取決於ApoE狀態的免疫治療方案的製作方法

2023-04-28 19:53:16

專利名稱：取決於ApoE狀態的免疫治療方案的製作方法
取決於ApoE狀態的免疫治療方案相關申請的交叉參考分別於2007年10月17日和2008年7月25日提交的美國臨時專利申請第 60/999，423和61/083，827號的全部內容以為了所有用途的參考併入本文。
背景技術：
I.概論阿爾茨海默氏病(AD)為造成老年痴呆的漸進性疾病。大致上，參見=Selkoe, TINS 16 403 (1993) ；Hardy 等人，WO 92/13069 ；Selkoe, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 53 438(1994) ；Duff 等人，Nature 373:476(1995) ；Games 等人，Nature 373:523(1995)。概 括地說，此疾病分成兩類遲髮型(其在老年發病(65+歲))和早髮型(其在老年期之前 (即，介於35和60歲之間)即發展出)。在這兩種類型的疾病中，病理學相同，但年輕時發 病的病例的異常情況傾向於更嚴重和廣泛。此疾病的特徵為腦中至少有兩種類型的損傷， 神經原纖維纏結和老年斑。神經原纖維纏結是與微管相關的tau蛋白胞內沉積物(由兩條 彼此成對纏繞的絲狀纖維組成)。老年斑(即，澱粉樣斑塊)為達150 μ m的混亂的神經纖 維網(neuropile)區域，其中心處有胞外澱粉樣沉積物橫跨，可由顯微鏡分析腦組織切片 觀察到。腦中堆積澱粉樣斑塊還與唐氏症候群和其它認知障礙有關。斑塊的主要組成成分為稱為A β或β -澱粉樣肽的肽。A β肽為39-43個胺基酸 的較大跨膜糖蛋白(稱為澱粉樣前體蛋白(APP))的4-kDa內片段。由於APP被不同分泌 酶進行蛋白質水解加工，所發現的Αβ主要為短型(長度為40個胺基酸)和長型(長度為 42-43個胺基酸)。APP的疏水性跨膜結構域的一部分見於Αβ的羧基末端，其可能造成Aβ 聚集為斑塊的能力，尤其是在長型A β的情況中。澱粉樣斑塊堆積在腦中最終將造成神經 細胞死亡。與這類神經劣化有關的生理症狀為阿爾茨海默氏病的特徵。APP蛋白內的數種突變已與出現阿爾茨海默氏病相關聯。參見，如=Goate等人， Nature 349 :704(1991)(纈氨酸717突變為異亮氨酸)；Chartier Harlan等人，Nature 353 844(1991))(纈氨酸 717 突變為甘氨酸)；Murre 11 等人，Science 254 :97 (1991)(纈氨酸 717 突變為苯丙氨酸)；Murre 11等人，Nature Genet. 1 :345 (1992)(賴氨酸595_甲硫氨酸596突 變成天冬醯胺595_亮氨酸596的雙重突變)。這類突變被認為經由增加或改變APP成為A β 的加工(尤其是加工APP以增加長型Αβ (BP, Αβ 1-42和Αβ 1-43)的量)來引發阿爾茨 海默氏病。其它基因諸如早老素基因PSl和PS2中的突變被認為間接影響APP的加工，以 產生增加量的長型A β (參見，Hardy，TINS 20:154(1997))。載脂蛋白E(ApoE)編碼膽固醇-加工蛋白。該定位在19ql3. 2的基因具有三種等 位基因變體ApoE4、ApoE3和ApoE2。一般人群中該基因的apoE4形式的頻率變化，但總是 少於30%，通常為8%至15%。ApoE3為最常見的形式，而ApoE2最不常見。帶有一個E4 等位基因的人發展阿爾茨海默氏病的風險通常增加約2至3倍。帶有兩個E4等位基因的 人(通常約為群體的)的風險則增加約9倍。然而，即使是帶有兩個E4等位基因的人 也不一定患有阿爾茨海默氏病。在患有遲髮型阿爾茨海默氏的患者中約40%發現至少一 個E4等位基因。對E4的遺傳篩選仍未常規地進行，因為如何將此信息用於治療方案中至
15今仍然未知。

發明內容
本發明提供治療阿爾茨海默氏病的方法，包括向帶有零個ApoE4等位基因(「非 ApoE4攜帶者」)並患有阿爾茨海默氏病的患者施用有效方案的特異結合Αβ的N末端表位 的抗體。任選地，該抗體特異結合Αβ的殘基1-7中的表位，或Αβ的殘基1-5中的表位， 或Αβ的殘基3-7中的表位。任選地，在約0. 15mg/kg至約2mg/kg範圍中的該抗體劑量 通過靜脈內輸注施用。任選地，該劑量是每4至16周施用。任選地，該劑量是每10至14 周施用。任選地，該劑量是每13周施用。任選地，該劑量為約0.5mg/kg至約lmg/kg。任 選地，該劑量為約0.5mg/kg至約2mg/kg。任選地，該劑量為約2mg/kg。任選地，該抗體為 bapineuzumab。任選地，該方法還包括監控血管性水腫，和任選地，向患者施用皮質類固醇 以治療由監控檢測到的血管性水腫。本發明還提供在帶有零個ApoE4等位基因的患者(「非ApoE4攜帶者」)減少認知 衰退的方法，包括以相對於未被施用抗體的對照患者有效地減少患者認知衰退的方案向患 者施用特異結 合Αβ的N末端表位的抗體；其中該非ΑροΕ4攜帶者患者和對照患者已被 診斷為患有輕度至中度阿爾茨海默氏病；且該認知衰退通過ADAS-COG、NTB、MMSE或⑶R-SB 測量。任選地，該抗體以約0. 15mg/kg至約2mg/kg範圍中的劑量通過靜脈內輸注施用。任 選地，該抗體為bapineuzumab。任選地，該劑量為約0. 5mg/kg且該認知衰退通過ADAS-COG 測量。任選地，該劑量為約2mg/kg且該認知衰退通過ADAS-COG測量。任選地，該認知衰退 通過NTB測量。任選地，該劑量為約0. 5mg/kg。任選地，該劑量為約0. 5mg/kg且該認知衰 退通過⑶R測量。任選地，該劑量為約0. 5mg/kg且該認知衰退通過MMSE測量。任選地，該 劑量為約2mg/kg且該認知衰退通過MMSE測量。本發明還提供在帶有零個ApoE4等位基因的患者(「非ApoE4攜帶者」患者)降低 腦容量減少的方法，包括以相對於不施用抗體的對照患者有效地降低非ApoE4攜帶者患者 腦容量減少的方案向患者施用特異結合Αβ的N末端表位的抗體；其中該非ΑροΕ4攜帶者 患者和對照患者已被診斷為患有輕度至中度阿爾茨海默氏病。任選地，該抗體以約0. 15mg/ kg至約2mg/kg範圍中的劑量通過靜脈內輸注施用。任選地，該抗體為bapineuzumab。任 選地，該劑量為約0. 5mg/kg。任選地，該劑量為約2mg/kg。任選地，該腦容量減少通過MRI 測量。本發明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，包括以有效地維持抗體的平均血清濃 度在約0. 1 μ g/ml至約60 μ g/ml的範圍中的方案向非ApoE4攜帶者患者施用特異識別A β 的N末端區的抗體。任選地，所述範圍是約0.4 μ g/ml至約20 μ g/ml。任選地，所述範圍 是約1 μ g/ml至約5 μ g/ml。任選地，患者體內抗體的最高血清濃度低於約28 μ g抗體/ml 血清。任選地，最高血清濃度在約4至約18 μ g抗體/ml血清的範圍中。任選地，該抗體為 bapineuzumabο本發明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，包括以有效達到至少450pg/ml的平 均血漿Αβ濃度的方案向非ΑροΕ4攜帶者患者施用特異識別Αβ的N末端區的抗體。任選 地，平均血漿A β濃度在約600pg/ml至約3000pg/ml的範圍中。任選地，平均血漿A β濃 度在約700pg/ml至約2000pg/ml的範圍中。任選地，平均血漿A β濃度在約800pg/ml至約1000pg/ml的範圍中。本發明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，包括向患有該疾病且帶有一個或兩個 拷貝的ApoE4等位基因的患者皮下地施用有效方案的結合Αβ的N末端表位的抗體。任選 地，該方法進一步包括監控血管性水腫。任選地，該抗體的施用劑量為0. 01-0. 6mg/kg，施用 頻率介於每周至每月。任選地，該抗體的施用劑量為0. 05-0. 5mg/kg。任選地，該抗體的施 用劑量為0. 05-0. 25mg/kg。任選地，該抗體的施用劑量為每周至每兩周0. 015-0. 2mg/kg。 任選地，該抗體的施用劑量為每周至每兩周0. 05-0. 15mg/kg。任選地，該抗體的施用劑量 為每周0. 05-0. 07mg/kg。任選地，該抗體的施用劑量為每周0. 06mg/kg。任選地，該抗體的 施用劑量為每兩周0. 1至0. 15mg/kg。任選地，該抗體的施用劑量為每月0. 1至0. 3mg/kg。 任選地，該抗體的施用劑量為每個月0.2mg/kg。任選地，該抗體的施用劑量為l_40mg且施 用頻率是介於每周至每月。任選地，該抗體的施用劑量為5-25mg。任選地，該抗體的施用劑 量為2.5-15mg。任選地，該抗體的施用劑量為每周至每兩周l_12mg。任選地，該抗體的施 用劑量為每周至每兩周2. 5-10mg。任選地，該抗體的施用劑量為每周2.5-5mg。任選地，該 抗體的施用劑量為每周4-5mg。任選地，該抗體的施用劑量為每兩周7-10mg。任選地，該方 法進一步包括監控血管性水腫。
本發明進一步包括一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包括向患有該疾病且帶有一 個或兩個ApoE4等位基因的患者施用有效方案的結合A β的N末端表位的抗體；向該患者 施用皮質類固醇以治療因施用該抗體而導致的血管性水腫。任選地，該方法進一步包括監 控患者的血管性水腫。任選地，相對於血管性水腫出現之前施用的劑量或頻率，在血管性水 腫期間施用的抗體劑量或頻率減少或消除。任選地，相對於血管性水腫出現之前或期間施 用的劑量或頻率，血管性水腫消退後施用抗體的劑量或頻率增加。本發明進一步包括在特徵為腦內Αβ澱粉樣沉積物的澱粉樣疾病的患者群體中 進行治療或實現預防的方法，包括取決於患者體內存在ApoE的哪種等位基因型而向群體 的不同患者施用不同的方案；其中至少一種方案包括向患者施用作為Αβ抗體的藥劑或施 用於患者時誘導Αβ抗體的藥劑。任選地，不同方案各包括向患者施用作為Αβ抗體的藥 劑或施用於患者時誘導Αβ抗體的藥劑；在下列患者中，該藥劑的劑量和/或藥劑的施用 頻率和/或藥劑引起澱粉樣沉積物的清除反應的能力和/或藥劑或由該藥劑誘導的抗體的 平均血清濃度和/或藥劑或由該藥劑誘導的抗體的最高血清濃度降低和/或相對於疾病演 進，治療開始的時間更早(a)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝 的ApoE4等位基因的患者，和/或(b)帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有 零個拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相 對於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者。任選地，第一方案包括施用作為A β抗體的藥劑或施用於患者時誘導Αβ抗體的 藥劑，第二方案缺少Αβ抗體或誘導Αβ抗體的藥劑，而且第一方案施用於帶有零個拷貝 的ΑροΕ4等位基因的患者，第二方案施用於帶有一個或兩個拷貝的ΑροΕ4等位基因的患者。 任選地，第一方案包括施用第一 A β抗體，第二方案包括施用第二 A β抗體，而且該第二抗 體相對於第一抗體與Fc γ受體和/或Clq的結合降低，該第一抗體施用於帶有零個拷貝 的ΑροΕ4等位基因的患者，第二方案施用於帶有一個或兩個拷貝的ΑροΕ4等位基因的患者。 任選地，第二抗體的恆定區中具有一個或多個能降低與Fc γ受體和/或Clq結合的突變，而且該突變並不存在於第一抗體中。任選地，該一個或多個突變位於重鏈恆定區中選自位 置234、235、236或237(EU編號)的位置。任選地，該一個或多個突變為位置234、235和 237的突變。任選地，該一個或多個突變為L234A、L235A和G237A。任選地，該恆定區的同 種型為人類IgGl。任選地，該恆定區的同種型為人類IgG2或IgG4。任選地，該第一抗體為 bapineuzumab,而且第二抗體為 bapineuzumab 的 L234A、L235A、G237A 變體。任選地，第一 方案包括施用第一 A β抗體且第二方案包括施用第二 A β抗體，該第一抗體為人類IgGl同 種型且第二抗體為人類IgG4同種型，該第一抗體施用於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的 患者，而且第二抗體施用於帶有一個或兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者。
在某些方法中，該疾病為阿爾茨海默氏病。某些方法進一步包括確定患者體內存 在ApoE的哪種等位基因。任選地，不同方案的差異在於施用藥劑的劑量。任選地，不同方案的差異在於施用 藥劑的頻率。任選地，不同方案的差異在於施用藥劑的類型。任選地，藥劑的劑量和/或施用該藥劑的頻率和/或該藥劑引起澱粉樣沉積物 的清除反應的能力在以下情況減少(a)帶有兩個ApoE4等位基因的患者相對於帶有一個 ApoE4等位基因的患者；和/或(b)帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零 個拷貝的ApoE4等位基因的患者；和/或(c)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對 於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者。任選地，對帶有一個或兩個ApoE4等位基因的 患者施用藥劑的劑量和/或藥劑的施用頻率和/或該藥劑引起澱粉樣沉積物的清除反應的 能力低於對帶有ApoE4等位基因的零個ApoE4等位基因的患者。任選地，對群體中帶有一 個或兩個ApoE4等位基因的患者施用0. 15-1!1^/1^劑量的與4 0的殘基1_11中特異結合 的抗體，而且對群體中帶有零個ApoE4等位基因的患者施用0. 5-2!1^/1^劑量的與4 0的殘 基1-11中特異結合的抗體。任選地，對群體中帶有一個或兩個ApoE4等位基因的患者施用 的藥劑劑量低於對帶有零個ApoE4等位基因的患者施用的藥劑劑量直到血管性水腫出現 並消退，而且之後施用相同劑量的藥劑。任選地，對群體中帶有一個或兩個ApoE4等位基因的患者施用藥劑的頻率低於對 帶有零個ApoE4等位基因的患者施用藥劑的頻率直到血管性水腫出現並消退，而且之後施 用相同劑量的藥劑。任選地，對群體中帶有一個或兩個ApoE4等位基因的患者施用的抗體 相對於bapineuzumab引起澱粉樣沉積物的清除反應的能力降低。任選地，該方法進一步包括監控群體中至少某些患者的血管性水腫。任選地，該監 控由MRI進行。任選地，群體中帶有零個ApoE4等位基因的患者不由MRI進行監控。任選 地，該藥劑是結合Αβ的殘基1-11中的表位的抗體。任選地，該抗體具有人類IgGl同種型。 任選地，該抗體為bapineuzumab。任選地，相對於bapineuzumab，該藥劑是引起澱粉樣沉積 物的清除反應的能力降低的抗體。任選地，該抗體為bapineuzumab的L234A、L235A、G237A 變體。任選地，其中向帶有一個或兩個ApoE4等位基因的患者施用1_3劑量的人源化266 抗體，然後施用bapineuzumab的繼續劑量，而向帶有零個ApoE4等位基因的患者施用相同 總數的劑量但全部為bapineuzumab。在某些方法中，該抗體為人源化266抗體。任選地，向 帶有一個或兩個ApoE4等位基因的患者施用人源化266抗體，而向帶有零個ApoE4等位基 因的患者施用bapineuzumab。
本發明進一步提供對正在經受用A β抗體的藥劑或誘導A β抗體的藥劑治療或預 防特徵為腦內Αβ澱粉樣沉積物的疾病的患者群體進行監控的方法，該方法包括對該群體 的不同患者進行監控血管性水腫的不同方案，其中較高的監控頻率針對(a)帶有兩個拷 貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者；(b)帶有一個 拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者；和/或(c) 帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者。任 選地，該疾病為阿爾茨海默氏病。任選地，該方法進一步包括確定群體中各患者體內存在 ApoE的哪種等位基因型。任選地，該監控是通過腦成像。任選地，該監控是通過MRI。任選 地，對帶有一個ApoE4等位基因的患者比帶有零個ApoE4等位基因的患者更頻繁地監測。任 選地，對帶有兩個ApoE4等位基因的患者比帶有一個ApoE4等位基因的患者更頻繁地監測。 任選地，對帶有一個ApoE4等位基因的患者比帶有零個ApoE4等位基因的患者更頻繁地監 測。任選地，帶有零個ApoE4等位基因的患者不由MRI監控血管性水腫。
本發明進一步提供一種在患者中對特徵為腦內Αβ澱粉樣沉積物的疾病進行治 療或實現預防的方法，包括向帶有至少一個ΑροΕ4等位基因的患者施用為針對Αβ的殘基 1-11中的表位的抗體的藥劑或誘導該Αβ抗體的藥劑，以及由MRI監控患者的血管性水腫。 任選地，該藥劑為bapineuzumab。任選地，該藥劑為bapineuzumab的L234A、L235A、G237A 變體。本發明進一步提供一種在帶有至少一個ApoE4等位基因的患者中對特徵為腦內 Αβ澱粉樣沉積物的疾病進行治療或實現預防的方法，包括在血管性水腫出現之前向患者 施用第一方案，而且在血管性水腫消退後向患者施用第二方案；其中該第一方案和第二方 案各包括施用作為Αβ抗體的藥劑或施用於患者時誘導Αβ抗體的藥劑；且相對於第二方 案，第一方案中該藥劑的劑量和/或藥劑的施用頻率和/或藥劑清除澱粉樣沉積物的能力 降低。任選地，該疾病為阿爾茨海默氏病。任選地，該患者帶有一個或兩個ΑροΕ4等位基因。 任選地，該第一方案和第二方案各包括向患者施用特異結合Αβ的殘基1-11中的表位的抗 體，而且在血管性水腫出現前施用的抗體劑量為0. 15-lmg/kg，在血管性水腫消退後施用的 抗體劑量為0. 5_2mg/kg。任選地，該抗體為bapineuzumab。任選地，該抗體為bapineuzumab 的 L234A、L235A、G237A 變體。本發明進一步提供在患者中對阿爾茨海默氏病進行治療或實現預防的方法，包括 向患者向帶有一個或兩個ApoE4等位基因的患者施用特異結合Αβ的殘基1-11中的表位 的抗體，其中該抗體以其中將0. 15-lmg/kg的抗體按季度通過靜脈內施用的方案施用，或 以產生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用劑量、頻率和途徑施用。任選地，該抗體為 bapineuzumab ο 7[壬ifeiiil，i亥齊Ll量為 0. 5mg/kg0本發明進一步提供在患者中對阿爾茨海默氏病進行治療或實現預防的方法，其包 括向患者向帶有零個ApoE4等位基因的患者施用特異結合Αβ的殘基1-11中的表位的抗 體，其中該抗體的劑量是按季度經由靜脈內施用0. 5-2mg/kg，或為產生相等的血清濃度或 曲線下面積的施用劑量、頻率和途徑。任選地，該抗體為bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體。本發明進一步提供在患者群體中對阿爾茨海默氏病進行治療或實現預防的方法， 包括向患者施用特異結合Αβ的殘基1-11中的表位的抗體，其中所述抗體在帶有一個或兩個ApoE4等位基因的患者群體以0. 15-lmg/kg的劑量施用，在帶有零個ApoE4等位基因的 患者群體以0. 5-2mg/kg的劑量施用，而且在帶有零個ApoE4等位基因的患者中的平均劑量 較高。任選地，該抗體為bapineuzumab。任選地，該抗體為bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體。任選地，在帶有一個或兩個ApoE4等位基因的患者群體中的劑量為0. 5mg/kg, 而在帶有零個ApoE4等位基因的患者群體中的劑量為2mg/kg。本發明進一步提供ApoE4拷貝數的測量在選擇用於治療或預防特徵為患者腦內 澱粉樣沉積物的疾病的不同方案的用途，其中該不同方案各包括施用作為Αβ抗體的藥劑 或施用於患者時誘導A β抗體的藥劑，而且施用於下列患者的方案中，該藥劑的劑量和/或 藥劑的施用頻率和/或藥劑引起澱粉樣沉積物的清除反應的能力和/或藥劑或由該藥劑誘 導的抗體的平均血清濃度和/或藥劑或由該藥劑誘導的抗體的最高血清濃度降低和/或相 對於疾病演進，治療開始的時間更早(a)帶有兩個拷貝的ApoE4等 位基因的患者相對於帶 有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(b)帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者 相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基 因的患者相對於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者。本發明進一步提供選擇用於治療或預防特徵為患者腦內澱粉樣沉積物的疾病的 方案的方法，該方法包括確定患者體內存在的ApoE4等位基因的數目；基於存在的ApoE4的 等位基因的數目選擇不同的方案，其中該不同方案各包括施用作為Αβ抗體的藥劑或施用 於患者時能誘導A β抗體的藥劑，而且在下列患者中，該藥劑的劑量和/或藥劑的施用頻率 和/或藥劑引起澱粉樣沉積物的清除反應的能力和/或藥劑或由該藥劑誘導的抗體的平均 血清濃度和/或藥劑或由該藥劑誘導的抗體的最高血清濃度降低和/或相對於疾病演進， 治療開始的時間較早(a)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝的 ApoE4等位基因的患者，和/或(b)帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個 拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於 帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者。本發明進一步提供ApoE4拷貝數的測量在製備用於治療阿爾茨海默氏病的藥物 中的用途，其中該藥物包括Αβ抗體或誘導Αβ抗體的藥劑。本發明進一步提供至少一種作為A β抗體的藥劑或施用於患者時誘導A β抗體的 藥劑在製備用於通過取決於患者體內存在ΑροΕ4等位基因的數目的不同方案治療或預防 特徵為患者腦內澱粉樣沉積物的疾病的藥物中的用途，其中該不同方案包括向患者施用藥 齊U，而且在下列患者中，該藥劑的劑量和/或藥劑的施用頻率和/或藥劑引起澱粉樣沉積物 的清除反應的能力和/或藥劑或由該藥劑誘導的抗體的平均血清濃度和/或藥劑或由該藥 劑誘導的抗體的最高血清濃度降低和/或相對於疾病演進，治療開始的時間較早(a)帶有 兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或 (b)帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者， 和/或(c)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因 的患者。本發明進一步提供在患者群體中對特徵為腦內Αβ澱粉樣沉積物的澱粉樣疾病 進行治療或實現預防的方法，該方法包括取決於患者體內存在的ApoE等位基因型對群體 中的不同患者施用不同的方案；其中該不同方案各包括施用作為Αβ抗體的藥劑或施用於患者時誘導Αβ抗體的藥劑；該藥劑或由該藥劑誘導的抗體的平均血清濃度和/或藥劑 或由該藥劑誘導的抗體的最高血清濃度在下列患者中降低(a)帶有兩個拷貝的ApoE4等 位基因的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(b)帶有一個拷貝的 ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)帶有兩個 拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者。 本發明進一步提供在患者群體中對特徵為腦內Αβ澱粉樣沉積物的澱粉樣疾病 進行治療或實現預防的方法，該方法包括確定患者的ΑροΕ4狀態；取決於患者體內存在 ApoE的哪種等位基因型而對群體中的不同患者施用不同的方案；其中該不同方案各包括 施用作為Αβ抗體的藥劑或施用於患者時誘導Αβ抗體的藥劑；且在下列患者中，該藥劑的 劑量和/或藥劑的施用頻率和/或藥劑引起澱粉樣沉積物的清除反應的能力和/或藥劑或 由該藥劑誘導的抗體的平均血清濃度和/或藥劑或由該藥劑誘導的抗體的最高血清濃度 降低和/或相對於疾病演進，治療開始的時間較早(a)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的 患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(b)帶有一個拷貝的ApoE4等 位基因的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)帶有兩個拷貝的 ApoE4等位基因的患者相對於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者。本發明進一步提供10D5抗體的人源化形式，其包含帶有L234A、L235A和G237A突 變的人類重鏈恆定區，其中位置由EU編號系統編號。任選地，該同種型為人類IgGl、IgG2或 IgG4，優選地為IgGl。10D5雜交瘤在2003年4月8日保藏於ATCC，編號PTA-5129。ATCC 位於大學大道10801號，馬納薩斯，維吉尼亞州20110 (10801UniversityBlvd.，Manassas, VA20110)。本發明進一步提供12A11抗體的人源化形式，其包含SEQ ID N0:10的人源化輕鏈 可變區和SEQ ID NO :11的人源化重鏈可變區，以及帶有L234A、L235A和G237A突變的人類 重鏈恆定區，其中位置由EU編號系統編號。任選地，該同種型為人類IgGl、IgG2或IgG4， 優選地為IgGl。本發明進一步提供3D6抗體的人源化形式，其包含帶有L234A、L235A和G237A突 變的人類重鏈恆定區，其中位置由EU編號系統編號。3D6雜交瘤在2003年4月8日保藏 於ATCC，編號PTA-5130。ATCC位於大學大道10801號，馬納薩斯，維吉尼亞州20110。任選 地，該同種型為人類IgGl、IgG2或IgG4，優選地為IgGl。3D6雜交瘤在2003年4月8日保 藏於ATCC。本發明進一步提供分離的人源化抗體，其包含SEQ ID NO 2的成熟輕鏈可變區序 列和SEQ ID NO 3的成熟重鏈可變區序列，以及帶有L234A、L235A和G237A突變的IgG同 種型的人類重鏈恆定區，其中位置由EU編號系統編號。任選地，該同種型為人類IgGl同種型。