負載型活性鉑金屬簇及其製備方法和用途的製作方法
2023-04-28 14:38:01
專利名稱：負載型活性鉑金屬簇及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種負載型活性鉑金屬簇及其製備方法和用途，具體說是一種水滑石負載鉑金屬簇及製備方法和用途。
背景技術：
癌症是嚴重威脅人類健康的常見病、多發病，攻克癌症一直是世界矚目的研究熱點。迄今為止，全世界已耗資300多億美元投入到癌症的預防、藥物研製和臨床治療中。在20世紀60年代，美國密執安州立大學教授Rosenberg在研究直流電場對大腸桿菌生長的影響時發現順鉑有抗癌活性，並通過臨床驗證，順鉑對多種腫瘤均有良好的治療效果，從而開闢了金屬鉑絡合物抗癌作用研究的新領域。目前，鉑類抗癌藥物已成為癌症化療中不可缺少的藥物。1995年世界衛生組織對世界上近100種抗癌藥物進行了評價，順鉑的療效、市場等綜合評價位居第2位。有統計數據表明，我國所有的化療方案中的有70％～80％以鉑為主或有鉑類藥物參加配伍。同時，鉑類金屬藥物也是當前抗腫瘤藥物最為活躍的研究開發領域之一，新的鉑類抗腫瘤藥奧沙利鉑、樂鉑等已相繼推出。鉑類藥物的抗腫瘤作用機制也有了進一步了解。目前第三代鉑類抗腫瘤藥沙鉑和4-NDDP等已進人臨床試驗。
鉑類抗腫瘤藥物的抗腫瘤作用機制與傳統的抗腫瘤藥不同，通過大量的研究和實驗，初步確定鉑類抗腫瘤藥物的抗癌機制可分為4個步驟跨膜轉運、水合解離、靶向遷移、作用於DNA，引起DNA複製障礙，從而抑制癌細胞的分裂。與其他抗腫瘤藥一樣，鉑類抗腫瘤藥影響DNA合成的作用是非特異性的。但癌細胞比正常細胞增殖快，合成DNA迅速，並且DNA受損後的修復功能不完善，因此，癌細胞對抗腫瘤藥的細胞毒作用更為敏感，從而顯示出藥物的抗腫瘤作用。
已上市的鉑絡合物有4個，大致經歷了3代。第1代鉑類抗癌藥—順鉑抗癌藥物的特點是(1)抗癌作用強，抗癌活性高；(2)毒性譜與其他藥物有所不同，因此易與其他抗癌藥配伍；(3)與其他抗癌藥物少有交叉耐藥性，有利於臨床的聯合用藥；(4)具有較廣的抗癌譜。順鉑抗癌藥物的缺點是(1)嚴重的毒副反應，包括腎毒性、胃腸道毒性、耳毒性及神經毒性；(2)對某些瘤細胞活性較低，如乳腺癌、結腸癌等；(3)易產生耐藥性；(4)水溶性小、在體內不易代謝；(5)須注射給藥。為了克服順鉑在臨床上的缺點，人們研製了第2代鉑類抗癌藥—卡鉑。卡鉑的主要特點有(1)化學穩定性好，水中溶解度比順鉑高；(2)毒副作用低於順鉑，主要毒副作用是骨髓抑制；(3)作用機制與順鉑相同，可以替代順鉑用於一些癌症的治療；(4)與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性，可以與多種抗癌藥物聯合使用。雖然順鉑和卡鉑在臨床上對治療多種腫瘤起了很大的作用，但是一些腫瘤如結腸直腸癌和非小細胞肺癌對順鉑有天生的耐藥性，而其他癌症如卵巢癌或小細胞肺癌在初期治療後也對順鉑產生後天耐藥性，因而它們的使用具有一定的局限性。第3代鉑類抗癌藥物—奧沙利鉑、奈達鉑同第1代、第2代相比具有以下優點(1)與順鉑無交叉耐藥性；(2)口服吸收活性較好；(3)與順鉑不同的劑量限制性和毒性譜。雖然現在已經合成、篩選了一些鉑類金屬抗腫瘤絡合物，並已經或正在應用於臨床，但這些藥物一方面抗腫瘤譜窄，另一方面，有不同程度的不良反應和持續時間短等缺點，因此，設計、篩選、合成新一代高效、廣譜、低毒、持續時間長的抗腫瘤藥物，仍為當前努力的方向。
