血糖水平的控制的製作方法

2023-04-30 09:15:11

專利名稱：血糖水平的控制的製作方法
技術領域：
本發明涉及控制血清葡萄糖水平的領域，尤其是將電場(electric field)應用在胰臟上，以控制胰島素的輸出。
背景技術：
控制胰島素的分泌是非常重要的，因為許多糖尿病病人的胰臟不能正常工作。在一些類型的糖尿病中，總胰島素水平降至維持正常血糖水平所需的水平之下。在其它類型中，會產生所需的胰島素，但是只有在血糖水平增加之後的一段無法接受的延遲期中才產生。在其它類型中，由於一些因素，身體抗拒胰島素的作用。
雖然需要連續控制血糖水平(如避免危險的驟升和急降)，但目前對一些病人還沒有實現。
胰島素的分泌過程如下血中葡萄糖水平與胰臟中β-胰島細胞去極化率有關。假設當葡萄糖水平較高時，β-細胞中的ATP/ADP比值較高，而且這會關閉鉀通道，導致β-細胞的去極化。當β-細胞去極化時，細胞中的鈣水平升高，而且升高的鈣水平導致原胰島素(pro-insulin)轉化為胰島素，而且導致細胞分泌胰島素。
β-細胞在胰島中排列，在血糖水平的合理範圍內，胰島中的動作電位(action potential)增加。通常，胰島中β-細胞的電活動是爆發式的，每次爆發包括大量小的動作電位。
在此引入作為參考的PCT公開的WO99/03533中提出使用一個非刺激性電場以減少胰臟的輸出。
Medtronic在此引入作為參考的PCT公開的WO98/57701中提出給胰島提供刺激性電脈衝，致使爆發儘早開始，從而提高爆發頻率和增加胰島素分泌。
Medtronic在上述PCT出版物中提出在爆發期間提供興奮性脈衝(如在刺激閾以上)，以中止爆發而且減少胰島素分泌。這個出版物中也提出依次刺激胰臟的不同部位，從而使未刺激部位休息。
然而，在Medtronic的PCT出版物中所描述的方法的一個局限是提高爆發速率會長時間增加β-細胞中細胞內鈣水平，而在爆發內的間隔期(intra-burst interval)，這一水平不允許降低。這種增加會導致各種細胞死亡機制被激活和/或還擾亂β-細胞的正常平衡，最終殺傷細胞。此外，如此高的鈣水平會引起β-細胞超極化，從而減少胰島素分泌而且抑制動作電位增值。迄今為止，還沒有有效的電性胰臟控制裝置。
如在此引入作為參考的Diabetologia(1992)351035-1041中描述了胰臟中生成的各種激素的相互作用。胰島素促進葡萄糖的利用，從而減少血糖水平。
胰島素也刺激胰高血糖素的分泌，這導致肝臟分泌葡萄糖，以增加血糖水平。生長激素抑制素減少胰島素和胰高血糖素的分泌。這一出版物也描述了刺激交感神經導致生長激素抑制素分泌增加的實驗。這一論文中提出一個健康人的正常葡萄糖水平可以藉助胰高血糖素的分泌得以維持。
發明概述本發明的一些具體實施方式
涉及減少葡萄糖水平而不明顯增加胰島素水平，至少不大量增加和/或在短期內。在本發明的一個典型的具體實施方式
中，將一個電場應用到胰臟上，以減少血糖水平，但不顯著升高胰島素水平，或甚至減少所述胰島素水平。在本發明的一個典型的具體實施方式
中，減少葡萄糖水平以抑制胰島素水平升高。這可以通過避免衰竭而對胰臟產生有益影響。在本發明的一個典型的具體實施方式
中，胰島素升高不超過20％、15％、10％、5％或更少，甚至減少5％、10％或更多。胰島素升高的持續時間限制為少於10分鐘，少於5分鐘或少於1分鐘。
在本發明的一個典型的具體實施方式
中，這種減少或沒有顯著增加是與如果不加控制(如在飯後)的預期增加相對而言的。在一些具體實施方式
