N－取代－2－氨基－4－(羥基甲基氧膦基)－2－丁烯酸的製造方法
2023-05-22 18:36:11 2
專利名稱：N－取代－2－氨基－4－(羥基甲基氧膦基)－2－丁烯酸的製造方法
技術領域：
相關申請的記載本發明依照巴黎公約基於日本專利申請日本特願2010 - 136373號(2010年6月15日申請)主張優先權,該申請的全部記載內容以引用的方式併入並記載於本申請中。本發明涉及作為除草劑L 一 2 一氨基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一丁酸(以下簡寫為L — AMPB)的有用製造中間體的N—取代一 2 —氨基一 4 一(羥基甲基氧膦基)一2 一丁烯酸衍生物的製造。
背景技術：
已知N —取代一 2 —氨基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸衍生物為具有除草活性的L - AMPB的合成中間體(日本特開昭56 - 92897號公報(專利文獻I)、J. Org.Chem.，56，1783-1788(1991)(非專利文獻 I))。到現在為止，作為N—取代一 2 —氨基一 4 一(羥基甲基氧膦基)一2—丁烯酸衍生物的製備方法，報告了通過將2 —氧代一 4 一(羥基甲基氧膦基)一丁酸與乙醯胺縮合來合成的方法(日本特開昭62 - 226993號公報(專利文獻2)和通過使氧膦基乙醛衍生物與異氰基乙酸酯縮合來合成的方法(非專利文獻I)。此外，報告了通過磷醯基甘氨酸衍生物與氧膦基乙醛衍生物的Horner-Emmons型反應來合成的方法(專利文獻3)。現有技術文獻專利文獻專利文獻I :日本特開昭56 - 92897號公報專利文獻2 :日本特開昭62 - 226993號公報專利文獻3 W0 2008/114808號公報非專利文獻非專利文獻I J. Org. Chem.，56，1783-1788(1991)
發明內容
發明所要解決的課題以下的分析由本發明提供。上述專利文獻1、2、3和非專利文獻I的各全部記載以引用的方式提出並記載於本申請中。然而，專利文獻I中記載的將2 —氧代一 4 一(羥基甲基氧膦基)一丁酸與乙醯胺進行縮合的方法是在減壓下將基質在無溶劑的條件下進行加熱的方法，難以大量地處理。另一方面，專利文獻2和非專利文獻I中記載的與乙醯胺進行縮合的方法雖然為中等程度的收率，但基質和反應產物在溶劑中的溶解性或分散性差，在伴隨放大的收率降低、操作性方面存在問題。此外，如WO 2008/029754中記載地那樣，作為L 一 AMPB的合成中間體特別有用的幾何異構體為(Z) — N—取代一 2 —氨基一 4 一(輕基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸衍生物(以下簡寫為Z體)，但對於反應條件和Z體生成比率的關聯在專利文獻2和非專利文獻I中沒有任何記載。另一方面，專利文獻3中記載的通過Horner-Emmons型反應來合成的方法與使用2—氧代一4一(羥基甲基氧膦基)一丁酸作為原料的本發明的方法的反應基質不同。非專利文獻I中記載的使氧膦基乙醛衍生物與異氰基乙酸酯進行縮合的方法也在同樣的方面不同，除此以外，在試劑昂貴、氧膦基乙醛衍生物的調製方法困難方面存在問題，期望開發出可以實現工業生產的製造方法。本發明的目的是提供高效地製造作為除草劑有用的L - AMPB的製造中間體的(Z) - N 一取代一 2 —氨基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸衍生物的方法。用於解決課題的方法
本發明人對專利文獻2和非專利文獻I中記載的將2 —氧代一 4 -(羥基甲基氧膦基)一丁酸衍生物與醯胺化合物進行脫水縮合的反應條件進行了詳細研究，結果以高於現有報告的收率獲得N—取代一2—氨基一4一(羥基甲基氧膦基)一2—丁烯酸衍生物，從而完成本發明。即本發明提供一種製造下式(3)所示的化合物的方法，其是使下式(I)所示的化合物與下式(2)所示的化合物，在存在或不存在酸催化劑的條件下，一邊向所期望的幾何異構體轉化一邊進行脫水縮合，從而製造下式(3)所示的化合物的方法，
O
z/p\^\^C02R1
HO
O (1 )式中，R1表示氫原子或Cp4烷基，H2N-COR2(2)式中，R2表示C1 — 4烷基、C1 — 4烷氧基、芳基、芳氧基或苄氧基，