本發明進一步提供12B4抗體的分離的人源化形式，其中該12B4抗體的特徵為 SEQ ID NO :31的成熟輕鏈可變區序列和SEQ ID NO :32的成熟重鏈可變區序列，以及帶有 L234A、L235A和G237A突變的IgG同種型的人類重鏈恆定區，其中位置由EU編號系統編號。 任選地，該同種型為人類IgGl同種型。本發明進一步提供對特徵為患者腦內Αβ沉積的疾病進行治療或實現預防的方 法，包括向患者施用有效方案的人源化抗體；其中該人源化抗體包含SEQ ID Ν0:2的成熟輕鏈可變區序列和SEQ ID N0:3的成熟重鏈可變區序列，以及帶有L234A、L235A和G237A 突變的IgGl同種型的人類重鏈恆定區，其中位置由EU編號系統編號。任選地，該患者帶有 至少一個ApoE等位基因。任選地，該劑量為0. 15-lmg/kg。任選地，該劑量為0. 15_2mg/kg。 任選地，該方法進一步包括由MRI監控血管性水腫。任選地，該方法用於治療患者群體且施 用於群體中不同患者的方案不取決於患者體內存在的ApoE4等位基因的數目。本發明進一步提供對特徵為患者腦內Αβ沉積的沉積的疾病實現預防的方法，包 括施用有效方案的作為Aβ抗體的藥劑或施用於患者時誘導Aβ抗體的藥劑，其中該患者 帶有至少一個ΑροΕ4等位基因。任選地，該患者帶有兩個ΑροΕ4等位基因。任選地，該患者 是無症狀的。任選地，該患者的簡式心智測驗分數為27或更高。任選地，該患者的簡式心 智測驗分數為20-26。任選地，該患者至少60歲。任選地，該方法進一步包括測定該患者體 內ΑροΕ4等位基因的數目。本發明進一步提供對特 徵為患者腦內Αβ澱粉樣沉積物的疾病進行治療或實現 預防的方法，該方法包括向患者施用包括施用作為Αβ抗體的藥劑或誘導抗Αβ的抗體 的藥劑的第一方案；監控患者的血管性水腫；如果血管性水腫不出現則保持第一方案；如 果出現血管性水腫則向患者施用第二方案，其中該第二方案中降低藥劑的劑量和/或降低 藥劑的頻率，和/或結合Fc γ受體和/或Clq的能力降低的不同藥劑或缺乏Αβ抗體或誘 導Αβ抗體的藥劑；其中至少在血管性水腫期間保持該第二方案。任選地，第一方案中的藥 劑為特異結合Αβ的殘基1-11中的表位的抗體。任選地，該第一方案包括施用第一 Aβ抗 體，而且第二方案包括施用第二 A β抗體，相對於第一抗體，第二抗體結合Fc γ受體和/或 Clq的能力降低。任選地，該第一抗體為bapineuzumab，而且第二抗體為bapineuzumab的 L234A、L235A 和 G237A 變體。本發明進一步提供對患者群體的阿爾茨海默氏病進行治療或實現預防的方法，包 括向患者施用特異結合Αβ的殘基1-11中的表位且在恆定區中具有使其與Fc γ受體和/ 或Clq的結合減少的突變的抗體，其中不論患者體內ΑροΕ4等位基因數目，施用於各患者的 抗體劑量和/或頻率相同。任選地，該抗體為bapineuzumab的L234A、L235A和G237A變 體。任選地，該方法進一步包括監控患者的血管性水腫的步驟。本發明進一步提供對患者群體的阿爾茨海默氏病進行治療或實現預防的方法，包 括施用作為Αβ抗體的藥劑或在施用於群體中某些患者時誘導Αβ抗體的藥劑，其中該群 體中帶有零個ΑροΕ4等位基因的患者接受該藥劑，而且群體中帶有兩個ΑροΕ4等位基因的 患者不接受該藥劑。任選地，群體中帶有一個ΑροΕ4等位基因的患者不接受該藥劑。任 選地，該抗體以約0. 15mg/kg至約2mg/kg的劑量通過靜脈內輸注施用。任選地，該抗體為 bapineuzumab。任選地，該劑量為約0. 5mg/kg。任選地，該劑量為約2mg/kg。任選地，該腦 容量減少通過MRI測量。本發明還提供了一種確定bap ineuzumab施用方案的方法，包括為醫療專業 人員提供說明書，有助於醫療專業人員確定帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者 的bapineuzumab施用方案。任選地，所述方案的特徵為以0. 5_2mg/kg的劑量施用 bapineuzumab。任選地，所述方案的特徵為通過靜脈內施用按季度施用0. 5_2mg/kg的 bapineuzumab，或以產生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用劑量頻率和途徑施用。 任選地，所述方案還包括監控患者的血管性水腫。任選地，所述監控方案不同於帶有一個或者兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者的監控方案。任選地，所述方法還包括確定患者 中存在的ApoE4等位基因的數量的步驟。任選地，所述方法還包括為醫療專業人員提供 bapineuzumab。任選地，所述說明書和bapineuzumab組合提供。任選地，所述方案還包括 監控患者的血管性水腫。任選地，所述監控通過MRI進行。任選地，通過腦成像監控。本發明還提供了一種確定bapineuzumab施用方案的方法，包括為醫療專業人員 提供說明書，有助於醫療專業人員確定對帶有一個或者兩個拷貝的ApoE4等位基因的患 者的bapineuzumab施用方案。任選地，所述方案的特徵為以0. 15-lmg/kg的劑量施用 bapineuzumab。任選地，所述方案的特徵為通過靜脈內施用按季度施用0. 15-lmg/kg的 bapineuzumab，或以產生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用劑量頻率和途徑施用。 任選地，所確定的方案包括第一和第二方案，其中在血管性水腫出現之前向患者施用第一 方案，並在血管性水腫消退之後向患者施用第二方案；以及其中所述第一方案和所述第二 方案各包括施用bapineuzumab;其中所述 第一方案在以下(i)_(ii)的至少一個方面不同 於所述第二方案(i)減少了 bapineuzumab的劑量；(ii)減少了 bapineuzumab的施用頻 率。任選地，所述方案還包括監控患者的血管性水腫。任選地，所述監控方案不同於帶有 一個或者兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者的監控方案。任選地，所述方案還包括確定患 者中存在的ApoE4等位基因的數量的步驟。任選地，所述方法還包括為醫療專業人員提供 bapineuzumab。任選地，說明書和bapineuzumab組合提供。任選地，所述方案還包括監控 患者的血管性水腫。任選地，所述監控通過MRI進行。任選地，其中通過腦成像監控。任選 地，所述監控方案不同於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的監控方案。任選地，所述監控頻 率在以下情況中較大(a)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝的 ApoE4等位基因的患者；(b)帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝的 ApoE4等位基因的患者；和/或(c)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有一 個拷貝的ApoE4等位基因的患者。本發明還提供了 一種用於確定bapineuzumab施用方案的藥盒，包括為醫療專業 人員提供的說明書，有助於醫療專業人員確定bapineuzumab對帶有零個拷貝的ApoE4等 位基因的患者的施用方案。任選地，所述說明書明確規定了特徵為以0. 5-2mg/kg的劑量 施用bapineuzumab的方案。任選地，所述說明書明確規定了通過靜脈內施用按季度施用 0. 5-2mg/kg的bapineuzumab，或以產生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用劑量頻 率和途徑施用。任選地，所述說明書明確規定了監控患者的血管性水腫。任選地，所述說明 書明確規定了所述監控方案不同於帶有一個或者兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者的監 控方案。任選地，所述說明書明確規定了所確定的方案包括第一和第二方案，其中在血管性 水腫出現之前向患者施用第一方案，並在血管性水腫消退之後向患者施用第二方案；以及 其中所述第一方案和所述第二方案各包括施用bapineuzumab ；其中所述第一方案在以下 (i)-(ii)的至少一個方面不同於所述第二方案(i)減少了 bapineuzumab的劑量；(ii)減 少了 bapineuzumab的施用頻率。任選地，所述說明書明確規定了確定患者中存在的ApoE4 等位基因的數量。任選地，所述藥盒還包括bapineuzumab。任選地，所述說明書明確規定了 監控患者的血管性水腫。任選地，所述說明書明確規定通過MRI進行監控。任選地，所述說 明書明確規定通過腦成像監控。本發明還提供了一種用於確定bapineuzumab施用方案的藥盒，包括為醫療專業人員提供的說明書，有助於醫療專業人員確定對帶有一個或者兩個拷貝的ApoE4等位 基因的患者的bapineuzumab施用方案。任選地，所述說明書明確規定了以0. 15-lmg/kg 的劑量施用bapineuzumab。任選地，所述說明書明確規定了通過靜脈內施用按季度施用 0. 15-lmg/kg劑量的bapineuzumab，或以產生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用劑 量頻率和途徑施用。任選地，所述說明書明確規定了所確定的方案包括第一和第二方案，其 中在血管性水腫出現之前向患者施用第一方案，並在血管性水腫消退之後向患者施用第二 方案；以及其中所述第一方案和所述第二方案各包括施用bapineuzumab ；其中所述第一方 案在以下(i)-(ii)的至少一個方面不同於所述第二方案(i)減少了 bapineuzumab的劑 量；(ii)減少了 bapineuzumab的施用頻率。任選地，所述說明書明確規定了確定患者中存 在的ApoE4等位基因的數量。任選地，所述藥盒還包括bapineuzumab。任選地，所述說明書 明確規定了監控患者的血管性水腫。任選地，所述說明書明確規定通過MRI進行監控。任 選地，所述說明書明確規定通過腦成像監控。任選地，其中所述說明書明確規定了所述監控 方案不同於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者的監控方案。任選地，所述說明書明確 規定所述監控頻率在以下情況中較大(a)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於 帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者；(b)帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對 於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者；和/或(c)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的 患者相對於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者。 本發明還提供了改善bapineuzumab在帶有一個或者兩個ApoE4等位基因的患者 中的安全性的方法，包括建議醫生給帶有一個或者兩個ApoE等位基因的患者相對於帶有 零個ApoE等位基因的患者施用較低劑量的bapineuzumab。本發明還提供了改善bapineuzumab在帶有一個或者兩個ApoE4等位基因的患者 中的安全性的方法，包括建議醫生對帶有一個或者兩個ApoE等位基因的患者相對於帶有 零個ApoE等位基因的患者更頻繁地經MRI監控患者。本發明進一步提供分離的抗體，其包含IgGl同種型的人類重鏈恆定區，其中在位 置234、235和237 (EU編號)的胺基酸各為丙氨酸。任選地，人類重鏈恆定區中位置230-240 或315-325以外的胺基酸不被非天然存在於人類IgGl恆定區中該位置處的胺基酸佔據。 任選地，人類重鏈恆定區中位置234、235和237以外的胺基酸不被非天然存在於人類IgGl 恆定區中該位置處的胺基酸佔據。任選地，該人類重鏈恆定區包含CHl區、絞鏈區、CH2區 和CH3區。任選地，該人類重鏈恆定區具有包含SEQ ID NO 66或SEQ ID NO 67的胺基酸 序列或這些序列任一條的同種異型。任選地，該人類重鏈恆定區具有包含SEQ IDNO :66或 SEQ ID NO :67的胺基酸序列。任選地，該抗體為完全人類抗體。任選地，該抗體為人源化 抗體。任選地，該抗體為嵌合抗體。


圖1顯示在利用無線性假設的重複測量統計模型中，經治療的患者的ADAS-Cog、 DAD、NTB和CDR-SB相對於安慰劑患者的變化。高於零的長條代表相對於安慰劑的改善。 MITT =修正型意向性治療。圖2顯示在利用無線性假設的重複測量統計模型中，完成試驗(「完成者」)的經 治療的患者的ADAS-Cog、DAD、NTB和⑶R-SB相對於安慰劑患者的變化。高於零的長條代表相對於安慰劑的改善。圖3顯示在利用無線性假設的重複測量統計模型中，經治療的ApoE4攜帶者患者 的ADAS-Cog、DAD、NTB和CDR-SB相對於安慰劑患者的變化。高於零的長條代表相對於安慰 劑的改善。圖4顯示在利用無線性假設的重複測量統計模型中，完成試驗的經治療的ApoE4 攜帶者患者的ADAS-Cog、DAD、NTB和⑶R-SB相對於安慰劑患者的變化。高於零的長條代表 相對於安慰劑的改善。 圖5顯示在利用無線性假設的重複測量統計模型中，經治療的非ApoE4攜帶者患 者的ADAS-Cog、DAD、NTB和⑶R-SB相對於安慰劑患者的變化。高於零的長條代表相對於安 慰劑的改善。圖6提供類似於圖5的信息，但圖6顯示出基於匪SE量表(scale)的相對於安慰 劑的變化。圖7顯示在利用無線性假設的重複測量統計模型中，完成試驗的經治療的非 ApoE4攜帶者患者的ADAS-Cog、DAD、NTB和⑶R-SB相對於安慰劑患者的變化。高於零的長 條代表相對於安慰劑的改善。圖8顯示類似於圖7的信息，但圖8顯示出基於匪SE量表的相對於安慰劑的變化。圖9顯示在非ApoE4攜帶者群體中，經治療的患者的ADAS-Cog、DAD、NTB和CDR-SB 隨著時間相對於安慰劑患者的變化。圖10、11和12顯示全部群體(ApoE4攜帶者和非ApoE4攜帶者)中，ApoE4攜帶 者和非ApoE4攜帶者分別與安慰劑群體相比較的BBSI的變化。圖13顯示與安慰劑患者(ApoE4基因型間並無區分)相比較，在經治療的患者中 的磷酸_tau的CSF濃度。圖14顯示血清中的bapineuzumab的血清濃度隨著時間的變化(左圖)和血漿中 的Αβ濃度隨著時間的變化。圖 15 顯示人類 IgGl (SEQ ID NO 95)、IgG2(SEQ ID NO 96)和 IgG4(SEQ ID NO 97)與小鼠 IgGl (SEQ ID NO 98)和 IgG2a(SEQ ID NO 99)的 CH2 結構域的比對。圖16顯示藉由鼠3D6IgGl衍生物的小鼠小神經膠質細胞清除A β斑塊。MsIgGl 和MsIgG2a為針對無關抗原的鼠抗體。3D6抗體具有本文所描述的可變區。3D6/Fc γ Rl表 示IgGl恆定區的Fc結合區中的單一 Ε233Ρ突變體。3D6/Clq表示Clq結合區中的三重突 變體。參見如實施例6和表10。圖17顯示藉由鼠3D6IgG2a衍生物的小鼠小神經膠質細胞清除A β斑塊。IgG2a 為針對無關抗原的鼠抗體。其餘抗體和條件描述於如實施例6和表10中。圖18顯示藉由人源化3D6衍生物的小鼠小神經膠質細胞(AAB)清除A β斑塊。該 抗體和條件描述於如實施例6和表10中。圖19顯示測量小鼠小神經膠質細胞吞噬鼠IgGl包被的小珠的體外測定的結果。 條件描述於實施例6中。圖20顯示使用所指的人源化抗體的類似測定。條件描述於實施例6中。圖21顯示藉由所指的人源化抗體測量Clq結合的ELISA測定的結果。參見實施 例7。
圖22顯示使用所指的人源化抗體進行的抗體依賴性補體細胞毒性測定的結果。 結果如實施例7中的描述表示。圖23顯示藉由所指的鼠抗體測量Clq結合的ELISA測定的結果。參見實施例8。圖24-25顯示經所指的人源化抗體治療的小鼠中情境式恐懼測定的結果。如實施 例9中的描述比較野生型與Tg2576小鼠的結果。圖26顯示抗Lewis Y Ab02抗體的ADCC活性的結果。參見實施例15。圖27顯示抗Lewis Y Ab02抗體的⑶C(補體依賴性細胞毒性)活性的結果。參 見實施例15。
定義術語「免疫球蛋白」或「抗體」(在本文可互換使用)是指具有由兩條重鏈和兩條 輕鏈所組成的基本的四_多肽鏈結構的抗原結合蛋白，該鏈例如藉由鏈間二硫鍵穩定，所 述抗原結合蛋白具有特異結合抗原的能力。重鏈和輕鏈二者摺疊成結構域。術語「結構域」 是指包含肽環(如包含3至4個肽環)的重鏈或輕鏈多肽的球形區，該肽環藉由例如摺疊 片和/或鏈內二硫鍵穩定。本文進一步稱結構域為「恆定」或「可變」，這取決於在「恆定」結 構域的情況中，不同類別成員的結構域內相對缺少序列變化，或者，在「可變」結構域的情況 中，不同類別成員的結構域內具有明顯的變化。輕鏈上的「恆定」結構域可互換地稱為「輕 鏈恆定區」、「輕鏈恆定結構域」、「CL」區或「CL」結構域。重鏈上的「恆定」結構域可互換地 稱為「重鏈恆定區」、「重鏈恆定結構域」、「CH」區或「CH」結構域。重鏈恆定區還通常理解 為共同指存在於全長恆定區中的結構域，在IgG同種型抗體的情況中，其為CH1、絞鏈、CH2 和CH3結構域。輕鏈上的「可變」結構域可互換地稱為「輕鏈可變區」、「輕鏈可變結構域」、 「VL」區或「VL」結構域。重鏈上的「可變」結構域可互換地稱為「重鏈可變區」、「重鏈可變 結構域」、「VH」區或「VH」結構域。術語「區」是指抗體鏈的一部分或部份並包括本文所定義的恆定結構域或可變結 構域，以及該結構域的較不連續部分。例如輕鏈可變結構域或區包括散布在如本文所定義 的「框架區」或「FR」間的「互補決定區」或「⑶R」。提及的抗體或免疫球蛋白包括完整抗體和其結合片段。通常，片段與其衍生來源 的完整抗體競爭特異結合抗原。片段包括分開的重鏈和輕鏈、Fab、Fab，、F(ab，)2、Fabc和 Fv0分開的鏈包括NAN0B0DIES (S卩，分離的來自駱駝或大羊駝(llamas)的抗體重鏈的VH 片段，其任選地人源化)。分離的VH片段還可自其它來源(諸如人類抗體)取得。片段由 重組DNA技術製造或經由酶促或化學分離完整的免疫球蛋白來製造。術語「抗體」還包括 一個或多個與其它蛋白質經化學軛合或以融合蛋白表達的免疫球蛋白鏈。術語「抗體」還 包括雙特異性抗體。雙特異性抗體或雙功能抗體為具有兩種不同重/輕鏈對和兩個不同結 合位點的人工雜合抗體。雙特異性抗體可由多種方法製造，包括雜交瘤融合或連接Fab'片 段(參見，如 Songsivilai&Lachmann，Clin. Exp. Immunol. 79 :315_321 (1990) ；Kostelny 等 人，J. Immunol. 148，1547-1553 (1992))。抗體的「特異性結合」是指該抗體對抗原或優先的表位顯示出可察知的親和力， 優選地，不顯示明顯的交叉反應性。可察知或優先的結合包括以至少IO6UO7UO8UO9M-1或 IO10M-1的親和力結合。高於IOl1的親和力(優選地高於10 更佳。本文所列舉的那些 數值中間的數值也意為包含在本發明的範圍內且優選的結合親和力可以一定範圍的親和力表示，例如106至IOkT1,優選地IO7至IOkT1,更優選地IO8至IO1V0 「不顯示明顯的 交叉反應性」的抗體是不以可察知的方式結合至不期望的實體(如不期望的蛋白性實體) 的抗體。例如特異結合Αβ的抗體將以可察知的方式結合Αβ，但不與非Αβ蛋白質或肽 (如包含在斑塊中的非Αβ蛋白或肽)明顯反應。例如，特異於優先的表位的抗體將不會與 相同蛋白質或肽上的遠處表位明顯交叉反應。特異性結合可根據本領域認可的用於測定這 類結合的任何手段確定。優選地，特異性結合根據Scatchard分析和/或競爭性結合測定 來確定。
術語「人源化免疫球蛋白，，或「人源化抗體」是指包括至少一個人源化免疫球蛋白 或抗體鏈(即，至少一個人源化輕鏈或重鏈)的免疫球蛋白或抗體。術語「人源化免疫球蛋 白鏈」或「人源化抗體鏈」(即，「人源化免疫球蛋白輕鏈」或「人源化免疫球蛋白重鏈」)是 指具有可變區和進一步包括恆定區(如在輕鏈的情況中為至少一個恆定區或其部分，在 重鏈的情況中，優選地為三個恆定區)的免疫球蛋白或抗體鏈(即，分別是輕鏈或重鏈)，該 可變區包括實質上源自人類免疫球蛋白或抗體的可變框架區(還稱為可變區框架)和實質 上源自非人類免疫球蛋白或抗體(如嚙齒類，任選地小鼠)的互補決定區(CDR)(如，至少 一個⑶R，優選地兩個⑶R，更優選地三個⑶R)。術語「人源化可變區」(如「人源化輕鏈可 變區」或「人源化重鏈可變區」)是指包括實質上源自人類免疫球蛋白或抗體的可變框架區 (還稱為可變區框架)和實質上源自非人類免疫球蛋白或抗體的互補決定區(CDR)的可變 區。短語「實質上源自人類免疫球蛋白或抗體」或「實質上為人類」是指當與人類免 疫球蛋白或抗體胺基酸序列比對以進行比較時，該區與人類框架區或恆定區序列共有至少 80-90% (如至少90% )，優選地90-95%，更優選地95-99%的同一性(即，局部序列同一 性)以容許，如保守取代、共有序列取代、種系取代、回復突變等。引入保守取代、共有序列 取代、種系取代、回復突變等通常稱為將人源化抗體或鏈「優化」。短語「實質上源自非人類 免疫球蛋白或抗體」或「實質上為非人類」是指具有與非人類有機體(如非人類哺乳動物) 的免疫球蛋白或抗體序列至少80-95 %，優選地90-95 %，更優選地96 %、97 %、98 %或99 % 相同的免疫球蛋白或抗體序列。因此，人源化免疫球蛋白或抗體，或人源化免疫球蛋白或抗體鏈的所有區或殘基 (除了可能的CDR外)實質上與一種或多種天然人類免疫球蛋白序列的對應區或殘基相同。 術語「對應區」或「對應殘基」是指當將第一與第二序列最佳比對以進行比較時，在第二氨 基酸或核苷酸序列上，佔據與第一胺基酸或核苷酸序列上的區或殘基相同(即，相等)位置 處的區或殘基。術語「人源化免疫球蛋白」或「人源化抗體」不意為包含如下文中定義的嵌合免疫 球蛋白或抗體。雖然人源化的免疫球蛋白或抗體的構造為嵌合的(即，所包含的區源自一 種以上的蛋白質種類)，其包括未在如本文定義的嵌合免疫球蛋白或抗體中發現的額外特 性(即，可變區包含供者CDR殘基和接受者框架區殘基)。術語「嵌合免疫球蛋白」或抗體是指其可變區源自第一物種且其恆定區源自第二 物種的免疫球蛋白或抗體。嵌合免疫球蛋白或抗體可由例如遺傳工程從屬於不同物種的免 疫球蛋白基因區段構造。「抗原」為抗體特異結合的實體(如蛋白性實體或肽)。
術語「表位」或「抗原決定簇」是指在抗原上，免疫球蛋白或抗體(或其抗原結合 片段)所特異結合的部位。表位可從連續胺基酸或由蛋白質的三級摺疊而並列的非連續氨 基酸形成。從連續胺基酸形成的表位在暴露於變性溶劑時通常被保留，而由三級摺疊形成 的表位在以變性溶劑處理時通常喪失。表位在獨特的空間構象中通常包括至少3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸。確定表位的空間構象的方法包括，例如x_射線 結晶學禾口二維核磁共振。參見，如 EpitopeMapping Protocols in Methods in Molecular Biology (分子生物學方法中的表位定位方案)，第66卷，G. E. Morris編輯(1996)。識別相同表位的抗體可在顯示一種抗體阻斷另一抗體結合靶抗原的能力的簡單 免疫測定即競爭性結合測定中鑑定。競爭性結合的確定在其中測試的免疫球蛋白抑制參考 抗體特異結合至共同抗原(諸如Αβ)的測定中進行。已知多種類型的競爭性結合測定，例 如固相直接或間接放射免疫測定(RIA)、固相直接或間接酶免疫測定(EIA)、三明治競爭 測 定(參見，Stahli 等人，Methods in Enzymology (酶學方法)9 =242(1983))；固相直接 生物素-抗生物素蛋白EIA (參見，Kirkland等人，J. Immunol. 137 :3614 (1986))、固相直 接標記測定、固相直接標記三明治測定(參見，Harlow和Lane，Antibodies =A Laboratory Manual (抗體的實驗手冊)，Cold Spring Harbor Press (1988))；利用 1-125 標記的固相 直接標記RIA (參見，Morel等人，Mol. Immunol. 25 (1) 7(1988))；固相直接生物素-抗生 物素蛋白EIA(參見，Cheung等人，Virology 176:546(1990))；和直接標記RIA(參見， Moldenhauer等人，Scand. J. Immunol. 32 77(1990)。通常，這類測定涉及使用結合在攜帶 這些未標記的測試免疫球蛋白和標記的參考免疫球蛋白的固體表面或細胞的純化抗原。競 爭性抑制作用由在測試的免疫球蛋白存在下確定結合固體表面或細胞的標記的量來測量。 通常，該測試的免疫球蛋白過量存在。通常，當競爭抗體過量存在時，其將抑制參考抗體與 共同抗原的特異結合至少50-55%、55-60%、60-65%、65-70%、70-75%或更多。還可由免疫細胞(例如B細胞和/或T細胞)識別表位。細胞性識別表位的作用 可由測量抗原依賴性增殖的體外測定來確定，如由3H-胸苷的摻入、細胞因子的分泌、抗體 的分泌或抗原依賴性殺傷作用(細胞毒性T淋巴細胞測定)來確定。示範的表位或抗原決定簇可在人類澱粉樣前體蛋白(APP)中找到，但優選地在 APP的Αβ肽中找到。APP同種型有數種，例如APP695、APP751和APP77°。APP內的胺基酸根 據ΑΡΡ7 同種型的序列編號(參見，如GenBank編號Ρ05067)。A β肽的序列和其與APP前 體的關係在Hardy等人，TINS 20，155-158 (1997)的圖1中說明。例如Αβ42具有下列序 列H2N-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-L eu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-IIe-Ala-OH(SEQ ID NO 1).除非以其它方式從內容中明顯，否則所指的Αβ還包括上述序列的天然等位基 因變異，尤其是那些與遺傳疾病相關的，諸如北極型(Arctic)突變、E693G、APP770編號。 A β 41、Α β 40禾口 A β 39與A β 42的差別為分別從C末端省略Ala、Ala_Ile和Ala-Ile-Val。 Αβ 43與Αβ 42的差別為C-末端存在蘇氨酸殘基。如本文所描述的優選的表位或抗原決 定簇位於Αβ肽的N末端間且包括Αβ的胺基酸1-11中的殘基，優選地來自Αβ 42的殘基1-10、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7或3_7。其它優選的表位或抗原決定簇包括A β的殘基2_4、5、 6、7或8，Αβ的殘基3-5、6、7、8或9，或Αβ42的殘基4-7、8、9或10。其它優選的表位出 現在如下述的中央或C末端區。A β的N末端表位是指殘基1-11中的表位。C末端區內的表位是指殘基29_43中 的表位，中央區內的表位是指殘基12-28中的表位。「可溶性」或「分解」的A β是指非聚集的或崩解的A β多肽。「不可溶性」Αβ是指聚集的Αβ多肽，如由非共價鍵結合在一起的Αβ。認為 Αβ (如Αβ42)至少部分地由於肽的C末端(APP的跨膜結構域的一部分)存在疏水性殘基 而聚集。一種製備可溶性Αβ的方 法是以超聲處理，將凍幹的肽溶解在純DMSO中。將所產 生的溶液離心以去除任何不溶的顆粒。術語「Fe區」是指IgG抗體的C末端區，尤其是該IgG抗體的重鏈C末端區。雖然 IgG重鏈的Fc區的界限可稍有變化，Fc區通常定義為從IgG重鏈的約胺基酸殘基Cys226 橫跨至羧基末端。術語「效應子功能」是指存在於抗體(如IgG抗體)的Fc區中的活性，其包括，例 如抗體結合效應子分子(諸如補體和/或Fc受體)的能力，其可控制抗體的數種免疫功能， 諸如效應子細胞活性、溶胞作用、補體介導的活性、抗體清除作用和抗體的半衰期。效應子 功能還可被絞鏈區中的突變影響。術語「效應子分子」是指能夠結合抗體(如IgG抗體)的Fc區的分子，包括補體 蛋白或Fc受體。術語「效應子細胞」是指通常經由該效應子細胞表面上表達的Fc受體而能夠結合 抗體(如IgG抗體)的Fc部分的細胞，包括但不限於淋巴細胞，如抗原呈遞細胞和T細 胞。除非另外指明，否則術語「Kabat編號」是定義為如Kabat等人(Sequences of Proteins of Immunological Interest ( ^^^iMSS S), H 5 IK · Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda,Md. (1991)) (
