取代的5-雜芳基-1-苯基-吡唑大麻素調節劑的製作方法

2023-04-24 10:44:16

專利名稱：：取代的5-雜芳基-1-苯基-吡唑大麻素調節劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及取代的5-雜芳基-l-苯基-吡唑大麻素(CB)調節劑化合物和用於治療、緩解或預防大麻素受體介導的症候群、紊亂或疾病的方法。
背景技術：
：在發現大麻素CB1和CB2受體之前，術語大麻素被用於描述大麻(ca朋W/ss加'va)的生物活性成分，其中最大量的是S-9-四氫大麻酚(THC)和大麻二酚。THC大麻二酚THC是CB1和CB2受體的中等有效的部分激動劑，並且祐:認為是"經典大麻素"，該術語現在用於指在結構上與三環二苯並吡喃THC核相關的其它類似物和^"生物。術語"非經典大麻素，，指在結構上與大麻二酚相關的大麻素激動劑。藥理學研究已經集中在包括SR141716A(SR141716的單鹽酸鹽)和SR144528的吡唑結構類的選擇性CB受體調節劑上。formulaseeoriginaldocumentpage14吡唑大麻素調節劑是已經幫助開發CB藥理學的許多不同結構種類之一，其已經幫助確定由大麻素受體介導的生物學效應，將引起現有化合物更加精細分類並且成為將來新的化學類別的來源。最初被分類為選擇性拮抗劑的某些化合物(包括SR141716、SR144528等)現在被認為是作為"反向激動劑"而不是純拮抗劑起作用。反向激動劑具有在缺乏激動劑時降低受體激活固有水平的能力，而不是僅阻斷由激動劑結合受體導致的激活作用。CB受體的固有活性具有重要的含義，因為即使在缺乏激動劑時均具有一定水平的通過CBl和CB2的持續信號傳導。例如，SR141716A4吏CB1蛋白水平提高和使細胞對於激動劑的作用敏感，從而表示反向激動劑可為另一類用於調節內源性大麻素系統和由CB受體激活的下遊信號傳導通路的配體。在CB和擬大麻素(cannabimimetic)配體的合成上的進展已經使受體藥理學的發展更進一步，並且提供存在其它的大麻素受體亞型的證據。然而，仍然需要鑑別和開發CB1或CB2受體大麻素調節劑，用於治療多種CB受體調節的症候群、紊亂和疾病。發明概述本發明涉及用作大麻素受體調節劑的式(I)化合物14formulaseeoriginaldocumentpage15或其形式，其中Rh、Rlb、X1,X2、R2、R3和R4如本文所定義。本發明還涉及式(I)化合物用於治療、緩解或預防大麻素受體介導的症候群、紊亂或疾病的方法。本發明進一步涉及治療、緩解或預防有需要的患者的大麻素受體介導的症候群、紊亂或疾病的方法，其包括給予患者有效量的式(I)化合物。發明詳述本發明涉及具有根據式(I)結構的化合物formulaseeoriginaldocumentpage15或其形式，其中X!是N、O或S;X2是羰基、鏈烯基-羰基或鏈烯基-磺醯基;R1a不存在或為氫，其中當Rh和R,b與式(I)的氮原子連接在一起，形成任選被選自烷基、烷氧基、氰基、面素、羥基、氧代基、氨基或氨基垸基的1、2、3或4個取代基取代的雜環時，R,a不存在，其中的烷基和烷氧基取代基任選被選自烷氧基、氰基、卣素、羥基、氨基或氨基烷基的1、2或3個取代基取代；Rlb選自Cw2環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或被Cw2環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代的烷基，其中的各個Cm環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被選自烷基、烷氧基、氛基、卣素、羥基、氧代基、氨基或氨基烷基的l、2、3或4個取代基取代，其中的烷基和烷氧基取代基任選被選自烷氧基、氰基、卣素、羥基、氨基或氨基烷基的l、2或3個取代基取代，和其中的雜環基任選具有1個氮環原子，所述原子連著式(I)的氮原子，其中所述原子任選被烷基進一步取代，以形成季銨鹽；R2是選自烷基、烷氧基、氰基、卣素、羥基、氨基、M烷基、氨基磺醯基烷基或磺醯基氨基烷基的1、2、3或4個取代基，其中的烷基和烷氧基取代基任選被選自烷氧基、氰基、卣素、羥基、氨基或氨基烷基的1、2或3個取代基取代；R3是選自氫、烷基、烷氧基、氰基或卣素的l或2個取代基，其中的烷基和烷氧基取代基任選被選自烷氧基、氰基、囟素、羥基、氨基或氨基烷基的1、2或3個取代基取代；和R4是選自烷基、烷氧基、氰基或卣素的l、2或3個取代基，其中的烷基和烷氧基取代基任選被選自烷氧基、氰基、卣素、羥基、氨基或氨基烷基的1、2或3個取代基取代。本發明的一個實例是式(I)化合物或其形式，其中X,是O或S。本發明的一個實例是式(I)化合物或其形式，其中X2是羰基或鏈烯基-磺醯基。本發明的一個實例是式(I)化合物或其形式，其中R^是氫。本發明的一個實例是式(I)化合物或其形式，其中，當Rh和R化與式(I)的氮原子連接在一起，形成任選被選自烷基、羥基或氧代基的l或2個取代基取代的雜環基環時，Rh不存在。本發明的一個實例是式(I)化合物或其形式，其中R,b選自雜環基或被C3.n環烷基、芳基或雜芳基取代的烷基，其中的各個Cw2環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被選自烷基、烷氧基、氰基、滷素、羥基、氧代基、氨基或氨基烷基的l、2、3或4個取代基取代，其中的雜環基任選具有1個氮環原子，所述原子連著式(I)的氮原子，其中所述原子任選被烷基進一步取代，以形成季銨鹽。本發明的一個實例是式(I)化合物或其形式，其中R2是選自烷基、烷氧基、氰基、滷素、羥基、、氨基烷基、氨基磺醯基烷基或磺醯基氨基烷基的1、2、3或4個取代基。本發明的一個實例是式(I)化合物或其形式，其中R2是1、2、3或4個卣素取代基。本發明的一個實例是式(I)化合物或其形式，其中R3是選自氫、烷基、烷氧基、M或滷素的l或2個取代基。本發明的一個實例是式(I)化合物或其形式，其中Rs是選自氫、烷基或囟素的1或2個取代基。本發明的一個實例是式(I)化合物或其形式，其中R4是選自烷基、烷氧基、氰基或滷素的1、2或3個取代基。本發明的一個實例是式(I)化合物或其形式，其中Rt是選自烷基或氰基的1、2或3個取代基。本發明的一個實例是式(I)化合物或其形式，其中Xj是O或S;X2是羰基或鏈烯基-磺醯基；Rla不存在或為氫，其中，當Rh和R化與式(I)的氮原子連接在一起，形成任選被選自烷基、羥基或氧代基的1或2個取代基取代的雜環時，Rh不存在；R!b選自雜環基或被Cm環烷基、芳基或雜芳基取代的烷基，其中C3.12環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自任選被選自烷基、烷氧基、氰基、滷素、羥基、氧代基、氨基或氨基烷基的l、2、3或4個取代基取代，其中雜環基任選具有l個氮環原子，所述原子連著式(I)的氮原子，其中所述原子任選被烷基進一步取代，以形成季銨鹽；R2是選自烷基、烷氧基、M、卣素、羥基、氨基、氨基烷基、氨基磺醯基烷基或磺醯基氨基烷基的1、2、3或4個取代基；R3是選自氫、烷基、烷氧基、氰基或卣素的1或2個取代基；和R4是選自烷基、烷氧基、氰基或滷素的l、2或3個取代基。本發明的一個實例是式(Ia)化合物或其形式，其中X義O或S;Rh不存在或為氫，其中，當Ria和R!b與式(I)的氮原子連接在一起，形成任選被選自烷基、羥基或氧代基的1或2個取代基取代的雜環時，R^不存在；R,b選自雜環基或被Cw2環烷基、芳基或雜芳基取代的烷基，其中的雜環基任選被選自烷基、羥基或氧代基的l個取代基取代，其中的雜環基任選具有1個氮環原子，所述原子連著式(I)的氮原子，其中所述原子任選被烷基進一步取代，以形成季銨鹽；Rs是選自氫、烷基或卣素的一個取代基；和R4是選自烷基或氰基的一個取代基。本發明的一個實例是式(Ia)化合物或其形式，其中Rh、Rlb、XR3和R4獨立選自H31H(1S)-l-吡啶-2-基-乙基2H派咬-l-基3H(lS)-l-苯基-乙基4II4-OH-哌咬-l-基H(1R)-l-環己基-乙基fiH(1R)-l-苯基-乙基7H(1S)-l-苯基-乙基8H(1S)-l-環己基-乙基9H(1S)-l-吡啶-2-基-乙基10H哌啶-l-基11II六氫-環戊二烯並[c吡咯-2-基12(1S)-l-環己基-乙基13H(1R)-l-環己基-乙基"H(1R)-l-苯基-乙基ISH哌咬-l-基16H(1R)-l-苯基-乙基17H(1R)-l-吡啶-2-基-乙基18II(1R)-l-環己基-乙基19H(1S)-l-苯基-乙基20H哌咬-l-基21…旅咬-l-基22H哌啶-l-基23H派咬-l-基24H(1R)-l-環己基-乙基25H(lR)-l國苯基-乙基26H(1S)-l-苯基-乙基27H(1R)-l-吡啶-2-基-乙基28II派咬-l-基29II哌啶-l-基30H2-氧代-哌啶-l-基31II(1S)-l-苯基-乙基32H(1R)-l-苯基-乙基33H(1S)-l-環己基-乙基34H(1S)-l-吡啶-2-基-乙基35H艱咬-l誦基36H(1S)-l-苯基-乙基37H(1S)-l-吡啶-2-基-乙基38H(1R)-l-苯基-乙基39H(1S)-l-環己基-乙基40H(lR)-l-苯基-乙基41H(1S)-l-吡啶-2-基-乙基CH2CH3CNCNCNCNCNCNCH3CNCNCNCNCNCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH2CH3賜CH3CH3CH3CH2CH3CH2CH3tableseeoriginaldocumentpage21本發明的一個實例是選自下列的化合物或其他形式formulaseeoriginaldocumentpage21formulaseeoriginaldocumentpage22formulaseeoriginaldocumentpage23formulaseeoriginaldocumentpage24化合物49化合物50化合物51化合物52化合物53化合物S4化合物55formulaseeoriginaldocumentpage26化合物56formulaseeoriginaldocumentpage26化合物57formulaseeoriginaldocumentpage26化合物58formulaseeoriginaldocumentpage26定乂用於本文的下列術語打算具有下列定義。本文的定義可指定化學術語具有指定的式。給定的特定式不打算限制本發明的範圍，只作為術語的說明而提供。術語的定義本身的範圍打算包括希望#:本領域普通技術人員包括的變量的複數。術語"烷基"意為至多io個碳原子的飽和支鏈或直鏈單價烴基。烷基典型地包括，但不限於，曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。當被進一步取代時，取代基變體(variables)可被置於烷基碳原子上。術語"鏈烯基"意指至多IO個碳原子的、具有至少一個碳-碳雙鍵的部分不飽和支鏈或直鏈單價烴基，通過從兩個相鄰碳原子中的每一個除去一個氫原子生成雙鍵。圍繞雙鍵的原子可取順式(Z)或反式(E)構型。鏈烯基典型地包括，但不限於，乙烯基(乙烯基)、丙烯基(烯丙基或2-丙烯基)、丁烯基等。當被進一步取代時，取代基變體可被置於任何烷基碳原子上。術語"烷氧基"意指式-O-烷基的基團。烷氧基典型地包括，但不限於，曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。當被進一步取代時，取代基變體可被置於任何烷氧基碳原子上。術語"(:3-12環烷基"意指飽和或部分飽和烴環系統基團或連接基。術語"。3.12環烷基"也包括(:3.8環烷基、Q-K)環烷基、(:5.8環烷基、c5.12環烷基或Cw2環烷基環系統基團等，例如，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、茚滿基、茚基、1，2,3，4-四氬-萘基、5，6,7，8-四氬-萘基、6，7，8，9-四氫-5H-苯並環庚烯基、5，6，7,8，9，10-六氫-苯並環辛烯基、芴基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛烯基、雙環[3.2.1]辛烯基、金剛烷基、八氫-4，7-橋亞曱基-1//-茚基、八氫-2，5-橋亞曱基-戊二烯基(也稱為六氫-2，5-橋亞曱基-戊二烯基(pentalenyl))等。當被進一步取代時，取代基變體可置於任何環碳原子上。術語"雜環基"意指飽和或部分不飽和環系統基團，其中至少一個環碳原子已經被獨立選自N、O、S、S(O)或S02的一或多個雜原子取代。雜環基環系統還包括具有被氮原子取代的1、2、3或4個碳原子成員的環系統。作為選擇，環可具有0、1、2或3個氮原子成員和1個氧或硫原子成員。作為選擇，至多兩個相鄰的環原子成員可為雜原子，其中一個雜原子是氮，而其它雜原子選自N、S或O。雜環基典型地包括，但不限於呋喃基、瘞吩基、2//-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1,3-二氧戊環基、嗯唑基、漆唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也被稱為4,5-二氫-1//-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、p比哇烷基、p比唾基、異噁哇基、異p塞唑基、噁二哇基、三唑基、，塞二唑基、四唑基、四唑烷基、2//-他喃、4//-吡喃、吡口定基、哌咬基、1,4-二氧六環基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、p達溱基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、中氮茚基、。引咮基、異吲哚基、3//-。