植入裝置脫模劑及其使用方法

2023-05-20 00:24:46

專利名稱：：植入裝置脫模劑及其使用方法
技術領域：
：總體而言，本發明涉及醫療植入裝置以及它們的製備方法。
背景技術：
：藥物可通過多種方法遞送給患者，所述方法包括口服、靜脈注射、氣霧劑吸入、透皮貼劑和皮下植入。所選的方法除了其他事項還取決於在患者體內將達到的所期望的藥物或藥劑的治療濃度和該濃度必須保持的持續時間。皮下植入物在患者的皮下引入並允許藥物或其他藥劑材料皮下引入或皮下給藥給患者。一般而言，通過皮下植入給藥的藥物經過一長段時間緩慢釋放，從而允許在幾個月或幾年內配給相同劑量的藥物。植入物的大小和形狀對於確定來自皮下植入物的特定藥物的遞送速率是重要的。實際因素限制了皮下植入物的尺寸。例如，通常的植入物的長度一般限於大約1.5英寸到2英寸長，因為較長的植入物難以精確定位，可能更易於破損，這會影響藥物的遞送速率，並且一般而言，較長的植入物更加複雜並且外觀上更加明顯。因此，可能有必要植入多個單獨的、較短的植入物以提供所期望的藥物量而不是使用單一的較長的植入物。然而，使用一個以上的植入物也可能費時、複雜並且成本高。使用皮下植入物給予的活性劑(例如，藥物或藥劑材料)可嵌入由生物惰性聚合物製成的藥筒內。在這種情形下，藥筒通常是依據所使用的聚合物的種類通過擠壓、注射成型、反應注射成型、壓縮成型或旋轉澆鑄製得的中空圓筒形管。這種中空圓筒形管可能具有一個或兩個開口端。例如，通過引用全部併入本文的專利號為5，266，325、5，292，515、6，361，797的美國專利中描述了用於旋轉澆鑄合適藥筒的方法。在模製成型或者澆鑄之後，活性劑通常以顆粒的形式導入藥筒的中空芯部或貯液器內。另外的可聚合的液體材料可導入芯部開口端內並且被固化以密封藥筒。幫助從模具中取出藥筒的脫模劑是本領域熟知的。這種脫模劑通常被浸塗、噴灑或塗刷在模具上或模具內，並允許模製成型的聚合材料易於從模具中取出，否則模製成型的聚合材料可能粘附在模具上。然而，殘餘的脫模劑可能粘附在模製成型製品上，並且對必須是清潔的和無菌的植入裝置而言，這些脫模劑必須從植入裝置的表面移除或者由可引入患者體內而不引起負面反應的材料製成。上面討論的剩下殘餘脫模劑的問題或許可以通過在可聚合材料導入模具之前使脫模劑與將最終形成藥筒的可聚合材料結合得以避免，當然，所述脫模劑導入患者體內必須是安全的並且不能與模製成型製品的聚合物起例如導致該製品結構變弱的不利反應。因此，在本發明的一方面，提供了不與藥筒的聚合物起不良反應並且可安全地導入患者的有效脫模劑。另外，如下文進一步所述，所選的脫模劑保護聚合物藥筒免於滅菌的不利影響。
發明內容在第一方面，本發明提供一種具有聚合材料和脫模劑的裝置，其中所述裝置為模製成型的貯液植入物，並且所述脫模劑具有至少1000克/摩爾的分子量。在某些實施方式中，所述脫模劑為非離子表面活性劑。例如，所述非離子表面活性劑可包括但不限於聚乙二醇親水尾端和親油頭端。在某些實施方式中，所述脫模劑選自布裡傑35(Brij35)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯、吐溫20、吐溫80、和/或維生素ETPGS或者任意兩種或兩種以上的混合物。在其它實施方式中，所述脫模劑具有至少約1200的分子量(麗)。在某些實施方式中，所述貯液植入物為幹植入物(即非水合)。在一些實施方式中，該幹植入物可被進一步限定為具有大約350mm2或者更大的表面積，或者在其它實施方式中，具有大約350mm2至大約600mm2的表面積。在其它實施方式中，所述貯液植入物為水合植入物。在一些實施方式中，該水合植入物可被進一步地限定為具有大約500mm2或者更大的表面積，或者在其它實施方式中，具有大約500mm2至大約800mm2的表面積。在另一方面，本發明提供一種製備植入裝置的方法。所述方法可包括用單體和脫模劑裝填聚合柱或模具；以及繞所述聚合柱或模具的縱軸以足夠沿該聚合柱或模具的內表面向外放射狀地轉移所述單體的速度旋轉所述聚合柱或模具；保持所述聚合柱或模具在與地面大體平行的位置；聚合液體可聚合材料；並獲得貯液植入裝置，該貯液植入裝置包括所述脫模劑的至少一部分，其中所述脫模劑具有至少1000的分子量(麗)。具體實施例方式在描述本發明的組合物和方法之前，應該理解，本發明不限於所描述的特定的分子、組合物、方法或條件，作為本領域的普通技術人員會意識到這些實施例可以變化。還應該理解，本文所使用的術語僅僅是為了描述特定版本或具體實施方式，並無意限定本發明的範圍，本發明的範圍僅由所附的權利要求限定。在此所使用的術語具有本領域技術人員所公認和熟知的意思；然而，為了方便和完整起見，所選術語和它們的意思如下所述。還必須指出本文和所附的權利要求中所使用的，單數形式的"a"、"an"、"the"，除非文中另有明確規定之外，意在包括複數涵義。除非另有規定，本文所使用的技術術語和科學術語具有與本領域普通技術人員一般理解相同的意思。儘管與本文描述的方法和材料類似或等同的任何方法和材料可在本發明實施方式的實踐或試驗中使用，但在此描述優選的方法、裝置和材料。本文提及的所有出版物通過引用併入達到它們支持本發明的程度。在此的任何表述都不能解釋為承認由於在先發明而使本發明不能提前這樣公開。