用於治療視神經和視網膜損傷的超氧化物歧化酶擬似物的製作方法
2023-05-03 16:56:36 4
專利名稱：用於治療視神經和視網膜損傷的超氧化物歧化酶擬似物的製作方法
本申請要求於2003年12月11日提交的U.S.S.N.60/528,830的優先權。
發明
背景技術：
領域本發明涉及用超氧化物歧化酶擬似物對由局部缺血和低氧症造成的視神經和視網膜損傷進行治療。
背景技術：
創傷和包括局部缺血、低氧症或水腫在內的各種病理學事件均可造成會導致失明的視網膜或視神經乳頭損傷。對採用可治療疾病過程的起因，例如神經興奮毒性或由局部缺血-再灌注損傷造成的不適當的氧消耗的物質進行的藥理學幹預方法越來越感興趣(見Clark 1999；David 1998；David1997)。
在氧化應激，如在局部缺血-再灌注損傷過程中發生的氧化應激期間促成了許多疾病狀態。在該期間，機體處理氧化代謝的毒性副產物的天然防禦機制被破壞，從而造成了活性氧類物質對組織的損害。該防禦系統的一種重要組分是超氧化物歧化酶(SOD)酶家族。這些酶含有低價金屬(MnII或CuI/ZnI雙核連接)，其催化高反應性的超氧自由基陰離子歧化為毒性較低的物質O2和H2O2。如果不被猝滅，則該超氧化物陰離子會(通過其質子化形式)從脂肪酸的烯丙型部位提取氫，從而導致膜損傷。此外，超氧化物陰離子還可以如所示的那樣與NO反應而產生過亞硝酸鹽，該物質是一種強氧化劑，其被認為在NO過量產生所引起的不利的生物學作用中起重要作用。
眼科學領域的文獻表明，SOD不足可導致視神經損傷，這種損傷可通過給予SOD蛋白來進行補救。在接受了眼內注射選擇性降解SOD-2mRNA的核酶的小鼠中，觀察到了視神經乳頭和視網膜神經節細胞中軸突和髓磷脂的損失(Qi等人，2003)；SOD-2是包含Mn的超氧化物歧化酶，並且主要在線粒體中進行表達。與野生型小鼠相比，注意到在SOD-2-/-小鼠中視神經纖維層和視神經橫截面變薄(Sandbach等人，2001)。玻璃體內注射SOD蛋白在大鼠眼睛局部缺血-再灌注模型中產生了功能和組織學方面的保護作用；在功能性保護方面，SOD比二甲基硫脲更有效(99％對40％)(Rios等人，1999)。
有人推測，血清素經超氧化物氧化成神經毒素色胺4，5-二酮(T-4，5-D)對由於局部缺血-再灌注和苯丙胺接觸而造成的腦神經元損傷而言非常重要(Jiang和Dryhurst 2002；Wrona和Dryhurst 2001；Jiang等人，1999；Wrona和Dryhurst 1998)。T-4，5-D通過不可逆地抑制NADH-輔酶Q1還原酶和細胞色素c氧化酶中斷了線粒體的呼吸，並且還不可逆地滅活了色氨酸羥化酶。
由於生物利用度和致免疫性的問題，經靜脈內給予Mn SOD本身來治療或預防人體中與氧化應激有關的組織損傷，例如由於大腦或心肌缺血-再灌注損傷而引起的組織損傷是不成功的。這些問題被認為是由於MnSOD是高分子量物質而造成的。可以以與內源性Mn SOD相當的效率催化超氧化物岐化反應的低分子量化合物將是使前述副反應最小化的良好候選藥物。Salvemini等人已經公開了一類作為低分子量SOD擬似物的Mn(II)-五氮雜大環絡合物。例如，在腸缺血-再灌注大鼠模型中，與未經處理的動物的0％存活率相比，給予1mg/kg化合物1的動物在4小時後存活率為90％(Salvemini等人，1999；WO98/58636；Salvemini等人，2000)。還表明化合物1抑制了混合的神經元/神經膠質前腦細胞培養物中NMDA-誘導的細胞死亡(Salvemini等人，2002a)，並在心肌局部缺血-再灌注損傷大鼠模型中改善了存活時間、減輕了組織損傷並且降低了炎性標誌物ICAM-1、P-選擇蛋白以及硝基酪氨酸的產生(Salvemini等人，2002)。此外，還公開了這些化合物可增強所植入的生物高分子假體裝置(包括眼睛植入物-WO 00/72893 A2)的穩定性並且可用於治療疼痛(US6,180,620B1和6,214,817BI)。
此外，還公開了某些Mn-salen絡合物作為具有治療活性的SOD和過氧化氫酶擬似物的應用。例如，化合物2已經在大鼠卒中模型中被證明具有神經保護作用(Baker等人，1998；Doctrow等人，2002)，而化合物3則被發現可以增加SOD-2內源性表達方面有缺陷的小鼠的壽命(Melov等人，2001)。
