鹼劑的鏡片的製作方法
【專利摘要】本發明公開了眼科裝置，例如接觸鏡片，所述眼科裝置可包括與還已知用於控制近視的治療劑相結合的近視控制光學件，以形成藥物遞送機構，從而抑制或阻止個體的近視發展。可將結合了近視控制光學件的任意數量的接觸鏡片與治療劑相結合，所述治療劑例如阿託品、一水硫酸阿託品和/或哌侖西平。
【專利說明】結合了近視控制光學件和毒蕈鹼劑的鏡片
【背景技術】
[0001]1.摶術領域
[0002]本發明涉及眼科鏡片，更具體地涉及設計成減慢、延緩或預防近視發展的眼科鏡片。本發明的眼科鏡片包括與毒蕈鹼劑相結合的近視控制光學件，以達到增強近視發展控制的效果，其中毒蕈鹼劑包括阿託品、一水硫酸阿託品和哌侖西平。
[0003]2.相關領域的描述
[0004]近視或近視眼為眼睛的光學缺陷或屈光缺陷，其中來自圖像的光線在到達視網膜之前聚焦到一個點。一般來講，由於眼球球體的軸向長度過長或者角膜的前表面過陡便會產生近視。在美國，近視影響了高達百分之三十三(33)的人群，並且在世界某些地方影響了高達百分之七十五的人群。這種屈光不正的原因尚不可知；但是，很可能是由於遺傳因素和環境因素的綜合作用。可利用負光焦度的球面鏡片來矯正近視。負光焦度的鏡片將射來的光線發散，從而將圖像的焦點轉回到黃斑部。如本文所述，這些矯正型鏡片治療近視，卻不能預防近視的發展。
[0005]現已提出並開發了許多用於減慢或延緩(尤其是兒童)近視發展的方法。這些方法包括使用多焦點鏡片、使用具有引入其中的一種或多種像差的鏡片、使用控制像差的鏡片、使用離軸焦度鏡片、對角膜矯形、鍛鍊眼睛以及使用藥理或藥物療法。
[0006]使用多焦點鏡片和那些具有像差的鏡片已證明存在一些不足，因為這些鏡片可能損害佩戴者的遠距視覺，並且如許多已公開的研究所表明，相對於年齡相仿的對照組，這些鏡片針對眼軸伸長或屈光差值具有約百分之三十(30)到百分之五十(50)的有限的治療效果。上述的其他方法也存在不足，包括就角膜矯形而言的不適感以及就藥理或藥物療法而言的潛在的不良副作用。具體地，阿託品，一種非選擇性毒蕈鹼劑，已在許多研究中被表明有助於近視治療。
[0007]因此，需要一種用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的療法，該療法結合了一種或多種個體療法的優點以獲得所需的效果，同時最大程度地減少了當前可用療法的不足。
【發明內容】
[0008]本發明的結合了近視控制光學件和選擇性或非選擇性毒蕈鹼劑的接觸鏡片克服了與現有技術相關聯的多種不足。
[0009]根據一個方面，本發明涉及一種用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的眼科鏡片。該眼科鏡片包括接觸鏡片和抗毒蕈鹼劑，所述接觸鏡片由第一材料形成，並結合了近視控制光學件，所述抗毒蕈鹼劑結合到混合物中，混合物為附連到或結合到形成接觸鏡片的第一材料中的至少一者，抗毒蕈鹼劑被配置成在預定的時間段內洗脫到眼睛中。
[0010]全球有數億人佩戴矯正型鏡片例如眼鏡或接觸鏡片以矯正眼睛的屈光不正。屈光不正由角膜變形和/或眼球焦距與眼睛屈光力的失配引起。例如，較陡的角膜或過長的眼球軸向長度導致近視，較平坦的角膜或短的眼球軸向長度導致遠視，並且不規則或環形的彎曲角膜導致散光。當前對這些屈光不正的標準治療包括佩戴矯正型鏡片，例如接觸鏡片或眼鏡。對這些屈光不正的更為積極的治療包括眼部手術，該眼部手術可涉及利用雷射燒蝕或插入有晶狀體眼人工晶狀體來執行角膜矯形，從而改善患者的視力。但是，這些裝置、技術和/或手術僅解決了這些屈光不正或偏差的症狀，並未矯正眼球的軸向伸長以及近視的後續加重。這些外科幹預還可能造成重大的不良事件風險。此外，即便通過這些裝置和/或技術中的任一種進行了矯正，但遺傳和環境影響，例如進行過近聚焦的活動，包括計算機工作、視頻遊戲，以及缺乏戶外活動仍可能對眼睛的生長造成更深的負面影響。換句話講，近視繼續發展和/或惡化。
