新的喜樹鹼類似物、其製備方法和藥物應用及其藥物組合物的製作方法

2023-04-24 15:47:16

專利名稱：新的喜樹鹼類似物、其製備方法和藥物應用及其藥物組合物的製作方法
喜樹鹼是一種首次從中國植物喜樹(canptotheca acuminata)的葉和樹皮中分離出來的天然化合物(參見Wall等，美國化學會志883888(1966))。喜樹鹼是由中氮茚並[1，2-b]喹啉碎片與六元α-羥基內酯稠合組成的五環化合物。帶有α-羥基的20位碳是非對稱的，它賦予分子旋光特性。天然喜樹鹼的20位碳具有絕對「S」構型，可用下式表示
喜樹鹼對包括人結腸、肺部和乳腺腫瘤細胞在內的數種癌細胞系表現出抗增殖活性系(Suffness，M等生物鹼化學和藥理學，Bross，A.，ed.，Vol.25，p.73(Academic Press，1985))。據認為喜樹鹼的抗增殖活性與其抑制DNA的拓撲異構酶I的活性有關。
人們認為α-羥基內酯結構為喜樹鹼同時具備體內外活性的必要條件(喜樹鹼新的抗癌藥物，Putmesil，M.等ed.，p.27(CRC Press.1995)Wall，M.等，癌症研究55753(1995)；Hertzberg等，藥物化學雜誌32715(1982)和Crow等，藥物化學雜誌354160(1992))。本發明涉及一類新的喜樹鹼化合物，其中β-羥基內酯代替了天然喜樹鹼的α-羥基內酯。本發明化合物表現出現有技術中不曾預料到的強生物活性。
因此，本發明的目的是不同於所有已知喜樹鹼化合物的新喜樹鹼化合物，在一定意義上說它們包含代替α-羥基內酯(或其開環羥基羧酸形式)的β-羥基內酯(或其開環羥基羧酸形式)；或後者的可藥用鹽。應該清楚本發明的喜樹鹼化合物與在骨架結構上帶有或不帶有(例如嘉樹鹼化合物的)其它化學取代基的喜樹鹼(即與六元α-羥基內酯稠合的中氮茚並[1，2-b]喹啉碎片)具有相同的結構骨架。如下所述，各種喜樹鹼化合物是專業人員所熟知的。β-羥基內酯是指在α-羥基內酯的羧基碳原子和帶有羥基的α-碳原子之間還含有一個碳原子的內酯。可以是七元「閉合」或「開環」的β-羥基內酯(其中羰基與相鄰氧原子間的酯鍵被水解)通過羧基和羥基形成，這些基團可以是取代的或未取代的。
本發明的喜樹鹼化合物可在中氮茚並[1，2-5]喹啉碎片上(例如為改善該化合物的溶解性)或在開環或閉合β-羥基內酯(例如為改善該化合物的穩定性)上帶有取代基。閉合β-羥基內酯環上取代作用的實例包括在β-碳上的烷基取代(如乙基)。開環β-羥基內酯上取代作用的實例包括在β-碳上的烷基取代，羧酸上的取代(例如醯胺化作用)和對所形成的羥基的取代(例如和酯化)或抑制作用。
更具體地說，本發明的主題是外消旋形式、對映體形式或其組合形式的式(I)和式(II)化合物或後者的藥用鹽，
其中R1表示低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級滷代烷基和低級烷氧基低級烷基或低級烷硫基低級烷基；R2，R3，R4獨立地表示H，滷素，低級滷代烷基，低級烷基，低級鏈烯基，氰基，低級氰基烷基，硝基，低級硝基烷基，醯氨基，低級醯氨基烷基，肼基，低級肼基烷基，疊氮基，低級疊氮基烷基，(CH2)mNR6R7，(CH2)mOR6，(CH2)mSR6，(CH2)mCO2R6，(CH2)mNR6C(O)R8，(CH2)mC(O)R8，(CH2)mOC(O)R8，O(CH2)mNR6R7，OC(O)NR6R7，OC(O)(CH2)mCO2R6或(CH2)n[N＝X]，OC(O)[N＝X]，(CH2)mOC(O)[N＝X](其中[N＝X]，在本發明中表示含有氮原子N的4-7元雜環基，它表示雜環的元數，並且X表示完全構成雜環基所需的其餘單元，選自O、S、CH2、CH、N、NR9和COR10)，芳基或者取代(即，在雜環或芳基上取代一至四次)或未取代的低級芳烷基，其中取代基是低級烷基、滷素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級滷代烷基、低級羥烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基)或者R2和R3一起形成3或4鏈節的鏈，其中鏈的元素選自CH、CH2、O、S、N或NR9；R5表示H，滷素，低級滷代烷基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基低級烷基，低級烷硫基低級烷基，環烷基，環烷基低級烷基，氰基，氰基烷基，低級烷基低級磺醯烷基，低級羥烷基，硝基，(CH2)mC(O)R8，(CH2)mNR6C(O)R8，(CH2)mNR6R7，(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7，(CH2)mOC(O)R8，(CH2)mOC(O)NR6R7，(CH2)mS(O)qR11，(CH2)mP(O)R12R13，(CH2)2P(S)R12R13，(CH2)n[N＝X]，OC(O)[N＝X]，(CH2)mOC(O)[N＝X]，芳基或者取代(即，在芳基或雜芳基上取代一至四次)或未取代的芳基低級烷基，其中取代基是低級烷基、滷素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級滷代烷基、低級羥烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；R6和R7獨立地表示H，和低級烷基，低級羥烷基，低級烷基低級氨基烷基，低級氨基烷基，環烷基，環烷基低級烷基，低級鏈烯基，低級烷氧基低級烷基，低級滷代烷基，或者芳基或取代(即，在芳基上取代一至四次)或未取代的芳基低級烷基，其中的取代基是低級烷基、滷素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級滷代烷基、低級羥烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；R8表示H，和低級烷基，低級羥烷基，氨基，低級烷氨基，低級烷基低級氨基烷基，低級氨基烷基，環烷基，環烷基低級烷基，低級鏈烯基，低級烷氧基，低級烷氧基低級烷基，低級滷代烷基或者芳基或取代(即，在芳基上取代一至四次)或未取代的芳基低級烷基，其中取代基是低級烷基、滷素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級滷代烷基、低級羥烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；R9表示H，低級烷基，低級滷代烷基，芳基或者被一個或多個基團取代的芳基，所述基團選自低級烷基、滷素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級滷代烷基、低級羥烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；
R10表示H，低級烷基，低級滷代烷基，低級烷氧基，芳基或被一個或多個取代基取代的芳基(即，在芳基上存在一至四個取代基)，所述取代基選自低級烷基、低級滷代烷基、低級羥烷基或低級烷氧基低級烷基；R11表示低級烷基，芳基，(CH2)mOR14，(CH2)mSR14，(CH2)2NR14R15或(CH2)m[N＝X]；R12和R13獨立地表示低級烷基，芳基，低級烷氧基，芳氧基或氨基；R14和R15獨立地表示H和低級烷基或芳基；R16表示H或OR21；R17表示OR6或NR6R7；R18和R19獨立地表示H，滷素，低級烷基，低級烷氧基或羥基；R20表示H或滷素；R21表示H，低級烷基，CHO或C(O)(CH2)mCH3；m是包含0-6的整數；n是1或2；和q表示0-2的整數；並且[N＝X]表示4-7元雜環基，X表示補全所述雜環基所需的單元，選自O、S、CH2、CH、N、NR9和COR10。
具體地說，本發明的主題是例如上面定義的式I和式II化合物，其中R1表示低級烷基，低級鏈烯基，低級滷代烷基，低級烷氧基低級烷基或低級烷硫基低級烷基；R5表示H，滷素，低級滷代烷基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基低級烷基，低級烷硫基低級烷基，環烷基，環烷基低級烷基，氰基，氰基烷基，低級羥烷基，硝基，(CH2)mC(O)R8，(CH2)mNR6C(O)R8，(CH2)mNR6R7，(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7，(CH2)mOC(O)R8，(CH2)mOC(O)NR6R7或(CH2)n[N＝X]，OC(O)[N＝X]，(CH2)mOC[N＝X]，芳基或者取代或未取代的芳基低級烷基；R12和R13獨立地表示低級烷基；R16表示OR21；並且R18、R19和R20表示H。
更具體地說，本發明的主題是如上所定義的式I和式II化合物，其中R1表示低級烷基，低級鏈烯基，低級滷代烷基或低級烷氧基低級烷基；R2、R3和R4獨立地表示H，滷素，低級滷代烷基，低級烷基，硝基，醯氨基，低級醯氨基烷基，肼基，低級肼基烷基，疊氮基，低級疊氮基烷基，(CH2)mNR6R7，(CH2)mOR6，(CH2)mSR6，(CH2)mC(O)R8，OC(O)NR6R7，(CH2)n[N＝X]或取代或未取代的(CH2)mOC(O)[N＝X]，或者OC(O)[N＝X]；或者R2和R3一起形成3或4鏈節的鏈，其中所述鏈的元素選自CH、CH2、O、S、N或NR9；R5表示H，滷素，低級滷代烷基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基低級烷基，低級烷硫基低級烷基，低級羥烷基，硝基，(CH2)mC(O)R8，(CH2)mNR6C(O)R8，(CH2)mNR6R7，(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7，(CH2)mOC(O)R8，(CH2)mOC(O)NR6R7或者取代或未取代的OC(O)[N＝X]或(CH2)n[N＝X]，或(CH2)mOC(O)[N＝X]；R6和R7獨立地表示H，低級烷基，低級羥烷基，低級烷基低級氨基烷基，低級氨基烷基，環烷基，環烷基低級烷基，低級烷氧基低級烷基，芳基，芳基低級烷基或者低級滷代烷基；R8表示H和低級烷基，低級羥烷基，低級烷基氨基，低級烷基低級氨基烷基，低級氨基烷基，環烷基，環烷基低級烷基，低級鏈烯基，低級烷氧基，低級烷氧基低級烷基，低級滷代烷基，芳基或者芳基低級烷基；R9表示H，低級烷基或低級滷代烷基；R10表示H，低級烷基，低級滷代烷基或低級烷氧基；R11表示低級烷基；R14和R15獨立地表示H或低級烷基。
更具體地說，本發明的主題是如下定義的式I化合物，其中R1表示乙基；R2和R3獨立地表示H，低級烷基，滷素，低級滷代烷基或(CH2)mOR6，或者R2和R3一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；並且R4和R5獨立地表示H和低級烷基，(CH2)mNR6R7或者未取代或被低級烷基取代的(CH2)n[N＝X]。優選R4表示H或者(CH2)mNR6R7，其中R6和R7獨立地表示H或低級烷基，並且R5表示H和低級烷基或者未取代或被低級烷基取代的(CH2)n[N＝X]；取代或未取代[N＝X]的實例可列舉哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，咪唑基和4-甲基哌嗪基。
更優選地，R2表示H或滷素，並優選為H、氯或氟；且R3表示H，低級烷基，滷素或OR6，其中R6表示H、低級烷基或芳基低級烷基並且優選為H、氟、氯、甲基或甲氧基。同樣更優選地，R2和R3一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。
更具體地，本發明的主題是下文實施例中描述的產物，尤其是對應於下式的化合物或其藥用鹽-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
-5，12-二乙基-4，5-二氫-5-羥基-1 H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-8-乙基-2，3，8，9-四氫-8-羥基-10H，12H-[1，4 ]二氧雜環乙二烯並(dioxino)[2，3-g]庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮-10-苄氧基-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-11-(二甲氨基)甲基-5-乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-7-乙基-7，8-二氫-7-羥基-9H，11H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-g]-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-9，12(14H)-二酮-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1 H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-9，11-二氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-10-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
-10-氯-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5，12-二乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-11-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5，12-二乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪甲基)-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌嗪甲基)-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-哌啶子基甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌嗪甲基)-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-12-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌嗪甲基)-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-哌啶子基甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-8-乙基-2，3，8，9-四氫-8-羥基-16-(4-甲基哌嗪甲基)-10H，12H-(1，4)二氧雜環乙二烯並[2，3-g]庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮
-9-氯-5-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-12-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。
更具體地，本發明的目的還在於上述式II化合物或其藥用鹽，其中R1表示乙基；R2和R3獨立地表示H，低級烷基，滷素，低級滷代烷基或(CH2)mOR6，或者R2和R3一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；並且R4和R5獨立地表示H和低級烷基，(CH2)mNR6R7或者未取代或被低級烷基取代的(CH2)n[N＝X]；R20表示H並且R17表示OR6，其中R6表示H或低級烷基，或者NR6R7中的R6和R7獨立地表示H、低級烷基、芳基或芳基低級烷基。優選地R4表示H或者(CH2)mNR6R7，其中R6和R7獨立地表示H或低級烷基；R5表示H和低級烷基或者未取代或被低級烷基取代的(CH2)n[N＝X]並且R17表示OR6，其中R6表示H或低級烷基。作為被取代或未被取代的[N＝X]的實例可列舉哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，咪唑基和4-甲基哌嗪基。
更優選地R2表示H或滷素並優選為H、氯或氟；R3表示H，低級烷基，滷素或OR6，其中R6表示H、低級烷基或芳基低級烷基並優選為H、氟、氯、甲基或甲氧基。同樣更優選地R2和R3一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。
更具體地，本發明的目的是下文實施例中描述的產物，尤其是下式表示的產物或其藥用鹽-β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸叔丁酯-β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸乙酯-β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸-β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸甲酯-β-乙基-α，α-二氟-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸乙酯
-β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸乙酯-β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸叔丁酯-β-乙基-γ-(12-乙基-8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-β-羥基-丙酸-γ-(12-苄氧基-8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-β-乙基-β-羥基-丙酸(E)。
如本文採用的涉及烷基、烷硫基和烷氧基的術語低級基團是指直鏈或支鏈、含有1-6個碳原子的飽和脂肪烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲硫基、乙硫基、甲氧基和乙氧基。涉及鏈烯基或炔基的術語低級基團是指含有2-6個碳原子並且有一個或多個雙鍵或三鍵的基團，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。術語環烷基是指含有3-7個碳原子的環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。術語芳基是指含有至少一個芳環的單環、雙環或三環烴化合物，每個環最多包含7個環節，例如苯基、萘基、蒽基、聯苯基或茚基。術語滷素是指氯、溴、碘或氟。相應的低級滷代烷基、低級氰基烷基、低級硝基烷基、低級醯氨基烷基、低級肼基烷基、低級疊氮基烷基、芳基低級烷基、低級羥烷基、低級烷氧基低級烷基、低級烷硫基低級烷基和低級烷磺醯基低級烷基分別被一至三個取代基取代，所述取代基是滷素、氰基、硝基、醯氨基、肼基、疊氮基、芳基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基或低級磺醯基。低級烷氨基可含有一個或兩個低級烷基，例如NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2或N(CH3)(CH2CH3)。[N＝X]的實例包括哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和咪唑基。