入本文)中的殘基編號。術語「Fe受體」或「FcR」是指結合抗體的Fc區的受體。結合抗體(如IgG抗體) 的Fc區的典型Fc受體包括但不限於Fc y RI,Fc γ RII和Fc γ RIII子類別的受體，包括這 些受體的等位基因變體和這些受體的替代剪接形式。Fc受體在Ravetch和Kinet，Annu. Rev. Immunol 9:457-92(1991) ；Capel 等人，Immunomethods 4:25-34(1994)；以及 de Haas 等人，J. Lab. Clin. Med. 126 :330_41 (1995)中綜述。術語「佐劑」是指當與抗原一起施用時可擴大和/或重新導引對抗原的免疫反應， 但當單獨施用時不會產生對抗原的免疫反應的化合物。佐劑可藉由數種機制擴大免疫反 應，包括淋巴細胞募集、刺激B和/或T細胞以及刺激巨噬細胞。曲線下面積(AUC)為血漿中藥物濃度對時間繪圖中的曲線下的面積。在個體患者 中，曲線下面積代表根據該患者的曲線下面積。在患者群體中，曲線下面積代表群體中不同 患者在一段相當時間的平均曲線下面積。個體患者中的平均血清濃度代表經一段時間的抗體(或由活性劑誘導的抗體)平 均濃度。患者群體中的平均血清濃度代表個體患者經一段相當時間的平均血清濃度的平均值。個體患者中的最高血清濃度代表在治療期間內的最高抗體(或由活性劑誘導的 抗體)濃度。個體群體中的最高血清濃度代表在群體中的個體間，該抗體或誘導的抗體的 最高濃度平均值。簡單地說，術語「ApoE4攜帶者」有時是指帶有一個或兩個ApoE4等位基因的患者， 而「ApoE4非攜帶者」、「ApoE4非-攜帶者」或「非ApoE4攜帶者」是指帶有零個ApoE4等位 基因的患者。發明詳述
I.概論本發明提供阿爾茨海默氏病和類似疾病的免疫治療方法，其中向患者施用的方案 取決於患者的ApoE基因型。該方法部分根據(1)觀察到某些免疫治療方案導致帶有一個 ApoE4等位基因(E4)的患者(更經常地，帶有兩個E4等位基因的患者)比缺乏E4等位基 因的患者更常出現血管性水腫(VE)，和/或(2)初步觀察到與非ApoE4攜帶者患者相比， 在ApoE4攜帶者患者中的差別療效，或與接受少於6個劑量的患者相比，接受至少6個劑量 的患者中的差別療效。研究結果還顯示，血管性水腫的病例頻率隨著劑量頻率和量的增加 而增加。雖然本發明的實踐不依賴於對機制的理解，假設血管性水腫與ApoE4基因型的關 聯可能來自於沉積較多的Αβ沉積，因此，當抗體結合沉積物時可引起較強的清除反應。清 除澱粉樣沉積物可能經由數種機制中的任一種或全部而導致血管性水腫。從血管壁清除澱 粉樣(血管澱粉樣)可能會導致血管洩漏；血管周圍空間中較多的澱粉樣可能會導致組織 間液較慢排出和/或從血管內腔流入實質的澱粉樣流淨增加可能導致滲透壓梯度。雖然血 管性水腫的作用通常是無症狀的且可逆的，並且不會阻礙進一步的治療，然而期望調整治 療的方案，以減少發生血管性水腫的風險。因此，本發明提供其中根據患者的ApoE狀態而改變免疫治療方案(例如以調整吞 噬反應)的方法。雖然吞噬反應可用於清除澱粉樣沉積物，但可任選地控制此反應，以避免 血管性水腫。一般而言，對帶有兩個Ε4等位基因的患者(其最易發生血管性水腫)以較低 劑量或較低頻率施用與帶有零個Ε4等位基因的患者相同的藥劑，或施用較不易引起吞噬 反應的不同藥劑或通過替代的施用方式(例如皮下施用)來接受該藥劑。帶有一個Ε4等 位基因的患者可以與帶有零或兩個Ε4等位基因的患者相同地治療，或可為其定製治療，其 中施用的劑量和/或頻率介於施用於帶有零或兩個ΑροΕ4等位基因的患者的劑量和/或頻 率之間。II. APOE人類ApoE 的 UniProtKB/Swiss-Prot 加入編號為 Ρ02649。E2、E3 和 E4 變體描述 於 Genomics 3 :373_379 (1988)，J. Biol. Chem. 259 :5495_5499 (1984)；和 Proc. Natl. Acad. Sci.U. S. Α. 82 =3445-3449(1985)中。Ε4型與遲髮型阿爾茨海默氏病的關聯已報導於，例 如Corder，Science 261,921-3(1993) ；Farrer, JAMA，278，1349-56(1997)；和 Saunders， Neurology 43，1467-72 (1993)中。存在於任何個體中的等位基因型可由多種傳統技術(諸 如直接測序、使用GeneChip 陣列等、等位基因特異性探針，單鹼基延伸法、等位基因特異 性延伸)來確定。還可使用特異於不同的等位基因表現產物的抗體，由ELISA確定蛋白質水平的等位基因型。用於遺傳和免疫分析的試劑盒可從市場上購得(如Irmogenetics公 司；Graceful Earth公司)。等位基因型的確定通常是在體外進行，即，對移出患者且不再 回到患者的樣品進行。
略A.不同的治療方案一些用於阿爾茨海默氏病和其它疾病的免疫療法的免疫治療方案已與某些患者 腦內的血管性水腫(VE)關聯。一般來說，在某些免疫治療方案中，ApoE4攜帶者的VE發病 率高於非ApoE4攜帶者和接受較高劑量的某些藥劑的患者。在核磁共振成像(MRI)上觀察 到的VE為涉及腦畸形和腦回腫脹的液體衰減反轉恢復(FLAIR)序列上的高信號強度。VE 通常在第一次或第二次施用免疫治療劑後進行觀察，儘管其在第三次或第四次施用後被觀 察到。MRI上所發現的VE患者大部分無症狀。VE在表現上為異質性，而特定患者中的MRI 發現結果可能隨著時間而改變。該腦回腫脹和某種程度上，FLAIR中所觀察到的較大的核 磁共振(MR)變化可用於區別VE與正常老年人和阿爾茨海默氏病患者的FLAIR上常見的白 質變化(Hentschel 等人，2005 ；de Leeuw 等人 2001)。血管性水腫(VE)的特徵為由腦毛細血管內皮細胞對大分子血清蛋白(如白蛋白) 的滲透性增加所造成的胞外液量增加。VE可能由腦毛細血管滲透性增加所造成。當確實存 在時，VE患者中所觀察到的臨床症狀為多種多樣的，而且迄今本質上大部分為輕度。在例 行的MRI檢查中所觀察到的VE病例中，大多數患者無症狀。與VE的有症狀病例有關的臨 床觀察包括心理狀態改變(例如，精神錯亂增加、嗜睡、定向障礙和幻覺)、嘔吐、頭痛、行走 困難、視覺障礙、疲勞、煩躁、共濟失調、食慾降低和腹瀉。如上文概述，本發明根據患者是否帶有零個、一個或兩個E4等位基因而提供不同 的治療方案。因此，在經治療的個體群體中，對帶有零個E4等位基因的患者可以不同於對 帶有兩個等位基因的患者的方式治療。對帶有一個E4等位基因的患者可以不同於對帶有 零個或兩個E4等位基因的患者的方式(以中間方式)治療或可在任何接下去的方案中與 帶有零個或兩個E4等位基因的個體同組。接著，對帶有一個E4等位基因的個體可以不同 於對帶有零個等位基因的個體的方式治療和/或對帶有兩個ApoE4等位基因的個體可以不 同於對帶有一個等位基因的個體的方式治療。正以某些免疫治療劑取得的經驗表明VE較 可能在劑量高於5mg/kg時發生(參見PCT/US07/09499)。在某些方法中，ApoE4狀態是確定在不同患者中的不同治療方案的唯一遺傳標記。 在其它方法中，不同的治療方案可基於ApoE4和與阿爾茨海默氏病易感性或抗性相關的其 它遺傳標記。受治療的個體群體任選地包含足夠的患者總數和足夠數量的包含不同數量的 ApoE4等位基因的次群體，不同治療方案與不同ApoE4等位基因間的關聯可相對於不同方 案(具有至少95%的統計置信)的隨機分配來觀察。例如，受治療的群體可包含至少100、 500或1000位個體，其中有10-70% (更常為30-50%)帶有至少一個ApoE4等位基因。受 治療的群體還可(即，任選地)被視為以特定製造商所製造的特定藥物治療的全部群體。在下文中所更詳細地討論的某些方法中，對帶有零個ApoE4等位基因的個體以經 過設計的方案施用藥劑以達到效果，這些效果在一個或多個臨床目標中評估，諸如，例如認 知測量法(如 ADAS-cog, NTB、DAD、MMSE, CDR-SB, NPI)、生物標記(如 CSF tau)和腦容量
31(如BBSI、VBSI)，以及其它參數，諸如，例如有利的安全性、藥物動力學和藥效學。在一些 方法中，對帶有一個或兩個E4等位基因的個體施用與帶有零個E4等位基因的個體相同的 藥劑，但減少劑量和/或頻率。這類方法的目標是經一段時間遞送降低的平均藥劑血清濃 度(曲線下面積減少)和/或降低的最大峰值濃度。這可通過例如減少劑量但以相同頻率 施用，或降低頻率但施用相同劑量，或以降低的劑量和頻率施用來實現。如果劑量減少，但 頻率保持不變，則劑量通常減少10-90% (通常約30-75%或40-60% )。如果頻率降低，但 劑量保持不變，則頻率通常降低2至5倍。有時，僅從施用於帶有零個ApoE4等位基因的患 者的方案中省略一個偶爾的劑量或兩個連續劑量來降低頻率。這類劑量在例如患者經歷血 管性水腫期間可省略。在其它方法中，以增加的頻率向帶有一個或兩個E4等位基因的個體施用相對於 帶有零個E4等位基因的個體降低的劑量。例如劑量可減半，頻率則加倍。在這類方法中， 隨著時間遞送給兩個次群體的全部藥物(即曲線下面積)可為在實驗誤差範圍內的相同 量，但在帶有兩個E4等位基因的個體中該最高血漿濃度較低。例如，在帶有一個或兩個E4 等位基因的患者中，抗體的最高血清濃度優選地低於14 μ g/ml，而在帶有零個等位基因的 患者中，抗體的最高血清濃度優選地低於28 μ g/ml。在其它方法中，取決於ApoE4狀態，相對於疾病的演進在不同階段施用治療。在這 類方法中，相對於帶有零個ApoE4等位基因的患者，對帶有兩個ApoE4等位基因的患者較 早施用治療，或者，相對於帶有零個ApoE4等位基因的患者，對帶有一個ApoE4等位基因的 患者較早施用治療和/或相對於帶有一個ApoE4等位基因的患者，對帶有兩個ApoE4等位 基因的患者較早施用治療。疾病演進可由例如MMSE量表測量，分數為27至20時被視為正 常，20-26時被視為輕度的阿爾茨海默氏病。因此，舉例來說，治療開始時，非ApoE4攜帶者 的平均MMSE分數高於ApoE4攜帶者(帶有一個或兩個ApoE4等位基因的患者)。任選地， ApoE4攜帶者的治療可在臨床症狀明顯之前以預防方式開始。這類患者可通過篩選群體的 ApoE4狀態鑑定出。治療可在檢測這類狀態時或其後當患者達到發展阿爾茨海默氏病的某 一高風險年齡(例如55、60或65歲)時開始。雖然對機制的理解對於實踐這類方法並非 必要，認為ApoE4攜帶者的早期治療可能是有益的，因為ApoE4等位基因降低修復神經元損 傷的能力，和/或因為此類患者體內的Αβ沉積較多。在某些方法中，對帶有零個ΑροΕ4等位基因的患者和帶有一個ΑροΕ4等位基因的 患者和/或帶有兩個ΑροΕ4等位基因的患者經由不同途徑施用治療。例如，對帶有零個 ΑροΕ4等位基因的患者可經靜脈內途徑施用治療，而對帶有一個或兩個等位基因的患者可 經由皮下途徑施用。相對於ΑροΕ4攜帶者患者，非ΑροΕ4攜帶者患者的施用劑量通常較高 和/或施用頻率較低。在一些方法中，ΑροΕ4攜帶者比非ΑροΕ4攜帶者需要花費較長的時間對治療發展 出正面反應(即，抑制認知衰退或抑制腦容量減少)。時間更長可能反映修復神經元的能 力降低和/或在這類患者中澱粉樣負荷較多；和/或使用較無效的治療方案。在這類方法 中，可施用治療至少一年，而且任選地在因缺乏效果而停止治療前施用至少2、3或4年。在 一些方法中，所施用的治療為至少6個季度的施用。如前述，有時提供的藥劑帶有禁忌用於ΑροΕ4攜帶者的標記。這類藥劑可用於其 中僅非ΑροΕ4攜帶者接受本發明的藥劑(即，結合Αβ的抗體或誘導這類抗體的藥劑)的治療方法中。在這類方法中，ApoE4攜帶者不接受結合Aβ的抗體或誘導這類抗體的藥劑， 但可接受其它治療劑，例如美金剛。其中根據ΑροΕ4來降低施用劑量和/或頻率的方法對於起始針對澱粉樣沉積物的 清除反應的藥劑最有用。一般來說，這類藥劑為結合Aβ 1-11中的表位的抗體(其具有Fc 區)，或誘導這類抗體的Αβ片段(即，在Αβ 1-11間包含一個表位)。結合Αβ的中央或 C末端區中的表位的抗體通常主要結合可溶形式的Αβ而非澱粉樣沉積物，因此，僅起始很 少(如果有)的澱粉樣沉積物清除反應，特別是緻密性沉積或血管沉積。合適的施用劑量範圍和頻率的實例提供如下。施用於具有不同Ε4狀態的患者的 不同劑量和/或頻率可選自這類劑量和頻率範圍。例如對帶有一個或兩個Ε4等位基因 的患者可每十三周經由靜脈內輸注施用0. 1至lmg/kg抗體的劑量，對帶有零個E4等位基 因的患者可每十三周施用1至2mg/kg的劑量。任選地，每十三周對帶有兩個E4等位基因 的患者施用0. 15至0. 5mg/kg的劑量，對帶有一個E4等位基因的患者施用0. 15至lmg/kg 的劑量(例如0. 5至lmg/kg)，而且對帶有零個E4等位基因的患者施用0. 15至2mg/kg的 劑量(如l-2mg/kg)。在優選的方案中，對帶有一個或兩個E4等位基因的患者施用劑量為 0. 5mg/kg的結合A β的殘基1-11中的表位的抗體(例如bapineuzumab)，對帶有零個Ε4等 位基因的患者施用2mg/kg的劑量。該劑量經由靜脈內途徑按季度施用，直到出現血管性水 腫(如果出現)。血管性水腫出現後忽略下一個劑量，之後，患者恢復按季度施用0. 15mg/kg 的較低劑量的時間表。如果再次出現血管性水腫則可終止治療。對帶有零個E4等位基因 的患者施用0. 5至2mg/kg的劑量，而帶有零個E4等位基因的個別患者任選地接受0. 5mg/ kg、1. Omg/kg、1. 5mg/kg 和 2. Omg/kg 的劑量。另一種實例為施用於帶有兩個E4等位基因的患者0.5mg/kg的第一劑量和lmg/kg 的繼續劑量。可選地，施用於帶有兩個E4等位基因的患者0. 5mg/kg的第一劑量、lmg/kg的 第二和第三劑量以及2. Omg/kg的繼續劑量。另一個實例為每周一次經由皮下途徑施用於帶有零個E4等位基因的患者 0. 015-0. 2mg/kg抗體的劑量，而對帶有兩個E4等位基因的患者可每兩周施用相同劑量。與 上述任何方案等效的方案可通過改變施用的數量或頻率或途徑，以遞送相同的曲線下面積 (即，隨時間累積的平均劑量)的抗體至血清來設想。在一些方法中，施用於帶有一個或兩個E4等位基因的患者藥劑以使一段時間內 其平均抗體血清濃度比帶有零個E4等位基因的患者低。較低的平均血清濃度維持至少1 或3個月的時期，通常為3個月至1年或無限期。所有這類患者的平均血清濃度優選地在 2-7 μ g抗體/ml血清的範圍內，而帶有一個或兩個E4等位基因的患者的平均血清濃度低 於帶有零個E4等位基因的患者的平均血清濃度。例如，可施用於帶有零個E4等位基因的 患者以實現在4. 5-7μ g抗體/ml範圍內的平均抗體血清濃度，並可施用於帶有一個或兩個 E4等位基因的患者藥劑以實現在2-4. 5μ g抗體/ml範圍內的平均血清濃度。在這類方法中，對任何由帶有兩個、一個或零個E4等位基因而界定的次群體中的 個體通常施用相同的方案。然而，還可為次群體中的個人定製方案。在此種情況下，帶有兩 個E4等位基因的個體的次群體中，該藥劑或由藥劑誘導的抗體的平均劑量和/或頻率和/ 或平均血清濃度和/或最高濃度低於帶有零個E4等位基因的個體。在一些方法中，對帶有兩個E4等位基因的個體與帶有零個E4等位基因的個體施
33用的藥劑不同。不同藥劑引起澱粉樣沉積物(即，原先存在的沉積物)的清除反應的能力通 常不同。這類能力可，例如，按照美國專利第6，750，324號中的描述，在活體外清除測定中 測試。簡言之，將抗體和小神經膠質細胞與來自生病的阿爾茨海默氏病患者或轉基因小鼠 模型的澱粉樣沉積物一起培育，利用經標記的A β抗體監測清除反應。類似地，活性劑的清 除能力可利用由該活性劑誘導的血清(其作為該測定的抗體來源)測試。被動劑和活性劑 二者的清除能力還可按照也在美國專利第6，750，324號中的描述在轉基因小鼠模型中評 估，或由MRI監控在人類患者中評估。任選地，該清除反應是在區分緻密與瀰漫性澱粉樣沉 積物的測定中測量。某些抗體的清除能力的差異較明顯，或僅在比較清除緻密澱粉樣沉積 物的能力時明顯。任選地，清除反應從突變抗體相對於同種型匹配以其它方式相同的抗體 減少血管澱粉樣的清除進行評估。血管澱粉樣的清除可由以突變抗體和以其它方式相同的 同種型匹配抗體(無突變)治療的動物模型或人類患者群體間的統計顯著性差異來評估。除了測量清除反應的測定以外或可選地，適合用於本發明方法的一些抗體可通過 其與Clq和/或Fc Y受體的結合降低來識別。下文中將更詳細的討論重鏈絞鏈區附近的 突變可降低結合Clq和/或Fc Y受體的能力。能力降低可例如，通過比較突變抗體與缺乏 存在於突變抗體中的突變的同種型匹配的以其它方式相同的抗體(即，帶有來自野生型人 類恆定區的殘基)(例如，bapineuzumab相對於ΑΑΒ-003)來確定，或通過比較具有不同同 種型的以其它方式相同的抗體(例如，人類IgGl相對於人類IgG4)來確定。相對於匹配的同種型對照，具有降低的結合Clq和/或Fc Y受體的能力的某些抗 體可減少微量出血，但保留至少某些抑制認知衰退和/或清除澱粉樣沉積物的活性。在某 些抗體中，澱粉樣清除能力降低主要與血管澱粉樣沉積物和/或緻密的澱粉樣沉積物的清 除能力降低有關，與瀰漫性澱粉樣沉積物無關。這類抗體提供可能的改進的效力副作用譜 (profile)，尤其是用於ApoE4攜帶者。與Clq和/或Fc Y受體的結合降低的抗體可用於如上述的差別治療方法中。例 如，可向帶有一個或兩個ApoE4等位基因的患者施用與Clq和/或Fc γ受體的結合降低的 抗體，而向帶有零個ΑροΕ4等位基因的患者施用無突變的以其它方式相同的抗體。可選地， 可向患者施用與Clq和/或Fc γ受體的結合降低的抗體，而不論ΑροΕ4等位基因的數量。有時，帶有突變的恆定區以降低與Clq和/或Fc Y受體結合的抗體的施用劑量高 於無突變的以其它方式相同的抗體。對於一些這類抗體，可將劑量向上調整以實現同等療 效，但將減少副作用。清除能力受抗體(或由活性劑片段誘導的抗體)的表位特異性和抗體的效應子功 能類型(當存在時)二者影響，尤其是受Fc區(如果存在)結合Fcy受體的能力影響。雖 然清除澱粉樣沉積物為一種有用的作用機制，缺乏清除沉積的能力的藥劑可經由其它機制 作用，諸如結合可溶性Αβ和/或可溶性寡聚型Αβ。這類結合可降低這類物質的毒性和/ 或抑制其在其它可能的機制中聚集形成沉積。具有引起這類清除反應的傾向的藥劑包括結合Αβ的殘基1-11中(尤其是1-7 中)的表位的抗體，尤其是具有人類IgGl同種型的這類抗體(其與Fc γ受體的相互作用 最強)。帶有在殘基1-11中(尤其是1-7中)的表位的Αβ片段在誘導清除反應上同樣有 效。任選地，起始清除反應的藥劑可帶有禁忌用於帶有一個或兩個ΑροΕ4等位基因的患者 的標示。很少或不傾向引起清除反應的藥劑包括具有除人類IgGl外的其它同種型的Αβ
34抗體、缺乏Fc區的抗體(例如，Fab片段、Fv片段或納米抗體)，或帶有經由遺傳工程突變 以降低與Fc γ受體的相互作用的Fc區的抗體。這類藥劑還包括特異結合Αβ區內除殘基 1-11外的表位(即，結合如上述的中間-表位或C末端表位)的抗體和特異結合可溶性或 寡聚型A β而不結合澱粉樣沉積物的抗體。這類藥劑還包括缺少在Αβ的殘基1-11中的 表位的Αβ片段。在這類方法中，對帶有兩個Ε4等位基因的個體施用誘導吞噬性清除反應 的傾向低於在帶有零個Ε4等位基因的個體中的藥劑。例如，對帶有零個Ε4等位基因的個 體可施用結合Αβ的殘基1-11中的表位且具有人類IgGl同種型的抗體，對帶有兩個Ε4等 位基因的個體可施用相同抗體，但該抗體為Fab片段或具有除人類IgGl外的同種型或具有 工程化的Fc區以降低與Fc γ受體結合。施用於帶有兩個Ε4等位基因的個體的藥劑還可 為針對Αβ的中間或C末端表位，或來自中間或C末端區(即，缺乏Αβ -ll中的表位)的 Aβ片段的抗體。在一些方法中，施用於帶有兩個Ε4等位基因的患者在中央或C末端區內具有表位 的抗體的一個或多個初始劑量，和在N末端區內具有表位的抗體的繼續劑量。這類抗體可 為人源化266抗體，人源化2Η6抗體和去糖基化的人源化2Η6抗體或RN1219。這類抗體還 可為特異結合Αβ 28-40或Αβ 33-40中的表位的人源化抗體。初始劑量優選地包含1、2或 3個劑量。帶有零個等位基因的患者可施用在N末端區內具有表位的抗體。取決於不同患者的Ε4狀態而施用的不同方案可無限期地保持下去。然而，通常不 必要如此。已發現，與Ε4等位基因相關的血管性水腫副作用通常在第三個劑量前發生(如 果發生)。因此，當患者已接受約2-3個治療劑量時，尚未發展出血管性水腫的帶有一個或 兩個Ε4等位基因的患者可能不會再發展出此疾病，而且之後(如果需要)，可按照帶有零個 Ε4等位基因的患者的相同方案治療。同樣的，發展出血管性水腫的帶有一個或兩個ΑροΕ4 等位基因的患者(儘管現有的差別治療方案通常會解決此狀況)之後可以類似於帶有零個 Ε4等位基因的患者的方式治療(如果需要)。任選地，劑量是在從血管性水腫恢復後，滴定 至用於非攜帶者的劑量。血管性水腫通常自行消退。然而，如果需要可經由施用皮質類固醇來促進消退。藥劑可與標明差別治療程序的標示一起包裝，該取決於ΑροΕ4狀態的差別治療程 序與上述任何方案或其組合一致。B.不同的監控方案可選地或此外，本發明提供取決於Ε4狀態的對患者的不同監控方案。血管性水腫 是因血漿滲漏到間質空間而使腦容量增加。溢出後，流體保留在脈管系統外，主要是在腦的 白質中。血管性水腫可由腦成像監控，尤其是由MRI、正電子發射斷層攝影(PET成像)或液 體衰減反轉恢復(FLAIR)序列成像(參見，Pediatric Neurology, 20 (3) :241_243 ；AJNR, 26 825-830 ；NEJM, 334 (8) :494_500 ；PediatrN印hrol，18 :1161_1166 ；Internal Medicine Journal，35 :83-90 ;JNNP，68 :790-791 ;AJNR，23 1038-1048 ;Pak J Med Sci,21(2) 149-154和，AJNR，21 =1199-1209)進行。血管性水腫在腦白質中呈現高信號強度。觀察到的 血管性水腫通常無症狀，但還可伴隨著頭痛、噁心、嘔吐、精神錯亂、癲癇發作、視覺異常、改 變的精神功能、共濟失調、額葉症狀(frontal symptoms)、頂葉症狀(parietal symptoms)、 昏迷以及局部神經學徵兆。根據本方法，帶有兩個E4等位基因的患者可比帶有零個E4等位基因的患者更頻
35繁地接受腦成像。例如，對帶有兩個拷貝的E4的患者可在開始治療前攝影，之後按季度攝 影，然而，對帶有零個E4等位基因的患者可在開始治療前攝影，然後每年或每兩年攝影。可 選地，對帶有零個E4等位基因的患者可完全省略腦成像。對帶有一個E4等位基因的患者 可以介於帶有零個與兩個E4等位基因的患者之間的中間頻率攝影，或可與帶有零個或兩 個E4等位基因的患者同組。因此，對帶有一個E4等位基因的患者可以不同於帶有零個E4 等位基因的患者的方式監控(例如，更頻繁地)，而對帶有兩個E4等位基因的患者可以不同 於帶有一個E4等位基因的患者的方式監控(例如，更頻繁地)。在發展出血管性水腫的患者中，在血管性水腫期間可持續監控，而且持續至症狀 消退後約一年。之後，假設無神經病學方面的發現，可任選地進行六次每個月或每年的監 控。
藥劑可與標明差別治療程序的標示一起包裝，該取決於ApoE4狀態的差別監控程 序與上述任何方案或其組合一致。C.通用治療或監控方案雖然如上述討論的，ApoE4攜帶者和非ApoE4攜帶者對治療可具有不同的反應，有 些在ApoE4攜帶者中為安全和有效的治療方案在非ApoE4攜帶者中雖然不一定是最優但還 是安全和有效的，可用於這兩種類型的患者，而不需考慮患者的ApoE狀態。在某些這類方 案中，該藥劑為結合Αβ的N末端表位的抗體，其恆定區中帶有降低與Fcy受體和/或Clq 結合的突變。ΑΑΒ-003為這類抗體的一種實例。在其它方案中，施用或誘導的抗體的劑量和 /或頻率和/或最高血清濃度和/或平均血清濃度限制在如PCT/US2007/009499中所述的 範圍內且進一步歸納如下，以降低血管性水腫的風險。IV.藥齊[JΑ.抗體在用於免疫治療阿爾茨海默氏病的專利和科學文獻中已描述多種Αβ抗體，其中 有些處在臨床試驗中(參見如美國專利第6，750，324號)。這類抗體能特異結合如上述界 定的N末端表位、中間(即，中央)_表位或C末端表位。某些抗體特異於N末端(即，這 類抗體特異結合A β的N末端而不結合APP)。如上述，結合A β 42的殘基1-10、1-3、1-4、 1-5、1-6、1-7 或 3-7，或 Αβ 的殘基 2_4、5、6、7 或 8，或 Aβ 的殘基 3_5、6、7、8 或 9，或 Aβ 42 的殘基4-7、8、9或10中的表位的抗體均可使用。某些抗體特異於C末端(g卩，特異結合 A β的C末端而不結合APP)。抗體可為多克隆抗體或單克隆抗體。多克隆血清通常包含特 異結合全長APP上的數個表位的混合的抗體群。然而，多克隆血清可特異於A β的特殊區 段(諸如Αβ 1-11)，而不特異結合Αβ的其它區段。優選的抗體為嵌合抗體、人源化抗體 (包括鑲嵌的抗體)(參見，Queen 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 10029-10033 (1989) 和 TO 90/07861、美國專禾Ij 第 5，693，762、5，693，761、5，585，089、5，530，101 號和 Winter,美國專利第 5，225，539 號)或人類抗體(Lonberg 等人，WO 93/12227 (1993)； 美國專利第 5，877，397、5，874，299、5，814，318、5，789，650、5，770，429、5，661，016、 5，633，425,5, 625，126,5, 569，825,5, 545，806 號、Nature 148，1547-1553 (1994)、Nature Biotechnology 14，826 (1996)、Kucherlapati，WO 91/10741 (1991)、EP1481008，Bleck, Bioprocessing Journal 1(2005 年 9 月 /10 月)、US 2004132066、US2005008625、WO 04/072266、WO 05/065348、WO 05/069970 和 W006/055778)。
