含有非那雄胺與環糊精或其衍生物的藥物組合物的製作方法

2023-05-20 09:58:46 1

專利名稱：含有非那雄胺與環糊精或其衍生物的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於新的醫藥製劑製備技術。
背景技術：
非那雄胺是II型5α-還原酶的競爭性抑制劑，能與5α-還原酶形成穩定的酶複合物，這種複合物的轉變非常緩慢，但對雄性激素沒有親和作用。5α-還原酶是一種細胞內酶，能將雄性激素睪丸酮(T)轉化為5α-雙氫睪丸酮(DHT)。男性性發育是由睪丸酮(T)和5α-雙氫睪丸酮(DHT)介導的，DHT控制前列腺生長及男性脫髮，前列腺的發展增大依賴於DHT的活性。
積累的動物和臨床研究的數據表明非那雄胺能有效改善良性前列腺增生(BPH)的相關症狀，降低治療失敗的風險，增大尿流速度和減少前列腺體積。非那雄胺是目前治療BPH的一線藥物。歐美的一些國家又批准非那雄胺片用於男性脫髮症，進一步拓展了非那雄胺的臨床用途及市場潛力。
BPH(良性前列腺增生)是老年男性的常見病，研究結果表明50歲以上男性大多數有不同程度的良性前列腺增生。94年對北京40歲以上男性居民的一份抽樣調查表明，有BPH症狀者達37.6％。1990-1991年全國20所大城市醫院泌尿外科住院病人中，BPH病人佔13.6％。隨著我國經濟的不斷發展，人們生活水平的不斷提高，人口壽命的不斷延長，這些因素都將促使BPH的發病率不斷升高。
而現今臨床上常用的、療效最好的用於良性前列腺增生治療的藥物有兩類選擇性α1受體拮抗劑和5α-還原酶抑制劑。阿夫唑秦等α1受體拮抗劑雖然短期療效迅速，但僅適合於急性症狀的改善，能夠迅速改善患者的最大尿流速率，是患者手術前用藥的最佳選擇，不適於患者的長期用藥，而5α-還原酶抑制劑非那雄胺是前列腺增生患者應用最廣泛，長期治療效果最佳的藥物。另外，非那雄胺對脫髮患者長期使用後，可以有效抑制毛囊中二氫睪酮的水平，達到治療男性脫髮的目的。非那雄胺的作用底物是人體血漿中的睪酮，它的血漿水平有著明顯的晝夜規律，一般清晨的血漿水平要明顯高於下午和夜間。因而，非那雄胺的血藥濃度若與之相適應，則可能在最大程度上發揮其療效，最為有效的降低血漿中二氫睪酮的水平，達到治療良性前列腺增生和脫髮的目的。非那雄胺為水不溶性藥物，解決溶出度和含量均勻度的問題成為非那雄胺開發製備成各種臨床可應用劑型的關鍵；藥代動力學的研究表明，非那雄胺(5mg)單劑口服，生物利用度為63％(34～108％)，且吸收較為緩慢，6-8小時吸收完畢，但其吸收不受食物的影響。因此開發研製一種吸收更為迅速和完全的非那雄胺製劑是十分必要的，這對於改善現有的非那雄胺製劑生物利用度低，胃腸道吸收個體差異大以及吸收緩慢的缺點，具有十分重要的意義和價值。

發明內容
非那雄胺是一種水不溶性的藥物，這對於它的吸收十分的不利，現有的非那雄胺製劑均存在吸收緩慢、個體差異較大、生物利用度不高的缺點，本發明通過大量的實驗摸索，發現當非那雄胺被環糊精(CD)或環糊精的衍生物(CDD)包合後，其生物利用度顯著提高，AUC提高40％左右；達峰時間顯著縮短，吸收速度明顯加快；藥物的血漿濃度平均提高約一倍左右，而且吸收的個體差異顯著縮小。另外，我們還通過試驗證實了經過環糊精或其衍生物包合後的非那雄胺透皮吸收的速度明顯增加，兩個小時內的漿藥物濃度平均提高3倍左右。而且吸收的個體差異顯著縮小。非那雄胺被環糊精(CD)或環糊精的衍生物(CDD)包合後，透皮吸收的速度顯著增加，這對男性脫髮患者局部使用非那雄胺，有效提高脫髮部位的毛囊及其周圍組織中的藥物濃度，更為有效的發揮其療效提供了良好的保障。
