環烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物的製作方法

2023-05-22 10:45:46

專利名稱：環烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及適合作為醫藥、獸藥、水產用藥或抗菌性的防腐劑使用的喹諾酮類合成抗菌劑。
進而，本發明涉及6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物、或2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de][1.4]苯並噁嗪-6-羧酸衍生物，這是一類喹諾酮類合成抗菌藥，在1，4-二氫-4-氧代喹啉骨架的7位上的取代基的結構或在2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de][1.4]苯並噁嗪骨架的10位上的取代基的結構都對抗菌活性、體內的藥物動力學、安全性等藥理效果的發揮具有重大的影響，當在前者骨架的7位或後者骨架的10位具有3-[1-氨基-1-環烷基]甲基吡咯烷-1-基作為取代基時，這兩種化合物都具有優良的抗菌活性和良好的體內藥物動力學以及高的安全性；本發明還涉及含有這些化合物的抗菌藥和抗菌性製劑。
背景技術：
自從諾氟沙星發現以來，喹諾酮類合成抗菌劑的抗菌活性和體內的藥物動力學不斷獲得改善，逐漸發展成為一種幾乎對全身的感染症都有效的化學療法藥劑，許多化合物組合已共同用於臨床中。
近年來，在臨床上一些對喹諾酮類合成抗菌藥具有低敏感性的細菌正日益增多。例如，在革蘭氏陽性菌中，金黃色葡萄球菌(MRSA)和肺炎球菌(PRSP)對β-內醯胺類抗生素是非敏感性的，而腸球菌(VRE)對氨基配糖類抗菌藥是非敏感性的，它們原先都只是對喹諾酮類合成抗菌藥以外的藥劑具有耐受性的細菌，但是在近年來對喹諾酮類合成抗菌藥具有低敏感性的細菌在逐漸增加。因此，人們希望獲得一類在臨床上的有效性更高的藥劑。
另一方面，現在已經探明，當喹諾酮類合成抗菌劑與非甾類的抗炎症劑同時服用時具有誘發痙攣的副作用或光毒性等副作用，因此人們要求開發一種安全性更高的喹諾酮類合成抗菌劑。
已知喹諾酮類合成抗菌劑的抗菌活性，體內的藥物動力學和安全性與其骨架中的7位和1位上的取代基的結構有很大關係。並且已知，具有3-氨甲基吡咯烷作為取代基的喹諾酮衍生物對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都顯示很強的抗菌活性。例如在藥物化學雜誌(Journal ofMedicinal Chemistry)第29卷，445頁(1986年)中記載的7-(3-氨甲基吡咯烷-1-基)喹諾酮羧酸衍生物；在藥物化學雜誌(Journalof Medicinal Chemistry)第37卷，733頁(1994年)中記載的7-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]喹諾酮羧酸衍生物；在化學與藥物學通報(Chemical Pharmaceutical Bulletin)第42卷，1442頁(1994年)中記載的7-[3-(1-氨烷基)吡咯烷-1-基]喹諾酮羧酸衍生物。然而，在7位上具有3-(1-氨基-1-環烷基)甲基吡咯烷-1-基並且是本發明涉及的喹諾酮化合物至今仍未被人們所知。
另一方面，具有3-氨甲基吡咯烷作為取代基的喹諾酮衍生物雖然是一類具有強抗菌活性的化合物，但是這些化合物中的許多化合物都具有低選擇性的毒性，因此不僅對於細菌，而且對於真核生物的細胞也起作用，因此要作為醫藥或獸藥使用是有困難的。
另外已知，在喹啉骨格的7位上具有3-氨基吡咯烷衍生物而且在其1位上具有2-(S)-氟-1-(R)-環丙基的喹諾酮衍生物，其小核誘發毒性要比對應的1-環丙基喹諾酮衍生物的毒性弱。其例子記載於藥物化學雜誌(Journa of Medicinal Chemistry)第37卷，3344頁(1994年)中。
另一方面，作為記載有具有本發明涉及的3-[1-氨基-1-環烷基]甲基吡咯烷-1-基作為取代基的喹諾酮羧酸衍生物的文獻，例如有特表平3-502452號公報，其中記載了由式(a)或式(b)表示的化合物。然而，其中舉例的喹諾酮類，作為其5位上的取代基，限定為具有1～3個碳原子的低級的直鏈狀，支鏈狀或環狀的烷基，而關於本發明涉及的具有1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]喹啉骨架或3-(S)-甲基-7H-吡啶並[1，2，3-de][1.4]苯並噁嗪骨架的化合物卻沒有記載。另外，在該公報中對於3-[1-氨基-1-環烷基]甲基吡咯烷-1-基的具體情況則完全沒有公開。
式(a) [式中，R7表示1～4個碳原子的烷基、乙烯基、滷代烷基、2～4個碳原子的羥烷基、3～6個的環烷基、苯基或者被滷素原子、烷基、NH2或OH取代的苯基；R8表示1～3個碳原子的低級的直鏈狀、支鏈狀或環狀的烷基；X3表示CH、CF、CCl、CBr、N、CCF3、CNH2、CNO2、CR、或COR′(式中，R表示低級烷基以及R′表示氫或低級烷基)。在該式(a)中示出的化合物的取代基的定義與本發明化合物的定義無關]。
在上式中，Z是由下式(b)表示的基團。
式(b) (式中，m表示0～4的整數；取代基R9和R10各自獨立地表示氫、低級烷基或環烷基。在該式(b)中示出的化合物的定義與本發明化合物的定義無關)。
另外，在PCT WO 96/39407中公開了一種由式(c)表示的化合物，但該化合物只限定為具有4H-4-oxoquinotozone骨架等的2-吡啶酮衍生物，其中沒有記載本發明涉及具有1，4-二氫-4-氧代喹啉骨架或2，3-二氫-3-(S)乙基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de][1.4]苯並噁嗪骨格的化合物。另外，在該公報中對屬於光學活性體的3-[1-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基有關的實施例等的具體情況則沒有公開。
另外，關於由式(c)表示的化合物的安全性也完全沒有記載。式(c) 發明內容本發明者們為了向臨床應用提供一類抗菌力優良，有效性高而且安全性優良的化合物而進行了深入的研究，結果，完全出乎預料地發現，由下面式(I)表示的由環烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物、其鹽及它們的水合物，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌顯示廣譜而且強力的抗菌活性，特別是對於包括MRSA、PRSP和VRE在內的革蘭氏陽性菌之類的耐性菌顯示強力的抗菌活性，同時兼備優良的安全性和良好的體內藥物動力學，由於這一發現，於是完成了本發明。
特別是發現了在1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]喹啉骨架的7位上導入了由環烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物的式(I)表示的化合物、其鹽及它們的水合物，對於包含耐藥性菌在內的革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌中的任一種菌都具有廣譜的而且優良的抗菌力，而且能使小核誘發作用明顯地減弱，是一類安全性優良的化合物，並且是一類兼備良好的體內藥物動力學的化合物。
也就是說，本發明涉及由下述式(I)表示的化合物、其鹽及它們的水合物。 {式中，R1和R2各自獨立地表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，其中，所說的烷基可以被選自羥基、滷素原子、碳原子數1～6的烷硫基和烷氧基中1個以上的基團取代，n表示1～4的整數，Q表示由下述式(Ia)表示的部分結構， [式中，R3表示碳原子數1～6的烷基、碳原子數2～6的烯基、碳原子數1～6的滷代烷基、可以具有取代基的碳原子數3～6的環烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜芳基、碳原子數1～6的烷氧基或碳原子數1～6的烷氨基；R4表示氫原子或碳原子數1～6的烷硫基；該R4和上述的R3可以通過形成一種包含母核的一部分的環狀結構而成為一體化，如此形成的環也可以含有硫原子作為環的構成原子，並且在該環上可以被碳原子數1～6的烷基取代；R5表示氫原子、氨基、羥基、硫羥基、滷代甲基、碳原子數1～6的烷基、碳原子數2～6的烯基、碳原子數2～6的炔基或者碳原子數1～6的烷氧基，其中的氨基也可以被選自甲醯基、碳原子數1～6的烷基和碳原子數2～5的醯基中1種以上的基團取代；X1表示滷素原子或氫原子；A1表示氮原子或下述式(II)表示的部分結構 (式中，X2表示氫原子、氨基、滷素原子、氰基、滷代甲基、滷代甲氧基、碳原子數1～6的烷基、碳原子數2～6的烯基、碳原子數2～6的炔基或碳原子數1～6的烷氧基，其中的氨基也可以被選自甲醯基、碳原子數1～6的烷基和碳原子數2～5的醯基中1種以上的基團取代；另外，該X2和上述的R3可以通過形成一種包含母核的一部分的環狀結構而成為一體化，如此形成的環也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作為環的構成原子，並且該環可以被碳原子數1～6的烷基取代)；Y表示氫原子、苯基、乙醯氧基甲基、三甲基乙醯氧基甲基、乙氧羰基、膽鹼基、二甲基氨乙基、5-茚滿基、2-苯並[C]呋喃酮基(phthalidinyl group)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、3-乙醯氧基-2-氧代丁基、碳原子數1～6的烷基、碳原子數2～7的烷氧基甲基、或由碳原子數1～6的亞烷基與苯基構成的苯烷基]}。
另外，本發明還涉及下述各項內容。
在式(I)中，Q表示6-羧基-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de][1.4]苯並噁嗪-10-基的化合物、其鹽及它們的水合物；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)的化合物是立體化學上單一的化合物。
上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，在式(I)中的R3是滷代環丙基；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，在式(I)中的滷代環丙基是1，2-順滷代環丙基；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，在式(I)中的滷代環丙基是立體化學上單一的取代基；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，在式(I)中的滷代環丙基是(1R，2S)-2-滷代環丙基；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，在式(I)中的滷代環丙基的滷素原子是氟原子；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，上述式(I)的化合物是立體化學上單一的化合物；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，在上述式(I)中的n是1；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，上述式(I)的化合物是立體化學上單一的化合物；7-[3-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽及它們的水合物；5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽及它們的水合物；5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽及它們的水合物；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，Y是氫原子；以上述的化合物或其鹽或它們的水合物作為有效成分的藥物；以上述的化合物或其鹽或它們的水合物作為有效成分的抗菌藥。
下面解釋由本發明的式(I)表示的化合物中的各個取代基， (其中，R1、R2、n和Q的定義同上)。
取代基R1和R2各自獨立地表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，但是該烷基可以被選自羥基、滷素原子、碳原子數1～6的烷硫基和烷氧基中1個以上的基團取代。
作為此處的烷基，可以是碳原子數1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷基，但優選是甲基、乙基、正丙基和異丙基。
當烷基具有羥基作為取代基時，該烷基可以是碳原子數1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷基，並且優選是該羥基取代在烷基末端的碳原子上。作為具有羥基的烷基，優選是碳原子數1～3的烷基，其中優選是羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基等。