[0011]本發明涉及一種由水凝膠材料(例如依他菲康A)或矽水凝膠(例如那拉菲康A和/或那拉菲康B、格裡菲康A或塞諾菲康A)製成的組合型接觸鏡片產品，所述水凝膠材料或矽水凝膠將近視控制光學件、多焦點/雙焦點光學件、單光光學件和/或散光光學件與選擇性或非選擇性藥理學製劑(例如阿託品、一水硫酸阿託品、哌侖西平和/或類似的功能化合物)結合，旨在實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者。
[0012]更具體地，要利用藥理作用並從而獲得更高的患者接受度以及更佳的近視控制治療結果，可結合近視控制光學件以更小且更安全的劑量使用多種選擇性或非選擇性拮抗劑化合物，包括上面示出的那些，例如每個接觸鏡片介於0.0005mg至0.5mg之間(相當於鏡片的0.002重量％至0.83重量％)。本發明的鏡片的具體優點在於提高了治療效果(由於光學件與治療劑之間的協同效應)，同時當以在溶液中的量高於0.5%的劑量使用這些治療劑時(相當於施用到眼睛的治療劑為0.25mg)，保持了可接受的功能性調節，該調節具有最小化的或不具有因瞳孔擴張所致的人為視覺效果的。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0013]下文是附圖所示的本發明優選實施例的更為具體的說明，通過這些說明，本發明的上述及其他特徵和優點將顯而易見。
[0014]圖1A和IB分別代表一水硫酸阿託品和阿託品的化學結構。
[0015]圖2為根據本發明的AClJVlJEk TrueEyelp牌接觸鏡片和1-DAY ACUVUE? MOIST?牌接觸鏡片中各種溶劑的圖示。
[0016]圖3A針對根據本發明的載有藥物的1-DAY ACUVUE? MOIST?牌接觸鏡片，以圖形方式示出了透光率與波長之間的關係。
[0017]圖3B針對根據本發明的載有藥物的ACUVIJEu TmeEye11牌接觸鏡片，以圖形
方式不出了透光率與波長之間的關係。
[0018]圖4A針對根據本發明的載有藥物的1-DAYACUVUE? MOIST?牌接觸鏡片，以
圖形方式示出了溶菌酶吸附量。
[0019]圖4B針對根據本發明的載有藥物的ACUVUE' TrueEyeli牌接觸鏡片，以圖形
方式示出了溶菌酶吸附量。
[0020]圖5以圖形方式示出了根據本發明的載有藥物的1-DAY ACUVUEli MOlSTli牌接觸鏡片的長期藥物釋放量。[0021]圖6以圖形方式示出了根據本發明的載有藥物的l-DAYACUVUE?MOIST?牌
接觸鏡片的短期藥物釋放量。
[0022]圖7以圖形方式示出了根據本發明的載有藥物的ACUVUE' TrueEyew牌接觸鏡片的長期藥物釋放量。
[0023]圖8以圖形方式示出了根據本發明的載有藥物的acijvueu TmeEyeu牌接觸
鏡片的短期藥物釋放量。
[0024]圖9以圖形方式示出了在酸性條件下加載的阿託品在12小時時間段內從根據本發明的ACUVUE? TrueEye?牌接觸鏡片和l-DAY ^￡ITVIIE?MC)IST?牌接觸鏡片中
釋出的累積釋放量。
[0025]圖1OA以圖形方式示出了不同濃度的一水硫酸阿託品從根據本發明的ACUVUEli TmeEyeR牌接觸鏡片中釋出的累積釋放量。
[0026]圖1OB以圖形方式示出了不同濃度的阿託品從根據本發明的1-DAY ACUVUEu IVlOISTui牌接觸鏡片中釋出的累積釋放量。