和/或情況下，沒有增加是與基線情況相比的。
在本發明的一個典型的具體實施方式
中，葡萄糖的減少和，在一些具體實施方式
中，胰島素的減少是通過將一個電場應用到胰臟上來實現的。在本發明的一些具體實施方式
中，電場直接或間接減少胰高血糖素分泌。可選地或另外，電場導致可減少血中血糖水平和/或葡萄糖攝取的其它非胰島素因子釋放。在本發明的一些具體實施方式
，電場或其它控制方法用於延遲胃排空，以減少葡萄糖的可利用性(availability)。
在本發明的一些具體實施方式
中，當一些胰島素增加時，通過經非胰島素方法，使用能減少葡萄糖水平的刺激來增加預期的胰島素是無實際意義的。
發明的一些具體實施方式
中涉及定時葡萄糖控制治療法，以避免或減少吃飯時血糖水平的最初升高。在本發明的一個典型的具體實施方式
中，治療方法，如將電場應用到胰臟上，定時快速減少胰高血糖素水平，因此食物消化不會產生高的葡萄糖峰值。可選地或另外，控制胰臟以快速大丸藥(bolus)形式產生胰島素。可選地或另外，如通過電或藥物控制來延遲胃排空，減少和/或延遲葡萄糖峰值。一般認為，對一些患者來說，適當減少或延遲此峰值會減少胰島素輸出峰，而且可以避免胰臟的尖峰(overshooting)。可以用如胃活動感應器來自動檢測飲食。可選擇地，如藥物泵供給藥物來減慢胃排空。可選地，飲食可以手動檢測，如通過一種磁性程序「棒(wand)」。
在本發明的典型的具體實施方式
中，由於飲食所致的葡萄糖峰延遲至少5、10、15或20分鐘。可選地或另外，此峰值的峰寬(相對於基線值)減少至少10％、20％、30％、50％、60％或更多。可選地或另外，此峰值的持續時間(超過基線大於40％的持續時間)縮短至少10％、20％、30％、50％、60％或更多。可選地或另外，由於飲食所致增加的葡萄糖水平至少減少了10％、20％、30％、50％、60％或更多。
在本發明的典型的具體實施方式
中，由於飲食所致的胰島素峰值延遲至少5、10、15或20分鐘。可選地或另外，此峰值的峰寬減少(相對於基線值)至少10％、20％、30％、50％、60％或更多。可選地或另外，此峰值的持續時間(超過基線大於40％的持續時間)縮短至少10％、20％、30％、50％、60％或更多。可選地或另外，由於飲食所致增加的胰島素水平至少減少了10％、20％、30％、50％、60％或更多。
可選地或另外，血胰島素值保持相對低值，如在每毫升30、20、15或10微單位以下。
本發明的一些具體實施方式
涉及通過電刺激具有內置安全作用(built-insafety effect)的胰臟來控制葡萄糖的方法。在本發明的典型的具體實施方式
中，一旦達到葡萄糖基線水平，所用電場就基本不再降低葡萄糖水平。可選地或另外，在有效時間段使用電場，如幾天或幾個星期不會顯著幹擾外分泌胰臟功能和/或胰臟的生存力(viability)。在本發明的典型的具體實施方式
中，葡萄糖水平在基線以下的下降不超過30％、20％、10％或更小百分比。在本發明具體實施方式
中，葡萄糖水平不再進一步顯著降低，降低的程度少於基線葡萄水平以上40％、30％、20％或更少。
本發明的一些具體實施方式
涉及選擇和/或綜合控制由胰臟生成並影響血糖水平的各種激素，以控制血糖水平。控制可以使用純電刺激，或可以使用一種或多種藥物和/或其它分子以所需方式與電刺激結合來達到。藥物可以抑制胰臟細胞產生和/或分泌激素。可選地，藥物可以抑制激素活動，如通過阻斷受體或使激素失活。可選地或另外，激素，如胰島素、生長激素抑制素或胰高血糖素可以從體外或用胰島素泵提供。在本發明的一些具體實施方式