引咮基、二氫叼l咮基(也稱為2,3-二氬-吲哚基)、苯並問呋喃基、苯並問噻吩基、1//-吲唑基、苯並咪唑基、苯並p塞唑基、嘌呤基、4//-喹嗪基、會啉基、異喹啉基、噌啉基、酞溱基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶咬基、奎寧環基、六氬-1，4-二氮雜草基、1,3-苯並間二氧雜環戊烯基(也稱為1，3-亞曱基二氧基苯基或苯並[1,3]間二氧雜環戊烯基)、2，3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯基(也稱為1，4-亞乙基二氧基苯基)、四氫呋喃基、苯並-二氫-呋喃基、四氫-吡喃基、苯並-四氫-吡喃基、四氫,塞p分基、苯並-二氫-p塞吟基、5,6,7，8-四氫-4//-環庚三烯並(6)噻吩基、5,6,7-三氫-4//-環己二烯並(cyclohexa)(6)噻吩基、5，6-二氫-4//-環戊二烯並(6)噻吩基、四氫-峻溱基、六氫-l，4-二氮雜草基、六氫-l,4-氧氮雜環庚烷基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧芑基、2,3-二氫-苯並呋喃基、2-氮雜-雙環[2.2.1]庚基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、7-氧雜-雙環[2.2.1]庚基等。術語"芳基"意指單價、不飽和芳烴環系統基團。芳環系統包括苯基、萘基，甘菊環基、蒽基等。術語"雜芳基"意指單價、不飽和芳烴環系統基團，如以上雜環基中所述的那樣，其中至少一個環碳原子已經被獨立選自N、O、S、S(O)或S02的一個或多個雜原子替代。雜芳基環系統包括呋喃基、噻吩基、p比咯基、嚼唑基、，塞唑基、。米唑基、p比哇基、異噁峻基、異口塞唑基、嚼二哇基、三唑基、p塞二唑基、吡口^&、p達。秦基、嘧";t&、p比"秦基、中氮茚基、。引咮基、吖吲哚基、異吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、。引哇基、氮雜吲。坐基、苯並咪峻基、苯並漆峻基、苯並嗯唑基、苯並異嚼唑基、苯並p塞二唑基、苯並三唑基、嘌呤基、4H-喹。秦基、全啉基、異全啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalzinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、蝶啶基等。術語"鏈烯基-羰基"意指式-鏈烯基-c(o)-末端基團的連接基。術語"鏈烯基-磺醯基"意指式-鏈烯基-S02-末端基團的連接基。術語"氨基"意指式-,2的基團。術語"氨基烷基"意指式-NH-烷基或N(烷基》的基團。術語"氨基磺醯基烷基"意指式-NH-S02-烷基的基團或式-NH-S02-烷基-末端基團的連接基。術語"羰基"指式-C(O)-末端基團的連接基。術語"面素"意指氯代基、溴代基、氟代基或碘代基。術語"磺醯基氨基烷基"意指式-S02-NH-烷基或-S02-N(烷基)2的基團或式-SCVNH-烷基-末端基團的連接基。術語"取代的"意指核心分子上的一個或多個氫原子已經被一個或多個基或連接基置換，其中的連接基根據定義也被進一步取代。本領域技術人員最希望特定基團或連接基有置換氫原子的能力，以產生化學穩定的核心分子。術語"獨立選擇"意指結構變化被指定在指定組合內。一般說來，IUPAC命名法規則始終用於本公開。在本文的任何上下文中的術語"形式"或"分離的形式"意指本發明的某些化合物可以各種經分離的狀態，例如，不限於鹽、立體異構體、晶體、多晶型物、無定形物、溶劑合物、水合物、酯、前藥或代謝形式存在。本發明嚢括所有這類化合物形式及其混合物，包括呈基本上純的對映異構體、外消旋混合物、純幾何異構體(例如順式和反式立體異構體)、幾何異構體和互變異構體的混合物的形式的活性化合物。本發明化合物可以藥學上可接受的鹽的形式出現。針對藥物用途，本發明化合物的"藥學上可接受的鹽"指無毒酸性/陰離子或鹼性/陽離子鹽形式。適用的本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可例如，通過使根據本發明的化合物的溶液與藥學上可接受的酸，諸如鹽酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯曱酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合而形成。此外，當本發明化合物攜帶酸性部分時，其適宜的藥學上可接受的鹽可包括鹼金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，如4丐鹽或鎂鹽；和與適宜的有機配體形成的鹽，如季銨鹽。這樣，代表性的藥學上可接受的鹽包括下列乙酸鹽、M酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氬鹽、硼酸鹽、溴化物、鉤、右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)(或樟腦磺酸鹽)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、樸酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、曱^璜酸鹽。本發明包括屬於其範圍之內的本發明化合物的前藥和代謝物。一般，這樣的前藥和代謝物將是該化合物的功能性衍生物，所述衍生物在體內可易於轉化為活性化合物。因而，在本發明治療方法中，術語"給予"將包括採用特別公開的化合物或化合物、其前藥或代謝物治療、緩解或預防本文描述的症候群、紊亂或疾病的方法，雖然對於某些本文的化合物沒有特別公開，但是其明顯地包含的本發明範圍之內。術語"前藥"意為本發明化合物(或其鹽)的功能性衍生物的藥學上可接受的形式，其中前藥可為1)在體內轉化為活性前藥成分的相關的活性前體；2)在體內轉化為活性前藥成分的相對無活性前體；或3)在體內變為可利用的物質(即，作為代謝物)後，貢獻治療性生物活性化合物的相對較少活性成分。用於選擇和製備適宜的前藥衍生物的常規程序，描述於，例如，H.Bundgaard,Elsevier，1985編著的"前藥的設計(DesignofProdrugs)"。術語"代謝物"意為本發明化合物(或其鹽)的代謝衍生物的藥學上可接受的形式，其中的衍生物是在體內變為可利用的物質後，貢獻具有治療性生物活性的化合物的相對較少活性成分。本發明關注化合物的多種異構體及其混合物。術語"異構體，，指具有相同組成和分子量但具有不同物理和/或化學性質的化合物。這樣的物質具有相同數量和種類的原子，但是結構不同。結構差異可在於構造(幾何異構體)或使偏振光平面旋轉的能力(立體異構體)。術語"立體異構體"指在其原子空間排列上不同的同一構造的異構體。對映異構體和非對映異構體是立體異構體，其中不對稱取代的碳原子作為手性中心。術語"手性"指在其鏡像上不可重合的分子，意味著缺乏對稱的軸和平面或中心。術語"對映異構體"指互為鏡像並且不可重合的一對分子種類之一。術語"非對映異構體"指不涉及鏡像的立體異構體。符號"i"和"5"代表手性碳原子周圍的取代基的構型。符號"i^"和"W表示手性碳原子周圍的取代基的相對構型。術語"外消旋物"或"外消旋混合物"指兩個對映異構體的等摩爾量的化合物，其中化合物缺乏光學活性。術語"光學活性"指手性分子或手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋轉的度數。術語"幾何異構體"指與碳-碳雙鍵、環烷基環或指橋接雙環系統相關的取代基原子取向不同的異構體。在碳-碳雙鍵各側的取代基原子(不是H)可為E或Z構型。在"E"構型中，取代基在相對於碳-碳雙鍵的對側；在"Z"構型中，取代基的方向在相對於碳-碳雙鍵的同側。異構體表示符("R"、"S"、"E"和"Z")表示涉及核心分子的原子構型，並打算如本文獻中所定義的那樣應用。可通過或者異構體-有擇合成或者從異構體混合物中拆分，製備本發明化合物的各異構體。常規的拆分技術包括採用光學活性酸(或石鹹)合併一個異構體對的各異構體的游離鹼(或游離酸)，形成光學活性鹽(隨後分級結晶和游離鹼再生)，通過與適當的手性輔劑反應，形成異構體對的各異構體的酯或醯胺(隨後經分級結晶或色譜法分離和去除手性輔劑)，或採用各種熟知的色語法分離中間體或最終產物的異構體混合物。此外，本發明化合物可具有一種或多種多晶型物或無定形的結晶形式，並因此意欲包括在本發明範圍內。另外，某些化合物可與水形成溶劑合物(即，水合物)或與普通有機溶劑形成溶劑合物(例如，有機酯，例如乙醇鹽等)，並且這些也意欲包括在本發明範圍內。在製備本發明化合物的任何過程期間，可能必需和/或希望保護任何有關分子上的敏感或反應性基團。這可通過，諸如描述於ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有機化學中的保護基)，J.F.W.McOmie編著，Plenum出版社，1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有才幾合成中的保護基)，JohnWiley&Sons,1991的常規保護基實現。可在方便的後續階段採用本領域已知的方法去除保護基。CB1和CB2大麻素受體屬於G-蛋白-偶聯的受體(GCPR)家族，一種具有七個跨膜結構域的與眾不同模式的受體超家族，其抑制N-型鈣通道和/或腺苦酸環化酶以抑制Q-型4丐通道。CB1受體存在於CNS中，主要表達於與記憶和運動有關的大腦區域，例如海馬回(記憶儲存)、小腦(運動功能、姿勢和平衡的協調)、基底神經節(運動控制)、下丘腦(熱調節、神經內分泌釋放、食名夂)、脊髓(傷害感受)、大腦皮層(嘔吐)和外周區域，所述外周區域為諸如淋巴器官(細胞介導的和先天的免疫)、血管平滑肌細胞(血壓)、胃腸道(在胃腸道中和在食道、十二指腸、空腸、迴腸和結腸中的先天的抗炎、控制食道和胃腸運動)、肺平滑肌細胞(支氣管擴張)、眼睫狀體(眼內壓)中。CB2受體似乎主要外周表達於淋巴組織(細胞介導的和先天的免疫)、外周神經末梢(外周神經系統)、脾臟免疫細胞(免疫系統調節)和視網膜(目艮內壓)。在CNS中小腦顆粒細胞(運動功能協調)中發現CB2mRNA。藥理學和生理學證據也提示，可能存在至今有待克隆和鑑別的其它的大麻素受體亞型。當激活或抑制CB受體時，顯示介導多種症候群、紊亂或疾病，臨床應用可能的領域包括，但不限於，控制食慾、調節代謝、糖尿病、降低與青光眼關聯的眼內壓、治療社交和情感障礙、治療與癲癇發作有關的紊亂、治療物質濫用疾病、增強學習、認知和記憶、控制器官收縮和H幾肉痙攣、治療腸紊亂、治療呼吸紊亂、治療自主活動或運動障礙、治療免疫和炎性疾病、調節細胞生長、用於疼痛處理、用作神經保護劑等或它們的任何組合。因而，大麻素受體調節劑，包括本發明式(I)或(Ia)化合物，用於治療、緩解或預防大麻素受體介導的症候群、紊亂或疾病，包括，但不限於，控制食慾、調節代謝、糖尿病、與青光眼關聯的眼內壓、疼痛、社交和情感障礙、與癲癇發作有關的紊亂、物質濫用疾病、學習、認知障礙、記憶障礙、腸紊亂、呼吸紊亂、自主活動障礙、運動障礙、免疫紊亂或炎症紊亂、控制器官收縮和肌肉痙攣、增強學習、增強認知、增強記憶、調節細胞生長、提供神經保護等或它們的任何組合。本發明涉及治療、緩解或預防有需要的患者的大麻素受體介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的式(I)化合物或其形式的步驟。本發明涉及治療、緩解或預防有需要的患者大麻素受體介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的式(Ia)化合物或其形式的步驟。本發明涉及治療、緩解或預防有需要的患者大麻素受體介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者包含有效量的式(I)或式(Ia)化合物和治療劑的組合產物的步驟。預期用於本發明組合產物的治療劑包括抗驚厥藥或避孕藥。抗驚厥藥包括，但不限於，託吡酯、託吡酯的類似物、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、笨妥英等及其混合物或其藥學上可接受的鹽。避孕藥包括，但不限於，諸如僅含孕酮的避孕藥和包含孕酮成分和雌激素成分的避孕藥。本發明還包括藥用組合物，其中避孕藥是口服避孕藥和其中避孕藥任選包含葉酸成分。本發明也包括使受驗者避孕的方法，所述方法包括給予受驗者組合物的步驟，其中的組合物包含避孕藥和式(I)或(Ia)的CB1受體反向-激動劑或拮抗劑化合物，其中該組合物降低受驗者吸菸的欲望和/或幫助受驗者減輕體重。本發明包括用於治療、緩解或預防CB受體介導的症候群、紊亂或疾病的大麻素受體調節劑。本發明化合物或其組合物作為CB調節劑的有效性可依據本文公開的方法予以確定。這樣的用途的範圍包括治療、緩解或預防多數CB受體介導的許多症候群、紊亂或疾病。本發明也涉及治療、緩解或預防有需要的患者的CB受體介導的症候群、紊亂或疾病的方法，其中所述症候群、紊亂或疾病涉及食糸大、代謝、糖尿病、與青光眼關聯的眼內壓、社交和情感障礙、癲癇發作、物質濫用、學習、認知或記憶、器官收縮或肌肉痙攣、腸紊亂、呼吸紊亂、自主活動或運動障礙、免疫和炎性疾病、不受控制的細胞生長、疼痛處理、神經保護等。用作CB受體調節劑的式(I)或(Ia)化合物包括對於CB受體結合活性具有以下平均抑制常數(IC5o)的化合物從約50iliM至約0.01nM;從約25|iM至約0.01nM;從約15|uM至約0.01nM;從約10至約0.01nM;從約1|iM至約0.01nM;從約800nM至約0.01nM;從約200nM至約0.01nM;從約100nM至約0.01nM;從約80nM至約0.01nM;從約20nM至約0.01nM;從約10nM至約0.1nM;或約0.1nM。用作本發明CB受體調節劑的式(I)或(Ia)化合物包括對於CB1激動劑結合活性具有以下CB1激動劑ICs的化合物從約50|_iM至約0.01nM;從約25|LiM至約0.01nM;從約15|aM至約0.01nM;從約10nM至約0.01nM;乂人約1|uM至約0.01nM;,人約800nM至約0.01nM;從約200nM至約0.01nM;從約100nM至約0.01nM;從約80nM至約0.01nM;從約20nM至約0.01nM;從約10nM至約0.1nM;或約0.1nM。用作本發明CB受體調節劑的式(I)或(Ia)化合物包括對於CB1拮抗劑結合活性具有以下CB1拮抗劑IC5。的化合物從約50至約0.01nM;從約25至約0.01nM;從約15至約0.01nM;從約10至約0.01nM;從約1(iM至約0.01nM;從約800nM至約0.01nM;從約200nM至約0.01nM;從約100nM至約0.01nM;從約80nM至約0.01nM;從約20nM至約0.01nM;從約10nM至約0.1nM;或約0.1nM。用作本發明CB受體調節劑的式(I)或(Ia)化合物包括對於CB1反向-激動劑結合活性具有以下CB1反向-激動劑ICso的化合物從約50pM至約O.OlnM;從約25jiM至約O.OlnM;從約15nM至約O.OlnM;從約10fiM至約0.01nM;從約1至約0.01nM;從約800nM至約0.01nM;乂人約200nM至約0.01nM;乂人約100nM至約0.01nM;從約80nM至約0.01nM;從約20nM至約0.01nM;從約10nM至約0.1nM;或約0.1nM。