其它研究者報導了使用抗氧化性化合物來治療眼疾病。Crapo等人公開了含有卟啉的SOD擬似物在治療青光眼和黃斑變性中的用途(美國專利US5,994,339和6,127,356)。Campbell等人公開了某些聯吡啶基Mn(II或III)酚鹽絡合物在治療與自由基有關的疾病中的應用(US6,177,419B1)。Levin公開了卡維地洛及其衍生物和代謝物作為ROS清除劑來減少視網膜神經節細胞死亡的用途(WO 00/07584 A2)。Brownlee公開了四(苯甲酸)卟啉錳用於減少ROS於高糖條件下的聚集以治療糖尿病性視網膜病的用途(WO 00/19993 A2)。已經報導了穩定的自由基4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(一種不含金屬的SOD擬似物)可以抑制白化大鼠中光誘導的視網膜損傷(Wang等人，1995)。但是，這些報導中沒有任何報導公開或暗示了本發明的化合物可用於治療視神經和視網膜損傷。
發明概述本發明通過提供對患有慢性或急性視神經和/或視網膜損傷的人進行治療的方法而克服了現有技術的這些和其它缺陷。本申請涉及某些超氧化物歧化酶的擬似物用於對患有慢性或急性視神經和/或視網膜損傷的人進行治療的應用。本發明公開了用於以可有效預防或治療視網膜和/或視神經乳頭組織損傷的量將至少一種SOD擬似物全身、局部和眼內給藥的組合物和方法。
發明詳述已經發現某些SOD擬似物可用於治療患有慢性或急性視神經和/或視網膜損傷的患者。這些化合物是式I的化合物 其中R1-20獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基或雜環烯基，這些基團均任選地被烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、滷素、三滷代甲基、醯基、烷氧基羰基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、或游離或官能團修飾的羥基、氨基或硫醇基所取代；或者位於相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等等)或相鄰(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等等)部位上的兩個R基團和與其相連的碳原子一起形成飽和或不飽和或芳族的C3-20碳環，該碳環任選地被烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、滷素、三滷代甲基、醯基、烷氧基羰基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、或游離或官能團修飾的羥基、氨基或硫醇基所取代；或者位於相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等)或相鄰(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等)部位上的兩個R基團和與其相連的碳原子一起形成飽和或不飽和或芳族的C2-20含氮雜環，該雜環任選地被烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、滷素、三滷代甲基、醯基、烷氧基羰基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、或游離或官能團修飾的羥基、氨基或硫醇基所取代；應當清楚的是，在所有的情況中，當式I中與Mn中心結合的氮已經被三取代時(例如，當所述的氮是吡啶環的一部分時)，則該氮上將沒有氫；X、Y和Z是可藥用的陰離子；並且n是0-3。
本發明的化合物是已知的，並且在US6,214,817B1(其在這裡被引入作為參考)中公開了其合成方法。
這裡所用的術語「可藥用的陰離子」指的是適於通過任何常規途徑治療性給藥於患者同時又不會顯著損害健康的任何陰離子。優選的可藥用陰離子的實例包括氯離子、溴離子、醋酸根、苯甲酸根、馬來酸根、富馬酸根和琥珀酸根。
術語「游離羥基」指的是OH。術語「官能團修飾的羥基」指的是已經被官能團化了的OH，從而形成其中用烷基取代了氫的醚；其中用醯基取代了氫的酯；其中用氨基羰基取代了氫的氨基甲酸酯；或其中用烷氧基羰基取代了氫的碳酸酯。優選基團的實例包括OH、OC(O)CH3、OCH3、OPh、OCH2Ph和OC(O)Ph。
術語「游離氨基」指的是N2。術語「官能團修飾的氨基」指的是已經被官能化了的NH2，從而形成其中用烷氧基或羥基取代了一個氫的烷氧基氨基或羥基氨基；其中用烷基取代了一個或兩個氫的烷基氨基；其中用醯基取代了一個氫的醯胺；其中用烷氧基羰基取代了一個氫的氨基甲酸酯；或其中用氨基羰基取代了一個氫的脲。這些取代方式的組合，例如其中一個氫被烷基取代而另一個氫被烷氧基羰基取代的NH2也落在官能團修飾的氨基的定義中，並且也包括在本發明的範圍內。優選基團的實例包括NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHPh、NHC(O)Ph、NHC(O)CH3、NHC(O)OCH3和NHC(O)OPh。