水滑石(Hydrotalcites，or Layered Double Hydroxides，LDHs)是陰離子型無機功能材料，結構上具備層板化學組成、層離子種類及數量、晶粒尺寸及其分布的可調控性，在催化、離子交換、吸附、化工等方面具有廣泛的用途。近年來，水滑石在生物醫藥等方面有了新的應用，水滑石作為治療胃病的特效藥，在歐洲已迅速實現商品化。利用水滑石具有的插層組裝的性能和很好的生物相容性，將其作為生物藥物分子的傳輸載體具有很高的應用價值，水滑石被認為是一類結構和作用機制新穎的緩釋型載體，已越來越受到研究者的廣泛關注。
水滑石在450℃～550℃下煅燒將破壞其層狀結構，得到雙金屬氧化物。雙金屬氧化物能通過吸附環境中的陰離子和水分子來恢復重建水滑石結構，且因具有較大的比表面積和孔體積，容易接受客體。焙燒後的雙金屬氧化物比其前驅物有更大的比表面積，且具有結構「記憶」效應，即在水環境中重新吸收陰離子使其恢復原有的層狀結構。
水滑石的納米孔道結構可作為「微型反應器」。採用水滑石作為模板，在其限域空間內可促使反應產物在模內生長或圍繞模生長，實現產物結構的預期可控。中國專利200310103598.9將LDHs的層間作為單體聚合的反應空間，將單體引入LDHs層間，得到層間含有單體的LDHs；再使此單體在層間發生聚合反應，得到層間含有聚合物的LDHs。由於在模板的限域空間內聚合物的分子鏈結構等將受到模板的限制，因此可以製備出納米尺寸、片狀結構的聚合物。
發明內容
本發明的目的是提供一種負載型活性鉑金屬簇及其製備方法和用途，具體說是一種水滑石負載鉑金屬簇及製備方法和用途。
負載型活性鉑金屬簇是一種水滑石負載鉑金屬簇，按重量百分比計，鉑在水滑石中的含量為1～20％。
負載型活性鉑金屬簇的製備方法包括以下步驟1)將水滑石或雙金屬氧化物研磨至大於400目，加水攪拌均勻，製成濃度為1％～10％的懸浮漿液；2)將含鉑量為水滑石或雙金屬氧化物重量1～20％的氯鉑酸，預先配製成0.5～50g/L的水溶液；3)將步驟2)的氯鉑酸溶液，緩慢加入步驟1)的懸浮漿液中，再加入摩爾比值為氯鉑酸3～15倍的還原劑，在氮氣或氬氣氣氛下室溫反應4～15小時；4)將步驟3)得到的反應液在氮氣或氬氣氣氛下進行離心或過濾分離，水洗後離心或過濾脫水；5)將步驟4)所得的濾餅在低於80℃溫度下真空乾燥、粉碎至大於300目，得到負載型活性鉑金屬簇，或者將步驟4)所得的濾餅加入1～5％的分散劑，加水攪拌，製成10％～30％的漿液，噴霧乾燥得到負載型活性鉑金屬簇。
發明中使用的水滑石可以是市售商品，也可以根據現有技術製備，其製備技術是眾所周知的。水滑石化學結構通式為[M2+1-xM3+x(OH)2]x+[An-x/n·mH2O]，其中，二價金屬離子M2+為Mg2+，Zn2+，Fe2+，Mn2+，Co2+，Ni2+，Cu2+，Ca2+中的任何一種，三價金屬離子M3+為Al3+，Fe3+，Cr3+，Co3+，Ti3+中的任何一種；An-為CO32-，Cl-，NO3-，SO42-中的任何一種；X＝0.5～0.17；M2+/M3+＝1～5。雙金屬氧化物為將水滑石在450～550℃溫度下煅燒而成。發明中使用的還原劑為維生素C、乙醇、硼氫化鉀、硼氫化鈉或水合肼。分散劑可以是三磷酸鈉、焦磷酸鈉、木素磺酸鈉中的一種或幾種。
負載型活性鉑金屬簇用於製備通過給藥治療性的鉑來抗腫瘤的保健品和藥物本發明的優點是(1)利用水滑石的插層組裝性能以及雙金屬氧化物通過層狀結構重建吸附陰離子的性質來搭載鉑，並且利用水滑石作為微型反應器合成負載型活性鉑金屬簇，較好地解決了鉑金屬簇穩定性和分散問題，實施方法簡便，適宜工業化生產。
(2)水滑石具有很好的生物相容性和胃腸道黏膜親和性，高表面活性和巨大比表面積等特點，使之對所負載的鉑金屬簇具有控緩釋作用，從而大大提高了鉑金屬簇的吸收利用率。