3D6抗體、10D5和其變體為可使用的抗體的實例。二者均描述於US 20030165496、 US 20040087777,WO 02/46237 和 WO 04/080419,WO 02/088306 和 WO 02/088307 中。10D5 抗體還描述於US20050142131中。3D6抗體另外描述於US 20060198851和PCT/US05/45614 中。3D6為一種特異結合位於人類澱粉樣肽中的N末端表位(尤其是殘基1-5)的單 克隆抗體(mAb)。相比之下，10D5為一種特異結合位於人類β -澱粉樣肽中的N末端表位 (特別是殘基3-6)的單克隆抗體。製造3D6單克隆抗體的細胞系(RB963D6. 32. 2. 4)按照 布達佩斯條約的規定，於2003年4月8日保藏在美國典型培養物保藏中心(ATCC)(美國 維吉尼亞州，馬納薩斯，20108)，指派的編號為ΡΤΑ-5130。製造10D5單克隆抗體的細胞系 (RB4410D5. 19.21)按照布達佩斯條約的規定，於2003年4月8日保藏在ATCC，指派的編號 為 ΡΤΑ-5129。
bapineuzumab(由世界衛生組織命名的國際非專利名稱)是指包含具有成熟可變 區(具有定名為SEQ ID NO 2的胺基酸序列)的輕鏈和具有成熟可變區(具有定名為SEQ ID N0:3的胺基酸序列)的重鏈的人源化3D6抗體。(由世界衛生組織命名為bapineuzumab 的抗體的重和輕鏈恆定區分別為人類IgGl和人類κ鏈)。以下，包含可變區和恆定區的 人源化輕鏈定名為SEQ ID NO :48，而包含可變區和恆定區的人源化重鏈定名為SEQ ID NO 66或67 (相對於SEQ ID NO :67，SEQ ID NO 66具有額外的C末端賴氨酸)。人源化3D6輕鏈可變區Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro GlyGlu Pro Ala Ser lie Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp GlyLys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln ArgLeu lie Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg ThrPhe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu lie Lys(SEQ ID NO 2)人源化3D6重鏈可變區Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlySer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr GlyMet Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala SerIle Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly ArgPhe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met AsnSer Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp HisTyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO 3)下列顯示包含具有成熟可變區(具有定名為SEQ ID NO 4的胺基酸序列)的輕鏈 和具有成熟可變區(具有定名為SEQ ID N0:5的胺基酸序列)的重鏈的人源化3D6抗體的 第二種版本。人源化3D6輕鏈可變區Tyr Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro GlyGlu Pro Ala Ser lie Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp GlyLys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln ArgLeu lie Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr LeuLys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg ThrPhe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu lie Lys (SEQ ID NO 4)人源化3D6重鏈可變區 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlySer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr GlyMet Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala SerIle Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly ArgPhe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met AsnSer Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp HisTyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO 5)包含具有定名為SEQ ID NO :6的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 7 的胺基酸序列的重鏈的人源化3D6抗體的第三種版本描述於2005年4月28日公幵的US 2005/0090648A1 (以US 7，318，923授權)(其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化3D6輕鏈Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu GlyGln Pro Ala Ser lie Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp GlyLys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg ArgLeu lie Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg ThrPhe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser ValPhe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val ValCys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys ValAsp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln AspSer Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys AlaAsp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly LeuSer Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys(SEQ ID NO 6)人源化3D6重鏈Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlySer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr GlyMet Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala SerIle Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly ArgPhe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met AsnSer Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp HisTyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser ThrSer Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro GluPro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His ThrPhe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val ThrVal Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His LysPro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp LysThr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly GlyPro SerVal Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg ThrPro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu ValLys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr LysPro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu ThrVal Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val SerAsn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly GlnPro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrLys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser AspIle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys LeuThr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser ValMet His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu SerPro Gly Lys (SEQ ID NO :7)。以下顯示一種包含具有成熟可變區(具有定名為SEQ ID NO :8的胺基酸序列)的 輕鏈和具有成熟可變區(具有定名為SEQ ID NO :9的胺基酸序列)的重鏈的人源化10D5 抗體的版本。人源化10D5輕鏈可變區 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu GlyAsp Gln Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn lie lie His Ser Asn GlyAsn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys LeuLeu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Lys Lys Val Glu AlaGlu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu ThrPhe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Glu (SEQ ID NO 8)人源化10D5重鏈可變區Gln Ala Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly lie Leu Gln Ser Ser GlnThr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Gly Val Ser Trp lie Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Arg Lys Gln Val Phe Leu Lys lie ThrSer Val Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Arg Arg Pro IleThr Pro Val Leu Val Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser ValThr Val Ser Ser (SEQ ID NO 9)12A11或其嵌合或人源化或納米型抗體為優選抗體。12A11抗體或其變體描述於 US 20050118651、US 20060198851、WO 04/108895 和 WO 06/066089 (其為了所有目的通過
參考全文併入本文)中。I2All為一種特異結合位於人類β-澱粉樣肽中的N-端表位(特別是殘基3_7) 的單克隆抗體。製造12Α11單克隆抗體的細胞系在2005年12月12日保藏在ATCC(美國 典型培養物保藏中心，美國維吉尼亞州，大學大道10801號，馬納薩斯，20110-2209)，指派 的 ATCC 編號為 ΡΤΑ-7271。人源化12Α11抗體的優選版本為版本1，其包含具有定名為SEQID NO 10的胺基酸 序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 11的胺基酸序列的重鏈。人源化12Α11的版本1描 述於2005年6月2日公幵的US 20050118651Α1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。
人源化12A11輕鏈Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro GlyGlu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser lie Val His Ser Asn GlyAsn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln LeuLeu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser Ser His Val Pro Leu ThrPhe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys (SEQ ID NO 10)人源化12A11重鏈可變區(版本1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 11)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 12 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第2種版本(版本2)描述於2005年6月2日 公開的US 2005011865IAl (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本2)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 12)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 13 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第3種版本(版本2. 1)描述於2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本2. 1)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser(SEQ ID NO 13) 包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 14 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第四種版本(版本3)描述於2005年6月2日公開的WO 02/088306 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本3)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser(SEQ ID NO 14) 包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 15 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第5種版本(版本4. 1)描述於2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本4. 1)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr VaL Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 15)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 16 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第6種版本(版本4. 2)描述於2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本4. 2)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser(SEQ ID NO 16)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 17 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第7種版本(版本4. 3)描述於2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本4. 3)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys AsnThr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 17)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 18 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第8種版本(版本4. 4)描述於2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本4. 4)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 18)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 19 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第9種版本(版本5. 1)描述於2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本5. 1)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser(SEQ ID NO 19)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 20 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第10種版本(版本5. 2)描述於2005年6月 2日公開的US 20050118651A1(其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本5. 2)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 20)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 21 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第11種版本(版本5. 3)描述於2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。
人源化12A11重鏈可變區(版本5. 3) Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser Val(SEQ ID NO 21)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 22 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第12種版本(版本5. 4)描述於2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本5. 4)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser Val(SEQ ID NO 22)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 23 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第13種版本(版本5. 5)描述於2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本5. 5)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 23)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 24 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第14種版本(版本5. 6)描述於2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本5. 6)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaArg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 24)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 25 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第15種版本(版本6. 1)描述於2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本6. 1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser(SEQ ID NO 25)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 26 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第16種版本(版本6. 2)描述於2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本6. 2)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 26)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 27 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第17種版本(版本6. 3)描述於2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本6. 3)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 27)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 28 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第18種版本(版本6. 4)描述於2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本6. 4)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 28)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 29 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第19種版本(版本7)描述於2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本7)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser(SEQ ID NO 29)包含具有定名為SEQ ID NO 10的胺基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 30 的胺基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第20種版本(版本8)描述於2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考併入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(版本8)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 30)其它示範的抗體包括如US 20040082762A1和WO 03/077858中所描述的12B4抗體或其變體。12B4為一種特異結合位於人類β-澱粉樣肽的N末端表位(特別是殘基3-7) 的單克隆抗體。12Β4的輕鏈(SEQID NO 31)和重鏈(SEQ ID NO 32)具有下列可變區(不 包括信號序列)。Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu GlyAsp Gln Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn lie Val His Ser Asn GlyAsn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys LeuLeu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu ThrPhe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys(Seq ID NO 31)
