作為環氧化酶－1－環氧化酶－2抑制劑的取代氮雜環丁烷化合物及其製備方法和作為藥...的製作方法

2023-04-28 05:47:11 1

專利名稱：作為環氧化酶－1－環氧化酶－2抑制劑的取代氮雜環丁烷化合物及其製備方法和作為藥 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式(I)的取代氮雜環丁烷化合物、製備它們的方法、包括這些化合物的藥物以及它們在製備治療人類和動物的藥物中的用途。
在許多種組織中會產生花生四烯酸的代謝產物，如前列腺素、脂肪氧化酶和血栓烷產物，它們在許多生理學和病理生理學過程中起著關鍵的作用，如炎症、疼痛和癌症。
如，通過級聯的酶從細胞膜磷脂中產生前列腺素，包括花生四烯酸通過環氧化酶到普通前列腺素前體-PGH2的轉化。如今，已知有兩種不同的環氧化酶亞型，稱為環氧化酶-1(COX-1)和環氧化酶-2(COX-2)。
不可誘導的或受糖皮質激素調節的COX-1為組成型環氧化酶同工型(isoform)，主要負責在胃腸道中合成細胞保護性前列腺素併合成血小板中觸發血小板凝集的血栓烷。COX-2為可誘導的且通常為短壽的，除非在其被組成性激活的特定腫瘤的情況下。內毒素、細胞因子、激素、生長因子和促細胞分裂劑可刺激COX-2表達。
因此，本發明的目的是提供特別適於在藥物中作為藥理活性物質的新型化合物。優選地，這些化合物應適合抑制環氧化酶-1和/或環氧化酶-2並用於預防和/或治療與這些酶相關的疾病。
出人意料地發現，下面給出的通式I的取代的化合物，及其立體異構體、相應的鹽和相應的溶劑合物表現出抑制環氧化酶-1和環氧化酶-2的作用。
因此，在本發明的一個方面涉及通式I的取代氮雜環丁烷化合物。
其中A表示通過其羰基碳原子與氮雜環丁烷環鍵合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通過其羰基碳原子與氮雜環丁烷環鍵合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3相同或不同，表示氫原子或直鏈或支鏈的飽和或不飽和的任選至少單取代的C1-4-脂肪族基團，R2表示氫原子、羥基或C1-3-烷氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-CH2-鏈，所述鏈任選被一個或多個甲基取代，R4表示氫原子、任選至少單取代的芳基或直鏈或支鏈的飽和或不飽和的脂肪族基團，其中所述脂肪族基團可被一個或多個選自以下的取代基取代羥基、氟、氯、溴、支鏈或直鏈C1-4-烷氧基、支鏈或直鏈C1-4-全氟代烷氧基和支鏈或直鏈C1-4-全氟代烷基，R5表示氫原子、滷素原子、羥基、直鏈或支鏈的飽和或不飽和的任選至少單取代的脂肪族基團、-OR7-部分、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)1-4ONO2-部分、任選至少單取代的芳基、或羧基，R6表示氫原子、滷素原子、羥基、直鏈或支鏈的飽和或不飽和的任選至少單取代的脂肪族基團、-OR9-部分、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R10-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、任選至少單取代的芳基或羧基，
R7、R8、R9、R10相互獨立，表示直鏈或支鏈的飽和或不飽和的任選至少單取代的脂肪族基團，任選為立體異構體優選對映異構體或非對映異構體、外消旋體形式之一，或以任何混合比率混合的至少兩種立體異構體優選對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。
高度優選符合一個或多個下面的條件(放棄權利要求(disclaimer))的上述通式I的取代氮雜環丁烷化合物，即R1、R2和R3不都表示氫原子，且如果A表示-CH2-部分，則R1、R2和R3中至少兩個基團不都表示氫原子，如果A表示-(C＝O)-部分，R4表示氫原子且殘基R5和R6之一表示氫原子，則殘基R5和R6的另一個不表示-NH2-部分、-CONH2-部分或甲基，其被-NH2-部分或任選取代的氮雜雜環取代，如果A表示通過其羰基碳原子與氮雜環丁烷環鍵合的-C＝O-部分、-CH2-C＝O-部分，或通過其羰基碳原子與氮雜環丁烷環鍵合的-O-C(＝O)-部分，且殘基R5和R6之一表示氫原子或任選至少單取代的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的脂肪族基團，則殘基R5和R6的另一個不表示-NH2-或-羧基-部分，如果任何上述取代基表示脂肪族基團，所述脂肪族基團被一個或多個如1、2、3、4或5個取代基取代，這些取代基可相互獨立，優選選自羥基、氟、氯、溴、支鏈或直鏈C1-4-烷氧基、支鏈或直鏈C1-4-全氟代烷氧基、支鏈或直鏈C1-4-全氟代烷基，更優選選自羥基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基和CF3。
優選的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的脂肪族基團可被優選選自以下的一個或多個取代基取代甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、丁烯基(butenyl)和丁炔基(butinyl)。
如果任何上述取代基表示芳基，所述芳基被一個或多個，如1、2、3、4、或5個取代基取代，這些取代基相互獨立，可優選選自羥基、氟、氯、溴、支鏈或直鏈C1-4-烷基、支鏈或直鏈C2-4-烯基、支鏈或直鏈C2-4-炔基、支鏈或直鏈C1-4-烷氧基、支鏈或直鏈C1-4-全氟代烷氧基、支鏈或直鏈C1-4-全氟代烷基，更優選選自羥基、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基和CF3。
優選可任選至少單取代的芳基為苯基和萘基。
優選的上述通式I的化合物，其中R1和R3相同或不同，表示氫原子或直鏈或支鏈C1-4-烷基，優選地，R1和R3相同且表示未取代的C1-4-烷基，更優選地，R1和R3相同且表示C3-4烷基，最優選地，R1和R3相同且表示異丙基或叔丁基，並且R2、R4-R10和A具有上述含義，任選為立體異構體優選對映異構體或非對映異構體、外消旋體形式之一，或以任何混合比率混合的至少兩種立體異構體優選對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。
同樣優選的上述通式I的化合物，其中R2表示氫原子、羥基或甲氧基，且R1、R3-R10和A具有上述含義，任選為立體異構體優選對映異構體或非對映異構體、外消旋體形式之一，或以任何混合比率混合的至少兩種立體異構體優選對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。
另外優選的通式I的化合物，其中R4表示氫原子、任選至少單取代的苯基或直鏈或支鏈的飽和或不飽和的C1-6脂肪族基團，其中所述脂肪族基團可被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羥基、氟、氯、溴、支鏈或直鏈C1-4烷氧基、支鏈或直鏈C1-4全氟代烷氧基和支鏈或直鏈C1-4-全氟代烷基，更優選地R4為氫原子、甲基或未取代的苯基，且R1-R3、R5-R10和A具有上述含義，任選為立體異構體優選對映異構體或非對映異構體、外消旋體形式之一，或以任何混合比率混合的至少兩種立體異構體優選對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。
還有優選的上述通式I的化合物，其中R5表示氫原子、滷素原子、羥基、直鏈或支鏈的飽和或不飽和的任選至少單取代的C1-6脂肪族基團、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4-ONO2-部分、任選至少單取代的苯基或羧基，優選為氫原子、溴原子、羥基、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4-ONO2-部分、未取代的苯基或羧基，且R1-R4、R6-R10和A具有上述含義，任選為立體異構體優選對映異構體或非對映異構體、外消旋體形式之一，或以任何混合比率混合的至少兩種立體異構體優選對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。
還優選的通式I的化合物，其中R6表示氫原子、滷素原子、羥基、直鏈或支鏈的飽和或不飽和的任選至少單取代的C1-6脂肪族基團、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、任選至少單取代的苯基或羧基，優選為氫原子、羥基或甲基，且R1-R5、R7-R10和A具有上述含義，任選為立體異構體優選對映異構體或非對映異構體、外消旋體形式之一，或以任何混合比率混合的至少兩種立體異構體優選對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。