本文所使用的術語"大約"表示加上或減去所使用的數值的10%。例如，大約50%是指在45%至55%的範圍內。"控釋劑型"指設計成在延續時間段內持續地釋放預定的、治療上有效量的藥物或諸如多肽或合成化合物之類的活性劑的劑型，其結果是減少了達到所期望的治療效果所必須的治療次數。控釋劑型有助於減少達到所期望的效果所必須的治療次數。控釋劑型通過其置於遞送環境後基本上立即開始釋放活性劑，其後持續、不間斷的釋放活性劑，可在治療5對象體內獲得所期望的藥代動力學曲線。在某些實施方式中，活性劑的釋放是零級或接近零級的。術語"患者"和"治療對象"表示包括人類在內的所有動物。患者或者治療對象的例子包括人類、牛、狗、貓、山羊、綿羊和豬。本文所使用的術語"藥學上可接受的鹽、酯、醯胺和藥物前體"指下述化合物的那些羧酸鹽、胺基酸加成鹽、酯、醯胺和藥物前體，所述化合物在合理醫學判斷的範圍內是適用於與患者組織接觸而沒有不適的毒性、剌激、過敏反應等，與合理的成效/風險比率相稱，並且對於它們的預期用途是有效的，也可能是兩性離子形式的化合物。術語"藥物前體"指在體內迅速轉化以產生上述化學式的母體化合物(例如通過在血液中水解)的化合物。在文獻"Pro-drugsasNovelDeliverySystems(T.Higuchi，V.Stella,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries)，，禾口文獻"BioreversibleCarriersinDrugDesign(EdwardB.Roche，ed.，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987)"中提供了深入的討論，二者均通過引用併入本文。另外，所述化合物能與藥學上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)以非溶劑化及溶劑化的形式存在。通常，溶劑化形式被認為與非溶劑化形式是等效的。本文所使用的表述"大分子藥物"意指包括具有大於1，000克/摩爾分子量的藥物，在某些實施方式中意指包括具有大約1，000克/摩爾至大約25，000克/摩爾分子量的藥物，在其他實施方式中意指包括具有大於25，000克/摩爾分子量的藥物，也就是影響特定身體器官活性或功能的物質。某些藥物(例如類固醇、合成代謝物和胰島素)的特徵是具有聚集的傾向，其結果是溶解度降低。合適的藥物包括但不限於內分泌劑、化療藥劑、抗生素、抗毒癮藥劑、腫瘤治療劑、抗真菌藥劑、抗肺功能障礙藥劑、酶和影響中樞神經系統的大分子蛋白質。優選的大分子藥物包括天然的和重組的生物活性蛋白質及其類似物，例如(1)生長激素及其類似物，(2)胰島素和諸如生長調節素及其類似物之類的類胰島素生長因子，和(3)諸如催乳素及其類似物之類的其他垂體衍生激素。術語"鹽"指本文所提供的化合物的相對無毒的、無機酸和有機酸加成鹽。這些鹽可在化合物的最終分離和提純期間原位製備或者通過使純化的化合物以自由基形式分別與適當的有機酸或無機酸反應並分離鹽從而形成。代表性的鹽包括醋酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸酯、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘二酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基磺酸鹽等。這些鹽可包括基於諸如鈉、鋰、鉀、*丐、鎂之類的鹼金屬和鹼土金屬的陽離子，還可包括無毒的銨、四甲基銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等等。(參見，例如，S.M.Barge等人的"PharmaceuticalSalts，"J.Pharm.Sci.，1977,66:1-19，通過引用併入本文中。)"治療"指出於預防(防範)目的或者在患者受疾病折磨的情形中為了治癒衰弱或疾病，對患者施用藥物或者執行醫療過程。"治療有效劑量"是足以降低、阻止或改善與醫療狀況有關的症狀的劑量。在激素治療的情況下也可指使處於疾病或失調的身體功能或激素水平正常化。除非文中另有說明之外，術語"共聚物"包括通過聚合至少兩種乙烯基型不飽和單體的混合物製得的聚合物。術語"HEMA單元"表示在通過聚合包含甲基丙烯酸_2_羥乙酯("HEMA")的親水材料獲得的聚合物中重複的結構CH3—C——CH廣C=0OC2H4OH術語"HPMA單元"表示通過聚合包含甲基丙烯酸羥丙酯("HPMA")的親水材料獲得的結構CH3—C——CH2—c=oOC3H6OH術語"HBMA單元"表示在通過聚合包含甲基丙烯酸_2-羥丁酯("HBMA")的親水材料獲得的聚合物中重複的結構formulaseeoriginaldocumentpage7本文所描述的實施方式通常涉及作為醫療裝置用的模製成型製品的生產中所使用的脫模劑。通常，脫模劑是能夠讓模製成型製品從模具上有效脫離的化合物。然而，用於醫療裝置的脫模劑還可以是與所述模製成型製品不發生反應的，可安全地引入患者體內，並且在某些實施方式中，所述脫模劑可防止由滅菌過程所弓I起的對所述模製成型製品的不利影響。