新穎的四環四氫呋喃衍生物的製作方法

2023-05-03 18:09:21

專利名稱：新穎的四環四氫呋喃衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及對血清素受體，特別對5-HT2A和5-HT2C受體，和對多巴胺受體，特別是多巴胺D2受體具有結合親和力並且具有正腎上腺素(NE)再吸收抑制性能的新穎的經取代四環四氫呋喃衍生物，包含本發明化合物的醫藥組合物，及其作為藥物，特別用於預防和/或治療精神及神經性疾病的某些精神、心血管及胃蠕動疾病的用途，以及其製造方法。
已有技術1997年10月23日公告的WO 97/38991(強生製藥)公開，經取代四環四氫呋喃衍生物可作為治療或預防中樞神經系統(CNS)疾病、心血管疾病或胃腸道疾病的治療劑。明確而言，該化合物顯示對血清素5-HT2受體，特別是對5-HT2A和5-HT2C受體具有親和力。
1999年4月22日公告的WO 99/19317(強生製藥)中公開在二苯並氮雜(dibenzoazepine)、二苯並氧雜(dibenzooxepine)、二苯並硫雜(dibenzothiepine)或二苯並環庚烷(dibenzosuberane)環上具有特殊滷取代圖案的經取代四環四氫呋喃的衍生物。該化合物可有效用於治療或預防中樞神經性疾病、心血管疾病或胃腸道疾病並且其作用速度較WO 97/38991中所公開的化合物更快。
2003年6月12日公告的WO 03/048146(強生製藥)以及2003年6月12日公告的WO 03/048147(強生製藥)公開，從單一鏡像異構體純化前體分別製備四種反式非鏡像異構體，立體化學純的各順式-稠合3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯[3，46，7]環庚[1，2-b]呋喃衍生物。WO03/048146的化合物顯示對5-HT2受體特別是對5-HT2A和5-HT2C受體具有親和力。WO 03/048147的化合物顯示對血清素5-HT2A、5-HT2C和5-HT7受體、H1-受體(pIC50＝7.15～7.89)、D2和/或D3受體以及正腎上腺素再吸收轉運體(pIC50＝6.03～7.34)具有親和力。後二者公告中所公開的化合物不含環形胺側鏈。
2003年5月15日公告的WO 03/040122(強生製藥)中公開一種根據WO 97/38991和WO 99/19317的苯乙醇酸鹽。已驚奇地發現該鹽類在較高溫度和相對溼度下較WO 97/38991和WO 99/19317中公開的化合物更具穩定性。
背景技術：
上述專利中所述的化合物一般具有非典型抗精神病、抗焦慮、抗抑鬱和社會化的複合藥理特性的廣效精神作用性質。因此，此類化合物一般對5-HT2A和5-HT2C受體具有親和力，已知中樞性的5-HT2A拮抗作用可改善精神分裂症的陰性症狀，而中樞性的5-HT2C拮抗作用則具有抗焦慮和反抑制的性質。該化合物通常對D2受體亦具有親和力，中樞性D2拮抗作用可有效對抗躁狂症、興奮、攻擊性以及精神分裂症的陽性症狀。由於該化合物具有抗抑鬱活性因此對正腎上腺素再吸收具有抑制效果，即對正腎上腺素轉運體(NET)具有親和力。上述文件中所述的化合物在結構上最著名的特徵在於在橋接苯環的8位上的亞甲基或氧雜原子。
目前我們已發現四環四氫呋喃衍生物的較狹範圍的亞類，和上述化合物的雜原子或橋接亞甲基相比較其特徵為在橋接8-碳原子上具有某種取代基。該化合物內的取代基具有平衡治療抑鬱症的性質，即較高的正腎上腺素再吸收抑制效應以及低D2受體的拮抗效應(較低D2/NET比)。應注意通常低於前述化合物的後者拮抗效應仍然具有明顯而有效的本發明化合物的藥理性質。此外，人類肝微粒體測定時已發現本發明化合物可改善代謝的穩定性。其可有效延長例如化合物的半衰期而因此有較長的作用時間。
發明的描述本發明的目的是提供WO 97/38991所述範圍內但未公開的化合物，其較該文件內所述化合物有更驚人的優點。
提供根據式(I)的新穎化合物以達到該目的
其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類、其立體化學異構體、其N-氧化物以及其前體，其中n是等於0、1、2、3、4、5或6的整數；p是等於0、1、2、3或4的整數；q是等於0、1、2、3或4的整數；r是等於0、1、2、3、4或5的整數；R1和R2各自獨立地選自氫；C1～6烷基；C1～6烷基羰基；滷甲基羰基；芳基；烷基磺醯基以及經羥基、C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷基羰基氧基、C1～6烷氧羰基或芳基取代的C1～6烷基的基團；或R1和R2與氮原子相連接而形成嗎啉基環或式(a)至(e)的基團 其中R9、R10、R11和R12各自獨立地選自氫、滷素、滷甲基和C1～6烷基的基團；m是等於0、1、2或3的整數；R13、R14、R15和R16各自獨立地選自氫、C1～6烷基、芳基和芳基羰基的基團；或R15和R16一起形成二價基的C4～5鏈烷二基；R17是選自氫；C1～6烷基；C1～6烷基羰基；滷甲基羰基；C1～6烷氧羰基；芳基；二(芳基)甲基；經羥基、C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷基羰基氧基、C1～6烷氧羰基和芳基取代的C1～6烷基的基團；各R3是獨立選自氫、滷素、氰基、羥基、滷甲基、滷甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或雙(C1～6烷基)氨基、C1～6烷基羰基氨基、胺磺醯基、單-或雙(C1～6烷基)胺磺醯基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基和C1～6烷氧羰基的基團；各R4是獨立選自氫、滷素、氰基、羥基、滷甲基、滷甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或雙(C1～6烷基)氨基、C1～6烷基羰基氨基、胺磺醯基、單-或雙(C1～6烷基)胺磺醯基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基和C1～6烷氧羰基的基團；各R5是獨立選自C1～6烷基、氰基和滷甲基的基團；R6和R7各自相互獨立，並選自氫、羥基、C1～6烷基、滷甲基和C1～6烷氧基的基團；其條件為R6和R7不得同時為氫；或R6和R7一起形成亞甲基(＝CH2)；或和其所連接的碳原子一起形成羰基；以及芳基是苯基；或以選自滷素、羥基、C1～6烷基和滷甲基的基團的1、2或3個取代基所取代的苯基。
更明確而言，本發明涉及一種根據通式(I)的化合物，其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類、其立體化學異構體、其N-氧化物以及其前體，其中n為1。
更明確而言，本發明涉及一種根據通式(I)的化合物，其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類、其立體化學異構體、其N-氧化物以及其前體，其中n是等於1的整數；p是等於0或1的整數；q是等於0或1的整數；r是等於0的整數；R1和R2各自獨立地選自氫、C1～6烷基、芳基、烷基磺醯基以及以羧基或芳基取代的C1～6烷基的基團；R3是選自氫、滷素、氨基、單-或雙(C1～6烷基)氨基以及C1～6烷氧基的基團；R4是氫或滷素；R6和R7各自相互獨立，並選自氫、羥基、C1～6烷基和C1～6烷氧基的基團；其條件為R6和R7不得同時為氫；或R6和R7一起形成一亞甲基(＝CH2)；或和其所連接的碳原子一起形成羰基。
更明確而言，本發明涉及一種根據通式(I)的化合物，其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類、其立體化學異構體、其N-氧化物以及其前體，其中R1和R2為各自獨立選自氫、甲基、乙基、甲氧基、苯基和苄基的基團；更明確而言，本發明涉及一種根據通式(I)的化合物，其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類、其立體化學異構體、其N-氧化物以及其前體，其中R1和R2都是甲基；或R1為氫及R2為甲基。
更明確而言，本發明涉及一種根據通式(I)的化合物，其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類、其立體化學異構體、其N-氧化物以及其前體，其中p為0或1以及R3為選自氫、氟、氯、溴、甲氧基、氨基、甲氨基和二甲氨基的基團。
更明確而言，本發明涉及一種根據通式(I)的化合物，其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類、其立體化學異構體、其N-氧化物以及其前體，其中q為0或1以及R4為選自氫和氟的基團。
優選化合物是根據本發明的特定化合物，其中R6和R7為選自氫、甲基、乙基、異丙基、羥基、甲氧基和異丙氧基的基團；或R6和R7一起形成亞甲基；或和其所連接的碳原子一起形成羰基。
優選化合物還是根據本發明的特定化合物，其中在3a和12b碳原子上的氫原子具有一反式構型或這些化合物具有(2α、3aα、12bβ)的立體化學構型。
優選化合物還是根據本發明的化合物，其中該化合物選自下列化合物(5，11-二氟-8-亞甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]藍香油(azulen)-2-基甲基)-二甲胺；l 1-氟-2-甲基胺甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]-藍香油-8-醇；l 1-氟-8-甲基-2-甲基胺甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]-藍香油-8-醇；l2-二甲基胺甲基-8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]-藍香油-8-醇；l(11-氟-8-甲氧基-8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]藍香油-2-基甲基)-二甲胺；(11-氟-8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]藍香油-2-基甲基)-二甲胺；(8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]藍香油-2-基甲基)-二甲胺；以及(8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]藍香油-2-基甲基)-甲胺。