還有優選的上述通式I的化合物，其中R7、R8、R9、R10相互獨立，表示直鏈或支鏈的飽和或不飽和任選至少單取代的C1-6脂肪族基團，優選直鏈或支鏈C1-6烷基，更優選甲基或乙基且R1-R6和A具有上述含義，任選為立體異構體優選對映異構體或非對映異構體、外消旋體形式之一，或以任何混合比率混合的至少兩種立體異構體優選對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。
特別優選的為通式I的取代氮雜環丁烷化合物
其中A表示通過其羰基碳原子與氮雜環丁烷環鍵合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通過其羰基碳原子與氮雜環丁烷環鍵合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3都表示異丙基或叔丁基，R2表示氫原子、羥基或甲氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-C(CH3)2-鏈，其中所述鏈的氧原子與苯基環的4-位鍵合，R4表示氫原子、甲基或未取代的苯基，R5表示溴原子、羥基、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-CF3-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4ONO2-部分、未取代的苯基或羧基，R6表示氫原子、甲基或羥基，任選為立體異構體優選對映異構體或非對映異構體、外消旋體形式之一，或以任何混合比率混合的至少兩種立體異構體優選對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。
最特別優選的為選自下列化合物的通式I的化合物[1](3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[2](3，5-二-叔丁基-苯基)-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[3](3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[4](3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[7](3-溴-氮雜環丁烷-1-基)-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-甲酮[9](3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[10](3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-(4-羥基-3，5-二異丙基-苯基)-甲酮；[11](3，5-二-叔丁基-苯基)-[3-(4-硝基氧基-丁氧基)-氮雜環丁烷-1-基]-甲酮；[12](3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-2-苯基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[13](3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-3-苯基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[14](7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫-苯並呋喃-5-基)-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[15][1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苄基)-氮雜環丁烷-3-基]-N-羥基-脲；[16]N-[1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯甲醯基)-(2S，3R)-2-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-2，2，2-三氟乙醯胺；[17]1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苄基)-氮雜環丁烷-3-醇；[18]2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-1-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-乙酮；[19](3-羥基-氮雜環丁烷-1-甲酸)-3，5-二-叔丁基-苯基酯任選為相應的鹽或相應的溶劑合物形式。
本發明的另一方面涉及製備上述通式I的本發明的取代氮雜環丁烷化合物的方法，根據所述方法，至少一種通式II的化合物，
其中R1-R3具有上述含義，X表示鍵或-(CH2)-部分且R表示羧基或活化的羰基，與至少一種通式III的化合物反應， 任選為相應的鹽形式，其中R4-R6具有上述含義，生成上述通式I的化合物，其中R1-R6具有上述含義，且A表示-(C＝O)-部分或-(CH2)-CO-部分，其任選被純化和/或任選被分離，並且任選至少一種通式I的化合物，其中A表示-(C＝O)-部分，被還原生成至少一種通式I的化合物，其中R1-R6具有上述含義且A表示-(CH2)-部分，其任選被純化和/或任選被分離，或至少一種通式IV的化合物，
其中R1-R3具有上述含義，與至少一種上述通式III的化合物反應，生成至少一種通式I的化合物，其中R1-R6具有上述含義且A表示O-(C＝O)-部分，且所述化合物任選被純化和/或任選被分離。
可用本領域熟練技術人員已知的常規方法製備通式(II)的化合物。
也可根據本領域熟練技術人員熟知的常規方法進行通式(II)的化合物和通式(III)的化合物的反應。通式II的化合物既可以游離羧酸的形式，即R表示-COOH基團，也可以活化的羰基形式反應。合適的進行活化作用的活化基團和方法是本領域中技術人員熟知的，如用N，N-二環己基碳二亞胺或其它偶聯試劑進行活化。
通式II的化合物和通式III的化合物之間的反應優選在合適的反應介質中進行，如乙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等。反應溫度和時間可在很大範圍內變化。反應溫度優選保持在室溫即約25℃至反應介質沸點的範圍內。合適的反應時間可在很大範圍內變化，即從幾分鐘至幾個小時。
其它其中R表示活化羰基的通式II的化合物，包括但不限於醯氯、酸酐、混合酸酐、烷基酯，優選C1-4烷基酯或活化的酯，如對硝基苯基酯。
如果活化的通式II的化合物為醯氯，則優選用本領域熟練技術人員熟知的常規方法製備，如通過游離羧酸形式的通式II的各個化合物與亞硫醯氯或乙二醯氯反應，其中所述氯化試劑也可用作反應介質，任選與至少一種其它反應介質混合。其它合適的反應介質包括但不限於烴類如苯、甲苯或二甲苯，滷代烴類如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或醚類如乙醚、二烷、四氫呋喃或二甲氧基乙烷或上述這些化合物的兩種或兩種以上的混合物。合適的反應溫度和反應時間可在很大範圍內變化，如從0℃至反應介質的沸點及從幾分鐘至幾個小時。
通式II的醯氯與通式III的氮雜環丁烷化合物的反應優選在無機鹼如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等存在下和/或在有機鹼如三乙基胺、吡啶等存在下，在合適的反應介質如烴類如苯、甲苯或二甲苯，滷代烴類如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳或醚類如乙醚、二烷、四氫呋喃或二甲氧基乙烷或上述這些化合物的至少兩種或兩種以上的混合物中進行。所述反應也可在基於上述化合物的一種或多種的反應介質和水在雙相系統中進行。
本領域中技術人員了解如果通式II的化合物為醯氯形式且通式III的化合物在氮雜環丁烷環的3-位被一個或兩個羥基取代，則反應也可在該醯氯和所述醇基團間進行。在這種情況下，通過與合適的鹼優選氫氧化鋰在以水為基的反應介質中反應，使各個酯經過選擇性水解得到通式I的化合物。其中所述反應介質可包含與水相部分或完全混溶的常規有機溶劑，如甲醇、乙醇、丙醇等或合適的醚如四氫呋喃、二烷或二甲氧基乙烷。反應溫度和反應時間可在很大範圍內變化，優選從-20℃至室溫即約25℃以及從幾個小時至幾天。