在此實驗結果的基礎上，我們進一步進行了大量的實驗，將非那雄胺和多種環糊精或其衍生物進行了包合試驗，並開發成為一種可以臨床使用的製劑，它們包括分散片，口崩片，普通片劑，膠囊和可以局部外用的搽劑，軟膏劑，凝膠劑等。並在實驗中發現，下面這些種類的環糊精或其衍生物的效果較好，例如，α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、葡萄糖基α-環糊精、麥芽糖基α-環糊精、二甲基β-環糊精、甲基β-環糊精、羥丙基β-環糊精、羥乙基β-環糊精、羧甲基β-環糊精、葡萄糖基β-環糊精、麥芽糖基β-環糊精、甲基γ-環糊精或羥丙基γ-環糊精等。在可以口服的分散片，口崩片，普通片劑以及膠囊劑中，我們還選擇了下列輔料中的一種或多種，以達到更好的效果，它們包括澱粉、羥丙基纖維素、微晶纖維素、PVPk30、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微粉矽膠、硬脂酸鎂、乳糖、羧甲基澱粉鈉、預膠化澱粉、山榆酸甘油酯、滑石粉、甘露醇、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、葡萄糖、羥丙基澱粉、羥乙酸纖維素、瓜耳膠等。在可以局部外用的搽劑，軟膏劑，凝膠劑中，我們選擇了丙二醇、甘油、羧甲基纖維素、尿素、卡波普940、吐溫80、三乙醇胺等輔料，加入其中的一種或多種可以達到更好的療效和方便患者的使用，為了保證製劑的穩定性，還可以加入適量的防腐劑。在口崩片的製劑中，加入少量的薄荷香精、阿斯巴甜、檸檬香精、橘子香精、巧克力香精或甜蜜素中的一種或多種，可以在相當大的程度上改善口感。
具體實施例方式
實施例1和2是關於非那雄胺環糊精或其衍生物包合物的家兔胃腸道吸收和透皮吸收的藥動學實驗。
實施例1非那雄胺與非那雄胺環糊精或其衍生物的包合物家兔灌胃給藥的藥動學比較實驗目的尋找和驗證一種非那雄胺經胃腸道迅速規則吸收的藥物組合物，以便開發一種生物利用度更高的、減少吸收個體差異的非那雄胺製劑。
實驗動物健康家兔，體重2.0-3.0Kg，雌雄不拘。
實驗方法1.非那雄胺混懸液的製備將非那雄胺原料藥過100目篩，混懸於8％羧甲基纖維素鈉溶液中。
2.非那雄胺環糊精或其衍生物包合物的製備將非那雄胺原料藥過100目篩，分別與葡萄糖基α-CD、β-CD、甲基β-CD、羥丙基β-CD、γ-CD或甲基γ-CD按照重量比為1∶3溶於熱的水溶液(50-60℃)中，保持30分鐘以上，冷卻至室溫即可。β-CD若冷卻後又結晶析出，可以加入適量羧甲基纖維素鈉混懸或者加水稀釋使其溶解。
3.動物分組和給藥將所選家兔按體重隨機分為非那雄胺組和非那雄胺環糊精或其衍生物包合物組。每組8隻。所有家兔均需在實驗前12小時禁食，兩組均空腹灌胃給予非那雄胺0.5mg/kg。非那雄胺組灌胃給予非那雄胺的羧甲基纖維素混懸液，非那雄胺環糊精或其衍生物包合物組分別給予非那雄胺的葡萄糖基α-CD、β-CD、甲基β-CD、羥丙基β-CD或甲基γ-CD包合物溶液。
4.儀器Agilent 1100液相色譜-質譜聯用儀；Agilent ChemStation；PM 180R高速離心機；漩渦震蕩混合器。
5.色譜與質譜條件色譜柱Alltima C18(5μm，250mm)；流動相甲醇-100μmol·L-1的醋酸鈉水溶液；柱溫25℃；離子極性正離子；離子化方式氣動輔助電噴霧離子化(ESI)；離子檢測方式選擇性離子檢測(SIM)；檢測對象非那雄胺([M+Na]+，m/z 395)，內標([[M+Na]+，m/z 409])；傳輸區電壓100V；乾燥氣流速10L/min；霧化室壓力45psi；乾燥氣溫度300℃。