本文實施方式使用的脫模劑一般為非離子表面活性劑，並且在優選實施方式中，所述脫模劑為維生素ETPGS。維生素ETPGS是D_a-生育酚(維生素E)聚乙二醇1000琥珀酸酯的縮寫。這些脫模劑具有卓越的脫模性能，並且不與所述模製成型製品反應，同時具有適合植入物的安全性。此外，這些脫模劑可作為抗氧化劑或者自由基清除劑，因此，防止或減少與所述模製成型製品的滅菌有關的對所述模製成型製品的不利影響，特別是包括放射方法在內的可產生自由基的滅菌方法。在具體實施方式中，所述脫模劑溶解在期望的單體混合物中。例如，親水單體材料(HEMA、HPMA和HBMA的混合物)可用於在模製成型方法中與兩親性脫模劑(例如，維生素ETPGS)結合。非離子表面活性劑是本領域熟知的，並且一般可由聚乙二醇親水尾端和親油頭端組成。例如，在維生素ETPGS中，所述親油頭端是生育酚琥珀酸酯，在曲拉通X-100(TrionX-100)中，所述親油頭端是異辛基苯基。非離子表面活性劑可由若干個參數進行表徵，例如親水親油平衡(HLB)、臨界膠束濃度(CMC)和分子量(麗)，其中，所述親水親油平衡值與聚乙二醇尾端到親油頭端的大小有關，所述臨界膠束濃度是形成膠束的表面活性劑的濃度，所述分子量表明了相對於具有類似性質的其他表面活性劑的親水和親油部分的大小。此外，CMC表示了所述表面活性劑的表面活性，並且由於較強的結合力，低的CMC表示更穩定的膠束。下面的表1列出了幾種表面活性劑和它們的物理性質。表1:表面活性劑tableseeoriginaldocumentpage8與植入裝置結合使用的附加脫模劑可包括但不限於以下物質聚氧乙烯(2)硬脂醚、山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(5)壬基苯基醚、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯(10)異辛基苯基醚等，或者這些脫模劑的組合。在某些實施方式中，所述脫模劑是脂肪酸的聚氧乙烯酯或是其他疏水化合物。這些化合物在本領域是熟知的，並且包括聚乙二醇尾端和飽和疏水頭端或不飽和疏水頭端。各種不同實施方式中的疏水基團可包括含有基團或多環芳香基團(例如苯酚、兒茶酚、間苯二酚、對苯二酚、生育酚、維生素E等等)的任何芳基，並且各種不同實施方式中的疏水基團可以是類異戊二烯或非類異戊二烯。與這些芳香基團相關的側鏈可以是任意長度，可以額外包括任意數目的雙鍵和/或取代物。例如，非離子表面活性劑可包括但不限於以下物質包括任何異構體、外消旋體或化學改性衍生物在內的自然產生或商業製造的生育酚，例如，維生素ETPGS。生育酚也可包括生育酚的氧化產物，例如a-生育酚的氧化產物、酚醌的氧化產物、生育酚對苯二酚的氧化產物、環氧生育酚的氧化產物和硝基生育酚的氧化產物。不局限於理論的話，人們認為較高分子量的脫模劑比較低分子量的脫模劑具有改良的脫模性能。這樣，在優選實施方式中，所述脫模劑具有超過大約1000的分子量(麗)。在其他實施方式中，所述脫模劑具有超過大約1200的分子量(麗)。而在另一些實施方式中，所述脫模劑具有從大約1000至大約2000的分子量(麗)，優選地，分子量介於大約1200至大約1800之間。實施方式中的模製成型製品可以是任何模製成型製品，特別地，所述模製成型製品可應用於醫療裝置，例如，用於藥物遞送的植入裝置。在活化劑延遲/持續和及時/持續地向動物體的釋放過程中藥物遞送植入裝置是非常有用的。所述動物體例如人類、羊、狗、貓、火雞、牛等。這種植入裝置在本領域是熟知的，並且譬如在專利號為5，266，325、5，292，515和6，361，797的美國專利中描述，在此通過引用全部併入本文。在各種不同的實施方式中，用作可植入藥物遞送裝置的藥筒可模製成型成任意形狀，所述形狀包括但不限於圓筒形或者環形，並且所述藥筒的尺寸可根據應用而變化。在具體實施方式中，使用脫模劑製備的藥物遞送裝置是在其內部貯液器或"芯部"中含有活性劑和任選地含有藥學上可接受的載體的圓筒形植入物。所述植入物的隔膜厚度(介於內表面與外表面之間)可以是基本均勻的，並且可充當釋放所包含的試劑的限速屏障。這種植入物可以是增塑的或水合的，並且可重塑成其他幾何形狀的製品供不同醫療應用。親水的植入物作為幹凝膠易於吸收水分，在水合狀態所述親水植入物被稱為水凝膠。在任一形式中，所述植入物是生物相容的、對宿主無毒的、不能生物降解的、水膨脹的並且水不溶的。合適的遞送裝置能夠以延遲/持續方式將治療劑量的活性劑釋放到含水的遞送環境中。此處所使用的術語"活性劑"或"活性化合物"寬泛包括任何能從所述可植入遞送裝置遞送以產生有益和有用效果的化合物或者化合物的混合物。無論是固態形式還是液體形式的活性劑均可具有在水性系統中的充分溶解性或混溶性，以使所述活性劑能夠穿過所述特製的水凝膠薄膜被釋放入所述遞送環境。此處用到的術語"藥物"包括"大分子藥物"，所述藥物可包括在治療對象內產生局部效應或系統效應的任何生理學或藥理學活性物質。所述活性劑可包括對中樞神經系統產生作用的無機藥物和有機藥物、心力加強劑、鎮靜劑、抗驚厥藥、肌肉鬆弛劑、抗帕金森劑、止痛劑、消炎藥、麻醉劑、抗痙攣藥、肌肉收縮劑(musclecontractants)、抗菌劑、抗症藥、荷爾蒙劑、擬交感神經劑、心腦血管藥物、利尿劑、抗寄生蟲劑等。