術語「游離硫醇基」指的是SH。術語「官能團修飾的硫醇基」指的是已經被官能團化了的SH，從而形成其中用烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、鏈烯基、環烯基、雜環烯基、炔基或雜芳基取代了氫的硫醚；或其中用醯基取代了氫的硫代酸酯。優選基團的實例包括SH、SPh、SC(O)CH3、SCH3、SC2H5、SC(CH3)3、S-環己基、SCH2CO2CH3、SCH2CO2C2H5、SCH2C(O)C2H5和SCH2C(O)CH3。
術語「醯基」表示通過具有與氧原子形成的雙鍵和與另一個碳原子形成的單鍵的碳原子連接的基團。
術語「烷基」包括具有1至15個碳原子的直鏈或支鏈脂族飽和烴基。該烷基可以被其它基團所取代，例如滷素、羥基或烷氧基。優選的直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔-丁基。
術語「環烷基」包括連接形成一個或多個環的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的脂族烴基，所說的環可以是稠合的或獨立的。這些環可以被其它基團所取代，例如滷素、羥基、烷氧基或低級烷基。優選的環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
術語「鏈烯基」包括具有1至15個碳原子並且具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。其鏈上的氫可以被其它基團，如滷素所取代。優選的直鏈或支鏈鏈烯基包括烯丙基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基和4-戊烯基。
術語「環烯基」包括連接形成一個或多個包含碳-碳雙鍵的非芳族環的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂族烴基，所說的環可以是稠合的或獨立的。該環可以被其它基團所取代，例如滷素、羥基、烷氧基或低級烷基。優選的環烯基包括環戊烯基和環己烯基。
術語「烷氧基」表示通過氧連接的烷基。
術語「羰基」表示通過雙鍵與氧原子結合的碳原子，其中所說的碳原子具有兩個自由價。
術語「烷氧基羰基」表示由其氧原子與羰基的碳結合的烷氧基，所說的羰基本身通過其碳原子與另外的原子相連接。
術語「氨基羰基」表示由其氮原子與羰基的碳原子結合的氨基，所說的羰基本身通過其碳原子與另外的原子相連接。
術語「低級烷基」表示包含1至6個碳的烷基(C1-C6)。
術語「滷素」表示氟、氯、溴或碘。
術語「芳基」指的是以碳為基礎的芳族環。這些環可以是獨立的，如苯基，或者可以是稠合的，如萘基。環氫可以被其它基團如低級烷基或滷素所取代。
術語「雜芳基」指的是在環中包含至少一個雜原子如O、S或N的芳族烴環。雜芳基環可以是具有5至6個環原子的獨立的環，或者可以是具有8至10個原子的稠合環。雜芳基環上的氫或具有開放價鍵的雜原子可以被其它基團如低級烷基或滷素所取代。雜芳基的實例包括咪唑、吡啶、吲哚、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、四氫喹啉、二氫苯並呋喃和二氫苯並吲哚。
本發明優選的化合物包括如下式I化合物，其中R7R8C-N-CR9R10形成飽和或不飽和(包括芳族)的5-8員環，該環任選地被烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、滷素、三滷代甲基、醯基、烷氧基羰基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、或游離或官能團修飾的羥基、氨基或硫醇基所取代；R5、R6、R11、R12、R17、R18、R19和R20相同或不同並且是H或烷基；
R1R2C-CR3R4和R13R14C-CR15R16相同或不同並且形成飽和或不飽和(包括芳族)的5-8員環，該環任選地被烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、滷素、三滷代甲基、醯基、烷氧基羰基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、或游離或官能團修飾的羥基、氨基或硫醇基所取代；X和Y是氯離子；且n是0。