6.取血時間根據預試驗的結果，確定對非那雄胺組的取血時間為灌胃給藥前和灌胃給藥後0.5，1.0，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，8.0，12.0和24.0h從耳緣靜脈取血3ml，置於內有肝素的試管中，離心後取血漿，-20℃保存待測。非那雄胺環糊精或其衍生物包合物組的取血時間為灌胃給藥前和灌胃給藥後0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，4.0，8.0，12.0和24.0h，同法製備血漿樣品保存待測。
7.血漿樣品的處理在離心管中精密加入血漿樣品1ml，內標溶液(1μg/ml)40μl，渦旋混勻，加入0.1mol/L NaOH溶液0.1ml，渦旋混勻，加入乙酸乙酯5ml，渦旋3min，4000r/min離心5min。分取有機相約4ml於另一離心管中，在50℃水浴中以氮氣流吹乾。殘渣用100μl流動相溶解，16000r/min離心5min，吸取上清液轉移至自動進樣器樣品管中，進樣分析。
實驗結果將所得藥-時數據經3P87藥代動力學程序處理，計算得出血漿峰濃度(Cmax)、達峰時間(tmax)、藥-時曲線下面積(AUC0-∞)和血漿半衰期(t1/2)等藥物代謝動力學參數。我們的實驗結果發現，經過環糊精或其衍生物包合後的非那雄胺在家兔體內的吸收速度明顯加快，達峰時間顯著縮短，而血漿峰濃度有的提高達一倍以上，AUC提高40％左右，而且吸收的個體差異顯著縮小。具體的每種環糊精或者環糊精的衍生物對非那雄胺吸收影響的數據結果見表1。
表1.非那雄胺與非那雄胺環糊精或其衍生物的包合物在家兔體內的藥動學比較

*與非那雄胺組相比較，P＜0.05.
**與非那雄胺組相比較，P＜0.01.
實施例2非那雄胺與非那雄胺環糊精或其衍生物的包合物家兔透皮吸收的藥動學比較實驗目的尋找和驗證一種非那雄胺可以透皮吸收的藥物組合物，以便非那雄胺將來開發成為一種可以外用治療男性脫髮的藥物製劑。
實驗動物健康雄性成年家兔，年齡6-10個月，體重2.0-3.0Kg。
實驗方法1.非那雄胺混懸液的製備將非那雄胺原料藥過100目篩，混懸於8％羧甲基纖維素鈉溶液中。非那雄胺的濃度為0.5mg/ml。
2.非那雄胺環糊精或其衍生物包合物的製備將非那雄胺原料藥過100目篩，分別與麥芽糖基α-CD、β-CD、羧甲基β-CD、葡萄糖基β-CD、γ-CD或羥丙基γ-CD按照重量比1∶3溶於熱的水溶液(50-60℃)中，保持30分鐘以上，冷卻至室溫。加入適量羧甲基纖維素鈉溶脹後形成8％的懸液。非那雄胺的濃度為0.5mg/ml。
3.動物分組、背部脫毛和給藥將所選家兔按體重隨機分為非那雄胺組和非那雄胺環糊精或其衍生物包合物組。每組8隻，在實驗的前兩天將每隻家兔背部的兔毛剪掉3×3cm2後，用亞硫酸氫鈉脫毛，兩天後在每隻家兔脫毛的部位塗抹上述含有非那雄胺的藥物組合物2ml，每隻家兔的塗抹面積應相等。非那雄胺組塗抹非那雄胺的羧甲基纖維素混懸液，非那雄胺環糊精或其衍生物包合物組分別塗抹非那雄胺的麥芽糖基α-CD、β-CD、羧甲基β-CD、葡萄糖基β-CD、γ-CD或羥丙基γ-CD包合物羧甲基纖維素鈉懸液。
4.儀器Agilent 1100液相色譜-質譜聯用儀；Agilent ChemStation；PM 180R高速離心機；漩渦震蕩混合器。
5.色譜與質譜條件與前一實驗相同。
6.取血時間在每隻家兔塗抹給藥後20、50和120min從耳緣靜脈取血3ml，置於內有肝素的試管中，離心後取血漿，-20℃保存待測。
7.血漿樣品的處理與前一實驗相同。
表2.非那雄胺與非那雄胺環糊精或其衍生物的包合物家兔透皮吸收的藥動學比較