最優選化合物還是根據本發明的化合物，其中該化合物是選自定義於專利說明書中公開的編號27、29、34、45、66和74的化合物，尤其是列於表1和2的化合物基團。
在本說明書的架構中，烷基定義為具有1至6個碳原子的直和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基；C4～5鏈烷二基定義為具有4至5個碳原子的直和支鏈飽和二價烴基，例如1，4-丁二基、1，5-戊二基；滷素泛指氟、氯、溴和碘。
在本說明書的架構中，滷甲基一詞意指包括單-、雙-，以及三滷甲基。滷甲基的實例為氟甲基、二氟甲基以及特別指三氟甲基。
醫藥可接受鹽類的定義包括可從式(I)化合物形成的具治療活性而無毒性的酸加成鹽類。該鹽類的獲得系藉鹼性式(I)化合物經由適當酸的處理，例如，無機酸如特別指鹽酸的氫滷酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有機酸如醋酸、羥基乙基、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基氨基磺酸、柳酸、對氨基柳酸、雙羥萘酸或苯乙醇酸。含酸性質子的式(I)化合物還可通過適當有機和無機鹼的處理而轉變成其具治療活性的無毒性金屬或胺加成鹽類。適當的鹼性鹽類包括例如銨鹽；特別指鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽的鹼和鹼土金屬鹽；含有機鹼的鹽類如苯乍生、N-甲基-D-糖胺、羥基胺，以及與胺基酸，例如精胺酸和離胺酸的鹽類。
相反地，該鹽類可通過適當鹼或酸的處理而轉變成游離形式。
用於本說明書架構中的加成鹽一詞還包括式(I)化合物及其鹽類可形成的溶劑合物。此類溶劑合物為例如水合物和醇合物。
式(I)化合物的N-氧化物意指包括式(I)的化合物，其中一或數個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物，特別指一或多個叔氮(例如特別指帶有R1和R2取代基的叔氮)被N-氧化的N-氧化物。技術人員無需任何創造性技術就輕易地獲得此類N-氧化物，並且由於這些化合物是代謝物，其可在吸收後於體內通過氧化作用而形成，故其顯然為式(I)化合物的另一種選擇。如同一般所知，氧化作用通常為藥物代謝的第一步驟(有機醫藥及藥理化學教科書，1997年，第70～75頁)。如同一般所知，化合物的代謝物還可代替化合物本身被投與至體內而具有大約相同的效果。
利用三價氮轉變成其N-氧化物的本領域已知方法還可將式(I)化合物轉變成對應的N-氧化物。通過式(I)化合物作為起始材料和適當有機或無機過氧化物的反應可進行該N-氧化作用的反應。適當的無機過氧化物包括例如過氧化氫；鹼金屬或鹼土金屬過氧化物如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物包括例如過氧化酸如苯碳過氧酸或經滷素取代的苯碳過氧酸如3-氯苯碳過氧酸；過氧烷酸如過氧醋酸；烷基過氧化氫如過氧化氫叔丁基。適當的溶劑為例如水、低烷醇如乙醇等、碳氫化物如甲苯、酮如2-丁酮、滷化碳氫化物如二氯甲烷，以及此類溶劑的混合物。
上述使用的「立體化學異構形式」一詞意指式(I)化合物的全部可能的異構體。除非另有說明或指示，否則該化合物的化學名稱代表全部可能的化學異構體的混合物，該混合物含全部基本分子構型的非鏡像異構體和鏡像異構體。更明確而言，其可具有R-或S-構型的立體中心；二價環狀(部分)飽和基上的取代基可具有順-或反式-構型。含雙鍵的化合物在該雙鍵可具有E或Z-立體化學構型。式(I)化合物的立體化學異構體形式明顯也在本發明的範圍內。
根據已知的CAS命名法，當分子內已知存在絕對構型的兩個立體中心時，最低數目對稱中心指定(根據Cahn-Ingold-Prelog排序規則)R或S描述符，參考中心R*和S*各代表具有未決定的絕對構型的光學純立體中心。若使用「α」和「β」在環狀體系內不對稱碳原子上具有最低環狀數的最高優先取代基位置經常在環狀體系所決定的平均平面的「α」位置。在環狀體系內(式(I)化合物內的氫原子)相對參考原子上最高優先取代基位置的其它非對稱碳原子上的最高優先取代基位置，若其在環狀體系所決定的平均平面的同側則命名為「α」，若其在環狀體系所決定的平均平面的另一側則命名為「β」。
根據美國化學文摘命名法，式(I)化合物的四環環狀體系的編號如下式。
式(I)化合物在其化學構型中至少有三個立體中心，即碳原子2、3a和12b。該非對稱中心及任何其它可能存在的非對稱中心以描述符號R和S表示。
本發明還包括根據本發明的藥理上活性化合物的衍生化合物(通常稱為「前藥」)，其在體內可分解而產生本發明的化合物。前藥和其分解後的化合物相比對標的受體的藥效通常較低(但並非必然如此)。當所需化合物具有投與上困難或無效的化學或物理性質時，前藥特別具有利用價值。例如，所需化合物的溶解度極低而不易通過黏膜上皮，或其在血漿內具有極短暫的半衰期。前藥的進一步說明可參考Stella，V.J.等人，「前藥」，Drug Delivery Systems，1985年，第112～176頁，以及Drugs，1985年，第29卷，第455～473頁。
本發明的藥理上活性化合物的前藥通常為具有酯化或醯胺化的酸基的式(I)化合物，其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類，其立體化學異構體以及其N-氧化物。此類酯化酸基包括式-COORx的基團，其中Rx是C1～6烷基、苯基、苄基或下列基團之一 醯胺化基包括式-CONRyRz的基團，其中Ry是H、C1～6烷基、苯基或苄基以及Rz是-OH、H、C1～6烷基、苯基或苄基。可通過酮或醛如甲醛形成曼尼希鹼而衍生出具有氨基的本發明化合物。此鹼在水溶液中將以一級動力學進行水解。
下列方法所製備的式(I)化合物可被合成為鏡像異構體的外消旋混合物形式，其可通過本領域已知的分離方法使其相互分開。式(I)的外消旋化合物通過和適當的對稱酸的反應可被轉變成對應的非對稱異構體鹽形式。接著利用例如選擇性或分離結晶法分離該非對稱異構體鹽，並通過鹼使其釋出鏡像異構體。另一種分離式(I)化合物的鏡像異構體的方法為利用一手性靜態相的液相色譜法。若反應具有立體特異性時，該純化立體化學異構體還可衍生自對應的適當起始材料的純立體化學異構體。若需特定的立體異構體時，優選為利用立體特異性的製備方法合成該化合物。這些方法優選為利用鏡像異構體的純化起始材料。
藥理學本發明化合物對5-HT2受體，尤其是5-HT2A和5-HT2C受體具有親和力(M.d.Ferrari編輯和Leiden大學布爾哈夫委員會1994出版的「神經和精神性障礙的血清素(5-HT)」中D.Hoyer所述的命名)。本發明化合物的血清素拮抗性質可顯示於Drug Dev.Res.第13卷，第237～244頁(1988)所述的「大鼠的5-羥色胺酸試驗」中的抑制效果。另外，本發明化合物在「大鼠的mCPP試驗」以及在「結合阿樸嗎啡、色胺、正腎上腺素(ATN)的大鼠試驗」中顯示有趣的藥理活性，其已描述於Arch.Int.Pharmacodyn.第227卷，第238～253頁(1977)。根據下述的測定結果，該化合物對D2受體和正腎上腺素轉運體也表現出具有親和力。
同時，本發明化合物具有有利的物理化學性質。例如，它們是化學穩定的化合物。
鑑於本發明化合物對血清素、多巴胺和正腎上腺素反應具有拮抗或幹擾作用，因此它們可作為藥物尤其用於預防和/或治療血清素、多巴胺和正腎上腺素性疾病。
因此，本發明涉及一種可作為藥物的通式(I)化合物，其醫藥上可接受酸或鹼的加成鹽類，其立體化學異構體，其N-氧化物以及其前藥。
因此，本發明還涉及一種通式(I)化合物，其醫藥上可接受酸或鹼的加成鹽類，其立體化學異構體，其N-氧化物以及其前藥用於製造預防和/或治療血清素、多巴胺和正腎上腺素性疾病的藥物的用途。
更明確而言，式(I)化合物，其醫藥上可接受酸或鹼的加成鹽類，其立體化學異構體，其N-氧化物以及其前藥可作為預防和/或治療中樞神經系統疾病的治療劑，尤其是焦慮症、憂鬱症和輕性憂鬱症、雙極性情緒失調症包括躁鬱症(bipolar mania)和憂鬱症、睡眠和性異常、精神病、邊緣型(borderline)精神病、精神分裂症、偏頭痛、人格異常或強迫症、自閉症(autism)、社交恐懼症或恐慌發作、注意障礙包括注意力缺乏過動症(ADHD)、器質性精神障礙、兒童精神障礙、攻擊性、記憶力障礙和老年人的態度障礙、藥物成癮、肥胖、暴食症和類似疾病。本發明化合物特別可用作抗焦慮劑、抗精神藥物、抗抑鬱劑、抗偏頭痛劑以及用作具有克服藥物濫用上癮性質的藥物。
更明確而言，式(I)化合物，其醫藥上可接受酸或鹼的加成鹽類，其立體化學異構體，其N-氧化物以及其前藥還可作為治療運動障礙的藥劑。此類疾病優選用本發明化合物結合傳統治療劑進行治療。
更明確而言，式(I)化合物，其醫藥上可接受酸或鹼的加成鹽類，其立體化學異構體，其N-氧化物以及其前藥還可用於神經系統損傷的治療或預防，其導因於創傷、中風、神經變性疾病、認知障礙如痴呆症和阿茲罕莫症等；心血管疾病如高血壓、血栓症、中風等；以及胃腸道障礙如胃腸道系統蠕動功能障礙等。
最明確而言，式(I)化合物，其醫藥上可接受酸或鹼的加成鹽類，其立體化學異構體，其N-氧化物以及其前藥可用於治療和/或預防焦慮症、精神病、憂鬱症、雙極性情緒失調症包括雙向憂鬱症、偏頭痛和藥物濫用上癮的性質。