通過對喜樹鹼的觀察，發現本發明化合物的β-羥基內酯或β-羥基羧酸根上帶有羥基的碳原子是非對稱的。因此，本發明的化合物具有兩種可能的對映體構型，即「R」和「S」構型。本發明包括這兩種對映體構型和這些構型的各種結合，以及「RS」外消旋混合物。為了簡便起見，當結構式中未給出具體構型時，應理解為表示兩種對映體構型和它們的混合物。
本發明的主題還包括從喜樹鹼或取代的喜樹鹼開始或者通過完全化學合成的方式製備通式I和II化合物的方法。
本發明涉及從喜樹鹼或取代的喜樹鹼開始製備本發明式I和II化合物的方法，其特徵在於-將下式其中R1、R2、R3、R4、R5和R20具有上述定義的喜樹鹼
的α-羥基內酯還原為通式A的α-羥基乳醇
其中R1、R2、R3、R4、R5和R20具有如上所示含義。-使用適宜的氧化劑處理，斷裂如此形成的化合物A的鍵合相鄰甲醇的碳-碳鍵，得到式B化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和R20具有如上所示含義。-然後，使用功能烷基化試劑處理，開裂式B化合物的甲醯基官能團得到通式C的β-羥基酯
其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19和R20具有如上所示含義並且R17表示OR6，R6表示低級烷基、環烷基、環烷基低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基低級烷基或者芳基或芳基低級烷基；-將所述通式C化合物環化，得到通式D的β-羥基內酯化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19和R20具有如上所示含義，-將通式D的內酯開環，得到式E化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19和R20具有如上所示含義；R16表示OR21，其中R21表示H或低級烷基；並且R17表示OR6或NHR6且R6表示H、低級烷基、環烷基、環烷基低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基低級烷基、或者芳基或芳基低級烷基。
某些式E化合物也可通過水解相應式C化合物的酯官能團獲得。其中R16和/或R17獨立地表示羥基的通式E化合物可在本領域專業人員已知的常規條件下經過酯化或醯胺化形成對應於式E的酯或醯胺。
在上面的方法中，如果需要，R1、R2、R3和R4基團可按照常規的保護方法加以保護(Greene，T.有機合成中的保護基10-86(JohnWileySons 1981))。在該方法中，藉助還原試劑在適宜的溶劑中，例如使用硼氫化鈉在甲醇中進行還原反應。化合物A形成化合物B的步驟在氧化條件下，例如使用四乙酸鉛、高碘酸或偏高碘酸鈉在適宜的溶劑如乙酸中完成。用官能化烷基化試劑進行的處理步驟可藉助金屬衍生物，例如鋰或鋅或者藉助羧酸酯在無水非質子傳遞溶劑如四氫呋喃中完成。由化合物C獲得化合物D的內酯化步驟一般在酸性條件下進行，例如使用溶於無水溶劑如二氯甲烷或二惡烷的三氟乙酸或氯化氫氣處理。將化合物D的內酯環開環以獲得化合物E的步驟可通過例如在鹼性條件下水解，然後中和來完成。
用作原料的取代喜樹鹼的實例參見美國專利4473692，4604463，4894956，5162532，5395939，5315007，5264579，5258516，5254690，5212317和5341745，PCT專利申請US 91/08028，US 94/06451，US90/05172，US 92/04611，US 93/10987，US 91/09598，EP 94/03058和EP95/00393及歐洲專利申請325247，495432，321122和540099。
本發明還涉及式I和II化合物的製備方法，其特徵在於-將通式M的化合物
其中R1、R18和R19具有上述含義並且R20表示氫或滷原子，用通式N的2-滷代-3-喹啉甲醇偶合
其中R2、R3、R4和R5具有上述含義並且X表示滷原子，得到式O化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19、R20和X具有上述含義；-然後將通式O化合物環合，獲得如上定義的式D化合物。
在上面的方法中，如果需要，R1、R2、R3和R4基團可按照常規的保護方法加以保護(Greene，T.有機合成中的保護基10-86(JohnWileySons 1981))。由通式M和N化合物形成化合物O的步驟可通過本領域專業人員公知的Mitsunobu反應(參考Mitsunobu，O等，合成反應P.1(1981))進行處理來完成。通過使用親核的例如化合物M或後者的脫質子衍生物，用膦如三苯基膦和偶氮二甲酸衍生物如偶氮二甲酸二乙酯在非質子傳遞溶劑如四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺中處理脫去化合物N的羥基官能團。化合物O的環合優選在鈀催化劑(如二乙酸鈀)的存在下，在鹼性條件下(例如可與相轉移試劑例如四丁基溴化銨結合的鹼金屬乙酸鹽)在非質子傳遞溶劑如乙腈或N，N-二甲基甲醯胺中，在50℃-120℃的溫度下進行(R.Grigg等，四面體46，p4003(1990))。
通式M化合物是新化合物。它們可按照如下方法製備，其特徵在於-下式所示吡啶的羰基
其中R1和R20具有上述含義並且R2表示滷原子或低級烷氧基，用醛縮醇官能團保護，得到通式F化合物
其中R1、R20和R22具有上述含義並且Z和Z』獨立地表示低級烷基或一起形成含2-4個碳原子的飽和烴鏈；-向通式F化合物中引入羥甲基官能團，得到通式G化合物
其中R1、R20、R22、Z和Z』具有上述含義，-隨後保護通式G化合物的醇官能團，得到通式H化合物
其中R1、R20、R22、Z和Z』具有上述含義且R23表示醇官能團保護基。-通式H的醛縮醇化合物脫保護，得到通式I』化合物
其中R1、R20、R22和R23具有上述含義，-用官能烷基化試劑處理式I』化合物，得到通式J的β-羥基酯
其中R1、R20、R22和R23具有上述含義，R18和R19如通式II中所定義且R17表示OR6，其中R6表示低級烷基、環烷基、環烷基低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基低級烷基、或者芳基或芳基低級烷基-除去通式J化合物的保護基R23，得到通式K化合物
其中R1、R18、R19、R20和R22具有上述含義且R17表示OR6，其中R6表示低級烷基、環烷基、環烷基低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基低級烷基、或者芳基或芳基低級烷基-通式K化合物環合形成通式L化合物
其中其中R1、R18、R19、R20和R22具有上述含義並且最後-將L化合物的基團R22轉化為羰基，得到通式M化合物
其中R1、R18、R19和R20具有上述含義。
4-醯基-2-吡啶(例如按照Lamattina，J.L.雜環化學雜誌20，533頁(1983))的羰基優選通過醛縮醇，優選環醛縮醇，按照本領域專業人員所知的常規條件(Greene，T.，有機合成中的保護基10-86(John WileySons1981))加以掩蔽。當R22是氯或氟時，由此獲得的中間體用醇鈉或醇鉀在非質子傳遞溶劑(例如乙腈)或在(衍生所述醇鹽的)醇中在0℃-100℃處理，得到通式F化合物。通式F化合物用芳基-或烷基鋰(例如採基鋰)在醚溶劑例如四氫呋喃中在-100℃-0℃處理可在3位鋰鹽化。將甲醯化親電子試劑例如N，N-二甲基甲醯胺加到如此獲得的鋰鹽化中間體中，所得的醛在水解後用還原試劑例如硼氫化鈉處理，得到通式G化合物。按照本領域專業人員所知的常規條件對化合物G的醇官能團進行掩蔽，得到通式H化合物。醇官能團保護基實例的包括形成醚的官能團[例如甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、叔丁基和苄基(取代或未取代的)]和酯(例如甲酸酯、乙酸酯和異丁酸酯)。其它伯羥基保護基的實例可參見Greene，T.，有機合成中的保護基10-86(John WileySons 1981)。通式H化合物在維持R23基團完整性的選擇性環境中例如通過在酸性條件下(例如用三氟乙酸)處理完成去保護步驟得到通式I』化合物。官能團的保護和脫保護的選擇性條件是本領域專業人員已知的(Greene，T.，有機合成中的保護基10-86(John WileySons 1981))。用功能化烷基試劑處理I』化合物得到通式J的β-羥基酯的反應可藉助烯醇鋰或羧酸酯的鋅衍生物在非質子傳遞無水溶劑如四氫呋喃中進行。在本領域專業人員已知的脫保護條件下裂解通式J化合物的保護基R23可得到通式K化合物。例如，當R23是苄基時，通式J化合物與鈀催化劑的醇溶液被放置在0.5-10巴的氫氣壓下。如此獲得的通式K化合物的環化可在酸性條件下(例如用三氟乙酸或溶於無水溶劑如二氯甲烷或二惡烷的氯化氫氣處理)進行，得到如通式L化合物中的七元β-羥基內酯環。例如用熱鹽酸處理或者使用碘化三甲基矽烷可將通式L化合物轉化為通式M的吡啶酮。由通式P的N-乙醯苯胺
可獲得通式N的2-滷代-3-喹啉-甲醇，通式P的R2、R3和R4具有通式I和II中所示的含義。在下文的方法中，如果需要R2、R3和R4基團可按照常規保護方法加以保護(Greene，T.，有機合成中的保護基10-86(JohnWileySons 1981))。
然後可按照下述方法獲得式N化合物通過用乙醯化試劑如乙酐處理所述的式P苯胺進行N-乙醯化。如此獲得的N-乙醯苯胺在50℃-100℃下，優選75℃下用Vilsmeyer試劑(通過磷醯氧氯與N，N-二甲基甲醯胺在0℃-10℃下反應獲得)處理，得到相應的2-氯-3-喹啉甲醛(參見例如Meth-Cohn.等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.Ip.1520(1981)；Meth-Cohn等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I p25-9(1981)和Nakasimhan等，J.Am.Chem.Soc.，112，p4431(1990))。通過將產物在惰性溶劑如乙腈中、在碘鹽或溴鹽(例如碘化鈉或四丁基溴化銨)的存在下加熱，2-氯-3-喹啉甲醛的2位氯可被碘或溴取代。該轉化反應需痕量的酸如濃鹽酸催化。2-滷代-3-喹啉甲醛在本領域專業人員已知的常規條件下例如在醇溶劑(如甲醇)中、用硼氫化鈉在0℃-40℃處理可容易地還原為對應於通式N的2-滷代-3-喹啉甲醇。
式N化合物也可按照下述方法獲得將如上所定義的通式P苯胺與腈(如氯代乙腈或丙腈)在三氯化硼和其它路易斯酸如三氯化鋁、四氯化鈦或二乙基氯化鋁的存在下、在非質子溶劑或非質子溶劑的混合物中反應進行醯化，然後水解(參見Sugasawa，T.等，美國化學會志100，p4842(1078))。之後將所得的中間體用乙基丙二醯氯在非質子溶劑如乙腈中、在鹼如三乙胺存在下處理，再用鹼金屬醇鹽如甲醇鈉在甲醇中處理，得到4位取代的2-羥基-3-喹啉羧酸乙酯。後者用磷醯氧氯處理可轉化為2-氯-3-喹啉羧酸乙酯。當喹啉的4位帶有氯甲基時，用仲胺如二甲胺、N-甲基哌嗪、嗎啉或哌啶處理可進行親核取代。然後用二異丁基氫化鋁在非質子溶劑如二氯甲烷中還原2-氯-3-喹啉羧酸乙酯，得到通式N的2-氯-3-喹啉甲醇。中間體(N)化合物的類似物記載於文獻、尤其是PCT申請95/05427中。
本發明還涉及作為新型工業產物、尤其是用於製備式I和II產物的新工業產物的上述式I』和M產物。
本發明的某些化合物可按照常規方法製備成可藥用鹽的形式。可藥用鹽作為非限制性實例包括無機酸加成鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽和硝酸鹽，或者有機酸加成鹽如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、pamoate、水楊酸鹽、草酸鹽和硬脂酸鹽。由鹼如氫氧化鈉或鉀形成的鹽也適用於本發明範圍內。對於其它可藥用鹽的實例，請參見「藥用鹽」，藥物科學雜誌661(1977)。
本發明的化合物具有有益的藥理學特性。即本發明化合物具備抑制拓撲異構酶I和/或II的作用並具有抗腫瘤活性。本發明的化合物表現出抗寄生蟲和/或抗病毒活性。本發明的化合物可用於不同的治療領域。
對患者例如哺乳動物(如人)施用有效治療量的式(I)或式(II)化合物，可抑制患者的如I和/或II型拓撲異構酶。
本發明的化合物還具有抗腫瘤活性。對患者施用治療有效量的式(I)或式(II)化合物，可以治療患者的腫瘤如拓撲異構酶表達的腫瘤。腫瘤或癌症的實例包括食管、胃、小腸、直腸、口腔、咽、喉、肺、結腸、乳腺、子宮頸、子宮內膜體、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、肝、胰腺、骨、結締組織、皮膚、眼、腦和中樞神經系統的癌症，以及甲狀腺癌、白血病、何杰金氏病、除何杰金氏病以外的淋巴瘤和多發性骨髓瘤等。
它們不僅通過抑制血鞭毛蟲(如在錐蟲或利什曼原蟲感染中)或通過抑制瘧原蟲(例如在瘧疾中)用於治療寄生蟲感染，還可用於治療病毒感染和疾病。
這些特性使得式I和II產物適於藥用。這些如上定義的式I和II產物、所述式I和II產物與可藥用有機或無機酸的加成鹽及含有至少一種如上定義的藥物作為活性成分的藥物組合物作為藥物的應用也是本發明的主題。
本發明涉及含有本發明化合物或其可藥用酸的加成鹽和可藥用載體的藥物組合物，所述載體的選擇取決於給藥方法(例如口服、靜脈內、腹膜內、肌內、經皮或皮下)。藥物組合物(例如治療用)可以呈固體、液體、脂質體或脂質小球形式。
藥物組合物可以是固體形式的，例如粉末、丸劑、顆粒、片劑、脂質體、膠囊或栓劑。丸劑、片劑或膠囊可用使組合物免受患者胃中胃酸或酶的作用的物質包衣，以使組合物有足夠的時間通過胃，在不經消化的情況下進入小腸。化合物可局部給藥，如相鄰腫瘤植入。化合物還可以緩釋給藥(例如緩釋組合物或輸注泵)。適宜固體載體可以是例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、碳酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和蠟。含有本發明化合物的藥物組合物可以呈液體如溶液、乳液、懸浮液或控釋製劑形式。適宜的液體載體是例如水、有機溶劑如甘油或二元醇如聚乙二醇、以及它們以各種比例在水中的混合物。
本發明的主題還有如上定義的式I和II產物在製備用於抑制拓撲異構酶，尤其是I型和II型拓撲異構酶的藥物；用於治療腫瘤的藥物；用於治療寄生蟲感染的藥物以及用於治療病毒感染或疾病的藥物中的用途。
對於治療上述疾病或病症，本發明化合物的劑量依給藥方法、患者的年齡和體重以及疾病的症狀的不同而不同，當然由治療醫師或獸醫最終確定所謂「治療有效量」。
在下面的實驗部分說明化合物的藥理學特性。
本文採用的所有技術和科學術語除非另有特別說明，它們具有本發明相關領域的普通專業人員通常所理解的含義。同樣，所提及的出版物、專利申請、專利和其它文獻均引入本文以供參考。
下面的參考實例旨在說明上面的方法，而不應理解為以任何方式限定本發明的範圍。實驗部分實施例1β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧代(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸叔丁酯1.a.4-乙基-3，4-二羥基-1H-吡喃並[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-14(4H，12H)-酮將硼氫化鈉(14g，370mmol)分批加到可從不同市售途徑如AldrichChemical Co.(Milwaukee，WI)獲得的(S)-(+)-喜樹鹼(14g，40mmol)的甲醇(750ml)懸浮液中，將所得混合物緩慢加熱到55℃得到澄清溶液，將該溶液在室溫攪拌16小時。減壓蒸發溶劑，在水(250ml)中溶解殘餘物，加入乙酸(21ml)中和，在4℃放置2小時。將所得懸浮液過濾並依次用冷水、丙酮和乙醚洗滌，減壓乾燥後，獲得白色固體狀目的化合物。熔點280℃。1.b.8-甲醯氧甲基-7-丙醯基中氮茚並[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮將偏高碘酸鈉(14g，65mmol)的水(140ml)溶液滴加到4-乙基-3，4-二羥基-1H-吡喃[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-14(4H，12H)-酮(13.4g，38mmol)的冰醋酸(720ml)懸浮液中，將所得溶液在室溫攪拌1小時。然後將該反應混合物傾入冰/水混合物(650ml)中，所得懸浮液攪拌半小時後過濾並依次用水、異丙醇和乙醚洗滌，減壓乾燥後，獲得淺黃色固體狀目的化合物(11.5g)。熔點＞200℃(分解)。1.c.β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧代(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸叔丁酯通過在氬氣氛下向用磁力攪拌器攪拌的鋅(6.5g，100mmol)的無水乙醚(50ml)懸浮液中滴加氯代三甲基矽烷(0.75ml，5.7mmol)使其活化。在室溫再攪拌15分鐘後加熱至回流。然後移走加熱浴，以確保維持回流的速率滴加溴乙酸叔丁酯(15ml，100mmol)。重新進行外部加熱並維持1小時。將由Reformatsky試劑得到的醚溶液冷卻到室溫，然後藉助引流管在氬氣氛下將其轉移至8-甲醯氧甲基-7-丙醯基中氮茚並[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(1.6g，4.7mmol)的無水四氫呋喃(40ml)懸浮液中。該反應混合物在室溫下被攪拌回流1小時，然後冷卻到室溫，加入飽和氯化銨溶液(100ml)使反應停止，用氯仿萃取(3×100ml)。合併的氯仿萃取液經硫酸鈉乾燥，蒸發，殘餘物經矽膠色譜純化(1-2％甲醇/二氯甲烷)，可獲得0.64g淺黃色固體狀目的產物(31％)。熔點146-149℃。RMN-1H(CDCl3)0.93(t，3H)；1.37(s，9H)；1.99(m，2H)；2.97(dd，2H)；3.5(se，1H)；5.10(s，2H)；5.24(s，2H)；7.40(s，1H)；7.59(t，1H)；7.83(t，1H)；7.90(d，1H)8.20(d，1H)8.34(s，1H).RMN-C13(CDCl3)8.18；27.90；34.59；45.34；49.91；58.55；77.39；82.42；100.52；127.67；127.97；128.10；128.64；129.44；129.79；130.42；130.99；142.86；148.69；152.75；155.16；162.38；172.224.IR(KBr)764；1016；1157；1580；1651；1726.