在各種不同的實施方式中，所述藥物遞送裝置可包含活性劑和藥學上可接受載體，所述藥學上可接受載體可以是任何形式的，例如但不限於懸浮媒介、溶劑、含水系統、固體基質或基體等。懸浮媒介和溶劑可包括諸如矽油(特別是醫用級)、玉米油、蓖麻油、花生油和芝麻油之類的油類；每摩爾蓖麻油與大約30至35摩爾環氧乙烷相結合的蓖麻油和環氧乙烷的縮合產物；低分子量脂肪酸的液體甘油三酯；低脂肪醇；乙二醇；聚亞烷基二醇。含水系統可包括，例如無菌水、鹽水、葡萄糖、水中或鹽水中的葡萄糖等等。固體基質或基體可包括，例如澱粉、凝膠、糖(例如，葡萄糖)、天然膠樹膠(例如，阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素)等。此外，所述載體還可包括例如保存劑、穩定劑、潤溼劑和乳化劑等。所述植入裝置的物理尺寸基於待遞送的活性劑的總量、所要求的日劑量和遞送持續時間來確定。例如，較大的植入物可能需要具有足夠大的表面積以釋放較高日劑量的給定活性劑。相反，如果所述活性劑需要釋放的日劑量較低，則可使用較小的植入物。類似地，可以增加藥筒壁的厚度或者可以減少藥筒中孔的數目和尺寸或者可以使用允許活性劑通過藥筒壁較慢擴散的聚合物，以在較長時間範圍內提供較小的劑量。應該理解，時間因素是取決於下述因素的變量，所述因素包括速率釋放膜的選擇、該速率釋放膜的互聯孔結構、活性化合物、活性化合物在液體介質中的溶解度以及本領域技術人員所熟知的其他需要考慮的因素。一般而言，遞送持續期可從幾天到幾年，優選地，大約從一周到18個月，以及更9長的時間。植入裝置的圓筒形藥筒的圓筒形貯液器或"芯部"的容積等於Jir/h，其中，fi是所述貯液器的半徑，h是它的高。自圓筒穩態釋放的公式是[dQ/dt]=[2JihDKdCd]/[ln(r。/ri)]其中，dQ/dt是活性劑穿過聚合材料的擴散速率(yg/hr);以及r。是所述圓筒設備的外半徑。因此，膜的厚度為r。-ri。DKd是膜的滲透係數(cm7hr)，其中D是所述膜的擴散率(cm7hr)，Kd是所述膜/載體的分配係數。Cd是在所述載體中的活性劑的濃度(yg/cm3)。當Cd維持在飽和狀態時得到穩態釋放。利用所確定的穩態釋放常數、日劑量、遞送持續時間、活性劑的體積和載體劑型能夠容易確定芯部的容積，並且可準備模具以製造合適尺寸的藥筒。在將圓筒形藥筒用作皮下植入治療對象(例如人類或其他動物)的藥物遞送裝置的某些實施方式中，水合藥筒的長度可為約5mm至約60mm，外徑可為約1.5mm至約5mm。儘管脫模劑可應用於任何尺寸的植入裝置中，在一些實施方式中，所述脫模劑用於製備較大的植入裝置。例如，採用非離子表面活性脫模劑製備的水合藥筒的長度可為約40mm至約60mm，並且外徑可為約3mm至約5mm。在一些實施方式中，水合藥筒的長度為45mm至60mm，外徑為3.5mm至4.8mm。不局限於理論的話，非離子表面活性脫模劑可克服在製備藥筒的過程中所使用的模具的表面張力，同時允許所述藥筒輕易地脫離所述模具。在某些實施方式中，對於大型動物或牲畜(例如綿羊、母牛、山羊、牛等)可採用更大的藥筒，因為較大的動物能忍受較大的藥物遞送裝置的植入。在將所述圓筒形藥筒用作藥物遞送裝置的某些其他實施方式中，所述藥筒的尺寸可用該裝置的外表面面積來描述。也就是說，水合植入物和幹凝膠(即非水合的，或者幹的)植入物具有不同的尺寸從而具有不同的表面積。如上所述，在一些實施方式中，所述脫模劑被用於製備較大的植入裝置。例如，幹凝膠、非水合或者幹植入物可具有大約350mm2或更大的表面積。或者，幹凝膠、非水合或者幹植入物可具有大約350mm2至大約600mm2的表面積。例如，所述幹植入物可具有表面積378mm2至660mm2。此外，水合植入物可具有約500mm2或更大的表面積。或者，可選地，所述水合植入物可具有約600mm2至約800mm2的表面積。此處所使用的術語"水合植入物"是指含水量為5wt^或更高的植入物，因此是柔性的和可彎曲的。此處描述的幹植入物是指剛性的和不可彎曲的植入物，在一些實施方式中所述幹植入物的含水量低於5wt^，在一些其他實施方式中所述幹植入物的含水量低於lwt%。任何可聚合材料可用於製備植入物的不同部分，在某些實施方式中，可聚合的、親水的、乙烯基不飽和化合物可用於製備所述藥筒。可用於各種不同實施方式中的親水單體的例子包括但不限於具有包含可酯化羥基和至少一個附加羥基的多羥基化合物的丙烯酸或甲基丙烯酸的單酯，例如，甲基丙烯酸和丙烯酸的單烯基和多烯基多羥基化合物，例如，甲基丙烯酸-2-羥乙酯和丙烯酸-2-羥乙酯、甲基丙烯酸二甘醇酯和丙烯酸二甘醇酯、丙二醇甲基丙烯酸酯和丙二醇丙烯酸酯、二丙二醇甲基丙烯酸酯和二丙二醇丙烯酸酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯和丙烯酸縮水甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯和丙烯酸甘油酯等；N-烷基和N，N-二烷基取代丙烯醯胺和N-烷基和N，N-二烷基取代甲基丙烯醯胺，例如，N-甲基甲基丙烯醯胺、N，N-二甲基甲基丙烯醯胺等；N-乙烯基吡咯烷酮；烷基取代的N-乙烯基吡咯烷酮，例如，甲基取代的N-乙烯基吡咯烷酮；N-乙烯基己內醯胺；烷基取代的N-乙烯基己內醯胺，例如，N-乙烯基-2-甲基己內醯胺、N-乙烯基-3，5-二甲基己內醯胺等。