鑑於上述式(I)化合物的用途，本發明亦提供一種治療溫血動物的此類疾病的方法，該方法包括全身性投與治療劑量的式(I)化合物，其醫藥上可接受酸或鹼的加成鹽類，其立體化學異構體，其N-氧化物以及其前藥而可有效治療上述的疾病，尤其是治療焦慮症、精神病、憂鬱症、偏頭痛和藥物濫用上癮的性質。
熟悉此類疾病治療的人可從下述的試驗結果決定可有效治療的每日劑量。其有效治療的每日劑量約為0.01毫克/公斤至約10毫克/公斤體重，更優選約為0.05mg/kg至約1mg/kg體重。
本發明化合物，特別是式(I)化合物，其醫藥上可接受酸或鹼的加成鹽類，其立體化學異構體，其N-氧化物以及其前藥，或其任何的亞群或組合可配製成任何適合投與的各種醫藥形式。所引述的全部適當組合物通常被用作為全身性投與的藥物。在製備本發明醫藥組合物時，可使用醫藥上可接受載體和有效劑量的特定化合物並視需要加入鹽類作為其有效成分的均勻混合物，視準備投與的製備物的類型該載體可具有各種的形式。這些醫藥組合物優選為具有單一劑量的形式並且特別適合以口服、直腸、經皮、注射或吸入的方式投與。例如，製備口服劑型的組合物時，可使用一般常用的醫藥介質例如在口服液體製備物如懸浮液、糖漿、酏劑、乳劑和溶液中的水、乙二醇、油、醇等；或固態載體例如在粉末、藥丸、膠囊和錠劑內的澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘著劑、崩解劑等。由於錠劑和膠囊易於投與故其為最佳的口服劑型，此時必需使用固態醫藥上載體。非經口投與的組合物的載體通常至少大部分為滅菌水，但還可含其它成分如助溶劑。製備注射溶液的載體可為例如食鹽水、葡萄糖溶液或食鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可製備可注射懸浮液，此時必需使用適當的液態載體、懸浮劑等。還包括在注射前可被轉變成液態劑型的固體製備物。在適合經皮投與的組合物內，其載體可視需要加入滲透加強劑和/或溼潤劑並視需要結合少數比例的任何天然添加物，該添加物不得對皮膚造成明顯的損傷。該添加物便於經皮的投與和/或有助於製備所需的組合物。可經由各種途徑投與這些組合物，例如，皮膚貼片、滴劑、軟膏。
為投與的方便和劑量的均一性，上述的醫藥組合物優選配製成單一劑量劑型。此處單一劑量劑型意指適合作為單一劑量的物理上區別單位，各單位內含具有所需治療效果的聯合所需醫藥上載體的活性成分。此單一劑量劑型的實例為錠劑(包括刻劃或包衣錠劑)、膠囊、藥丸、粉末包、薄片、栓劑、可注射溶液或懸浮液等，以及其多件式隔離藥劑。
本發明還涉及一種醫藥組合物，其含一醫藥上可接受載體以及治療上有效劑量的本發明化合物的一活性成分，尤其是式(I)化合物，其醫藥上可接受酸或鹼的加成鹽類，其立體化學異構體，其N-氧化物以及其前藥。
為便於投與，本化合物可配製成各種用於投與的醫藥上劑型。製備本發明醫藥組合物時，可使用醫藥上可接受載體和治療有效劑量的特定化合物並視需要加入鹽類作為其有效成分的均勻混合物，視準備投與的製備物的類型其可具有各種的形式。這些醫藥組合物優選為具有單一劑量的形式並且特別適合以口服、直腸、經皮或通過非經口注射的方式投與。例如，製備口服劑型的組合物時，可使用一般常用的醫藥介質例如在口服液體製備物如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液中的水、乙二醇、油、醇等；或固態載體例如在粉末、藥丸、膠囊和錠劑內的澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘著劑、崩解劑等。由於錠劑和膠囊易於投與故其為最佳的口服劑型，此時必需使用固態醫藥上載體。非經口投與的組合物的載體通常至少大部分為滅菌水，但還可含其它成分如助溶劑。製備注射溶液的載體可為例如食鹽水、葡萄糖溶液或食鹽水和葡萄糖溶液的混合物。可於油劑內配製含式(I)化合物的長效性可注射溶液。作為此用途的適當油劑為例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、長鏈脂肪酸的合成甘油酯以及上述和其它油劑的混合物。還可製備可注射懸浮液，此時必需使用適當的液態載體、懸浮劑等。在適合經皮投與的組合物內，其載體可視需要加入滲透加強劑和/或溼潤劑並視需要結合少數比例的任何天然添加物，該添加物不得對皮膚造成明顯的損傷。該添加物便於經皮的投與和/或有助於製備所需的組合物。可經由各種途徑投與這些組合物，例如，皮膚貼片、滴劑、軟膏。由於式(I)化合物的酸或鹼加成鹽類的對應鹼或酸形式可增加水溶性，因此更適合用於製備含水組合物。為了加強式(I)化合物在醫藥組合物內的溶解度和/或穩定性，優選為使用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物，特別指羥烷基取代的環糊精，例如2-羥丙基-β-環糊精。共溶劑如酒精還可改善式(I)化合物在醫藥組合物內的溶解度和/或穩定性。
合成方法通常可通過本領域熟練技術人員所已知的連續步驟製備本發明的化合物。可利用下列方案1的反應路徑製備式(I)化合物，其中R6為氫以及R7為C1～6烷基，該化合物以式(I-a)代表。
在方案1的反應中，W為羥基、保護羥基或離去基團如鹼素、苯甲氧基、苯甲醯氧基或磺醯氧基如對甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基；以及R7a為氫或C1～6烷基。
方案1 步驟1式(II)化合物經氧化作用而形成式(III)的酮。氧化作用可利用適當的氧化劑，例如KMnO4或CrO3。氧化作用可在例如鹼性環境如含水氫氧化鉀、有機溶劑如二氯甲烷中，以及HSO3NBu4存在下在室溫下進行。
步驟2式(III)的酮化合物和式R7-X(式IV)的有機金屬試劑的反應，其X為例如MgCl，可形成式(V)的C8-(羥基)-C8-(R7)-雙取代化合物。此反應通常可在有機溶劑如四氫呋喃中進行。
步驟3式(V)化合物經脫水而形成式(VI)的亞甲基-取代化合物。可在如吡啶的鹼性介質中在0℃至室溫的溫度下通過例如SOCl2的處理進行脫水。
步驟4式(VI)化合物經氫化作用而形成式(VII)的R7-取代化合物。利用氫和鈀碳催化劑在如甲醇、異丙醇、丙酮或醋酸乙酯的有機溶劑中並且在如大氣壓的氫氣以及室溫下即可進行氫化。
步驟5式(VII)的化合物和式(XXII)的胺的N-烷基化作用。在如甲醇、四氫呋喃、甲基異丁酮、N，N-二甲基醯胺、乙腈或二甲亞碸的惰性溶劑中反應以及視需要在如氧化鈣的適當鹼的存在下即可進行N-烷基化作用。在如回流溫度的較高溫度的攪拌下可增加其反應速率。或者，還可利用Monkovic等人(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，403～407頁)所述的方法進行N-烷基化作用，其利用加壓反應瓶。用例如C1～6烷基滷化物的C1～6烷基化劑在氫化鈉存在下處理上述的式(V)化合物，並接著以類似方法和式(IX)的胺進行反應即可製備其中R6為C1～6烷氧基的式(I)化合物。
下述是製備式(I-a)化合物的另一種不同的路徑(方案2)，還包括製備式(I)化合物其中R6和R7共同和其所連接的碳原子形成以式(I-b)代表的羰基，其中R6為羥基及R7為C1～6烷基的以式(I-c)代表的式(I)化合物，以及其中R6和R7形成亞甲基的以式(I-d)代表的式(I)化合物，其中R7a為氫。
方案2 以方案1中類似步驟所述的方法進行上述合成路徑的步驟。
或者，可利用式(III)化合物的反應製備式(I-b)化合物，其中式(III)的W為任何的離去基團如滷素或4-甲基苯磺醯氧基。式(III-a)化合物的製備為通過式(III)化合物和疊氮化物如疊氮化鈉(NaN3)的反應，其必需存在有機溶劑如二甲基醯胺在100℃下形成對應的式(III-a)的疊氮類似物。從式(III-a)化合物通過例如催化氫化法製備式(III-b)化合物，其為利用鉑或鈀上碳的氫氣下在如甲醇的惰性溶劑中或者利用三苯基膦在如甲醇的有機溶劑中進行反應。熟習本技藝的人仕可利用適當烷基化反應劑的氮原子的烷基化作用或以適當羰基化合物通過還原胺化反應烷基化氮原子的已知步驟由式(III-b)化合物製備式(I-b)化合物。
或者，可利用式(V)化合物和式(XII)的胺的反應以類似方案1的步驟5的方法製備式(I-c)化合物。
或者，可利用式(VI)化合物和式(XXII)的胺的反應以類似方案1的步驟5的方法製備式(I-d)化合物。
或者，可根據下述方案3製備式(I-b)化合物
方案3 以方案1中的類似步驟所述的類似方法優選在回流醋酸中利用如CrO3的氧化試劑有效進行上述的轉化作用。
依照下述其中R6b和R7b各代表C1～6烷氧基的合成路徑(方案4)製備以式(I-e)表示的式(I)化合物，其中R6和R7各為C1～6烷氧基方案4
例如，根據Tochter等人，Justus Liebigs Annalen der Chemie(1967)，第705卷，169～84頁中所述的方法通過式(III)化合物和二甲氧基碸在甲醇和氫氯酸中反應而製備式(I-e)化合物，其中R6b和R7b各代表甲氧基。在適當酸催化劑如樟腦磺酸或對甲苯磺酸的存在下在回流和共沸蒸餾下通過式(III)化合物和適當烷基醇的反應而製備其它式(I-e)化合物。以類似方案1步驟5中所述使式(VII)化合物轉變成式(I-a)化合物的方法可將式(IX)化合物轉變成最終的式(I-e)化合物。
依照下述其中R6c和R7c各代表甲基的合成路徑(方案5)製備代表式(I-f)的式(I)化合物，其中R6和R7各為甲基方案5 在二氯甲烷中根據Reetz等人，Chemische Berichte(1985)，118(3)，1050～7中所述的方法通過式(III)化合物和二甲基二氯化鈦反應而製備式(I-f)化合物。以類似方案1步驟5中所述使式(VII)化合物轉變成式(I-a)化合物的方法可將式(X)化合物轉變成最終的式(I-f)化合物。
可利用類似方法從式(X)的對應化合物製備式(I)化合物，其中R6是C3～6烷基以及R7是C1～6烷基。