本發明最優選的化合物包括下面的化合物在US6,214,817B1中公開了這些化合物的合成方法。
該SOD擬似物可以被包含於用本領域技術人員已知的製劑技術所製備的各種類型的藥物組合物中。例如，所說的化合物可以被包含於片劑、膠囊、溶液、混懸液和適於口服給藥的其它劑型中；被包含於適於胃腸外應用的溶液和混懸液中；和被包含於適於局部眼用、儲庫或眼內注射的溶液和混懸液中。對於急性或慢性視網膜或視神經乳頭損傷的預防或治療而言，特別優選適於儲庫、口服、眼內注射和局部眼睛給藥的溶液、混懸液和其它劑型，如滴眼劑或組織灌洗溶液。還可以根據US5,952,378(其在這裡被引入作為參考)中的教導將這些組合物局部傳遞給眼睛。
確信式I的化合物可有效預防或治療視網膜和視神經的損害，特別是由局部缺血或缺氧應激導致的損害。這些化合物還可用於治療由於存在細胞或神經毒性物質，如穀氨酸鹽或其它興奮性胺基酸或肽、過量的細胞內鈣以及自由基所導致的損害。這些化合物特別是可用於治療與分支和中心靜脈/動脈閉合、前房局部缺血性視神經病、創傷、水腫、閉角型青光眼、開角型青光眼、視網膜色素變性(RP)、視網膜脫落、與雷射治療，包括光動力療法(PDT)有關的損傷，以及手術光誘導的醫原性視網膜病。這些化合物還可用作眼科手術的助劑，例如在手術後通過玻璃體或結膜下注射進行應用。這些化合物還可用於治療急性病症或用於預防性應用，尤其是在手術或非侵入性操作前應用。
本發明還涉及提供適於治療視網膜和視神經乳頭組織的組合物。本發明的眼用組合物包括一種或多種SOD擬似物和可藥用的載體。可以使用各種類型的載體。所述載體在本質上通常是含水的。因為易於製備並且患者可以容易地通過將一滴或兩滴溶液滴到患病的眼睛中來給藥，所以通常優選水溶液。但是，本發明的SOD擬似物也可被容易地混入其它類型的組合物，如混懸液、粘性或半粘性凝膠或其它類型的固體或半固體組合物中。對於在水中相對不溶的SOD擬似物而言，優選混懸液。本發明的眼用組合物還可包括各種其它類型的成分，如緩衝劑、防腐劑、助溶劑和粘性構建劑。
可以加入適宜的緩衝系統(例如磷酸鈉、醋酸鈉或硼酸鈉)來防止儲存條件下的pH漂移。
眼用產品通常被包裝成多劑量形式。因此需要添加防腐劑以防止使用過程中的微生物汙染。適宜的防腐劑包括苯扎氯銨、硫柳汞、氯丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯乙醇、依地酸二鈉、山梨酸、聚季銨鹽-1或本領域技術人員已知的其它防腐劑。所述防腐劑通常以0.001至1.0％重量/體積(「％w/v」)的濃度使用。
給藥途徑(例如局部給藥、眼部注射、胃腸外給藥或口服)和劑量方案可由有經驗的臨床醫師根據各種因素如所治療病症的確切性質、病症的嚴重程度以及患者的年齡和總的身體健康狀況來確定。
一般而言，用於上述目的的劑量會有所不同，但應當是預防、減輕或改善由上面所列的任何病症所導致的視網膜或視神經乳頭組織損傷的有效量。這裡所用的術語「藥學有效量」指的是可以預防、減輕或改善人類患者中由局部缺血或低氧情況所導致的慢性或急性視網膜或視神經乳頭損傷的一種或多種本發明的SOD擬似物的量。對於上述任何目的而言，所用的劑量通常為每公斤體重約0.01至約100毫克(mg/kg)，每天給藥一至四次。當該組合物被局部給藥時，其濃度範圍通常為0.001至約5％w/v，每天給藥1-4次，每次1-2滴。
當本發明的SOD擬似物用於在眼內手術操作的過程中給藥時，如通過眼球後或眼周注射和眼內灌注或注射進行給藥時，最優選使用平衡的鹽灌注溶液作為載體。BSS無菌灌注溶液和BSS Plus無菌眼內灌注溶液(AlconLaboratories，Inc.，Fort Worth，Texas，USA)是生理學平衡的眼內灌注溶液的實例。在US4,550,022(其全部內容在這裡被引入到本說明書中作為參考)中對後一類型的溶液進行了描述。眼球後和眼周注射對本領域技術人員而言是已知的並且在許多公開物中進行了描述，所說的公開物包括例如Ophthalmic SurgeryPrinciples of Practice(1990)。
這裡所用的術語「可藥用的載體」指的是安全的任何製劑，對於預期的給藥途徑，其可適宜地傳送有效量的至少一種本發明的化合物。
用下面的實施例來證明本發明的優選實施方案。本領域技術人員應當意識到，在下面的實施例中所公開的技術內容代表了本發明的發明人所發現的可以很好地用於本發明實踐的技術，並且因此可以認為其組成了本發明實踐的優選方式。但是，本領域技術人員根據本發明公開的內容將意識到可以在不脫離本發明主旨和範圍的情況下對所公開的特定實施方案進行許多改變並且仍然可以獲得相似或類似的結果。