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly lie Leu Gln Pro Ser GlnThr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn GlyMet Gly Val Ser Trp lie Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Tyr Trp Asp Glu Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Val Phe Leu Lys IleThr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ArgIle lie Tyr Asp Val Glu Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr ThrLeu Thr Val Ser Ser (SEQ ID NO 32)其它示範的抗體為如US 20060165682和WO 06/06604中所描述的6C6抗體或其 變體。6C6為一種特異結合位於人類澱粉樣肽的N末端表位(特別是殘基3-7)的單 克隆抗體。製造抗體6C6的細胞系按照布達佩斯條約的規定，於2005年11月1日保藏在 ATCC，指派的編號為ΡΤΑ-7200。其它示範的抗體為如US 20060257396中所描述的2Η3抗體和其變體。2Η3為一種 特異結合位於人類澱粉樣肽的N末端表位(特別是殘基2-7)的單克隆抗體。製造抗 體2Η3的細胞系按照布達佩斯條 約的規定，於2005年12月13日保藏在ATCC，指派的編號 為 ΡΤΑ-7267。其它示範的抗體包括如US 20060257396中所描述的3Α3和其變體。3Α3為一種特 異結合位於人類澱粉樣肽的N末端表位(特別是殘基3-7)的單克隆抗體。製造抗體 3Α3的細胞系按照布達佩斯條約的規定，於2005年12月13日保藏在ATCC，指派的編號為 ΡΤΑ-7269。其它示範的抗體為2Β 1、1C2或9G8。製造抗體2Β 1、1C2或9G8的細胞系按照布達 佩斯條約的規定，於2005年11月1日保藏在ATCC，指派的編號分別為PTA-7202、PTA-7199 和 PTA-7201。另一示範的抗體為人源化266抗體或其變體。266抗體結合Aβ的殘基13_28中的 表位。製造抗體266的細胞系按照布達佩斯條約的規定，於2004年7月20日保藏在ATCC， 指派的編號為ΡΤΑ-6123。266抗體的人源化形式描述於US 20040265308,US 20040241164、 W003/016467 和 US 7, 195, 761 中。266 抗體的輕鏈(SEQ ID NO 33)和重鏈(SEQ ID Ν0: 34)具有下列可變區序列(不包括信號序列)。Asp Xaa Val Met Thr Gln Xaa Pro Leu Ser Leu Pro Val Xaa Xaa GlyGln Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Xaa Tyr Ser Asp GlyAsn Ala Tyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Xaa LeuLeu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Xaa Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp ThrPhe Gly Xaa Gly Thr Xaa Xaa Glu lie Lys Arg(SEQ ID NO 33)其中位置2處的Xaa為Val或Ile ；位置7處的Xaa為Ser或Thr ；位置14處的 Xaa為Thr或Ser ；位置15處的Xaa為Leu或Pro ；位置30處的Xaa為Ile或Val ；位置50 處的Xaa為Arg、Gln或Lys ；位置88處的Xaa為Val或Leu ；位置105處的Xaa為Gln或 Gly ；位置108處的Xaa為Lys或Arg ；且位置109處的Xaa為Val或Leu ；和Xaa Val Gln Leu Val Glu Xaa Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlySer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr SerMet Ser Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Xaa Leu Val Ala GlnIle Asn Ser Val Gly Asn Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Xaa Val Lys Gly ArgPhe Thr lie Ser Arg Asp Asn Xaa Xaa Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met AsnSer Leu Arg Ala Xaa Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gly Asp TyrTrp Gly Gln Gly Thr Xaa Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO 34)其中位置1處的Xaa為Glu或Gln ；位置7處的Xaa為Ser或Leu ；位置46處的 Xaa 為 Glu、Val、Asp 或 Ser ；位置 63 處的 Xaa 為 Thr 或 Ser ；位置 75 處的 Xaa 為 Ala、Ser、 Val或Thr ；位置76處的Xaa為Lys或Arg ；位置89處的Xaa為Glu或Asp ；且位置107處 的 Xaa 為 Leu 或 Thr。 一種示範的人源化266抗體包含下列輕鏈(SEQ ID NO 35)和重鏈(SEQ ID NO: 36)序列(不包括信號序列)。Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu GlyGln Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu lie Tyr Ser Asp GlyAsn Ala Tyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg LeuLeu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp ThrPhe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser ValPhe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val ValCys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys ValAsp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln AspSer Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys AlaAsp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly LeuSer Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys(SEQ ID NO 35)Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlySer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr SerMet Ser Trp Val Ary Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val Ala GlnIle Asn Ser Val Gly Asn Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys Gly ArgPhe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met AsnSer Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gly Asp TyrTrp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro SerVal Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala LeuGly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp AsnSer Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser SerGly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Va Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly ThrGln Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val AspLys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysPro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro LysPro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val AspGly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr AsnSer Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp LeuAsn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala ProIle Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro AryGlu Pro Gln Val TyrThr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu ThrCys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu SerAsn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp SerAsp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg TrpGln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His AsnHis Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys(SEQ ID NO 36)該抗體還可為15C11或其人源化形式(參見US 20060165682)，此抗體特異結合 Aβ 15-24中的表位。該抗體還可為20C2的人源化形式或其變體。這類抗體描述於如US 2007081998 中。20C2的核心線性表位相當於Αβ 1-42的胺基酸殘基3-8，其帶有取決於來自Αβ殘基 17-42中的成分的構象性表位。人源化20C2抗體(版本1)的輕鏈(SEQ ID NO 37)和重 鏈(SEQ ID NO 38)具有下列可變區序列(不包括信號序列)。Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro GlyGlu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser lie Leu His Ser Asn GlyAsn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln LeuLeu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Leu Val Pro Leu ThrPhe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys(SEQ ID NO 37)Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr GlnThr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Gly Val Gly Trp lie Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Thr MetThr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg GlnLeu Gly Leu Arg Ser lie Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr ThrVal Thr Val Ser Ser (SEQ ID NO 38)一種另外的人源化20C2抗體(版本2)包含SEQ ID NO 37的輕鏈可變區序列和 SEQ ID NO 39的重鏈可變區序列(不包括信號序列)。Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr GlnThr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Gly Val Gly Trp lie Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Thr MetThr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg GlnLeu Gly Leu Arg Ser lie Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr ThrVal Thr Val Ser (SEQ ID NO 39)可根據本發明使用的另一抗體為C705或其變體，其結合包含Αβ肽的胺基酸7_12 的表位(如WO 05/028511中所述)。C705抗體包含SEQ ID NO :40的輕鏈可變區序列和 SEQ ID NO 41的重鏈可變區序列(信號序列下方劃線)。Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp lie Pro GlySer Ser Ser Asp Val Met Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val SerLeu Gly Asp Gln AlaSer lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His SerAsn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Met Gln Lys Pro Gly Gln Ser ProMet Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp ArgPhe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Ser Val GluAla Glu Asp Leu Gly Val Phe Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Arg Val Pro LeuThr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg(SEQ ID NO 40)Met Asp Arg Leu Thr Ser Ser Phe Leu Leu Leu lie Val Pro Ala TyrVal Leu Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly lie Leu Gln Pro SerGln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr SerGly Met Gly Val Ser Trp lie Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu TrpLeu Ala His lie Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu LysSer Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gln Val Phe Leu Lys IleThr Ser Val Asp Thr Thr Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser SerGly Ser lie Val lie Ala Thr Gly Phe A la Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu ValThr Val Ser Ala (SEQ ID NO 41)可根據本發明使用的另一抗體為C706或其變體，其結合包含Αβ肽的胺基酸6_11 的表位(如WO 05/028511中所述)。C706抗體包含SEQ ID NO :42的輕鏈可變區序列和 SEQ ID NO :43的重鏈可變區序列。信號序列下方劃線。Met Asp Phe Gln Val Gln lie Phe Ser Phe Leu Leu lie Ser Ala SerVal Ile lie Ser Arg Gly Gln lie Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala lie Met SerAla Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val SerTyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp lie TyrAsp Ser Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Gly GlySer Gly Thr Ser Tyr Ser Pro Thr lie Ser Asn Met Glu Ala Glu Asp Ala AlaThr Tyr Phe Cys Gln Asn Trp Arg Ser Ser Pro Thr Phe Gly Ala Gly ThrLys Leu Glu Leu Lys Arg(SEQ ID NO 42)Met Glu Trp Thr Trp Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala GlyVal His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys ProGly Ala Ser Val Lys lie Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Thr SerTrp lie Glu Trp lie Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp lie Gly GluVal Leu Pro Gly Ser Gly Lys Ser Asn His Asn Ala Asn Phe Lys Gly ArgAla Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ala Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu SerSer Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly SerAsn Asn Asn Ala Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val SerAla (SEQ ID NO 43)可根據本發明使用的其它抗體包括人源化2286抗體和其變體。這些抗體識別包 含Αβ肽的胺基酸28-40的表位(如US 20070160616中所述)。人源化2286抗體(版本 1)包含SEQ ID NO 44的輕鏈可變區和SEQ ID NO 45的重鏈可變區(不包括信號序列)。DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQGISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSSLHSGVPSRFSGSGSGT DFTFTISSLQPEDIATYYCQQYRKLPYTFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO 44)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRYWMNWVRQAPGKGLEWVSEINPDSSTINYTPSLKDRFT ISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQMGYWGQGTTLTVSS(SEQ ID NO 45)人源化2286的另一種形式包含SEQ ID NO 44的輕鏈可變區和SEQ ID NO 46的重鏈可變區(不包括信號序列)。 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFDF SRYWMNWIRQPPGKGLEWIGEINPDSSTINYTPSLKDRV TISKDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQMGYWGQGTLVTVS S (SEQ ID NO 46)可根據本發明使用的其它抗體為人源化3D6的第4種版本和人源化10D5的第2 種版本(分別揭示於US 7，318，923和7，320，790中)。如上述的，這些抗體結合A β肽的 N末端。人源化3D6(版本4)包含SEQ ID NO 71的輕鏈可變區序列和SEQ ID NO :72的重 鏈可變區序列。Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr LeuGly Gln Pro Ala Ser lie Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser AspGly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro ArgArg Leu lie Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg PheSer Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg ThrPhe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg(SEQ ID NO 71)Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlySer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr GlyMet Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala SerIle Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly ArgPhe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met AsnSer Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp HisTyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO 72)人源化10D5抗體(版本2)包含SEQ ID NO 73的輕鏈可變區序列和SEQ ID NO 74的重鏈可變區序列。Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu GlyGln Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn lie lie His Ser Asn GlyAsn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg LeuLeu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu ThrPhe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg(SEQ ID NO 73)Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr GluThr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Gly Val Ser Trp lie Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp LeuAla His lie Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Val Leu Thr MetThr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Arg Arg ProIle Thr Pro Val Leu Val Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr LeuVal Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO 74)另一示範的抗體為人源化2E7(揭示於WO 07/113172中)。2E7抗體結合Αβ肽 的殘基1-12，但不結合殘基2-13，或該肽的較長變體。人源化2Ε7抗體(版本1)包含SEQ ID NO 75的輕鏈可變區序列和SEQ ID NO 76的重鏈可變區序列。DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRVSQSLLHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQTRHVPYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO 75)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDNGMAWVRQAPGKGLEWVSFISNLAYSIDYADTVTGRFT ISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVSGTWFAYWGQGTLVTVS S(SEQ ID NO 76)人源化2E7抗體的第二種版本包含SEQ ID NO 75的輕鏈可變區和SEQ ID NO 77 的重鏈可變區序列(參見如WO 07/113172)。EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFSDNGMAWVRQAPGKGLEWVSFISNLAYSIDYADTVTGRFT ISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVSGTWFAYW QGTLVTVS S(SEQ ID NO 77)人源化2E7抗體(版本3)包含SEQ ID NO 75的輕鏈可變區序列和SEQ ID NO 78的重鏈可變區序列(參見如WO 07/113172)。EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDNGMAWVRQAPGKGLEWISFISNLAYSIDYADTVTGRFT ISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVSGTWFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO 78)可根據本發明使用的另一抗體包括如WO 06/036291中所描述的人源化9TL抗體 (ATCC編號PTA-6124和PTA-6125)。重鏈和輕鏈可變區分別顯示為SEQ ID NO 79和SEQ ID而80(無信號序列)。QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYYTEAYYIHWVRQAPGQGLEWMGRIDPATGNTKYAPRLQDRVT MTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCASLYSLPVYWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO 79)DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLYSDAKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYQISRLDPGVPDRFSG SGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGTHYPVLFGQGTRLEIKRT(SEQ ID NO 80)6G抗體的人源化版本也可根據本發明使用。重鏈和輕鏈可變區分別顯示為SEQ ID NO 81和SEQ ID NO 82 (無信號序列)。QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYAIHWVRQAPGQGLEWMGFTSPYSGVSNYNQKFKGRVT MTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARFDNYDRGYVRDYWGQGTLV(SEQ ID NO 81)DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVDNDRISFLNWYQQKPGQPPKLLIYAATKQGTGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEFPWSFGGGTKVEIKRTV(SEQ ID NO 82)可根據本發明使用的其它抗體為如WO 06/081171中所描述的2. 1抗體的人源化 版本。這些抗體依賴於鼠2. 1抗體的⑶R和來自人類VKII A19/JK4輕鏈可變框架區的取 代殘基。用於取代的重鏈可變框架區大致上基於VH 2-70。示範的人源化2.1抗體包含分 別顯示為SEQ IDNO 83和84的重鏈和輕鏈可變區(無信號序列)。QVTLKESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLRTSGMGVGWIRQPPGKALEWLAHIffffDDDKSYNPSLKSQL TISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARRNYYYDDYFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO 83)DVLMTQSPLSLPVTLGQPASISCRS SQSIVHSNGNTYLEWYLQRPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFS GSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGAGTKLEIK(SEQ ID NO 84)可根據本發明使用的其它抗體包括CW1181和CW1185抗體。這些抗體特異結合Αβ 肽的兩個區(如WO 03/070760和US 20050196399中所描述)。第一區包含AEFRHDSGY (SEQ ID NO 85)或其片段(如:AEFRHD (SEQ ID NO :86)、或 EFRHDSG (SEQ ID NO :87)、EFRHD (SEQ ID N0:88))，而且第二區包含胺基酸序列YEVHHQKLVFFAEDVG(SEQ ID NO 89)或其片段 (如=VFFA(SEQID NO 90)、或 QKLFFAEDV(SEQ ID NO :91))。可根據本發明使用的另一抗體為單克隆抗體NAB61抗體。NAB61結合Αβ 1_11，但 不結合全長的APP或C99 (如WO 07/062088所揭示的)。類似地，單克隆抗體82Ε1可根據本發明使用。82E1結合Αβ肽的N末端，但不結合全長APP(如US 20080025988中所揭示 的)。本發明的其它抗體為抗-ADDL抗體。這類抗體已被製造出並選擇其特異結合 八001^，而不結合々0單體或澱粉樣纖維的能力。參見如WO 04/031400。
可使用的其它抗體包括(i)催化性抗體ABP 102 (抗體酶(Abzyme)， 自 Abiogen Pharma ) ； (i i)ACI-OlAb7C2 (AC ImmuneGenentech)；
(iii)AZD-3102 (AstraZeneca/Dyax) ； ( iν)I VIg (GammagardS/D Immune Globulin Intravenous(人類)， 來 自 Baxter Bioscience) ； (ν)BAN 2401 (BioArctic Neuroscience AB/Eisai Co. Ltd. ) ； (vi) R1450 (Hoffman-La Roche/MorphoSys) ； (vii)LY2062430 (Eli Lilly) ； (viii)h3D6 (Eli Lilly) ； (ix) ACU-5A5 (來自Merck/Acumen的α ADDL單抗)；α -澱粉樣球狀體(ASPD)抗 體(Mitsubishi Pharma Corp. ) ； (xi)源 自 AM792 患者的 PBMC 的抗體 (Neurimmune Therapeutics AG ) ； (xii) BC05 (Takeda) ； (xiii) CEN701-CEN706 抗體 (Centocor/Johnson&Johnson)；和(xiv)PF-CM36O365(還稱為 RN-I2I9(h2286)，來自 Pfizer/Rinat Neurosciences )。所有這些抗體可各根據本發明的任何方法使用。如US 6，387，674和WO 99/06536中的描述，ABP 102抗體裂解聚集的A β。如US 20070166311 中的描述，ACI-01Ab7C2 抗體結合至 Αβ 肽的殘基 10-20 間。IVIg Gammagard SD免疫球蛋白抗體描述於，例如Baxter. com的Baxter生物科學網站。BAN 2401抗體為 一種結合A β原纖維的人源化抗體，其描述於如WO 05/123775中。人類R_1450HuCAL抗體 具有雙重266/3D6表位。人源化LY2062430抗體(IgG)結合至Αβ肽的殘基16-23間且描 述於如美國專利第7，195，761號中。人源化11306抗體結合至4 0肽的殘基1_5間且描述 於如美國專利第7，318，923號中。80)5抗體結合々0表位的C末端且描述於Asami-Odaka 等人(2005)Neurodegenerative Diseases 2:36-43 中。CEN701-CEN706 抗體描述於如 WO 05/028511中。人源化PF-04360365抗體結合至Aβ肽的殘基28-40間且描述於如WO 04/032868 中。本文所描述的任何抗體或抗體片段可利用標準方法來設計或製備，如US 20040038304、 US 20070020685、 US 200601660184、 US20060134098、 US 20050255552、 US 20050130266、US 2004025363、US 20040038317、US 20030157579 和 US 7，335，478 中所揭示的。上述的任何抗體可製造成具有不同的同種型或突變同種型以控制結合不同Fc Y 受體的程度。缺乏Fc區的抗體(例如，Fab片段)無法結合Fc γ受體。同種型的選擇還影 響與Fc γ受體的結合。不同人類IgG同種型對3種Fc γ受體Fc γ RI、Fc γ RII和Fc YRIII 的各自親和力已被確定。(參見，Ravetch&Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9，457 (1991))。 Fc YRI為以單體形式結合IgG的高親和力受體，後兩者為僅以多聚形式結合IgG的低親 和力受體。一般而言，IgGl和IgG3 二者對所有三種受體均具有顯著的結合活性，IgG4僅 對Fc γ RI且IgG2僅對一種類型的Fc y RII (稱為IIaui)具結合活性(參見，Parren等人， J. Immunol. 148,695(1992))。因此，當需要與Fc γ受體加強結合時通常選擇人類同種型 IgGl，而較弱的結合通常選擇IgG2。所有同種型中，鄰接或接近絞鏈區中的部位的突變(例如以另一殘基取代殘基234、235、236和/或237)可降低對Fc γ受體的親和力，尤其是Fc γ RI受體(參見如US 6，624，821)。任選地，位置234、236和/或237被丙氨酸取代而位置235被穀氨醯胺取代。 (參見例如US 5，624，821)。人類IgG2同種型中缺少位置236。人類IgG2的位置234,235 和 237 處的示範性胺基酸區段為 Ala Ala Gly, Val Ala Ala、Ala Ala Ala、Val Glu Ala 和Ala Glu Ala。人類同種型IgGl的突變體的優選組合為L234A、L235A和G237A。特別優 選的抗體為具有人類同種型IgG和Fc區的這三種突變的bapineuzumab。降低與Fc γ受 體結合的其它取代為Ε233Ρ突變(尤其是在小鼠IgGl中)和D265A(尤其是在小鼠IgG2a 中)。降低Fc和/或Clq結合的突變和突變組合的其它實例描述於實施例中(E318A/K320A/ R322A(尤其是在小鼠 IgGl 中)，L235A/E318A/K320A/K322A(尤其是在小鼠 IgG2a 中))。 類似地，人類IgG4中的殘基241 (Ser)可被如脯氨酸取代以幹擾Fc結合。
恆定區中可製造另外的突變以調節效應子活性。例如，可在IgG2a恆定區的 A330S、P331S或此二處製造突變。對於IgG4，可在E233P、F234V和L235A製造突變，並帶有 G236缺失，或其任何組合。IgG4還可具有一個或兩個下列突變S228P和L235E。使用中斷 的恆定區序列來調節效應子功能進一步描述於，例如WO 06/118959和W006/036291中。人類IgG的恆定區中可製造另外的突變以調節效應子活性(參見，如WO 06/03291)。這些包括對人類 IgGl 的下列取代(i) A327G、A330S、P331S ； (ii)E233P、L234V、 L235A、G236 缺失；(iii)E233P、L234V、L235A ； (iv)E233P、L234V、L235A、G236 缺失、A327G、 A330S、P331S ；和(ν)E233P、L234V、L235A、A327G、A330S、P331S。抗體對FcR的親和力可通過將重鏈恆定區中的某些殘基進行突變來改變。例如， 破壞人類IgGl的糖基化部位可降低FcR結合，從而降低抗體的效應子功能(參見，例如WO 06/03629)。三肽序列NXS、NXT和NXC (其中X為脯氨酸外的任何胺基酸)為將N殘基糖基 化的酶促識別部位。該三肽胺基酸的任何破壞(尤其是在IgG的CH2區中)將阻止該部位 的糖基化。例如，人類IgGl的N297的突變阻止糖基化且降低抗體與FcR結合。以下顯示數種示範性人源化3D6抗體和其組成部分的序列。人類恆定區顯示出 在不同個體間具有同種異型變化和異構同種異型(isoallallotypic)變化，S卩，該恆定區 在不同個體中的一個或多個多形性位置處可能不同。異構同種異型不同於同種異型之處 在於識別異構同種異型的血清結合一個或多個其它同種型的非多形性區。以下顯示的 3D6 (AAB-001)的IgGl恆定區的同種異型為Glmz，其在位置356處具有Glu，位置358處具 有Met。以下顯示的κ恆定區的同種異型為Km3，其在位置153處具有Ala，位置191處具有 Val。不同的同種異型為Km(I)，其分別在位置153處具有Val，位置191處具有Leu。同種 異型變體在 J Immunogen 3 :357_362 (1976)和 Loghem，.MonogrAllergy 19 :40_51(1986) 中綜述。包括闡述的恆定區的其它同種異型和異構同種異型變體。還包括具有佔據天然同 種異型中的多形性位置的殘基的任何排列的恆定區。其它重鏈IgGl同種異型的實例包括 Glm(f)、Glm(a)和Glm(x)。Glm(f)與Glm(z)的不同處在於其在位置214處具有Arg而非 Lys0 Glm(a)在位置 355-358 處具有胺基酸 Arg、Asp、Glu、Leu。人源化3D6全長輕鏈(信號序列下方劃線)(bapineuzumab和AAB-003)MDMRVPAQLLGLLMLffVSGSSGDVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNffLLQKPGQ SPQRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO 47) 人源化3D6全長輕鏈，不包括信號序列(bapineuzumab和AAB-003) DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYLVSKLDSGVPDRFSG
SGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP
REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO 48)編碼人源化3D6輕鏈編碼序列的DNA (信號序列下方劃線)(bapineuzumab和 AAB-003)ATGGACATGCGCGTGCCCGCCCAGCTGCTGGGCCTGCTGATGCTGTGGGTGTCCGGCTCCTCCGGCGAC GTGGTGATGACCCAGTCCCCCCTGTCCCTGCCCGTGACCCCCGGCGAGCCCGCCTCCATCTCCTGCAAGTCCTCCCA GTCCCTGCTGGACTCCGACGGCAAGACCTACCTGAACTGGCTGCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCCAGCGCCTGA TCTACCTGGTGTCCAAGCTGGACTCCGGCGTGCCCGACCGCTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTG AAGATCTCCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCTGGCAGGGCACCCACTTCCCCCGCACCTTCGG CCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGT TGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTG GATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAG CAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGA GCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(SEQ ID NO 49)人類重鏈恆定區，IgGl同種型，L234A/G237AASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV TVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCW VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO 50)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV TVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCW VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO :51)。人源化3D6全長重鏈(IgGl同種型，L234A/G237A)，包括信號序列(下方劃線)MEFGLSffLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSffVRQAPGKGLEffVAS IRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSR EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL HNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO 52)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。
MEFGLSffLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSffVRQAPGKGLE WVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP QVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO :53)。人源化3D6全長重鏈，不包括信號序列(IgGl同種型，L234A/G237A)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNS TYRVVSVLTVLHQDffLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO 54)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO 55)。人類重鏈恆定區，IgG4同種型，S241P (Kabat編號)；S228P(EU編號)ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV TVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV SQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO 56)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV TVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV SQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPS SIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQE GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQ ID NO 57)