如果通式(II)的活化的衍生物為混合酸酐，則所述化合物可優選通過相應的游離酸與氯甲酸烷基酯(alkyl chloroformiate)或氯甲酸芳基酯(aryl chloroformiate)化合物優選在鹼如三乙基胺或吡啶存在下在合適的反應介質中的反應來製備。
其中A表示-(C＝O)-部分的通式I的化合物，可用本領域中技術人員知道的至少一種合適的還原劑被還原為相應的其中A表示-(CH2)-部分的通式I的化合物。優選的還原劑為氫化鋁鋰。本領域中技術人員了解如果其中A表示-(C＝O)-部分的通式I的各個化合物包含一個或多個對還原作用敏感的其它基團，則它們也將被還原，因此需要合適的保護這些基團的步驟。
該還原優選在合適的反應介質中進行，如醚類，優選乙醚、四氫呋喃、二烷或二甲氧基乙烷。反應溫度和反應時間可在很大範圍內變化，如從室溫即約25℃至反應介質的沸點及從幾分鐘至幾小時。
通式IV的化合物可優選從通式V的化合物， 其中R1-R3具有上述含義，與雙光氣在無水溶劑中反應製備，所述無水溶劑如醚類，優選乙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等。反應溫度可在很大的範圍內變化，其中優選的溫度為從-20℃至室溫基約25℃，合適的反應時間從幾分鐘至幾個小時間變化。
通式IV的化合物與通式III的化合物的反應可優選在有機鹼如三乙基胺、吡啶等存在下，在合適的反應介質中進行，所述反應介質如烴類，如苯、甲苯、二甲苯，滷代烴類如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚類如乙醚、四氫呋喃(tetrahhydrofuran)或二甲氧基乙烷或至少兩種上述溶劑的混合物。反應溫度和反應時間可在很大的範圍內變化，優選從0℃至反應介質的沸點及從幾分鐘至幾小時。
通式III的取代氮雜環丁烷化合物可由先有文獻中描述的常規方法製備，如在V.R.Gaertner，J.Org.Chem.，1967，32，2972；A.G.Anderson et al.，J.Org.Chem.，1972，37，3953；N.H.Cromwell et al.，Chem.Rev.，1979，79，331-358；D.Nisato et al.，J.Heterocyclic Chem.，1985，22，961-963；A.P.Kozikowski et al.，Synlett，1991，783-784；J.Frigola et al.，J.Med.Chem.，1993，36，801-810；J.Frigola et al.，J.Med.Chem.，1994，37，4195-4210；J.Frigola et al.，J.Med.Chem.，1995，38，1203-1215；M.Poch et al.，Tetrahedron Letters，1993，34(48)，7781-7784；M.Poch et al.，Tetrahedron Letters，1991，32(47)，6935-6938；T.Toda et al.，Heterocycles，1992，33，511-514；R.H.Higgins et al.，J.Org.Chem.，1994，59，2172-2178；J.Barluenga et al.，J.Org.Chem.，1997，62，5974-5977；US-5073646及其中引用的參考文獻中。所述說明書的各個部分通過引用結合到本文中並形成本發明公開的一部分。
在本發明的另一方面還提供了製備通式(I)的取代氮雜環丁烷化合物的鹽或其立體異構體的方法，其中具有至少一個鹼性基團的至少一種通式(I)的化合物與至少一種無機和/或有機酸，優選在合適的反應介質存在下反應。合適的反應介質包括，如任何上述的介質。合適的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸，合適的有機酸如檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸或其衍生物、對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦磺酸(campher sulfonic acid)。
在本發明的再另一個方面還提供了製備通式(I)的取代氮雜環丁烷化合物的鹽或其立體異構體的方法，其中具有至少一個酸性基團的至少一種通式(I)的化合物與一種或多種合適的鹼優選在合適的反應介質存在下反應。合適的鹼如氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽，其包括如得自鹼金屬、鹼土金屬或有機陽離子的合適的陽離子，所述有機陽離子如[NHnR4-n]+，其中n為0、1、2、3或4且R表示支鏈或直鏈C1-4-烷基-基團。合適的反應介質如上述任何介質。
通式(I)的取代氮雜環丁烷化合物、相應的立體異構體或其相應的鹽的溶劑合物，優選水合物，也可通過本領域中技術人員已知的標準程序製得。
如果需要的話，本發明通式(I)的取代氮雜環丁烷化合物、相應的立體異構體或鹽或溶劑合物或其任何中間體的純化和分離，可通過本領域中技術人員已知的常規方法進行，如色譜法或重結晶。
如果得到的通式(I)的取代氮雜環丁烷化合物本身為立體異構體特別是對映異構體或非對映異構體的混合物形式，則所述混合物可通過本領域中技術人員已知的標準程序分離，如色譜法或用手性試劑分級結晶(fractunalized crystallization)。也可通過立體選擇性合成製得純立體異構體。
通式(I)的取代氮雜環丁烷化合物、其立體異構體、其相應的鹽和相應的溶劑合物為毒理學可接受的，因此適於作為製備藥物的藥學活性物質。
出人意料地發現，上述通式I的取代的化合物、其立體異構體、相應的鹽和相應的溶劑合物表現出對環氧化酶-1和/或環氧化酶-2的抑制作用。
因此，在本發明的另一方面涉及包含上述通式I的至少一種取代的氮雜環丁烷化合物，任選為立體異構體優選對映異構體或非對映異構體、外消旋體形式之一，或以任何混合比率混合的至少兩種立體異構體優選對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物，及任選一種或多種藥學可接受賦形劑。
優選地，本發明的藥物適合用於抑制環氧化酶-1、預防和/或治療環氧化酶-1相關性疾病、抑制環氧化酶-2和/或預防和/或治療環氧化酶-2相關性疾病。
特別優選地，本發明的藥物適合用於預防和/或治療疼痛，預防和/或治療炎症和/或預防和/或治療炎症相關性疾病，其中所述炎症-相關性疾病優選選自關節炎、類風溼性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨性關節炎、全身性紅斑狼瘡、幼年型關節炎、風溼熱、與流感或其它病毒感染相關的症狀、普通感冒、下背部痛、頸痛、痛經、頭痛、牙痛、扭傷、勞損(strain)、肌炎、神經痛、滑膜炎、痛風、強直性脊柱炎、粘液囊炎、水腫、牙科操作引起的炎症(inflammations following dental procedures)、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、Hodkin’s疾病、硬化病(sclerodoma)、I型糖尿病、重症肌無力、肉狀瘤病、腎病症候群、Behcet’s症候群、多發性肌炎、齦炎、過敏反應(hypersensivity)、結膜炎、損傷和心肌局部缺血後出現的腫脹(swelling ocurring after injury and myocardia ischemia)，預防和/或治療哮喘，預防和/或治療支氣管炎，預防和/或治療腱炎，預防和/或治療粘液囊炎，預防和/或治療皮膚相關性病症，其中所述皮膚相關性病症優選選自銀屑病、溼疹、燒傷和皮炎，預防和/或治療胃腸道病症，其中所述胃腸道病症優選選自腸炎、Crohn’s病、胃炎、腸易激症候群和潰瘍性結腸炎，或治療發熱，或預防和/或治療癌症或癌症相關性疾病，其中所述癌症或相關性疾病優選選自腦癌、骨癌、上皮細胞來源的瘤形成(上皮癌)、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌、唇癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌、鱗狀上皮細胞癌、前列腺癌、腎細胞癌和其它影響全身上皮細胞的已知癌症(other known cancers that effect epithelial cellsthroughout the body)，預防和/或治療息肉，預防和/或治療血管發生介導的疾病，優選選自轉移(metastasis)、角膜移植片排斥、眼睛新生血管形成、視網膜新生血管形成、糖尿病性視網膜病、晶狀體後纖維組織增生症、新生血管性青光眼、胃潰瘍、嬰兒血管瘤(infantilehemaginomas)、鼻咽血管纖維瘤、乏血管性骨壞死和子宮內膜異位。