(3)本發明所製得的負載型活性鉑金屬簇具有低毒、高效的特點，可用於製備通過給藥治療性的鉑來抗腫瘤的保健品和藥物。
具體實施例方式
本發明結合以下實例作進一步的洗明。
實施例1預備根據「以雙金屬氧化物為載體的口服補釩劑及其製備與使用方法」葉瑛，馮璐珈，鄭麗波，沈忠悅，韓傑，陳志飛，李珊珊.國家發明專利授權公告號CN 1187091C)的方法製備水滑石。
1)將預備步驟中得到的水滑石研磨至400目，加水攪拌均勻，製成濃度為10％的懸浮漿液
2)將含鉑量為水滑石重量1％的六水合氯鉑酸(H2PtCl6·6H2O)，預先配製成0.5g/L的水溶液；3)將步驟2)的氯鉑酸溶液，緩慢加入步驟1)的懸浮漿液中，再加入摩爾比值為氯鉑酸3～倍的維生素C，在氮氣氣氛下室溫反應4小時；4)將步驟3)得到的反應液在氮氣氣氛下進行離心分離，水洗後離心脫水；5)將步驟4)所得的濾餅在低於80℃溫度下真空乾燥、粉碎至大於300目，得到負載型活性鉑金屬簇，按重量百分比計，鉑在水滑石中含量為1％。
實施例2預備根據「一種製備雙金屬氧化物和水滑石的方法」(葉瑛，李珊珊，陳志飛，鄭麗波，黃霞，鄔黛黛，韓傑，張維睿.國家發明專利授權公告號CN 1222467C)的方法製備水滑石。
1)將預備步驟中得到的水滑石研磨至500目，加水攪拌均勻，製成濃度為5％的懸浮漿液2)將含鉑量為水滑石重量10％的氯鉑酸，預先配製成25g/L的水溶液；3)將步驟2)的氯鉑酸溶液，緩慢加入步驟1)的懸浮漿液中，再加入摩爾比值為氯鉑酸10倍的硼氫化鈉，在氮氣氣氛下室溫反應10小時；4)將步驟3)得到的反應液在氬氣氣氛下進行過濾分離，水洗後過濾脫水；5)將步驟4)所得的濾餅加入1％的三磷酸鈉，加水攪拌，製成10％的礦漿，噴霧乾燥得到負載型活性鉑金屬簇，按重量百分比計，鉑在水滑石中含量為10％。
實施例31)將市售的水滑石在450℃溫度下煅燒，製得雙金屬氧化物，再研磨至500目，加水攪拌均勻，製成濃度為1％的懸浮漿液2)將含鉑量為雙金屬氧化物重量20％的氯鉑酸，預先配製成50g/L的水溶液；3)將步驟2)的氯鉑酸溶液，緩慢加入步驟1)的懸浮漿液中，再加入摩爾比值為氯鉑酸15倍的硼氫化鉀，在氬氣氣氛下室溫反應15小時；4)將步驟3)得到的反應液在氬氣氣氛下進行過濾分離，水洗後離心脫水；5)將步驟4)所得的濾餅在低於80℃溫度下真空乾燥、粉碎至400目，得到負載型活性鉑金屬簇，按重量百分比計，鉑在水滑石中含量為20％。
實施例41)將市售的水滑石研磨至600目，加水攪拌均勻，製成濃度為10％的懸浮漿液2)將含鉑量為水滑石或雙金屬氧化物重量5％的氯鉑酸，預先配製成10g/L的水溶液；3)將步驟2)的氯鉑酸溶液，緩慢加入步驟1)的懸浮漿液中，再加入摩爾比值為氯鉑酸8倍的乙醇，在氬氣氣氛下室溫反應8小時；4)將步驟3)得到的反應液在氮氣氣氛下進行離心分離，水洗後離心脫水；5)將步驟4)所得的濾餅加入5％的焦磷酸鈉，加水攪拌，製成30％的漿液，噴霧乾燥得到負載型活性鉑金屬簇，按重量百分比計，鉑在水滑石中含量為5％。
實施例5預備根據「鎂鋁型水滑石水熱合成」(謝暉，矯慶澤，段雪.應用化學，2001，1870-72)的方法製備水滑石。
1)將預備步驟中得到的水滑石在550℃溫度下煅燒，製得雙金屬氧化物，再研磨至600目，加水攪拌均勻，製成濃度為5％的懸浮漿液2)將含鉑量為水滑石或雙金屬氧化物重量15％的氯鉑酸，預先配製成30g/L的水溶液；3)將步驟2)的氯鉑酸溶液，緩慢加入步驟1)的懸浮漿液中，再加入摩爾比值為氯鉑酸10倍的水合肼，在氮氣氣氛下室溫反應12小時；4)將步驟3)得到的反應液在氬氣氣氛下進行過濾分離，水洗後過濾脫水；5)將步驟4)所得的濾餅加入1％三磷酸鈉、1％焦磷酸鈉和2％木素磺酸鈉，加水攪拌，製成20％的漿液，噴霧乾燥得到負載型活性鉑金屬簇，按重量百分比計，鉑在水滑石中含量為15％。