當烷基具有滷素原子作為取代基時，該烷基可以是碳原子數1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷基，並且優選是氟原子作為滷素原子。另外，關於氟原子的數目，可以從單氟取代至全氟取代中的任一種。作為其例子，可以舉出一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基等。其中優選是一氟甲基、2-氟乙基。
當烷基具有烷硫基作為取代基時，該烷基可以是碳原子數1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷基，該烷硫基也可以是碳原子數1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷硫基。作為具有烷硫基的烷基，優選是烷硫基甲基、烷硫基乙基、烷硫基丙基，更優選是烷硫基也具有1～3個碳原子。作為更優選的例子，可以舉出甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。
當烷基具有烷氧基作為取代基時，該烷基可以是碳原子數1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷基，該烷氧基也可以是碳原子數1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷氧基。作為具有烷氧基的烷基，優選是烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷氧基丙基，更優選是烷氧基也具有1～3個碳原子。作為更優選的例子，可以舉出甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。
n表示1～4的整數，優選是1或2，特別優選是1。
Q表示由下述式(Ia)表示的部分結構。 在式(Ia)中，R3表示碳原子數1～6的烷基、碳原子數2～6的烯基、碳原子數1～6的滷代烷基、可以具有取代基的碳原子數3～6的環烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜芳基、碳原子數1～6的烷氧基或碳原子數1～6的烷氨基。
此處，作為碳原子數1～6的烷基，特別優選的是乙基。作為碳原子數2～6的烯基，優選是乙烯基或1-異丙烯基。作為碳原子數1～6的滷代烷基，優選是2-氟乙基。作為環烷基，特別優選是環丙基，作為該環烷基的取代基，優選是滷素原子，作為滷素原子，特別優選是氟原子。
作為可以具有取代基的芳基，可以舉出例如，可以被選自氟原子、氯原子、溴原子等的滷素原子、羥基、氨基、硝基、碳原子數1～6的烷基、碳原子數1～6的烷氧基中的1～3個基團取代的苯基等，其中優選是苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-羥苯基、3-氨基-4，6-二氟苯基和4，6-二氟-3-甲氨基苯基。
雜芳基是一類由含有選自氮原子、氧原子、硫原子中1個以上雜原子的五元環或六元環的芳族雜環化合物衍生的化合物。例如可以舉出吡啶基、嘧啶基等。作為這些環上的取代基，優選是烷基和滷素原子等。特別優選是5-氨基-2，4-二氟吡啶基。
作為碳原子數1～6的烷氧基，優選是甲氧基。作為碳原子數1～6的烷氨基，優選是甲氨基。
作為取代基R3，優選是環烷基或滷代環烷基。其中優選是環丙基或2-滷代環丙基。作為該滷素原子，優選是氟原子。
取代基R4表示氫原子或碳原子數1～6的烷硫基，或者R3與R4一起通過形成一種包含母核一部分(包含與R3鍵合的氮原子和與R4鍵合的碳原子)的環形結構而成為一體化。如此形成的環可以含有硫原子作為構成原子，並且在該環上可以具有碳原子數1～6的烷基作為取代基。如此形成的環，其大小可以從四元環至六元環，並且該環可以是飽和的或不飽和的。
取代基X1表示滷素原子或氫原子，但當它是滷素原子時，優選是氟原子。其中，優選是以氟原子或氫原子作為取代基。
取代基R5表示氫原子、氨基、羥基、硫羥基、滷代甲基、碳原子數1～6的烷基、碳原子數2～6的烯基、碳原子數2～6的炔基或碳原子數1～6的烷氧基，但是其中所說的氨基可以具有選自甲醯基、碳原子數1～6的烷基和碳原子數2～6的醯基中的一個或兩個基團作為取代基。
作為烷基，可以是碳原子1～6的直鏈狀或支鏈狀烷基，但優選是甲基、乙基、正丙基和異丙基。作為烯基，可以是碳原子2～6的直鏈狀或支鏈狀的烯基，但優選是乙烯基。作為炔基，可以是碳原子數2～6的直鏈狀或支鏈狀的炔基，但優選是乙炔基。作為滷代甲基的滷素，特別優選是氟原子，其數目可以從1至3。作為烷氧基，可以是碳原子數1～6的烷氧基，但優選是甲氧基。
取代基R5優選是氫原子、烷基或氨基，其中優選是甲基或無取代的氨基。
當取代基R5是氨基、羥基或硫羥基時，可以使用常規的保護基將其保護起來。
作為這類保護基的例子，可以舉出叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等的烷氧羰基類；苄氧羰基、對甲氧基苄氧羰基、對硝基苄氧羰基等的芳烷氧基羰基類；乙醯基、甲氧乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、三甲基乙醯基、甲醯基、苯甲醯基等的醯基類；叔丁基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、三苯基甲基等的烷基類或芳烷基類；甲氧甲基、叔丁氧甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧甲基等的醚類；三甲基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、三苄基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基等的取代甲矽烷基類。具有由這些取代基保護著的取代基的化合物是特別適合作為製造中間體的化合物。
當A1是式(II) 的部分結構時，其中的X2表示氫原子、氨基、滷素原子、氰基、滷代甲基、滷代甲氧基、碳原子數1～6的烷基、碳原子數2～6的烯基、碳原子數2～6的炔基或碳原子數1～6的烷氧基，其中的氨基可以具有選自甲醯基、碳原子數1～6的烷基和碳原子數2～5的醯基中的1或2個基團作為取代基。
作為烷基，可以是碳原子數1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷基，但優選是甲基、乙基、正丙基和異丙基。作為烯基，可以是碳原子數2～6的直鏈狀或支鏈狀的烯基，但優選是乙烯基。作為炔基，可以是碳原子數2～6的直鏈狀或支鏈狀的炔基，但優選是乙炔基。作為滷代甲基的滷素原子，特別優選是氟原子，其數目可以是從1至3。作為烷氧基，可以是碳原子數1～6的烷氧基，但優選是甲氧基。作為滷代甲氧基的滷素原子，特別優選是氟原子，其數目可以是從1至3。
在這些取代基中，優選是滷素原子，烷基或烷氧基。更優選是氟原子、甲基和甲氧基。其中特別優選是當Q為式(Ia)中所示的部分結構時的取代基。
另外，該X2可以與上述的R3通過形成包含母核一部分(包含與X2鍵合的碳原子和與R3鍵合的氮原子在內)的烴類的環狀結構(該環的大小可以從四元環至七元環，它可以是飽和的或不飽和的環)而成為一體化，如此形成的環可以含有氧原子、氮原子或硫原子，另外，該環也可以具有碳原子數1～6的烷基作為取代基。
作為Q，優選是式(Ia)中所示的部分結構。在此情況下，A1優選是式(II)中的部分結構。
當Q是式(Ia)的部分結構，而且A1是式(II)的部分結構時，作為R5與X2的組合，優選R5是氨基、氫原子、羥基或碳原子數1～6的烷基，並且X2是滷素原子、碳原子數1～6的烷基、碳原子數1～6的烷氧基、滷代甲氧基或氫原子。
作為更優選的組合，R5是氨基、氫原子、羥基或甲基，並且X2是氟原子、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或氫原子。
作為特別優選的組合，R5是氨基、氫原子、羥基或甲基，並且X2是氟原子、甲基或甲氧基。與R5和X2這樣的情況相對應，X1優選為氟原子。
當取代基X1和X2各自為滷素原子時，X1特別優選為氟原子，並且X2優選為氟原子或氯原子。
下面描述R3的滷代環烷基。
作為取代的滷素原子，可以舉出氟原子和氯原子，特別優選是氟原子。
關於這部分的立體環境，優選是滷素原子和吡啶酮羧酸部分在環丙烷上成為順式結構。
只是由於該R3的順-2-滷代環丙基部分導致了具有所謂對映體關係的異構體的存在，這兩種異構體皆顯示很強的抗菌活性和高的安全性。
本發明的化合物由於在2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de][1.4]苯並噁嗪-6-羧酸骨架的10位上，或在6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸骨架的7位上，具有如下所示的取代基，因此顯示出優良的特性。 在該取代基上存在如下四種光學異構體，這是由於在吡咯烷環的3位上存在手性碳原子和在取代了環烷基的氨甲基的1位上存在不對稱碳原子的緣故。 本發明人認為，其中較優選的是如下所示的結構。

也就是說，已經證明，由於在2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de][1.4]苯並噁嗪-6-羧酸骨架的10位上，或者在6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸骨架的7位上具有如化15所示的取代基，因此使得本發明的化合物對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌顯示強力的抗菌活性，並且兼備小核試驗的陰性化(小核誘發毒性非常弱)等優良的安全性和優良的體內藥物動力學，這是在本申請發明之前所完全沒有預料到的。
當作為本發明化合物的式(I)化合物存在非對映異構體結構的情況下，在將本發明化合物投與人或動物時，優選投與由單一非對映異構體構成的化合物。此處所謂「由單一非對映異構體構成」，可以理解為不僅指完全不含另一種非對映異構體，而且也包含化學純度的情況。也就是說，在不影響物理常數和生理活性的條件下，也可以含有另一種對映異構體。
另外，所謂「立體化學上單一的」是指，在由於化合物等中含有手性碳原子而導致存在多種異構體的情況下，只由其中的一種異構體構成的化合物。但是即使在此情況下，對該「單一性」也可與上述同樣地考慮。
本發明的化合物可以是游離體的形式，但也可以是酸加成鹽或羧基鹽的形式。作為酸加成鹽的例子，可以舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等的無機酸鹽類；或者甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽(磺酸鹽)、乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽(羧酸鹽)等的有機酸鹽類。
另外，作為羧基的鹽，例如可以是鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等的鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等的鹼土類金屬鹽；銨鹽或三乙胺鹽或N-甲基葡糖胺鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽等的無機鹽類、有機鹽類中的任一種。
另外，這些化合物的游離體、酸加成鹽和羧基的鹽也可作為水合物的形式存在。
在將本發明的化合物用於抗菌的目的時，優選使用那些其中的基團Y是氫原子的羧酸化合物。另一方面，羧酸部分是酯的那些喹諾酮衍生物也可以作為合成中間體和前藥使用。例如，烷基酯類、苄基酯類、烷氧基烷基酯類、苯基烷基酯類和苯基酯類都可作為合成中間體使用。
另外，作為可用於前藥的酯類，是那些在活體內容易被切斷並生成羧酸游離體的酯類，例如可以舉出乙醯氧基甲酯、新戊醯氧基甲基酯、乙氧羰基酯、膽鹼酯、二甲氨基乙基酯、5-茚滿基酯、2-苯並[c]呋喃酮基酯(phthalidinyl ester)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲基酯和3-乙醯氧基-2-氧代丁酯等的氧代烷基酯。
由式(I)表示的本發明的化合物可以通過各種方法來製造，但作為一個優選的例子，可以舉出下述的方法通過使式III [式中，X3表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代的苯磺醯基、或碳原子數1～3的取代或未取代的烷基磺醯基等具有離去基團功能的取代基；Y1表示在式(I)中定義的Y，或者由式(IV)-B(Y11)Y12IV(式中，Y11和Y12表示氟原子或碳原子數2～4的烷基羰氧基)表示的含有硼原子的基團；R3、R4、R5、A1和X1的定義與式(I)中的定義相同]表示的化合物與式(V) [式中，R11和R12各自獨立地表示氫原子、碳原子數1～6的烷基、或氨基的保護基；該烷基也可以具有選自羥基、滷素原子、碳原子數1～6的烷硫基和碳原子數1～6的烷氧基中的基團作為取代基；n的定義與式(I)中的定義相同]表示的化合物或其加成鹽反應來製造(作為酸加成鹽的例子，可以舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等的無機酸鹽類；或甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽(磺酸鹽)、乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽(羧酸鹽)等的有機酸鹽類)。