式中，R1和R2表示與上述所定義的含義相同的含義，所述方法是在下述條件下通過加熱回流來實施的，所述條件是反應中使用的有機溶劑為選自甲苯、二甲苯和氯苯中的溶劑與乙酸的混合溶劑，其混合比率是，相對於乙酸I體積，其它溶劑為3 5體積。本發明的製造方法中，所使用的有機溶劑為選自甲苯、二甲苯和氯苯中的溶劑與乙酸的混合溶劑，其混合比率是，相對於乙酸I體積，其它溶劑優選為3 5體積，更優選為4 5體積。本發明的製造方法中，更優選的是所使用的有機溶劑為甲苯與乙酸的混合溶劑，其混合比率是，相對於乙酸I體積，甲苯優選為3 5體積，更優選為4 5體積。通過在上述的條件範圍內實施，不僅反應迅速地進行，而且對於作為幾何異構體的混合物而生成的脫水縮合物，可以僅僅使在該混合溶劑中的溶解性更低的所期望的Z體析出。因此可以抑制由加熱引起的分解，並且在溶液部促進向熱力學上更穩定的Z體異構化。本發明的製造方法中，式(2)所示的化合物優選為乙醯胺、苯甲醯胺、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸苄酯，更優選為氨基甲酸甲酯或氨基甲酸乙酯。在式(3)所示的化合物中，公開了 R2為甲基的化合物作為現有製造方法中最適合的化合物，但與該化合物相比，R2為甲氧基或乙氧基的化合物在脫水縮合反應的條件下的穩定性高，因此可以抑制作為產物的式(3)所示的化合物的分解。發明的效果通過本發明的製造方法，可以製造作為除草劑L - AMPB的製造中間體的N —取代一2—氨基一4一(羥基甲基氧膦基)一2—丁烯酸衍生物。此外本發明的製造方法中，由於一邊向所期望的幾何異構體異構化一邊進行脫水縮合，因此與現有製造方法相比，Z體的生成比率增加，其結果在收率提高方面是優異的。因此，本發明作為製造(Z) -N-取代一 2 —氨基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸衍生物的方法是特別有用的。
具體實施例方式對式⑴ 式(3)所示的化合物中，R1、! 2所示的基團進行說明。R1所表示的C1-4烷基是指碳原子數I 4的直鏈或支鏈狀的烷基，更具體而言，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2 —丁基、異丁基、叔丁基等。優選為甲基、乙基。R2所表示的C1-4烷基是指碳原子數I 4的直鏈或支鏈狀的烷基，更具體而言，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2 —丁基、異丁基、叔丁基等。優選為甲基、乙基。R2所表示的C1 — 4烷氧基是指碳原子數I 4的直鏈或支鏈狀的烷氧基，更具體而言，可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2 —丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。優選為甲氧基、乙氧基。所謂R2所表示的基團或基團上的芳基，可舉出苯基或萘基等。所謂R2所表示的取代芳基，是指其苯環上的I個以上的氫原子、優選為I 3個氫原子被取代，作為具體的取代基，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2—丁基、異丁基、叔丁基等直鏈或支鏈狀的C1 — 4燒基、氣、氣原子、漠原子等齒原子、甲氧基等C1 — 4燒氧基。所謂R2所表示的取代芳氧基，是指其苯環上的I個以上的氫原子、優選為I 3個 氫原子被取代，作為具體的取代基，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2—丁基、異丁基、叔丁基等直鏈或支鏈狀的C1 — 4燒基、氣、氣原子、漠原子等齒原子、甲氧基等C1 — 4燒氧基。式(I)所示的化合物中，R1優選為氫原子或Q — 4烷基，更優選為氫原子。作為式(I)所示的化合物的具體例，可舉出2 一氧代一 4 -(羥基甲基氧膦基)一丁酸、2 一氧代一 4 -(羥基甲基氧膦基)一丁酸甲酯、2 一氧代一 4 -(羥基甲基氧膦基)一丁酸乙酯，優選為2 —氧代一 4 -(羥基甲基氧膦基)一丁酸。式⑵所不的化合物中，R2優選為Cu燒基或Cu燒氧基,更優選為C1 — 4燒氧基。作為式(2)所示的化合物的具體例，可舉出乙醯胺、苯甲醯胺、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸苄酯，優選為氨基甲酸甲酯或氨基甲酸乙酯。式(3)所示的化合物中，R1優選為氫原子或Cp4烷基，更優選為氫原子。R2優選為C1 — 4燒基或C1 — 4燒氧基，更優選為C1 — 4燒氧基。