**與非那雄胺組相比較，P＜0.01.
實驗結果我們的實驗結果發現，經過環糊精或其衍生物包合後的非那雄胺透皮吸收的速度明顯增加，兩個小時內的漿藥物濃度平均提高3倍左右。而且吸收的個體差異顯著縮小。具體的每種環糊精或者環糊精的衍生物對非那雄胺吸收影響的數據結果見表2。
以下實施例是含有非那雄胺和環糊精或其衍生物的具體製劑處方。處方量均為1000片用量。
實施例3非那雄胺口崩片非那雄胺 5g甲基β-環糊精 15g葡萄糖 50g交聯羧甲基澱粉鈉 20g薄荷香精 1g蒸餾水 適量硬脂酸鎂 0.5g製備工藝將主藥過120目篩與二甲基β-環糊精充分研磨混勻，葡萄糖、交聯羧甲基澱粉鈉、薄荷香精過100目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入蒸餾水適量，制粒，烘乾，整粒，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。
實施例4非那雄胺口崩片非那雄胺2g
β-環糊精 6g甘露醇 60g交聯羧甲基纖維素鈉 10g阿斯巴甜0.5g蒸餾水 適量滑石粉 0.5g製備工藝主藥過120目篩與β-環糊精溶於60～80℃熱水中，保持60min以上，冷卻，β-環糊精析出後過濾，烘乾，過篩；交聯聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜過100目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入蒸餾水適量，制粒，烘乾，整粒，加入處方量滑石粉，混勻，壓片即得。
實施例5非那雄胺口崩片非那雄胺 10g羥丙基β-環糊精 35g甘露醇 90g羧甲基澱粉鈉 15g檸檬香精 1g蒸餾水 適量硬脂酸鎂 1g製備工藝同實施例3，本實施例中的檸檬香精也可以用巧克力香精代替。
實施例6非那雄胺口崩片非那雄胺 3gγ-環糊精10g甘露醇 70g橘子香精 1g蒸餾水 適量製備工藝同實施例3。
實施例7非那雄胺口崩片非那雄胺3g甲基γ-環糊精 10g甘露醇 70g交聯羧甲基纖維素鈉 10g巧克力香精 1g甜蜜素 1g蒸餾水 適量硬脂酸鎂1g製備工藝同實施例3。
實施例8非那雄胺分散片非那雄胺6g葡萄糖基α-環糊精 20g羥丙基纖維素115g微粉矽膠4g製備工藝主藥過100目篩，葡萄糖基α-環糊精、羥丙基纖維素過80目篩，稱取處方量的主藥與葡萄糖基α-環糊精充分混合均勻，研磨後，加入處方量的羥丙基纖維素和潤滑劑微粉矽膠，混勻，壓片，即得。
實施例9非那雄胺分散片非那雄胺3g
α-環糊精10g交聯聚乙烯吡咯烷酮 80g微晶纖維素 110g5％PVPK30無水乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 3g製備工藝主藥過100目篩，α-環糊精與其他輔料過80目篩，稱取處方量的主藥與α-環糊精充分混合均勻，加入適量乙醇研磨後，加入處方量的交聯聚乙烯吡咯烷酮和微晶纖維素，充分混勻，加入5％PVPK30無水乙醇溶液制粒，烘乾，加入處方量的微粉矽膠，混勻，壓片，即得。
實施例10非那雄胺分散片非那雄胺 8g羥乙基-β環糊精 25g羥丙基纖維素 40g交聯聚乙烯吡咯烷酮40g10％澱粉漿適量硬脂酸鎂 4g製備工藝同實施例9。