用作本發明CB受體調節劑的式(I)或(Ia)化合物包括對於CB2激動劑結合活性具有以下CB2激動劑IQo的化合物從約50至約0.01nM;從約25至約0.01nM;從約15|iM至約0.01nM;從約10至約0.01nM;從約1至約0.01nM;從約800nM至約0.01nM;從約200nM至約0.01nM;從約100nM至約0.01nM;從約80nM至約0.01nM;從約20nM至約0.01nM;從約10nM至約0.1nM;或約0.1nM。用作本發明CB受體調節劑的式(I)或(Ia)化合物包括對於CB2拮抗劑結合活性具有以下CB2拮抗劑IC5Q的化合物從約50至約0.01nM;從約25至約0.01nM;從約15至約0.01nM;從約10uM至約0.01nM;從約1uM至約0.01nM;從約800nM至約0.01nM;從約200nM至約0.01nM;從約100nM至約0.01nM;從約80nM至約0.01nM;從約20nM至約0.01nM;從約10nM至約0.1nM;或約0.1nM。用作本發明CB受體調節劑的式(I)或(Ia)化合物包括對於CB2反向-激動劑結合活性具有以下CB2反向-激動劑ICso的化合物從約50uM至約0.01nM;從約25uM至約0.01nM;從約15uM至約0.01nM;從約10uM至約0.01nM;從約1至約0.01nM;從約800nM至約0.01nM;從約200nM至約0.01nM;從約100nM至約0.01nM;從約80nM至約0.01nM;從約20nM至約0.01nM;從約10nM至約0.1nM;或約0.1nM。術語"大麻素受體"指任何可由本發明大麻素調節劑化合物結合的、已知或迄今未知的大麻素受體類的亞型的任何一種；大麻素受體特別選自CB1受體和CB2受體。術語"調節劑"還指本發明化合物用作CB受體激動劑、拮抗劑或反向-激動劑。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者CB受體介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的本發明化合物或其組合物的步驟，其中大麻素受體是CB1或CB2受體；和所述化合物是所述受體的激動劑、拮抗劑或反向-激動劑。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB受體介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的組合產物中的本發明化合物及治療劑，諸如抗驚厥藥或避孕藥或其組合物的步驟，其中大麻素受體是CB1或CB2受體；和所述化合物是所述受體的激動劑、拮抗劑或反向-激動劑。應該理解的是，適用於組合產物的避孕藥不限於口服避孕藥，還包括其它常用的避孕藥，諸如那些透皮、經注射或經植入給藥的避孕藥。除非另有說明，"組合產物"意為包含與一種或多種治療劑組合的式(I)或(Ia)化合物的藥用組合物。組合時，調整式(I)或(Ia)化合物和一種或多種治療劑的劑量以達到有效量。用於本文的術語"患者"指病患，其可為動物，或哺乳動物，或人，其已經是治療、觀察或實驗的對象，並且具有(或易於)發展為CB受體介導的症候群、紊亂或疾病的風險。術語"給予"將根據本發明的方法解釋。這類方法包括，在治療過程中的不同時間或作為組合形式的產物同時治療或預防性地給予有效量的本發明組合物或藥物。預防性給藥可發生在CB受體介導的症候群、紊亂或疾病的症狀特徵表現之前，以便治療、減輕、預防或以其它方式延緩症候群、紊亂或疾病的進程。本發明的方法還應該理解為包括由本領域技術人員採用的所有治療或預防性治療方案。術語"有效量"指在被研究者、獸醫、醫師或其它臨床醫生尋求的組織系統、動物或人中引起生物學或醫學反應(包括緩解被治療的症候群、紊亂或疾病的症狀)的活性化合物或藥物的量。本發明化合物的有效量從約0.001mg/kg/日至約300mg/kg/日。其中本發明涉及給予式(I)化合物和抗驚厥藥或避孕藥的組合物，術語"有效量"意為合在一起的組合藥物的量，這樣組合作用引起需要的生物學或醫學響應。如本領域技術人員應該認識的那樣，可獨立優化和合併有效量的包含組合產物的各種成分，以實現協同效果，由此，病理學的減輕比單獨採用組合產物的各組分時更多。例如，包含給予式(I)化合物和託吡酯的組合產物的有效量，會是當一起或依次給藥時具有有效聯合效應的式(I)化合物的量和託吡酯的量。本領域技術人員應進一步認識到，如以上實例中的那樣，在組合產物含有效量的情況下，式(I)化合物或抗驚厥藥(如，託吡S旨)的任一種或二者的量個別地可能有效或無效。可採用任何適宜的方式，同時、依次或以單一藥用組合物共同給予本化合物和抗驚厥藥或避孕藥，其中本發明涉及給予組合產物。在分開給予本化合物和抗驚厥藥或避孕藥成分時，每日給予的各化合物的劑量可不必相同，例如，其中一種化合物可具有比較長的活性持續時間時，將因此以較少的頻率給藥。可經由相同或不同的給藥途徑，給予式(I)化合物和抗驚厥藥或避孕藥。給藥方法的適宜的實例是口服、靜脈(iv)、肌內(im)和皮下(sc)。也可直接給予神經系統化合物，包括，但不限於，大腦內、心室內、側腦室內、鞘內、腦池內、推管內或髓周途徑等或它們的任何組合，或經顱內或脊柱內針和/或帶或不帶泵裝置的導管等或它們的任何組合的傳遞。在治療過程中，可^4居同時或交互的方案，同時或不同時，以分開或單一形式協同地給予式(I)化合物和抗驚厥藥或避孕藥。給藥的最佳劑量易於為本領域技術人員確定，並將隨所用的具體化合物、給藥模式、製劑的強度和病情的進展而變化。另外，與被治療的具體患者相關的因素，包括患者的性別、年齡、體重、飲食、給藥的次數和伴隨的疾病，將產生調整劑量的需要。術語"CB受體介導的症候群、紊亂或疾病"指與由CB受體介導的生物學響應有關的症候群、紊亂或疾病，以致生物體不適或降低的生命預期。CB受體介導的症候群、紊亂或疾病可發生在動物和人中，並且包括食慾、代謝、糖尿病、肥胖症、與青光眼關聯的眼內壓、社交、情緒、癲癇發作、物質濫用、學習、認知、記憶、器官收縮、肌肉痙攣、腸、呼吸、自主活動、運動、免疫、炎症、細l包生長、疼痛或神經退行性病變相關的症候群、紊亂或疾病。與食慾有關的症候群、紊亂或疾病包括，肥胖症、體重超重狀況、厭食、貪食症、惡病質、食^&炎失調等。與肥胖有關的症候群、紊亂或疾病包括，作為遺傳、飲食、食物攝取量、代謝性症候群、紊亂或疾病、下丘腦紊亂或疾病、衰老、活性降低、異常脂肪團塊分布、異常脂肪區室分布等導致的肥胖症。與代謝有關的症候群、紊亂或疾病包括，代謝症候群、血脂異常、血壓升高、糖尿病、胰島素敏感或抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、動脈粥樣硬化、肝腫大、脂肪變性、丙氨酸氨基轉移酶水平異常、炎症、動脈粥樣硬化等。與糖尿病有關的症候群、紊亂或疾病包括，葡萄糖失調、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰島素血症、血脂異常、高血壓、肥胖症等。II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)是代謝紊亂(即，與代謝有關的症候群、紊亂或疾病)，其中葡萄糖失調和胰島素抵抗引起青少年和成人兩者的慢性、長期的侵襲眼、腎臟、神經和血管的醫學併發症，並可導致失明、晚期腎病、心肌梗塞或截肢等。葡萄糖失調包括不能產生足夠的胰島素(胰島素分泌異常)和不能有效利用胰島素(在靶器官和組織中對胰島素作用的抵抗)。罹患II型糖尿病的患者具有胰島素相對缺乏。即在這樣的患者中，雖然他們實際存在的血漿葡萄糖水平低於預期，但血漿胰島素水平按絕對數值計是正常到高。II型糖尿病是以下列臨床體徵或症狀為特徵的持久升高的血漿葡萄糖濃度或高血糖症；多尿；煩渴和/或多食症；慢性微血管併發症，諸如視網膜病、腎病和神經病；和大血管併發症，諸如高脂血症和高血壓。這些微-和大-血管併發症可導致失明、晚期腎病、截肢和心肌梗塞。胰島素抵抗症候群(IRS)(也被稱作症候群X、代謝症候群或代謝症候群X)是表現出發展為II型糖尿病和心血管疾病的風險因子的紊亂，所述心血管疾病包括，葡萄糖耐受不良、高胰島素血症、胰島素抵抗、血脂異常(如高甘油三酯、低HDL-膽固醇等)、高血壓和肥胖症。與社交或情緒相關的症候群、紊亂或疾病包括，抑鬱、焦慮、精神、社交情感障礙或認知障礙等。與物質濫用相關的症候群、紊亂或疾病包括，藥物濫用、藥物戒斷、酒精濫用、酒精戒斷、菸鹼戒斷、古柯鹼濫用、古柯鹼戒斷、海洛因濫用、海洛因戒斷等。與學習、認知或記憶相關的症候群、紊亂或疾病包括，作為衰老、疾病、藥物副作用(不良事件)等的結果的記憶喪失或缺損。肌肉痙攣症候群、紊亂或疾病包括，多發性硬化症、大腦癱瘓等。自主活動和運動症候群、紊亂或疾病包括，卒中、帕金森氏病、多發性硬化症、癲癇等。與腸相關的症候群、紊亂或疾病包括與腸運動不能關聯的紊亂(或者伴隨或者不伴隨疼痛、腹瀉或便秘)、腸易激惹症候群(和腸運動不能等的其它形式)、炎性腸病(諸如潰瘍性大腸炎、克羅恩氏病(Crohn's)等)和腹腔疾病。與呼吸相關的症候群、紊亂或疾病包括，慢性肺阻塞性障礙、肺氣腫、哞喘、支氣管炎等。與免疫或炎症相關的症候群、紊亂或疾病包括，過敏、類風溼性關節炎、皮炎、自身免疫性疾病、免疫缺陷、慢性神經性疼痛等。與細胞生長相關的症候群、紊亂或疾病包括，哺乳動物細胞增殖失調、乳腺癌細胞增殖、前列腺癌細胞增殖等。與疼痛相關的症候群、紊亂或疾病包括，中樞和外周通路介導的疼痛、骨和關節疼痛、與疼痛關聯的偏頭痛、癌痛、月經痛、分Jt免痛等。與神經退行性病變相關的症候群、紊亂或疾病包括，帕金森病、多發性硬化症、癲癇、附屬於創傷性頭或腦損傷的缺血或繼發性生化損傷、腦炎、眼損傷或卒中等。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的大麻素受體激動劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的本發明大麻素激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的大麻素受體激動劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的呈帶抗驚厥藥的組合產物的本發明大麻素激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的大麻素受體反向-激動劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的本發明大麻素反向-激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的大麻素受體反向-激動劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的呈帶抗驚厥藥的組合產物的大麻素反向-激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的大麻素受體反向-激動劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的呈帶一種或多種避孕藥的組合產物的本發明大麻素反向-激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的大麻素受體拮抗劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的本發明大麻素拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的大麻素受體拮抗劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法所述方法包括給予患者有效量的呈帶抗驚厥藥的組合產物的本發明大麻素拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的大麻素受體拮抗劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者治療或預防有效量的呈帶一種或多種避孕藥的組合產物的本發明大麻素拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB1受體激動劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的本發明CB1激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB1受體激動劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的呈帶抗驚厥藥的組合產物的本發明CB1激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB1受體反向激動劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的本發明CB1反向激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB1受體反向激動劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的呈帶抗驚厥藥的組合產物的本發明CB1反向激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB1受體反向激動劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的呈帶一種或多種避孕藥的組合產物的本發明CB1反向激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB1受體反向激動劑介導的與食慾有關、與肥胖有關或與代謝有關的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的本發明CB1反向激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB1受體反向激動劑介導的與食名欠有關、與肥胖有關或與代謝有關的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的呈帶抗驚厥藥的組合產物的本發明CB1反向激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB1受體反向激動劑介導的與食慾有關、與肥胖有關或與代謝有關的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的呈帶一種或多種避孕藥的組合產物的本發明CB1反向激動劑化合物或其組合物的步驟。