作為式(3)所示的化合物的具體例，可舉出(Z) — 2 一乙醯胺基一 4 —(輕基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸、(Z) - 2 一乙醯胺基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸甲酯、(Z) - 2 一乙醯胺基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸乙酯、(Z) — 2 一丙醯氨基一 4 —(輕基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸、(Z) - 2 一丙醯氨基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸甲酯、(Z) - 2 一丙醯氨基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸乙酯、(Z) — 2 一甲氧基羰基氨基一 4 —(輕基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸、(Z) - 2 —甲氧基羰基氨基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸甲酯、(Z) - 2 —甲氧基羰基氨基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸乙酯、
(Z) — 2 一乙氧基羰基氨基一 4 —(輕基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸、(Z) - 2 一乙氧基羰基氨基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸甲酯、(Z) — 2 一乙氧基羰基氨基一 4 —(輕基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸乙酯、(Z) — 2 —苯甲醯氨基一4 —(羥基甲基氧膦基)一2 —丁烯酸、(Z) - 2 一苯甲醯氨基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸甲酯、(Z) - 2 一苯甲醯氨基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸乙酯、(Z) — 2 一節氧基羰基氨基一 4 —(輕基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸、(Z) - 2 一苄氧基羰基氨基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸甲酯、
或(Z) - 2 一苄氧基羰基氨基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸乙酯，優選為(Z) —2—甲氧基羰基氨基一4—(羥基甲基氧膦基)一2—丁烯酸或(Z) — 2 一乙氧基羰基氨基一 4 —(輕基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸。本發明的製造方法中，所使用的有機溶劑優選為選自甲苯、二甲苯和氯苯中的溶劑與乙酸的混合溶劑。更優選為甲苯與乙酸的混合溶劑。上述混合溶劑的混合比率是，相對於乙酸I體積，其它溶劑優選為3 5體積。更優選為4 5體積。通過在上述的條件範圍內實施，不僅反應迅速地進行，而且對於作為幾何異構體的混合物而生成的脫水縮合物，可以僅僅使在該混合溶劑中的溶解性更低的所期望的Z體析出。因此可以抑制由加熱引起的分解，並且在溶液部促進向熱力學上更穩定的Z體異構化。本發明的製造方法中，上述混合溶劑的使用量相對於式(I)所示的化合物的重量優選為5 20倍體積。更優選為7 10倍體積。例如，如J. Org. Chem. 1987，52，5143-5130中所記載地那樣，已知通過使用酸催化劑可以使脫水縮合反應的結果所得的脫氫胺基酸衍生物的幾何異構體混合物向Z體異構化。在本發明的製造方法中，也可以使N—取代一 2 —氨基一 4 一(羥基甲基氧膦基)一2一丁烯酸衍生物的幾何異構體的混合物向所期望的Z體異構化。此時可以根據需要使用酸催化劑，作為所使用的酸催化劑，可舉出鹽酸、硫酸那樣的無機酸、或甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸那樣的有機酸，優選為鹽酸、對甲苯磺酸。上述酸催化劑的使用量相對於式(I)所示的化合物優選為O. 01 O. 5當量。更優選為O. 02 O. I當量。異構化的工序也可以與脫水縮合反應的進行同時進行，也可以在脫水縮合反應結束後另行進行。本發明的製造方法中，作為式(2)所示的化合物，可舉出乙醯胺、苯甲醯胺、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸苄酯等，更優選為氨基甲酸甲酯或氨基甲酸乙酯。上述式(2)所示的化合物的使用量相對於式(I)所示的化合物優選為I 5當量。更優選為