在反應時，可以使用溶劑，也可以不使用溶劑。在反應時使用的溶劑只要是在反應條件下為惰性的溶劑即可，例如可以舉出二甲亞碸、吡啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、水、3-甲氧基丁醇，或它們的混合物等。
反應優選在有象無機鹼或有機鹼那樣的酸性接受體，例如鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者三乙胺、吡啶、1，8-二氮雜雙環十一碳烯等的有機鹼性化合物的存在下進行。
反應溫度通常在室溫至200℃的溫度範圍內，優選在25～150℃的溫度範圍內。反應時間可以在30分鐘～48小時的範圍內，通常在30分鐘～2小時左右結束反應。
當氨基具有保護基時，作為氨基的保護基，只要是在該領域中為通常使用的保護基即可，例如可以舉出叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等的烷氧羰基類；苄氧羰基、對甲氧基苄氧裝基、對硝基苄氧羰基等的芳烷氧羰基類；乙醯基、甲氧乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、新戊醯基、甲醯基、苯甲醯基等的醯基類；叔丁基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、三苯基甲基等烷基類或芳烷基類；甲氧甲基、叔丁氧甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧甲基等的醚類；三甲基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、三苄基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基等的取代甲矽烷基類。
當Y或Y1是由碳原子數1～6的烷基、碳原子數2～7的烷氧基甲基或碳原子數1～6的烯基與苯基構成的苯烷基的情況下，通過在一般使羧酸酯水解時使用的酸性或鹼性的條件下處理，可以將其轉變成對應的羧酸化合物。
當Y1具有式(IV)的結構的情況下，通過使化合物(III)與化合物(V)反應，然後在酸性或鹼性條件下處理，可以將其轉變成對應的羧酸化合物。
另外，在需要脫保護時，通過在與保護基相對應的適當的條件下除去保護基，可以獲得由式(I)所示的目標化合物。
式(V)的化合物可以按各種方法來製造，其中的一個優選例子是按參考例所示的方法合成，另外，在參考例中，作為3-[1-氨基-1-環烷基]甲基吡咯烷的合成例，示出了3-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷的合成方法，按照該方法，可以使用已知光學活性的環烷基取代的甘氨酸衍生物來合成式(V)的化合物，但不限於使用該方法。
在合成由單一的異構體構成的式(I)的化合物時，優選使用的由單一的異構體構成的順-2-氟環丙胺例如可以按照特開平2-231475號記載的方法來合成。進而使用如此獲得的光學活性的順-2-氟環丙胺衍生物作為原料來合成由單一的異構體構成的式(I)的化合物時，可以按照例如特開平2-231475號記載的方法來實施。
作為本發明的化合物的例子，可以舉出如下的化合物10-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de][1.4]苯並噁嗪-6-羧酸；8-氨基-10-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de][1.4]苯並噁嗪-6-羧酸；7-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸；5-氨基-7-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸；7-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸；
5-氨基-7-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸；5-氨基-7-[3-(R)-[1-(S)-環丙基-1-N-甲氨基]甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
這些化合物具有如下的結構 本發明的化合物具有強的抗菌作用，因此可以作為人、動物和魚類的醫藥使用或作為農業、食品的防腐劑使用。
當把本發明的化合物作為人的藥物使用時，對成人每一天的給藥量適宜在50mg至1g的範圍內，優選在100mg至300mg的範圍內。
另外，作為動物用時的給藥量應根據給藥的目的(治療或預防)、待處置的動物的種類或大小、感染的病原菌的種類、感染的程度的不同而異，但是通常對於每1kg動物體重，每天的給藥量適宜在1～200mg的範圍內，優選在5～100mg的範圍內。
所說每天給藥量可按每天1次或者分為每天2～4次給藥。另外，根據需要，每天給藥量也可超過上述的規定量。
本發明的化合物對於成為各種傳染病原因的大範圍內的微生物類都是活性的，因此可以用於治療、預防或減輕由這些病原體所引起的各種疾病。
作為本發明化合物有效的細菌類和與細菌類相似的微生物類的例子，可以舉出葡萄球菌屬、化膿鏈球菌、溶血鏈球菌、腸球菌、肺炎球菌、鏈球菌屬、淋球菌、大腸桿菌、檸檬酸桿菌屬、志賀桿菌屬、肺炎桿菌、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、綠膿桿菌、流感桿菌、不動細菌屬、彎曲桿菌屬、砂眼衣原體等。
另外，作為由這些病原體引起的疾病的例子，可以舉出毛囊炎、疔皰、癰、丹毒、蜂巢炎、淋巴管炎、瘭疽、皮下膿腫、汗腺炎、聚集性痤皰、感染性粉瘤、肛周膿腫、乳腺炎、外傷·熱傷·手術創傷等表面性二次感染、咽喉炎、急性支氣管炎、扁桃腺炎、慢性支氣管炎、支氣管擴張症、瀰漫性細支氣管炎、慢性呼吸疾病的二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、副睪丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、細菌性痢疾、腸炎、子宮附件炎、子宮內感染、前庭大腺炎、眼瞼炎、麥粒腫、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、齒周組織炎、齒冠周圍炎、顎炎、腹膜炎、心內膜炎、敗血症、髓膜炎、皮膚感染症等。
另外，本發明的化合物對下列各種成為動物傳染病原因的各種微生物有效，這些微生物的例子有埃希氏菌屬、沙門氏菌屬、巴斯德氏菌屬、嗜血桿菌屬、波德氏桿菌屬、葡萄球菌屬、支原體屬等。
作為具體疾病名稱的例子，可以舉出屬於鳥類的疾病有大腸菌病、雞白痢、雞副傷寒病、家禽霍亂、傳染性鼻炎、葡萄球菌病、支原體傳染病等；屬於豬的疾病有大腸菌病、沙門氏桿菌病、巴斯德氏菌病、嗜血桿菌傳染病、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、支原體傳染病等；屬於牛的疾病有大腸菌病、沙門氏桿菌病、出血性敗血病、支原體傳染病、牛胸膜肺炎、牛乳腺炎等；屬於狗的疾病有大腸桿菌性敗血病、沙門氏桿菌傳染病、出血性敗血病、子宮蓄膿病、膀胱炎等；屬於貓的疾病有滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血桿菌傳染病、仔貓腹瀉、支原體傳染病等。
由本發明化合物配成的抗菌製劑可以根據給藥方法選擇適當的製劑，它們可以按照通常使用的各種製劑的配製方法來配製。作為由本發明化合物作為主劑的抗菌製劑的劑型，例如，作為經口用的製劑有片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、油性或水性的懸浮液等。作為注射劑，也可以在製劑中加入穩定劑、防腐劑、助溶劑等，也可以把含有這些輔劑的溶液裝入容器中，然後通過冷凍乾燥等使其變成固態的製劑，在使用時再配製成所需的製劑。另外，可以將一次劑量裝入容器中，也可以將多次劑量裝入同一容器中。
另外，作為外用製劑的例子，可以舉出溶液劑、懸浮液、乳濁液、軟膏、凝膠、霜劑、洗劑、噴霧劑等。
作為固態製劑，除了活性化合物之外，還可以含有製劑學上適用的添加劑，例如可以根據需要從填充劑類、增量劑類、粘合劑類、崩解劑類、促溶劑類、溼潤劑類、潤滑劑類等中選擇並將它們混合，然後製成製劑。
作為液體製劑，可以舉出溶液、懸浮液、乳液劑等，而作為添加劑，可以含有懸浮化劑、乳化劑等。
作為將本發明的化合物向動物給藥的方法的例子，可以舉出直接給藥的方法，或者將其混合到飼料中然後通過經口給藥的方法；或者將其製成溶液後，直接地給藥的方法或者先將其添加到飲水或飼料中然後通過經口給藥的方法；通過注射給藥的方法等。
為了把本發明的化合物製成適合向動物給藥的製劑，可以按照在該領域中常用的技術，將其適宜地製成散劑、細粒劑、可溶性散劑、糖漿劑、溶液劑或注射劑。
製劑例1(膠囊劑)實施例2的化合物100.0mg玉米澱粉 23.0mgCMC鈣 22.5mg羥甲基纖維素 3.0mg硬脂酸鎂 1.5mg總計 150.0mg製劑例2(溶液劑)實施例2的化合物1～10g乙酸鈉或氫氧化鈉 0.5～2g對羥基苯甲酸乙酯 0.1g純化水 88.9～98.4g總計 100g製劑例3(飼料混合用散劑)實施例2的化合物1～10g玉米澱粉 98.5～89.5g輕質矽酸酐 0.5g總計 100g用於實施發明的最佳方案下面通過實施例和參考例來詳細地說明本發明，但本發明不受這些實施例的限定。
1-環丙基-2-丙烯-1-酮在氮氣氛中將環丙基甲基酮(6.33g，75.2mmol)溶解於無水四氫呋喃(75ml)中。在冰冷和攪拌下向其中滴加一種由N-甲基苯胺鎓三氟乙酸酯(25.0g，113mmol)在冰冷下溶解於37％的甲醛水溶液(10.2ml)中而製成的溶液。滴加完畢後，將反應液回流加熱7小時。放冷後，向反應液中加入乙醚(100ml)，攪拌，分離收集有機層。對水層再用乙醚(50ml)萃取。在冰冷下向合併的有機層中慢慢地加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)，攪拌後，分離收集有機層。將分離出的有機層用飽和食鹽水(100ml)洗滌。用無水硫酸鎂將其乾燥，過濾後將所獲有機溶液在150mmHg的壓力下進行減壓濃縮，獲得8.01g含有標題化合物的黃色油狀物。將該產物未經純化即用於以下的反應中。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90-0.96(2H，m)，1.08-1.13(2H，m)，2.14-2.25(1H，m)，5.82(1H，dd，J＝10.74，1.47Hz)，6.29(1H，dd，J＝17.57，1.47Hz)，6.47(1H，dd，J＝17.57，10.74Hz)[參考例2]環丙基[1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷-3-基]酮將參考例1中記載的含有1-環丙基-2-丙烯-1-酮的產物(8.01g)和N-(正丁氧甲基)-N-[1-(R)-苯乙基]三甲基甲矽烷基甲基胺(23.2g，79.9mmol)溶解於乾燥的二氯乙烷(350ml)中，進而向其中滴下三氟乙酸(500μl)。在室溫下攪拌12小時，然後將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，再用飽和食鹽水(100ml)洗滌。用無水硫酸鎂將其乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將所獲殘留物吸附到快速矽膠色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脫液洗脫，獲得呈無色油狀的標題化合物9.08g(49.6％)。另外，所獲產物是一種1∶1的非對映體混合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83-0.88(2H，m)，0.99-1.02(2H，m)，1.38(3H×1/2，d，J＝2.93Hz)，1.40(3H×1/2，d，J＝2.44Hz)，1.62-1.76(1H，m)，1.90-2.17(2H，m)，2.35-2.93(4H，m)，3.22-3.26(2H，m)，7.23-7.34(5H，m) 3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丙基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷將環丙基[1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷-3-基]酮(1.563g，7.793mmol)溶解於無水甲醇(25ml)中。向其中加入乙酸銨(5.236g，67.93mmol)、氰基硼氫化鈉(435.2mg，6.925mmol)和粉末狀分子篩4A(1.86g)，在氮氣流中和室溫下攪拌16小時。將反應液用硅藻土過濾，然後在減壓下蒸去溶劑。將殘留物溶解於二氯甲烷(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌，再用飽和食鹽水(50ml)洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥。過濾後，將所獲溶液減壓濃縮。將所獲殘留物溶解於乾燥的二氯甲烷(25ml)中，然後在冰冷下向其中滴下二碳酸二叔丁酯(2.225g，10.19mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。將反應液在室溫下攪拌2小時，然後進行減壓濃縮。將所獲殘留物吸附到快速矽膠色譜上，用氯仿∶甲醇＝10∶1的洗脫液洗脫，獲得了無色油狀的標題化合物1.299g(55.5％)。應予說明，所獲產物是4種光學異構體的混合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.20-0.30，0.35-0.52，0.68-0.78(4H，m)，1.36(3H×1/4，d，J＝5.86Hz)，1.39(3H×3/4，d，J＝5.86Hz)，1.43(9H×1/4，s)，1.45(9H×3/4，s)，1.61-1.74(1H，m)，2.25-2.76，2.80-3.07，3.18-3.26(9H，m)，5.28(1H，brs)，7.23-7.34(5H，m)[參考例4]1-苄氧羰基-3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷(F1、F2、F3、F4)將3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丙基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(1.234g，3.582mmol)溶解於乾燥的二氯甲烷(20ml)中，在冰冷下向其中滴加氯仿苄酯(1278μl，8.955mmol)。在室溫下攪拌8小時後將反應液減壓濃縮。將所獲殘留物吸附到快速矽膠色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脫液洗脫，獲得了無色油狀的標題化合物(959mg，71.5％)。