從下述本領域已知的轉化反應還可使式(I)化合物之間相互轉變，例如，(a)通過阱或含水鹼的處理可將式(I)化合物，其中R1和R2一起和附著的氮原子形成式(b)的基團，轉變成對應的伯胺；(b)通過和含水鹼的水解作用可將式(I)化合物，其中R1或R2是三氟甲基羰基，轉變成對應的伯或仲胺；(c)式(I)化合物，其中R1或R2是經C1～6烷基羰氧基取代的C1～6烷基，可被水解成式(I)化合物，其中R1或R2是經羥基取代的C1～6烷基；(d)式(I)化合物，其中R1和R2都是氫，可被單-或雙-N-烷基化成對應的胺形式；(e)式(I)化合物，其中R1和R2都是氫，可被N-醯化成對應的醯胺；(f)含C1～6烷氧羰基的式(I)化合物可被水解成對應的羧酸；(g)R3或R4為氟的式(I)化合物可利用適當反應劑R3aM或R4aM處理，其M為氫或一金屬如鈉以及R3a和R4a各分別代表除氟之外的R3和R4。
上述提及的中間物可購自市面或製造自本領域已知的方法。例如，可根據Monkovic等人(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，403～407頁)所述的方法製備式(II)的中間物。
還可利用式(XI)的環氧化物衍生物和X優選為滷素的式(XII)的Grignard試劑的反應製備以式(II-a)代表的式(II)的中間物，其中n為1以及r為0，其所形成的式(XIII)中間物可接著根據Monkovic等人(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，403～407)所述的本領域已知的方法被環化。
利用本領域已知的方法例如以適當過氧化物如間-氯過苯甲酸的式(XIV)中間物的環氧化製造式(XI)的環氧化物。
利用本領域已知的方法例如Monkovic等人(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，403～407)所述通過環化式(XV)中間物的方法還可製備式(VI)的中間物，其中n為1以及r為0。
可根據以下反應方法，其中Rx是C1～6烷基以及R6d是C1～4烷基，製備上述的式(X)化合物，其中R6c是C3～6烷基以及R7c是C1～6烷基
步驟1在如四氫呋喃的惰性反應溶劑中以烷基鋰處理式(XVI)化合物，然後使式ClCO2Rx化合物形成式(XVII)化合物；步驟2在如四氫呋喃的惰性反應溶劑中使式(XVII)化合物和鹼金屬(如鉀)C1～6烷氧基化物反應，然後使X為例如碘的式R7c-X的化合物形成式(XVIII)化合物；步驟3以雙-異丁基氫化鋁處理式(XVIII)化合物而形成式(XIX)化合物；步驟4將式(XIX)化合物進行Wittig反應而形成式(XX)化合物；步驟5在如甲醇、異丙醇、丙酮或醋酸乙酯的有機溶劑中並且在如大氣壓的氫氣以及室溫下利用鉑或鈀碳催化劑進行式(XX)化合物的氫化作用而形成式(XXI)化合物。然後根據上述方法式(XXI)化合物環氧化及環化而形成式(X)化合物。
下列實施例僅用於說明而不限定本發明的範圍。
實施方式

A.製備中間化合物以下，」DCM」代表二氯甲烷；「DIPE」代表二異丙基乙醚；「IPA」代表異丙醇；「DMF」代表N，N-二甲基醯胺；「EtOAc」代表乙酸乙酯；「EtOH」代表乙醇；「MeOH」代表甲醇；「THF」代表四氫呋喃；「TFA」代表三氟醋酸。
A.製備中間化合物實施例A1a)製備中間化合物1 [2R-(2α，3aα，12bβ)]在室溫下混合[2R-(2α，3aα，12bβ)]-11-氟-2-羥基甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯[3，46，7]環庚[1，2-b]呋喃(0.0757摩爾)、礦油內的60％氫化鈉(0.08327摩爾)、(溴甲基)-苯(0.1514摩爾)和無水THF(300毫升)，然後在回流溫度下加熱3小時。在冷卻至室溫之後，加入水，然後分離各層。乾燥有機相(Na2SO4)，然後在真空下蒸發其揮發物質。通過短開口柱色譜法純化所獲得的殘留物。收集產物級分並蒸發溶劑，定量得到中間化合物1。
b)製備中間化合物2
[2R-(2α，3aα，12bβ)]在室溫下攪拌DCM(1500毫升)中的中間化合物1的溶液(0.15243摩爾)，加入溶於水(1500毫升)中的氫氧化鉀(0.1112摩爾)和Bu4N(+)HSO4(-)(0.02285摩爾)，然後在室溫下將反應混合物攪拌16小時並且以1當量HCl酸化。加入少量NaHSO3直至顏色從棕色變為淡黃色。通過短開口柱色譜法(洗脫液EtOAc/庚烷)純化剩餘的油性殘留物。收集產物級分並蒸發溶劑，得到中間化合物2。
c)製備中間化合物3 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在N2氣下進行以下反應在室溫下將THF(350毫升)中的中間化合物2(0.04590摩爾)溶液以針筒加入THF(0.090摩爾)中的3M甲基氯化鎂。反應混合物進一步在室溫下攪拌6小時。加入含水NH4Cl溶液，然後在真空下蒸發有機溶劑。以DCM吸收穫得的濃縮液，以食鹽水和水衝洗，然後乾燥(Na2SO4)及濃縮(真空)而產生在第8位上為非鏡像異構體的中間化合物3的混合物(無需進一步純化而用於下一反應步驟)。
d)製備中間化合物4 [2R-(2α，3aα，12bβ)]逐滴將亞硫醯氯(0.13350摩爾)加入在0℃下在吡啶(170毫升)中的中間化合物3(0.04450摩爾)的攪拌溶液中。在室溫下反應之後，進一步將反應混合物攪拌隔夜，然後在真空下蒸發揮發物質。以DCM吸收穫得的殘留物然後以飽和含水NaHCO3溶液、食鹽水和水衝洗。乾燥(Na2SO4)分離的有機層並且蒸發(真空下)溶劑而產生中間化合物4(無需進一步純化而用於下一反應步驟)。
e)製備中間化合物5 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]將MeOH/EtOAc(100毫升)中的中間化合物4(0.044摩爾)、H2(1大氣壓)及10％鈀/碳(催化量)的混合物在1大氣壓下振蕩24小時，除去催化劑後再加入新的10％鈀/碳催化劑然後混合物在H2氣壓(30psi)下再振蕩12小時。濾除催化劑然後蒸發溶劑。通過短開口柱色譜法純化所獲得的殘留物。收集產物級分並蒸發溶劑，得到中間化合物5(第8位上為非鏡像異構體的混合物)。
f)製備中間化合物6 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在室溫的N2氣壓下將無水DCM(300毫升)中的中間化合物5(0.04022摩爾)、三乙胺(0.16088摩爾)和4-甲基-苯磺醯氯(0.08044摩爾)的混合物攪拌12小時，然後加入水並分離各層。乾燥(Na2SO4)有機層，濾除固體並蒸發(真空下)溶劑。通過短開口柱色譜法純化所獲得的殘留物。收集產物級分並蒸發溶劑，得到中間化合物6(第8位上為非鏡像異構體的混合物)。
實施例A2a)製備中間化合物7 R)Z/E異構混合物在N2氣下進行以下反應將氯化鎂(0.3342摩爾)加入無水THF(1600毫升)的8-溴-5，11-二氫-10H-二苯[a，d]-環庚-10-酮(0.2786摩爾)溶液中，然後反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。在5分鐘內逐滴(經由漏鬥)加入R-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-羧醛(0.4736摩爾)，然後加入一部分第三丁氧基鉀(0.05566摩爾)並將混合物在室溫下攪拌16小時。緩慢加入水(320毫升)，將混合物攪拌10分鐘(輕微放熱反應)，然後加入HCl(80毫升，2N)。將混合物攪拌15分鐘然後以DCM萃取。乾燥(Na2SO4)有機層及蒸發其溶劑。通過短開口柱色譜法(洗脫液DCM)純化殘留物。收集產物級分及蒸發溶劑而產生作為Z/E異構體的混合物的中間化合物7。
b)製備中間化合物8和9 中間化合物8[5S，6S(4′R)]及 中間化合物9[5R，6R(4′R)]將硼氫化鈉(0.5173摩爾)分批地加入無水EtOH(4000毫升)和無水THF(600毫升)的中間化合物7(0.2587摩爾)溶液中，然後反應混合物在室溫下攪拌2天。緩慢加入10％的NH4Cl含水溶液(500毫升)，然後加入水(500毫升)，然後蒸發(真空下)有機溶劑並且以DCM萃取濃縮物。乾燥(Na2SO4)有機層以及蒸發溶劑。通過短開口柱色譜法(洗脫液DCM/MeOH 98/2)純化殘留物，然後以高效液相色譜法(洗脫液DCM/MeOH 98/2)再進行純化。收集兩種產物級分，然後蒸發各溶劑而產生29克的中間化合物8以及32克的中間化合物9。
c)製備中間化合物10
[5R，6R(4′R)]將醋酸酐(0.0775摩爾)加入無水DCM(400毫升)的中間化合物9(0.0705摩爾)、三乙胺(0.0774摩爾)和4-N，N-二甲基-氨基吡啶(0.0035摩爾)溶液中並將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後以10％的NH4Cl溶液清洗混合物。乾燥有機層並且蒸發其溶劑。通過短開口柱色譜法(洗脫液DCM/MeOH 100/0，98/2)純化殘留物。收集產物級分並蒸發溶劑而產生32.5克(94％)的中間化合物10。
d)製備中間化合物11 [5R，6R(4′R)]將醋酸(64毫升)及水(40毫升)中的中間化合物10(0.0802摩爾)的混合物在55℃下攪拌8小時，然後加入水(200毫升)並且以DCM萃取反應混合物三次(3×250毫升)。乾燥(Na2SO4)有機層以及蒸發溶劑。通過短開口柱色譜法(洗脫液DCM/MeOH 98/2，96/4)純化殘留物。收集產物級分並蒸發溶劑而產生31.34克的中間化合物11。
e)製備中間化合物12
[5R，6R(4′R)]以冰浴冷卻無水DCM(800毫升)中的中間化合物11(0.0730摩爾)和三乙胺(0.0803摩爾)的混合物。加入二丁基氧化錫(0.0073摩爾)接著加入4-甲基-苯磺醯氯(0.1095摩爾)，然後使反應混合物回復至室溫。混合物在室混下攪拌16小時。加入10％的含水NH4Cl溶液。分離有機層，乾燥(Na2SO4)及蒸發溶劑而產生40.84克的中間化合物12。