實施例2β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9氧代(11H)-中氮茚並[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸乙酯在氬氣氛下，將含有10mg氫醌的鋅(500mg，7.64mmol)和8-甲醯氧甲基-7-丙醯中氮茚並[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(400mg，1.15mmol)的無水四氫呋喃(20ml)懸浮液加熱至回流。移走加熱浴，通過加入一滴溴乙酸乙酯和一小顆碘結晶引發放熱反應，通過滴加溴乙酸乙酯(500μl，4.48mmol)保持回流，然後該反應混合物再加熱回流1小時。待冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨(10ml)和甲醇(30ml)使反應停止。將所得混合物攪拌5分鐘，然後過濾並蒸發。殘餘物溶於二氯甲烷(30ml)，用水洗滌並經硫酸鈉乾燥。之後除去溶劑並經柱色譜純化(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇98/2)，得到230mg(49％)黃色固體狀目的化合物。熔點157-161℃。RMN-1H(CDCl3)0.93(t，3H)1.20(t，3H)；2.02(m，2H)；3.07(dd，2H)；4.11(q，2H)；4.9(se，1H)；5.08(s，2H)；5.23(s，2H)；7.45(s，1H)；7.62(t，1H)；7.80(t，1H)；7.90(d，1H)8.22(d，1H)；8.36(s，1H).RMN-C13(CDCl3)8.09；14.01；34.67；44.85；49.94；58.31；61.09；77.21；100.78；127.78；127.96；128.11；128.72；129.16；129.65；130.60；131.32；142.76；148.28；152.55；155.09；162.22；172.59.IR(KBr)766；1009；1184；1582；1647；1750.
實施例35-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮將β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧代(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸叔丁酯(1.45g，3.32mmol)溶於無水二氯甲烷(25ml)並用飽和鹽酸的二氯甲烷(100ml)溶液處理。使所得混合物在-20℃保持16小時。將沉澱過濾並用甲醇洗滌，減壓乾燥，得到662mg(55％)黃色固體狀目的化合物。熔點＞300℃。RMN-1H(DMSO)0.90(t，3H)；1.20(q，2H)；3.27(dd，2H)；5.29(s，2H)；5.49(dd，2H)；7.42(s，1H)；7.73(t，1H)；7.90(t，1H)；8.16(t，2H)；8.71(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.45；36.48；42.54；50.68；61.44；73.34；99.78；122.71；127.83；128.15；128.75；129.08；130.07；130.61；131.81；144.66；148.04；152.80；155.91；159.26；172.08.IR(KBr)761；1127；1204；1285；1580；1653；1757.
實施例4β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧代(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸將氫氧化鉀水溶液(0.1N，30ml)加到5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(500mg，1.38mmol)中，室溫下將所得懸浮液攪拌16小時，得到基本上澄清的溶液，過濾。用1N鹽酸將濾液酸化到pH 3.5，過濾收集黃色沉澱，用水和丙酮洗滌，然後減壓乾燥。得到415mg(79％)呈一水合物形式的目的化合物。熔點165-167℃。RMN-1H(DMSO)0.82(t，3H)；2.10(m，2H)；2.83(d，2H)；3.12(d，2H)；3.25(se，1H)；4.81(s，2H)5.26(s，2H)；5.76(se，1H)；7.38(s，1H)；7.71(t，1H)；7.84(t，1H)；8.10(d，1H)；8.18(d，1H)；8.34(s，1H)；12.15(se，1H).RMN-C13(DMSO)8.16；34.80；46.71；50.36；55.73；76.53；100.17；127.50；128.00；128.26；128.69；129.06；130.01；130.45；131.63；142.57；148.09；153.19；156.07；161.22；172.27.IR(KBr)；1020；1188；1413；1586；1651；1694.
實施例5β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧代(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸甲酯將5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並-[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(180mg，0.5mmol)的甲醇(50ml)懸浮液用6N乾燥氯化氫的甲醇(0.5ml)溶液處理，並保持回流直至完全溶解(4小時)為止。蒸發揮發性化合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(50ml)，用稀氫氧化鈉溶液(0.05N，15ml)和鹽水(15ml)洗滌。有機餾分經硫酸鈉乾燥並蒸發。殘留的固體經矽膠柱色譜純化(3％甲醇/二氯甲烷)，純化產物被溶解於乙醚之中，過濾並乾燥，得到120mg(58％)淺黃色固體狀目的化合物，熔點163-166℃。RMN-1H(CDCl3)0.93(t，3H)；2.2(m，2H)；3.05(dd，2H)；3.49(s，3H)；3.62(s，3H)；4.93(s，2H)；5.22(d，2H)5.52(s，1H)；7.21(s，1H)；7.62(t，1H)；7.81(t，1H)；7.91(d，1H)；8.22(d，1H)；8.36(s，1H).RMN-C13(CDCl3)7.74；35.54；46.82；50.15；51.67；58.10；65.33；78.03；100.17；125.07；127.70；128.04；128.10；128.35；129.53；130.39；130.94；143.87；148.75；152.94；157.83；161.74；171.35.IR(KBr)1207；1595；2655；1709.
實施例6β-乙基-α，α-二氟-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧代-(11H)-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸乙酯將總量溴二氟乙酸乙酯(1.8ml，14mmol)的約一半和如實施例1.b.)獲得的8-甲醯氧甲基-7-丙醯中氮茚並[1，2-b]喹啉-9-(11H)-酮(2.0g，5.75mmol)的無水THF(10ml)懸浮液在氬氣氛下滴加到回流的鋅(1.25g，17.2mmol)的無水THF(40ml)懸浮液中，然後加入剩餘的溴二氟乙酸乙酯。將該反應混合物再回流半小時。冷卻至室溫後，通過加入飽和氯化銨溶液(20ml)使反應停止，該反應混合物用二氯甲烷萃取(3×20ml)。將合併的有機萃取物乾燥並濃縮。殘餘物被溶解到乙醚(10ml)中，過濾並經柱色譜純化(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇98/2)，得到664mg(26％)黃色固體狀目的化合物。熔點208-209℃。RMN-1H(CDCl3)0.91(t，3H)；1.38(t，3H)；2.32(m，2H)；4.8(se，1H)；4.38(q，2H)；5.09(d，2H)；5.13(dd，2H)；7.42(s，1H)；7.55(t，1H)；7.72(t，1H)；7.79(d，1H)；8.08(d，1H)；8.22(s，1H)RMN-C13(CDCl3)6.97；13.93；28.63；50.18；56.27；63.15；77.20；81.96(t)；101.27；116.40(t)；127.67；127.77；127.97；128.31；129.26；130.33；130.94；131.23；143.16；148.34；150.20；151.91；161.21；163.21(t).IR(KBr)1124；1308；1591；1647；1748.
實施例7β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧代(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸乙酯將鋅(1.25g，19.1mmol)、8-甲基-7-丙醯基中氮茚並[1，2-b]喹啉-9-(11H)-酮(500mg，1.43mmol，例如按照Kingsbery，W.D.，四面體通訊296847(1988)獲得)和乙酸銀(250mg，1.50mmol)的無水四氫呋喃(10ml)懸浮液在室溫、氬氣氛下攪拌。10分鐘後，滴加氯二乙基鋁摩爾溶液(10ml，10mmol)，然後滴加溴乙酸乙酯(1.25ml，11.3mmol)活化反應混合物，使所得混合物再反應5小時。依次加入乙醇(10ml)和飽和酒石酸鉀鈉溶液(10ml)使反應停止。將所得混合物再攪拌1小時，過濾並減壓濃縮。殘餘物回收到二氯甲烷(30ml)中，用水洗滌，乾燥，濃縮並經柱色譜純化(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇98/2)，得到93mg(15％)淺黃色固體狀目的化合物。熔點185-188℃。RMN-1H(CDCl3)0.91(t，3H)；1.17(t，3H)；1.99(m，2H)；2.49(s，3H)；3.10(dd，2H)；4.11(q，2H)；4.6(se，1H)；5.25(s，2H)；7.65(t，1H)；7.67(s，1H)；7.80(t，1H)7.90(d，1H)；8.22(d，1H)8.34(s，1H).RMN-C13(CDCl3)8.02；13.99；14.72；33.14；43.97；50.02；61.0；76.54；101.90；127.65；127.84；128.08；128.81；128.88；130.74；131.59；131.65；140.33；147.64；152.96；153.61；162.11；172.91.IR(KBr)762；1192；1576；1653；1740.
實施例8β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧代(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸叔丁酯將乙酐(70μl，0.7mmol)滴加到β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧代(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸叔丁酯(200mg，0.46mmol)和三乙胺(140μl，1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，將所得混合物在室溫攪拌21小時。蒸發揮發性組分，殘餘物經矽膠柱色譜純化(1-2％甲醇/二氯甲烷)，得到152mg黃色固體狀的目的化合物。熔點195-196℃。RMN-1H(CDCl3)；0.88(t，3H)；1.32(s，9H)；1.93(m，2H)；2.07(s，3H)；2.97(dd，2H)；4.8(se，1H)；5.28(s，2H)；5.59(dd，2H)；7.39(s，1H)；7.63(t，1H)；7.80(t，1H)；7.90 (d，1H)；8.23(d，1H)；8.34(s，1H).RMN-C13(CDCl3)8.02；21.06；27.91；35.05；45.58；50.16；59.23；77.52；82.26；100.59；124.21；127.91；128.10；128.14；128.97；129.18；130.68；131.46；142.85；148.29；152.43；158.49；161.83；171.13；171.90.
實施例95，12-二乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮除在1.a.步驟中使用7-乙基喜樹鹼(Sawada等，Chem.Pharm，Bull.392574(1991))代替喜樹鹼外，用類似於實施例1的方法製備該化合物。獲得亮黃色固體狀目的化合物，熔點＞270℃。RMN-1H(DMSO)0.92(t，3H)；1.39(t，3H)；1.93(q，2H)；3.08(d，2H)；3.25(q，2H)；30.51(d，2H)；5.32(s，2H)；5.52(dd，2H)；7.42(s，1H)；7.76(t，1H)；7.89(t，1H)；8.18 (d，1H)；8.32(d，1H).RMN-C13(DMSO)8.46；14.15；22.42；36.50；42.5449.95；61.45；73.35；99.68；122.61；124.27；126.76；127.70；128.27；129.92；130.18；145.17；145.82；148.57；152.15；155.89；159.26；172.08.實施例10β-乙基-γ-(12-乙基-8-羥甲基-9-氧代(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-β-羥基-丙酸除使用5，12-二乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮代替5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮外，以類似於實施例4的方法製備該化合物。獲得近乎白色的固體，熔點238-239℃。RMN-1H(DMSO)0.82(t，3H)；1.35(t，3H)；2.01(m，2H)；2.85(d，2H)；3.18(d，2H)3.22 (q，2H)；4.81(s，2H)；5.00(se，1H)；5.24(s，2H)；5.78(se，1H)；7.38(s，1H)；7.77(t，1H)；7.86(t，1H)；8.18(d，1H)；8.28(d，1H)；12.10(se，1H).RMN-C13(DMSO)8.12；14.15；22.41；34.78；46.74；49.65；55.71；76.51；100.04；124.22；126.63；127.48；128.12；128.21；129.94；130.02；143.10；145.59；148.69；152.62；156.03；161.22；172.22.