中，控制是非興奮性的(non-excitatory)(定義如下)。在本發明的其它具體實施方式
中，控制是興奮性或興奮性和非興奮性控制的結合。
在本發明的一些典型的具體實施方式
中，不僅控制血糖水平，也控制所需的激素水平，以達到令人滿意的生理效果，而不是僅預防不正常血糖水平的症狀。如為達到所需的短期效果，或可選地或另外為達到所需的長期效果，會實施這樣的控制。兩個參數的有效控制類型應與只通過改變胰島素水平來控制血糖相區別。這種單純控制不能達到所需的血糖水平和胰島素水平，可許會導致胰臟過度分泌。
有一種假設認為一些現有技術中不成功的一個可能因素是為控制葡萄糖而對胰臟採取的神經或直接刺激是興奮性的和對一些不同激素分泌的非選擇性刺激作用，降低了激素分泌的有效性和/或胰臟過度工作。
在本發明的典型的具體實施方式
中，對抗作用的激素(如胰高血糖素或胰島素)的分泌被抑制，以防止反饋作用，其中靶激素(如胰島素或胰高血糖素)的分泌使反作用激素分泌增加。
可選地或另外，將靶激素分泌的刺激保持在足夠低的水平，不引起反作用激素的大量分泌。分泌時間可以延長，因此激素總量足以達到所需的結果。
可選地或另外，將靶激素分泌的刺激控制在爆發期(in burst)，其時間的長度不足以刺激反作用激素的大量分泌。可選地，可以維持分泌，以達到有目的地引起反作用激素的分泌和/或產生足量的反作用激素。
可選地或另外，靶向激素的分泌維持在足夠高的水平以克服反作用。
可選地或另外，對靶向激素分泌的刺激維持在足夠高的水平以產生有效量的限制性激素的分泌(如生長激素抑制素)，其分泌抑制反作用激素的分泌，但是不足以抑制刺激釋放靶向激素。
可選地或另外，一些胰臟激素的分泌被胰臟超極化所抑制。這種超極化在天然產物或化學藥品中是帶電的。如，二氮嗪引起超極化並減少胰臟的活性。
可選地或另外，β-細胞(如胰島素分泌)對高血糖水平的響應被抑制，而不是阻斷，是為了預防低血糖症。可選地或另外，無論葡萄糖攝取是否減少仍保持高胰島素水平時，分泌胰高血糖素來預防高血糖症。在一些情況下，用胰島素響應衰減和/或胰高血糖素供應來避免引起超量(overshoot)，如，通過延遲對胰臟的人工控制的響應。在一些情況下，使用和/或逐漸撤消增加或減少胰島素(或其它激素)脈衝(如考慮效果或瞬時頻率)，以防止這種超量。可選地或另外，使用一種主動的方法，如提供拮抗激素。
在本發明的典型的具體實施方式
中，當刺激導致大量胰島素分泌時，葡萄糖水平也增加，以避免低血糖症。在一個例子中，這是由葡萄糖泵提供的。在另一例子中，這是由直接刺激胰高血糖素的釋放來提供的。在另外的例子中，胰島素分泌是大量或快速的，因此它直接或間接導致胰高血糖素分泌。在一個例子中，胰島素的分泌比其被血流清除(如天然或人為地減少)的速度快，導致局部(到胰臟)非常高的胰島素水平，這會刺激胰高血糖素的產生。可選地或另外，體內的胰島素水平一般足夠高(和/或升高得足夠快)，以刺激胰高血糖素產生。在本發明的其它可能的具體實施方式
中，保持胰島素緩慢增加，以避免體內葡萄糖和/或各種激素的分泌，如，通過促進有關生理學機制的習慣化(habitation)和/或避免觸發速率敏感機制。
本發明的一些具體實施方式
涉及通過控制胰高血糖素分泌來實現對胰島素和/或葡萄糖血水平的控制。在本發明的典型的具體實施方式
中，增加胰高血糖素分泌用於增加血糖水平，而不是減少胰島素分泌或額外增加。可選擇地，限制胰高血糖素的分泌不會導致肝臟中葡萄糖的完全消耗。可選地或另外，胰高血糖素分泌增加刺激胰島素的分泌。在本發明的典型的具體實施方式