f)製備中間化合物13 [2R-(2α，3aα，12bβ)]將甲磺酸(0.1241摩爾)加入甲苯(400毫升)中的中間化合物12(0.0730摩爾)溶液之後在室溫下將反應混合物攪拌二天，然後以碳酸鈉(1M)清洗。乾燥有機層以及蒸發溶劑。通過短開口柱色譜法(洗脫液DCM)純化殘留物而產生15.27克(42％)的中間化合物13。
g)製備中間化合物14
[2R-(2α，3aα，12bβ)]將無水THF(500毫升)中的中間化合物13(0.0305摩爾)、N，N-二甲胺(0.820摩爾)和氧化鈣(0.421摩爾)的混合物在140℃下(油浴溫度)攪拌16小時而進入加壓瓶內。在冷卻至室溫之後濾除固體殘留物然後蒸發濾過物直至乾燥。通過短開口柱色譜法(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)98/2)純化獲得的殘留物。收集產物級分並蒸發溶劑而產生8.10克的中間化合物14。
h)製備中間化合物15 [2R-(2α，3aα，12bβ)]將氧化鉻(VI)(0.04405摩爾)加入醋酸(100毫升)中的中間化合物14(0.01101摩爾)的溶液，然後攪拌反應混合物並回流3小時。在冷卻至室溫之後，蒸發(真空下)溶劑並且以EtOAc和水吸收產生的殘留物。小心地加入飽和含水NH4Cl溶液直至停止放出氣體。分離有機層以食鹽水和水清洗，然後乾燥(Na2SO4)、過濾以及蒸發(真空下)溶劑。通過矽膠上的短開口柱色譜法(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)混合物)純化獲得的殘留物。收集所需的產物級分並蒸發溶劑而產生2.1克的中間化合物15。
j)製備中間化合物16 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在N2氣下進行以下反應在室溫下將THF中的3M甲基氯化鎂(0.015摩爾)加入無水THF(40毫升)中的中間化合物15(0.00543摩爾)溶液。在室溫下將反應混合物攪拌16小時然後小心地加入水及分離各層。乾燥(Na2SO4)有機層，濾除及蒸發(真空下)溶劑。通過短開口柱色譜法(洗脫液DCM/(MeOH/NH3))純化殘留物。收集產物級分並蒸發溶劑而產生中間化合物16(非鏡像異構體的混合物)。
實施例A3a)製備中間化合物17 [2R-(2α，3aα，12bβ)]將[2R-(2α，3aα，12bβ)]-11-氟-2-羥甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯-[3，46，7]環庚[1，2-b]呋喃(4.1克，0.0144摩爾)溶解在DCM(20毫升)中。加入三乙胺(0.0173摩爾)，然後在冰浴上冷卻混合物。在±5分鐘內加入DCM(10毫升)中的4-甲基-苯磺醯氯(0.0159摩爾)溶液。在0℃下攪拌混合物2小時，然後回復至室溫。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。加入水(20毫升)。分離各層。有機相在10％含水碳酸鉀溶液中攪拌1小時。分離各層。乾燥(MgSO4)有機層，過濾及蒸發溶劑。在甲苯(30毫升)中攪拌殘留物。加入10％含水碳酸鉀溶液(30毫升)。分離各層。乾燥(MgSO4)有機層，過濾及蒸發溶劑而產生5.8克(92％)的中間化合物17。
b)製備中間化合物18 [2R-(2α，3aα，12bβ)]將中間化合物17(60克，137毫摩爾)溶解在DCM(600毫升)中並且在室溫下攪拌15分鐘。然後，加入溶於水(600毫升)中的高錳酸鉀(37.76克，233毫摩爾)、氫氧化鉀(4.22克，75毫摩爾)和四丁基硫酸氫銨(5.58克，16毫摩爾)溶液。混合物在室溫下攪拌16小時。然後，以1N HCl酸化暗棕色混合物並且加入少量NaHSO3直至棕色消失。分離底層，以食鹽水、水清洗，乾燥(Na2SO4)及在真空下蒸發。通過短開口柱色譜法(矽膠，洗脫液EtOAc/庚烷1∶9)純化獲得的無色油性物而產生48.29克中間化合物18。
c)製備中間化合物19
[2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在室溫下攪拌無水THF(1000毫升)中的中間化合物18(48.28克，107毫摩爾)，在N2氣壓下逐滴加氯甲基-鎂(THF中的3M的107毫升溶液)。反應混合物在室溫下攪拌5小時。然後，小心地加入NH4Cl(100毫升的含水飽和溶液)並且在室溫下將獲得的混合物攪拌15分鐘。加入DCM(1000毫升)並且分離有機層，在真空下乾燥(Na2SO4)和蒸發而得到以二乙醚磨碎的殘留物。濾除形成的白色沉澱物，以冷二乙醚清洗(3×50毫升)，然後在真空下乾燥而得到33.75克的1∶1非鏡像異構混合物的中間化合物19。
d)製備中間化合物20 [2R-(2α，3aα，12bβ)]在-5℃的N2氣壓下攪拌吡啶(200毫升)中的中間化合物19(49.52克，106毫摩爾)溶液，然後逐滴加入亞硫醯氯(19.27毫升，264毫摩爾)。將獲得的混合物逐漸回復至室溫然後攪拌16小時。在真空下蒸發揮發物並且以DCM(200毫升)吸收穫得的殘留物，然後連續以NaHCO3(2×100毫升的含水飽和溶液)、1N HCl(2×100毫升)和食鹽水(100毫升)清洗。乾燥(Na2SO4)清洗後的有機層然後在真空下蒸發。通過短開口柱色譜法(矽膠，洗脫液DCM/庚烷1∶1)純化獲得的殘留物而得到40克的白濁色的中間化合物20。
e)製備中間化合物21 中間化合物21[2R-(2α，3aα，8α，12bβ]在室溫下加入在N2氣壓下的丙酮(200毫升)中的10％鈀/碳(0.05當量)懸浮液，及丙酮(200毫升)中的中間化合物20(40克，88.78毫摩爾)溶液。清空燒瓶然後充填氫氣直至壓力達20psi。獲得的懸浮液在室溫下振蕩16小時。濾除催化劑然後在真空下蒸發濾過物而獲得40克非鏡像異構體和中間化合物21的混合物的中間化合物6混合物；通過二乙醚的沉澱從混合物中分離出後者而得到白色固體的中間化合物21(17克)。
f)製備中間化合物22 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]
分批地將硼氫化鈉(5毫摩爾)加入MeOH(15毫升)和無水THF(30毫升)中的中間化合物18(2.5毫摩爾)溶液，然後反應混合物在室溫下攪拌4小時。緩慢加入NH4Cl含水飽和溶液(50毫升)，然後將獲得的混合物在室溫下攪拌15分鐘。蒸發(真空下)揮發物然後利用DCM吸收濃縮物及以食鹽水和水清洗。分離有機層，乾燥(Na2SO4)以及蒸發溶劑。通過短開口柱色譜法(洗脫液DCM/MeOH 98/2)純化殘留物而產生非鏡像異構體的混合物的0.9克中間化合物22。
g)製備中間化合物23 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]將氫化鈉(2.5毫摩爾)分批地加入在室溫下THF(50毫升)中的中間化合物22(1.92毫摩爾)溶液。混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入甲基碘(12.5毫摩爾)，然後將獲得的混合物回流6小時。在冷卻至室溫之後，加入水，然後在真空下蒸發揮發物。加入DCM以及分離各層。以食鹽水清洗有機層，經乾燥(Na2SO4)、濾除之後通過短開口柱色譜法純化殘留物而獲得非鏡像異構體的混合物的0.3克中間化合物23。
實施例A4a)製備中間化合物24
[2R-(2α，3aα，12bβ)]將EtOH(100毫升)中的中間化合物18(0.0066摩爾)和四硼氫酸鈉(0.033摩爾)的混合物在室溫下攪拌3小時(需要時加入THF(20毫升)以改善溶解度)，然後在減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶解在DCM內，然後以水和食鹽水清洗溶液。乾燥(Na2SO4)及濾除有機層然後蒸發溶劑。通過短開口柱色譜法(洗脫液DCM)純化殘留油性物質。收集純化餾分物然後蒸發溶劑而產生2.2克的中間化合物24。
b)製備中間化合物25 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]將DMF(10毫升)中的中間化合物24(0.00055摩爾)和疊氮化鈉(0.001155摩爾)的混合物在85℃下攪拌16小時，然後將反應混合物分配在水和DCM之間。以水和食鹽水清洗有機層，經乾燥(Na2SO4)及過濾之後再蒸發溶劑。通過短開口柱色譜法(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)95/5)純化殘留油性物質。收集產物級分並蒸發溶劑而產生0.15克(84％)的中間化合物25。
B.製備最終化合物實施例B1
製備最終化合物41 [2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在N2氣下進行以下反應將THF(50毫升)中的最終化合物13(0.00325摩爾)的溶液冷卻至-30℃。然後逐滴加入甲基氯化鎂(0.0190摩爾)並且將獲得的反應混合物(移除冷卻浴)在室溫下攪拌60分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌8小時。以NH4Cl含水飽和溶液處理反應混合物，然後以DCM萃取兩次。以食鹽水清洗結合的有機層，經乾燥(Na2SO4)及過濾之後再蒸發溶劑。純化(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)95/5)殘留物。收集純化餾分物然後蒸發溶劑而產生最終化合物41。
實施例B2製備最終化合物26 [2R-(2α，3aα，12bβ)]在0℃下攪拌吡啶(6毫升)中的最終化合物41(0.00081摩爾)溶液。逐滴加入亞硫醯氯(1.2毫升)。反應混合物在0℃下攪拌25分鐘，然後將其倒於冰塊上並以DCM萃取混合物兩次。以食鹽水清洗合併的有機層，經乾燥(Na2SO4)及過濾之後再於真空下蒸發溶劑而產生0.200克的最終化合物26。