與食糸欠有關的症候群、紊亂或疾病包括，肥胖症、體重超重狀況、厭食、貪食症、惡病質、食慾失調等。與肥胖有關的症候群、紊亂或疾病包括，遺傳、飲食、食物攝取量、代謝性症候群、紊亂或疾病、下丘腦紊亂或疾病、衰老、活性降低、異常脂肪團塊分布、異常脂肪區室分布等導致的肥胖症。與代謝有關的症候群、紊亂或疾病包括，代謝症候群、血脂異常、血壓升高、糖尿病、胰島素敏感或抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、動脈粥樣硬化、肝腫大、脂肪變性、丙氨酸氨基轉移酶水平異常、炎症、動脈粥樣硬化等。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB1受體拮抗劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的本發明CB1拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB1受體拮抗劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的呈帶抗驚厥藥的組合產物的本發明CB1拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB1受體拮抗劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的呈帶一種或多種避孕藥的組合產物的本發明CB1拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB2受體激動劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的本發明CB2激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB2受體激動劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的呈帶抗驚厥藥的組合產物的本發明CB2激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB2受體反向激動劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的本發明CB2反向激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者CB2受體反向激動劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的呈帶抗驚厥藥的組合產物的本發明CB2反向激動劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者CB2受體拮抗劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的本發明CB2拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防患者的CB2受體拮抗劑介導的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的呈帶抗驚厥藥的組合產物的本發明CB2拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的與代謝有關的症候群、紊亂或疾病、與食名夂有關的症候群、紊亂或疾病、涉及糖尿病的症候群、紊亂或疾病、與肥胖有關的症候群、紊亂或疾病或涉及學習、認知或記憶的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的本發明化合物或其組合物的步驟。本發明包括治療、緩解或預防有需要的患者的與代謝有關的症候群、紊亂或疾病、與食慾有關的症候群、紊亂或疾病、涉及糖尿病的症候群、紊亂或疾病、與肥胖有關的症候群、紊亂或疾病或涉及學習、認知或記憶的症候群、紊亂或疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的呈帶抗驚厥藥的組合產物的本發明化合物或其組合物的步驟。本發明包括包含本發明化合物和任選的藥學上可接受的載體的混合物的藥學組合物或藥物。本發明包括包含兩種或多種本發明化合物和任選的藥學上可接受的載體的混合物的藥學組合物或藥物。本發明還包括包含式(I)化合物、抗驚厥藥和任選的藥學上可接受的載體的混合物的藥學組合物或藥物。這類藥用組合物特別用於治療，患有與代謝有關的症候群、紊亂或疾病，與食慾有關的症候群、紊亂或疾病，涉及糖尿病的症候群、紊亂或疾病，與肥胖有關的症候群、紊亂或疾病或涉及學習、認知或記憶的症候群、紊亂或疾病的患者。與式(I)或(Ia)化合物聯合用於本發明方法和組合物的抗驚厥藥包括，但不限於，託吡酯、託吡酯的類似物、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、笨妥英等及其混合物或其藥學上可接受的鹽。託吡酯，2，3:4,5-雙-0-(l-曱基亞乙基)爺D-吡喃果糖氨基磺酸酯，是當前在美國、歐洲和全球大部分其它市場上市售的用於治療患簡單和複雜部分性癲癇發作的患者的發作和患原發或繼發性全身性發作的患者的藥物。目前可用的託吡酯是用於口服給藥的含25mg、100mg或200mg活性劑的圓形片劑，和作為整個膠嚢或打開並噴灑至軟食物上口服給藥的含15mg和25mg的噴灑型膠嚢劑(sprinklecapsules)。通過引用結合於本文的美國專利號4,513,006公開託吡酯和託吡酯的類似物、它們製備和治療癲癇的用途。再有，也可通過在美國專利號5,242,942和5,384,327(通過引用結合於本文)中公開的方法製備託吡酯。用於本文的術語"託吡酯的類似物"指在美國專利號4,513,006(參見，如，美國4,513,006第一段第36-65行)中公開的式(I)化合物的氨對於與式(I)或(Ia)化合物聯合用於本發明方法，託吡酯(或託吡酯的類似物)的給予介於每日約10至約1000mg,優選介於每日約10至約650mg,更優選介於每日一次或兩次約15至約325mg。卡馬西平，5/f-二苯並IA/]氮雜草-5-甲醯胺，是抗驚厥藥和三叉神經痛的特效止痛藥，可作為100mg的咀嚼片劑、200mg的片劑、100、200和400mg的XR(延時釋放)片劑和作為100mg/5mL(茶匙)的懸浮劑用於口服給藥；美國專利號2,948,718(其全文通過引用結合於本文)公開卡馬西平及其使用方法。對於與式(I)或(Ia)化合物聯合用於本發明方法，卡馬西平的給予介於約200至約1200mg/日；優選約400mg/日。丙戊酸，2-丙基戊酸或二丙基乙酸，是商業上可獲得的抗癲癇藥，其作為含250mg丙戊酸的軟彈性膠嚢劑和作為每5mL含250mg丙戊酸等價物的鈉鹽的糖漿劑。丙戊酸和多種藥學上可接受的鹽公開於美國專利號4,699,927，其全文通過引用結合於本文。對於式(I)或(Ia)化合物聯合用於本發明方法，丙戊酸的給予介於約250至約2500mg/日；優選約1000mg/日。拉莫三嗪，3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪，是商業上可獲得的口服給藥的抗癲癇藥，其作為含25mg、100mg、150mg和200mg拉莫三。秦的片劑和作為含2mg、5mg或25mg拉莫三嗪的咀嚼分散片劑。拉莫三嗪及其應用公開於美國專利號4,486,354,其全文通過引用結合於本文。對於式(I)或(Ia)化合物聯合用於本發明方法，拉莫三。秦的給予介於約50至約600mg/日，以一或二次劑量；優選約200至約400mg/日；最優選約200mg/日。加巴噴丁，l-(氨基甲基)環正己烷乙酸，是商業上可獲得的用於輔助治療癲癇和成人帶狀皰滲神經痛的藥物，其作為含100mg、300mg和400mg的力口巴噴丁的膠嚢劑、含600mg和800mg的加巴噴丁的薄膜包衣片劑和含250mg/5mL的加巴噴丁的口服溶液劑。加巴噴丁及其應用方法公開於美國專利號4,024,175和4,087,544,其全文通過引用結合於本文。對於聯合式(I)或(Ia)化合物用於本發明方法，加巴噴丁的給予介於約300至約3600mg/日，以二或三個分開的劑量；優選約300至約1800mg/日；最優選約900mg/日。苯妥英鈉，5，5-二苯基乙內醯脲鈉鹽，是商業上可獲得的口服給藥的抗驚厥藥，其作為含100mg、200mg或300mg的苯妥英鈉的膠嚢劑。對於聯合式(I)或(Ia)化合物用於本發明方法，苯妥英鈉的給予介於約100至約500mg/日；優選約300至約400mg/日；最優選約300mg/曰。本發明也包括含式(I)或(Ia)化合物、一種或多種避孕藥與任選的藥學上可接受的載體的混合物的藥用組合物或藥物。適用於組合產物或藥物的避孕藥包括，例如，ORTHOCYCLEN、ORTHOTRI-CYCLEN、ORTHOTRI-CYCLENLO⑧和ORTHOEVRA,所有這些可從Ortho-McNeilPharmaceutical,Inc.,Raritan，NJ得到。還應該理解，適用於本發明的避孕藥包括含葉酸成分的v那些避孕藥。吸菸和/或肥胖症已被鑑定為攝取口服避孕藥婦女的風險因子。已經發現CB1受體拮抗劑和反向激動劑是降低吸菸欲望和幫助飲食紊亂的患者減輕體重的有用的治療劑。因此，本發明還包括，通過避孕藥與一起共同給予至少一種式(I)或(Ia)的CB1受體拮抗劑或式(I)或(Ia)的CB1受體反向-激動劑化合物或它們的混合物，減少服用避孕藥的婦女的與吸菸和/或肥胖症相關的風險因子的方法。採用這樣的化合物或其藥用組合物或藥物是為了降低吸菸欲望和/或幫助服用避孕藥的患者減輕體重。絲邀合參術語"組合物"指包含特定量的特定成分的產物，以及由特定量的特定成分的組合直接或間接導致的任何產物。本發明還包含使一種或多種本發明化合物與藥學上可接受的載體混合；和包括由這樣的方法產生的那些組合物。預期的方法包括傳統和現代製藥技術。作為選擇，或除了式(I)或(Ia)化合物之外，本發明藥用組合物可包含與藥學上可接受的載體混合的式(I)或(Ia)化合物的藥學上可接受的鹽或這樣的化合物或鹽的前藥或藥用活性代謝物。術語"藥物"指用於治療、緩解或預防大麻素受體介導的症候群、紊亂或疾病的產物。"藥學上可接受的載體"意為用於本發明的組合物製備的具有充分的純度和質量的分子實體和組合物，並且，當適當給予動物或人時，不產生不良的、過敏的或其它麻煩的反應。既然臨床和獸醫應用均平等地包含在本發明範圍之內，藥學上可接受的製劑將包括臨床和獸醫應用的組合物或藥物製劑。本發明包括包含使任何本化合物和藥學上可接受的載體混合的製備組合物或藥物的方法，其包括得自這樣的方法的那些組合物或藥物。預期的方法包括常規的和非常規的製藥技術。其它的實例包括含與藥學上可接受的載體結合的至少兩種本化合物的混合物的組合物或藥物。根據其給藥方法，可以多種劑量單位形式給予組合物或藥物；其中這樣的方法包括(不限於)，採用藥物管理領域普通技術人員熟知的適當劑型的口月良、舌下含月良、經鼻(吸入或吹入)、透皮、經直腸、經陰道、局部(閉塞或不閉塞)、靜脈(推注或輸注)或用於注射(腹膜內、皮下、肌內、腫瘤內或胃腸外)。因此，術語"劑量單位"或"劑型，，交互用來指(不限於)片劑、丸劑、膠嚢劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑、混懸劑、栓劑、散劑、顆粒劑或滅菌溶液劑、乳劑或混懸劑(來自安瓿或採用裝置諸如自動注射器的注射用的，或用作氣霧劑、噴霧劑或滴劑)。並且，可以適宜於每周或每月給藥的形式(例如，作為適宜提供肌內注射的儲庫製劑(depotpreparation)的活性化合物的不溶性鹽(諸如癸酸鹽))，提供所述組合物。在製備劑型中，使主要活性成分(諸如本發明化合物或其藥學上可接受的鹽、外消旋物、對映體或非對映異構體)任選與一種或多種藥用載體(諸如澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、助流劑、粘合劑、崩解劑等)、一種或多種惰性藥用賦形劑(諸如水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑、糖漿等)、一種或多種常規製片成分(諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、各種樹膠的任何一種等)和稀釋劑(諸如水等)混合，形成均勻組合物(藉此，活性成分被分散或懸浮於整個混合物)，它可易於被細分為含等量本發明化合物的劑量單位。粘合劑包括，但不限於，澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖、P-乳糖等)、玉米甜味劑以及天然和合成樹膠(諸如阿拉伯樹膠、黃蓍膠、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等)。崩解劑包括，但不限於，澱粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。由於易於給藥，片劑和膠嚢劑代表有利的口服劑量單位形式，其中使用固體藥用載體。如果需要，可用標準技術對片劑進行糖或薄膜包衣，或腸溶包衣。也可對片劑進行包衣或以其它方式組合，以提供延長的治療效應。例如，該劑型可包含內劑和外劑成分，藉此，外成分在內成分上形成的包膜。可用隔層再將兩種成分隔開，隔層阻止在胃中崩解(諸如腸溶衣層)並允許內成分完整地進入十二指腸，或者隔層延遲或持續釋放。可使用多種腸溶衣層和非腸溶衣層或包衣材料(諸如多聚酸、蟲膠、乙醇(acetylalcohol)、纖維素乙酸酯等)或其組合。其中可結合本發明化合物的用於口服給藥的液體形式包括(不限於)，水溶液劑、經適當矯味的糖漿劑、水或油性混懸劑(使用適宜的合成或天然樹膠*劑或懸浮劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、褐藻酸鹽、右旋糖苷、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠等)、經矯味的乳劑(使用適宜的可食用油，諸如棉籽油、芝麻油、椰子油、花生油等)、酏劑和與各種藥學上可接受的溶媒混合的其它類4以的液體形式。