最特別優選地，本發明的藥物適合用於預防和/或治療疼痛，預防和/或治療炎症和/或預防和/或治療炎症相關性疾病，其中所述炎症-相關性疾病優選選自關節炎、類風溼性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨性關節炎、全身性紅斑狼瘡、幼年型關節炎、風溼熱、與流感或其它病毒感染相關的症狀、普通感冒、下背部痛、頸痛、痛經、頭痛、牙痛、扭傷、勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、痛風、強直性脊柱炎、粘液囊炎、水腫、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌無力、肉狀瘤病、腎病症候群、Behcet’s症候群、多發性肌炎、齦炎、過敏反應、結膜炎、損傷和心肌局部缺血後出現的腫脹。
在本發明的再另一個方面涉及上述通式I的至少一種取代的氮雜環丁烷，任選為立體異構體優選對映異構體或非對映異構體、外消旋體形式之一，或以任何混合比率混合的至少兩種立體異構體優選對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物，任選與一種或多種藥學可接受賦形劑混合，來製備用於抑制環氧化酶-1、預防和/或治療環氧化酶-1相關性疾病、抑制環氧化酶-2和/或預防和/或治療環氧化酶-2相關性疾病的藥物。
上述通式I的至少一種取代的氮雜環丁烷化合物，任選為立體異構體優選對映異構體或非對映異構體、外消旋體形式之一，或以任何混合比率混合的至少兩種立體異構體優選對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物，任選與一種或多種藥學可接受賦形劑混合，在製備用於下述用途的藥物中的用途為特別優選的預防和/或治療疼痛，預防和/或治療炎症和/或用於預防和/或治療炎症相關性疾病，其中所述炎症-相關性疾病優選選自關節炎、類風溼性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨性關節炎、全身性紅斑狼瘡、幼年型關節炎、風溼熱、與流感或其它病毒感染相關的症狀、普通感冒、下背部痛、頸痛、痛經、頭痛、牙痛、扭傷、勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、痛風、強直性脊柱炎、粘液囊炎、水腫、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌無力、肉狀瘤病、腎病症候群、Behcefs症候群、多發性肌炎、齦炎、過敏反應、結膜炎、損傷和心肌局部缺血後出現的腫脹，預防和/或治療哮喘，預防和/或治療支氣管炎，預防和/或治療腱炎，預防和/或治療粘液囊炎，預防和/或治療皮膚相關性病症，其中所述皮膚相關性病症優選選自銀屑病、溼疹、燒傷和皮炎，預防和/或治療胃腸道病症，其中所述胃腸道病症優選選自腸炎、Crohn’s病、胃炎、腸易激症候群和潰瘍性結腸炎，或治療發熱，或預防和/或治療癌症或癌症相關性疾病，其中所述癌症或相關性疾病優選選自腦癌、骨癌、上皮細胞來源的瘤形成(上皮癌)、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌、唇癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌、鱗狀上皮細胞癌、前列腺癌、腎細胞癌和其它影響全身上皮細胞的已知癌症，預防和/或治療息肉，預防和/或治療血管發生介導的疾病，優選選自轉移、角膜移植片排斥、眼睛新生血管形成、視網膜新生血管形成、糖尿病性視網膜病、晶狀體後纖維組織增生症、新生血管性青光眼、胃潰瘍、嬰兒血管瘤、鼻咽血管纖維瘤、乏血管性骨壞死和子宮內膜異位。
上述通式I的至少一種取代的氮雜環丁烷化合物，任選為立體異構體優選對映異構體或非對映異構體、外消旋體形式之一，或以任何混合比率混合的至少兩種立體異構體優選對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物，任選與一種或多種藥學可接受賦形劑混合，在製備用於下述用途的藥物中的用途為最特別優選的預防和/或治療疼痛，預防和/或治療炎症和/或用於預防和/或治療炎症相關性疾病，其中所述炎症-相關性疾病優選選自關節炎、類風溼性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨性關節炎、全身性紅斑狼瘡、幼年型關節炎、風溼熱、與流感或其它病毒感染相關的症狀、普通感冒、下背部痛、頸痛、痛經、頭痛、牙痛、扭傷、勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、痛風、強直性脊柱炎、粘液囊炎、水腫、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌無力、肉狀瘤病、腎病症候群、Behcet’s症候群、多發性肌炎、齦炎、過敏反應、結膜炎、損傷和心肌局部缺血後出現的腫脹。
本發明的藥物可為任何適合用於人類和/或動物的形式，優選地，人類包括嬰兒、兒童和成人，且本發明的藥物可通過本領域中技術人員已知的標準程序製備。該藥物的組合物可根據給藥途徑而有所不同。
例如，本發明的藥物可與常規注射用液體載體如水或合適的醇類組合經胃腸外(parentally)給藥。注射用組合物中可包含常規的注射用藥用賦形劑，如穩定劑、增溶劑和緩衝液。例如，這些藥物可肌肉注射、腹膜內注射或靜脈注射。
本發明的藥物還可製成含有一種或多種生理學可相容載體或賦形劑的液體或固體形式的口服組合物。這些組合物可包含常規成分，如粘合劑、填充劑、潤滑劑和可接受溼潤劑。所述組合物可為任何方便的形式，如片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、錠劑、水溶液或油性溶液劑、混懸劑、乳劑或為了速釋或緩釋適於在使用前與水或其它液體介質重建的乾粉形式。
液體口服形式還可包含合適的添加劑，如甜味劑、調味劑、防腐劑和乳化劑。還可製成包含食用油的口服非水液體組合物。這樣的液體組合物可方便地以單位劑量被包裹，如在膠囊中。
本發明的組合物還可局部給藥或經由栓劑給藥。
人類和動物的日劑量可根據各種藥物中含主要成分的因素或其它因素而不同，如年齡、性別、體重或疾病的程度等。人類的日劑量優選在1-2000的範圍內，優選1-1500，更優選1-1000mg的活性物質，每天一次或幾次服用。
藥理學方法I.Cox-1/Cox-2酶測定本發明氮雜環丁烷化合物的Cox-1/Cox-2酶測定根據下述方法進行將約390單位的Cox-1或Cox-2酶(Cayman Chemical，Ann Habor，Michigan，U.S.A.，產品目錄號為60100和60120)分別懸浮於200-300μl的Tris HCl(100mM)、血色素(1mM)和苯酚(2mM)緩衝液中，並用200ml腎上腺素(5.8mM)作為色原體。將受試化合物溶於二甲基甲醯胺或0.1N氫氧化鈉中，體積為60μl。每個酶反應的總體積為0.6ml。要注意反應混合物中的載體濃度不能超過5％(體積/體積)。將反應介質在37℃下孵育4分鐘，然後加入100μl的0.5mM花生四烯酸作為底物。
加入底物後，立即記錄1分鐘內在480nm處與光密度增加相應的斜率。該反應用Hewlett-Packard 8452A分光光度計監測。
II.人類全血中Cox-1-和Cox-2-活性的檢測人類全血中Cox-1-和Cox-2-活性根據C.Brideau等發表的″Ahuman whole blood assay for clinical evaluation of biochemical efficacyof cyclooxygenase inhibitors″，Inflamm Res 1996；4568-74中描述方法的修改方法進行檢測。該描述中的各個部分通過引用結合到本文中並形成本發明公開的一部分。
對於Cox-1活性檢測，將體積為0.5ml的人類鮮血置於矽氧烷Eppendorf管中，在其中加入2μl的受試化合物或二甲亞碸(DMSO)使其終濃度為0.4％(體積/體積)。將試管倒置以使內容物均勻，並在37℃下輕微攪拌孵育1小時。然後將其在10500g離心15分鐘並收集100μl血清。向每個試管中加入400μl甲醇使蛋白質沉澱，然後將試管在5000g離心10分鐘，吸取300μl上清，然後在氮氣下乾燥。
在重建(reconstitution)入300μl測定試劑盒中提供的測定緩衝液後，用測定試劑盒(Caymann Chemical，Ann Arbor，Michigan，U.S.A.，產品目錄號為51903)1定量血栓烷(Tromboxane)B2(TXB2)的濃度。
對於Cox-2活性檢測，在試管中裝入2μl受試化合物或DMSO、12μg/ml阿司匹林(aspirine)、9μl 1％(重量/體積)的肝素鈉和0.5ml人類鮮血。將樣品在37℃預孵育15分鐘，然後加入大腸桿菌(E.coli)0111B4LPS(得自Sigma Chemical，St.Louis，Missouri，U.S.A.，產品目錄號為L-3012)在37℃孵育24小時。離心該樣品，收集100μl血漿。在每個樣品中加入400μl乙酸乙酯和1％(體積/體積)的甲醇，攪拌試管，在4℃下在5000g離心10分鐘。吸取300μl上清並在氮氣下蒸發。重建入300μl測定試劑盒提供的測定緩衝液後，用得自Cayman Chemical，Ann Arbor，Michigan，U.S.A.(產品目錄號514010)的測定試劑盒定量前列腺素E2的濃度。