然後將所獲產物吸附到使用手性柱分級的HPLC上，分離純化出4種光學異構體F1、F2、F3和F4。
HPLC分級條件柱子CHIRALPAK(AD(Daicel化學工業)、2cm×25cm移動相正己烷∶2-丙醇＝80∶20(v/v)流量5.0ml/分溫度室溫檢出UV(254nm)各光學異構體的保留時間F118分；F223分；F326分；F430分·異構體F1無色非晶形，229mg(17.0％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.27-0.32(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.61(1H，m)，0.72-0.79(1H，m)，1.43(9H，s)，1.66-1.78(1H，m)，1.99-2.08(1H，m)，2.30-2.36(1H，m)，2.90-3.03(1H，m)，3.12-3.26(1H，m)，3.28-3.36(1H，m)，3.49-3.72(2H，m)，4.50(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)·異構體F2無色非晶形，96mg(7.2％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.29-0.37(2H，m)，0.40-0.45(1H，m)，0.57-0.62(1H，m)，0.76-0.79(1H，m)，1.43(9H，s)，1.68-1.78(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.36-2.40(1H，m)，2.95-3.09(1H，m)，3.16(1H，t，J＝10.74Hz)，3.31-3.39(1H，m)，3.54-3.68(2H，m)，4.47(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.29-7.37(5H，m)·異構體F3無色非晶形，140mg(10.4％)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.27-0.39(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.62(1H，m)，0.72-0.80(1H，m)，1.43(9H，s)，1.66-1.79(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.37-2.40(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，3.16(1H，t，J＝10.74Hz)，3.32-3.39(1H，m)，3.54-3.68(2H，m)，4.48(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)·異構體F4無色非晶形，296mg(22.1％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.27-0.33(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.62(1H，m)，0.72-0.80(1H，m)，1.43(9H，s)，1.68-1.78(1H，m)，1.99-2.09(1H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.90-3.03(1H，m)，3.12-3.26(1H，m)，3.28-3.37(1H，m)，3.49-3.73(2H，m)，4.50(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)根據對上述1H-NMR數據解析的結果，可以判明，在4種光學異構體中，F1與F4、F2與F3，各自呈對映體的關係。
5-氨基-7-[3-(1-氨基-1-環丙基)甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來自F1)將1-苄氧羰基-3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丙基]甲基吡啶烷(來自參考例4的F1；185mg，0.494mmol)溶解於無水甲醇(30ml)中，然後向其中加入10％披鈀碳催化劑(水分50％；200mg)，在常壓的氫氣氛中、室溫下攪拌1小時。將反應液用硅藻土過濾，然後將濾液減壓濃縮。將所獲的殘留物和三乙胺(2ml)加入到乾燥的乙腈(10ml)中，然後再加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(130mg，0.412mmol)，加熱回流16小時。將反應液放冷，然後過濾收集析出的結晶，用乙腈洗滌，然後在冰冷下加入濃鹽酸(10ml)，在室溫下攪拌5分鐘。加入蒸餾水(15ml)，將所獲的酸性水溶液用二氯甲烷(20ml×2)洗滌，然後在冰冷下用氫氧化鈉水溶液將其調節至pH11，再用氯仿(10ml)洗滌。將所獲的鹼性水溶液用1N鹽酸調節至pH7.4，然後用氯仿(100ml×4)萃取。用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸去溶劑。將所獲殘留物用乙醇-28％氨水體系進行重結晶純化，然後進行減壓乾燥，獲得了黃色針狀結晶的標題化合物160mg(88.9％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.11-0.18(2H，m)，0.39(2H，d，J＝7.81Hz)，0.57-0.67(1H，m)，1.24-1.35(1H，m)，1.43-1.61(3H，m)，1.93-2.06(2H，m)，3.20-3.26(1H，m)，3.37-3.49(2H，m)，3.59-3.72(2H，m)，4.97(1H，dm，J＝64.16Hz)，8.21(1H，s)熔點185～193℃元素分析值C21H23F3N4O3·0.25H2O理論值C，57.20；H，5.37；N，12.71實測值C，57.16；H，5.39；N，12.88[實施例2]5-氨基-7-[3-(1-氨基-1-環丙基)甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氫代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來自F2)將1-苄氧羰基-3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷(來自參考例4的F2；75mg，0.200mmol)溶解於無水甲醇(15ml)中，然後向其中加入10％披鈀碳催化劑(水分50％；100mg)，在常壓的氫氣氛中和在室溫下攪拌1小時。將反應液用硅藻土過濾，然後將濾液減壓濃縮。將所獲的殘留物和三乙胺(1ml)加入到乾燥的乙腈(5ml)中，然後再加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(53mg；0.167mol)，加熱回流12小時。將反應液放冷，然後過濾收集析出的結晶，用乙腈洗滌，然後在冰冷下加入濃鹽酸(5ml)，在室溫下攪拌5分鐘。加入蒸餾水(10ml)後將所獲的酸性水溶液用二氯甲烷(15ml×2)洗滌，然後在冰冷下用氫氧化鈉水溶液將其調節至pH11，再用氯仿(10ml)洗滌。將所獲的鹼性水溶液用1N鹽酸調節至pH7.4，然後用氯仿(80ml×3)萃取。用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸去溶劑。將所獲殘留物用乙醇-28％氨水體系進行重結晶純化，然後進行減壓乾燥，獲得了黃色針狀結晶的標題化合物55mg(75.5％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.13-0.19(1H，m)，0.22-0.30(1H，m)，0.41-0.49(1H，m)，0.52-0.60(1H，m)，0.73-0.84(1H，m)，1.53-1.72(3H，m)，1.86(1H，t，J＝9.28Hz)，2.11-2.29(2H，m)，3.44-3.57(2H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.72-3.95(2H，m)，4.96(1H，dm，J＝63.95Hz)，8.24(1H，s)熔點190～192℃元素分析值C21H23F3N4O3·0.25H2O理論值C，57.20；H，5.37；N，12.71實測值C，57.27；H，5.36；N，12.65[實施例3]5-氨基-7-[3-(1-氨基-1-環丙基)甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來自F3)將1-苄氧羰基-3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丙基]甲基吡啶烷(來自參考例4的F3；100mg，0.267mmol)溶解於無水甲醇(20ml)中，然後向其中加入10％披鈀碳催化劑(水分50％；100mg)，在常壓的氫氣氛中和室溫下攪拌1小時。將反應液用硅藻土過濾，然後將濾液減壓濃縮。將所獲的殘留物和三乙胺(2ml)加入到乾燥的乙腈(8ml)中，然後再加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(80mg，0.222mmol)，加熱回流16小時。將反應液放冷，然後過濾收集析出的結晶，用乙腈洗滌，然後在冰冷下加入濃鹽酸(10ml)，在室溫下攪拌5分鐘。加入蒸餾水(15ml)，將所獲的酸性水溶液用二氯甲烷(20ml×2)洗滌，然後在冰冷下用氫氧化鈉水溶液將其調節至pH11，再用氯仿(20ml)洗滌。將所獲的鹼性水溶液用1N鹽酸調節至pH7.4，然後用氯仿(80ml×4)萃取。用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸去溶劑。將所獲殘留物用乙醇-28％氨水體系進行重結晶純化，然後進行減壓乾燥，獲得了黃色針狀結晶的標題化合物59mg(60.8％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.12-0.17(1H，m)，0.21-0.28(1H，m)，0.41-0.48(1H，m)，0.51-0.60(1H，m)，0.72-0.82(1H，m)，1.44-1.53(3H，m)，1.81(1H，t，J＝8.79Hz)，2.09-2.28(2H，m)，3.41-3.47(1H，m)，3.49-3.57(1H，m)，3.59-3.66(1H，m)，3.72-3.80(2H，m)，4.95(1H，dm，J＝65.11Hz)，8.19(1H，s)熔點193～194℃元素分析值C21H23F3N4O3·0.25H2O理論值C，57.20；H，5.37；N，12.71實測值C，57.21；H，5.37；N，12.70[實施例4]5-氨基-7-[3-(1-氨基-1-環丙基)甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來自F4)將1-苄氧羰基-3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丙基]甲基吡啶烷(來自參考例4的F4；200mg，0.543mmol)溶解於無水甲醇(20ml)中，然後向其中加入10％披鈀碳催化劑(水分50％；200mg)，在常壓的氫氣氛中和室溫下攪拌1小時。將反應液用硅藻土過濾，然後將濾液減壓濃縮。將所獲的殘留物和三乙胺(3ml)加入到乾燥的乙腈(15ml)中，然後再加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(141mg，0.445mmol)，加熱回流16小時。將反應液放冷，然後過濾收集析出的結晶，用乙腈洗滌，然後在冰冷下加入濃鹽酸(10ml)，在室溫下攪拌5分鐘。加入蒸餾水(20ml)，將所獲的酸性水溶液用二氯甲烷(20ml×2)洗滌，然後在冰冷下用氫氧化鈉水溶液將其調節至pH11，再用氯仿(20ml)洗滌。將所獲的鹼性水溶液用1N鹽酸調節至pH7.4，然後用氯仿(100ml×4)萃取。用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸去溶劑。將所獲殘留物用乙醇-28％氨水體系進行重結晶純化，然後進行減壓乾燥，獲得了黃色針狀結晶的標題化合物138mg(71.1％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.12-0.23(2H，m)，0.41-0.51(2H，m)，0.70-0.87(1H，m)，1.46-1.66(3H，m)，1.80-1.88(1H，m)，2.0 8-2.30(2H，m)，3.46-3.60(2H，m)，3.62-3.69(1H，m)，3.72-3.82(2H，m)，4.96(1H，dm，J＝63.89Hz)，8.19(1H，s)熔點188～194℃元素分析值C21H23F3N4O3理論值C，57.79；H，5.31；N，12.84實測值C，57.56；H，5.39；N，12.88[參考例5]4-(S)-苄氧羰基氨基-4-環丙基-3-氧代丁酸乙酯將丙二酸單乙酯(988.4mg，7.482mmol)溶解於無水四氫呋喃(20ml)中，在冰冷下向其中加入乙醇鎂(488mg，3.93mmol)，在室溫下攪拌2小時。將反應液在減壓下濃縮至幹，獲得粉末狀產物，將此粉末溶解於無水四氫呋喃(30ml)中。