人源化3D6全長重鏈(IgG4同種型，S241P)，包括信號序列(下方劃線) MEFGLSffLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSffVRQAPGKGLEffVAS IRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGV EVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPS SIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNH YTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO 58)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。MEFGLSffLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSffVRQAPGKGLEffVAS IRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNV DHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGV EVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPS SIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNH YTQKSLSLSLG(SEQ ID NO :59)。人源化3D6重鏈，不包括信號序列(IgG4同種型，S241P)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP PCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO 60)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP PCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPS SIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDI AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQ ID NO 61)。人類重鏈恆定區，IgGl同種型(AAB-003)，L234A/L235A/G237AASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV TVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO 62)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV TVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO :63)。人源化3D6全長重鏈，包括信號序列(IgGl同種型，L234A/L235A/G237A) :AAB_003MEFGLSffLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSffVRQAPGKGLEffVAS IRSGGGRTYYSDNVKGRFTISR DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL HNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO 64)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。MEFGLSffLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSffVRQAPGKGLEffVA SIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGP SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTY ICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO :65)。人源化3D6重鏈，不包括信號序列(IgGl同種型，L234A/L235A/G237A) :AAB_003EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNS TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO 66)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO 67)。編碼人源化3D6重鏈編碼區的DNA，包括信號序列(下方劃線)(IgGl同種型， L234A/L235A/G237A) :ΑΑΒ_003ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGCTTTTTCTTGTGGCTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAGGTGCAGCTG CTGGAGTCCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCTCCCTGCGCCTGTCCTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTC CAACTACGGCATGTCCTGGGTGCGCCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGGCCTCCATCCGCTCCGGCGGCG GCCGCACCTACTACTCCGACAACGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCCGCGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGCGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGTGCGCTACGACCACTACTCCGGCTCCTCCGA CTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCCGCGTCGACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCT CCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCT CAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCA ACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAA GCCGCTGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGT CACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGC ATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCAC CAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCAT CTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACC AGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCG GAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGA AGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAATGA(SEQ ID NO 68)bapineuzumab的全長重鏈，不包括信號序列，IgGl同種型，無Fc突變EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNS TYRVVSVLTVLHQDffLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO 69)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO 70)在某些抗體中，人類IgG重鏈恆定區的位置234、235和237可分別為AAA、分別為 LLA、分別為LAG、分別為ALG、分別為AAG、分別為ALA、或分別為LAA。如上所示，AAB-003為 bapineuzumab的L234A、L235A和G237A變體(g卩，具有與bapineuzumab相同的胺基酸序 列，除了 L234A、L235A和G237A突變，丙氨酸(A)為變體胺基酸以外)。如同bapineuzumab， AAB-003具有全長的人類κ輕鏈恆定區和全長的人類IgGl重鏈恆定區(在bapineuzumab 或AAB-003中，C末端賴氨酸殘基有時在細胞內裂解，有時從最終產品中遺漏)。雖然AAB-003中的三種突變接近絞鏈區而不是補體結合區，但相對於 bapineuzumab,AAB-003與Fc γ受體和Clq的結合降低。因此，ΑΑΒ-003抗體具有降低的引起吞噬作用和補體級聯的能力。此外，AAB-003與具有少於AAB-003中所存在的三個突變 的以其它方式相同的抗體(如在殘基234和237處具有取代)相比，顯示與人類FcyRII 的結合降低，這表示AAB-003FC區中所有的三個突變有助於降低效應子功能。重鏈恆定區 中減少與Fc γ受體和/或Clq相互作用的突變可減少小鼠模型中的微量出血，而不消除有 用的活性。小鼠中的微量出血為一種可能有助於人體中出現血管性水腫的因素。帶有這類 突變的抗體保留抑制認知衰退的能力和清除澱粉樣沉積物的能力。類似地，重鏈恆定區突變體還可兼有上述的可變區序列，例如人源化12A11和 12B4抗體所具有的。下表顯示帶有上述抗體的突變的重鏈可變區和重鏈恆定區的示範組 合。表中所示的特定抗體(如12A11)的重鏈可與上述的用於與輕鏈恆定區連接的抗體的 任何輕鏈可變區配對，例如如下列的人類κ輕鏈恆定區RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO 85)
或其同種異型或異構同種異型。表 1全長重鏈SEQ ID NO與各自可變區和恆定區SEQ ID NO的關聯
~lm重鏈可變區重鏈恆定區
~10D5(版本 1)950
951
956
957
962
963
~12B43250
3251
3256
3257
3262
3263
~12A11 (版本 1) Π50Π56
Π57
Π62
Π63
~12Α11 (版本 2) 1250
1251
1256
1257
1262
1263 ~12Α11 (版本 2. 1) 1350
1351表 1全長重鏈SEQ ID NO與各自可變區和恆定區SEQ ID NO的關聯
抗體重鏈可變區重鏈恆定區
1356
1357
1362
1363 ~12A11 (版本 3) 1450
1451 1456~~1457
1462
1463 ~12A11 (版本 4. 1) 1550
1551 1556 1557 1562
1563 ~12A11 (版本 4. 2) 1650
1651 1656 1657 1662
1663 ~12A11 (版本 4. 3) 1750
1751 1756 1757表 1 全長重鏈SEQ ID NO與各自可變區和恆定區SEQ ID NO的關聯
抗體重鏈可變區重鏈恆定區
1762~~1763
~12A11 (版本 4. 4) 1850
1851
1856
1857
1862 1863 ~12A11 (版本 5. 1) 1950
1951 1956 1957 1962
1963 ~12A11 (版本 5. 2) 2050
2051 2056 2057 2062
2063 ~12A11 (版本 5. 3) 2150
2151 2156 21572162
2163表1全長重鏈SEQ ID NO與各自可變區和恆定區SEQ ID NO的關聯
抗體重鏈可變區重鏈恆定區
~12A11 (版本 5. 4) 2250
2251 2256 2257 2262
2263 ~12A11 (版本 5. 5) 2350
2351 2356 2357 2362
2363 ~12A11 (版本 5. 6) 2450
2451 2456 2457 2462 2463~12A11 (版本 6. 1) 2550
2551
2556
2557
2562
2563 ~12A11 (版本 6. 2) 2650
2651表1全長重鏈SEQ ID NO與各自可變區和恆定區SEQ ID NO的關聯
~lm重鏈可變區重鏈恆定區
2656
2657
2662
2663 ~12A11 (版本 6. 3) 2750
2751 2756 2757 2762
2763 ~12A11 (版本 6. 4) 2850
285權利要求
一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包括向帶有零個ApoE4等位基因(「非ApoE4攜帶者患者」)並患有阿爾茨海默氏病的患者施用有效方案的抗體，該抗體特異性結合Aβ的N 末端表位。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述抗體特異性結合在以下殘基中的表位A β的殘基1-7 ；A β的殘基1-5 ；或A β的殘基3-7。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中在約0.15mg/kg至約2mg/kg範圍中的抗體劑 量通過靜脈內輸注施用。
4.根據權利要求1-3任一項所述的方法，其中所述劑量每隔以下間隔施用4至16周；10至14周；或13周。
5.根據權利要求1-4任一項所述的方法，其中所述劑量是約0.5mg/kg至約2mg/kg。
6.根據權利要求1-5任一項所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號 PTA-5130)的人源化形式，而且重鏈恆定區中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala 佔據，其中所述位置由EU編號系統編號。
7.根據權利要求1-6任一項所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
8.根據權利要求1-7任一項所述的方法，還包括監控血管性水腫。
9.根據權利要求8所述的方法，包括向患者施用皮質類固醇以治療由所述監控所檢測 到的血管性水腫。
10.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包括以有效保持抗體的平均血清濃度在約 0. 1 μ g/ml至約60 μ g/ml的範圍中的方案向非ApoE4攜帶者患者施用特異性識別A β的 N-末端區的抗體。
11.根據權利要求10所述的方法，其中患者體內所述抗體的最高血清濃度低於約 28 μ g抗體/ml血清。
12.根據權利要求10所述的方法，其中所述最高血清濃度在約4-28μ g抗體/ml血清 的範圍中。
13.根據權利要求10所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號PTA-5130) 的人源化形式，而且重鏈恆定區中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala佔據，其中 所述位置由EU編號系統編號。
14.根據權利要求10所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
15.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包括以有效實現平均血漿Αβ濃度為至少 450pg/ml的方案向非ApoE4攜帶者患者施用特異性識別Αβ的N-末端區的抗體。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述平均血漿Αβ濃度在約600pg/ml至約 3000pg/ml的範圍中。
17.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包括以有效實現平均血漿Αβ濃度為至少 450pg/ml的方案向非ApoE4攜帶者患者施用特異性識別Aβ的N-末端區的抗體。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述平均血漿Αβ濃度在約600pg/ml至約3000pg/ml的範圍中。
19.一種在帶有零個ApoE4等位基因的患者(「非ApoE4攜帶者患者」)中減少認知衰 退的方法，包括以相對於未被施用抗體的對照患者有效減少患者認知衰退的方案向患者施用特 異性結合A β的N-末端表位的抗體；其中所述非ΑροΕ4攜帶者患者和所述對照患者已被診斷為患有輕度至中度阿爾茨海默氏病；而且所述認知衰退通過ADAS-COG、NTB、MMSE或CDR-SB測量。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述抗體通過靜脈內輸注以約0.15mg/kg至約 2mg/kg範圍中的劑量施用。
21.根據權利要求19或20所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號 PTA-5130)的人源化形式，而且重鏈恆定區中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala 佔據，其中所述位置由EU編號系統編號。
22.根據權利要求19或20所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
23.一種在帶有零個ApoE4等位基因的患者(「非ApoE4攜帶者患者」)中降低腦容量 減少的方法，包括以相對於未被施用抗體的對照患者有效降低非ApoE4攜帶者患者腦容量減少的 方案向非ApoE4攜帶者患者施用特異性結合Αβ的N-末端表位的抗體；其中所述非ΑροΕ4攜帶者患者和所述對照患者已被診斷為患有輕度至中度阿爾茨海 默氏病。
24.根據權利要求23所述的方法，其中所述抗體通過靜脈內輸注以約0.15mg/kg至約 2mg/kg範圍中的劑量施用。
25.根據權利要求23或24所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號 PTA-5130)的人源化形式，而且重鏈恆定區中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala 佔據，其中所述位置由EU編號系統編號。
26.根據權利要求23或24所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
27.根據權利要求23所述的方法，其中所述腦容量減少通過MRI測量。
28.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包括向患有該疾病並帶有一個或兩個拷貝的 ApoE4等位基因的患者經皮下施用有效方案的抗體，該抗體結合於A β的N-末端表位。
29.根據權利要求28所述的方法，還包括監控血管性水腫。
30.根據權利要求28所述的方法，其中所述抗體以0.01-0. 6mg/kg的劑量和每周一次 與每月一次之間的頻率施用。
31.根據權利要求28所述的方法，其中所述抗體以0.05-0. 5mg/kg的劑量施用。
32.根據權利要求28所述的方法，其中所述抗體以l_40mg的劑量和每周一次與每月一 次之間的頻率施用。
33.根據權利要求28-32任一項所述的方法，還包括監控血管性水腫。
34.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包括向患有所述疾病並帶有一個或兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者施用有效方案的抗體，該抗體結合於A β的N-末端表位；向患者施用皮質類固醇以治療由所述抗體的施用所導致的血管性水腫。
35.根據權利要求34所述的方法，還包括監控患者的血管性水腫。
36.根據權利要求34所述的方法，其中在血管性水腫期間的所述抗體的施用劑量或頻 率相對於血管性水腫之前的劑量或頻率被減少或消除。
37.根據權利要求34所述的方法，其中在血管性水腫消退之後的所述抗體的施用劑量 或頻率相對於血管性水腫之前或期間的劑量或頻率被增加。
38.一種在特徵為腦中Αβ澱粉樣沉積物的澱粉樣疾病的患者群體中治療或實現預防 的方法，包括取決於患者體內存在ApoE的哪種等位基因型而向群體中不同患者施用不同方案；其 中至少一種方案包括向患者施用Αβ抗體。
39.根據權利要求38所述的方法，其中第一方案包括向患者施用Αβ抗體而第二方案 缺少A β抗體或誘導A β抗體的藥劑，而且所述第一方案施用於帶有零個拷貝的ΑροΕ4等 位基因的患者而所述第二方案施用於帶有一個或兩個拷貝的ΑροΕ4等位基因的患者。
40.根據權利要求38所述的方法，其中所述不同方案包括各包括施用Aβ抗體的第一 方案和第二方案；而且所述第二方案在以下(i)-(vi)的至少一個方面不同於所述第一方 案(i)減少了抗體的劑量；( )減少了抗體的施用頻率；(iii)減少了抗體引起澱粉樣沉積物的清除反應的能力；(iv)減少了抗體的平均血清濃度；(ν)減少了抗體的最高血清濃度；(vi)相對於疾病演進，治療開始的時間更早；由此施用第一方案和第二方案以使以下(a)、(b)和(c)的至少一種發生(a)所述第二方案施用於帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者而所述第一方案施用 於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者；(b)所述第二方案施用於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者而所述第一方案施用 於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者；和/或(c)所述第二方案施用於帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者而所述第一方案施用 於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者。
41.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述第一方案包括施用第一Αβ抗體而所 述第二方案包括施用第二 Αβ抗體，而且所述第二抗體與所述第一抗體相比降低了對Fc γ 受體和/或Clq的結合，並且所述第一抗體施用於帶有零個拷貝的ΑροΕ4等位基因的患者 而所述第二抗體施用於帶有一個或兩個拷貝的ΑροΕ4等位基因的患者。
42.根據權利要求41所述的方法，其中所述第二抗體的恆定區中具有降低對Fcγ受體 和/或Clq結合的一個或多個突變，所述突變不存在於第一抗體中。
43.根據權利要求42所述的方法，其中所述一個或多個突變是在重鏈恆定區中選自由 位置234、235、236和237 (EU編號)所組成的組的位置。
44.根據權利要求43所述的方法，其中所述一個或多個突變是在位置234、235和237的突變。
45.根據權利要求44所述的方法，其中所述一個或多個突變是L234A、L235A和G237A。
46.根據權利要求42-45任一項所述的方法，其中所述恆定區的同種型是人類IgGl。
47.根據權利要求42-45任一項所述的方法，其中所述恆定區的同種型是人類IgGl。
48.根據權利要求41所述的方法，其中所述第一抗體是bapineuzumab而所述第二抗體 是 bapineuzumab 的 L234A、L235A、G237A 變體。
49.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述第一方案包括施用第一A β抗體而所 述第二方案包括施用第二Αβ抗體，所述第一抗體是人類IgGl同種型而所述第二抗體是人 類IgG4同種型，而且所述第一抗體施用於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者而所述第 二抗體施用於帶有一個或兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者。
50.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默氏病。
51.根據權利要求38或40所述的方法，還包括確定患者體內存在ApoE的哪種等位基因。
52.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述不同方案中施用抗體的劑量不同。
53.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述不同方案中施用抗體的頻率不同。
54.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述不同方案中施用抗體的類型不同。
55.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述抗體的劑量和/或所述抗體的施用 頻率和/或所述抗體引起澱粉樣沉積物的清除反應的能力在以下情況中減少(a)帶有兩 個ApoE4等位基因的患者相對於帶有一個ApoE4等位基因的患者；和/或(b)帶有一個拷 貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)帶 有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者。
56.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述藥劑的劑量和/或所述藥劑的施用頻 率和/或所述藥劑引起澱粉樣沉積物的清除反應的能力在帶有一個或兩個ApoE4等位基因 的患者中比帶有ApoE4等位基因的零個ApoE4等位基因的患者中減少。
57.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述群體中帶有一個或兩個ApoE4等位基 因的患者被施用0. 15-lmg/kg的劑量的特異性結合在A β的殘基1-11中的抗體，而且所述 群體中帶有零個ΑροΕ4等位基因的患者被施用0. 5-2mg/kg的劑量的特異性結合在A β的 殘基1-11中的抗體。
58.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述群體中帶有一個或兩個ΑροΕ4等位基 因的患者被施用比帶有零個ΑροΕ4等位基因的患者更低劑量的藥劑直到血管性水腫出現 和消退，而且此後施用相同劑量的藥劑。
59.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述群體中帶有一個或兩個ΑροΕ4等位基 因的患者被施用以比帶有零個ΑροΕ4等位基因的患者更低頻率的施用藥劑直到血管性水 腫出現和消退，而且此後施用相同劑量的藥劑。
60.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述群體中帶有一個或兩個ΑροΕ4等位基 因的患者被施用與bapineuzumab相比具有減少的引起澱粉樣沉積物的清除反應的能力的 抗體。
61.根據權利要求38-60任一項所述的方法，還包括監控群體中至少一些患者的血管 性水腫。
62.根據權利要求61所述的方法，其中所述監控通過MRI進行。
63.根據權利要求61所述的方法，其中所述群體中帶有零個ApoE4等位基因的患者未 被MRI監控。
64.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述抗體結合於在Aβ的殘基1-11中的表位。
65.根據權利要求64所述的方法，其中所述抗體具有人類IgGl同種型。
66.根據權利要求65所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
67.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述抗體與bapineuzumab相比具有減少 的引起澱粉樣沉積物的清除反應的能力。
68.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、 L235A, G237A 變體。
69.根據權利要求38或40所述的方法，其中帶有一個或兩個ApoE4等位基因的患者被 施用1-3次給藥的人源化266抗體，然後是bapineuzumab的繼續給藥，而且帶有零個ApoE4 等位基因的患者被施用相同總數量的給藥但都是bapineuzumab。
70.根據權利要求38或40所述的方法，其中帶有一個或兩個ApoE4等位基因的患者被 施用人源化266抗體而帶有零個ApoE4等位基因的患者被施用bapineuzumab。
71.根據權利要求38或40所述的方法，其中所述抗體是人源化266。
72.ApoE4拷貝數的測量在選擇用於治療或預防特徵為患者腦中澱粉樣沉積物的疾病 的不同方案中的用途，其中第一方案和第二方案的至少一種包括施用Αβ抗體。
73.根據權利要求72所述的用途，其中所述不同方案包括第一方案和第二方案，其中 所述第一方案和所述第二方案各包括施用Aβ抗體，而且所述第二方案在以下(i)-(vi)的 至少一個方面不同於所述第一方案(i)減少了抗體的劑量；( )減少了施用抗體的頻率；(iii)減少了抗體劑引起澱粉樣沉積物的清除反應的能力；(iv)減少了抗體的平均血清濃度；(ν)減少了抗體的最高血清濃度；(vi)相對於疾病演進，治療開始的時間更早；由此(a)至(c)的至少一種發生(a)所述第二方案施用於帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者而所述第一方案施用 於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者；(b)所述第二方案施用於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者而所述第一方案施用 於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者；和(c)所述第二方案施用於帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者而所述第一方案施用 於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者。