實施例B3製備最終化合物64和66 和 .C2H2O4.C2H2O4[2R-(2α，3aα，8β，12bβ] [2R-(2α，3aα，8α，12bβ]在室溫下將最終化合物26(0.00136摩爾)加入EtOH(100毫升)中的10％鈀/碳(催化量)的懸浮液。在H2氣下將混合物氫化6小時。在吸收H2(1當量)之後，濾除催化劑，然後在真空下蒸發過濾液。通過環形色譜法(洗脫液從100/0至95/5的DCM/MeOH)純化殘留物。收集兩種非鏡像異構體餾分物然後蒸發其溶劑。將各殘留物溶解在Et2O內乾燥然後加入Et2O內的草醯羰酸(1.2當量)溶液。將產生的混合物攪拌15分鐘然後濾除獲得的白色沉澱物並以乾冷Et2O清洗而產生0.029克最終化合物64和0.19克最終化合物66的對應乙二酸鹽(1∶1)。
實施例B4製備最終化合物65、67和68 和 和 [2R-(2α，3aα，8β，12bβ)] [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)][2R-(2α，3aα，8α，12bβ)].HCl(1∶1)
130℃下(油浴溫度)的Parr加壓反應瓶內將THF(100毫升)中的中間化合物6(0.01546摩爾)、N，N-二甲胺(0.030摩爾)和氧化鈣(1克)的混合物加熱8小時。在冷卻至室溫之後，濾除固體然後蒸發溶劑。以DCM吸收穫得的殘留物然後以飽和含水碳酸鈉溶液、食鹽水和水清洗。分離有機層，經乾燥(Na2SO4)及過濾之後再蒸發(真空下)溶劑。通過急驟柱色譜法純化獲得的殘留物。收集兩種產物級分並蒸發溶劑而產生最終化合物68和最終化合物65。以二乙醚(100毫升)和MeOH(20毫升)吸收一部分最終化合物68，然後通過加入i-PrOH/HCl(飽和溶液，15毫升)將其轉變成對應的鹽酸鹽。濾除獲得的白色沉澱物然後以冷幹二乙醚清洗(3×100毫升)清洗而得到最終化合物67。
最終化合物67和68的另一種製備方法在室溫下將氧化鈣(14.64克，375.6毫摩爾)和THF(375毫升，375毫摩爾)中的1M的N，N-二甲胺加入THF(200毫升)中的中間化合物21(17克，37.56毫摩爾)溶液。在130℃下(油浴溫度)加熱獲得的混合物約8小時並使其進入Parr加壓瓶內。在反應冷卻至室溫之後，濾除固體並且在真空下蒸發濾過物。以DCM(100毫升)吸收穫得的殘留物，然後以NaHCO3(含水飽和溶液，2×100毫升)、食鹽水(2×100毫升)和水(100毫升)清洗。乾燥(Na2SO4)有機層並真空濃縮產生的殘留物，然後通過短開口柱色譜法(矽膠，洗脫液DCM/(MeOH(NH3)飽和2.5％)純化而得到10.5克的無色油性的最終化合物68。以二乙醚(100毫升)和MeOH(20毫升)吸收最終化合物68，然後通過加入i-PrOH/HCl(飽和溶液，15毫升)將其轉變成對應的鹽酸鹽。濾除白色沉澱物然後以冷幹二乙醚清洗(3×100毫升)清洗而得到11.05克白色固體的最終化合物67。
實施例B5製備最終化合物20
[2R-(2α，3aα，12bβ)]在室溫下將氧化鈣(5.38克，138毫摩爾)和THF(138毫升，138毫摩爾)中的1M的N，N-二甲胺加入THF(50毫升)中的中間化合物18(6.25克，13.81毫摩爾)溶液。在140℃下(油浴溫度)加熱獲得的混合物約16小時並使其進入Parr加壓瓶內。在反應冷卻至室溫之後，濾除固體並且在真空下蒸發濾過物。以DCM(100毫升)吸收穫得的殘留物，然後以NaHCO3(含水飽和溶液，2×100毫升)、食鹽水(2×100毫升)和水(100毫升)清洗。乾燥(Na2SO4)有機層並真空濃縮產生的殘留物，然後通過短開口柱色譜法(矽膠，洗脫液DCM/(MeOH(NH3)飽和2.5％)純化而得到0.290克的無色油性的最終化合物20。
實施例B6a)製備最終化合物13 [2R-(2α，3aα，12bβ]將少量氧化鉻(VI)(0.1076摩爾)加入醋酸(200毫升)中的11-氟-3，3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-二苯[3，46，7]環庚[1，2-b]呋喃-2-甲胺[2R-(2α，3aα，12bβ)](0.0269摩爾)溶液，然後攪拌反應混合物並回流6小時。在冷卻至室溫之後，蒸發溶劑並且在EtOAc/NaHCO3(含水飽和水溶液)中吸收穫得的殘留物。分離有機層然後以EtOAc萃取含水層兩次。結合有機層，以食鹽水清洗，然後乾燥(Na2SO4)、過濾以及蒸發溶劑。通過短開口柱色譜法純化獲得的殘留物，然後收集產物級分並蒸發溶劑而產生3.56克(40.6％)的最終化合物13。
b)製備最終化合物15 [2R-(2α，3aα，12bβ)]+[2S-(2α，3aβ，12bα)]130℃下(油浴溫度)的Parr加壓反應瓶內將MeOH(1.46毫升)33％甲氧化鈉內的最終化合物13(0.0045摩爾)、MeOH(15毫升)和二烷(10毫升)的混合物加熱16小時。在冷卻至室溫之後蒸發溶劑。將產生的殘留物溶解在DCM內，以水和食鹽水清洗，然後乾燥(Na2SO4)及蒸發溶劑。通過短開口柱色譜法純化殘留物，然後收集產物級分及蒸發溶劑而產生1.04克在第2位上為非鏡像異構體的最終化合物15的混合物。
實施例B7製備最終化合物18 [2R-(2α，3aα，12bβ]
將最終化合物13(0.00372摩爾)溶解在1，4-二烷(50毫升)中，然後加入水中的30％的NH4OH。將反應混合物在80℃下攪拌22小時進入Parr加壓反應瓶內，然後在140℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫然後加入水/DCM。分離有機層，以飽和含水NaHCO3溶液清洗兩次接著以食鹽水清洗，然後乾燥(Na2SO4)、過濾及蒸發溶劑。通過柱色譜法純化獲得的殘留物。收集所需的餾分物及蒸發溶劑而產生0.460克的最終化合物18。
實施例B8製備最終化合物14 [2R-(2α，3aα，12bβ]在N2氣下進行以下反應將1，1-二甲基亞硝酸乙酯(0.00279摩爾)逐滴加入無水乙腈(足量)中的氯化銅(II)(0.00223摩爾)溶液及在5分鐘之後分批地加入最終化合物18(0.00186摩爾)，然後攪拌反應混合物並回流1小時。以1N含水HCl淬鍊混合物並且以DCM萃取兩次。結合有機萃取物，食鹽水清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及蒸發溶劑。通過徑向色譜法(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)100/0，98/2)純化殘留物。收集產物級分及蒸發溶劑而產生0.203克的最終化合物14。
實施例B9製備最終化合物81
[2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在N2氣下進行以下反應將無水THF(20毫升)中的中間化合物16(0.00274摩爾)溶液冷卻至-20℃然後逐滴加入正丁鋰(0.005摩爾)。攪拌反應混合物然後容許其於隔夜中回復至室溫。加入水。分離有機層，以食鹽水和水清洗，然後乾燥(Na2SO4)、過濾及在真空下蒸發溶劑。通過短開口柱色譜法(洗脫液DCM/MeOH/NH3(飽和)的混合物)純化獲得的殘留物。收集產物級分及蒸發溶劑而產生最終化合物(兩種非鏡像異構體的混合物(2/1))。
實施例B10a)製備最終化合物36 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在N2氣下攪拌最終化合物3(22毫摩爾)和MeOH(150毫升)的混合物。加入分批地的硼氫化鈉(53.96毫摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。加入額外量的硼氫化鈉(13.5毫摩爾)。在N2氣的室溫下攪拌將混合物攪拌30分鐘。蒸發(40℃的真空下)溶劑。在水/DCM中攪拌殘留物。以DCM萃取分離的含水層(2x)。以水清洗結合的有機層，然後乾燥(Na2SO4)、過濾及蒸發(40℃的真空下)溶劑。通過矽膠上的柱色譜法(洗脫液DCM/MeOH 95/5)純化殘留物(7克)。收集所需的餾分物然後蒸發溶劑而產生1.064克在第8位上為非鏡像異構體的最終化合物36的混合物。
b)製備最終化合物33和34 和 化合物33 化合物34[2R-(2α，3aα，8α，12bβ)][2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]將最終化合物36(0.0028摩爾)溶解在MeOH(5毫升)中。通過Kromasil KR 100-10上的高效液相色譜法(洗脫液MeOH/CH3CN/(NH4OAc 0.5M pH7.0)純化該溶液。收集和蒸發所需的餾分物而產生最終化合物33及最終化合物34。
c)製備最終化合物60 .C2H2O4(1∶1)[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]+[2R-(2a，3aα，8α，12bβ)]在室溫下將氧化鈣(100毫克，2.56毫摩爾)和THF(5毫升，10毫摩爾)中的2M的N，N-二甲胺加入THF(20毫升)中的中間化合物23(0.3克，0.64毫摩爾)溶液。在130℃下(油浴溫度)加熱獲得的混合物約8小時並使其進入Parr加壓瓶內。在反應冷卻至室溫之後，濾除固體並且在真空下蒸發濾過物。以DCM(100毫升)吸收穫得的殘留物，然後以NaHCO3(含水飽和溶液，2×100毫升)、食鹽水(2×100毫升)和水(100毫升)清洗。乾燥(Na2SO4)有機層並真空濃縮產生的殘留物，然後通過短開口柱色譜法(矽膠，洗脫液DCM/(MeOH(NH3)飽和2.5％)純化而得到一殘留物，其通過室溫下Et2O內的草酸(1.2當量)的處理轉變成其對應草酸鹽而產生白色固體的最終化合物60。