實施例118-乙基-2，3，8，9-四氫-8-羥基-10H，12H-[1，4]二氧雜環乙二烯並[2，3-g]庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮11.a.2-乙基-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-二氧戊環(F)藉助迪安-斯達克裝置用一整夜時間從2-氯-4-丙醯吡啶(10g，59mmol)(如Lamattina，J.L.，雜環化學雜誌20，553頁(1983)獲得的)，乙二醇(20ml)和對甲苯磺酸(250mg)在甲苯(150ml)中的混合物中以共沸方式蒸餾出水。然後減壓蒸除溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中和酸，產物用乙醚萃取。將合併的醚萃取液用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到13.3g(96％)羰基保護的粗產物，將該粗產物與3當量甲醇鈉的乙腈溶液回流直至反應完畢(用薄層色譜檢測；二氧化矽，叔丁基甲基醚/己烷TBMO/HX 50/50)。然後將該乙腈溶液過濾、並蒸發，將殘餘物溶於乙醚，用水與鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、蒸發，得到棕色油，將該油蒸餾(70-75℃，0.04毫巴)；回收得到10.7g(總收率81％)澄清液體狀產物(F)。11.b.2-乙基-2-(3-羥甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-二氧戊環(G)在-78℃、氬氣氛下，使用引流管將叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液，100ml，170mmol)滴加到溴代米(13ml，85mmol)的無水四氫呋喃(300ml)溶液中。將所得白色沉澱在-78℃攪拌一小時，然後加入2-乙基-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-二氧戊環(10g，44.8mmol)並將該反應混合物在-78℃攪拌15分鐘，在0℃攪拌1小時和在室溫攪拌1小時。再冷卻至-78℃後，加入無水N，N-二甲基甲醯胺(100mmol)，將該反應混合物加熱到室溫，然後攪拌16小時，進行薄層色譜分析(二氧化矽，TBMO/HX 50/50)確定原料化合物是否耗盡。加入飽和氯化銨使反應停止，該反應混合物用乙醚萃取(200ml，50ml，50ml)。合併的萃取液經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到黃色油，該油經柱色譜純化(二氧化矽，TBMO/HX以0/100-5/95比例洗脫衍生物，然後用20/80-50/50洗脫產物)，得到中間體醛(7g)。將醛溶於甲醇(100ml)並用硼氫化鈉(5g，132mmol)處理，攪拌所得混合物直至中間體醛完全耗盡為止(約1小時，通過薄層色譜分析確定)。然後蒸發溶劑，將殘餘物溶於乙醚中，用水和鹽水洗滌，乾燥並蒸發溶劑。殘餘物經柱色譜純化(二氧化矽，TBMO/HX10/90-50/50)，得到7g(總收率62％)黃色油狀產物(G)。11.c.2-(3-苄氧甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-乙基-1，3-二氧戊環(H)將2-乙基-2-(3-羥甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-二氧戊環(7g，30mmol)和苄基氯(5ml，45mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液滴加到氫化鈉(80％的礦物油分散液，1.85g，61mmol)的無水四氫呋喃(100ml)懸浮液中，將該反應混合物回流16小時。然後使反應混合物冷卻到室溫，用水(50ml)使反應停止並減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶於乙醚(150ml)並用水和鹽水洗滌，乾燥並蒸發。經柱色譜純化(二氧化矽，TBMO/HX 5/95-20/80)，得到9g(87％)澄清油狀的苄基保護的產物(H)。11.d.1-(3-苄氧甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙烷-1-酮(I』)在120℃浴溫下，將2-(3-苄氧甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-乙基-1，3-二氧戊環(9g，27mmol)用三氟乙酸(10ml)和水(5ml)處理3小時。將反應混合物減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘餘的痕量酸。乙醚萃取後，經柱色譜純化(二氧化矽，TBMO/HX10/90)，得到5.5g(70％)產物(I)。11.e.β-乙基-β-羥基-γ-(3-苄氧甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)丙酸叔丁酯(J)將溴乙酸叔丁酯(13ml，80mmol)滴加到回流的鋅(5.3g，80mmol，預先用6N HCl處理10秒鐘活化，然後用水洗滌至中性pH，再依次用丙酮和乙醚洗滌)的無水四氫呋喃(60ml)懸浮液中。添加完畢後，使該反應物再回流10分鐘。加入1-(3-苄氧甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙烷-1-酮(5.8g，20mmol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液，將該反應混合物在回流下攪拌1個小時。在0℃使用飽和氯化銨水溶液(100ml)使反應停止並用乙醚萃取該反應混合物。合併的萃取液經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到黃色油，經柱色譜純化(二氧化矽，TBMO/HX 5/95-10/90)，得到澄清油狀的叔丁酯(J)(7g，95％)。11.f.β-乙基-β-羥基-γ-(3-羥甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)丙酸叔丁酯(K)在大氣壓和室溫下，用5％鈀/炭(50mg)為催化劑和無水乙醇(10ml)為溶劑氫解β-乙基-β-羥基-γ-(3-苄氧甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)丙酸叔丁酯(1g，2.5mmol)。一旦反應完成(6小時)，過濾分離出催化劑並蒸發溶劑，得到純度足夠用於隨後合成反應的0.7g(90％)產物(K)。11.g.5-乙基-1，5-二氫-5-羥基-9-甲氧基-庚英[3，4-c]吡啶-3(4H)-酮(L)在室溫將β-乙基-β-羥基-γ-(3-羥甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)丙酸叔丁酯(8.8g，28mmol)用三氟乙酸(30ml)處理3小時。蒸發揮發性成分，殘餘物經柱色譜純化(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇100/0-98/2)，得到澄清的油，用甲苯處理後，得到5.9g白色結晶產物(L)(89％)，熔點97-98℃。11.h 5-乙基-1，5-二氫-5-羥基-庚英[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮(M)將1N鹽酸(20ml)和5-乙基-1，5-二氫-5-羥基-9-甲氧基-庚英[3，4-c]吡啶-3(4H)-酮(0.5g，2.1mmol)加熱回流9小時。減壓濃縮該反應混合物，殘餘物通過兩次加入甲苯乾燥並蒸發，然後在五氧化磷的存在下減壓放置過夜。所得油溶於無水乙腈(5ml)並在氬氣氛下攪拌24小時。將沉澱過濾並乾燥，得到0.23g(49％)白色固體(M)，熔點118-119℃。11.i.6，7-亞乙二氧基-2-碘-3-喹啉-甲醇(N)採用Meth-Cohn等在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，p.1520(1981)；Meth-Cohn，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，P.2509(1981)和Nakasinman等在J.Chem.Soc.112，p4431(1990)上描述的方法。將3，4-亞乙二氧基-N-乙醯苯胺(22g，113mmol)加到Vilsmeyer試劑中，後者的試劑是通過將磷醯氧氯(71ml，0.77mol)滴加到無水二甲基甲醯胺(23ml，0.28mol)中形成的，再在氬氣氛中在冰水浴中冷卻0.5小時。將所得混合物在75℃加熱16小時。待冷卻到室溫後，將反應混合物加到冰水混合物(300ml)中並用二氯甲烷萃取(5×200ml)。合併的有機萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將固體殘餘物懸浮於二氯甲烷(20ml)中，過濾並減壓乾燥，得到10g(35％)黃色固體狀的2-氯-6，7-亞乙二氧基-3-甲醛，熔點222-224℃。該中間體用碘化鈉(30g，0.2mol)和濃鹽酸(1.5ml)在乙腈(150ml)中回流處理24小時。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑，殘餘物溶於50％四氫呋喃水溶液(200ml)中，過濾，用四氫呋喃洗滌並減壓乾燥，得到12g黃色固體狀6，7-亞乙二氧基-2-碘代喹啉-3-甲醛，熔點155-157℃。將上述中間體用硼氫化鈉(2g，52mmol)在甲醇(200ml)中室溫下處理0.5小時。減壓除去溶劑，將殘餘物溶於水中並過濾。將所得固體在五氧化磷存在下減壓乾燥，得到11g黃色固體狀(6，7-亞乙二氧基-2-碘代喹啉-3-基)-甲醇，熔點178-180℃。11.j.5-乙基-8-(6，7-亞乙二氧基-2-碘代-3-喹啉甲基)-1，5-二氫-5-羥基-庚英[3，4-c]吡啶3，9(4H，8H)-二酮(O)用5分鐘將偶氮二甲酸二乙酯(570μl，3.6mmol)滴加到5-乙基-1，5-二氫-5-羥基-庚英[3，4-c]吡啶3，9(4H，8H)-二酮(400mg，1.79mmol)、前面11.i.步驟獲得的化合物(770mg，2.23mmol)和三苯基膦(934mg，3.58mmol)在無水THF/DMSO(8/1 v/v，45ml)中的溶液中，將所得混合物在氬氣氛下在室溫攪拌16小時。然後減壓濃縮該反應混合物，將殘餘物溶於氯仿(100ml)。所得溶液用鹽水洗滌(4×50ml)，硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物經柱色譜純化(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇；99/1-98/2)，得到650mg(66％)白色固體狀的產物(O)，熔點165-167℃。11.k.8-乙基-2，3，8，9-四氫-8-羥基-10H，12H-[1，4]二氧雜環乙二烯並[2，3-g]庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮在氬氣氛下，將5-乙基-8-(6，7-亞乙二氧基-2-碘代喹啉-3-基)甲基-4，5-二氫-5-羥基(1H，3H)庚英[3，4-c]吡啶-3-二酮(600mg，1.1mmol)、四丁基溴化銨(352mg，1.1mmol)、乙酸鈉(359mg，4.4mmol)和乙酸鈀II(98mg，0.43mmol)溶於無水乙腈(40ml)並在90℃加熱16小時。待冷卻到室溫後，將白色沉澱與紅色溶液分離。將沉澱過濾並減壓乾燥。將粗產物懸浮於水中，過濾並在五氧化二磷存在下減壓乾燥，得到250mg透明的黃色固體狀目的產物，m.p，＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.91(t，3H)；1.87(m，2H)；3.08(d，1H)；3.51(d，1H)；4.45(s，4H)；5.19(s，2H)；5.47(dd，2H)；6.02(se，1H)；7.33(s，1H)；7.54(s，1H)；7.55(s，1H)；8.43(s，1H).RMN-C13(DMSO)；8.43；36.47；42.54；50.52；61.43；64.43(2C)；73.31；99.07；112.27；113.14；122.00；124.24；128.18；129.74；144.59；145.01；145.33；147.63；150.88；155.88；159.23；172.07.
實施例1210-苄氧基-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮12.a.(6-苄氧基-2-碘代-3-喹啉)-甲醇以類似於實施例11的11.i.步驟描述的方法，但使用4-苄氧基-N-乙醯苯胺代替3，4-亞乙二氧基-N-乙醯苯胺製備該化合物。經矽膠柱色譜純化，使用二氯甲烷為洗脫液分離(8％回收率)得到足夠純度的中間體6-苄氧基-2-氯代喹啉-3-甲醛，熔點180-182℃。然後，通過滷素置換得到熔點為155～157℃的6-苄氧-2-碘代喹啉-3-甲醛，用硼氫化鈉還原，得到(6-苄氧基-2-碘代喹啉-3-基)-甲醇，熔點147-149℃。12.b.8-(6-苄氧基-2-碘代-3-喹啉甲基)-1，5-二羥基-5-乙基-5-羥基-庚英[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮以類似於實施例11的11.j.步驟描述的方法，但使用(6-苄氧基-2-碘代喹啉-3-基)-甲醇代替(6，7-亞乙二氧基-2-碘代喹啉-3-基)-甲醇製備該化合物。該化合物呈白色固體狀，熔點197-199℃。12.c.10-苄氧基-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮以類似於實施例11的11.k.步驟所示的方法，但使用8-(6-苄氧基-2-碘代-3-喹啉甲基)-1，5-二羥基-5-乙基-5-羥基-庚英[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮代替5-乙基-8-(6，7-亞乙二氧基-2-碘代喹啉-3-基)甲基-4，5-二氫-5-羥基-(1H，3H)庚英[3，4-c]吡啶-3-二酮製備該化合物。該目的化合物呈透明黃色固體狀，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.90(t，3H)；1.85(m，2H)；3.08(d，1H)；3.50(d，1H)；5.25(s，2H)；5.30(s，2H)；5.50(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.30-7.70(m，8H)；8.10(d，1H)；8.55(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.43；36.48；38.28；50.65；61.42；70.00；73.32；99.05；107.71；122.05；123.42；128.18；128.26；128.70；129.40；130.19；130.48；130.63；136.65；144.18；144.90；150.53；155.91；157.31；159.24；172.06.
實施例13γ-(12-苄氧基-8-羥甲基-9-氧代(11H)-中氮茚並[1，2-b]喹啉-7-劑)-β-乙基-β-羥基-丙酸(E)以類似於實施例4描述的方法，但使用10-苄氧基-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮代替5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮製備該化合物。該化合物呈黃色固體狀，熔點171-173℃。RMN-1H(DMSO)0.80(t，3H)；2.00(m，2H)；2.85(d，1H)；3.15(d，1H)；4.80(s，2H)；5.25(s，2H)；5.30(s，2H)；5.75(se，1H)；7.30(s，1H)；7.35-7.70(m，7H)；8.10(d，1H)；8.55(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.11；34.75；46.68；50.35；55.70；69.97；76.51；99.45；107.78；123.28；127.64；128.18(2C)；128.26；128.70(2C)；129.33；130.17；130.47；130.57；136.69；142.79；144.17；150.93；156.03；157.19；161.20.