III大鼠止痛試驗用K.Hargreaves等發表的Pain，32，77-88，(1988)中描述的方法進行本發明化合物如上所述的止痛活性的試驗。該描述中的各個部分通過引用結合到本文中，並形成本公開的一部分。
將大鼠轉移到實驗室中，每5個一組裝入帶有木柵地板的聚碳酸酯(makrolon)籠子中以防止其食糞。在實驗開始時，移去水和食物，將動物適當(adequate)稱重並標記。
每個大鼠在其左後爪經由蹠下(sub plantar)注射0.1ml的無菌鹽水，然後在其右後爪注射0.1ml的2％(重量/體積)角叉菜聚糖的無菌鹽水混懸液。
蹠下注射角叉菜聚糖和載體2小時後，每個大鼠口服受試化合物，所述受試化合物以5％(重量/體積)混懸於阿拉伯膠中，每公斤體重給予10ml。給予受試化合物2小時後，檢測止痛活性的值。為了此目的，將大鼠轉移到痛覺測量計的具有玻璃地板的甲基丙烯酸酯(methacrylate)房中。
在房中的適應期一結束(即5分鐘後)，將可產生熱刺激的紅外光燈置於大鼠爪下。
對每隻後爪進行先前在10安培校準的至少1分鐘間隔的熱刺激。大鼠對疼痛的反應包括抬起爪子以避免與地板的接觸。同時，紅外燈自動關閉，裝置的數字顯示器顯示出以秒計的等待時間。大鼠僅試驗一次以避免可能的學習行為。
IV.大鼠抗水腫活性試驗用Winter等發表的Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，544-547，(1962)中描述的方法進行抗水腫活性試驗。該描述中的各個部分通過引用結合到本文中，並形成本發明公開的一部分。
在每個實驗時間開始時，拿走大鼠的食物，將其5個一組置於籠中，用合適的柵欄作為籠子地板以防止大鼠食糞。禁食24小時後，用合適的方法標記大鼠，稱重，並按每公斤體重30ml經口給予自來水進行灌水(hydrated)。灌水(Hydratisation)半小時後，按每公斤體重10ml的量，經口服途徑給予受試化合物在阿拉伯膠中的5％(重量/體積)混懸液。給予所述化合物1小時後，經蹠下途徑向大鼠右後爪注射0.1ml可引發炎症的藥物(角叉菜膠1％重量/體積的無菌溶液)。注射角叉菜膠後立即用容積測量器測量被注射爪子的體積。讀數以ml表示。在注射角叉菜膠後7小時內每個小時記錄爪子體積的讀數。
V大鼠抗關節炎活性試驗用Anderson等發表的J.Clin.Invest.97，11，2672-2679，(1996)中描述的方法進行抗關節炎活性試驗。該描述中的各個部分通過引用結合到本文中，並形成本發明公開的一部分。
在實驗的第0天，用容積測量器測量被注射爪子對側的爪子即左後爪的體積，讀數用ml表示。
接下來，經蹠下途徑向每個大鼠右後爪注射含有1mg懸浮於0.1ml礦物油中的乳酪分枝桿菌的輔劑。
在注射輔劑後的15天內，大約每天再次測量未注射的後爪(對側的)的體積。在第15天，選擇與注射輔劑那天相比對側的爪子體積至少增加了至少0.42ml的大鼠，棄去體積增加較少的動物，因為它們的炎症未達到足夠嚴重的程度。
在實驗的第15天，開始經口服途徑每日給予受試化合物，每天記錄未注射後爪的體積。
在實驗的第25天，最後測量大鼠的體重和未注射後爪(對側的)的體積，用這些數據確定化合物的活性。
VI大鼠炎性滲出物和胃黏膜中PGE2的產生用O Tofanetti等發表的″Effect of nimesulide on cyclo-oxygenaseactivity in rat gastric mucosa and inflammatory exudate″，Med Sci Res 17，745-746(1989)中描述的方法進行大鼠炎性滲出物和胃黏膜中PGE2的產生試驗。該描述中的各個部分通過引用結合到本文中，並形成本發明公開的一部分。
本文用6隻重約200g的wistar雄性大鼠(Interfauna-St FeliúdeCodines，Barcelona)(每隻大鼠年齡為約6周)。通過口服途徑以每公斤10ml的比率給予受試化合物的5％(重量/體積)阿拉伯膠混懸液。
給予所述化合物1小時後，在氟烷(halothane)麻醉下，向每個大鼠的肩胛間區域(interescapular area)皮下植入一塊40×15×5mm的吸入0.5％角叉菜聚糖混懸液的聚酯海綿。植入6小時後處死大鼠，取出海綿並擠壓。收集滲出物，在6000xG離心15分鐘。
取出大鼠的胃，用10mm直徑的模具從下層分離出胃黏膜，取胃體至幽門竇之間的黏膜樣本。提取出黏膜的PGE2。通過化學試劑盒Ann Arbor，Michigan，U.S.A.(產品目錄號514010)的免疫分析試劑(inmmunoassay reagents)，根據製造商的說明書確定炎性滲出物和胃黏膜中PGE2的濃度。
下面的實施例示例了本發明。這些示例僅僅是為了舉例而不限制本發明的總體精神。
實施例實施例1(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮的合成a)3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯甲醯氯
將3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯甲酸(16,6g，66,3mmoles)溶於氯仿(150ml)中，加入亞硫醯氯(10ml，≈139mmoles)。將所得化合物回流9小時，冷至室溫(約25℃)並減壓蒸發至幹。得到17,6g(理論產率為99％)3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯甲醯氯黃色固體，其不經純化而用於下面的反應步驟。
IR(KBr，cm-1)3555，2958，1736，1125.
b)(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮 將氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(2g，18,3mmoles)溶於5％重量/重量(45ml)的氫氧化鈉水溶液中，所得溶液冷至-5℃，在劇烈攪拌下加入步驟(a)中得到的3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯甲醯氯(5,4g，20mmoles)溶於8mlTHF的溶液。然後移去冷卻浴，將反應混合物升至室溫(約25℃)，在此條件下再攪拌1小時。然後將反應混合物用乙醚萃取幾次，合併醚相(etherical phases)，用水洗滌，硫酸鈉乾燥，並蒸發至幹得到1,9g粗產物，將其用乙酸乙酯-石油醚結晶得到1,6g(理論產率為30％)(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮晶體。
熔點＝185-189℃
IR(KBr，cm-1)3506，3262，2956，1611，1572，1449，1421，1406，1113.
1H-NMR(CDCl3，δ)1,43(s，18H)，2,8(bs，1H)，4,0-4,2(m，2H)，4,45(m，2H)，4,7(m，1H)，5,5(s，H)，7,5(s，2H).
實施例3(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮。
將3-甲基-氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(0,6g，4,84mmoles)懸浮於四氫呋喃(50ml)中，加入三乙基胺(1,2ml)。所得化合物在室溫下(約25℃)攪拌30分鐘，加入一份3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲酸(1,26g，5,1mmoles)，所得混合物冷至0℃，隨後加入二環己基碳二亞胺(1g，4,84mmoles)的四氫呋喃(27ml)溶液。將反應混合物加熱回流3,5小時，冷卻，濾去不溶性固體。濾液用旋轉蒸發儀(rotavapor)濃縮，殘留固體溶於乙酸乙酯，用水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至幹。所得粗殘留物用乙醚結晶得到1,14g(理論產率為73％)(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮。
熔點＝148-153℃IR(KBr，cm-1)3497，3274，2963，1612，1598，1415，1235，1120.
1H-NMR(CDCl3，δ)1,4(s，18H)，1,5(s，3H)，3,9(s，1H)，4,1(m，3H)，4,3(m，1H)，5,5(s，1H)，7,5(s，2H).