I.I 2. O當量。本發明的製造方法中，反應溫度根據所用的溶劑的不同而不同，但在20 150°C、優選80 120°C的範圍實施。通常一邊分離所生成的水一邊實施該反應。優選使用迪安-斯達克分水器(dean-stark trap)等分離器來實施。反應時間通常在I 10小時、優選3 7小時的範圍實施。式(3)所示的化合物由於在反應液中析出，因此可以通過對其進行過濾、或對將溶劑在減壓下濃縮再置換成適當的其它溶劑而得的沉澱物進行過濾來離析。實施例
接下來舉出實施例具體地說明本發明，但本發明不限定於這些實施例。實施例中記載的所謂Z體與E體的面積比，表示在以下所示的條件下測定HPLC時的面積比。柱野村化學Develosil 5C30-U-G 4. 6X250mm柱溫度室溫附近的一定溫度流動相A = O. 1%磷酸水溶液，B =乙腈[表 I]
~O分鐘~15分鐘~15. 01-20分鐘~ 20. 01-30分鐘~
~ 003050 00
~O7050O流速1.OmL/m檢測UV21Onm實施例I (Z) — 2 —甲氧基羰基氨基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸將氨基甲酸甲酯7. 085g、對甲苯磺酸一水合物O. 275g和由日本特開昭56 —92897號公報所記載的方法調製的2 —氧代一 4 一 (羥基甲基氧膦基)一丁酸10. OOOg添加至乙酸16mL中進行懸浮。加熱溶解，添加甲苯64mL，一邊劇烈地攪拌一邊回流。反應液的內部溫度為106 108°C。I小時30分鐘後再添加甲苯8mL，繼續攪拌。3小時後，通過HPLC測定確認了原料基本上消失。此時，Z體與E體的面積比為94:6。在減壓下蒸餾除去約60mL的溶劑，添加乙酸20mL，在80°C攪拌I小時。緩慢冷卻至室溫，攪拌一晚，對所得的沉澱物進行過濾，用乙酸進行洗滌。接著，用丙酮進行洗滌，在40 50°C在減壓下乾燥5小時，獲得標題化合物10. 625g(收率80. 7%，Z:E = 99. 6:0. 4)。mp 254-256 0CIH-NMR (D20) δ 6. 59 (dt, 1H, J=6. 8，8. 1Hz)，3. 55 (s, 3H)，2. 68 (dd, 2H, J=8. 3，18. 8Hz), I. 31 (d, 3H, J=14. 2Hz)MS (ES+) m/z 238 [M+H] +實施例2 (Z) — 2 —乙酉先胺基一4 —(輕基甲基氧膦基)—2 — 丁烯酸將乙醯胺6. 559g、對甲苯磺酸一水合物O. 275g和2 —氧代一 4 一(羥基甲基氧膦基)一丁酸10. OOOg添加至乙酸16mL中進行懸浮。加熱溶解，添加甲苯72mL，一邊劇烈地攪拌一邊回流。反應液的內部溫度為106 108°C。3小時後，通過HPLC測定確認了原料基本上消失。此時，Z體與E體的面積比為92:8。在減壓下蒸餾除去約60mL的溶劑，添加乙酸20mL，在80°C攪拌30分鐘。緩慢冷卻至室溫，攪拌一晚，對所得的沉澱物進行過濾，用乙酸進行洗滌。接著，用丙酮進行洗滌，在40 50°C在減壓下乾燥5小時，獲得標題化合物
8.138g(收率 66. 3%, Z:E = 99. 8:0. 2)。所得的化合物的光譜數據與J. Org. Chem.，56，1783-1788(1991)記載的光譜數據一致。實施例3 (Z) — 2—甲氧基羰基氨基一 4 一(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸將氨基甲酸甲酯5.835g和2 —氧代一 4 一(羥基甲基氧膦基)一丁酸lO.OOOg添加至乙酸17mL中進行懸浮。加熱溶解，添加甲苯68mL，一邊劇烈地攪拌一邊回流。反應液的內部溫度為106 108°C。4小時後，通過HPLC測定確認了原料基本上消失。此時，Z體與E體的面積比為94:6。在減壓下蒸餾除去約42mL的溶劑，添加乙酸23mL，在80°C攪拌I小時。緩慢冷卻至室溫，攪拌一晚，對所得的沉澱物進行過濾，用乙酸進行洗滌。接著，用丙酮進行洗滌，在40 50°C在減壓下乾燥5小時，獲得標題化合物9. 93Ig(收率75. 4%，Z:E=99. 6:0. 4) ο