實施例145-乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮在大氣壓、室溫下，使用10％鈀/炭(60mg)為催化劑和三氟乙酸(15ml)為溶劑，用氫處理10-苄氧基-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(370mg，0.79mmol)。待反應結束(16小時)，往反應混合物中加入二氯甲烷(50ml)和甲醇(50ml)，濾除催化劑並減壓蒸發揮發性成分，獲得含有痕量三氟乙酸的目的化合物粗品。通過與1，4-二惡烷共蒸餾除去痕量酸。獲得的產物呈橙色固體狀，熔點150℃(分解)，其純度足以用於下步合成反應。RMN-1H(DMSO)0.89(t，3H)；1.85(q，2H)；3.02(d，1H)；3.45(d，1H)；5.19(s，2H)；5.37(d，1H)；5.50(d，1H)；5.98(se，1H)；7.26(s，1H)；7.31(s，1H)；7.40(d，1H)；8.00(d，1H)；8.42(s，1H)；10.32(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.47；36.50；42.61；50.57；61.46；73.35；98.84；109.02；121.83；123.18；129.50；129.85；130.12；130.80；143.39；145.10；149.69；155.97；156.82；159.30；172.11.
實施例1511-(二甲氨基)甲基-5-乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮15.a.11-(二甲氨基)甲基-5-乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮將10-苄氧基-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(260mg，0.69mmol)的乙酸(15ml)懸浮液用37％甲醛水溶液(500μl)和40％ 二甲胺水溶液(500μl)處理，所得混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物濃縮至幹，殘餘物經柱色譜純化(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇；100/0-90/10)，然後用乙腈結晶，得到102mg目的產物。15.b.11-(二甲氨基)甲基-5-乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮鹽酸鹽將1N稀鹽酸滴加到11-(二甲氨基)甲基-5-乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(102mg)的水懸浮液中直至完全溶解為止。減壓蒸發水，將殘餘物懸浮在乙腈(5ml)中，過濾，得到103mg目的鹽，熔點248℃(分解)。RMN-1H(DMSO)0.88(t，3H)；1.85(m，2H)；2.84(s，6H)；3.08(d，1H)；3.5(d，1H)；4.73(s，2H)；5.25(s，2H)；5.47(dd，2H)；7.33(s，1H)；7.38(s，1H)；7.72(d，1H)；8.19(d，1H)；8.99(s，1H)；9.92(se，1H)；11.45(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.46；34.36；42.44(3C)；50.61(2C)；61.42；73.35；99.19；108.63；122.21；122.36；126.86；129.13；130.61；133.09；143.53；144.70；149.76；155.98；157.17；159.27；172.06.
實施例165-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11的11.i.、11.j.和11.k.步驟描述的方法，由3-氟-4-甲氧基苯胺製備該化合物。獲得黃色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.89(t，3H)；1.85(q，2H)；3.08(d，1H)；3.49(d，1H)；4.00(s，3H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.00(s，1H)；7.32(s，1H)；7.72(d，1H)；7.91(d，1H)；8.58(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.43；36.48；42.51；50.68；56.60；61.42；73.29；99.25；108.68；113.52；122.23；126.33；129.99；130.30；143.79；144.70；148.42；151.18；153.19；155.81；159.20；172.06.IR(KBr)；1259；1503；1602；1737.
實施例179-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11的11.i.、11.j.和11.k.步驟描述的方法，由3-氯-4-甲氧基苯胺製備該化合物。獲得黃色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.85(t，3H)1.85(q，2H)；2.55(s，3H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；8.10(s，1H)；8.20(s，1H)；8.60(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.43；20.20；36.47；42.49；50.67；61.41；73.28；99.87；122.82；126.98；127.99；129.60；130.53；131.08；135.64；136.56；144.39；147.11；153.10；155.85；159.18；172.03.IR(KBr)1208；1479；1606；1656；1724.
實施例185-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11的11.i.、11.j.和11.k.步驟描述的方法，由3，4-二氟苯胺製備該化合物。獲得黃色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.47(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；8.15(q，1H)；8.25(q，1H)；8.68(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.41；36.45；42.48；50.68；61.40；73.25；99.92；114.44；115.42；115.58；122.96；125.52；130.56；131.46；144.21；145.25；142.36；153.41；155.85；159.15；172.00.IR(KBr)1266；1512；1581；1618；1751.
實施例197-乙基-7，8-二氫-7-羥基-9H，11H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-g]庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-9，12(14H)-二酮按照實施例11的11.i.，11.j.和11.k.步驟描述的方法，由3，4-亞甲二氧基苯胺製備該化合物。獲得乳白色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.20(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.00(s，1H)；6.30(s，2H)；7.30(s，1H)；7.49(d，2H)；8.45(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.43；36.49；42.56；50.58；61.42；73.31；98.87；102.75；103.33；104.92；121.76；125.74；128.59；130.33；145.08；146.69；148.78；150.19；151.49；155.90；159.24；172.08.IR(KBr)1248；1459；1606；1731.
實施例209-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11的11.i.、11.j.和11.k.步驟描述的方法，由3-氯-4-甲氧基苯胺製備該化合物。獲得白色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；4.01(s，3H)；5.22(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.02(s，1H)；7.31(s，1H)；7.68(s，1H)；8.20(s，1H)；8.55(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.22；36.27；42.30；50.48；56.69；61.23；73.08；99.16；107.44；122.16；127.12；128.12；129.25；130.02；130.53；143.29；144.37；151.12；153.29；155.71；158.98；171.84.IR(KBr)1056；1256；1483；1592；1657；1747.
實施例215-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11的11.i.、11.j.和11.k.步驟描述的方法，由4-甲氧基苯胺製備該化合物。獲得黃色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；3.95(s，3H)；5.28(s，2H)；5.40(d，1H)；5.51(d，1H)；6.00(s，1H)；7.38(s，1H)；7.51(d，2H)；8.07(d，1H)；8.55(s，1H).RMN-C13(DMSO)；8.45；36.48；42.51；50.64；55.92；61.42；73.33；99.01；106.49；122.02；123.19；129.59；130.20；130.43；144.17；144.94；150.40；155.92；158.31；159.26；172.07.IR(KBr)1251；1604；1655；1735.
實施例229，11-二氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7 ]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11的11.i.、11.j.和11.k.步驟描述的方法，由3，5-二氯苯胺製備該化合物。獲得黃色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.30(s，2H)；5.41(d，1H)；5.55(d，1H)；6.08(s，1H)；7.41(s，1H)；8.05(s，1H)；8.21(s，1H)；8.91(s，1H)RMN-C13(DMSO)8.39；36.45；42.51；51.03；61.39；73.25；100.62；123.55；124.63；127.60；128.08；128.56；132.06；132.19；134.53；143.77；148.80；154.88；155.82；159.13；171.98.IR(KBr)1064；1275；1586；1651；1743.
實施例235-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11的11.i.、11.j.和11.k.步驟描述的方法，由3-氟-4-甲基苯胺製備該化合物。獲得黃色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.89(t，3H)；1.85(q，2H)；2.49(s，3H)；3.08(d，1H)；3.49(d，1H)；5.21(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；739(s，1H)；7.87(d，1H)；8.05(d，1H)；8.61(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.40；15.14；36.45；42.52；50.60；61.41；73.28；99.71；112.00；122.66；125.38；127.66；129.59；130.28；144.49；147.88；152.88；155.85；159.18；162.25；172.02.IR(KBr)1054；1580；1651；1760.
實施例245-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11的11.i.、11.j.和11.k.步驟描述的方法，由4-氟苯胺製備該化合物。獲得白色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.29(s，2H)，5.39(d，1H)；5.55(d，1H)；6.30(s，1H)；7.39(s，1H)；7.80(q，1H)；7.99(q，1H)；8.23(q，1H)；8.68(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.40；36.46；42.48；50.66；61.41；73.31；99.68；111.83；122.75；128.93；130.93；131.22；131.93；144.46；145.27；152.60；155.89；159.21；172.04.IR(KBr)1209；1589；1659；1739.
實施例2510-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11的11.i.、11.j.和11.k.步驟描述的方法，由4-氯苯胺製備該化合物。獲得黃色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.47(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；7.89(d，1H)；8.19(d，1H)；8.29(s，1H)；8.67(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.40；36.46；42.47；50.70；61.42；73.31；100.00；122.96；127.31；127.42；128.87；131.11；132.12；144.34；146.53；153.38；155.88；159.20；172.04.IR(KBr)1069；1483；1606；1741.
實施例2610-氯-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11的11.i.、11.j.和11.k.步驟描述的方法，由4-氯-3-氟苯胺製備該化合物。獲得黃色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.40(s，1H)；8.20(d，1H)；8.40(d，1H)；8.68(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.38；36.47；42.58；50.71；61.40；73.26；99.99；113.59；123.09；124.28；127.74；130.64；131.31；144.13；145.08；153.57；154.13；155.84；156.61；159.14；172.00.IR(KBr)1488；1583；1655；1743.
實施例275，12-二乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-11-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例15.a.描述的方法，由嗎啉製備該化合物。獲得白色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.87(q，2H)；2.53(s，4H)；3.03(d，1H)；3.45(d，1H)；3.57(s，4H)；4.02(s，2H)；5.01(s，2H)；5.38(d，1H)；5.52(d，1H)；6.0(se，1H)；7.30(s，1H)；7.42(d，1H)；7.95(d，1H)；8.82(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.45；3.49；42.58；53.04；61.44；66.33；73.33；98.81；113.78；121.81；122.74；126.80；129.05；129.91；143.72；145.07；149.24；155.06；156.92；159.28；172.08.IR(KBr)1515；1595；1654；1736.
實施例285，12-二乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮28.a.5-氟-4-甲氧基-2-丙醯苯胺(該產物可按照Sugasawa T.；Toyoda T.；Adachi M.；Saskura K.，美國化學會志，100(1978)，p4842-4852所述的方法獲得)。在氬氣氛和0℃下，將3-氟-4-甲氧基苯胺(20g，142mmol)的無水二氯甲烷(200ml)溶液滴加到三氯化硼(1M庚烷溶液；156ml，156mmol)中。將如此獲得的粉色懸浮液攪拌5分鐘。然後分多次滴加丙腈(33ml，420mmol)和三氯化鋁(20.8g，156mmol)。將該反應物加熱回流3小時，冷卻到0℃，小心地加入2N鹽酸(100ml)使其水解，然後加熱回流45分鐘。冷卻到0℃後，過濾得到的沉澱，用二氯甲烷洗滌，然後回收到水(300ml)中。水相鹼化為鹼性pH，依次用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。將有機相干燥(MgSO4)並蒸發，得到粗產物，經柱色譜純化(二氧化矽，乙酸乙酯/庚烷1/99-20/80)。獲得15.3g黃色固體。RMN-1H(CDCl3)1.20(t，3H)；2.92(q，2H)；3.83(s，3H)；6.2(s，2H)；6.40(d，2H)；7.32(d，2H).IR(KBr)85.7；1148；1240；1561；1583；1662.28.b.4-乙基-7-氟-2-羥基-6-甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯在氬氣氛和0℃下，將5-氟-4-甲氧基-2-丙醯苯胺(15.3g，77.5mmol)和三乙胺(13.9ml，100mmol)的無水乙腈(110ml)溶液滴加到乙基丙二醯氯(12.9ml，100mmol)的無水乙腈(30ml)溶液中。使該反應物升至室溫，用引流管氬氣氛下加乙醇鈉溶液(用1.8g，78mmol鈉在80ml乙醇中獲得)，然後將其在室溫攪拌12小時。將該反應混合物傾入冰水(100ml)中並攪拌2小時，然後將沉澱過濾並用水、乙醇和乙醚洗滌。獲得19.4g白色固體。RMN-1H(DMSO)1.25(m，6H)；2.78(q，2H)；3.92(s，3H)；4.30(q，2H)；7.15(d，2H)；7.40(d，2H)；11.93(s，1H).IR(KBr)786；1083；1410；1521；1644；1725.28.c.2-氯-4-乙基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯將4-乙基-7-氟-2-羥基-6-甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯(19.4g，0.066mol)在磷醯氯(243ml)中的懸浮液加熱回流6小時。蒸餾該磷醯氯。將反應混合物傾入冰水中。用二氯甲烷溶解。有機相用水洗滌，然後用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發溶劑。將殘餘物懸浮在乙醚中，過濾除去未轉化的原料(4g)。蒸發濾液，殘餘物經柱色譜純化(二氧化矽，乙酸乙酯/庚烷5/95-20/80)。獲得10.9g白色固體。RMN-1H(DMSO)1.30(t，3H)；1.39(t，3H)；3.08(q，2H)；4.09(s，3H)；4.49(q，2H)；7.64(d，2H)；7.86(d，2H).IR(KBr)865；1016；1082；1190；1224；1253；1272；1508；1571；1732.28.d.2-氯-4-乙基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲醇在室溫和惰性氣體氛圍下，往2-氯-4-乙基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯(10.8g，35mmol)的無水二氯甲烷(200ml)溶液中滴加二異丁基氫化鋁(1M二氯甲烷溶液，65ml，65mmol)，然後在40℃加熱4小時。冷卻到0℃，小心地加入20％(105ml)灑石酸鉀鈉鹽的水溶液和二氯甲烷(200ml)並攪拌1小時。潷析，用水洗滌三次，用硫酸鎂乾燥有機相併蒸發溶劑。殘餘物經柱色譜純化(二氧化矽，乙酸乙酯/庚烷5/95-50/50)。獲得6g白色固體。RMN-1H(DMSO)1.28(t，3H)；3.25(q，2H)；4.04(s，3H)；4.77(d，2H)；5.27(t，1H)；7.55(d，2H)；7.73(d，2H).IR(KBr)840；864；1023；1232；1267；1317；1444；1511；1569.28.e.5，12-二乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮如實施例11的11.j.步驟所述，將2-氯-4-乙基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲醇與化合物(M)偶合。按照11.k.步驟的方法環化所得的偶合產物。獲得黃色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(CF3COOD)1.07(m，3H)；1.62(m，3H)；2.27(m，2H)；3.44(d，1H)；3.54(m，2H)；3.91(d，1H)；4.25(s，3H)；5.60(d，1H)；5.74(s，2H)；5.98(d，1H)；7.85(m，1H)；8.16(m，1H)；8.31(s，1H).RMN-C13(CF3COOD)9.03；14.20；26.68；38.77；43.98；53.79；58.27；64.73；77.93；106.85；109.24；110.15；128.99；129.20；131.61；137.32；141.23；144.13；154.79；158.32；160.25；160.81；179.30.IR(KBr)1013；1068；1265；1466；1514；1601；1655；1748.