將L-N-苄氧羰基-環丙基甘氨酸(1.332g，5.334mmol)溶解於無水四氫呋喃(20ml)中，在冰冷下加入N，N』-羰基二咪唑(910mg，5.61mmol)，然後在室溫下攪拌2小時。在冰冷下向該反應液中滴加事先配製好的上述的四氫呋喃溶液，在室溫下攪拌16小時。
將反應液減壓濃縮，然後向殘留物中加入甲苯(60ml)和10％檸檬酸水溶液(50ml)，在室溫下攪拌5分鐘。分離收集有機層，將水層用甲苯(20ml×2)萃取。將合併的有機層依次用水(50ml)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到快速矽膠色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脫液洗脫，獲得了無色油狀的標題化合物1.527g(89.4％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.53-0.61(3H，m)，0.67-0.77(1H，m)，0.90-1.01(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.33Hz)，3.65(2H，s)，3.89-3.93(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.33Hz)，5.10(2H，s)，5.47(1H，brs)，7.31-7.35(5H，m)[參考例6]4-(S)-苄氧羰基氨基-4-環丙基-3-羥基丁酸乙酯將4-(S)-苄氧羰基氨基-4-環丙基-3-氧代丁酸乙酯(1.526g，4.778mmol)溶解於無水乙醇(15ml)中，在冰冷下加入硼氫化鈉(94.6mg，2.50mmol)，然後在同樣溫度下攪拌1小時。在冰冷下向反應液中加入水(20ml)，然後減壓蒸去乙醇。向殘留物中加入氯仿(50ml)，攪拌後分離收集氯仿層，將氯仿層用飽和食鹽水(30ml)洗淨，再用無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸去溶劑直至殘留物乾燥，獲得了無色油狀的標題化合物1.509g(98.3％)。所獲產品不經純化即提供給下面的反應使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.24-0.67(4H，m)，0.96-1.06 and 1.08-1.16(total 1H，mfor each)，1.27(3H，t，J＝7.32Hz)，2.45-2.58(1H，m)，2.66-2.73(1H，m)，2.84-3.01(1H，m)，3.33(1H，brs)，4.17(2H，q，J＝7.32Hz)，5.09(2H，s)，5.18 and 5.28(total 1H，br-s for each)，7.30-7.37(5H，m)[參考例7]4-(S)-苄氧羰基氨基-4-環丙基-2-丁烯酸乙酯將4-(S)-苄氧羰基氨基-4-環丙基-3-羥基丁酸乙酯(1.488g，4.630mmol)溶解於乾燥的二氯甲烷(50ml)中，在-15℃的溫度和攪拌下向其中加入三乙胺(1291μl，9.260mol)，然後向其中滴加甲磺醯氯(449μl，5.80mmol)，在同樣溫度下攪拌1小時。向反應液中滴加1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十-碳烯(1486μl，1.955mmol)，使反應液的溫度慢慢地上升至室溫，然後攪拌15小時。將反應液用10％檸檬酸水溶液(50ml)洗滌，然後分離收集有機層，將水層用氯仿(30ml)萃取。將合併的有機層依次用水(50ml)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，再用無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附支快速矽膠色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的洗脫液洗脫，獲得了淡黃色油狀的標題化合物1.174g(87.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.31-0.37(1H，m)，0.39-0.48(1H，m)，0.52-0.65(1H，m)，0.86-0.95(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.33Hz)，3.73(1H，brs)，4.20(2H，q，J＝7.33Hz)，4.92(1H，brs)，5.11(2H，s)，5.97(1H，d，J＝15.63Hz)，6.91(1H，dd，J＝15.63，5.37Hz)，7.31-7.36(5H，m) 4-(S)-苄氧羰基氨基-4-環丙基-3-硝基甲基丁酸乙酯將4-(S)-苄氧羰基氨基-4-環丙基-2-丁烯酸乙酯溶解於乾燥的硝基甲烷(15ml)中，向其中加入1，1，3，3-四甲基胍(133μl，1.05mmol)，然後在室溫中攪拌17小時。將反應液減壓濃縮後，將殘留物溶解於氯仿(50ml)中，依次用10％檸檬酸水溶液(50ml)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸去溶劑，獲得了黃色油狀的標題化合物1.207g(96.1％)。所獲產物(非對映體的混合物)不經純化即在下面的反應中使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.31-0.45(1H，m)，0.48-0.56(1H，m)，0.61-0.70(1H，m)，0.82-0.92(1H，m)，1.26(3H，t，J＝7.33Hz)，2.49(d，J＝7.32Hz)，2.53(d，J＝6.34Hz)，2.67(d，J＝5.72Hz)，2.71(d，J＝5.86Hz)，(2.49，2.5 3，2.67，2.67，total 1H)，3.00(1H，q，J＝6.34Hz)，3.13(1H，q，J＝7.32Hz)，4.15(2H，q，J＝7.33Hz)，4.57 and 4.59(total 2H，d，J＝5.86Hz)，4.86(1H，brs)，5.10(2H，s)，7.31-7.36(5H，m)[參考例9]4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-2-酮(異構體A)將4-(S)-苄氧羰基氨基-4-環丙基-3-硝基甲基丁酸乙酯(16.4g，41.0mmol)溶解於乙醇(500ml)中，向其中加入10％披鈀碳催化劑(水分50％；16g)，在室溫下進行5小時的催化加氫。將催化劑通過硅藻土過濾除去，然後將濾液加熱回流6小時。在減壓下蒸去溶劑，將殘留物溶解於乾燥的二氯甲烷中，然後向其中加入三乙胺(8.24ml，59.1mmol)，進而在冰冷下向其中加入二碳酸二叔丁酯(11.32ml，49.2mmol)，然後在室溫下攪拌6小時。將反應液減壓濃縮，將所獲殘留物吸附於快速矽膠色譜柱上，用氯仿∶甲醇＝95∶5的洗脫液洗脫，將所獲結晶利用氯仿-正己烷體系進行重結晶純化，結果以白色結晶單一化合物(異構體)的形式獲得了只含一種非對映體的標題化合物3.34g(32.0％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.34-0.35(2H，m)，0.44-0.48(1H，m)，0.58-0.65(1H，m)，0.72-0.79(1H，m)，1.44(9H，s)，2.28(1H、dd，J＝17.09，9.04Hz)，2.44(1H，dd，J＝17.09，8.44Hz)，2.67-2.73(1H，m)，3.04-3.06(1H，m)，3.25-3.30(1H，m)，3.47(1H，t，J＝8.79Hz)，4.57(1H，s)，5.84(1H，s)[參考例10]1-苄基-4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-2-酮(異構體A)在氮氣流中將4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-2-酮(3.15g，12.4mmol)溶解於乾燥的二甲基甲醯胺(60ml)中，在冰冷下向其中加入60％的油狀氫化鈉(685mg，16.1mmol)。在室溫下攪拌30分鐘，然後在冰冷下加入苄基溴(2.04ml，16.1mmol)，在室溫下攪拌13小時。在冰冷下向反應液中加水(200ml)，用乙酸乙酯(250ml)萃取。將分離出的有機層依次用水(200ml×2)、飽和食鹽水(150ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到快速矽膠色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脫液洗脫，獲得了無色非晶形的標題化合物2.74g(64.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.27-0.28(2H，m)，0.39-0.43(1H，m)，0.52-0.56(1H，m)，0.66-0.72(1H，m)，1.41(9H，s)，2.39-2.42(1H，m)，2.54-2.62(2H，m)，3.01(1H，s)，3.29-3.33(1H，m)，4.40(1H，s)，4.33，4.55(each 1H，ABq，J＝14.4Hz)，7.23-7.36(5H，m) 1-苄基-3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷(異構體A)在氮氣流中將1-苄基-4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-2-酮(2.74g，7.95mmol)溶解於乾燥的四氫呋喃(70ml)中，在冰冷下向其中滴加硼烷-四氫呋喃配合物(1.0N四氫呋喃溶液；47.7ml，47.7mmol)。滴加結束後在室溫下攪拌16小時。將反應液減壓濃縮後向其中加入乙醇∶水＝10∶1的溶液(130ml)和三乙胺(20ml)，加熱回流4小時。將反應液減壓濃縮後向其中加入氯仿(100ml)，將分離收集的有機層依次用水(100ml)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到快速矽膠色譜上，用氯仿∶甲醇＝95∶5的洗脫液洗脫，獲得了無色油狀的標題化合物2.63g(100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.19-0.23(1H，m)，0.35-0.44(3H，m)，0.73-0.76(1H，m)，1.44(9H，s)，1.60-1.66(1H，m)，1.94-2.00(1H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.51-2.66(3H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.52，3.67(each 1H，ABq，J＝12.9Hz)，4.58(1H，s)，7.24-7.34(5H，m)[參考例12]1-苄氧羰基-3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷(異構體A＝參考例3的異構體F3)將1-苄基-3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷(異構體A；238mg，0.720mmol)溶解於乾燥的二氯甲烷(10ml)中，然後在冰冷下向其中滴加氯甲酸苄酯(309μl，2.16mmol)。在室溫下攪拌8小時後，將反應液減壓濃縮。將所獲殘留物吸附到快速矽膠色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脫液洗脫，獲得了無色非晶形的標題化合物197mg(73.1％)。