d)製備最終化合物35 .㈩-L-酒石酸鹽(1∶1)[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在加熱中將最終化合物34(0.367毫摩爾)溶解在丙酮(2毫升)中。在加熱中將(+)-[R-(R*，R*)]-2，3-二羥丁二酸(0.066克)溶解在丙酮(3毫升)中。結合兩種溶液。加入更多的丙酮(10毫升)及煮沸混合物，然後待其冷卻。混合物在室溫下攪拌2小時。濾除(玻璃過濾器)沉澱物然後乾燥(真空；室溫下；3小時)而產生126毫克(74％)的最終化合物35。
實施例B12製備最終化合物3和4(最終化合物3的游離鹼)
.HCl(1∶1)[2R-(2α，3aα，12bβ)]在DCM(20毫升)中攪拌WO 03/048146中所述的[2R-(2α，3aα，12bβ)]-2-N-(甲基胺甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯[3，46，7]環庚[1，2-b]呋喃(0.00336摩爾)。逐滴加入溶於水(20毫升)中的高錳酸鉀(0.01011摩爾)、氫氧化鉀(0.00169摩爾)和N，N，N，N-四丁基硫酸銨(1∶1)(0.00034摩爾)溶液。反應混合物在室溫下攪拌22小時。在硅藻土(dicalite)上濾除沉澱物，以DCM洗滌然後分離各層。以飽和含水NaHSO3溶液清洗一次有機相。分離有機層，然後以DCM萃取水層三次。以水清洗結合的有機層，乾燥、過濾及蒸發(40℃的真空下)溶劑。將殘留物(0.981克)溶解在甲醇內，然後通過KromasilKR 100-10 RP-18上的HPLC(洗脫液0.2％的DIPA/(CH3CN+0.2％DIPA)梯度洗滌)進行純化。收集產物級分，然後蒸發(30℃旋轉蒸發)溶劑而產生0.269克的最終化合物4。在二乙醚(13毫升，p.a.)中攪拌該化合物然後以6N的HCl/2-丙醇(0.150毫升)將其轉變成鹽酸鹽(1∶1)。加入2-丙酮(5滴，p.a.)。混合物在室溫下攪拌1小時。濾除沉澱物然後乾燥(60℃真空下3小時)而產生0.200克(17％)的最終化合物3。
實施例B13製備最終化合物104
.C2H2O4(1∶1)[2R-(2α，3aα，12bβ)]在室溫下以鈀/碳(0.5克)作為催化劑氫化MeOH(100毫升)中的中間化合物25(0.00046摩爾)溶液約30分鐘。在吸收H2(1當量)之後，在硅藻土上過濾獲得的懸浮液然後在減壓下蒸發濾過物。通過短開口柱色譜法(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)9/1)純化殘留油性物質。收集產物級分及蒸發溶劑。將獲得的殘留物轉變成乙二酸鹽然後收集獲得的固體而產生0.026克的最終化合物104。
實施例B14製備最終化合物122 [2R-(2α，3aα，12bβ)]在室溫下攪拌DCM(10毫升)中的最終化合物112(實施例B13中所製造)(0.00049摩爾)、乙磺醯氯(0.00054摩爾)和三乙胺(0.00064摩爾)混合物2小時，然後反應混合物被分層在水(30毫升)和DCM(50毫升)之間。以水(30毫升)和食鹽水(30毫升)清洗有機層，然後乾燥(Na2SO4)、過濾及蒸發溶劑。通過短開口柱色譜法(洗脫液DCM)純化殘留油性物質。收集產物級分並蒸發溶劑而產生0.085克的最終化合物122。
實施例B15a)製備最終化合物131 將乙腈(5毫升)中的最終化合物75(按照最終化合物4製造)(0.00086摩爾)、氯醋酸乙基酯(0.00096摩爾)和碳酸鉀(0.00257摩爾)的混合物在150℃的微波爐照射下加熱10分鐘。將混合物冷卻至室溫然後加入DCM。過濾此混合物。以DCM清洗過濾殘留物。蒸發濾過物的溶劑。在歧管內通過短開口柱色譜法(洗脫液DCM/EtOAc100/0和80/20)純化殘留物。收集產物級分並蒸發溶劑而產生0.307克(90％)的最終化合物131。
b)製備最終化合物103 .Na(1∶1)將溶於水(1毫升)中的氫氧化鈉(0.00085摩爾)溶液加入溶於二烷(10毫升)中的最終化合物131(0.00077摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌24小時。加入Na2SO4。通過過濾除去固體。蒸發濾過物的溶劑。以二乙醚處理殘留物，然後過濾及乾燥而產生0.255克(85％)的最終化合物103。
表1和2列出根據上述實施例之一所製備的式(I)化合物。
表1






表2










分析資料根據下列方法通過高壓液相色譜法/高解析度質譜儀(LCMS)分析表3的化合物。
HPLC梯度計是供應自Agilent的具有設定為40℃的管柱加熱器的HP 1100。流自管柱的液體為通過光二極體數組(PDA)檢測器然後分開流至光散射檢測器(ELSD)及至具有電噴灑離子源同時以正和負電荷離子化模式操作的Waters-Micromass飛行時間(ToF)質譜儀。
在取自Agilent公司的XDB-C18套管(3.5微米，4.6×30毫米)上以每分鐘1毫升的流速進行逆相HPLC。使用三種流動相(流動相A0.5克/升醋酸銨溶液；流動相B乙腈；流動相C甲醇)流動梯度條件從80％A、10％B、10％C至6.0分鐘內50％B和50％C，至6.5分鐘的100％B並保持至7.0分鐘，然後在7.6分鐘時以80％A、10％B和10％C使其再平衡並使其保持至9.0分鐘。所使用的注入量為5微升。
利用1秒的停留時間通過1秒內從100至750的掃描獲得高解析度質譜。毛細管針電壓為3仟伏特及源極溫度維持在140℃。利用氮氣作為霧化器氣體。正和負離子化模式的錐電壓都是30伏特。白胺酸-腦啡肽為用於固定噴霧時的參考。利用執行Waters-Micromass MassLynx-Openlynx資料系統以獲得所需資料。
分析結果列於表3，其測得的質量尖峰相當於各例中的自由基+H+。
表3





C.藥理學資料實施例C1活體外5-HT2A和5-HT2C受體的結合親和力在活體外放射性配體試驗中測定式(I)化合物與5-HT2A和5-HT2C受體的相互作用。通常，將具有高受體結合親和力的低濃度放射性配體和富含特定受體(1至5毫克組織)的組織製備物樣本共同培養於緩衝培養基(0.2至5毫升)中。在培養期間，放射性配體將結合至受體。當結合達到平衡時，分離結合受體的放射活性物質和未結合的放射活性物質，然後計算結合受體的放射活性強度。以競爭性結合試驗測定受測化合物和受體的相互作用。將各種濃度的受測化合物加入含組織製備物和放射性配體的培養混合物內。抑制放射性配體結合的強度與受測化合物的結合親和力和濃度成比例。化合物對5-HT2受體的親和力的測定系通過下列受體進行放射性配體結合試驗(a)人類選殖5-HT2A受體，利用[125I]R91150作為放射性配體表現於L929細胞；以及(b)人類選殖5-HT2C受體，利用[3H]美舒麥角(mesulergine)作為放射性配體表現於CHO細胞。
實施例C2NET抑制作用的活體外分析收集大鼠的大腦皮質並利用Ultra-Turrax T25及雙杯型均質機在含Tris、NaCl和KCl(分別為50毫摩爾、120毫摩爾和5毫摩爾，pH7.4)的冰冷均質緩衝液內進行均質化，然後稀釋成適合特異性和非特異性結合的適當蛋白質濃度。結合在含Tris、NaCl和KCl(分別為50毫摩爾、300毫摩爾和5毫摩爾，pH7.4)的冰冷檢測緩衝液內將放射性配體[3H]Nixosetine(NEN，NET-1084，特異活性～70居裡/毫摩爾)稀釋成20納摩爾/升的濃度而進行。然後利用含50微升的10％DMSO對照、氯苯咪吲哚(Mazindol)(最終濃度10-6摩爾/升)或受測化合物的預先稀釋至適當蛋白質濃度(400微升)的薄膜製備物分別和製備的放射性配體(50微升)共同培養。通過GF/B Unifilterplates上的Packard Filtermate收集器的過濾，然後以含NaCl和KCl的冰冷Tris-HCl緩衝液(50毫摩爾、120毫摩爾和4毫摩爾，pH7.4；6×0.5毫升)清洗之後測定薄膜結合活性。待加入閃爍液之前使過濾器乾燥24小時。在利用Topcount閃爍計數器進行計數之前使閃爍液飽和過濾器24小時。利用S-Plus軟體(Insightful公司)計算特異性結合和競爭性結合曲線的百分比。
實施例C3D2受體結合的活體外分析將人類多巴胺D2L受體-轉移感染CHO細胞的冷凍薄膜解凍，利用Ultra-Turrax T25均質機大略均質化及於含NaCl、CaCl2、MgCl2、KCl(分別為50、120、2、1和5毫摩爾，以HCl調整至pH7.7)的Tris-HCl檢測緩衝液內稀釋至適合特異性和非特異性結合的適當蛋白質濃度。在檢測緩衝液內將放射性配體[3H]螺哌隆(NEN，特異活性～70居裡/毫摩爾)稀釋成2納摩爾/升。分別與50微升的10％DMSO對照、布他拉莫(最終濃度10-6摩爾/升)或標的化合物製造放射性配體(50微升)，然後培養(30分鐘，37℃)於400微升的製備的薄膜溶液。通過GF/BUnifilterplates上的Packard Filtermate收集器的過濾，然後以冰冷Tris-HCl緩衝液(50毫摩爾；pH7.7；6×0.5毫升)清洗之後測定薄膜結合活性。在加入閃爍液及於Topcount閃爍計數器內進行計數之前先乾燥過濾器。利用S-Plus軟體(Insightful公司)計算特異性結合和競爭性結合曲線的百分比。
表4上述檢測的結果以(pIC50)值列於下表」n.d.」指未測定。此表也表現出根據本發明的化合物和上述WO 03/048146中的化合物2，在該表中命名為化合物A，相比有較低比例的D2/NET抑制作用。



實施例C4代謝穩定性的分析以下檢測利用人類肝微粒體測試本發明化合物的代謝穩定性以和上述已有技術的化合物A相比較。
在機械均質化組織之後，利用離心分離法製造次細胞組織製備物。在冰冷的0.1摩爾Tris-HCl(pH7.4)緩衝液內洗滌組織以清除過多的血液。然後吹乾組織、稱重並利用手術剪大致剪碎。在三倍體積的冰冷的0.1摩爾磷酸鹽緩衝液(pH7.4)中均質化組織塊約7×10秒。在均質化過程中將玻璃瓶置於冰內/上。在4℃的9000x克下離心組織均質物約20分鐘。將獲得的上清液儲存於-80℃並命名為「S9」。
在100,000x克下離心S9-餾分物約60分鐘(4℃)。吸出獲得的上清液，將其等量分裝並命名為「細胞溶質」。將團粒以每0.5克原組織重量為1毫升的終體積再懸浮於0.1M的磷酸鹽緩衝液(pH7.4)中並命名為「微粒體」。