[0027]圖1lA以圖形方式示出了浸透一水硫酸阿託品的根據本發明的ACUVUEu TrueEyeR牌接觸鏡片的累積釋放量。
[0028]圖1lB以圖形方式示出了浸透一水硫酸阿託品的根據本發明的l-DAY ACUVUEk MO丨ST'"牌接觸鏡片的累積釋放量。
[0029]圖12為包括近視控制光學件的眼科鏡片的圖解示意圖。
【具體實施方式】
[0030]本發明涉及將治療劑，例如阿託品和/或哌侖西平以中至低水平(例如接觸鏡片的每個鏡片少於0.25mg)結合到近視控制接觸鏡片中，以有效地減慢或阻止近視發展。阿託品是一種天然存在的莨菪烷生物鹼，其被歸類為非選擇性抗毒蕈鹼劑，該抗毒蕈鹼劑通過阻斷毒蕈鹼受體而發揮作用，該毒蕈鹼受體存在於眼睛肌肉中且參與控制瞳孔尺寸和鏡片形狀。通過眼部滴注方式施用的阿託品已在許多研究中被證明有助於治療近視。阿託品的眼部滴注致使藥物向體循環遞送，並存在產生相關不良反應的風險(諸如心動過速、體溫升高及躁動)。因此，更可取的遞送方法可以是經由接觸鏡片。更具體地，通過一種組合型接觸鏡片產品，該產品由水凝膠材料(例如依他菲康A)或矽水凝膠(例如那拉菲康A和/或那拉菲康B、格裡菲康A或塞諾菲康A)製成，所述水凝膠材料或矽水凝膠將近視控制光學件與選擇性或非選擇性拮抗劑(諸如阿託品或類似的功能化合物)結合，以減慢或阻止近視發展。基本上，據信低劑量的近視控制藥物連同近視控制光學件的組合將具有期望的作用，這些作用將帶來更好的治療功效，並且使來自光學件或藥物的潛在副作用分別降低。此外，由於患者將得益於裝置的光學件所提供的近視屈光矯正，故較之於藥理學製劑(例如阿託品)的局部滴注，頁應性可得到改善。
[0031]重要的是應理解本發明的示例性實施例的描述中的術語。例如，如果治療劑示出為I重量％，則這是其在溶液中的濃度，繼而相當於接觸眼睛的治療劑為0.5mg，繼而相當於接觸鏡片中的藥物為1.66重量％或者對於重約30mg的依他菲康A鏡片而言相當於每個鏡片0.5mg。因此，如果治療劑示出為0.5重量％，則這是其在溶液中的濃度，繼而相當於接觸眼睛的治療劑為0.25mg，繼而相當於接觸鏡片中的藥物為0.83%重量％或者每個鏡片0.25mg，並且如果治療劑示出為0.0l重量％，則這是其在溶液中的濃度，繼而相當於接觸眼睛的治療劑為0.005mg，繼而相當於接觸鏡片中的藥物為0.016重量％或者每個鏡片
0.005mg。
[0032]根據本發明，治療劑可溶解在適當的溶劑或溶劑體系(例如四氫呋喃(THF)和水(1/3，v/v)，乙醇(EtOH)和水(1/1，v/v)，pH < 2的酸性水，甘油或者優選緩衝鹽水溶液)中，其中所述治療劑例如阿託品可以兩種形式提供:即阿託品和一水硫酸阿託品。然後可將藥物/溶劑混合物結合到接觸鏡片中。要將藥物/溶劑結合到接觸鏡片中，可將經去離子水浸泡的鏡片放置在裝有緩衝鹽水溶液的容器(例如泡罩包裝件)中，所述緩衝鹽水溶液包含阿託品和/或一水硫酸阿託品，這兩者在溶液中的濃度為約0.001重量％至約0.50重量％。一旦將接觸鏡片放置在泡罩包裝件內的溶液中，便對泡罩包裝件進行密封和消毒。泡罩包裝件中的鏡片在約一(I)小時至約四十八(48)小時的時間段內攝取藥物。一旦將接觸鏡片放置在患者的眼睛上，阿託品和/或一水硫酸阿託品便在給定的時間段內從鏡片中洗脫出來。形成鏡片的材料以及設置在鏡片上的任何附加塗層決定了藥物上載的機制和時間。