在各種不同實施方式中，所述可聚合材料還可以包括一種或一種以上可聚合的疏水性單體。可聚合的疏水性共聚單體實質是水不溶性化合物，所述水不溶性化合物缺少親水基或缺少會降低所產生的親水異質聚合物的平衡含水量的其他基團。已經證明，增加疏水單體濃度會導致異質親水聚合物的平衡含水量降低。因此，在一些實施方式中，可將一定量的可聚合的疏水單體添加到可聚合的親水材料中以改變水膨脹聚合物藥筒的平衡含水量。可聚合的疏水性共聚單體的例子可包括烷基-2-烯烴酸酯(alkyl2-alkenoates)、烷氧基烷基-2-烯烴酸酯(alkoxyalkyl2-alkenoates)和乙烯酯，例如但不限於以下物質丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷氧基烷基酯、丙烯酸烷氧基烷基酯、聚甲基丙烯酸(烷氧基)烷基酯、乙烯鏈烷酸酯(vinylalkanoate)等，包括但不限於以下物質丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲氧基甲酯和甲基丙烯酸甲氧基甲酯、丙烯酸乙氧基甲酯和甲基丙烯酸乙氧基甲酯，以及甲基丙烯酸甲氧基乙酯、醋酸乙烯酯和丙酸乙烯酯。然而，應該理解，這些聚合體可包含非均勻交替的疏水極性區和親水極性區以及非極性交聯劑(例如，EGDMA)在聚合過程中，可在聚合物的非極性疏水區濃縮從而在所述聚合物中產生交聯密度梯度。這種聚合物的特徵在於疏水部分的交聯過度(over-crosslinking)和親水部分的交聯不足(under-crosslinking)，使得最終的模製成型製品不堅固並且易碎。因此，在一些實施方式中，所述可聚合材料可包括至少兩種可聚合的親水單體。例如可使用諸如甲基丙烯酸-2-羥基乙酯和甲基丙烯酸羥丙酯之類的混合物或者甲基丙烯酸-2_羥基乙酯和^甲基丙烯醯胺之類的混合物。在這種實施方式中，可通過改變該兩種親水單體的量來調整平衡含水量。不局限於理論的話，採用同質親水聚合物所製備的模製成型製品可比採用異質聚合物的混合物所製備的模製成型製品交聯更一致，而且也不像後者那樣質軟或易碎。在具體實施方式中，可採用類似HEMA的液體親水單體製備藥筒以形成聚HEMA。聚HEMA是同質的、親水均聚物，其具有接近於零的界面自由能，即與身體組織有強生物相容性。包括變化量的一種或多種其他可聚合親水共聚單體在內的HEMA混合物可聚合以產生可預見的具有有用性能的同質親水共聚物。在一種實施方式中，成孔材料可與可聚合親水材料一起被包括在可聚合材料中。成孔劑可以是液體的或固體的、有機的或無機的，並且，根據親水聚合物中所期望的孔隙度，所述成孔劑的大小範圍在小於O.l微米至幾微米。一般而言，成孔劑可以是均勻分布或分散在液體可聚合材料中，並且從所產生的模製成型的親水藥筒中提取而不改變聚合成的親水聚合物的化學結構。成孔劑的例子包括但不限於以下物質氯化鈉、磷酸鉀、硝酸鈣、單糖或多聚糖等。本領域熟知的任何交聯劑可用於所述可聚合材料以開始和/或保持所述可聚合材料的交聯，所述交聯劑包括但不限於以下物質具有至少兩個可聚合的乙烯基部位的多乙烯基(polyethylenically)不飽和化合物，例如，二乙烯基不飽和化合物、三乙烯基不飽和化合物或者四乙烯基不飽和化合物，例如，帶有/不帶有雙元不飽和交聯化合物的三元不飽和交聯劑，例如二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和二丙烯酸乙二醇酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯和丙二醇二丙烯酸酯；以及包括三乙醇胺、甘油、季戊四醇和l，l，l-三羥甲基丙烷在內的多羥基化合物的二丙烯酸酯、三丙烯酸酯、四丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯、三甲基丙烯酸酯、四甲基丙烯酸酯；三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)等。在各種不同的實施方式中，可聚合材料的聚合可由以下物質催化或引發例如自由基生成化合物，例如有機過氧化物、過碳酸鹽、過氧化氫以及鹼金屬硫酸鹽。聚合催化劑和聚合引發劑的進一步的例子包括但不限於以下物質過氧化氫異丙苯、叔丁基過氧化氫、過氧化苯甲醯、二(4-叔丁基環己基)過氧化二碳酸酯、過氧化氫、2，4-二氯過氧化苯甲醯、過氧化乙醯、過氧化二碳酸二正丙酯、二叔丁基過氧化物、過氧化二碳酸二仲丁酯、硫酸銨、硫酸鉀及硫酸鈉。在具體實施方式中，催化劑在例如大約2(TC至大約8(TC的中等低溫下有效，所述催化劑例如叔丁基過辛酸鹽(peroctoate)、過氧化苯甲醯、二(仲丁基)過氧化二碳酸酯。在另一種實施方式中，可採用傳統的氧化還原聚合催化劑。不想局限於理論的話，採用聚合用氧化還原催化劑引發聚合可能是有利的，因為聚合可在低溫下以合理的速率發生，例如大約ot:至大約50°c。