實施例295-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮使用實施例28.b.，28.c.和28.d.所述的方法，由2-乙醯苯胺得到2-氯-4-甲基-3-喹啉甲醇。如實施例11的11.j.步驟所述，將後者與化合物(M)偶合。按照11.k.步驟的方法環化所得的偶合產物。獲得黃色固體，熔點＞260℃。RMN1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.87(q，2H)；2.78(s，3H)；2.80(d，1H)；3.55(d，1H)；5.27(s，2H)；5.42(d，1H)；5.52(d，1H)；6.04(s，1H)；7.39(s，1H)；7.75(t，1H)；7.88(t，1H)；8.13(d，1H)；8.25(d，1H).RMN-C13(DMSO)8.23；36.26；42.36；62.00；73.11；78.65；79.13；79.25；99.52；122.36；124.30；127.67；129.54；129.55；129.56；140.11；145.06；148.07；152.00；155.79；159.09；171.89.IR(KBr)1649；1751；3404.
實施例309-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪甲基)-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮30.a.5-氯-2-氯乙醯基-4-甲氧基苯胺該產物按照Sugasawaa T.；Toyoda T.；Adachi M.；Sasakura K.在美國化學會志，100(1978)，p4842-4852描述的方法獲得。在惰性氣體氛圍和0℃下，將三氯化硼的己烷摩爾溶液(164ml，164mmol)、氯乙腈(11.4ml，180mmol)和二乙基氯化銨的己烷摩爾溶液(164ml，164mmol)依次滴加到3-氯-4-甲氧基苯胺(23.6g，150mmol)的溶液中。將該反應物加熱回流1小時，然後冷卻到0℃，小心地加入2N鹽酸(90ml)使其水解，然後繼續回流1小時。再次冷卻並加入濃碳酸氫鈉溶液直至pH達14。該溶液用乙酸乙酯萃取；有機相用水、然後用鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘餘物溶於異戊烷中，潷析，然後將不溶物溶於最少量異丙醚中，通過加入異戊烷沉澱產物。過濾並真空乾燥。獲得17.26g棕色固體。RMN-1H(CDCl3)3.82(s，3H)；4.60(s，2H)；6.11(s，2H)；6.78(s，1H)；7.11(s，1H).30.b.7-氯-4-氯代甲基-2-羥基-6-甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯在氬氣氛和0℃下，將乙基丙二醯氯溶液(17ml，131mmol)滴加到5-氯-2-氯乙醯基-4-甲氧基苯胺(17g，73mmol)和三乙胺(18.5ml，131mmol)的無水乙腈(310ml)溶液中。在室溫攪拌2小時，然後在0℃滴加乙醇鈉的乙醇溶液(由1.88g，80mmol鈉在90ml乙醇中獲得)。在室溫攪拌12小時。加入300ml水後，再攪拌20分鐘。過濾沉澱；用水、乙醇和乙醚洗滌。真空乾燥後，獲得16.7g黃色固體。RMN-1H(DMSO)1.31(t，3H)；3.95(s，3H)；4.36(q，2H)；4.95(s，2H)；7.46(s，1H)；7.49(s，1H).30.c.2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯將7-氯-4-氯代甲基-2-羥基-6-甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯(116.7g，50mmol)在磷醯氯(100ml)中的懸浮液加熱回流6小時。蒸發磷醯氯。將殘餘物溶於水中，攪拌30分鐘。過濾沉澱並用水洗滌至中性為止。將沉澱溶於二氯甲烷並用飽和氯化鈉溶液洗滌。經硅藻土層過濾，潷析濾液。有機相再次用飽和氯化鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發。獲得15.88g棕色油。RMN-1H(CDCl3)1.47(t，3H)；4.08(t，3H)；4.55(q，2H)；4.87(s，2H)；7.35(s，1H)；8.09(s，1H).30.d.2，7-二氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪甲基)-3-喹啉羧酸乙酯將2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯(6.9g，20mmol)和N-甲基哌嗪(9ml，80mmol)的混合物在60℃加熱30分鐘。該反應物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。潷析，有機相用水洗滌。經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘餘物溶於水中，攪拌15分鐘，過濾，用水洗滌並真空乾燥。殘餘物經柱色譜純化(二氧化矽，甲醇/二氯甲烷；5/95-8/92)。獲得6.7g米色固體產物。RMN-1H(CDCl3)1.45(t，3H)；2.28(s，3H)；2.35-2.70(m，8H)；3.86(s，2H)；4.04(s，3H)；4.48(q，2H)；7.77(s，1H)；8.05(s，1H).30.e.2，7-二氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪甲基)-3-喹啉甲醇將2，7-二氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪甲基)-3-喹啉羧酸乙酯(6g，14.5mmol)溶於二氯甲烷(120ml)。緩慢地加入二異丁基氫化鋁的二氯甲烷摩爾溶液(60ml，60mmol)。在室溫攪拌1小時。將反應物緩慢地傾入300ml20％灑石酸鉀鈉鹽溶液中。攪拌1小時；濾過硅藻土；潷析，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥，過濾並進行減壓蒸發。獲得4.3g黃色固體狀的目的產物。RMN-1H(CDCl3)2.27(s，3H)；2.30-2.80(m，8H)；4.03(s，3H)；4.08(s，2H)；4.96(s，2H)；5.95(s，1H)；7.37(s，1H)；8.05(s，1H).30.f.9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪甲基)-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮如實施例11的11.j.步驟描述的方法將2，7-二氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪甲基)-3-喹啉甲醇與化合物(M)偶合。按照11.k.描述的方法將所得偶合產物環化。獲得黃色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.84(q，2H)；2.53(s，4H)；3.08(d，1H)；3.47(d，1H)；3.58(s，4H)；4.06(s，5H)；5.30(s，2H)；5.42(q，2H)；6.03(s，1H)；7.31(s，1H)；7.91(s，1H)；8.16(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.42；36.53；50.65；53.30；56.67；62.00；66.50；73.32；99.31；104.86；122.32；126.94；127.70；129.83；130.44；138.89；144.22；144.85；151.05；153.17；155.92；159.19；172.06.IR(KBr)862；1063；1116；1248；1595；1655；1744；3449.
實施例319-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a.，30.b,和30.c.描述的方法，由3-氯-4-甲氧基苯胺獲得2，7-二氯-6-甲氧基-4-氯代甲基-3-喹啉羧酸乙酯，按照實施例30.d的方法用嗎啉代替N-甲基哌嗪處理所得產物，然後按照實施例30.e.的方法還原，獲得相應的喹啉甲醇。如實施例11的11.j.步驟所述，將後者與化合物(M)偶合。按照11.k.描述的方法，將所得偶合產物環化。獲得米色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.84(q，2H)；2.15(s，3H)；2.32(s，4H)；2.50(s，4H)；3.08(d，1H)；3.47(d，1H)；4.06(s，5H)；5.29(s，2H)；5.46(q，2H)；6.06(s，1H)；7.31(s，1H)；7.92(s，1H)；8.17(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.42；36.51；42.57；45.93；50.66；52.83；55.05；56.09；56.72；61.44；73.29；99.30；104.89；122.32；126.89；127.63；129.85；130.16；138.78；144.18；144.81；151.03；153.10；155.10；159.17；172.07.IR(KBr)1055；1252；1596；1655；1747；3449.
實施例325-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌嗪甲基)-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a.，30.b.和30.c.描述的方法，由苯胺獲得2-氯-4-氯代甲基-3-喹啉羧酸乙酯，按照實施例30.d的方法用N-甲基哌嗪處理所得產物，然後按照實施例30.e.的方法還原，獲得相應的喹啉甲醇。如實施例11的11.j.步驟所述，將後者與化合物(M)偶合。按照11.K.描述的方法，將所得偶合產物環化。獲得黃色固體，熔點＞260℃。RMN-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.87(q，2H)；2.14(s，3H)；2.32-2.60(m，8H)；3.05(d，1H)；3.48(d，1H)；4.09(q，2H)；5.42(d，1H)；5.52(d，1H)；6.03(se，1H)；7.40(s，1H)；7.72(t，1H)；7.85(t，1H)；8.16(d，1H)；8.45(d，1H).IR(KBr)1652；1735；3424.
實施例335-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-哌啶子基甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a.，30.b.和30.c.描述的方法，由苯胺獲得2-氯-4-氯代甲基-3-喹啉羧酸乙酯，按照實施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪處理所得產物，然後按照實施例30.e.的方法還原，獲得相應的喹啉甲醇。如實施例11的11.j.步驟所述，將後者與化合物(M)偶合。按照11.k.描述的方法，將所得偶合產物環化。獲得黃色固體，熔點＞260℃。RMN-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.40(se，2H)；1.48(se，4H)；1.87(q，2H)；2.50(s，4H)；3.05(d，1H)；3.48(d，1H)；4.04(q，2H)；5.33(s，2H)；5.42(d，1H)；5.51(d，1H)；6.07(se，1H)；7.75(t，1H)；7.85(t，1H)；8.15(d，1H)；8.45(d，1H).RMN-C13(DMSO)8.47；23.50；25.82；36.50；42.50；50.68；54.47；58.00；61.42；73.35；99.55；122.61；125.31；127.58；129.54；129.55；129.56；129.57；140.49；144.95；148.63；152.41；155.90；159.23；172.07.IR(KBr)1659；1727；3408.
實施例345-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7 ]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a.，30.b.和30.c.描述的方法，由苯胺獲得2-氯-4-氯代甲基-3-喹啉羧酸乙酯，按照實施例30.d的方法用嗎啉代替N-甲基哌嗪處理所得產物，然後按照實施例30.e.的方法還原，獲得相應的喹啉甲醇。如實施例11的11.j.步驟所述，將後者與化合物(M)偶合。按照11.k.描述的方法，將所得偶合產物環化。獲得黃色固體，熔點＞260℃。RMN-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.87(q，2H)；3.05(d，1H)；3.30(s，4H)；3.49(d，1H)；3.55(se，4H)；4.10(q，2H)；5.35(s，2H)；5.40(d，1H)；5.54(d，1H)；6.04(s，1H)；7.72(t，1H)；7.85(t，1H)；8.16(d，1H)；8.47(d，1H).RMN-C13(DMSO)8.42；36.51；4237；50.68；53.51；56.06；61.42；66.41；73.34；99.56；122.64；125.25；127.56；129.81；139.55；144.92；148.62；152.39；155.89；159.21；172.05.IR(KBr)1657；1729；3347.
實施例355-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌嗪甲基)-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a.，30.b.和30.c.描述的方法，由4-氟苯胺獲得2-氯-4-氯代甲基-6-氟-3-喹啉羧酸乙酯，按照實施例30.d的方法用N-甲基哌嗪處理所得產物，然後按照實施例30.e.的方法還原，獲得相應的喹啉甲醇。如實施例11的11.j.步驟所述，將後者與化合物(M)偶合。按照11.k.描述的方法，將所得偶合產物環化。獲得黃色固體，熔點＞275℃。RMN-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.85(q，2H)；2.15(s，3H)；2.31(m，4H)；2.50(m，4H)；3.07(d，1H)；3.48(d，1H)；4.04(m，2H)；5.31(s，2H)；5.40(d，1H)；5.53(d，1H)；6.05(s，1H)；7.38(s，1H)；7.77(m，1H)；8.19(m，2H).RMN-C13(DMSO)8.43；36.51；42.54；45.89；50.67；52.92；54.93；55.92；73.32；99.56；122.69；130.43；132.40；139.69；144.70；145.84；152.19；155.90；159.17；172.05.IR(KBr)836；1051；1217；1291；1612；1662；1726.
實施例365-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-12-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a.，30.b.和30.c.描述的方法，由4-氟苯胺獲得2-氯-4-氯代甲基-6-氟-3-喹啉羧酸乙酯，按照實施例30.d的方法用嗎啉代替N-甲基哌嗪處理所得產物，然後按照實施例30.e.的方法還原，獲得相應的喹啉甲醇。如實施例11的11.j.步驟所述，將後者與化合物(M)偶合。按照11.k.描述的方法，將所得偶合產物環化。獲得米色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(DMSO)0.87(m，3H)；1.85(m，2H)；2.51(m，4H)；3.06(d，1H)；3.48(d，1H)；3.56(m，4H)；4.05(m，2H)；5.34(s，2H)；5.40(d，1H)；5.53(d，1H)；6.04(s，1H)；7.38(s，1H)；7.77(m，1H)；8.21(m，2H).RMN-C13(DMSO)；8.40；36.47；42.52；50.59；53.40；56.14；61.44；66.41；73.29；99.58；109.05；109.28；120.11；120.37；122.68；128.53；130.53；132.43；139.13；144.62；145.79；152.07；155.94；159.14；161.59；172.04.IR(KBr)834；860；1061；1118；1215；1286；1516；1609；1658；1734.
實施例375-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌嗪甲基)-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a.，30.b.和30.c.描述的方法，由3-氟-4-甲基苯胺獲得2-氯-4-氯代甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉羧酸乙酯，按照實施例30.d的方法用N-甲基哌嗪處理所得產物，然後按照實施例30.e.的方法還原，獲得相應的喹啉甲醇。如實施例11的11.j.步驟所述，將後者與化合物(M)偶合。按照11.k.描述的方法，將所得偶合產物環化。獲得黃色固體，熔點＞260℃。RMN-1H(CDCl3)1.00(t，3H)；2.00(q，2H)；2.35(s，3H)；2.50(s，3H)；2.61(m，8H)；3.33(d，1H)3.39(d，1H)；3.97(d，1H)；4.07(d，1H)；5.17(d，1H)；5.38(d，1H)；5.52(d，1H)；5.63(d，1H)；7.13(d，1H)；7.28(s，1H)；7.99(d，1H).IR(KBr)1652；1747；3430.
實施例385-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a.，30.b.和30.c.描述的方法，由3-氟-4-甲基苯胺獲得2-氯-4-氯代甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉羧酸乙酯，按照實施例30.d的方法用嗎啉代替N-甲基哌嗪處理所得產物，然後按照實施例30.e.的方法還原，獲得相應的喹啉甲醇。如實施例11的11.j.步驟所述，將後者與化合物(M)偶合。按照11.k.描述的方法，將所得偶合產物環化。獲得黃色固體，熔點＞260℃。RMN-1H(DMSO+CDCl3)1.00(t，3H)；2.02(q，2H)；2.57(s，3H)；2.60(s，4H)；3.23(d，1H)；3.45(d，1H)；3.75(s，4H)；4.11(s，2H)；5.44(s，2H)；5.47(d，1H)；5.65(d，1H)；7.62(s，1H)；7.73(d，1H)；8.24(d，1H).RMN-C13(CF3CO2D)8.35；13.93；16.01；22.24；25.29；38.18；43.42；54.19；56.04；56.74；64.16；65.09；77.48；108.29；108.57；128.07；128.70；129.90；135.64；138.03；139.86；141.10；141.56；147.78；158.30；161.87；178.72.IR(KBr)；117；1609；1654；1750；3437.