實施例15[1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苄基)-氮雜環丁烷-3-基]-N-羥基-脲的合成
(a)[1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苄基)-氮雜環丁烷-3-基]-N-羥基-氨基甲酸苯基酯 將1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苄基)-氮雜環丁烷-3-醇(2,27g，7,8mmols)、N，O雙-(苯氧羰基)羥氨基(2,36g，8,58mmols)(根據A.O.Stewart and D.W.Brooks，J.Org.Chem.，57(18)，1992，5020-5023中描述的方法製備。該描述的各個部分通過引用形成本公開的一部分)和三苯基膦(2,45g，9.36mmols)溶於80ml無水四氫呋喃中。在氮氣下將反應混合物冷至0℃，滴加二異丙基偶氮二甲酸酯(Diisopropylazodicarboxylate)(1,84ml，9.36mmols)，所得混合物在0℃攪拌1小時。然後將混合物升至室溫並攪拌過夜。用旋轉蒸發儀減壓除去溶劑，粗產物用柱色譜(矽膠，洗脫液CHCl3)純化。用乙醚結晶後得到1,53g(理論產率為46％)所需產物白色固體，熔點為161-163℃。
IR(KBr，cm-1)3540，3420，2958，1720，1440，1198，7601H-NMR(CDCl3，δ)1,4(s，18H)，3,5(t，2H)，3,6(m+s，4H)，4,75(m，1H)，5,2(bs，1H)，7,05(m，3H)，7,25(d，1H)，7,3(m，3H).
(b)[1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苄基)-氮雜環丁烷-3-基]-N-羥基-脲 將步驟(a)中所得產物(1,53g，3,6mmols)溶於50ml甲醇中，所得溶液在氮氣下冷至-78℃。在-78℃下加入5.4ml NH3濃縮在12.7ml甲醇中的溶液，所得混合物升至室溫，在此溫度下在密閉的反應器中攪拌，2小時後用薄層色譜(TLC)控制反應進度。如果檢測到任何未反應的起始產物，則加入另一份NH3，並攪拌反應過夜。用旋轉蒸發儀濃縮所得溶液，粗產物用柱色譜(矽膠，洗脫液氯仿(cloroform)/甲醇95∶5(體積/體積)純化，得到0,58g熔點為90-95℃的所需產物。(理論產率為47％)。
IR(KBr，cm-1)3650，3494，3338，2903，1656，1569，1431，1363，1213.
1H-NMR(CDCl3，δ)1,4(s，18H)，3,5(m，4H)，3,6(s，2H)，4,8(m，1H)，5,2(bs，1H)，5,6(bs，2H)，7,0(s，2H).
實施例16(2S，3R)-N-[1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯甲醯基)-2-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-2，2，2-三氟乙醯胺的合成a)3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯甲醯氯3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯甲醯氯根據實施例1步驟(a)製備。
b)N-[1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯甲醯基)-(2S，3R)-2-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-2，2，2-三氟乙醯胺 將(2S，3R)-2，2，2-三氟-N-(2-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-乙醯胺(1,04g，4,74mmoles)鹽酸鹽溶於二氯甲烷(30ml)中，加入三乙基胺(2,7ml)，所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，冷至0℃，加入3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯甲醯氯(1,16g，4,3mmoles)的二氯甲烷(20ml)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後倒在冰上，分離各相，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至幹得到1,42g(理論產率為80％)N-[1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯甲醯基)-(2S，3R)-2-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-2，2，2-三氟乙醯胺。
IR(KBr，cm-1)2967，1722，1618，1560，1420，1225，1187，1160.
1H NMR(CDCl3，δ)1,4(s，18H)，1,5(s，3H)，4,3(m，2H)，4,7(m，2H)，5,5(s，1H)，7,3(s，2H)，9,0(d，1H)實施例171-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苄基)-氮雜環丁烷-3-醇的合成 將氫化鋁鋰(1,35g，36,7mmoles)的無水四氫呋喃(60ml)混懸液冷至0℃，加入(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮(1,78g，6,12mmoles)的無水四氫呋喃(40ml)溶液。移去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌過夜，然後加熱回流5小時。然後將所得混合物冷至0℃，通過加入飽和氯化銨溶液除去過量的還原劑。過濾所得混合物，用旋轉蒸發儀將濾液蒸發至幹。殘留物溶於乙醚，所得溶液用水洗滌，硫酸鈉乾燥，用旋轉蒸發儀將濾液蒸發至幹。所得粗產物固體用氯仿/石油醚(petrol ether)結晶得到1,33g(理論產率為75％)熔點為139-142℃的所需產物。
IR(KBr，cm-1)3513，3331，3076，2956，1434，1360，1162，788.
1H NMR(CDCl3，δ)1,4(s，18H)，2,7(bs，1H)，2,9(dd，2H)，3,5(s，2H)，3,6(dd，2H)，4,4(m，1H)，5,1(s，1H)，7,0(s，2H).
實施例19
3-羥基-氮雜環丁烷-1-甲酸3，5-二-叔丁基-苯基酯(a)氯甲酸3，5-二-叔丁基-苯基酯(chloroformiate) 將3，5-二-叔丁基-苯酚(3,6g，17,4mmoles)的30ml四氫呋喃溶液冷至0℃，加入氯甲酸三氯甲基酯(trichloro methyl chloroformiate)(2,9ml，22,56mmoles)的20ml四氫呋喃溶液。移去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌過夜。所得溶液用於下面的步驟。
(b)3-羥基-氮雜環丁烷-1-甲酸3，5-二-叔丁基-苯基酯 將3-氮雜環丁烷醇鹽酸鹽(2,47g，22,62mmoles)懸浮於四氫呋喃(30ml)中，加入三乙基胺(19ml)，所得混合物加熱回流30分鐘。然後將混合物冷至室溫，用套管(canule)緩慢加入步驟(a)得到的氯甲酸酯溶液。將反應混合物加熱回流過夜，冷卻並過濾。濾液用旋轉蒸發儀蒸發至幹，殘留物用柱色譜(矽膠，洗脫液乙酸乙酯∶石油醚3∶7體積/體積)純化，得到0,83g熔點為166-70℃的3-羥基-氮雜環丁烷-1-甲酸3，5-二-叔丁基-苯基酯白色固體。
IR(KBr，cm-1)3481，2962，1700，1612，1400.
1H NMR(CDCl3，δ)1,3(s，18H)，2,7(m，1H)，4,0(m，2H)，4,3(m，2H)，4,6(m，1H)，6,9(s，2H)，7,3(s，1H).