本領域熟知和使用的任何氧化還原聚合催化劑可應用於聚合反應，例如，硫酸氫鈉、過硫酸銨、硫代硫酸鈉和過硫酸鉀等。所述可聚合材料可由任何方法製備。例如，在一種實施方式中，所述可聚合單體與脫模劑可結合在單一混合物中。也可添加任選的成孔劑、交聯劑和/或聚合引發劑。在另一種實施方式中，可將可聚合單體和交聯劑混合以形成母料，並且在聚合之前，可將成孔劑、聚合引發劑、脫模劑添加到所述母料或部分母料中。在另外的又一個實施方式中，附加的脫模劑可用於塗覆模具的內表面。在這樣的實施方式中，可採用本領域熟知的任何方法將混入液體可聚合材料的相同種類的脫模劑或不同種類的脫模劑應用於所述模具或聚合柱，所述方法例如，浸塗、噴塗或漆塗到所述模具的內表面上。通常，可使用充足的脫模劑以在所述模具的所有內表面完全覆蓋一薄層脫模劑。可聚合材料的聚合可以以本體聚合的方式完成或用惰性溶劑完成。在採用溶劑的實施方式中，合適的溶劑可包括水；諸如水溶性低脂肪一元醇以及多元醇之類的有機溶劑，例如，乙二醇、丙三醇、二氧六環等，以及所述溶劑的混合物。在某些實施方式中，可使用電磁輻射(例如紫外線、X射線、伽馬射線或微波輻射及本領域熟知的其他任何形式的輻射)實現可聚合材料的聚合。一般而言，可以使用催化有效量的催化劑和/或引發劑和/或電磁輻射以優化聚合反應。例如，在一個具體實施方式中，採用紫外線輻射固化包含催化劑安息香甲醚(BME)的液體可聚合材料。藥筒可利用本領域所知的任何方法由上面所描述的材料製備，所述方法例如擠壓、注射成型，反應注射成型，壓縮成型或旋轉澆鑄。在示例性實施方式中，植入裝置是通過離心澆鑄或旋轉澆鑄製得的，其中藥筒是通過製備大小合適聚合柱或模具製得，該聚合柱的一端封閉而另一端末端開口，並調整所述聚合柱或模具以適合於繞所述聚合柱或模具的縱軸旋轉；將單體引入到所述聚合柱或模具；繞所述聚合柱或模具的縱軸以足夠沿所述聚合柱或模具的內表面放射狀地向外轉移所述單體的速度旋轉所述聚合柱或模具，並保持所述聚合柱或模具與地面大體平行，以使單體呈現出具有芯部的圓筒形結構；聚合所述單體以將其轉化為具有同心圓筒形芯部的固態模製成型製品；並獲得所述製品或貯液藥筒。—般而言，本文描述的模具或聚合柱具有圓筒形的內表面，這樣聚合柱內部的橫截面呈圓形而且直徑基本相同且光滑。各種不同實施方式的模具或聚合柱可由任何合適材料製成，所述合適材料例如塑料(包括但不局限於聚乙烯、聚丙烯和聚苯乙烯)、金屬、玻12璃等。在一些實施方式中，所述聚合柱可由允許電磁輻射進入到該聚合柱的聚合區域的材料製得，並且在某些實施方式中，玻璃，例如耐熱玻璃(PytexTM)，被用於製造模具或聚合柱。如上所製備的單體或可聚合材料隨後可被引入到模具。然後，可繞其縱軸旋轉模具或者聚合柱，並維持在與地面平行的位置直到可聚合材料穩定成預定的形狀。所述模具或聚合柱旋轉的速度可根據所製造的藥筒的大小、所使用的可聚合材料的種類和脫模劑的效力而變化。例如在一些實施方式中，旋轉速度可從小於約1000轉/分至大於6000轉/分變化，以及在某些實施方式中，旋轉的速度可約為2150轉/分。在已獲得預定形狀後，可聚合材料可被聚合和固化。根據所使用的可聚合材料的種類和所製備的藥筒的大小，可使用許多方法進行固化並且固化可持續任意時長。例如，當可聚合材料已經達到預定形狀時，可用紫外線照射模具或聚合柱一段時間，例如約1分鐘至約10分鐘，以引發所述可聚合材料的聚合。所述藥筒接著可進行熱固化和退火。例如，藥筒可在高達約IO(TC的溫度下熱固化約60分鐘，隨後在高達約12(TC的溫度下後固化約30分鐘，接著在約13(TC時退火約30分鐘，逐漸冷卻到環境溫度(約25°C)。固化過的藥筒可從所述模具或聚合柱上移走，清洗該固化後的藥筒以去除多餘的脫模劑和/或提取成孔劑，並且磨光該固化後的藥筒以獲得光滑、無刻痕的表面。在一些實施方式中，藥筒用於藥物遞送裝置的製造。在這種實施方式中，預定量的活性劑(例如藥物)、或者惰性無毒材料(例如醫用級矽油)和活性劑的摻和劑或懸浮液可導入藥筒，部分地裝填芯部。在某些實施方式中，惰性材料層(例如Teflon帶)可被置於活性劑之上，並且覆蓋物上方的、芯部內的空隙可被密封以阻止漏入藥筒或從藥筒漏出。該密封可以通過用可聚合材料(例如用於製造所述藥筒的可聚合材料)填充所述空隙，並聚合所述可聚合材料以形成密封藥筒開口的塞子的方式形成。在一些實施方式中，用來形成塞子的可聚合材料可以是用來製作藥筒的液體可聚合材料並且其平衡含水量不超過親水藥筒在最大水合作用下的平衡含水量。在其他實施方式中，所述可聚合材料可以是類似成分的但是具有比藥筒製造中使用的液體可聚合材料更高的親水性。在一個示例性實施方式中，用於由活性劑(所述活性劑由聚四氟乙烯生料帶覆蓋)填充芯部的藥筒的塞子可通過下述步驟製得首先清潔，然後利用合適的擴孔器謹慎地對藥筒的開口端進行擴孔，略微地增加所述活性劑上芯部的內部表面區域以製得所述塞子。擴展的表面區域可接著用足量的一元醇或多元醇(例如乙醇)清潔，致使藥筒表面輕微膨脹。使用細針注射器，將少量的液體可聚合材料注入藥筒填充芯部直到頂部。通過下述方式聚合可聚合材料將藥筒放在適當的位置使其縱軸垂直於地面，使用例如車床，以相對較低的速度(例如大約100轉/分至大約200轉/分)旋轉藥筒，然後將藥筒置於紫外線下幾分鐘，例如，5至10分鐘。