[0033]存在多種可用來預防或延緩近視發展的接觸鏡片。例如，在授予Menezes的美國專利7，637，612中，公開了多焦點鏡片可基本上防止近視發展，該多焦點鏡片在視區中央具有遠距視覺焦度區域，且該區域被至少一個提供正縱向球面像差的區域包圍。鏡片的該至少一個區域提供了正縱向球面像差，隨著視線從該區域中離鏡片光學中心最近的邊界移動至該區域的最遠邊界時，正縱向球面像差會持續逐漸增大。
[0034]角膜矯正術是對裝配接觸鏡片的操作，這些接觸鏡片被設計成有意地改變中央角膜的形狀。通過使中央角膜的曲率更平而使角膜的光焦度減小。這具有減輕眼睛近視程度的效果。特殊設計的剛性接觸鏡片通常佩戴一晚上，然後在早晨移除。剛性鏡片施加到角膜上的壓力使中央角膜暫時變平。該變平使近視減輕，這種效果在接下來的一到三天內逐漸下降。每一到三天佩戴一次這種鏡片。研究已顯示，佩戴角膜矯正鏡片的患者不僅近視減輕，而且近視發展的速度也降低。授予Collins等人的美國專利申請公布2010/0328604公開了使用角膜地形圖或眼睛的波前測量值設計的鏡片，所述眼睛的波前測量值是用接受角膜矯正術治療前的眼鏡的光焦度減去接受角膜矯正術治療後的眼睛的光焦度得到的，因此該鏡片可用於減慢近視發展。每個鏡片包括中心視區和坐置於佩戴者眼睛上的凹形表面，其中所述中心視區被周邊區包圍，所述周邊區又被邊緣區包圍。用接受角膜矯正術治療前的眼睛的光焦度減去接受角膜矯正術治療後的眼睛的光焦度，得到光學區中每個位置處的光焦度，進而得到在光學區中的任意位置處的鏡片光焦度。
[0035]授予Collins等人的美國專利申請公布2010/0195044公開了使用波前測量值的鏡片設計，所述波前測量值可根據近視覺和遠視覺的校正因子以及瞳孔尺寸而改變，從而減慢或阻止近視發展。在本發明中，每個鏡片包括凸形表面和支承在患者眼睛上的凹形表面，其中凸形表面具有中心視區，中心視區被周邊區包圍，周邊區又被邊緣區包圍。在光學區內任何位置處的鏡片光焦度用頂點遠距離平均化的波前導出光焦度加上校正值的和來描述，該校正值得自在每個位置處的遠距離與近距離平均波前導出光焦度之間的差值的單倍、部分倍數或倍數，以及頂點近距離與遠距離波前導出光焦度之間的差值。該設計的進一步完善可以瞳孔尺寸為基礎。近距離調節水平的自然瞳孔尺寸通常小於遠距離調節水平的自然瞳孔尺寸。因此對於基於中央窩視覺(同軸)的光學設計，基於近波前控制眼睛生長所需的光焦度變化可局限於與測量近波前時存在的較小瞳孔相對應的光學區直徑。在該內部中心區以外，可以將光學設計還原為與遠距視覺相關的設計。
[0036]授予Collins等人的美國專利6，045, 578公開了一種通過誘導正球面像差來治療和預防近視的方法。近視眼的角膜配有鏡片，該鏡片的外表面遠離鏡片軸線和角膜形成有更佳的屈光焦度。進入鏡片中心部分的近軸光線聚焦在視網膜上，從而形成清晰的物體圖像。進入角膜周邊部分的邊緣光線在角膜與視網膜之間的平面內聚焦，並且在視網膜上形成圖像的正球面像差。該正球面像差在眼睛上產生生理作用，這種生理作用往往抑制眼睛的生長，從而減輕眼睛變長的趨勢。
[0037]授予Collins等人的美國專利申請公布2009/0141235公開了一種裝置，該裝置通過至少部分地抵消由與近視和近視發展相關聯的眼瞼作用在眼睛上的某些力而控制近視發展。分散眼瞼力包括吸收由上眼瞼和下眼瞼中的至少一者施加在眼睛上的力並改變其方向。分散眼瞼力包括將否則會通過上眼瞼和下眼瞼中的至少一者施加在眼睛上的力分散到接觸鏡片，該接觸鏡片(而不是眼睛)會吸收所述力。分散眼瞼力還包括將否則會通過上眼瞼和下眼瞼中的至少一者施加在眼睛上的力重新分布在不是眼睛的物體上以及不影響近視的眼睛的區域上。可利用許多材料性能來分散眼瞼力，包括但不限於厚度、模量、彈性體性能、氣動性能以及液壓性能。分散通過上眼瞼和下眼瞼施加在眼睛上的力可通過全面加厚鏡片或通過在一個或多個界定區域中加厚鏡片來實現。鏡片加厚的替代方式是再次局部地或全面地或者在一個或多個界定區域中改變鏡片材料的模量。將鏡片材料的模量改變為更高或更低的值。