中，通過適當控制胰高血糖素分泌，可以同時達到所需的葡萄糖水平和所需的胰島素水平。可選地或另外，不刺激胰高血糖素分泌，以避免產生反常的高水平胰島素。在一些情況下，用胰島素的分泌來促進肝臟中葡萄糖的儲備，或用胰高血糖素來耗盡這種儲備。
在本發明的一些典型的具體實施方式
中，控制葡萄糖水平和胰島素水平以控制胰島素的作用而不是血糖水平，如影響脂質代謝、肝臟的糖原異生、酮生成、脂肪儲藏、糖原形成。
可選地或另外，肝臟可以被葡萄糖和/或胰島素所控制，而沒有相關的高血糖症，以致在稍後迫使糖原儲量的完全供應和/或避免葡萄糖的肝臟吸收。
可選地或另外，胰島素水平會減少，因此在肝臟中儲存的糖原較少。這可能在von Gierke過度儲存紊亂和/或其它過度儲存紊亂中有用。
本發明的一些具體實施方式
涉及映象(mapping)胰臟活動的響應和/或反饋。這種映象可以用於，如一位特定病人，和/或一種病人和/或胰臟疾病。
在本發明的一種典型的具體實施方式
中，測定胰臟下列一種或多種特性(a)兩種或多種激素之間的相互作用，包括一種或多種增益(amplificationgain)(正或負)，一種激素短期與長期持續變化對另一種激素的影響作用，一種激素影響另一種激素的延遲時間，和/或激素活動的天然序列；(b)激素分泌的響應和/或產生各種刺激和抑制效果，如電場、藥物和/或神經刺激；(c)葡萄糖水平的影響，胰臟的早期刺激和/或藥物水平對激素的相互作用的影響，和對刺激和其它胰臟激素水平的響應和/或其它生理學參數，如消化酶水平；(d)爆發能力對生成激素能力，包括，如細胞內激素和前激素儲藏能力和/或時間常數；(e)胰臟不同部位的不同活動；和(f)全部或部分胰臟的電活動。
在一些
具體實施例方式
中，映象也確定非胰臟激素的效果，如垂體的、甲狀腺的和腎臟的激素。一些激素可以直接作用於肝臟上來增加或減少血糖水平。
在本發明的典型的具體實施方式
中，絕對或相對激素水平的直接測量和/或葡萄糖水平和/或其它生理學參數的測量用來確定各種刺激的效果。這種測量可以是在線的或脫機的。在本發明的典型的具體實施方式
中，光纖化學感應器(fiber-optic chemical sensor)用於分析激素水平。可選地或另外，使用抗體基礎試驗。在本發明的典型的具體實施方式
中，控制器包括連接到胰腺和/或門脈循環系統的埠或導線。或者，為了容易接近，埠或導線從身體穿出，僅延伸到皮膚下和/或通向體腔。這樣的埠或導線可用於操縱導管(catheter)，以除去胰臟中充滿激素的血液。一旦映射階段結束，可以除去導管和/或導線。可選地或另外，埠用於操縱內窺鏡，以植入和/或重新放置感應器和/或電極。
可選地或另外，為了測量胰臟內相互作用，也要測量胰臟對各種生理學條件適應過程和/或身體對各種胰臟狀態的適應過程和/或血激素水平。這種測定可以在實驗室中完成。可選地或另外，非固定的或植入裝置由專利提供，用於測量上述胰臟隨時間的活動。
在本發明的典型的具體實施方式
中，上述測量到的活動用作胰臟活動預報模型的參數。可選地或另外，新模型如可從測量中產生神經網狀系統類型模型。這種模型可能用於預知治療效果和/或在可選擇的治療方法之間作出選擇。在本發明的典型的具體實施方式
中，這種模型用於選擇一種減少葡萄糖水平的治療方法，這種方法增加胰島素分泌，但不增加胰高血糖素分泌。
本發明的一些典型的具體實施方式