本領域也已知，作為選擇，可經注射胃腸外給予所述化合物。對於胃腸外給藥，滅菌溶液劑或可注射的混懸劑可為胃腸外的溶媒，其中採用適當的液體載體、懸浮劑等。滅菌溶液劑是優選的胃腸外溶^^某。當需要靜脈給藥時，使用通常含適宜防腐劑的等滲製劑。胃腸外製劑可由溶解或混合於適當的惰性液體載體中的活性成分組成。可接受的液體載體包括水性溶劑等和用於幫助溶解或防腐的其它任選成分。這樣的水性溶劑包括滅菌水、林格氏(Ringer's)溶液或等滲鹽水溶液。作為選擇，可使用滅菌的非揮發性油作為溶劑。其它任選成分包括植物油(諸如花生油、棉籽油、芝麻油等)、有機溶劑(諸如甘油醇縮丙酮(solketal)、丙三醇、曱醯等)、防腐劑、等滲劑(isotonizers)、增溶劑、穩定劑、緩解疼痛劑等。通過使活性成分溶解或懸浮於液體載體中，製備胃腸外製劑，藉此最終劑量單位含0.005-10%重量的活性成分。可採用適宜的鼻內媒介物經鼻內給予本發明化合物。可採用適宜的局部透皮媒介物或透皮貼片局部給予本發明化合物。經由透皮傳遞系統給藥需要持續的而不是間歇的給藥方案。也可經快速溶解或緩慢釋放組合物，給予本發明化合物，其中的組合物包含可生物降解的快速溶解或緩慢釋放載體(諸如聚合物栽體等)和本發明化合物。快速溶解或緩慢釋放載體為本領域熟悉並且用於形成絡合物，該絡合體將活性化合物捕獲其中並且在適宜的環境(如，水、酸性、鹼性等)中快速或緩慢降解/溶解。這樣的粒子是有用的，因為它們在體液中降解/溶解並於其中釋放活性化合物。用於這類組合物的本發明化合物、載體或任何賦形劑的粒徑可採用本領域普通專業技術人員已知的技術作最佳調整。本發明包括存在於緩解有需要的患者的症狀所必需的、預防或治療有效量的本化合物或其前藥的組合物。本化合物或其前藥的預防或治療有效量可介於約0.01ng至約lg範圍內，並可組成適宜於為患者所選擇的給藥方法和給藥方案的任何形式。根據要治療的患者和疾病，對於平均體重約70kg的人的每日的預防或治療有效量可介於約0.01ng/kg至約300mg/kg;約0.1ng/kg至約200mg/kg;約0.5ng/kg至約100mg/kg;或從約0.1ng/kg至約50mg/kg。最佳預防或治療有效量以及給藥方法和給藥方案可由本領域技術人員易於確定，並將根據與被治療的具體患者相關聯的因素(年齡、體重、飲食和給藥次數)、被治療的病症的嚴重程度、所使用的化合物和劑量單位、給藥方式和製劑的強度而變化。可按照每日約1次至每日約5次的方案給予劑量單位，以達到治療或預防有效量。用於口服給藥的優選的劑量單位是含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500mg活性成分的片劑。用於本文描述的治療方法和藥用組合物的代表性化合物包括選自下列的化合物"5-(5-氯-瘞吩-2-基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，"5-(5-氯-噻吩-2-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基醯胺，3,5-(5-氯-噻吩-2-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，"l-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-5-噻吩-2-基-lH-吡唑-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-醯胺，》l-(2,4-二氯-苯基)-4-甲基-5』塞吩-2-基-lH-吡唑-3-羧酸(六氫-環戊二烯並[c]吡咯-2-基)-醯胺，6」5-(5-氯-噢吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-1H-吡唑-3-羧酸-醯胺，7」5-(5-氯-噻吩-2-基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，》5-(5-氯-噻吩-2-基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，9」5_(5-氯-瘞吩-2-基)-1-(2，4-二氯-笨基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸派p定-l-基醯胺，/6/」4-氰基-1-(2,4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-111-吡唑-3-羧酸[(111)-1-苯基-乙基]-醯胺，7"4-氰基-l-(2,4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-lH-吡唑-3-羧酸[(lR)-l-環己基-乙基]-醯胺，7"5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-1H』比哇-3-羧酸哌啶-l-基醯胺，Wj5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-絲-l-(2，4-二氯-苯基)-lH-吡唑-3-羧酸哌啶國l-基醯胺，/"5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-l-(2，4-二氯-苯基)-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，"」5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-l-(2,4-二氯-苯基)-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，705-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-l-(2,4-二氯-苯基)-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，/7」1-(2，4-二氯-笨基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-曱基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基醯胺，7S」1-(2,4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-曱基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基醯胺，79」1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸-醯胺，20l-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，2"l-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，"」1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-曱基-1H-吡唑-3-羧酸-醯胺，23)5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基醯胺，24)1-(2,4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，25)l-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，26)l-(2,4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，27)l-(2,4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，2S」5-(5-溴-瘞吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，"」5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，305-(5-溴,塞吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，5-(5-溴^塞吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-l-環己基-乙基]-醯胺，32)5-(4_溴-瘞吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基醯胺，33)5-(4-溴-噻吩-2-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，34)5-(4-溴-p塞吩-2-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，35)5-(4-溴-瘞吩-2-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，36)5-(4-溴-，塞吩-2-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸-醯胺，3"5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸(4-羥基-哌啶-l-基)-醯胺，3》1-{[5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-p比哇-3-羰基]-氨基卜l-曱基-哌啶鑥，39」1-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-5-(5-曱基-呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸-醯胺，和W」1-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸-醯胺。合成'才法本發明代表性化合物可依據下述通用合成流程合成，並在隨後的具體的合成實施例中更具體地說明。通過說明的方式提供通用的流程和特定的實施例；本發明不應該被解釋為受所表達的化學反應和條件的限制。在流程和實施例中使用的各種起始原料的製備方法為本領域技術人員所掌握。不試圖優化在任何實施例反應中獲得的得率。本領域技術人員會明白如何通過反應時間、溫度、溶劑或試劑中的常規變化提高這樣的得率。用於描述本發明的術語普遍被用，並為本領域技術人員所知。當用於本文時，以下縮寫和化學式具有指定的含義Cpd化合物(Boc)20二碳酸二叔丁基酯EtOAc乙酸乙酯Et20無水乙醚K2C03碳酸鉀KO氾u^又-丁醇鉀LHMDS或LiHMDS雙(三曱基曱矽烷基)氨化鋰min(s)/hr(s)分鐘/小時RT/rt/r.t.S0C12TEA或Et3NTFATHF室溫亞硫醯氯三乙胺三氟乙酸四氫呋喃流程Aformulaseeoriginaldocumentpage55使在試劑溶液(例如，LHMDS等在溶劑，例如，Et20或THF等或它們的混合物中)中的化合物Al溶液(在溶劑，例如Et20、THF等或它們的混合物中)與化合物A2溶液(在溶劑，例如，Et20等中)反應，生成化合物A3。按照本流程中的說明採用乙二酸二乙酯化合物A2;本發明代表性化合物的範圍不應被解釋為限於乙二酸二乙酯的使用或化合物A2的未取代的二乙酯部分。本發明包括採用本領域技術人員已知的技術，採用代替化合物A2的其它酯，例如，二曱氧基乙酸甲酯等，或被進一步取代的酯，製備的化合物。formulaseeoriginaldocumentpage55使化合物A3的溶液(在溶劑，例如，一種或多種MeOH、EtOH、CH2Cl2等中)與被取代苯肼單或二鹽酸鹽化合物A4反應，得到化合物A5。通過本領域技術人員已知的方法，使肼鹽酸鹽或二鹽酸鹽化合物A4可被轉化為游離鹼。在本發明的實施例中，可原位(如本流程中為說明的目的所表示的那樣)或單獨(再加到反應混合物)通過與K2CO^々反應製備游離鹼。如本流程中所示，化合物A4也可被大量R2取代基(如本文中所定義的)進一步取代。在許多情況下，取代的肼化合物A4經商業途徑得到。當不經經商業途徑得到時，可通過本領域技術人員已知的方法製備被特別取代的化合物A4formulaseeoriginaldocumentpage56。化合物A5在試劑溶液(例如，LiOH或NaOH在溶劑，例如，THF、乙醇和水等的混合物中)中反應，得到化合物A6formulaseeoriginaldocumentpage56。回流溫度下，化合物A6在試劑溶液(例如，SOCl2等在溶劑，例如，CH2Cl2等)中反應，得到化合物A7。由於該說明性反應，Q代表卣原子離去基團。另一說明性反應的產物包括化合物A7,其中Q是氬原子。通過採用本領域衝支術人員已知的技術，使化合物Al與代替乙二酸二乙酯化合物A2的二曱氧基乙酸曱酯反應，得到這類產物。溶劑中)反應，得到式(I)化合物。當Q是滷原子時，化合物A8的Xb部分是氫。結果，式(I)中的X2是羰基。當Q是氬原子時，化合物A8的Xb部分是烷基-磺醯基部分或烷基-羰基部分。結果，式(I)中的X2是鏈烯基-磺醯基或鏈烯基-羰基。才艮據本文的合成實施例更加完全地描述包括在本發明範圍的特定化合物的製備。實施例15-(5-溴-噻吩-2-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基醯胺(Cpd35)formulaseeoriginaldocumentpage57-78。C下，將l-(5-溴-噻吩-2-基)-丁-l-酮化合物la(2.8g,12mmol)的THF(20mL)溶液逐滴加入雙(三曱基曱矽烷基)氨化鋰(14.4mL1.OMTHF溶液)的THF(10mL)溶液中。-78。C下，攪拌混合物2小時。-78。C下，將THF(10mL)中的乙二酸二乙酯化合物lb(1.63mL,12mmol)緩慢加至混合物中。-78。CT，攪拌混合物1小時，逐漸加熱到室溫，並於室溫下徹夜攪拌。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物，用INHC1(1x100mL)和水(lxl00mL)洗滌。經石克酸鈉乾燥有機層，再過濾，濃縮，得到呈橙色油的3-(5-溴-瘞吩-2-羰基)-2-氧代-戊酸乙酯化合物lc(3.2g,80.2%),它無須進一步純化用於下一步驟。