實施例11非那雄胺分散片非那雄胺 5gγ-環糊精 15g羧甲基澱粉鈉 30g交聯聚乙烯吡咯烷酮15g微晶纖維素140g10％澱粉漿適量硬脂酸鎂 6g
製備工藝同實施例9。
實施例12非那雄胺分散片非那雄胺 3g羥丙基γ-環糊精 10g預膠化澱粉 300g製備工藝主藥過100目篩，羥丙基γ-環糊精和預膠化澱粉過80目篩，稱取處方量的主藥，與羥丙基γ-環糊精充分混勻後研磨，再與預膠化澱粉混合均勻，直接壓片即得。
實施例13非那雄胺分散片非那雄胺 10g葡萄糖基β-環糊精30g羥丙基澱粉 160g10％PVPk30乙醇溶液 適量滑石粉 2g製備工藝同實施例9。
實施例14非那雄胺分散片非那雄胺 3g羧甲基β-環糊精 10g海藻酸鈉 30g10％PVPk30乙醇溶液 適量山榆酸甘油酯 1g製備工藝
同實施例9。
實施例15非那雄胺膠囊非那雄胺 6g二甲基β-環糊精40g羥乙酸纖維素 200g瓜耳膠 50g10％澱粉漿 適量製備工藝先將所有的固體輔料過100目篩，按處方量稱取，將非那雄胺和二甲基β-環糊精混勻，加入適量蒸餾水充分研磨後，加入羥乙酸纖維素、瓜耳膠和10％澱粉漿適量制粒，60℃以下烘乾，18目篩整粒，膠囊充填即可。
實施例17非那雄胺片非那雄胺 2g羥丙基β-環糊精220g製備工藝將非那雄胺過120目篩，羥丙基β-環糊精過100目篩，稱取處方量充分混勻，加入適量無水乙醇充分研磨，制粒，烘乾，壓片即可。
實施例18非那雄胺片非那雄胺 6g麥芽糖基β-環糊精 120g羧甲基纖維素鈉 10g乳糖 100g澱粉 20g10％PVPk30乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 2g
製備工藝同實施例9。
實施例19非那雄胺搽劑非那雄胺 6g二甲基β-環糊精20g丙二醇 500ml尼泊金乙酯 5g無菌蒸餾水 加至1000ml製備工藝將主藥非那雄胺和二甲基β-環糊精分別過100目篩，按照處方量稱取，混勻，加入適量無菌蒸餾水，充分研磨後加入處方量的丙二醇和尼泊金乙酯，無菌蒸餾水加至1000ml即可。
實施例20非那雄胺搽劑非那雄胺 3g羥丙基β-環糊精30g甘油 500ml尼泊金甲酯 3g無菌蒸餾水 加至1000ml製備工藝同實施例19。
實施例21非那雄胺軟膏劑非那雄胺 8g羥丙基β-環糊精40g羧甲基纖維素 30g甘油 400g尼泊金乙酯 2g
無菌蒸餾水 加至1000ml製備工藝將非那雄胺與羥丙基β-環糊精分別過100目篩，按照處方量稱取，混勻，加入適量無菌蒸餾水充分研磨；將羧甲基纖維素與甘油混勻，然後加入適量熱蒸餾水，放置待溶脹成凝膠後，再加入研磨後的非那雄胺和羥丙基β-環糊精、尼泊金乙酯的水溶液，加水至足量即可。
實施例22非那雄胺軟膏劑非那雄胺 3g羥丙基γ-環糊精 20g羧甲基纖維素 50g丙二醇 200g尼泊金乙酯 5g尿素 10g蒸餾水 加至1000ml製備工藝將非那雄胺與羥丙基γ-環糊精分別過100目篩，按照處方量稱取，混勻，加入適量無菌蒸餾水充分研磨；將羧甲基纖維素與丙二醇混勻，然後加入適量熱蒸餾水，放置待溶脹成凝膠後，再加入含有研磨後的非那雄胺和羥丙基γ-環糊精與尿素和尼泊金乙酯的水溶液，加水至足量即可。