權利要求
1.一種負載型活性鉑金屬簇，其特徵在於，它是一種水滑石負載鉑金屬簇，按重量百分比計，鉑在水滑石中的含量為1～20％。
2.根據權利要求1所述的一種負載型活性鉑金屬簇，其特徵在於，所說的水滑石化學結構通式為[M2+1-xM3+x(OH)2]x+[An-x/n·mH2O]，其中，二價金屬離子M2+為Mg2+，Zn2+，Fe2+，Mn2+，Co2+，Ni2+，Cu2+，Ca2+中的任何一種，三價金屬離子M3+為Al3+，Fe3+，Cr3+，Co3+，Ti3+中的任何一種；An-為CO32-，Cl-，NO3-，SO42-中的任何一種；X＝0.5～0.17；M2+/M3+＝1～5。
3.一種如權利要求1所述的負載型活性鉑金屬簇的製備方法，其特徵在於方法的步驟如下1)將水滑石或雙金屬氧化物研磨至大於400目，加水攪拌均勻，製成濃度為1％～10％的懸浮漿液；2)將含鉑量為水滑石或雙金屬氧化物重量1～20％的氯鉑酸，預先配製成0.5～50g/L的水溶液；3)將步驟2)的氯鉑酸溶液，緩慢加入步驟1)的懸浮漿液中，再加入摩爾比值為氯鉑酸3～15倍的還原劑，在氮氣或氬氣氣氛下室溫反應4～15小時；4)將步驟3)得到的反應液在氮氣或氬氣氣氛下進行離心或過濾分離，水洗後離心或過濾脫水；5)將步驟4)所得的濾餅在低於80℃溫度下真空乾燥、粉碎至大於300目，得到負載型活性鉑金屬簇，或者將步驟4)所得的濾餅加入1～5％的分散劑，加水攪拌，製成10％～30％的漿液，噴霧乾燥得到負載型活性鉑金屬簇。
4.根據權利要求3所述的一種負載型活性鉑金屬簇的製備方法，其特徵在於，所說的水滑石化學結構通式為[M2+1-xM3+x(OH)2]x+[An-x/n·mH2O]，其中，二價金屬離子M2+為Mg2+，Zn2+，Fe2+，Mn2+，Co2+，Ni2+，Cu2+，Ca2+中的任何一種，三價金屬離子M3+為Al3+，Fe3+，Cr3+，Co3+，Ti3+中的任何一種；An-為CO32-，Cl-，NO3-，SO42-中的任何一種；X＝0.5～0.17；M2+/M3+＝1～5。
5.根據權利要求3所述的一種負載型活性鉑金屬簇的製備方法，其特徵在於，所說的雙金屬氧化物為將水滑石在450～550℃溫度下煅燒而成。
6.根據權利要求3所述的一種負載型活性鉑金屬簇的製備方法，其特徵在於，所說的還原劑為維生素C、乙醇、硼氫化鉀、硼氫化鈉或水合肼。
7.根據權利要求3所述的一種負載型活性鉑金屬簇的製備方法，其特徵在於，所說的分散劑為三磷酸鈉、焦磷酸鈉、木素磺酸鈉中的一種或幾種。
8.一種如權利要求1所述的負載型活性鉑金屬簇的用途，其特徵在於用於製備通過給藥治療性的鉑來抗腫瘤的保健品和藥物。
全文摘要
本發明公開了一種負載型活性鉑金屬簇及其製備方法和用途，它是一種水滑石負載鉑金屬簇，按重量百分比計，鉑在水滑石中的含量為1～20％。其製備方法是利用水滑石的插層組裝性能以及雙金屬氧化物通過層狀結構重建吸附陰離子的性質來搭載鉑，並且利用水滑石作為微型反應器合成負載型活性鉑金屬簇，較好地解決了鉑金屬簇穩定性和分散問題。而且由於水滑石具有很好的生物相容性、胃腸道黏膜親和性和高表面活性等特點，使之對所負載的鉑具有控緩釋作用，從而大大提高了鉑金屬簇鉑的吸收利用率。本發明的鉑金屬簇具有低毒、高效的特點，可用於製備通過給藥治療性的鉑來抗腫瘤的保健品和藥物。
文檔編號A23L1/30GK1911242SQ20061005311
公開日2007年2月14日 申請日期2006年8月24日 優先權日2006年8月24日
發明者夏枚生, 靳明建, 胡彩虹, 朱興一, 熊莉 申請人:浙江大學