將無水(2,4-二氯-苯基)-肼鹽酸鹽化合物ld(1.06g，5mmol)和K2C03(0.69g，5mmol)加至化合物lc(1.67g,5mmol)的乙醇(30mL)溶液中。室溫下徹夜攪拌混合物，再過濾，用乙醇(20mL)洗滌。濾液經濃縮，溶解於乙酸乙酯(100mL)中並用1NHC1(1x100mL)和水(1x100mL)洗滌。經闢u酸鈉乾燥有^L層，再濃縮，經用10%EtOAc/己烷的矽膠柱純化，得到5-(5-溴-噻吩-2-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH)吡唑-3-羧酸乙酯化合物le(0.40g，16.9%),它無須進一步純化用於下一步驟。formulaseeoriginaldocumentpage59將含水氫氧化鋰(50mg，3mL水中，2.1mmol)加至化合物le(0.2g，0.42mmol)的THF(9mL)溶液中。加入乙醇(lmL)，室溫下攪拌混合物24小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用1NHC1(1x100mL)和水(lxlOOmL)洗滌。經-危酸鈉乾燥有機層，再過濾並濃縮，得到5-(5-溴-噻吩-2-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸化合物lf(0.18g，96%)。用亞硫醯氯(2mL)處理化合物lf(0.18g，0.40mmol)的CH2CI2(2mL)溶液。回流加熱混合物3小時，真空除去溶劑，得到5-(5-溴-嗥吩-2-基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羰基氯化物化合物lg(0.18g，97.3%)。formulaseeoriginaldocumentpage59室溫下，將化合物lg(0.1g，0.215mmol)的CH2C12(2mL)溶液加至哌。定-l-基胺化合物lh(43mg,0.43mmol)和三乙胺(0.09mL,0.65mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中。室溫下攪拌所生成的懸液2小時，再濃縮，經用30。/。EtOAc/己烷的矽膠柱純化，得到化合物35(85mg，75%)。MS527(MH^)。按照的實施例l的程序，取代適當的初始原料、試劑和溶劑，製備下列化合物化合物__MS(MH")15-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-1H-491吡唑-3-羧酸[(13)-1-吡啶-2-基-乙基]-醯胺25-(5-氯-瘞吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-1&469吡唑-3-羧酸哌啶-1-基醯胺35-(5-氯』塞吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-111-490吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-醯胺45-(5-氯-瘞吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-:^-485吡唑-3-羧酸(4-羥基-哌吱-l-基)-醯胺51-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-111-吡唑-3-462羧酸[(lR)-l-環己基-乙基]-醯胺61-(2,4-二氯-苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-111-吡唑-3-456羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-醯胺71-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-5-噻吩-2-基-111-吡唑-3-456羧酸[(lS)-l-苯基-乙基]-醯胺81-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-5-噻吩-2-基-111-吡唑-3-462羧酸[(lS)-l-環己基-乙基]-醯胺91-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-5-瘞吩-2-基-111-吡唑-3-457羧酸[(lS)-l-吡啶-2-基-乙基]-醯胺101-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-5-噻吩-2-基-11^比唑-3-435羧酸哌啶-l-基醯胺111-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-5-噻吩-2-基-111-吡唑-3-461羧酸(六氫-環戊二烯並[c]吡咯-2-基)-醯胺125-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-111-496吡唑-3-羧酸[(lS)-l-環己基-乙基]-醯胺135-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-111-496吡唑-3-羧酸[(lR)-l-環己基-乙基]-醯胺145-(5-氯-噻吩-2-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-490吡唑-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-醯胺155-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-483吡唑-3-羧酸。底啶-1-基醯胺164-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-111-吡唑-3-467羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-醯胺174-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-111-吡唑-3-468羧酸[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基]-醯胺184-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-111-吡唑-3-473羧酸[(lR)-l-環己基-乙基]-醯胺194-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-111-吡唑-3-467羧酸[(lS)-l-苯基-乙基]-醯胺204-氰基-1-(2,4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-111-吡唑-3-446羧酸咪咬-l-基醯胺211-(2，4-二氯-苯基)-3-(哌啶-1-羰基)-5-瘞吩-2-基-111-431吡哇-4-腈225-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-513吡唑-3-羧酸哌咬-1-基醯胺235-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-111-吡唑-4803-羧酸派咬畫l-基醯胺245-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-l-(2，4-二氯-苯基)-lH-吡唑-5073-羧酸[(lR)-l-環己基-乙基]-醯胺255-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-l-(2，4-二氯-苯基)-lH-吡唑-5013-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-醯胺265-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-l-(2,4-二氯-苯基)-lH-吡唑-5013-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-醯胺275-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-111-吡唑-5023-羧酸[(111)-1-吡咬-2-基-乙基]-醯胺281-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-111-453吡唑-3-羧酸旅咬-l-基醯胺291-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-瘞吩-2-基)-4-曱基-111-吡唑-5613-羧酸哌咬-l-基醯胺305-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-111-483吡唑-3-羧酸(2-氧代-哌啶-1-基)-醯胺311-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-曱基-111-474吡唑-3-羧酸[(lS)-l-苯基-乙基]-醯胺321-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-曱基-1&474吡唑-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-醯胺331-(2,4-二氯-苯基)-5-(5-氟-瘞吩-2-基)-4-甲基-11^474吡唑-3-羧酸[(lS)-l-環己基-乙基]-醯胺341-(2，4-二氯-苯基)陽5-(5-氟-噢吩-2-基)-4-甲基-lH-475吡唑-3-羧酸[(lS)-l-吡咬-2-基-乙基]-醯胺361-(2,4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1^吡唑-5823-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-醯胺371-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1>1-吡唑-5833-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-醯胺381-(2,4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5823-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-醯胺391-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-111-吡唑-5883-羧酸[(lS)-l-環己基-乙基]-醯胺405-(5-溴-瘞吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-5483-羧酸[(111)-1-苯基-乙基]-醯胺415-(5-溴,塞吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-54942434445464748495051525354553-羧酸[(lS)-l-吡"定-2-基-乙基]-醯胺5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-5483-羧酸[(lS)-l-苯基-乙基]-醯胺5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-5543-羧酸[(lS)-l-環己基-乙基]-醯胺5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-111-513吡唑-3-羧酸哌咬-l-基醯胺[5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-1&498吡唑-3-基]-哌啶-l-基-曱酮5曙(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-111-534吡唑-3-羧酸[(lS)-l-苯基-乙基]-醯胺5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-1H-535吡唑-3-羧酸[(lS)-l-吡^-2-基-乙基]-醯胺5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)鬥曱基-1H-540吡唑-3-羧酸[(lS)-l-環己基-乙基]-醯胺5-(4-溴-噻吩-2-基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-534吡唑-3-羧酸-[(111)-卜苯基-乙基]-醯胺[5畫(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-111-吡唑-5283-基]-(4-羥基-哌啶-l-基)-曱酮5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-5433-羧酸(4-羥基-哌啶-1-基)-醯胺1-{[5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-542吡唑-3-羰基]-氨基}-1-曱基-哌啶輸1-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-5-(5-曱基-呋喃-2-基)-111-吡唑-3-433羧酸哌啶-l-基醯胺1-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-111-吡唑-3-454羧酸[(lS)-l-苯基-乙基]-醯胺1-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-5-(5-曱基-呋喃-2-基)-111-吡唑-3-454羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-醯胺561-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-5-(5-曱基-呋喃-2-基)-111-吡唑-3-455羧酸[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基]-醯胺57l-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-5-(5-曱基-呋喃-2-基)-lH-吡唑-3-460羧酸[(lR)-l-環己基-乙基]-醯胺實施例22-[5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-基]-乙磺酸[(lS)-l-苯基-乙基]-醯胺(化合物58)formulaseeoriginaldocumentpage64將l-(5-溴-口塞吩-2-基)-丁-l-酮化合物la(在適用的溶劑中)的溶液加至試劑溶液(例如，LHMDS，在適用的溶劑中)。