74.ApoE4拷貝數的測量在製備用於治療阿爾茨海默氏病的藥物中的用途，其中所述藥 物包括A β抗體。
75.—種對正在經受用Αβ抗體治療或預防特徵為腦中Aβ澱粉樣沉積物的疾病的患 者群體進行監控的方法，所述方法包括對群體中不同患者進行血管性水腫的不同監控方案，其中所述監控頻率在以下情況中 較大(a)帶有兩個拷貝的ApoE4的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4的患者；(b)帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的 患者；和/或(c)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的^^ ο
76.根據權利要求75所述的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默氏病。
77.根據權利要求75所述的方法，還包括確定群體中每個患者體內存在ApoE的哪種等 位基因型。
78.根據權利要求77所述的方法，其中所述監控是通過腦成像。
79.根據權利要求78所述的方法，其中所述監控是通過MRI。
80.根據權利要求75所述的方法，其中帶有一個ApoE4等位基因的患者比帶有零個 ApoE4等位基因的患者更頻繁地受到監控。
81.根據權利要求75所述的方法，其中帶有兩個ApoE4等位基因的患者比帶有一個 ApoE4等位基因的患者更頻繁地受到監控。
82.根據權利要求75所述的方法，其中帶有一個ApoE4等位基因的患者比帶有零個 ApoE4等位基因的患者更頻繁地受到監控。
83.根據權利要求75所述的方法，其中帶有零個ApoE4等位基因的患者的血管性水腫 未被MRI監控。
84.—種對正在經受用誘導Αβ抗體的藥劑治療或預防特徵為腦中Aβ澱粉樣沉積物 的疾病的患者群體進行監控的方法，所述方法包括對群體中不同患者進行血管性水腫的不同監控方案，其中所述監控頻率在以下情況中 較大(a)帶有兩個拷貝的ApoE4的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4的患者；(b)帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的 患者；和/或(c)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的^^ ο
85.一種在特徵為腦中Αβ澱粉樣沉積物的疾病的患者中治療或實現預防的方法，包括向帶有至少一個ΑροΕ4等位基因的患者施用針對在Αβ的殘基1-11中的表位的抗體 或誘導這樣的A β抗體的藥劑，並通過MRI監控患者的血管性水腫。
86.根據權利要求85所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號ΡΤΑ-5130) 的人源化形式，而且重鏈恆定區中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala佔據，其中 所述位置由EU編號系統編號。
87.根據權利要求85所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
88.根據權利要求85所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、L235A、G237A變體，並包含具有包括SEQ ID NO :48在內的胺基酸序列的人源化輕鏈以及具有包括 SEQ ID NO 66或67在內的胺基酸序列的人源化重鏈。
89.一種在帶有至少一個ApoE4等位基因的患者中對特徵為腦中Αβ澱粉樣沉積物的 疾病進行治療或實現預防的方法，包括在血管性水腫出現之前向患者施用第一方案，並在血管性水腫消退之後向患者施用第 二方案；其中所述第一方案和所述第二方案各包括施用Αβ抗體；其中所述第一方案在以下 (i)-(iii)的至少一個方面不同於所述第二方案 (i)減少了抗體的劑量； ( )減少了抗體的施用頻率； (iii)減少了抗體清除澱粉樣沉積物的能力。
90.一種在帶有至少一個ApoE4等位基因的患者中對特徵為腦中Αβ澱粉樣沉積物的 疾病進行治療或實現預防的方法，包括在血管性水腫出現之前向患者施用第一方案，並在血管性水腫消退之後向患者施用第二方案；其中所述第一方案和所述第二方案各包括在施用於患者時誘導Αβ抗體的藥劑的施 用；其中所述第一方案在以下(i)-(iii)的至少一個方面不同於所述第二方案 (i)減少了藥劑的劑量； ( )減少了藥劑的施用頻率； (iii)減少了藥劑清除澱粉樣沉積物的能力。
91.根據權利要求89或90所述的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默氏病。
92.根據權利要求89或90所述的方法，其中所述患者帶有一個或兩個ApoE4等位基因。
93.根據權利要求89所述的方法，其中所述第一方案和所述第二方案各包括向患 者施用特異性結合在Αβ的殘基1-11中的表位的抗體，而且在血管性水腫出現之前以 0. 15-lmg/kg的劑量施用抗體並在血管性水腫消退之後以0. 5-2mg/kg的劑量施用抗體。
94.根據權利要求89所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
95.根據權利要求89所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體。
96.根據權利要求89所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體，並包含具有包括SEQ ID NO :48在內的胺基酸序列的人源化輕鏈和具有包括 SEQ ID NO :66或67在內的胺基酸序列的人源化重鏈。
97.一種在患者中對阿爾茨海默氏病進行治療或實現預防的方法，包括向患者向帶有一個或兩個ApoE4等位基因的患者施用特異性結合在Αβ的殘基 1-11中的表位的抗體，其中所述抗體以如下的方案施用通過靜脈內施用按季度施用 0. 15-lmg/kg抗體或以產生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用劑量、頻率和途徑施 用。
98.根據權利要求97所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號PTA-5130) 的人源化形式，而且重鏈恆定區中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala佔據，其中所述位置由EU編號系統編號。
99.根據權利要求97所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
100.根據權利要求97所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體，並包含具有包括SEQ ID NO 48在內的胺基酸序列的人源化輕鏈和具有包括 SEQ ID NO 66或67在內的胺基酸序列的人源化重鏈。
101.根據權利要求97所述的方法，其中所述劑量是0.5mg/kg。
102.一種在患者中對阿爾茨海默氏病進行治療或實現預防的方法，包括向患者向帶有零個ApoE4等位基因的患者施用特異性結合在Αβ的殘基1-11中的表 位的抗體，其中所述抗體的劑量是通過靜脈內施用按季度施用0. 5-2mg/kg，或以產生相等 的血清濃度或曲線下面積的施用劑量、頻率和途徑施用。
103.根據權利要求102所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號 PTA-5130)的人源化形式，而且重鏈恆定區中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala 佔據，其中所述位置由EU編號系統編號。
104.根據權利要求102所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
105.根據權利要求102所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體，並包含具有包括SEQ IDNO :48在內的胺基酸序列的人源化輕鏈和具有包括SEQ ID NO 66或67在內的胺基酸序列的人源化重鏈。
106.一種在患者群體中對阿爾茨海默氏病進行治療或實現預防的方法，包括向患者施用特異性結合在Αβ的殘基1-11中的表位的抗體，其中所述抗體在帶有一個 或兩個ΑροΕ4等位基因的患者群體中以0. 15-lmg/kg的劑量施用，在帶有零個ApoE4等位 基因的患者群體中以0. 5-2. 5mg/kg的劑量施用，而且在帶有零個ApoE4等位基因的患者中 的平均劑量更高。
107.根據權利要求106所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號 PTA-5130)的人源化形式，而且重鏈恆定區中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala 佔據，其中所述位置由EU編號系統編號。
108.根據權利要求106所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
109.根據權利要求106所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體，並包含具有包括SEQ IDNO :48在內的胺基酸序列的人源化輕鏈和具有包括SEQ ID NO 66或67在內的胺基酸序列的人源化重鏈。
110.根據權利要求106所述的方法，其中所述劑量在帶有一個或兩個ApoE4等位基因 的患者群體中是0. 5mg/kg,而在帶有零個ApoE4等位基因的患者群體中是2mg/kg。
111.一種對特徵為患者腦中Αβ沉積的沉積的疾病實現預防的方法，包括施用有效方案的作為Aβ抗體的藥劑或在施用於患者時誘導Aβ抗體的藥劑，其中所 述患者帶有至少一個ΑροΕ4等位基因。
112.根據權利要求111所述的方法，其中所述患者帶有兩個ΑροΕ4等位基因。
113.根據權利要求111所述的方法，其中所述患者是無症狀的。
114.根據權利要求111所述的方法，其中所述患者的簡式心智測驗分數是27或更高。
115.根據權利要求111所述的方法，其中所述患者的簡式心智測驗分數是20-26。
116.根據權利要求111所述的方法，其中所述患者至少六十歲。
117.根據權利要求111所述的方法，還包括確定患者體內ApoE4等位基因的數目。
118.—種對特徵為患者腦中Αβ澱粉樣沉積物的疾病進行治療或實現預防的方法，包括施用各包括向患者施用Aβ抗體的第一方案和第二方案； 監控患者的血管性水腫； 如果血管性水腫不出現則保持第一方案；而且 如果血管性水腫出現則向患者施用第二方案，其中所述第二方案在以下(i)-(v)的至少一個方面不同於所述第一方案 (i)減少了抗體的劑量； ( )減少了抗體的施用頻率；(iii)結合Fcγ受體的能力減少的不同抗體；(iv)結合Clq的能力減少的不同抗體； (ν)不施用A β抗體；其中至少在血管性水腫的持續期間保持所述第二方案。
119.根據權利要求118所述的方法，其中所述第一方案中的抗體是特異性結合在Αβ 的殘基1-11中的表位的抗體。
120.根據權利要求118所述的方法，其中所述第一抗體是bapineuzumab而所述第二抗 體是bapineuzumab的L234A、L235A、G237A變體，並包含具有包括SEQ ID NO 48在內的氨 基酸序列的人源化輕鏈和具有包括SEQ ID NO :66或67在內的胺基酸序列的人源化重鏈。
121.—種在患者群體中對阿爾茨海默氏病進行治療或實現預防的方法，包括向患者施用特異性結合在Αβ的殘基1-11中的表位並且在恆定區中具有減少對Fc γ 受體和/或Clq結合的突變的抗體，其中以相同劑量和/或頻率向各患者施用所述抗體而 不論患者體內ΑροΕ4等位基因的數目。
122.根據權利要求121所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體，並包含具有包括SEQ IDNO :48在內的胺基酸序列的人源化輕鏈和具有包括SEQ ID NO 66或67在內的胺基酸序列的人源化重鏈。
123.根據權利要求121所述的方法，還包括監控患者血管性水腫的步驟。
124.—種在患者群體中對阿爾茨海默氏病進行治療或實現預防的方法，包括向群體中的一些患者施用Αβ抗體，其中所述群體中帶有零個ΑροΕ4等位基因的患者 接受所述抗體而所述群體中帶有兩個ΑροΕ4等位基因的患者不接受所述抗體。
125.根據權利要求124所述的方法，其中所述群體中帶有一個ΑροΕ4等位基因的患者 不接受所述抗體。
126.—種在患者群體中對阿爾茨海默氏病進行治療或實現預防的方法，包括向群體中的一些患者施用在施用時誘導Αβ抗體的藥劑，其中所述群體中帶有零個 ΑροΕ4等位基因的患者接受所述藥劑而所述群體中帶有兩個ΑροΕ4等位基因的患者不接受 所述藥劑。
127.根據權利要求126所述的方法，其中所述群體中帶有一個ΑροΕ4等位基因的患者 不接受所述藥劑。
128.—種對特徵為患者腦中Αβ沉積的疾病進行治療或實現預防的方法，包括向患者施用有效方案的人源化抗體；其中所述人源化抗體包含SEQ ID NO 2的成熟輕鏈可變區序 列和SEQ ID NO 3的成熟重鏈可變區序列以及帶有L234A、L235A和G237A突變的IgGl同 種型的人類重鏈恆定區，其中位置以EU編號系統編號。
129.根據權利要求128所述的方法，其中所述患者帶有至少一個ApoE4等位基因。
130.根據權利要求128所述的方法，其中所述劑量是0.15-lmg/kg。
131.根據權利要求128所述的方法，其中所述劑量是0.15-2mg/kg。
132.根據權利要求128所述的方法，還包括通過MRI監控患者的血管性水腫。
133.根據權利要求128所述用於治療患者群體的方法，其中向群體中不同患者施用的 方案不取決於患者體內存在的ApoE4等位基因數目。
134.一種10D5抗體(ATCC編號PTA-5129)的人源化形式，包含帶有L234A、L235A和 G237A突變的人類重鏈恆定區，其中位置由EU編號系統編號。
135.根據權利要求134所述的人源化抗體，包含SEQID NO 8或SEQ ID NO 73的輕 鏈可變區和SEQ ID NO 9或SEQ ID NO 74的重鏈可變區。
136.根據權利要求134或135所述的人源化抗體，其中所述同種型是人類IgGl、IgG2 或IgG4，優選地是IgGl。
137.一種12A11抗體(ATCC編號PTA-7271)的人源化形式，包含帶有L234A、L235A和 G237A突變的人類重鏈恆定區，其中位置由EU編號系統編號。
138.根據權利要求137所述的人源化抗體，包含SEQID NO 10的輕鏈可變區和SEQ ID NO 11的重鏈可變區。
139.根據權利要求137或138所述的人源化抗體，其中所述同種型是人類IgGl、IgG2 或I gG4，優選地是IgGl。
140.一種3D6抗體(ATCC編號PTA-5130)的人源化形式，包含帶有L234A、L235A禾口 G237A突變的人類重鏈恆定區，其中位置由EU編號系統編號。
141.根據權利要求140所述的人源化抗體，其中所述同種型是人類IgGl、IgG2或 IgG4，優選地是IgGl。
142.根據權利要求141所述的人源化抗體，包含具有包括SEQIDNO :48在內的胺基酸 序列的人源化輕鏈和具有包括SEQ ID NO :66或67在內的胺基酸序列的人源化重鏈。
143.一種人源化抗體，包含具有包括SEQ ID NO :48在內的胺基酸序列的人源化輕鏈 和具有包括SEQ ID NO 66或67在內的胺基酸序列的人源化重鏈。
144.一種具有包括SEQ ID NO :68在內的序列的分離的核酸，前提是編碼信號序列的 殘基1-57可存在或可不存在。
145.一種分離的人源化抗體，包含SEQ ID NO :2的成熟輕鏈可變區序列和SEQ ID NO: 3的成熟重鏈可變區序列以及帶有L234A、L235A和G237A突變的IgG同種型的人類重鏈恆 定區，其中位置以EU編號系統編號。
146.根據權利要求145所述的分離的抗體，具有人類IgGl同種型。
147.—種12B4抗體的分離的人源化形式，其中所述12B4抗體特徵為SEQ ID NO :31的 輕鏈可變區序列和SEQ ID NO 32的重鏈可變區序列以及帶有L234A、L235A和G237A突變 的IgG同種型的人類重鏈恆定區，其中位置以EU編號系統編號。
148.根據權利要求147所述的分離的抗體，具有人類IgGl同種型。
149.一種266抗體(ATCC編號PTA-6123)的人源化形式，包含帶有L234A、L235A和 G237A突變的人類重鏈恆定區，其中位置由EU編號系統編號。
150.根據權利要求149所述的人源化抗體，包括SEQID NO :33的輕鏈可變區和SEQ ID NO 34的重鏈可變區。
151.根據權利要求149或150所述的人源化抗體，其中所述同種型是人類IgGl、IgG2 或IgG4，優選地是IgGl。
152.一種分離的抗體，包含同種型IgGl的人類重鏈恆定區，其中在位置234、235和 237 (EU編號)的胺基酸各為丙氨酸。
153.根據權利要求152所述的抗體，其中所述人類重鏈恆定區中位置230-240或 315-325以外的胺基酸不被人類IgGl恆定區中該位置處非天然存在的胺基酸所佔據。
154.根據權利要求153所述的抗體，其中所述人類重鏈恆定區中位置234、235和237 以外的胺基酸不被人類IgGl恆定區中該位置處非天然存在的胺基酸所佔據。
155.根據權利要求152所述的抗體，其中所述人類重鏈恆定區包含CH1、鉸鏈、CH2和 CH3 區。
156.根據權利要求152所述的抗體，其中所述人類重鏈恆定區具有包括SEQID NO 66 或SEQ ID NO :67在內的胺基酸序列或這些序列中任一條的同種異型。
157.根據權利要求152所述的抗體，其中所述人類重鏈恆定區具有包括SEQID NO 66 或SEQ ID NO 67在內的胺基酸序列。
158.根據權利要求152所述的分離的抗體，所述分離的抗體是完全人類抗體。
159.根據權利要求152所述的分離的抗體，所述分離的抗體是人源化抗體。
160.根據權利要求152所述的分離的抗體，所述分離的抗體是嵌合抗體。
161.一種確定bapineuzumab施用方案的方法，包括為醫療專業人員提供說明書，有助 於醫療專業人員確定對帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者的bapineuzumab施用方案。
162.根據權利要求161所述的方法，其中所述方案的特徵為以0.5-2mg/kg的劑量施用 bapineuzumabο
163.根據權利要求161所述的方法，其中所述方案的特徵為通過靜脈內施用按季度施 用0. 5-2mg/kg的bapineuzumab，或以產生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用劑量 頻率和途徑施用。
164.根據權利要求161所述的方法，其中所述方案還包括監控患者的血管性水腫。
165.根據權利要求164所述的方法，其中所述監控方案不同於帶有一個或者兩個拷貝 的ApoE4等位基因的患者的監控方案。
166.—種確定bapineuzumab施用方案的方法，包括為醫療專業人員提供說明書，有助 於醫療專業人員確定對帶有一個或者兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者的bapineuzumab 施用方案。
167.根據權利要求166所述的方法，其中所述方案的特徵為以0.15-lmg/kg的劑量施 用 bapineuzumabο
168.根據權利要求166所述的方法，其中所述方案的特徵為通過靜脈內施用按季度施 用0. 15-lmg/kg劑量的bapineuzumab，或以產生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用 劑量頻率和途徑施用。
169.根據權利要求161或權利要求166所述的方法，其中所確定的方案包括第一和第 二方案，其中在血管性水腫出現之前向患者施用第一方案，並在血管性水腫消退之後向患 者施用第二方案；以及其中所述第一方案和所述第二方案各包括施用bapineuzumab ；其中所述第一方案在 以下(i)-(ii)的至少一個方面不同於所述第二方案(i)減少了bapineuzumab 的劑量；(ii)減少了bapineuzumab的施用頻率。
170.根據權利要求161或權利要求166所述的方法，還包括確定患者中存在的ApoE4 等位基因的數量的步驟。
171.根據權利要求161或權利要求166所述的方法，還包括為醫療專業人員提供 bapineuzumabο
172.根據權利要求171所述的方法，其中說明書和bapineuzumab組合提供。
173.根據權利要求166所述的方法，其中所述方案還包括監控患者的血管性水腫。
174.根據權利要求165和權利要求173所述的方法，其中所述監控通過MRI進行。
175.根據權利要求165和權利要求173所述的方法，其中通過腦成像監控。
176.根據權利要求173所述的方法，其中所述監控方案不同於帶有零個拷貝的ApoE4 等位基因的監控方案。
177.根據權利要求176所述的方法，其中所述監控頻率在以下情況中較大(a)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的 患者；(b)帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的 患者；和/或(c)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的^^ ο
178.一種用於確定bapineuzumab施用方案的藥盒，包括為醫療專業人員提供的說明 書，有助於醫療專業人員確定對帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者的bapineuzumab施用方案。
179.根據權利要求178所述的藥盒，其中所述說明書明確規定了特徵為以0.5-2mg/kg 的劑量施用bapineuzumab的方案。
180.根據權利要求178所述的藥盒，其中所述說明書明確規定了通過靜脈內施用按季 度施用0. 5-2mg/kg的bapineuzumab，或以產生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用 劑量頻率和途徑施用。
181.根據權利要求178所述的藥盒，其中所述說明書明確規定了監控患者的血管性水腫。
182.根據權利要求178所述的藥盒，其中所述說明書明確規定了所述監控方案不同於 帶有一個或者兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者的監控方案。
183.—種用於確定bapineuzumab施用方案的藥盒，包括為醫療專業人員提供的說 明書，有助於醫療專業人員確定對帶有一個或者兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者的 bapineuzumab Hffl^f胃。
184.根據權利要求183所述的藥盒，其中所述說明書明確規定了以0.15-lmg/kg的劑 量施用 bapineuzumab。
185.根據權利要求183所述的藥盒，其中所述說明書明確規定了通過靜脈內施用按季 度施用0. 15-lmg/kg劑量的bapineuzumab，或以產生相等的平均血清濃度或曲線下面積的 施用劑量頻率和途徑施用。
186.根據權利要求178或權利要求183所述的藥盒，其中所述說明書明確規定了所確 定的方案包括第一和第二方案，其中在血管性水腫出現之前向患者施用第一方案，並在血 管性水腫消退之後向患者施用第二方案；以及其中所述第一方案和所述第二方案各包括施用bapineuzumab ；其中所述第一方案在 以下(i)-(ii)的至少一個方面不同於所述第二方案(i)減少了bapineuzumab 的劑量；(ii)減少了bapineuzumab的施用頻率。
187.根據權利要求178或權利要求183所述的方法，其中所述說明書明確規定了確定 患者中存在的ApoE4等位基因的數量。
188.根據權利要求178或權利要求183所述的藥盒，還包括bapineuzumab。
189.根據權利要求178所述的藥盒，其中所述說明書明確規定了監控患者的血管性水腫。
190.根據權利要求21或權利要求185所述的藥盒，其中所述說明書明確規定通過MRI 進行監控。
191.根據權利要求21或權利要求185所述的藥盒，其中所述說明書明確規定通過腦成像監控。
192.根據權利要求185所述的藥盒，其中所述說明書明確規定了所述監控方案不同於 帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的患者的監控方案。
193.根據權利要求185所述的藥盒，其中所述說明書明確規定所述監控頻率在以下情 況中較大(a)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的 患者；(b)帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有零個拷貝的ApoE4等位基因的 患者；和/或(c)帶有兩個拷貝的ApoE4等位基因的患者相對於帶有一個拷貝的ApoE4等位基因的^^ ο
194.改善bapineuzumab在帶有一個或者兩個ApoE4等位基因的患者中的安全性的方 法，包括建議醫生給帶有一個或者兩個ApoE等位基因的患者相對於帶有零個ApoE等位基 因的患者施用較低劑量的bapineuzumab。
195.改善bapineuzumab在帶有一個或者兩個ApoE4等位基因的患者中的安全性的方 法，包括建議醫生對帶有一個或者兩個ApoE等位基因的患者相對於帶有零個ApoE等位基 因的患者更頻繁地經MRI監控患者。
全文摘要
本發明提供阿爾茨海默(Alzheimer)氏病和類似疾病的免疫治療方法，其中施用於患者的方案取決於該患者的ApoE基因型。
文檔編號A61K39/00GK101969988SQ200880120952
公開日2011年2月9日 申請日期2008年10月17日 優先權日2007年10月17日
發明者伊萬·裡伯格, 基斯·M格裡格, 安哥拉·維德姆, 拉爾斯·艾克曼, 傑克·史蒂芬·雅各布森, 羅納德·布萊克, 詹姆斯·卡拉維, 達溫德·吉爾, 麥可·格倫德曼, 裡奧迪瑪拉·奇斯迪亞科娃 申請人:楊森阿爾茨海默氏症免疫治療公司;惠氏有限責任公司