如果活性劑對紫外線敏感，可使用防護物(例如鋁箔)來保護活性化合物免受紫外線照射。一般而言，塞子固化應在不對藥劑有損的溫度下進行，例如環境溫度。不想局限於理論的話，藥筒開口端的擴孔和清洗促進可聚合親水材料到已處理表面的滲透。根據用於製造藥筒的材料和待遞送的活性劑，已填充和密封的藥筒可用本領域所知的任何滅菌技術滅菌。例如，合適的滅菌技術可包括但不局限於熱滅菌、諸如鈷60照射、伽馬射線或電子束之類的輻射滅菌、環氧乙烷滅菌等。在某些實施方式中，附於藥筒的活性劑在滅菌過程中可作為抗氧化劑或自由基清除劑以減少或消除滅菌過程(例如，照射)形成的自由基的不利影響。在各種不同實施方式中，如上所述的藥筒和/或醫療裝置在滅菌前或滅菌後可貯存起來，並且所述藥筒可貯存於幹包裝或溼包裝中。在藥筒貯存於溼包裝的實施方式中，所述包裝可以包含保溼液。所述保溼液可模擬活性化合物將被釋放的環境；例如所述保溼液體可模擬體液、無菌水、淚液、生理鹽水溶液、磷酸緩衝液等。在藥筒貯存於幹包裝的實施方式中，藥筒在使用之前可在上述的任何一種保溼液中培養。例如用作植入裝置的幹藥筒在植入前可在無菌的生理鹽水溶液中水合。可選擇地，一些植入物在植入時可以自水合成為幹植入物，因此，植入前植入物的水合就不是必須的。本領域的技術人員容易意識到，出於所有目的已討論的所有範圍和比率能夠描述並且也確實必須能夠描述其中所有的子範圍和子比率，並且所有這些子範圍和子比率也構成本發明的一部分。所有列出的範圍和比率可以容易地被認為得到充分描述並使同樣的範圍或比率能夠分解為相等的1/2，、1/3、1/4、1/5、1/10等等。作為非限制性的例子，本文已討論的每個範圍或比率可輕易地分解為下三分之一，中三分之一和上三分之一等。本說明書中提及的所有出版物、專利申請、授權專利及其他文件通過引用併入本文中，就像每一篇出版物、專利申請、授權專利或其他文件都專門地、單獨地指出將通過引用全部併入一樣。排除包含在通過引用併入的原文中的定義中與本文公開內容中的定義相矛盾的定義。參考下面的實施例，將更容易理解如此概括描述的本發明，所述實施例是用作例證說明並無意限定本發明。實施例1表2描述了已經製備的幾種單體混合物。表2:單體混合物tableseeoriginaldocumentpage14旋轉澆鑄和聚合體脫離特性被評估並以0周，1周，2周，3周和4周為時間間隔製成表，分別標記為T。、Tlweek、T2weeks、T3weeks和T^ek，連續三天使用20個每天經1%的聚二甲矽氧烷處理的玻璃模具。對於植入物l，第一個時間點的第一個周期沒有產生可接受的釋放特性，因而該實驗被放棄。此處用到的術語"可接受的脫離特性"是指植入物一旦在模具內聚合完成就能夠從模具中脫離而不影響植入物的完整性。例如，具有脫模劑的植入物會從模具上脫離而無須通過撕破、打破、砸破或其他有害事件來分裂出植入物。植入物1的不可接受的脫離特性導致的結果是，不局限於理論的話，人們相信可接受的脫離特性的一個因素可能是脫模劑的分子量。對於植入物2，在每個時間點，每組20個模具，持續評估3個旋轉澆鑄周期，除了一點，在連續3天(在T。，第二周期和第三周期被一個周末中斷)。對於每一個時間點，在第三個周期沒有觀測到失敗，每個都提供了可接受的脫離特性。在跨越四周時間總共299個單獨的旋轉澆鑄周期中，沒有觀測到一例失敗_單體混合物在可接受的期限內分布在所有的模具內，並且得到的藥筒在後固化之後可容易地從所述模具內移開。實施例2單體混合物是按照表3和如下描述製備。表3:單體混合物tableseeoriginaldocumentpage15製備每種劑型大約15-20個藥筒，並以10-llkGy的伽馬射線照射。最初測量來自每種劑型的5個藥筒的拉伸強度。剩餘的藥筒在37t:的溫度下貯存，並在3個月和8個月時再次測試所述剩餘的藥筒的拉伸強度。表4中提供了數據。利用維生素ETPGS製備的藥筒在最初的照射之後和在37t:的溫度下貯存3個月和8個月之後具有最高的拉伸強度。抗壞血酸似乎同樣有效，然而由於維生素ETPGS的高分子量，它的效果與低分子量的抗氧化劑相比可持續更長時間。表4:拉伸強度tableseeoriginaldocumentpage16實施例3實施例1中所描述的單體混合物是通過將組成為88%奧曲肽，10%羥丙基纖維素和2%硬脂酸鎂的顆粒裝載到植入物2的藥筒中製備的。全部的顆粒裝載約是95-100毫克。植入物的奧曲肽洗提表明維生素ETPGS是可接受的模具脫模劑，並記述在表5中。表5:藥筒中奧曲肽的釋放量(yg/天)tableseeoriginaldocumentpage16雖然已舉例說明和描述了一些實施方式，但是應該理解，在不脫離本發明權利要求所限定的總體範圍的條件下，可根據本領域的現有技術在其中作出變化和修改。權利要求一種裝置包括聚合材料；以及脫模劑；其中，所述裝置為模製成型的貯液植入物，並且所述脫模劑具有至少1000的分子量(MW)。2.如權利要求1所述的裝置，其中所述脫模劑為非離子表面活性劑。3.如權利要求2所述的裝置，其中所述非離子表面活性劑包括聚乙二醇親水尾端和親油頭端。4.