[0038]授予RofTman等人的美國專利5，448，312公開了一種多焦點接觸鏡片設計,該多焦點接觸鏡片設計由適用於遠距視覺和近距視覺的同心球面環形區構成，這些同心球面環形區意在被視覺系統同時觀察到。近視區的存在顯著降低了佩戴者為能夠使眼睛聚焦近處物體而作出的調節努力。
[0039]授予Wooley等人的美國專利7，625，086公開了一種多焦點接觸鏡片設計方法，該多焦點接觸鏡片設計由適用於遠距視覺和近距視覺的同心非球面環形區構成，這些同心非球面環形區意在被視覺系統同時觀察到。近視區的存在顯著降低了佩戴者為能夠使眼睛聚焦近處物體而作出的調節努力。
[0040]如上所示出，存在可用於與治療劑結合使用以預防或減慢近視發展的多種接觸鏡片設計。下述實驗示出了將藥劑(例如阿託品和/或一水硫酸阿託品)結合到接觸鏡片中的可行性。雖然通常可將藥物加載到包括近視控制光學件的接觸鏡片中，但下述實驗採用了兩種不同類型的鏡片，以證明藥物加載的各種參數和結果。所使用的兩種類型的鏡片為 ACUVUE? TmeEye?牌接觸鏡片(ATE)和 l-DAY ACUVUE* MGIST?牌接觸鏡片(IDAM)。所述ATE鏡片包含那拉菲康B ( 一種有機矽水凝膠聚合物)，並且所述1-Day鏡片包含依他菲康A(—種高含水量離子水凝膠聚合物)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。用於實驗中的一水硫酸阿託品和阿託品的化學結構分別在圖1A和IB中示出。利用紫外分光光度法在257nm的波長下分析所有樣品。
[0041]為了確定用於將阿託品和/或一水硫酸阿託品加載到接觸鏡片中的合適溶劑，在已知用於溶解阿託品和/或一水硫酸阿託品的各種溶劑中執行溶脹。重要的是應注意到，水是優選的溶劑；但是可能有必要加載到替換溶劑中和/或使用替換溶劑。將鏡片置於水中清洗三(3)天，期間更換三(3)次水，以便去除因在緩衝劑中儲存而因此存在的任何鹽。然後，將鏡片置於三十七(37)攝氏度的烘箱中乾燥四十八(48)小時，然後稱重。對每種鏡片重複測定三次。使鏡片在各種溶劑中溶脹，包括上述那些溶劑，並且在溶脹期後通過確定
鏡片的溶脹質量來確定溶劑的攝取率。溶劑含量基於以下公式確定:
[0042]
溶脹質量-幹質量
溶劑含量=_X 100%o
溶帳質量
[0043]在各種溶劑中評估阿託品(AT)和一水硫酸阿託品(ATSM)這兩種藥物的近似溶解度。基本上，將給定的溶劑緩慢添加到已知量的藥物中，然後確定近似溶解度。
[0044]基於溶脹和溶解度研究，使用了乙醇/水以及THF/水(1: 3v/v)來將ATSM和AT分別加載到鏡片中。為執行加載，如在溶脹研究中那樣，將鏡片置於水中清洗，然後乾燥。將乾燥後的鏡片稱重，然後置於如下表1所示的加載溶液中。使鏡片在四(4)攝氏度的藥物溶液中保持四十八(48)小時。加載結束後，將鏡片乾燥並重新稱重，以確定所吸收藥物的量。對於IDAM鏡片，下面的表2總結了鏡片針對不同加載溶液所吸收的藥物量；對於ATE鏡片，下面的表3總結了鏡片針對不同加載溶液所吸收的藥物量。注意，除了一水硫酸阿託品在IDAM鏡片中以明顯更高的水平加載之外，不論加載方法如何，均有相似的量加載進兩種鏡片類型中。然而，在一定程度上，可使用加載方法來控制鏡片中的藥物量，如隨後更詳細地闡釋。
[0045]表1:加載藥物的溶液
[0046]
【權利要求】