實施例395-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-哌啶子基甲基-1H-庚英[3』，4』6，7 ]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a.，30.b.和30.c.描述的方法，由3-氟-4-甲基苯胺獲得2-氯-4-氯代甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉羧酸乙酯，按照實施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪處理所得產物，然後按照實施例30.e.的方法還原，獲得相應的喹啉甲醇。如實施例11的11.j.步驟所述，將後者與化合物(M)偶合。按照11.k.描述的方法，將所得偶合產物環化。獲得黃色固體，熔點＞260℃。RMN-1H(CF3CO2D)1.09(s，3H)；1.70(t，1H)；2.03(m，5H)；2.25(s，2H)；2.70(s，3H)；3.54(d，3H)；3.88(d，1H)；4.01(se，2H)；5.30(q，2H)；5.65(d，1H)；5.96(d，1H)；6.10(s，2H)；8.16(d，1H)；8.35(s，1H)；8.61(s，1H).RMN-C13(CF3CO2D)8.47；16.07；20.93；22.18；24.76；38.28；43.53；54.30；56.12；58.33；64.24；77.56；108.37；111.30；128.20；129.02；129.98；135.60；138.29；139.90；141.60；142.26；147.57；1580.28；161.90；167.63；170.31；178.82.IR(KBr)1605；1657；1728；3399.
實施例408-乙基-2，3，8，9-四氫-8-羥基-16-(4-甲基哌嗪甲基)-10H，12H-(1，4)二氧雜環乙烯並(2，3-g)庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮按照實施例30.a.，30.b.和30.c.描述的方法，由3，4-亞乙二氧基苯胺獲得2-氯-4-氯代甲基-6，7-亞乙二氧基-3-喹啉羧酸乙酯，按照實施例30.d的方法用N-甲基哌嗪處理所得產物，然後按照實施例30.e.的方法還原，獲得相應的喹啉甲醇。如實施例11的11.j.步驟所述，將後者與化合物(M)偶合。按照11.k.描述的方法，將所得偶合產物環化。獲得黃色固體，熔點＞260℃。RMN-1H(DMSO)0.92(t，3H)；1.89(q，2H)；2.16(s，3H)；2.50(m，8H)；3.12(d，1H)；3.50(d，1H)；3.95(s，2H)；4.47(s，4H)；5.19(q，2H)；5.43(d，1H)；5.56(d，1H)；7.35(s，1H)；7.54(s，1H)；7.76(s，1H).RMN-C13(DMSO)8.45；24.80；36.51；42.48；45.90；50.45；52.98；54.91；56.10；61.44；64.43；73.30；99.03；109.46；113.51；121.95；123.51；127.76；137.99；145.00；145.14；145.27；147.24；150.53；155.99；159.18；172.27；177.00.IR(KBr)1656；1743；3422.
實施例419-氯-5-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-12-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a.，30.b.和30.c.描述的方法，由3-氯-4-氟苯胺獲得2，7-二氯-4-氯代甲基-6-氟-3-喹啉羧酸乙酯，按照實施例30.d的方法用嗎啉代替N-甲基哌嗪處理所得產物，然後按照實施例30.e.的方法還原，獲得相應的喹啉甲醇。如實施例11的11.j.步驟所述，將後者與化合物(M)偶合。按照11.k.描述的方法，將所得偶合產物環化。獲得米色固體，熔點＞250℃。RMN-1H(CF3COOD)1.09(t，3H)；2.30(m，2H)；3.50(d，1H)；3.90(d，1H)；3.98(d，4H)；4.36(s，4H)；5.38(q，2H)；5.64(d，1H)；5.96(d，1H)；6.23(q，2H)；8.57(d，1H)；8.60(s，1H)；8.85(d，1H).RMN-C13(CF3COOD)8.10；37.80；43.11；54.31；55.78；63.75；65.11；77.06；128.28；129.55；130.33；136.26；137.11；138.40；139.67；139.85；148.58；157.54；159.74；161.31；178.00.IR(KBr)848；1042；1230；1609；1658；1750；3310；3387.
實施例425-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮的拆分將β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基中氮茚並[1，2-b]喹啉-9-(11H)-酮-7-基)-丙酸(19.5g，52mmol)和L-(-)-α-甲基苄胺(12.12g，100mmol)在無水乙醇(1l)中的混合物加熱到沸騰，趁熱過濾並使其放置68小時。將沉澱過濾並用乙醇和乙醚洗滌，得到9.8g白色固體。經手性固定相高壓液相色譜分析(Chiral-AGP柱(Chromthech，Stochkholm，瑞典)「HPLC」手性，100×4mm，以2％乙腈的10mM、pH6.9磷酸緩衝液洗脫，峰洗脫時間為4.5和7.5分鐘)顯示了兩個完整的峰，兩個峰的總面積分別為24％和76％。將固體溶解於回流的93％乙醇(350ml)中，然後放置48小時。過濾沉澱，然後用乙醇和乙醚洗滌，得到4.8g白色固體，經手性HPLC分析得到兩個完整的峰，兩個峰的總面積分別為9％和91％。將固體回收到回流的50％乙醇(48ml)中，然後放置48小時。過濾沉澱，然後用乙醇和乙醚洗滌，獲得2.7g白色固體，經手性HPLC分析得到兩個完整的峰，兩個峰的總面積分別為3％和97％。將該固體溶於50％(22ml)回流乙醇，隨後放置48小時。過濾沉澱用乙醇和乙醚洗滌，得到1.6g白色固體，經手性HPLC分析得到兩個完整的峰，總面積分別為1％和99％。將所得鹽用乙酸(0.35ml，6.4mmol)處理15分鐘，使其以非對映異構體形式富集，並將其溶於蒸餾水(20ml)中。過濾獲得的沉澱，用水、丙酮和乙醚洗滌，然後在80℃真空乾燥，得到1.1g白色固體。將其溶於加有濃鹽酸(11.5N，11ml)的無水乙醇(55ml)中，得到黃色溶液，將其在室溫攪拌68小時。過濾所得的沉澱並用水、乙醇和乙醚洗滌，然後在80℃真空乾燥，得到770mg以對映體形式富集的5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。經手性HPLC分析(Chiral-AGP柱，以2％-5％乙腈的10mM、pH6.9磷酸緩衝液梯度洗脫，峰洗脫時間為15和20分鐘)顯示對映體含量超過98％。將L-(-)-α-甲基苄胺用D-(+)-α-甲基苄胺代替，重複上述方法。如此獲得5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮的另一種對映體。
採用上述方法製備下列產物，它們也是本發明一部分且是優選產物10-苄氧基-5，12-二乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；5，12-二乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；5，12-二乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-11-二甲氨基甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b ]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-9，10-二甲氧基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；10-溴-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；11-溴-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；5-乙基-12-二乙氨基甲基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H，3H-環戊烷並[g]庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，16(14H)-二酮；7-乙基-7，8-二氫-7-羥基-16-(4-甲基哌嗪甲基)-9H，11H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-g]庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-9，12(14H)-二酮；5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-(1-咪唑基甲基)-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；8-乙基-8，9-二氫-8-羥基-10H，12H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]吡啶並[2，3-g]喹啉-10，13(15H)-二酮；5-乙基-4，5，9，10，11，12-六氫-5-羥基-1H，3H-苯並[g]庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[ 1，2-b]喹啉-3，17(15H)-二酮；8-乙基-8，9-二氫-8-羥基-14H，10H，12H-[1，3]-二氧雜環乙烯並[4，5-g]庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮；
7-乙基-7，8-二氫-7-羥基-1H，9H，11H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]吡咯並[2，3-g]喹啉-9，12(14H)-二酮；7-乙基-7，8-二氫-7-羥基-1H，9H，11H-咪唑並[4，5-g]庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-9，12(14H)-二酮；7-乙基-7，8-二氫-7-羥基-1H，9H，11H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]1，2，3-三唑並[4，5-g]喹啉-9，12(14H)-二酮；7-乙基-7，8-二氫-7-羥基-9H，11H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]噻唑並[4，5-g]喹啉-9，12(14H)-二酮；7-乙基-7，8-二氫-7-羥基-9H，11H-惡唑並[4，5-g]庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-9，12(14H)-二酮。本發明產物的藥理學研究1.由拓撲異構酶1誘導的DNA鬆弛活性的活性試驗。
所有反應均在20μl反應緩衝液中進行，所述反應緩衝液由含或不含確定濃度待試驗化合物的50mM tris-HCl(pH7.5)，50mM KCl，0.5mM二硫蘇糖醇，10mM MgCl2，0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)，30μl/ml牛血清白蛋白和300ng螺旋pUC19(Pharmacia Biotech，Orsay，法國)組成。將所有待試驗化合物先以50 mM濃度溶於二甲亞碸(DMSO)，其它稀溶液用蒸餾水配製。在DMSO中的終濃度不超過1％(v/v)。通過加入一單位純化牛胸腺DNA的拓撲異構酶I(Gibco-BRL，Paisley，英國)引發反應並使其在37℃進行15分鐘。通過加入3μl下列組成的混合物使反應停止1％十二烷基硫酸鈉，20mM EDTA和500μg/ml蛋白激酶K(Boehringer Mannheim，Meylan，法國)。再於37℃培養30分鐘後，往樣品中加入2μl含10mMNa2HPO4，0.3％溴酚藍和16％Ficoll的電荷分布緩衝液，然後在含36 mMpH 7.8 Tris-HCl，30mM Na2HPO4，1mM EDTA和2μg/ml氯喹的緩衝液中進行1.2％、1V/cm瓊脂糖凝膠電泳20小時。凝膠用2μg/ml啡啶溴紅染色，在312nm U.V.光下用顯影設備成像，用生物Profil照相機(VilberLourmat，Lyon，法國)測定螢光強度，由此確定鬆弛DNA的百分數。每個試驗重複進行至少三次。
在每個試驗中，將螺旋DNA質粒單獨或與拓撲異構酶I一起培養。反應需15分鐘完成，對於每種待試驗化合物或對照化合物而言，在500μM待試驗化合物存在下，與酶一起培養螺旋DNA質粒或者在無酶的條件下培養螺旋DNA質粒和濃度為10μM，100μM，200μM和500μM的待測試化合物。如表1所示，實施例2、3、4、9、10和11以劑量依賴方式抑制得益於拓撲異構酶I的鬆弛活性。
表I
2.細胞增殖試驗在該研究中試驗八個腫瘤細胞系L1210(小鼠淋巴白血病)，HCT15和LOVO(人結腸的腺癌細胞系)，A549(人肺癌)，A217，U373，U87(人成膠質細胞瘤)。所有這些細胞系均得自American Type CollectionCultures(ATCC)，Rockville，Md。將L1210細胞的懸浮培養物培養於改性Dulbecco的Eagle培養基(DMEM)(Bio Whitaker，Verviers，比利時)中，其中補充有加熱滅活的10％胎牛血清，2mM穀氨醯胺，50U/ml青黴素和50μg/ml鏈酶素。將HT29細胞以單層培養基培養於5aMcCoy培養基(Bibco，Paisley，英國)中，其中補充有加熱滅活的10％胎牛血清，然後加入2mM穀氨醯胺和50μg/ml慶大黴素。其它細胞在改性的Earle基本培養基(EMEM；Gibco，Paisley，英國)中培養，其中補充有加熱滅活的5％胎牛血清，2mM穀氨醯胺，50U/ml青黴素和50μg/ml鏈酶素。所有這些細胞系均在37℃、含95％空氣和5％二氧化碳的潮溼氣氛中培養。
通過MTT試驗測定腫瘤細胞系的抑制作用，在用待測試化合物處理前24小時，將培養基(所需的細胞培養基)中1500個L1210細胞接種到微滴定板(組織培養水平96孔，平底)的孔中。為進行劑量響應研究，將細胞與終濃度為1.10-10-1.10-4M的各種待試驗化合物或其相應的溶劑(對照物)一起培養48小時。臨用前將所有化合物均以50 mM濃度溶於二甲亞碸(DMSO)。用培養基進一步稀釋藥物。DMSO的終濃度不超過0.2％(v/v)。用溶劑代替藥物溶液作為對照物，並以與待試驗化合物相同的方式依次稀釋。
培養後，以0.3mg/ml的終濃度向每孔中加入標記試劑MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑翁溴化物；噻唑藍，Sigma M 565，Sigma，St.Louis MO)。將細胞在37℃、潮溼氣氛中培養4小時。該步驟使活細胞的線粒體脫氫酶將黃色四唑翁鹽MTT轉化為紫色甲結晶。除去上清液，將形成的甲結晶溶於DMSO。對所得的有色溶液使用掃描多池分光光度計測定570 nm處的吸收度。與增殖有關的數據以處理孔的活細胞除以對照孔的活細胞的百分數表示。每個點表示三次獨立試驗的平均值，每個試驗測定六次。
對於其它細胞系(HCT15，LOVO，A549，A172，U373，U87)，在用藥物處理前24小時，將1000-2000個細胞接種到培養板的微孔中。將它們與終濃度為1.10-10-1.10-6M的各種待試驗化合物或其相應的溶劑(對照物)一起培養72小時。
結果以增殖百分數表示，該百分數由用藥物處理的細胞的旋光密度除以對照細胞(用DMSO處理的細胞)的OD計算得到。如表II所示，待試驗化合物對細胞增殖的抑制作用與劑量有關。
1.體內發育試驗使用小鼠的成淋巴細胞白血病L1210細胞系在體內試驗本發明的化合物。通過對小鼠(DBA/2 Lafacedu，Lyon，法國)系列腹膜內注射維持腫瘤細胞。在試驗中，對雌性B6D2F1小鼠腹膜內注射106細胞/0.2ml。在與白血病細胞培養後第1天開始處理並持續到第4或第8天。腹膜內或靜脈注射不同濃度的待試驗化合物，將注射體積調整到0.1ml/10g體重。未處理的小鼠在注射成淋巴細胞白血病L1210細胞後的第9-14天死亡，在長達60天的時間內觀察處理過小鼠的存活。
該試驗用5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6.7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮化合物進行。該化合物以0.32和2.5mg/kg的濃度腹膜內給藥4天和以0.32和5.0mg/kg的濃度靜脈給藥8天可將小鼠的壽命延長50％。
權利要求
1.喜樹鹼的類似物，其特徵在於該喜樹鹼的羥基內酯是β-羥基內酯或由該內酯開環產生的相應的β-羥基酸；或該β-羥基酸的衍生物；或者後者的可藥用鹽。
2.權利要求1的化合物，其特徵在於所述化合物是呈外消旋形式、對映體形式或其組合形式的式(I)或式(II)化合物或其藥用鹽，