_4] 實施例4(Z) — 2—甲氧基羰基氨基一 4 一(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸將氨基甲酸甲酯5. 835g、對甲苯磺酸一水合物O. 275g和2 —氧代一 4 一(輕基甲基氧膦基)一丁酸10. OOOg添加至乙酸16mL中進行懸浮。加熱溶解,添加氯苯80mL,—邊劇烈地攪拌一邊回流。在微減壓下，一邊將反應液的內部溫度維持在106 110°C，一邊取出適當留液，添加取出部分的體積的氯苯。2小時後，通過HPLC測定確認了原料基本上消失。此時，Z體與E體的面積比為93:7。在減壓下蒸餾除去約50mL的溶劑，添加乙酸20mL，在80°C攪拌I小時。緩慢冷卻至室溫，攪拌一晚，對所得的沉澱物進行過濾，用乙酸進行洗 滌。接著，用丙酮進行洗滌，在40 50°C在減壓下乾燥6小時，獲得標題化合物9. 505g (收率 72. 2%, Z:E = 99. 5:0. 5)。實施例5 (Z) 一 2—甲氧基羰基氨基一 4 一(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸將氨基甲酸甲酯67. 56g、對甲苯磺酸一水合物2. 97g和2 —氧代一 4 一(輕基甲基氧膦基)一丁酸108. 06g添加至乙酸160mL中進行懸浮。加熱溶解,添加甲苯800mL,—邊劇烈地攪拌一邊回流。通過與實施例I同樣的操作，獲得標題化合物102. 28g(收率71. 9%，Z:E = 99. 8:0. 2) ο比較例I(Z) — 2 —甲氧基羰基氨基一 4 -(羥基甲基氧膦基)一 2 —丁烯酸將氨基甲酸甲酯16. 673g、對甲苯磺酸一水合物O. 549g和2 —氧代一 4 一(輕基甲基氧膦基)一丁酸20. OOOg添加至乙酸56mL中進行懸浮。加熱溶解,添加甲苯112mL, —邊劇烈地攪拌一邊回流。反應液的內部溫度為106 108°C。6小時後，通過HPLC測定確認了原料基本上消失。此時，Z體與E體的面積比為81:19。對析出的沉澱物進行過濾，用乙酸進行洗滌。接著，用丙酮進行洗滌，在40 50°C在減壓下乾燥5小時，獲得標題化合物
14.966g(收率 56. 8%, Z:E = 99. 7:0. 3)。在本發明的全部公開(包含權利要求和附圖
)的範圍內，能夠基於其基本技術思想進一步進行實施例或實施例的變更、調整。此外，在本發明的權利要求的範圍內能夠進行各種公開要素的多種組合或選擇。即，本發明當然包括包含權利要求和附圖的全部公開、本領域技術人員根據技術思想能夠實現的各種變形、修正。另外，應當理解本申請中的優先權主張的效果基於巴黎公約的規定，應當基於作為專門優先權主張的基礎的上述申請(日本特願2010 - 136373號)的記載事項來判斷。
權利要求
1.一種製造下式(3)所示的化合物的方法，其是使下式(I)所示的化合物與下式(2)所示的化合物，在存在或不存在酸催化劑的條件下，一邊向所期望的幾何異構體轉化一邊進行脫水縮合，從而製造下式(3)所示的化合物的方法， 式中，R1表不氫原子或C1 — 4燒基， H2N-COR2 (2) 式中，R2表示Cy烷基、C1 — 4烷氧基、芳基、芳氧基或苄氧基， OI, V%%JMHCORi(3) 式中，R1和R2表示與上述所定義的含義相同的含義， 所述方法是在下述條件下通過加熱回流來實施的，所述條件是反應中使用的有機溶劑為乙酸與選自甲苯、二甲苯和氯苯中的溶劑的混合溶劑，其混合比率是，相對於乙酸I體積，其它溶劑為3 5體積。
2.根據權利要求I所述的方法，反應中使用的有機溶劑為乙酸與甲苯的混合溶劑。
3.根據權利要求I所述的方法，反應中使用的有機溶劑為乙酸與甲苯的混合溶劑，其混合比率是，相對於乙酸I體積，甲苯為4 5體積。
4.根據權利要求I 3的任一項所述的方法，R2為甲氧基或乙氧基。
5.權利要求I所述的式(3)的化合物，其為(Z)- 2 —甲氧基羰基氨基一 4 一(羥基甲基氧膦基)—2 —丁烯酸或(Z) — 2 —乙氧基羰基氨基一 4 —(輕基甲基氧膦基)—2一丁烯酸。
全文摘要
本發明提供高效地製造(Z)－N－取代－2－氨基－4－(羥基甲基氧膦基)－2－丁烯酸衍生物的方法。提供了通過使下式(1)所示的化合物與下式(2)所示的化合物在存在或不存在酸催化劑的條件下進行脫水縮合，來製造(Z)－N－取代－2－氨基－4－(羥基甲基氧膦基)－2－丁烯酸衍生物的方法，所述方法是在下述條件下通過加熱回流來實施的，所述條件是反應中使用的有機溶劑為乙酸與選自甲苯、二甲苯和氯苯中的溶劑的混合溶劑，其混合比率是，相對於乙酸1體積，其它溶劑為3～5體積。，式中，R1表示氫原子、C1－4烷基]H2N——COR2(2)；式中，R2表示C1-4烷基、C1－4烷氧基、芳基、芳氧基或苄氧基。
文檔編號C07F9/30GK102822184SQ20118000885
公開日2012年12月12日 申請日期2011年6月14日 優先權日2010年6月15日
發明者安藤孝, 箕輪宣人, 三富正明 申請人:明治制果藥業株式會社