如權利要求l所述的裝置，其中所述脫模劑選自布裡傑35(Brij35)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯、吐溫20、吐溫80、維生素ETPGS以及其中任意兩種或兩種以上的混合物。5.如權利要求1所述的裝置，其中所述脫模劑具有至少1200的分子量(麗)。6.如權利要求1所述的裝置，其中所述貯液植入物為幹植入物。7.如權利要求6所述的裝置，其中所述幹植入物具有大約350mm2或者更大的表面積。8.如權利要求6所述的裝置，其中所述幹植入物具有大約350mm2至大約600mm2的表面積。9.如權利要求1所述的裝置，其中所述貯液植入物為水合植入物。10.如權利要求9所述的裝置，其中所述水合植入物具有大約500mm2或者更大的表面積。11.如權利要求9所述的裝置，其中所述水合植入物具有大約500mm2至大約800mm2的表面積。12.如權利要求1所述的裝置，其中所述聚合材料是由包含兩種或兩種以上可聚合單體的單體混合物製備。13.如權利要求12所述的裝置，其中所述可聚合單體為親水單體、疏水單體或其混合物。14.如權利要求13所述的裝置，其中所述親水單體選自甲基丙烯酸-2-羥乙酯、丙烯酸_2-羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥丁酯、丙烯酸羥丁酯、甲基丙烯酸二甘醇酯、丙烯酸二甘醇酯、丙二醇甲基丙烯酸酯、丙二醇丙烯酸酯、二丙二醇甲基丙烯酸酯、二丙二醇丙烯酸酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸縮水甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸甘油酯、N-甲基甲基丙烯醯胺、N，N-二甲基甲基丙烯醯胺、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基甲基吡咯烷酮、N-乙烯基己內醯胺、N-乙烯基-2-甲基己內醯胺、N-乙烯基-3，5-二甲基己內醯胺或者其中任意兩種或兩種以上的混合物。15.如權利要求13所述的裝置，其中所述疏水單體選自丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲氧基甲酯、甲基丙烯酸甲氧基甲酯、丙烯酸乙氧基甲酯、甲基丙烯酸乙氧基甲酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯或者其中任意兩種或兩種以上的混合物。16.如權利要求13所述的裝置，其中所述可聚合單體為液體。17.—種方法包括用單體和脫模劑裝填聚合柱或模具；以及繞所述聚合柱或模具的縱軸以足夠沿該聚合柱或模具的內表面向外放射狀地轉移所述單體的速度旋轉所述聚合柱或模具；保持所述聚合柱或模具在與地面大體平行的位置；聚合液體可聚合材料；並且獲得貯液植入裝置；其中所述脫模劑具有至少1000的分子量(麗)。18.如權利要求17所述的方法，其中所述脫模劑為非離子表面活性劑。19.如權利要求18所述的方法，其中所述非離子表面活性劑包括聚乙二醇親水尾端和親油頭端。20.如權利要求17所述的方法，其中所述脫模劑選自布裡傑35(Brij35)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯、吐溫20、吐溫80、維生素ETPGS以及其中任意兩種或兩種以上的混合物。21.如權利要求17所述的方法，其中所述脫模劑具有至少1200的分子量(麗)。22.如權利要求17所述的方法，其中所述貯液植入物為幹植入物。23.如權利要求22所述的方法，其中所述幹植入物具有大約350mm2或者更大的表面積。24.如權利要求22所述的方法，其中所述幹植入物具有大約350mm2至大約600mm2的表面積。25.如權利要求17所述的方法，其中所述貯液植入物為水合植入物。26.如權利要求25所述的方法，其中所述水合植入物具有大約500mm2或者更大的表面積。27.如權利要求25所述的方法，其中所述水合植入物具有大約500mm2至大約800mm2的表面積。28.如權利要求17所述的方法，其中所述單體為包含兩種或兩種以上可聚合單體的混合物。29.如權利要求17所述的方法，其中還用自由基聚合催化劑裝填所述聚合柱或模具，所述自由基聚合催化劑選自有機過氧化物、過碳酸鹽、過氧碳酸鹽、過氧二碳酸鹽、過氧化氫、鹼金屬硫酸鹽、安息香甲醚或者其中任意兩種或兩種以上的混合物。全文摘要醫療植入裝置是由聚合材料和脫模劑製備的，其中所述裝置是模製成型的貯液植入物，並且所述脫模劑具有至少1000的分子量(MW)。所述脫模劑可以是非離子表面活性劑，例如，布裡傑35(Brij35)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯、吐溫20、吐溫80、維生素ETPGS及其中任意兩種或兩種以上的混合物。水合的植入物可具有500mm2或更大的表面積。文檔編號A61L27/50GK101720239SQ200880020570公開日2010年6月2日申請日期2008年4月25日優先權日2007年4月27日發明者哈裡·匡特,彼得·庫茲碼,史蒂芬妮·德克爾申請人:恩德製藥解決方案公司