攪拌混合物一l殳時間，加入二曱氧基乙酸曱酯化合物2a(在適用的溶劑中)溶液。攪拌反應混合物一段時間，再猝滅反應。稀釋有機層，洗滌、分離和乾燥，再過濾並濃縮。純化殘餘物，得到l-(5-溴-噻吩-2-基)-2-乙基-4，4-二曱氧基-丁烷-l，3-二酮化合物2b。將無水(2，4-二氯-苯基)-肼鹽酸鹽化合物ld和K2C03加至化合物b的溶液中。攪拌混合物一段時間，再猝滅反應。有機層被稀釋、洗滌、分離和乾燥，再經過濾和濃縮。殘餘物經純化，得到化合物5-(5-溴-噻吩-2-基)-l-(2，4-二氯-苯基)-3-二甲氧基曱基-4-乙基-lH-吡唑2c。酸化化合物2c溶液。攪拌反應混合物一段時間，再猝滅反應。有機層經洗滌、分離和乾燥，再過濾和濃縮，得到5-(5-溴-噻吩-2-基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-曱醛化合物2d。將曱磺醯氯化合物2e1(在適用的溶劑中)的溶液加至(lS)-l-苯基-乙胺化合物2e2(在適用的溶劑中)溶液中。攪拌混合物一段時間，再猝滅反應。有機層經稀釋和洗滌、分離和千燥，再過濾和濃縮，得到N-[(lS)-l-苯基-乙基]-曱磺醯胺化合物2e3。*將(Boc)20和DMAP加至化合物2e3(在適用的溶劑中)溶液中。攪拌混合物一段時間，再猝滅反應。有機層經稀釋和洗滌、分離和乾燥，再經過濾和濃縮。殘餘物經純化，得到N-Ok丁氧基羰基)-N-[(lS)-l-苯基-乙基]-曱磺醯胺化合物2e。formulaseeoriginaldocumentpage66配合已公開的程序(TozerMJ,WoolfordAJA和LinneyIA，Synlett,l998,2,186-188)，將KOtBu(在適用的溶劑中)的溶液逐滴加入化合物2e(在適用的溶劑中)的溶液。一段時間後，加入化合物2d(在適用的溶劑中)的溶液。使混合物反應一段時間，再幹滅反應。有機層經稀釋和洗塗、分離和乾燥，再經過濾和濃縮。殘餘物經純化，得到化合物58。MSm/z609(理論值MH+)。本領域的技術人員可根據本發明的合成方法，製備其它化合物，區別只在於用於本方法的可能的初始原料、試劑和條件不同而已。生物學實施例以下實施例闡明，本發明化合物是用於治療、緩解或預防有需要的患者的大麻素受體介導的症候群、紊亂或疾病的CB受體調節劑。實施例1CB1orCB2激動劑或反向激動劑地結合試驗人CB1和CB2受體在用pcDNA3CB-1(人)或pcDNA3CB-2(人)轉染的SK-N-MC細胞中穩定表達。於37。C,5。/。C02氣氛，標準細胞培養條件下，使細胞在T-180細胞培養瓶中生長。通過胰蛋白酶處理和在勻化緩沖液(IOmMTris，0.2mMMgCl2，5mMKC1，伴有蛋白酶抑制劑抑肽酶、亮抑酶肽、抑胃酶素A和桿菌肽)勻化，收集細胞並離心(2000g)。然後將上清液在2M蔗糖(31,300g)中離心，產生半純化的膜顆粒。使顆粒勻化懸浮並於-80。C]3i存。在實驗的那天，在冰上將顆粒解凍並稀釋於實驗緩衝液(50mMTris-HCl,5mMMgCl2，2.5mMEDTA,0.5mg/mL不含小牛血清白蛋白的脂肪酸，pH7.5)。經稀釋的膜顆粒與緩沖液，或者待測化合物或者溶Jf某標準品以及放射配體[H產-CP-55，940(0.2nM)加至96-孔聚乙烯板的孔中。檢測含WIN55,212(10nM)的各孔的非特異性結合。覆蓋板並於30。C孵育90分鐘。然後吸取內容物至以0.5%聚乙烯亞胺預溼的PackardUnifilterGF/C過濾器底板上。用0.9%鹽水-0.5%Tween20溶液漂洗和吸聚丙烯板的各孔7次。將Unifilter板千燥，將閃爍合劑加至每個孔中並用TopCount閃爍計數器定量代表結合的計數。CB2和CB2受體結合結果,對於待測化合物，從百分抑制研究中得到IC50結合值，其中使用多種測試濃度。採用線性回歸計算結合值。對於沒有IC50結合值的化合物，得到測試濃度0.2nM時的百分抑制(％)。表1大麻素CB1受體結合化合物結合化合物結合tableseeoriginaldocumentpage68表2大麻素CB2受體結合化合物結合tableseeoriginaldocumentpage68化合物結合Ti""""5i^"~~1240%i:i37伊。1440%1529%1617%1714%1821鄰1924%209%化合物結合幼30313233343S404120%55%15%39%55%41%34%29%52%45%.化合物sosi525354555657結合63%17%13%0%2(%52%30%26%28%實施例2##c^/4'^動^/^^:/^浚動浙^/"敘敏力應茅^環化癉活CB1和CB2受體是經Gi-蛋白影響細胞功能的G-蛋白偶聯受體(GPCR)。這些受體調節細胞內腺苷酸環化酶活性，依次產生細胞內信使環-AMP(cAMP)。'在基線或在無配體結合條件下，這些受體具有組成性活性並強力抑制腺苷酸環化酶活性。激動劑的結合引起更多的受體激活和產生對腺苷酸環化酶活性進一步抑制。反向激動劑的結合抑制受體的組成性活性並導致腺苷酸環化酶活性增強。通過監測細胞內腺苷酸環化酶活性，可測定化合物作為激動劑或反向激動劑的能力。實-發在SK-N-MC細胞中採用標準轉染方法，用對於pcDNAS-CRE卩-半乳糖和pcDNA3CB1受體(人)或pcDNA3CB2受體(人)的人cDNA進行穩定地轉染，評價待測化合物。通過表達CRE(3-半乳糖，細胞在應答由cAMP的CRE啟動子激活中產生(3-半乳糖普酶。當用CB1/CB2激動劑處理時，表達CREP-半乳糖的細胞以及人CB1或CB2受體將產生較少的(3-半乳糖苦酶，而當用CB1/CB2反向激動劑處理時，將產生更多的P-半乳糖苷酶。37。C、5。/。C02氣氛，標準細胞培養條件下，-使細胞在96-孔板中生長。3天後，除去培養基並將在培養基(其中該培養基補充了2mML-穀氨醯胺、1M丙酮酸鈉、0.1。/。低級脂肪酸FBS(胎牛血清)和抗生素)中的待測化合物加至細胞。於37。C將板孵育30分鐘，然後用毛喉素處理所述板細胞4-6小時，然後洗滌和使細胞溶解。採用商業上可獲得的試劑盒試劑(PromegaCorp.Madison，WI)和Vmax讀板器(MolecularDevices,Inc)對|3-半乳糖苷酶活性進行定量。CW^舉介,的C^y6-"f私潛4迷的f化對於表達CRE(3-半乳糖和CB1受體的細胞，CB1激動劑以劑量依賴的方式降低p-半乳糖苷酶活性，而CB1反向激動劑以劑量依賴的方式增強|3-半乳糖苷酶活性。通過設置經溶4某處理的細胞活性值為100%，並且將在經相應化合物處理的細胞中測出的(3-半乳糖苦酶活性表示為經溶媒處理的細胞活性的百分率，測定P-半乳糖苷酶活性的變化。f舉介,WC7^A^^潛或這^^r必對於表達CRE(3-半乳糖和CB2受體的細胞，CB2激動劑以劑量依賴的方式降低P-半乳糖苷酶活性，而CB2反向激動劑以劑量依賴的方式增強(3-半乳糖苦酶活性。通過設置經溶媒處理的細胞活性值為100%,並且將在經相應化合物處理的細胞中測出的p-半乳糖苦酶活性表示為經溶媒處理的細胞活性的百分率，測定P-半乳糖普酶活性的變化。應理解，前述本發明及其各種實施例已經強調某些方面。未專門地詳細描述或討論的眾多其它等價物可落入本發明或隨後的權利要求的精神和範圍內，並欲包括在內。權利要求1.一種具有式(I)結構的化合物或它的形式，其中X1是N、O或S；X2是羰基、鏈烯基-羰基或鏈烯基-磺醯基；R1a不存在或為氫，其中當R1a和R1b與式(I)的氮原子連接在一起，形成任選被選自烷基、烷氧基、氰基、滷素、羥基、氧代基、氨基或氨基烷基的1、2、3或4個取代基取代的雜環時，R1a不存在，其中的烷基和烷氧基取代基任選被選自烷氧基、氰基、滷素、羥基、氨基或氨基烷基的1、2或3個取代基取代；R1b選自C3-12環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或被C3-12環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代的烷基，其中C3-12環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自任選被選自烷基、烷氧基、氰基、滷素、羥基、氧代基、氨基或氨基烷基的1、2、3或4個取代基取代，其中的烷基和烷氧基取代基任選被選自烷氧基、氰基、滷素、羥基、氨基或氨基烷基的1、2或3個取代基取代，和其中的雜環基任選具有一個氮環原子，所述原子連到式(I)的氮原子上，且其中所述原子任選被烷基進一步取代，以形成季銨鹽；R2是選自烷基、烷氧基、氰基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基、氨基磺醯基烷基或磺醯基氨基烷基的1、2、3或4個取代基，其中的烷基和烷氧基取代基任選被選自烷氧基、氰基、滷素、羥基、氨基或氨基烷基的1、2或3個取代基取代；R3是選自氫、烷基、烷氧基、氰基或滷素的1或2個取代基，其中的烷基和烷氧基取代基任選被選自烷氧基、氰基、滷素、羥基、氨基或氨基烷基的1、2或3個取代基取代；和，R4是選自烷基、烷氧基、氰基或滷素的1、2或3個取代基，其中的烷基和烷氧基取代基任選被選自烷氧基、氰基、滷素、羥基、氨基或氨基烷基的1、2或3個取代基取代。2.權利要求l的化合物，其中的X,是O或S。3.權利要求1的化合物，其中的X2是羰基或鏈烯基-磺醯基。4.權利要求1的化合物，其中的R^是氫。5.權利要求l的化合物，其中，當R,a和R化與式(I)的氮原子連接在一起，形成任選被選自烷基、羥基或氧代基的1或2個取代基取代的雜環時，R^不存在。6.權利要求1的化合物，其中的R化選自雜環基或被Cw2環烷基、芳基或雜芳基取代的烷基，其中(33.12環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自任選被選自烷基、烷氧基、氰基、卣素、羥基、氧代基、氨基或氨基烷基的l、2、3或4個取代基取代，其中的雜環基任選具有l個氮環原子，且所述原子連著式(I)的氮原子，且其中所述原子任選被烷基進一步取代，以形成季銨鹽。7.權利要求l的化合物，其中的R2是選自烷基、烷氧基、氰基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基、氨基磺醯基烷基或磺醯基氨基烷基的1、2、3或4個取代基。8.權利要求l的化合物，其中的R2是1、2、3或4個滷素取代基。9.權利要求l的化合物，其中的R3是選自氫、烷基、烷氧基、氰基或卣素的1或2個取代基。10.權利要求l的化合物，其中的R3是選自氫、烷基或卣素的l或2個取代基。11.權利要求l的化合物，其中的R4是選自烷基、烷氧基、M或卣素的l、2或3個取代基。12.權利要求1的化合物，其中的R4是選自烷基或氰基的1、2或3個取代基。13.權利要求1的化合物，其中X,是O或S;X2是羰基或鏈烯基-磺醯基；Rla不存在或為氫，其中當Ria和R!b與式(I)的氮原子連接在一起，形成任選被選自烷基、羥基或氧代基的1或2個取代基取代的雜環時，R^不存在；.R化選自雜環基或被Cw2環烷基、芳基或雜芳基取代的垸基，其中C3.12環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自任選被選自烷基、烷氧基、氰基、卣素、羥基、氧代基、氨基或氨基烷基的l、2、3或4個取代基取代，其中的雜環基任選具有1個氮環原子，且所述原子連著式(I)的氮原子，且其中所述原子任選被烷基進一步取代，以形成季銨鹽；R2是選自烷基、烷氧基、氰基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基、氨基磺醯基烷基或磺醯基氨基烷基的1、2、3或4個取代基；R3是選自氫、烷基、烷氧基、氰基或卣素的l或2個取代基；和R4是選自烷基、烷氧基、M或卣素的l、2或3個取代基。14.權利要求l的化合物，其中所述化合物是它的分離形式。15.權利要求14的化合物，其中所述化合物是大麻素受體調節劑，其中的大麻素受體是CB1或CB2受體，且其中的調節劑化合物是受體的激動劑、拮抗劑或反向激動劑。16.—種組合物，其包含有效量的權利要求15的化合物和藥學上可接受的載體。17.權利要求16的組合物，其中所述有效量介於每日約0.001mg/kg-約300mg/kg體重範圍內。18.—種製備組合物的方法，其包括使權利要求15的化合物與藥學上可接受的載體混合的步驟。19.一種藥物，其包含有效量的權利要求15的化合物。20.—種採用權利要求15的化合物調節大麻素受體活性的方法，其包括使受體與所述化合物接觸。21.—種治療、緩解或預防有需要的患者的大麻素受體介導的症候群、紊亂或疾病的方法，其包括給予患者有效量的權利要求15的化合物的步驟。22.權利要求21的方法，其中的症候群、紊亂或疾病涉及食慾、代謝、糖尿病、與青光眼關聯的眼內壓、社交和情感障礙、癲癇發作、物質濫用、學習、認知或記憶、器官收縮或肌肉痙攣、腸紊亂、呼吸紊亂、自主活動或運動障礙、免疫和炎性疾病、不受控制的細胞生長、疼痛處理或神經保護。23.權利要求21的方法，其中所述化合物的有效量為約0.001mg/kg/日-約300mg/kg/日。24.權利要求21的方法，其還包括治療、緩解或預防有需要的患者的CB1受體反向激動劑介導的與食慾有關、與肥胖有關或與代謝有關的症候群、紊亂或疾病，該方法包括給予患者有效量的化合物的步驟，其中所述化合物是所述受體的反向激動劑。25.權利要求24的方法，其中所述化合物的有效量介於約0.001mg/kg/日-約300mg/kg/日。26.權利要求24的方法，其還包括給予患者包含有效量的化合物和治療劑的組合產物的步驟，其中的治療劑是抗驚厥藥或避孕藥。27.