實施例2和11的化合物根據實施例1中描述的方法製備。實施例4、7、9、10、12、13、17和18的化合物根據實施例3中描述的方法製備。實施例14的化合物由J.M.Janusz等在J.Med.Chem.，1998，41(7)中描述的類似的方法製備。各個描述通過引用形成本公開的一部分。
下面的表1和表2中給出了實施例1-4、7和9-19的化合物和它們的光譜數據。下表中Example＝實施例；melting point＝熔點；amorph＝無定形表1


表2
藥理學數據I.Cox-1/Cox-2酶測定本發明氮雜環丁烷化合物的Cox-1/Cox-2酶測定如上所述。下面的表I中給出了一些本發明化合物的酶抑制作用的值。
表I
II.人類全血中Cox-1-和Cox-2-活性檢測人類全血中Cox-1-和Cox-2-活性的檢測如上所述。下面的表II中給出了一些本發明化合物的值。
表II
III大鼠止痛試驗本發明化合物止痛活性試驗如上所述。下面的表III中給出了一些本發明化合物的值。
表III
IV.大鼠抗水腫活性試驗抗水腫活性試驗如上所述。下面的表IV中給出了一些本發明化合物的值。
表IV
V大鼠抗關節炎活性試驗抗關節炎活性試驗如上所述。下面的表V中給出了一些本發明化合物的值。
表V
VI大鼠炎性滲出物和胃黏膜中PGE2的產生大鼠炎性滲出物和胃黏膜中PGE2的產生如上所述。下面的表VI中給出了一些本發明化合物的值。
表VI
權利要求
1.一種通式I的取代氮雜環丁烷化合物， 其中A表示通過其羰基碳原子與氮雜環丁烷環鍵合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通過其羰基碳原子與氮雜環丁烷環鍵合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3相同或不同，表示氫原子或直鏈或支鏈的飽和或不飽和的C1-4-脂肪族基團，R2表示氫原子、羥基或C1-3-烷氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-CH2-鏈，該鏈任選被一個或多個甲基取代條件是R1、R2和R3不都表示氫原子，且如果A表示-CH2-部分，則R1、R2和R3中至少兩個基團不都表示氫原子，R4表示氫原子、任選至少單取代的芳基、或直鏈或支鏈的飽和或不飽和的脂肪族基團，其可被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羥基、氟、氯、溴、支鏈或直鏈C1-4-烷氧基、支鏈或直鏈C1-4-全氟代烷氧基和支鏈或直鏈C1-4-全氟代烷基，R5表示氫原子、滷素原子、羥基、直鏈或支鏈的飽和或不飽和的任選至少單取代的脂肪族基團、-OR7-部分、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)1-4-ONO2-部分、任選至少單取代的芳基或羧基，R6表示氫原子、滷素原子、羥基、直鏈或支鏈的飽和或不飽和的任選至少單取代的脂肪族基團、-OR9-部分、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R10-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、任選至少單取代的芳基或羧基，R7、R8、R9、R10相互獨立，代表直鏈或支鏈的飽和或不飽和的任選至少單取代的脂肪族基團，條件是如果A表示-(C＝O)-部分，R4表示氫原子且殘基R5和R6之一表示氫原子，則殘基R5和R6的另一個不表示-NH2-部分、-CONH2-部分或甲基，其被-NH2-部分或氮雜雜環取代，如果A表示通過其羰基碳原子與氮雜環丁烷環鍵合的-C＝O-部分、-CH2-C＝O-部分，或通過其羰基碳原子與氮雜環丁烷環鍵合的-O-C(＝O)-部分，且殘基R5和R6之一表示氫原子或任選至少單取代的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的脂肪族基團，則殘基R5和R6的另一個不表示-NH2-或COOH-部分，任選為立體異構體優選對映異構體或非對映異構體、外消旋體形式之一，或以任何混合比率混合的至少兩種立體異構體優選對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。
2.權利要求1的化合物，其特徵在於R1和R3相同或不同，表示氫原子或直鏈或支鏈C1-4-烷基。
3.權利要求1或2的化合物，其特徵在於R1和R3相同，表示C1-4-烷基，優選C3-4烷基，更優選異丙基或叔丁基。
4.權利要求1-3中一項或多項的化合物，其特徵在於R2表示氫原子、羥基或甲氧基。
5.權利要求1-4中一項或多項的化合物，其特徵在於R4表示氫原子、任選至少單取代的苯基或直鏈或支鏈的飽和或不飽和的C1-6脂肪族基團，其中所述脂肪族基團可被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羥基、氟、氯、溴、支鏈或直鏈C1-4-烷氧基、支鏈或直鏈C1-4-全氟代烷氧基和支鏈或直鏈C1-4-全氟代烷基，優選氫原子、甲基或未取代的苯基。
6.權利要求1-5中一項或多項的化合物，其特徵在於R5表示氫原子、滷素原子、羥基、直鏈或支鏈的飽和或不飽和的任選至少單取代的C1-6脂肪族基團、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4-ONO2-部分、任選至少單取代的苯基或羧基，優選氫原子、溴原子、羥基、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4-ONO2-部分、未取代的苯基或羧基。
7.權利要求1-6中一項或多項的化合物，其特徵在於R6表示氫原子、滷素原子、羥基、直鏈或支鏈的飽和或不飽和的任選至少單取代的C1-6脂肪族基團、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、任選至少單取代的苯基或羧基，優選氫原子、羥基或甲基。
8.權利要求1-7中一項或多項的化合物，其特徵在於R7、R8、R9、R10相互獨立，表示直鏈或支鏈的飽和或不飽和的任選至少單取代的C1-6脂肪族基團，優選直鏈或支鏈的任選至少單取代的C1-6烷基，更優選甲基或乙基，其任選被全氟代。
9.權利要求1-8中一項或多項的化合物，具通式I的結構 其中A表示通過其羰基碳原子與氮雜環丁烷環鍵合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通過其羰基碳原子與氮雜環丁烷環鍵合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3都表示直鏈或支鏈C1-4-烷基，優選異丙基或叔丁基，R2表示氫原子、羥基或直鏈或支鏈C1-4-烷氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-C(CH3)2-鏈，其中所述鏈的氧原子與苯環的4-位鍵合，R4表示氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基或未取代的苯基，R5表示氟原子、氯原子、溴原子、羥基、-NH-CO-CF3-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4ONO2-部分或未取代的苯基，R6表示氫原子、直鏈或支鏈C1-4-烷基或羥基，任選為立體異構體優選對映異構體或非對映異構體、外消旋體形式之一，或以任何混合比率混合的至少兩種立體異構體優選對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。
10.權利要求1-9中一項或多項的化合物，具通式I的結構 其中A表示通過其羰基碳原子與氮雜環丁烷環鍵合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通過其羰基碳原子與氮雜環丁烷環鍵合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3都表示異丙基或叔丁基，R2表示氫原子、羥基或甲氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-C(CH3)2-鏈，其中所述鏈的氧原子與苯環的4-位鍵合，R4表示氫原子、甲基或未取代的苯基，R5表示溴原子、羥基、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-CF3-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4ONO2-部分、未取代的苯基或羧基，R6表示氫原子、甲基或羥基，任選為立體異構體優選對映異構體或非對映異構體、外消旋體形式之一，或以任何混合比率混合的至少兩種立體異構體優選對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。