下面的實施例1-2是用於眼內、眼周或眼球後注射或灌注的製劑。
實施例1
實施例2
實施例3可以根據US5,049,586(其在這裡被引入作為參考)來製備下面的片劑製劑。
本發明的SOD擬似物可以被配製到眼睛手術過程中所用的灌洗溶液中，用來治療由於手術損傷造成的創傷所導致的視網膜或視神經乳頭損傷或預防由於手術的侵入性所造成的損傷。SOD擬似物在灌洗溶液中的濃度為0.001至5％w/v。
這裡所公開和所要保護的所有組合物和/或方法可以在不需要進行過多實驗的情況下按照本發明公開內容來進行製備和實施。雖然已經用優選的實施方案對本發明的組合物和方法進行了描述，但是對於本領域技術人員顯而易見的是，可以在不脫離本發明的概念、主旨和範圍的情況下對這裡所述的組合物和/或方法以及所述方法的步驟或步驟順序進行變化。更具體地講，顯然可以用可通過商業途徑獲得且結構相關的某些物質代替這裡所述的物質來獲得相似的結果。對於本領域技術人員而言顯而易見的所有該類置換和改變都被認為是在所附權利要求所定義的本發明的主旨、範圍和概念中。
參考文獻以下參考文獻為本文所述的內容提供了示例性的方法或其它細節補充，這些參考文獻在這裡被引入作為參考。
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權利要求
1.預防視神經乳頭或視網膜損傷的方法，其包括施用藥學有效量的式I的超氧化物歧化酶擬似物 其中R1-20獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基或雜環烯基，這些基團均任選地被烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、滷素、三滷代甲基、醯基、烷氧基羰基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、或游離或官能團修飾的羥基、氨基或硫醇基所取代；或者位於相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等等)或相鄰(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等等)部位上的兩個R基團和與其相連的碳原子一起形成飽和或不飽和或芳族的C3-20碳環，該碳環任選地被烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、滷素、三滷代甲基、醯基、烷氧基羰基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、或游離或官能團修飾的羥基、氨基或硫醇基所取代；或者位於相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等)或相鄰(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等)部位上的兩個R基團和與其相連的碳原子一起形成飽和或不飽和或芳族的C2-20含氮雜環，該雜環任選地被烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、滷素、三滷代甲基、醯基、烷氧基羰基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、或游離或官能團修飾的羥基、氨基或硫醇基所取代；應當清楚的是，在所有的情況中，當式I中與Mn中心結合的氮已經被三取代時(例如，當所述的氮是吡啶環的一部分時)，則該氮上將沒有氫；X、Y和Z是可藥用的陰離子；並且n是0-3。
2.如權利要求1所述的方法，其中所說的損傷是由局部缺血和/或低氧症引起的。
3.如權利要求2所述的方法，其中所說的損傷與選自分支和中心靜脈/動脈閉合、閉角型青光眼、開角型青光眼、前房局部缺血性視神經病、RP、視網膜脫落、雷射療法和手術光誘導的醫原性視網膜病的病症有關。
4.如權利要求1所述的方法，其中對於式I的化合物而言R7R8C-N-CR9R10形成飽和或不飽和(包括芳族)的5-8員環，該環任選地被烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、滷素、三滷代甲基、醯基、烷氧基羰基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、或游離或官能團修飾的羥基、氨基或硫醇基所取代；R5、R6、R11、R12、R17、R18、R19和R20相同或不同並且是H或烷基；R1R2C-CR3R4和R13R14C-CR15R16相同或不同並且形成飽和或不飽和(包括芳族)的5-8員環，該環任選地被烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、滷素、三滷代甲基、醯基、烷氧基羰基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、或游離或官能團修飾的羥基、氨基或硫醇基所取代；X和Y是氯離子；且n是0。