所獲產物的TLC(薄層色譜，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1展開)的Rf值和1H-NMR數據(下述)與參考例4中記載的異構體F3的數據一致。另外，將所獲產物吸附到一臺使用手性柱的HPLC分析儀上，結果表明，該產物在HPLC上的保留時間與參考例4中記載的旋光異構體F3的保留時間一致。因此可以判斷，所獲產物(異構體A)就是參考例4中記載的旋光異構件F3。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.28-0.40(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.53-0.631H，m)，0.72-0.81(1H，m)，1.43(9H，s)，1.67-1.79(1H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.37-2.40(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，3.16(1H，t，J＝10.74Hz)，3.32-3.39(1H，m)，3.54-3.69(2H，m)，4.48(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.31-7.37(5H，m)HPLC分析條件；柱子CHIRALPAKAD(Daicel化學工業)，0.46cm×25cm移動相正己烷∶2-丙醇＝80∶20(v/v)流量1.0ml/分溫度室溫檢出UV(254nm)異構體A(F3)的保留時間8.16分光學純度＞99％[參考例13]3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環丙基]甲基吡啶烷(異構體AF3)將1-苄基-3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷(異構體A；744mg，2.25mmol)溶解於乾燥的乙醇(30ml)中，然後向其中加入10％披鈀碳催化劑(水分50％；750mg)，在常壓的氫氣氛中和45℃(外溫)下攪拌1小時。將反應液用硅藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，獲得了白色結晶的標題化合物542mg(定量的)。所獲產物不經純化即在下面的反應中使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.27-0.42(2H，m)，0.53-0.57(1H，m)，0.74-0.81(1H，m)，1.43(9H，s)，1.55-1.60(1H，m)，1.89-1.95(1H，m)，2.23-2.26(3H，m)，2.73-2.77(1H，m)，2.85-2.90(1H，m)，2.95-3.01(2H，m)[實施例5]5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡啶烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來自異構體AF3)將3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環丙基]甲基吡啶烷(異構體AF3；541mg，2.25mmol)、三乙胺(6ml)加入到乾燥的乙腈(30ml)中，然後再加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(548mg，1.73mmol)，加熱回流15小時。將反應液放冷後，過濾收集析出的結晶，用乙腈洗滌，在冰冷下加入濃鹽酸(15ml)，在室溫下攪拌5分鐘。向其中加入蒸餾水(15ml)，將所獲的酸性水溶液用二氯甲烷(20ml×3)洗滌，然後在冰冷下用氫氧化鈉水溶液將其調節至pH11，用氯仿(30ml)洗滌。將鹼性水溶液用1N鹽酸調節至pH7.4，然後用氯仿(100ml×5)萃取。用無水硫酸鈉將其乾燥，然後減壓蒸去溶劑。將所獲殘留物用乙醇-28％氨水體系進行重結晶純化，然後進行減壓乾燥，獲得了黃色針狀結晶的標題化合物569mg(75.3％)。
所獲產物的TLC(薄層色譜，在氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下層展開)的Rf值和1H-NMR數據(下述)與實施例3中記載的數據一致。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.13-0.17(1H，m)，0.21-0.29(1H，m)，0.41-0.48(1H，m)，0.51-0.61(1H，m)，0.73-0.82(1H，m)，1.43-1.53(3H，m)，1.81(1H，t，J＝8.79Hz)，2.10-2.27(2H，m)，3.41-3.47(1H，m)，3.49-3.58(1H，m)，3.59-3.66(1H，m)，3.73-3.81(2H，m)，4.95(1H，dm，J＝65.11Hz)，8.19(1H，s)熔點192.5-194.5℃元素分析值C21H23F3N4O3·0.25H2O理論值C，57.20；H，5.37；N，12.71實測值C，57.18；H，5.39；N，12.78旋光率[α]D20＝-146.1°(c0.32，0.1N NaOH)[實施例6]7-[3-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來自異構體AF3)將4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷(異構體AF3；240mg，1.00mmol)、三乙胺(0.279ml，2.00mmol)加入到乾燥的二甲亞碸(1.5ml)中，然後再加入6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF2螯合物(328mg，0.909mmol)，在室溫下攪拌17小時，然後在35℃攪拌4小時。將反應液減壓濃縮後，向殘留物中加入水，然後過濾收集析出的固體，用水洗滌。將所獲的固體懸浮於乙醇∶水＝10∶1的溶液(20ml)中，向其中加入三乙胺(2ml)，加熱回流3小時。放冷後，將反應液減壓濃縮，將殘留物溶解於氯仿(100ml)中。將有機層用10％的檸檬酸水溶液(50ml)洗滌，然後用無水硫酸鈉將有機層乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，在冰冷下向殘留物中滴下濃鹽酸(5ml)，然後在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入1N鹽酸(5ml)，將黃色的酸性水溶液用氯仿(50ml×5)洗滌。然後用氫氧化鈉水溶液將其調節至pH12.0，過濾除去不溶物。用1N鹽酸將鹼性的水溶液調節至pH7.4後，用氯仿(100ml×4)萃取。用無水硫酸鈉將其乾燥後，在減壓下蒸去溶劑。將所獲殘留物用乙醇進行重結晶純化，然後進行減壓乾燥，獲得了黃色結晶的標題化合物285mg(67.3％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.01-0.05(1H，m)，0.29-0.32(1H，m)，0.39-0.40(1H，m)，0.64-0.66(1H，m)，1.15-1.22(1H，m)，1.3 3-1.40(1H，m)，1.4 3-1.54(1H，m)，1.73-1.77(1H，m)，1.96-1.98(1H，m)，2.12-2.14(1H，m)，3.28-3.51(4H，m)，3.42(3H，s)，3.81-3.86(1H，m)，4.86(1H，dm，J＝66.6Hz)，7.49(1H，d，J＝4.56Hz)，8.25(1H，d，J＝3.42Hz)熔點197.5-198.5℃元素分析值C22H25F2N3O4·0.5H2O·0.5EtOH理論值C，59.50；H，6.28；N，9.03實測值C，59.50；H，6.39；N，8.87旋光率[α]D20＝-105.5°(c0.88，0.1N NaOH)[實施例7]5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來自異構體AF3)向乾燥的二甲亞碸(2ml)中加入4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷(481mg，2.00mmol)和三乙胺(1.5ml)，然後再加入5-氨基-6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(416mg，1.33mmol)，在氮氣氛中加熱回流72小時。將反應液減壓濃縮，然後將殘留物溶解於氯仿(100ml)中。將有機層用10％的檸檬酸水溶液(50ml)洗滌，然後用無水硫酸鈉將有機層乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，在冰冷下向殘留物中滴下濃鹽酸(5ml)，然後在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入1N鹽酸(5ml)，將所獲的黃色酸性水溶液用氯仿(50ml×5)洗滌，然後用氫氧化鈉水溶液將其調節至pH12.0，過濾除去不溶物。將鹼性水溶液用1N鹽酸調節至pH7.4後，用氯仿(100ml×3)萃取。用無水硫酸鈉將其乾燥後，減壓蒸去溶劑。將所獲的殘留物用薄層色譜(在氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下層展開)純化後，用異丙醇進行重結晶提純，然後減壓乾燥，獲得了黃色結晶的標題化合物70.0mg(12.1％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.01-0.10(2H，m)，0.27-0.39(2H，m)，0.58-0.64(1H，m)，0.88-0.97(1H，m)，1.33-1.45(2H，m)，1.71-1.74(1H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.08(3H，s)，3.01-3.05(1H，m)，3.17-3.21(1H，m)，3.34-3.38(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.75-3.79(1H，m)，4.90(1H，dm)，8.14(1H，s)熔點226.7-227.9℃元素分析值C22H26F2N4O3理論值C，61.10；H，6.06；N，12.96實測值C，60.84；H，6.07；N，12.98旋光率[α]D20＝-329.0°(c0.20，0.1N NaOH)[實施例8]7-[3-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基]-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來自異構體AF3)向乾燥的二甲亞碸3.0ml中加入4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷(異構體AF3；330mg，1.37mmol)和三乙胺(0.485ml，3.48mmol)，再加入6-氟-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(321mg，1.16mmol)，在100℃下攪拌15小時。將反應液減壓濃縮，然後將殘留物溶解於氯仿100ml中。將有機層用10％的檸檬酸水溶液50ml洗滌，然後用無水硫酸鈉將其乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，在冰冷下向殘留物中滴下濃鹽酸5ml，然後在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入1N鹽酸5ml，將所獲的黃色酸性水溶液用氯仿(50ml×4)洗滌，然後過濾除去不溶物，用氫氧化鈉水溶液將其調節至pH12.0。將鹼性水溶液用1N鹽酸調節至pH7.4，然後用氯仿(100ml×4)萃取。用無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下蒸去溶劑。將所獲殘留物用乙醇-氨水進行重結晶純化，然後進行減壓乾燥，獲得了黃色結晶的標題化合物230mg(49.9％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.17-0.18(1H，m)，0.28-0.29(1H，m)，0.46-0.47(1H，m)，0.57-0.58(1H，m)，0.77-0.79(2H，m)，1.02-1.04(2H，m)，1.17-1.21(2H，m)，1.69-1.81(1H，m)，1.92-1.95(1H，m)，2.18-2.27(1H，m)，2.35-2.40(1H，m)，3.33-3.52(3H，m)，3.52(3H，s)，4.01-4.11(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.79Hz)，7.91(1H，d，J＝9.03Hz)，8.48(1H，s).