1.一種用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的眼科鏡片，所述眼科鏡片包括: 接觸鏡片，其由第一材料形成，並結合了近視控制光學件；以及 抗毒蕈鹼劑，其結合到混合物中，所述混合物為附連到或結合到形成所述接觸鏡片的所述第一材料中的至少一者，所述抗毒蕈鹼劑被配置成在預定的時間段內洗脫到眼睛中。
2.根據權利要求1所述的用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的眼科鏡片，其中所述第一材料包括水凝膠。
3.根據權利要求1所述的用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的眼科鏡片，其中所述第一材料包括矽水凝膠。
4.根據權利要求1所述的用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的眼科鏡片，其中所述抗毒蕈鹼劑包括阿託品。
5.根據權利要求1所述的用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的眼科鏡片，其中所述抗毒蕈鹼劑包括硫酸阿託品。
6.根據權利要求1所述的用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的眼科鏡片，其中所述抗毒蕈鹼劑包括哌侖西平。
7.根據權利要求4所述的用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的眼科鏡片，其中所述抗毒蕈鹼劑混合物包含溶解在緩衝鹽水溶液中的阿託品。
8.根據權利要求5所述的用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的眼科鏡片，其中所述抗毒蕈鹼劑混合物包含溶解在緩衝鹽水溶液中的硫酸阿託品。
9.根據權利要求6所述的用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的眼科鏡片，其中所述抗毒蕈鹼劑混合物包含溶解在緩衝鹽水溶液中的哌侖西平。
10.根據權利要求1所述的用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的眼科鏡片，還包含結合到所述接觸鏡片中的光致變色劑。
11.根據權利要求1所述的用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的眼科鏡片，還包含結合到所述接觸鏡片中的中性濾光片染料。
12.根據權利要求1所述的用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的眼科鏡片，其中所述接觸鏡片包括日戴型鏡片。
13.根據權利要求1所述的用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的眼科鏡片，其中所述接觸鏡片包括能夠重複使用的鏡片。
14.一種用於實現抑制、預防和/或控制近視發展中的至少一者的眼科鏡片，所述眼科鏡片包括: 接觸鏡片，其由第一材料形成，並結合了近視控制光學件；以及 多巴胺激動劑，其結合到混合物中，所述混合物為附連到或結合到形成所述接觸鏡片的所述第一材料中的至少一者，所述多巴胺激動劑被配置成在預定的時間段內洗脫到眼睛中。
【文檔編號】G02C7/04GK103576337SQ201310329183
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年7月31日 優先權日:2012年7月31日
【發明者】K.徹哈布, A.H.小舍德登, X.程 申請人:莊臣及莊臣視力保護公司