11.權利要求1-10中一項或多項的化合物，所述化合物選自[1](3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[2](3，5-二-叔丁基-苯基)-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[3](3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[4](3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[7](3-溴-氮雜環丁烷-1-基)-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-甲酮；[9](3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[10](3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-(4-羥基-3，5-二異丙基-苯基)-甲酮；[11](3，5-二-叔丁基-苯基)-[3-(4-硝基氧基-丁氧基)-氮雜環丁烷-1-基]-甲酮；[12](3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-2-苯基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[13](3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-(3-羥基-3-苯基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[14](7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫-苯並呋喃-5-基)-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮；[15][1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苄基)-氮雜環丁烷-3-基]-N-羥基-脲；[16]N-[1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯甲醯基)-(2S，3R)-2-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-2，2，2-三氟乙醯胺；[17]1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苄基)-氮雜環丁烷-3-醇；[18]2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-1-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-乙酮；[19](3-羥基-氮雜環丁烷-1-甲酸)-3，5-二-叔丁基-苯基酯任選為相應的鹽或相應的溶劑合物形式。
12.一種製備權利要求1-11中一項或多項的通式I的取代氮雜環丁烷化合物的方法，其特徵在於至少一種通式II的化合物， 其中R1-R3具有權利要求1-11中一項或多項的含義，X表示鍵或-(CH2)-部分且R表示羧基或活化的羰基，與至少一種通式III的化合物反應， 任選為相應的鹽的形式，其中R4-R6具有權利要求1-11中一項或多項的含義，生成權利要求1-11中一項或多項的通式I的化合物，其中A表示-(C＝O)-部分或-(CH2)-CO-部分，其任選被純化和/或任選被分離，並且任選至少一種權利要求1-11中一項或多項的通式I的化合物，其中A表示-(C＝O)-部分，被還原生成至少一種權利要求1-11中一項或多項的通式I的化合物，其中A表示-(CH2)-部分，其任選被純化和/或分離，或至少一種通式IV的化合物， 其中R1-R3具有權利要求1-11中一項或多項的含義，與至少一種上述通式III的化合物反應，生成至少一種權利要求1-10中一項或多項的通式I的化合物，其中A表示O-(C＝O)-部分，且所述化合物任選被純化和/或任選被分離。
13.一種藥物，所述藥物包含至少一種權利要求1-11中一項或多項的取代氮雜環丁烷化合物和任選一種或多種藥學可接受賦形劑。
14.權利要求13的藥物，用於抑制環氧化酶-1、預防和/或治療環氧化酶-1相關性疾病、抑制環氧化酶-2和/或預防和/或治療環氧化酶-2相關性疾病。
15.權利要求13或14的藥物，用於預防和/或治療疼痛，預防和/或治療炎症和/或預防和/或治療炎症相關性疾病，其中所述炎症相關性疾病可優選選自關節炎、類風溼性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨性關節炎、全身性紅斑狼瘡、幼年型關節炎、風溼熱、與流感或其它病毒感染相關的症狀、普通感冒、下背部痛、頸痛、痛經、頭痛、牙痛、扭傷、勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、痛風、強直性脊柱炎、粘液囊炎、水腫、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌無力、肉狀瘤病、腎病症候群、Behcet’s症候群、多發性肌炎、齦炎、過敏反應、結膜炎、損傷和心肌局部缺血後出現的腫脹，預防和/或治療哮喘，預防和/或治療支氣管炎，預防和/或治療腱炎，預防和/或治療粘液囊炎，預防和/或治療皮膚相關性病症，其中所述皮膚相關性病症可優選選自銀屑病、溼疹、燒傷和皮炎，預防和/或治療胃腸道病症，其中所述胃腸道病症可優選選自腸炎、Crohn’s病、胃炎、腸易激症候群和潰瘍性結腸炎，或治療發熱，或預防和/或治療癌症或癌症相關性疾病，其中所述癌症或相關性疾病可優選選自腦癌、骨癌、上皮細胞來源的瘤形成(上皮癌)、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌、唇癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌、鱗狀上皮細胞癌、前列腺癌、腎細胞癌和其它影響全身上皮細胞的已知癌症，預防和/或治療息肉，預防和/或治療血管發生介導的疾病，優選選自轉移、角膜移植片排斥、眼睛新生血管形成、視網膜新生血管形成、糖尿病性視網膜病、晶狀體後纖維組織增生症、新生血管性青光眼、胃潰瘍、嬰兒血管瘤、鼻咽血管纖維瘤、乏血管性骨壞死和子宮內膜異位。
16.權利要求13-15中一項或多項的藥物，用於預防和/或治療疼痛。
17.權利要求13-15中一項或多項的藥物，用於預防和/或治療炎症。
18.權利要求13-15中一項或多項的藥物，用於預防和/或治療炎症相關性疾病，其中所述炎症-相關性疾病可優選選自關節炎、類風溼性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨性關節炎、全身性紅斑狼瘡、幼年型關節炎、風溼熱、與流感或其它病毒感染相關的症狀、普通感冒、下背部痛、頸痛、痛經、頭痛、牙痛、扭傷、勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、痛風、強直性脊柱炎、粘液囊炎、水腫、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌無力、肉狀瘤病、腎病症候群、Behcet’s症候群、多發性肌炎、齦炎、過敏反應、結膜炎、損傷和心肌局部缺血後出現的腫脹。
19權利要求1-11中一項或多項的至少一種取代的氮雜環丁烷化合物和任選一種或多種藥學可接受賦形劑在製備用於抑制環氧化酶-1、預防和/或治療環氧化酶-1相關性疾病、抑制環氧化酶-2和/或預防和/或治療環氧化酶-2相關性疾病的藥物中的用途。
20.權利要求1-11中一項或多項的至少一種取代的氮雜環丁烷化合物和任選一種或多種藥學可接受賦形劑的用途，用於預防和/或治療疼痛，用於預防和/或治療炎症和/或預防和/或治療炎症相關性疾病，其中所述炎症-相關性疾病可優選選自關節炎、類風溼性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨性關節炎、全身性紅斑狼瘡、幼年型關節炎、風溼熱、與流感或其它病毒感染相關的症狀、普通感冒、下背部痛、頸痛、痛經、頭痛、牙痛、扭傷、勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、痛風、強直性脊柱炎、粘液囊炎、水腫、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌無力、肉狀瘤病、腎病症候群、Behcet’s症候群、多發性肌炎、齦炎、過敏反應、結膜炎、損傷和心肌局部缺血後出現的腫脹，預防和/或治療哮喘，預防和/或治療支氣管炎，預防和/或治療腱炎，預防和/或治療粘液囊炎，預防和/或治療皮膚相關性病症，其中所述皮膚相關性病症可優選選自銀屑病、溼疹、燒傷和皮炎，預防和/或治療胃腸道病症，其中所述胃腸道病症可優選選自腸炎、Crohn’s病、胃炎、腸易激症候群和潰瘍性結腸炎，或治療發熱，或預防和/或治療癌症或癌症相關性疾病，其中所述癌症或相關性疾病可優選選自腦癌、骨癌、上皮細胞來源的瘤形成(上皮癌)、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌、唇癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌、鱗狀上皮細胞癌、前列腺癌、腎細胞癌和其它影響全身上皮細胞的已知癌症，預防和/或治療息肉，預防和/或治療血管發生介導的疾病，優選選自轉移、角膜移植片排斥、眼睛新生血管形成、視網膜新生血管形成、糖尿病性視網膜病、晶狀體後纖維組織增生症、新生血管性青光眼、胃潰瘍、嬰兒血管瘤、鼻咽血管纖維瘤、乏血管性骨壞死和子宮內膜異位。
21.權利要求1-11中一項或多項的至少一種取代的氮雜環丁烷化合物和任選一種或多種藥學可接受賦形劑的用途，用於預防和/或治療疼痛。
22.權利要求1-11中一項或多項的至少一種取代的氮雜環丁烷化合物和任選一種或多種藥學可接受賦形劑的用途，用於預防和/或治療炎症。
23.權利要求1-11中一項或多項的至少一種取代的氮雜環丁烷化合物和任選一種或多種藥學可接受賦形劑用於預防和/或治療炎症相關性疾病的用途，其中所述炎症-相關性疾病可優選選自關節炎、類風溼性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨性關節炎、全身性紅斑狼瘡、幼年型關節炎、風溼熱、與流感或其它病毒感染相關的症狀、普通感冒、下背部痛、頸痛、痛經、頭痛、牙痛、扭傷、勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、痛風、強直性脊柱炎、粘液囊炎、水腫、牙科操作引起的炎症、牙科操作引起的炎症、血管疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、Hodkin’s疾病、硬化病、I型糖尿病、重症肌無力、肉狀瘤病、腎病症候群、Behcet’s症候群、多發性肌炎、齦炎、過敏反應、結膜炎、損傷和心肌局部缺血後出現的腫脹。
全文摘要
本發明涉及一種通式(I)的取代氮雜環丁烷化合物，其製備方法，包含該化合物的藥物以及它們在製備人和動物的治療藥物中的用途。
文檔編號A61K31/397GK1942437SQ200580011516
公開日2007年4月4日 申請日期2005年2月16日 優先權日2004年2月16日
發明者R·庫貝雷斯阿爾蒂森, J·弗裡戈拉康斯坦薩, I·阿爾瓦雷斯馬蒂厄 申請人:埃斯特韋實驗室有限公司