熔點220-221℃元素分析值C22H27N3O4·0.5H2O理論值C，65.74；H，6.90；N，10.45實測值C，65.96；H，6.90；N，10.36[參考例14]1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-(N-甲基-N-甲氧基)碳醯胺(carboxamide)在冰冷下向1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-羧酸(11.7g，50.0mmol)的二氯甲烷溶液(200ml)中加入草醯氯(6.54ml，76.0mmol)和二甲基甲醯胺(3滴)，然後在室溫下攪拌一晝夜。在減壓蒸去溶劑後，加入甲苯(100ml)，再次減壓蒸去溶劑。向殘留物中加入二氯甲烷(200ml)和N，O-甲基羥胺鹽酸鹽(5.47g，55.5mmol)，然後在冰冷攪拌下花15分鐘滴下三乙胺(17.4ml，125mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)。在冰冷下攪拌30分鐘後，再在室溫下攪拌3小時。將反應液依次用10％的檸檬酸水溶液(100ml)、水(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去溶劑，將殘留物吸附到矽膠柱色譜上，用氯仿∶甲醇＝50∶1至20∶1的洗脫液洗脫，獲得了褐色油狀的標題化合物11.3g(82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(3H，d，J＝6.84Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.77，7.09Hz)，2.77(1H，dd，J＝8.79，7.09Hz)，3.12-3.18(1H，m)，3.20(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.65(3H，s)，5.50(1H，q，J＝6.84Hz)，7.28-7.37(5H，m). 4-(R)-環丁基羰基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮在氮氣氛保護下向1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-(N-甲基-N-甲氧基)碳醯胺(1.93g，7.00mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)中滴下由氯環丁烷製備的氯化環丁基鎂(1N四氫呋喃溶液，28ml)，然後在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷下向反應液中加入1N鹽酸(50ml)，然後用乙酸乙酯(80ml×2)萃取，將有機層用飽和食鹽水(100ml)洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到矽膠柱色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2的洗脫液洗脫，獲得了淡黃色油狀的標題化合物1.47g(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(3H，d，J＝7.33Hz)，1.78-1.89(1H，m)，1.92-2.06(1H，m)，2.06-2.31(4H，m)，2.58-2.65(2H，m)，3.05(1H，dd，J＝9.28，8.79Hz)，3.13-3.21(1H，m)，3.31(1H，quint，J＝8.30)，3.53(1H，dd，J＝9.28，6.83Hz)，5.48(1H，q，J＝7.33Hz)，7.27-7.37(5H，m). 4-(R)-(1-環丁基-1-羥基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮在冰冷下向4-(R)-環丁基羰基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.12 g，7.80mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入硼氫化鈉(295mg)，然後在同樣的溫度下攪拌1小時。在冰冷下向反應液中加入10％的檸檬酸(50ml)，在減壓下蒸去乙醇，然後用氯仿(80ml×2)萃取，將有機層用飽和食鹽水(100ml)洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸去溶劑，將所獲的殘留物吸附到矽膠柱色譜上，用一種由正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3逐漸變成乙酸乙酯的洗脫液洗脫，獲得了作為淡黃色油狀物(異構體混合物)的標題化合物2.10g(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(3H，d，J＝6.83Hz)，1.68-2.01(6H，m)，2.14-2.45(3H，m)，2.45-2.56(1H，m)，2.91-3.05(1H，m)，3.19-3.31(1H，m)，3.41-3.49(1H，m)，5.42-5.49(1H，m)，7.24-7.36(5H，m). 4-(R)-(1-疊氮基-1-環丁基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮在冰冷下向4-(R)-(1-環丁基-1-羥基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.05 g，7.50mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中加入三乙胺(1.36ml，9.80mmol)，進而加入甲磺醯氯(640μl，8.30mmol)，然後在同樣溫度下攪拌1小時。在冰冷下向反應液中加入10％的檸檬酸(35ml)，用氯仿(50ml×2)萃取，將有機層用飽和食鹽水(150ml)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸去溶劑，將殘留物溶解於N，N′-二甲基甲醯胺(30ml)中，向其中加入疊氮化鈉(1.46g，22.5mmol)，然後在60℃下攪拌3小時。放冷後，向反應液中加入水(150ml)，用乙酸乙酯(150ml×3)萃取，將有機層用飽和食鹽水(150ml)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸去溶劑，將所獲的殘留物吸附到矽膠柱色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2的洗脫液洗脫，獲得了無色油狀的低極性的標題化合物(異構體B1)898mg(40％)，進而用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3的洗脫液洗脫，獲得了無色結晶的高極性的標題化合物(異構體B2)847mg(38％)。
異構體B11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(3H，d，J＝6.83Hz)，1.72-2.01(5H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.26-2.41(3H，m)，2.45-2.56(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝9.77，7.81Hz)，3.14(1H，dd，J＝9.77，7.32Hz)，3.32(1H，dd，J＝8.76，3.91Hz)，5.47(1H，q，J＝6.83Hz)，7.25-7.35(5H，m).
異構體B2
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(3H，d，J＝6.83Hz)，1.75-2.03(5H，m)，2.03-2.17(1H，m)，2.19-2.38(2H，m)，2.40-2.56(2H，m)，2.99(1H，dd，J＝9.77，8.30Hz)，3.14(1H，dd，J＝9.77，7.32Hz)，3.30(1H，dd，J＝8.30，6.34Hz)，5.47(1H，q，J＝6.83Hz)，7.25-7.35(5H，m). 4-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(異構體B1)向4-(R)-(1-疊氮基-1-環丁基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(異構體B1)(835mg，2.80mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入10％披鈀碳催化劑(水分53.8％，850mg)，在室溫下和常壓的氫氣氛中進行5小時的催化加氫。將反應液過濾，在減壓下蒸去溶劑。將所獲的殘留物溶解於二氯甲烷(20ml)中，向其中加入二碳酸二叔丁酯(917mg)和三乙胺(780μl)，然後在室溫下攪拌15小時。向反應液中加入氯仿(50ml)，用10％檸檬酸溶液(80ml)、水(80ml)洗滌，然後將有機層用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到矽膠柱色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2至1∶1的洗脫液洗脫，獲得了白色非晶形的標題化合物809mg(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.48(3H，d，J＝7.32Hz)，1.66-1.98(6H，m)，2.17-2.43(4H，m)，2.94-3.03(1H，m)，3.09-3.18(1H，m)，3.59-3.68(1H，m)，4.46-4.58(1H，m)，5.46(1H，q，J＝7.32Hz)，7.27-7.35(5H，m). 4-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(異構體B2)向4-(R)-(1-疊氮基-1-環丁基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(異構體B2)(776mg，2.60mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入10％披鈀碳催化劑(水分53.8％，800mg)，在室溫下和常壓的氫氣氛中進行5小時的催化加氫。將反應液過濾，在減壓下蒸去溶劑。將所獲的殘留物溶解於二氯甲烷(20ml)中，向其中加入二碳酸二叔丁酯(851mg)三乙胺(725μl)，然後在室溫下攪拌15小時。向反應液中加入氯仿(50ml)，用10％檸檬酸溶液(80ml)、水(80ml)洗滌，然後將有機層用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到矽膠柱色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至2∶3的洗脫液洗脫，獲得了白色非晶形的標題化合物846mg(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.50(3H，d，J＝7.32Hz)，1.70-1.96(6H，m)，2.08-2.22(1H，m)，2.22-2.36(2H，m)，2.36-2.47(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝9.27，8.30Hz)，3.10(1H，dd，J＝9.27，8.79Hz)，3.55-3.62(1H，m)，4.28(1H，d，J＝9.77Hz)，5.46(1H，q，J＝7.32Hz)，7.25-7.35(5H，m). 3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷(異構體B1)在氮氣氛中和冰冷下向4-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(異構體B1)(700mg，1.88mmol)的四氫呋喃溶液(15ml)中滴下1M硼烷-四氫呋喃配合物溶液(5.6ml)，然後在室溫下攪拌13小時。在減壓下蒸去溶劑後，向殘留物中加入80％含水乙醇(15ml)和三乙胺(3ml)，加熱回流4小時。放冷後，減壓蒸去溶劑，向所獲殘留物中加入氯仿(30ml)，用水(10ml)和飽和食鹽水(10ml)將其洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到矽膠柱色譜上，用氯仿∶甲醇＝20∶1的洗脫液洗脫，獲得無色結晶的標題化合物565mg(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d，J＝6.84Hz)，1.45(9H，s)，1.66-1.95(7H，m)，2.05-2.22(2H，m)，2.22-2.34(1H，m)，2.34-2.45(2H，m)，3.15(1H，q，J＝6.84Hz)，3.43-3.53(1H，m)，4.54-4.62(1H，m)，7.21-7.31(5H，m). 3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(異構體B2)在氮氣氛中和冰冷下向4-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(異構體B2)(797mg，2.14mmol)的四氫呋喃溶液(15ml)中滴下1M硼烷-四氫呋喃配合物溶液(6.4ml)，然後在室溫下攪拌13小時。在減壓下蒸去溶劑後，向殘留物中加入80％含水乙醇(15ml)和三乙胺(3ml)，加熱回流4小時。放冷後，減壓蒸去溶劑，向所獲殘留物中加入氯仿(30ml)，用水(10ml)和飽和食鹽水(10ml)將其洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到矽膠柱色譜上，用氯仿∶甲醇＝20∶1的洗脫液洗脫，獲得無色油狀的標題化合物743mg(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝6.83Hz)，1.46(9H，s)，1.64-1.93(8H，m)，2.10-2.30(3H，m)，2.30-2.51(1H，m)，2.51-2.69(2H，m)，3.11-3.23(1H，m)，3.43-3.52(1H，m)，4.92-5.01(1H，m)，7.22-7.32(5H，m). 3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基吡咯烷(異構體B1)向3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(異構體B1)(516mg，1.44mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入10％披鈀碳催化劑(水分53.8％，500mg)，在外溫50℃下和在常壓的氫氣氛中進行5小時的催化加氫。將反應液過濾，在減壓下蒸去溶劑，獲得無色結晶的標題化合物366mg(定量的)。所獲產品不經純化即用於下面的反應中。
3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基吡咯烷(異構體B2)向3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(異構體B2)(645mg，1.80mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入10％披鈀碳催化劑(水分53.8％，650mg)，在外溫50℃下和在常壓的氫氣氛中進行5小時的催化加氫。將反應液過濾，在減壓下蒸去溶劑，獲得無色結晶的標題化合物458mg(定量的)。所獲產品不經純化即用於下面的反應中。
5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基-1-環丁基)甲基]吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來自B1)
向乙腈(15ml)中加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(379mg，1.20mmol)、3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基吡咯烷(異構體B1)(366mg，1.44mmol)和三乙胺(3ml)，加熱回流8小時。放冷後，將反應液減壓濃縮，在冰冷下向所獲殘留物中加入濃鹽酸(15ml)，然後在室溫下攪拌10分鐘。將該鹽酸溶液用氯仿(20ml×3)洗滌後，在冰冷下向其中加入30％氫氧化鈉的水溶液以將其轉變成鹼性，在室溫下攪拌1小時。向該懸浮液中加入濃鹽酸和1N鹽酸以將其調整至pH7.6，然後用氯仿(100ml×3)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑。將所獲殘留物利用乙醇-正己烷進行重結晶純化，然後進行減壓乾燥，獲得淡黃色結晶的標題化合物386mg(74％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ1.22-1.83(11H，m)，1.83-1.97(1H，m)，1.97-2.18(2H，m)，2.18-2.29(1H，m)，3.07-3.28(2H，m)，3.35-3.46(1H，m)，3.53-3.69(2H，m)，4.78-4.89(0.5H，m)，4.93-5.02(0.5H，m)，8.17(1H，s).