在下列體系中進行培養

*蛋白質-不活化加熱使」S9」或微粒體不活化(在95℃下10分鐘)**NADPH-產生系統包括0.8毫摩爾葡萄糖-6-磷酸鹽、0.8毫摩爾氯化鎂及0.8單位葡萄糖-6-磷酸去氫酶。
加入0.8毫摩爾的NADP開始進行反應及培養15分鐘。總檢測量為250微升。
通過加入2體積的DMSO(或乙腈)終止反應。離心(10分鐘，900x克)樣本並在分析前將上清液儲存在室溫(當利用DMSO終止反應時，不超過24小時)或-20℃(當利用乙腈終止反應時，不超過24小時)。
然後通過LC-MS測量微粒體內受測化合物的代謝程度的方法分析上清液。
其結果列於表6。
表6


D.組合物的實施例全部實施例中使用的「活性成分」(A.I.)是指式(I)化合物，醫藥上可接受的酸加成鹽類，其立體化學異構體或其N-氧化物。
實施例D1口服溶液將4-羥基苯甲酸甲酯(9克)和4-羥基苯甲酸丙酯(1克)溶解在煮沸的純水(4升)中。利用3升的該溶液先溶解2，3-二羥丁二酸(10克)，然後溶解有效成分(20克)。將後者的溶液結合前述溶液的剩餘部分，然後加入1，2，3-丙三醇(12升)及70％的山梨糖醇溶液(3升)。將糖精鈉(40克)溶解在水(500毫升)中然後加入桑莓(2毫升)和鵝莓精華(2毫升)。後者溶液結合前者，加入足量的水至20升體積而形成每茶匙(5毫升)含5毫克活性成分的口服溶液。將獲得的溶液分裝在適當的容器內。
實施例D2膜衣錠劑製備錠劑核心將活性成分(100克)、乳糖(570克)和澱粉(200克)混合均勻然後以水內(200毫升)的十二烷基硫酸鈉(5克)和聚乙烯吡咯啶酮(10克)潮溼化。篩濾潮溼粉末混合物，乾燥後再進行一次篩濾。然後加入微晶纖維素(100克)及氫化植物油(15克)。將全部混合均勻然後壓製成錠劑而獲得各含10毫克的活性成分的10,000顆錠劑。
膜衣將二氯甲烷(150毫升)中的乙基纖維素(5克)溶液加入變性乙醇(75毫升)中的甲基纖維素(10克)溶液中。然後再加入二氯甲烷(75毫升)及1，2，3-丙三醇(2.5毫升)。熔化聚乙二醇(10克)並溶解在二氯甲烷(75毫升)中。將後者溶液加入前者，然後加入十八碳酸鎂(2.5克)、聚乙烯吡咯啶酮(5克)及濃縮彩色懸浮液(30毫升)並將全部均質化。利用塗布裝置將獲得的混合物塗覆錠劑核心。
實施例D3注射液將4-羥基苯甲酸甲酯(1.8克)和4-羥基苯甲酸丙酯(0.2克)溶解在沸水(500毫升)中以供注射用。在冷卻至50℃之後在攪拌中加入乳酸(4克)、丙二醇(0.05克)及活性成分(4克)。將溶液冷卻至室溫並補充足量注射用水至1000毫升而獲得含4毫克/毫升的活性成分的溶液。利用過濾法將溶液滅菌然後分裝於滅菌容器內。
權利要求
1.式(I)化合物 其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類、其立體化學異構體、其N-氧化物以及其前體，其中n是等於0、1、2、3、4、5或6的整數；p是等於0、1、2、3或4的整數；q是等於0、1、2、3或4的整數；r是等於0、1、2、3、4或5的整數；R1和R2各自獨立地選自氫；C1～6烷基；C1～6烷基羰基；滷甲基羰基；芳基；烷基磺醯基以及經羥基、C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷基羰基氧基、C1～6烷氧羰基或芳基取代的C1～6烷基的基團；或R1和R2與氮原子相連接而形成嗎啉基環或式(a)至(e)的基團 其中R9、R10、R11和R12各自獨立地選自氫、滷素、滷甲基和C1～6烷基的基團；m是等於0、1、2或3的整數；R13、R14、R15和R16各自獨立地選自氫、C1～6烷基、芳基和芳基羰基的基團；或R15和R16一起形成二價基的C4～5鏈烷二基；R17是選自氫；C1～6烷基；C1～6烷基羰基；滷甲基羰基；C1～6烷氧羰基；芳基；二(芳基)甲基；經羥基、C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷基羰基氧基、C1～6烷氧羰基和芳基取代的C1～6烷基的基團；各R3是獨立選自氫、滷素、氰基、羥基、滷甲基、滷甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或雙(C1～6烷基)氨基、C1～6烷基羰基氨基、胺磺醯基、單-或雙(C1～6烷基)胺磺醯基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基和C1～6烷氧羰基的基團；各R4是獨立選自氫、滷素、氰基、羥基、滷甲基、滷甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或雙(C1～6烷基)氨基、C1～6烷基羰基氨基、胺磺醯基、單-或雙(C1～6烷基)胺磺醯基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基和C1～6烷氧羰基的基團；各R5是獨立選自C1～6烷基、氰基和滷甲基的基團；R6和R7各自相互獨立，並選自氫、羥基、C1～6烷基、滷甲基和C1～6烷氧基的基團；其條件為R6和R7不得同時為氫；或R6和R7一起形成一亞甲基(＝CH2)；或和其所連接的碳原子一起形成羰基；以及芳基 是苯基；或以選自滷素、羥基、C1～6烷基和滷甲基的基團的1、2或3個取代基所取代的苯基。
2.權利要求1的化合物，其特徵在於n為1。
3.權利要求1至2中任一項的化合物，其特徵在於n是等於1的整數；p是等於0或1的整數；q是等於0或1的整數；r是等於0的整數；R1和R2各自獨立地選自氫、C1～6烷基、芳基、烷基磺醯基以及以羧基或芳基取代的C1～6烷基的基團；R3是選自氫、滷素、氨基、單-或雙(C1～6烷基)氨基以及C1～6烷氧基的基團；R4是氫或滷素；R6和R7各自相互獨立，並選自氫、羥基、C1～6烷基和C1～6烷氧基的基團；其條件為R6和R7不得同時為氫；或R6和R7一起形成亞甲基(＝CH2)；或和其所連接的碳原子一起形成羰基。
4.權利要求1至3中任一項的化合物，其特徵在於R1和R2為各自獨立選自氫、甲基、乙基、甲氧基、苯基和苄基的基團。
5.權利要求1至4中任一項的化合物，其特徵在於R1和R2都是甲基；或R1為氫及R2為甲基。
6.權利要求1至5中任一項的化合物，其特徵在於p為0或1以及R3為選自氫、氟、氯、溴、甲氧基、氨基、甲氨基和二甲氨基的基團。
7.權利要求1至6中任一項的化合物，其特徵在於q為0或1以及R4為選自氫和氟的基團。
8.權利要求1至7中任一項的化合物，其特徵在於R6和R7為選自氫、甲基、乙基、異丙基、羥基、甲氧基和異丙氧基的基團；或R6和R7一起形成亞甲基；或和其所連接的碳原子一起形成羰基。
9.權利要求1至8中任一項的化合物，其特徵在於3a和12b碳原子上的氫原子具有反式構型，或權利要求1至8中任一項的化合物，其特徵在於該化合物具有(2α、3aα、12bβ)的立體化學構型。
10.權利要求1至9中任一項的化合物，其特徵在於該化合物選自下列化合物l(5，11-二氟-8-亞甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]藍香油(azulen)-2-基甲基)-二甲胺；11-氟-2-甲基胺甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]-藍香油-8-醇；11-氟-8-甲基-2-甲基胺甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]-藍香油-8-醇；2-二甲基胺甲基-8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]-藍香油-8-醇；(11-氟-8-甲氧基-8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]藍香油-2-基甲基)-二甲胺；(11-氟-8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]藍香油-2-基甲基)-二甲胺；(8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]藍香油-2-基甲基)-二甲胺；以及(8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯並[e，h]藍香油-2-基甲基)-甲胺。
11.權利要求1至9中任一項的化合物，其特徵在於該化合物選自定義於專利說明書中公開的編號27、29、34、45、66和74的化合物，尤其是列於表1和2的化合物。
12.用作藥物的權利要求1至11中任一項的化合物。
13.權利要求1至11任一項的化合物的用途，其用於製造治療以血清素-、多巴胺-和正腎上腺為媒介的疾病的藥物。
14.權利要求13的用途，其用於製造治療和/或預防焦慮症、精神病、憂鬱症、偏頭痛和藥物濫用上癮的性質的藥物。
15.一種醫藥組合物，其包括醫藥上可接受載體以及，作為活性成分的治療有效量的權利要求1至11任一項的化合物。
16.一種製備權利要求15的組合物的方法，其特徵在於將醫藥上可接受載體系與治療有效量的權利要求1至11中任一項的化合物充分混合。
全文摘要
本發明涉及式(I)的新穎的經取代四環四氫呋喃衍生物，其N－氧化物、醫藥上可接受的加成鹽類或立體化學異構體，其中的變量如權利要求1所述。這些化合物特別對5－HT2A和5－HT2C受體的血清素受體及特別對多巴胺D2受體的多巴胺受體具有結合親和力並且具有正腎上腺素(NE)再吸收的抑制性能，包括根據本發明的化合物的醫藥組合物，及其作為藥物，尤其用於預防和/或治療精神及神經性疾病的某些精神、心血管及胃蠕動疾病的用途，以及其製造方法。
文檔編號A61P25/00GK1968942SQ200580019419
公開日2007年5月23日 申請日期2005年6月13日 優先權日2004年6月14日
發明者J·M·西德-努納茨, A·A·H·P·默根斯, A·A·特拉班科-素阿里茨 申請人:詹森藥業有限公司