其中R1表示低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級滷代烷基和低級烷氧基低級烷基或低級烷硫基低級烷基；R2，R3，R4獨立地表示H，滷素，低級滷代烷基，低級烷基，低級鏈烯基，氰基，低級氰基烷基，硝基，低級硝基烷基，醯氨基，低級醯氨基烷基，肼基，低級肼基烷基，疊氮基，低級疊氮基烷基，(CH2)mNR6R7，(CH2)mOR6，(CH2)mSR6，(CH2)mCO2R6，(CH2)mNR6C(O)R8，(CH2)mC(O)R8，(CH2)mOC(O)R8，O(CH2)mNR6R7，OC(O)NR6R7，OC(O)(CH2)mCO2R6或(CH2)n[N＝X]，OC(O)[N＝X]，(CH2)mOC(O)[N＝X]，芳基或者取代或未取代的芳基低級烷基，其中取代基是低級烷基、滷素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級滷代烷基、低級羥烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基，或者R3和R4一起形成3或4元的鏈，其中鏈的元素選自CH、CH2、O、S、N或NR9；R5表示H，滷素，低級滷代烷基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基低級烷基，低級烷硫基低級烷基，環烷基，環烷基低級烷基，氰基，氰基烷基，低級烷基低級磺醯烷基，低級羥烷基，硝基，(CH2)mC(O)R8，(CH2)mNR6C(O)R8，(CH2)mNR6R7，(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7，(CH2)mOC(O)R8，(CH2)mOC(O)NR6R7，(CH2)mS(O)qR11，(CH2)mP(O)R12R13，(CH2)2P(S)R12R13，(CH2)n[N＝X]，OC(O)[N＝X]，(CH2)mOC(O)[N＝X]，芳基或者取代或未取代的芳基低級烷基，其中取代基是低級烷基、滷素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級滷代烷基、低級羥烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；R6和R7獨立地表示H，和低級烷基，低級羥烷基，低級烷基低級氨基烷基，低級氨基烷基，環烷基，環烷基低級烷基，低級鏈烯基，低級烷氧基低級烷基，低級滷代烷基，或者取代或未取代的芳基或芳基低級烷基，其中的取代基是低級烷基、滷素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級滷代烷基、低級羥烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；R8表示H，和低級烷基，低級羥烷基，氨基，低級烷氨基，低級烷基低級氨基烷基，低級氨基烷基，環烷基，環烷基低級烷基，低級鏈烯基，低級烷氧基，低級烷氧基低級烷基，低級滷代烷基或者取代或未取代的芳基或芳基低級烷基，其中取代基是低級烷基、滷素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級滷代烷基、低級羥烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；R9表示H，低級烷基，低級滷代烷基，芳基或者被一個或多個基團取代的芳基，所述基團選自低級烷基、滷素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級滷代烷基、低級羥烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；R10表示H，低級烷基，低級滷代烷基，低級烷氧基，芳基或被一個或多個取代基取代的芳基，所述取代基選自低級烷基、低級滷代烷基、低級羥烷基或低級烷氧基低級烷基；R11表示低級烷基，芳基，(CH2)mOR14，(CH2)mSR14，(CH2)2NR14R15或(CH2)m[N＝X]；R12和R13獨立地表示低級烷基，芳基，低級烷氧基，芳氧基或氨基；R14和R15獨立地表示H和低級烷基或芳基；R16表示H或OR21；R17表示OR6或NR6R7；R18和R19獨立地表示H，滷素，低級烷基，低級烷氧基或羥基；R20表示H或滷素；R21表示H，低級烷基，CHO或C(O)(CH2)mCH3；m是0-6的整數；n是1或2；和q表示0-2的整數；並且[N＝X]表示4-7元雜環基，X表示補全所述雜環基所需的單元，選自O、S、CH2、CH、N、NR9和COR9；或其藥用鹽。
3.權利要求2的化合物或其藥用鹽，其特徵在於R1表示低級烷基，低級鏈烯基，低級滷代烷基，低級烷氧基低級烷基或低級烷硫基低級烷基；R5表示H，滷素，低級滷代烷基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基低級烷基，低級烷硫基低級烷基，環烷基，環烷基低級烷基，氰基，氰基烷基，低級羥烷基，硝基，(CH2)mC(O)R8，(CH2)mNR6C(O)R8，(CH2)mNR6R7，(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7，(CH2)mOC(O)R8，(CH2)mOC(O)NR6R7或(CH2)n[N＝X]，OC(O)[N＝X]，(CH2)mOC(O)[N＝X]，取代或未取代的芳基或者芳基低級烷基；R12和R13獨立地表示低級烷基；R16表示OR21；R18、R19和R20表示H。
4.權利要求3的化合物或其藥用鹽，其特徵在於R1表示低級烷基，低級鏈烯基，低級滷代烷基或低級烷氧基低級烷基；R2、R3和R4獨立地表示H，滷素，低級滷代烷基，低級烷基，硝基，醯氨基，低級醯氨基烷基，肼基，低級肼基烷基，疊氮基，低級疊氮基烷基，(CH2)mNR6R7，(CH2)mOR6，(CH2)mSR6，(CH2)mC(O)R8，OC(O)NR6R7，(CH2)n[N＝X]或取代或未取代的(CH2)mOC(O)[N＝X]，或者OC(O)[N＝X]；或者R2和R3一起形成3或4元的鏈，其中所述鏈的元素選自CH、CH2、O、S、N或NR9；R5表示H，滷素，低級滷代烷基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基低級烷基，低級烷硫基低級烷基，低級羥烷基，硝基，(CH2)mC(O)R8，(CH2)mNR6C(O)R8，(CH2)mNR6R7，(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7，(CH2)mOC(O)R8，(CH2)mOC(O)NR6R7或者(CH2)n[N＝X]或取代或未取代的OC(O)[N＝X]，或(CH2)mOC(O)[N＝X]；R6和R7獨立地表示H，低級烷基，低級羥烷基，低級烷基低級氨基烷基，低級氨基烷基，環烷基，環烷基低級烷基，低級烷氧基低級烷基，芳基，芳基低級烷基或者低級滷代烷基；R8表示H和低級烷基，低級羥烷基，低級烷氨基，低級烷基低級氨基烷基，低級氨基烷基，環烷基，環烷基低級烷基，低級鏈烯基，低級烷氧基，低級烷氧基低級烷基，低級滷代烷基，芳基或者芳基低級烷基；R9表示H，低級烷基或低級滷代烷基；R10表示H，低級烷基，低級滷代烷基或低級烷氧基；R11表示低級烷基；R14和R15獨立地表示H或低級烷基。
5.權利要求4的化合物或其藥用鹽，其特徵在於R1表示乙基。
6.權利要求5的化合物或其藥用鹽，其特徵在於所述化合物是式(I)化合物。
7.權利要求5的化合物或其藥用鹽，其特徵在於所述化合物是式(II)化合物。
8.權利要求6的化合物或其藥用鹽，其特徵在於R2和R3獨立地表示H，低級烷基，滷素，低級滷代烷基或(CH2)mOR6，或者R2和R3一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；並且R4和R5獨立地表示H和低級烷基，(CH2)mNR6R7或者未取代或被低級烷基取代的(CH2)mNR6R7或(CH2)n[N＝X]。
9.權利要求8的化合物或其藥用鹽，其特徵在於R4表示H或者(CH2)mNR6R7，其中R6和R7獨立地表示H或低級烷基，並且R5表示H和低級烷基或者未取代或取代的(CH2)n[N＝X]；[N＝X]表示哌嗪基和嗎啉基，並且所述的取代基是低級烷基。
10.權利要求9的化合物或其藥用鹽，其特徵在於R2表示H或滷素；R3表示H，低級烷基，滷素或OR6，其中R6表示H、低級烷基或芳基低級烷基。
11.權利要求10的化合物或其藥用鹽，其特徵在於R2表示H、氯或氟；並且R3表示H、氟、氯、甲基或甲氧基。
12.權利要求9的化合物或其藥用鹽，其特徵在於R2和R3一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。
13.權利要求6的化合物或其藥用鹽，其特徵在於所述的化合物選自對應於下式的產物-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5，12-二乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-8-乙基-2，3，8，9-四氫-8-羥基-10H，12H-[1，4]二氧雜環乙烯並[2，3-g]庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮-10-苄氧基-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-11-(二甲氨基)甲基-5-乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-7-乙基-7，8-二氫-7-羥基-9H，11H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-g]-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-9，12(14H)-二酮-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-9，11-二氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-10-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-10-氯-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5，12-二乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-11-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5，12-二乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪甲基)-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基12-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌嗪甲基)1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-哌啶子基甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌嗪甲基)1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-12-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌嗪甲基)-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-哌啶子基甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮-8-乙基-2，3，8，9-四氫-8-羥基-16-(4-甲基哌嗪甲基)-10H，12H-(1，4)二氧雜環乙烯並(2，3-g)庚英[3』，4』6，7 ]-中氮茚並[1，2-b ]喹啉-10，13(15H)-二酮-9-氯-5-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-12-嗎啉代甲基-1H-庚英[3』，4』6，7]-中氮茚並[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。
14.權利要求7的化合物或其藥用鹽，其特徵在於R2和R3獨立地表示H，低級烷基，滷素，低級滷代烷基或(CH2)mOR6，或者R2和R3一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；並且R4和R5獨立地表示H和低級烷基，(CH2)mNR6R7或者未取代或被低級烷基取代的(CH2)n[N＝X]；R20表示H並且R17表示OR6，其中R6表示H或低級烷基，或者NR6R7，其中R6和R7獨立地表示H、低級烷基、芳基或低級芳烷基。
15.權利要求13的化合物或其藥用鹽，其特徵在於R4表示H或者(CH2)mNR6R7，其中R6和R7獨立地表示H或低級烷基；R5表示H和低級烷基或者未取代或被低級烷基取代的(CH2)n[N＝X]並且[N＝X]為哌嗪基或嗎啉基；R17表示OR6，其中R6表示H或低級烷基。
16.權利要求14的化合物或其藥用鹽，其特徵在於R2表示H或滷素；R3表示H，低級烷基，滷素或OR6，其中R6表示H、低級烷基或芳基低級芳烷基。
17.權利要求16的化合物或其藥用鹽，其特徵在於R2表示H、氯或氟；R3表示H、氟、氯、甲基或甲氧基。
18.權利要求15的化合物或其藥用鹽，其特徵在於R2和R3一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。
19.權利要求7的化合物或其藥用鹽，其特徵在於所述化合物選自對應於下式的產物式的產物-β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸叔丁酯-β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸乙酯-β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[ 1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸-β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸甲酯-β-乙基-α，α-二氟-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b ]喹啉-7-基)-丙酸乙酯-β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸乙酯-β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-丙酸叔丁酯-β-乙基-γ-(12-乙基-8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-β-羥基-丙酸-γ-(12-苄氧基-8-羥甲基-9-氧(11H)-中氮茚並-[1，2-b]喹啉-7-基)-β-乙基-β-羥基-丙酸(E)。
20.權利要求2-19中任一項的式I和II化合物的製備方法，其特徵在於-將其中R1、R2、R3、R4、R5和R20具有如上含義的喜樹鹼
的α-羥基內酯還原為通式A的α-羥基乳醇
其中R1、R2、R3、R4、R5和R20具有如上所示含義，-使用適宜的氧化劑處理，斷裂如此形成的化合物A中鍵合相鄰甲醇的碳-碳鍵，以獲取相應的羰基的方式得到式B化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和R20具有如上所示含義，-然後，使用官能烷基化試劑處理，開裂如此形成的式B化合物的甲醯基官能團得到通式C的β-羥基酯
其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19和R20具有如上所示含義並且R17表示OR6，R6表示低級烷基、環烷基、環烷基低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基低級烷基或者芳基或芳基低級烷基；-將所述通式C化合物環化，得到通式D的β-羥基內酯化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19和R20具有如上所示含義，-將通式D的內酯開環，得到式E化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19和R20具有如上所示含義；R16表示OR21，其中R21表示H或低級烷基；並且R17表示OR6或NHR6且R6表示H、低級烷基、環烷基、環烷基低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基低級烷基、或者芳基或芳基低級烷基。
21.權利要求2-19中任一項的式I和II化合物的製備方法，其特徵在於-將通式M的化合物
其中R1、R18和R19具有上述含義並且R20表示氫或滷原子，用通式N的2-滷代-3-喹啉甲醇偶合
其中R2、R3、R4和R5具有上述含義並且X表示滷原子，得到式O化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19、R20和X具有上述含義；-然後將通式O化合物環化，獲得如上定義的式D化合物。
22.作為新工業產物的式I』化合物
其中R1是低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級滷代烷基，低級烷氧基低級烷基或低級烷硫基低級烷基；R20是H或滷素，R22是F、Cl或低級烷氧基；並且R23是伯羥基保護基。
23.作為新工業產物的式M化合物
其中R1是低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級滷代烷基，低級烷氧基低級烷基或低級烷硫基低級烷基；R18和R20獨立地表示H，滷素，低級烷基，低級烷氧基或羥基；並且R20表示H或滷素。
24.權利要求23的化合物，其特徵在於R1表示乙基並且R18、R19和R20表示H。
25.權利要求1的產物及其與可藥用無機酸或有機酸的加成鹽作為藥物的應用。
26.權利要求2-19的式(I)和(II)產物及其與可藥用無機酸或有機酸的加成鹽作為藥物的應用。
27.藥物組合物，其中含有至少一種權利要求25或26定義的藥物作為活性成分。
28.權利要求1-19中任一項的式I和II產物用於製備抑制拓撲異構酶的藥物的用途。
29.權利要求1-19中任一項的式I和II產物用於製備抗腫瘤藥物的用途。
30.權利要求1-19任一項的式I和II產物用於製備抗病毒藥物的用途。
31.權利要求1-19任一項的式I和II產物用於製備抗寄生蟲藥物的用途。
全文摘要
喜樹鹼類似物,其特徵在於該喜樹鹼的羥基內酯是β－羥基內酯或由β－羥基內酯開環得到的相應β－羥基酸;或β－羥基酸的衍生物;或其可藥用鹽。尤其是公開了式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物。還公開了製備式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的方法,含有所述化合物的藥物組合物及它們的用途,尤其是作為拓撲異構酶抑制劑和抗腫瘤藥物的用途。
文檔編號A61P33/00GK1192740SQ9619612
公開日1998年9月9日 申請日期1996年6月21日 優先權日1995年6月21日
發明者D·比格, O·拉弗吉尼, F·普拉羅達斯, J·波邁爾, G·尤裡巴裡 申請人:科學研究與運用諮詢公司