熔點175.3-177.6℃(分解)元素分析值C22H25F3N4O3理論值C，58.66；H，5.59；N，12.44實測值C，58.55；H，5.61；N，12.33[實施例10]5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基-1-環丁基)甲基]吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來自B2)向乙腈(20ml)中加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(474mg，1.50mmol)、3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基吡咯烷(異構體B2)(458mg，1.80mmol)和三乙胺(4ml)，加熱回流8小時。放冷後，將反應液減壓濃縮，在冰冷下向所獲殘留物中加入濃鹽酸(15ml)，然後在室溫下攪拌10分鐘。將該鹽酸溶液用氯仿(20ml×3)洗滌後，在冰冷下向其中加入30％氫氧鈉的水溶液以將其轉變成鹼性，在室溫下攪拌1小時。向該懸浮液中加入濃鹽酸和1N鹽酸以將其調整至pH7.6，然後用氯仿(100ml×3)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑。將所獲殘留物利用氯仿-正己烷進行重結晶純化，然後進行減壓乾燥，獲得淡黃色結晶的標題化合物386mg(74％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ1.27-1.76(7H，m)，1.76-1.99(6H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.34-2.42(1H，m)，3.36-3.50(2H，m)，3.50-3.59(1H，m)，3.64-3.79(2H，m)，4.79-4.89(0.5H，m)，4.98-5.06(0.5H，m)，8.19(1H，s).
熔點198.2-201.4℃(分解)元素分析值C22H25FaN4O3·1.0H2O理論值C，56.40；H，5.81；N，11.96實測值C，56.34；H，5.84；N，11.75本發明化合物的抗菌活性的測定按照日本化學療法學會指定的標準法進行，所獲結果以MIC(μg/ml)示於表2中。另外，為了與本發明化合物的MIC值進行比較，在表中一併示出了左氧氟沙星(LVFX)和環丙沙星(CPFX)的MIC值。
12 45菌\化合物(實施例號)E.coli NIHJ 0.0060.013≤0.003≤0.003S.flexneri 2A 55030.0250.05 ≤0.003≤0.003Pr.Vulgaris 08601 0.2 0.10.05 0.013K.pneumoniae TYPE I 0.1 0.10.025 0.013Ser.Marcescens 10100 0.2 0.20.05 0.025Ps.Seruginosa 32104 0.39 0.78 0.10.05Ps.Seruginosa 32121 0.2 0.20.05 0.025X.maltophiliaIID1275 0.39 0.39 0.05 0.05S.aureus FDA 209P 0.0250.025≤0.003≤0.003S.epidermidis 56500 0.1 0.1 ≤0.003≤0.003Str.Pyogenes G-36 0.39 0.2 ≤0.003≤0.003E.faecalis ATCC 19433 0.2 0.20.025 0.013S.aureus 870307 3.13 3.13 0.05 0.025tr.Pneumoniae J24 0.1 0.1 ≤0.003≤0.003菌\化合物(實施例號)6 7 8 9E.coli NIHJ ≤0.003 ≤0.003 0.006≤0.003S.flexneri 2A 5503 0.006 ≤0.003 0.10.005Pr.Vulgaris 08601 0.013 0.013 0.05 0.1K.pneumoniae TYPE I0.05 0.025 0.10.025Ser.Marcescens 10100 0.1 0.05 0.20.1Ps.Seruginosa 321040.1 0.05 0.39 0.2Ps.Seruginosa 321210.05 0.025 0.20.1X.maltophilia IID 1275 0.2 0.05 0.20.1S.aureus FDA 209P≤0.003 ≤0.003 0.006≤0.003S.epidermidis 565000.006 ≤0.003 0.025≤0.003str.Pyogenes G-36≤0.003 ≤0.003 0.013 0.013E.faecalis ATCC 19433 0.025 0.013 0.05 0.05S.aureus 8703070.1 0.025 0.20.1Str.Pneumoniae J24 ≤0.003 ≤0.003 0.006 0.006
菌\化合物(實施例號) 10 LVFX CPFXE.coli NIHJ≤0.003 0.013 ≤0.003S.flexneri 2A 5503 ≤0.003 0.025 0.006Pr.Vulgaris 086010.050.13≤0.003K.pneumoniae TYPE I 0.025 0.1 0.025Ser.Marcescens 10100 0.050.1 0.025Ps.Seruginosa 32104 0.2 0.2 0.05Ps.Seruginosa 32121 0.2 0.1 0.025X.maltophilia IID 1275 0.050.39 0.078S.aureus FDA 209P ≤0.003 0.2 0.1S.epidermidis 56500≤0.003 0.39 0.2str.Pyogenes G-36 ≤0.003 0.2 1.56E.faecalis ATCC 194330.013 0.78 0.78S.aureus 870307 0.05 ＞6.253.13Str.Pneumoniae J24 ≤0.003 0.78 0.1工業實用性本發明化合物對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌皆具有廣譜而且優良的抗菌力，特別是對那些對甲氧基青黴素具有抗藥性的金黃色葡萄球菌、對青黴素具有抗藥性的肺炎球菌和腸球菌等的革蘭氏陽性菌以及對喹諾酮具有抗藥性的細菌都顯示強力的抗菌活性，並且兼備小核試驗的陰性化等優良的安全性和良好的體內藥物動力學，作為在對細菌傳染病進行化學療法時的抗菌化合物是有用的。
權利要求
1.由下述式(I)表示的化合物、其鹽及它們的水合物； 式中，R1和R2各自獨立地表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，其中，所說的烷基可以被選自羥基、滷素原子、碳原子數1～6的烷硫基和烷氧基中1個以上的基團取代，n表示1～4的整數，Q表示由下述式(Ia)表示的部分結構， 式中，R3表示碳原子數1～6的烷基、碳原子數2～6的烯基、碳原子數1～6的滷代烷基、可以具有取代基的碳原子數3～6的環烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜芳基、碳原子數1～6的烷氧基或碳原子數1～6的烷氨基；R4表示氫原子或碳原子數1～6的烷硫基；該R4和上述的R3可以通過形成一種包含母核的一部分的環狀結構而成為一體化，如此形成的環也可以含有硫原子作為環的構成原子，並且在該環上可以被碳原子數1～6的烷基取代；R5表示氫原子、氨基、羥基、硫羥基、滷代甲基、碳原子數1～6的烷基、碳原子數2～6的烯基、碳原子數2～6的炔基或者碳原子數1～6的烷氧基，其中的氨基也可以被選自甲醯基、碳原子數1～6的烷基和碳原子數2～5的醯基中1種以上的基團取代；X1表示滷素原子或氫原子；A1表示氮原子或下述式(II)表示的部分結構 式中，X2表示氫原子、氨基、滷素原子、氰基、滷代甲基、滷代甲氧基、碳原子數1～6的烷基、碳原子數2～6的烯基、碳原子數2～6的炔基或碳原子數1～6的烷氧基，其中的氨基也可以被選自甲醯基、碳原子數1～6的烷基和碳原子數2～5的醯基中1種以上的基團取代；另外，該X2和上述的R3可以通過形成一種包含母核的一部分的環狀結構而成為一體化，如此形成的環也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作為環的構成原子，並且該環可以被碳原子數1～6的烷基取代；Y表示氫原子、苯基、乙醯氧基甲基、三甲基乙醯氧基甲基、乙醯基、膽鹼基、二甲基氨乙基、5-茚滿基、2-苯並[c]呋喃酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、3-乙醯氧基-2-氧代丁基、碳原子數1～6的烷基、碳原子數2～7的烷氧基甲基或由碳原子數1～6的亞烷基與苯基構成的苯烷基。
2.如權利要求1所述化合物、其鹽及它們的水合物，其中，在式(I)中的Q是6-羧基-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de][1.4]苯並噁嗪-10-基。
3.如權利要求1或2所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)的化合物是立體化學上單一的化合物。
4.如權利要求1所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)中的R3是滷代環丙基。
5.如權利要求1、3或4所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)中的滷代環丙基是1，2-順滷代環丙基。
6.如權利要求5所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)中的滷代環丙基是立體化學上單一的取代基。
7.如權利要求6所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)中的滷代環丙基是(1R，2S)-2-滷代環丙基。
8.如權利要求7所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)中的滷代環丙基的滷素原子是氟原子。
9.如權利要求8所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)的化合物是立體化學上單一的化合物。
10.如權利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)中的n是1。
11.如權利要求10所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)的化合物是立體化學上單一的化合物。
12. 7-[3-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽及它們的水合物。
13. 5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽及它們的水合物。
14. 5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽及它們的水合物。
15.如權利要求1、3、4、5、6、7、8、9或11所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中的Y是氫原子。
16.以權利要求1至15的任一項中所述的化合物或其鹽或它們的水合物作為有效成分的藥物。
17.以權利要求1至15的任一項中所述的化合物或其鹽或它們的水合物作為有效成分的抗菌藥。
全文摘要
本發明涉及具有式(Ⅰ)所示結構的化合物、其鹽及它們的水合物,由其可以製成對各種細菌具有很強抗菌力而且安全性高的喹諾酮衍生物,{R
文檔編號A61K31/4709GK1333765SQ99815838
公開日2002年1月30日 申請日期1999年11月22日 優先權日1998年11月24日
發明者竹村真, 高橋壽, 宮內理江, 武田聰之, 早川勇夫 申請人:第一製藥株式會社