實施例23非那雄胺凝膠劑非那雄胺 5g麥芽糖基-α環糊精25g卡波普9401.5g甘油 60g吐溫80 2g尼泊金乙酯 0.5g
三乙醇胺 約4g蒸餾水 加至1000ml製備工藝將非那雄胺與麥芽糖基-α環糊精分別過100目篩，按照處方量稱取，混勻，加入適量無菌蒸餾水充分研磨；將處方量的卡波普加入到含有研磨後的非那雄胺和麥芽糖基-α環糊精的水溶液中，形成低粘度的酸性溶液，加入處方量的甘油、吐溫80和尼泊金乙酯後，用三乙醇胺調節PH值至7.0即可。
權利要求
1.一種用於治療良性前列腺增生或男性脫髮的藥物組合物，其特徵在於它含有非那雄胺和環糊精或環糊精的衍生物。
2.如權利要求1所述的環糊精或環糊精的衍生物，它們是α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、葡萄糖基α-環糊精、麥芽糖基α-環糊精、二甲基β-環糊精、甲基β-環糊精、羥丙基β-環糊精、羥乙基β-環糊精、羧甲基β-環糊精、葡萄糖基β-環糊精、麥芽糖基β-環糊精、甲基γ-環糊精或羥丙基γ-環糊精中的一種或多種。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，它可以製備成的可應用劑型有分散片，口崩片，普通片劑，膠囊和可以局部外用的搽劑，軟膏劑，凝膠劑。
4.如權利要求3所述的分散片、口崩片、普通片劑或膠囊，其特徵在於它還含有下列輔料中的一種或多種，它們是澱粉、羥丙基纖維素、微晶纖維素、PVPk30、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微粉矽膠、硬脂酸鎂、乳糖、羧甲基澱粉鈉、預膠化澱粉、山榆酸甘油酯、滑石粉、甘露醇、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、葡萄糖、羥丙基澱粉、羥乙酸纖維素、瓜耳膠。
5.如權利要求3所述的搽劑、軟膏劑或凝膠劑，其特徵在於它還含有丙二醇、甘油、羧甲基纖維素、尿素、卡波普940、吐溫80、三乙醇胺中的一種或多種。
6.如權利要求3所述的搽劑、軟膏劑或凝膠劑，其特徵在於它還含有防腐劑。
7.如權利要求3所述的口崩片，其特徵在於它還含有薄荷香精、阿斯巴甜、檸檬香精、橘子香精、巧克力香精或甜蜜素中的一種或多種。
全文摘要
非那雄胺是II型5α－還原酶的競爭性抑制劑，它是一種水不溶性的藥物，這對於它的吸收十分的不利，本發明通過大量的實驗摸索，發現當非那雄胺被環糊精(CD)或環糊精的衍生物(CDD)包合後，其生物利用度顯著提高，吸收速度明顯加快；而且吸收的個體差異顯著縮小。包合後的非那雄胺透皮吸收的速度明顯增加，兩個小時內的漿藥物濃度平均提高3倍左右。而且吸收的個體差異顯著縮小。本發明還提供了多種可以臨床使用的製劑，它們包括分散片，口崩片，普通片劑，膠囊和可以局部外用的搽劑，軟膏劑，凝膠劑等。
文檔編號A61K31/568GK1660118SQ20041007580
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月23日 優先權日2004年12月23日
發明者姚景春 申請人:魯南製藥股份有限公司