涉及通過控制流入胰臟的血液，間接控制胰臟活動，來影響激素的產生和分泌，和/或通過控制流出胰臟的血液，來影響胰臟中的激素分布和/或激素的局部水平。在本發明的典型的具體實施方式
中，用非刺激性電場，選擇性收縮或舒張進、出胰臟或胰臟內一些或所有動脈和/或靜脈，以控制血流。
本發明的一個典型的具體實施方式
涉及在避免產生不令人滿意的鈣水平曲線的同時，增加胰島素分泌的一種方法。在本發明的典型的具體實施方式
中，胰島素輸出是通過在保持爆發之間的合適的時間間隔的同時，延長爆發時間來增加的，從而使鈣水平在間隔期衰減。可選地或另外，胰島素輸出是通過增加爆發期間鈣輸入的效能，可能不改變爆發頻率和/或工作周期來增加的。可選地，在兩種方法中，當達到較高的胰島素輸出水平或維持相同的輸出水平時，爆發頻率可能減少和/或間隔期增加。
在本發明的典型的具體實施方式
中，通過對至少部分胰臟採用非興奮性脈衝來影響胰島素分泌。這裡使用的術語「非刺激性」用於描述不產生新的動作電位，但可以更改現有或以後的電位的脈衝。這種活動可以是脈衝、振幅、頻率或脈衝包線(pulse envelope)的結果，而且通常也依靠定時脈衝。已知單一脈衝可以有興奮性和非興奮性部分。如100ms起搏脈衝(pacingpulse)，可以停止以得到在20ms後的起搏效果(pacing effect)，和在40ms後的真正的非興奮性效果。
在本發明的典型的具體實施方式
中，當所用脈衝符合本發明的典型的具體實施方式
時，它增加爆發振幅(burst amplitude)，其效果可能持續一段時間。可選擇地，脈衝不停地爆發。可能爆發也被延長。一般認為增加爆發振幅可以增加胰島素生成和/或分泌。
脈衝可以與局部電活動，如與爆發或與單個動作電位同步。可選地或另外，脈衝可能與血中胰島素水平的變化周期同步(典型的是健康人的12分鐘周期)。可選地，脈衝可以與局部或整個胰臟電活動不同步。可選地，使用脈衝可以導致胰臟中大多數胰島同步，如通過激發一個爆發。可以提供兩部分脈衝(two part pulse)，一部分同步，而且一部分提供脈衝的非興奮性活動。雖然使用術語「脈衝」，但是已知所用電場可以具有長於動作電位(action potential)或甚至長於爆發的持續時間。
本發明的一些典型的具體實施方式
涉及減少β-胰島細胞的鈣水平。在本發明的典型的具體實施方式
中，通過提供一種口服藥物來減少該水平。可選地，通過增加爆發之間的間隔來減少該水平。可以增加間隔，如通過抑制作用電壓的爆發，如使用興奮性或非興奮性脈衝。可選地，提供一種用於此目的的電生理藥物，如鹽酸普魯卡因醯胺和硫酸奎尼丁是鈉通道拮抗劑，米諾地爾(Minoxidil)和吡那地爾(Pinacidil)是鉀通道激動劑，而且阿米洛利(Amiloride)鹽酸鹽是鈉通道和上皮的拮抗劑。現有技術中其它已知的藥物，如受體分類RBI手冊所描述的，且可從RBI inc得到。可以減少鈣水平以減少胰臟對血中葡萄糖水平的響應。可選地或另外，這種減少用來抵銷藥物或其它治療方法的消極副作用和/或使至少部分胰臟休息。可選地或另外，這種減少可以通過增加胰島素分泌的效能來抵銷。
本發明的一些典型的具體實施方式
涉及至少部分胰臟的起搏(pacing)和，在起搏後的延遲期使用非興奮性脈衝。可以提供非興奮性脈衝來增強或抑制胰島素分泌或為其它原因。在本發明的典型的具體實施方式
中，這個起搏脈衝提供同步，所以在其動作電位基本相同相位，非興奮性脈衝可接觸大多數細胞。然後，根據非興奮性脈衝對動作電位的預期影響，可以提供進一步的興奮或非興奮性的脈衝。
在本發明的典型的具體實施方式