5.如權利要求4所述的方法，其中所說的化合物選自
6.一種用於預防視神經乳頭或視網膜損傷的組合物，其包含藥學有效量的式I的超氧化物歧化酶擬似物和可藥用的賦形劑 其中R1-20獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基或雜環烯基，這些基團均任選地被烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、滷素、三滷代甲基、醯基、烷氧基羰基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、或游離或官能團修飾的羥基、氨基或硫醇基所取代；或者位於相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等等)或相鄰(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等等)部位上的兩個R基團和與其相連的碳原子一起形成飽和或不飽和或芳族的C3-20碳環，該碳環任選地被烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、滷素、三滷代甲基、醯基、烷氧基羰基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、或游離或官能團修飾的羥基、氨基或硫醇基所取代；或者位於相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等)或相鄰(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等)部位上的兩個R基團和與其相連的碳原子一起形成飽和或不飽和或芳族的C2-20含氮雜環，該雜環任選地被烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、滷素、三滷代甲基、醯基、烷氧基羰基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、或游離或官能團修飾的羥基、氨基或硫醇基所取代；應當清楚的是，在所有的情況中，當式I中與Mn中心結合的氮已經被三取代時(例如，當所述的氮是吡啶環的一部分時)，則該氮上將沒有氫；X、Y和Z是可藥用的陰離子；並且n是0-3。
7.如權利要求6所述的組合物，其中對於式I的化合物而言R7R8C-N-CR9R10形成飽和或不飽和(包括芳族)的5-8員環，該環任選地被烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、滷素、三滷代甲基、醯基、烷氧基羰基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、或游離或官能團修飾的羥基、氨基或硫醇基所取代；R5、R6、R11、R12、R17、R18、R19和R20相同或不同並且是H或烷基；R1R2C-CR3R4和R13R14C-CR15R16相同或不同並且形成飽和或不飽和(包括芳族)的5-8員環，該環任選地被烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、滷素、三滷代甲基、醯基、烷氧基羰基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、或游離或官能團修飾的羥基、氨基或硫醇基所取代；X和Y是氯離子；且n是0。
8.如權利要求7所述的組合物，其中所說的化合物選自
9.如權利要求6所述的組合物，其中所說的組合物是用於眼睛局部給藥、用於儲庫給藥或用於眼內注射的溶液或混懸液。
10.如權利要求9所述的組合物，其中所說化合物在所說組合物中的濃度為0.001至約5％w/v。
全文摘要
公開了通過使用SOD擬似物，特別是五氮雜環Mn
文檔編號A61K31/555GK1889961SQ200480036747
公開日2007年1月3日 申請日期2004年11月30日 優先權日2003年12月11日
發明者P·G·科林寇 申請人:愛爾康公司