權利要求26的方法，其中的抗驚厥藥是託吡酯、託吡酯的類似物、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三"秦、加巴噴丁、苯妥英等及其混合物或其藥學上可接受的鹽。28.權利要求26的方法，其中的避孕藥是僅含孕酮的避孕藥、包含孕酮成分和雌激素成分的避孕藥或任選具有葉酸成分的口服避孕藥。29.—種使受驗者避孕的方法，其包括給予受驗者組合物的步驟，其中的組合物包含避孕藥和權利要求14的化合物，其中的組合物降低受驗者的吸菸欲望或幫助受驗者減輕體重或兼具這兩種作用，且其中所述化合物是CB1受體反向激動劑或拮抗劑。30.—種式(Ia)化合物formulaseeoriginaldocumentpage6或其形式，其中Xj是O或S;Rla不存在或為氫，其中當R^和R4b與式(I)的氮原子連接在一起，形成任選被選自烷基、羥基或氧代基的1或2個取代基取代的雜環基環時，R^不存在；R化選自雜環基或被Cw2環烷基、芳基或雜芳基取代的烷基，其中雜環基任選被選自烷基、羥基或氧代基的一個取代基取代，其中的雜環基任選具有l個氮環原子，且所述原子連接於式(I)的氮原子，且其中所述原子任選被烷基進一步取代，以形成季銨鹽；R3是選自氫、烷基或卣素的一個取代基；和，R4是選自烷基或氰基的一個取代基。31.權利要求30的化合物，其中所述化合物是其分離的形式。32.權利要求31的化合物，其中所述化合物是大麻素受體調節劑，其中的大麻素受體是CB1或CB2受體，且其中所述調節劑化合物是受體的激動劑、拮抗劑或反向激動劑。33.—種組合物，其包含有效量的權利要求32的化合物和藥學上可接受的載體。34.權利要求33的組合物，其中所述有效量為每日約0.001mg/kg-約300mg/kg體重。35.—種製備組合物的方法，其包括使權利要求32的化合物與藥學上可接受的栽體混合的步驟。36.—種藥物，其包含有效量的權利要求32的化合物。37.—種採用權利要求32的化合物調節大麻素受體活性的方法，其包括使受體與該化合物接觸。38.—種在有需要的患者中治療、緩解或預防大麻素受體介導的症候群、紊亂或疾病的方法，其包括給予患者有效量的權利要求32的化合物的步驟。39.權利要求38的方法，其中的症候群、紊亂或疾病涉及食慾、代謝、糖尿病、與青光眼關聯的眼內壓、社交和情感障礙、癲癇發作、物質濫用、學習、認知或記憶、器官收縮或肌肉痙攣、腸紊亂、呼吸紊亂、自主活動或運動障礙、免疫和炎性疾病、不受控制的細胞生長、疼痛處理或神經保護。40.權利要求38的方法，其中所述化合物的有效量為約0.001mg/kg/曰-約300mg/kg/曰。41.權利要求38的方法，其還包括在有需要的患者中治療、緩解或預防CB1受體反向激動劑介導的與食慾有關、與肥胖有關或與代謝有關的症候群、紊亂或疾病，該方法包括給予患者有效量的化合物的步驟，其中所述化合物是受體的反向激動劑。42.權利要求41的方法，其中所述化合物的有效量為約0.001mg/kg/日-約300mg/kg/曰。43.權利要求38的方法，其還包括給予患者包含有效量的所述化合物和治療劑的組合產物的步驟，其中的治療劑是抗驚厥藥或避孕藥。44.權利要求43的方法，其中的抗驚厥藥是託吡酯、託吡酯的類似物、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、苯妥英等及其混合物或其藥學上可接受的鹽。45.權利要求43的方法，其中的避孕藥是僅含孕酮的避孕藥、包含孕酮成分和雌激素成分的避孕藥或任選具有葉酸成分的口服避孕藥。46.—種使受驗者避孕的方法，其包括給予受驗者組合物的步驟，其中的組合物包含避孕藥和權利要求32的化合物，其中的組合物降低受驗者的吸菸欲望或幫助受驗者減輕體重或兼具這兩種作用，且其中所述化合物是CB1受體反向激動劑或拮抗劑。47.—種化合物或其選自下列的形式^5-(5-氯-噻吩-2-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-醯胺，"5-(5-氯-噻吩-2-基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基醯胺，"5-(5-氯-噻吩-2-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-l-苯基-乙基]-醯胺，"l-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-5-噻吩-2-基-lH-吡唑-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-醯胺，》l-(2,4-二氯-苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-lH-吡唑-3-羧酸(六氬-環戊[c]吡咯-2-基)-醯胺，(5」5-(5-氯-噻吩-2-基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-l-環己基-乙基]-醯胺，7」5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸[(1R)-l-環己基-乙基]-醯胺，》5-(5-氯-噻吩-2-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-醯胺，^5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸派"定畫1謹基醯胺，70j4-氰基-l-(2,4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-lH-吡唑-3-羧酸[(lR)-l-笨基-乙基]-醯胺，"」4-氰基-l-(2,4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-lH-吡唑-3-羧酸[(lR)-l-環己基-乙基]-醯胺，7"5-(5-溴-噻吩-2-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸哌咬-l-基醯胺，"」5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-l-(2,4-二氯-苯基)-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基醯胺，74」5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-l-(2，4-二氯-苯基)-lH-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-環己基-乙基]-醯胺，75」5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-l-(2，4-二氯-苯基)-lH-吡唑-3-羧酸[(1R)-l-苯基-乙基]-醯胺，M」5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-l-(2，4-二氯-苯基)-lH-吡唑-3-羧酸[(1R)-l-吡啶-2-基-乙基]-醯胺，77」1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5_氟-瘞吩-2-基)-4-曱基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基醯胺，7S」l-(2,4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸哌啶國l-基醯胺，/"l-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-l-苯基-乙基]-醯胺，20l-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸[(1R)-l-苯基-乙基]-醯胺，2"l-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-環己基-乙基]-醯胺，2"l-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-醯胺，2"5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸哌咬-l-基醯胺，2力l-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-l-苯基-乙基]-醯胺，2》l-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸[(lS)-1-吡啶-2-基-乙基]-醯胺，26」l-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸[(1R)-l-苯基-乙基]-醯胺，27」l-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-p塞吩-2-基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-l-環己基-乙基]-醯胺，2》5-(5-溴,塞吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸[(1R)-l-苯基-乙基]-醯胺，"」5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-醯胺，3Q)5-(5-溴-噻吩-2-基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-l-苯基-乙基]-醯胺，3/」5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-l-環己基-乙基]-醯胺，32」5-(4-溴-噻吩-2-基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-l-基醯胺，3"5-(4-溴-噻吩-2-基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-l-苯基-乙基]-醯胺，3"5-(4-溴-噻吩-2-基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡咬-2-基-乙基]-醯胺，3》5-(4-溴-噻吩-2-基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-l-環己基-乙基]-醯胺，3^5-(4-溴-p塞吩-2-基)-l-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸[(1R)-l-苯基-乙基]-醯胺，3》5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羧酸(4-羥基-哌啶-l-基)-醯胺，1-{[5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-乙基-lH-吡唑-3-羰基]-氨基卜l-曱基-哌啶鎖，W」l-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-5-(5-曱基-呋喃-2-基)-lH-吡唑-3-羧酸[(1S)-l-苯基-乙基]-醯胺，和W」l-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-lH-吡唑-3-羧酸[(lR)-l曙苯基-乙基]畫醯胺。48.權利要求47的化合物，其中所述化合物是其分離的形式。49.權利要求48的化合物，其中所述化合物是大麻素受體調節劑，其中的大麻素受體是CB1或CB2受體，且其中的調節劑化合物是受體的激動劑、拮抗劑或反向激動劑。50.—種組合物，其包含有效量的權利要求49的化合物和藥學上可接受的載體。51.權利要求50的組合物，其中所述有效量介於每日約0.001mg/kg-約300mg/kg體重範圍內。52.—種製備組合物的方法，其包括使權利要求49的化合物與藥學上可接受的載體混合的步驟。53.—種藥物，其包含有效量的權利要求49的化合物。54.—種採用權利要求49的化合物調節大麻素受體活性的方法，其包括使受體與化合物接觸。55.—種在有需要的患者中治療、緩解或預防大麻素受體介導的症候群、紊亂或疾病的方法，其包括給予患者有效量的權利要求49的化合物的步驟。56.權利要求55的方法，其中的症候群、紊亂或疾病涉及食慾、代謝、糖尿病、與青光眼關聯的眼內壓、社交和情感障礙、癲癇發作、物質濫用、學習、認知或記憶、器官收縮或肌肉痙攣、腸紊亂、呼吸紊亂、自主活動或運動障礙、免疫和炎性疾病、不受控制的細胞生長、疼痛處理或神經保護。57.權利要求55的方法，其中所述化合物的有效量為約0.001mg/kg/曰-約300mg/kg/曰。58.權利要求55的方法，其還包括在有需要的患者中治療、緩解或預防CB1受體反向激動劑介導的與食慾有關、與肥胖有關或與代謝有關的症候群、紊亂或疾病，該方法包括給予患者有效量的化合物的步驟，其中所述化合物是受體的反向激動劑。59.權利要求58的方法，其中所述化合物的有效量為約0.001mg/kg/日-約300mg/kg/日。60.權利要求55的方法，其還包括給予患者包含有效量的所述化合物和治療劑的組合產物的步驟，其中的治療劑是抗驚厥藥或避孕藥。61.權利要求60的方法，其中的抗驚厥藥是託吡酯、託吡酯的類似物、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、苯妥英等及其混合物或其藥學上可接受的鹽。62.權利要求60的方法，其中的避孕藥是僅含孕酮的避孕藥、包含孕酮成分和雌激素成分的避孕藥或任選具有葉酸成分的口服避孕藥。63.—種使受驗者避孕的方法，其包括給予受驗者組合物的步驟，其中的組合物包含避孕藥和權利要求49的化合物，其中的組合物降低受驗者吸菸的欲望或幫助受驗者減少體重或兼具這兩種作用，且其中所述化合物是CB1受體反向激動劑或拮抗劑。全文摘要本發明涉及用作大麻素受體調節劑的具有根據式(I)結構的化合物。文檔編號C07D405/04GK101360741SQ200680051493公開日2009年2月4日申請日期2006年11月17日優先權日2005年11月23日發明者F·利奧塔,H·盧,M·P·沃奇特,M·夏,M·潘申請人:詹森藥業有限公司