中，用來影響胰島素生成的刺激脈衝也用於產生步幅。在一個例子中，脈衝重新設定胰臟的電活動，可以以一種類似用於心臟的去纖維性顫動脈衝的方式。可選地或另外，刺激脈衝可能引起立即爆發的發生，導致之後的脈衝相對於這個脈衝自動延遲。在本發明的典型的具體實施方式
中，無論同步的實際原因，使用刺激脈衝，導致在新的(至少名義上的)常規長度的爆發產生之前，在脈衝之後，有數秒的短暫延遲。
本發明的一些典型的具體實施方式
涉及同時提供胰臟的藥物和電控制。在本發明的典型的具體實施方式
中，電控制抵消藥物的消極作用。可選地或另外，藥物抵消電控制的消極作用。可選地或另外，電控制和藥物相互補充，如，藥物影響胰島素生成機制和電控制影響胰島素分泌機制。電控制和/或藥物控制可以用來控制胰臟內分泌活動的各個方面，包括一種或多種葡萄糖水平感應(sensing)、胰島素生成、胰島素分泌、細胞再生、癒合和培養機制和/或動作電位增值。在本發明的典型的具體實施方式
中，電和/或藥物機制用來代替或支持運行不良的胰臟機制，如代替在已達到所需的血糖水平時停止胰島素生成的反饋機制。與胰臟的控制器互相作用的藥物可以用於影響胰臟。可選地，它們可影響身體的其它部分，如影響神經系統或心血管系統。
本發明的一些典型的具體實施方式
涉及各種活化作用方案中活化胰臟細胞，如以實現培養(training)、再生、治療(healing)和/或最佳利用。在本發明的典型的具體實施方式
中，這種活化包括一種或多種興奮性脈衝、非興奮性脈衝和使用藥物和/或葡萄糖。預期患病的細胞不能應付正常的負荷而且如果使用這種負荷，患病的細胞會退化。然而，通過提供次常態負荷，這些細胞在利用自身治療機制之後能持續工作而且可以治癒。尤其是，期望某種患病細胞，在至少最小活化水平的刺激下會痊癒，而不是衰退。可選地或另外，預期通過一定強度地使細胞應激、補償機制，如增加細胞大小、葡萄糖水平的響應速度和曲線(profile)、細胞效能和/或細胞數量會奏效，從而導致胰島素生成能力、胰島素響應時間和/或其它所需的胰臟參數的增加。需要適當的活化曲線以確定病人的耐受基礎。或者，測試胰臟的一個部分的不同的活化曲線，而且如果它們如所期望的工作，便可應用於胰臟的其它部分。這些胰臟的其它部分可以在測試期間被抑制，以避免過度應激(stressing)。可選地，可以如通過電控制或藥物或胰島素控制使它們維持在認為「安全」的活動水平。
本發明的一些典型的具體實施方式
涉及電性影響而且優選控制胰島素生成，可選地或另外地影響胰島素分泌。在本發明的典型的具體實施方式
中，從β-細胞「擠出的(milking)」胰島素增強胰島素生成，使胰島素的供給總是低於平均值(under par)。可選地或另外，這種細胞擠出不足(under-milking)(如抑制分泌)，胰島素生成減少。一些病人可能產生相反結果，過度擠出(over-milking)會導致胰島素生成減少，和/或擠出不足會增加胰島素生成。可選地，通過抑制細胞分泌胰島素(如通過抑制去極化)來抑制胰島素生成，因此導致大量胰島素留在細胞內，和可能，抑制胰島素的進一步生成。中止胰島素生成的這種機制已經在胰臟細胞中被發現。
在本發明的典型的具體實施方式
中，當需要大量胰島素時，如抗高血糖症，通過引起細胞儲存大量胰島素，可以達到較快的響應時間。然後細胞可以被系統地去極化以產生胰島素的貯備。或者，定期貯備大量(在不同時間的相同或不同的)胰臟細胞，以提供胰島素的爆發。
可選地或另外，在治療過程中抑制胰島素輸出，以預防低血糖症。可選地或另外，胰島素輸出的抑制或增強用於使胰臟的腫瘤細胞過度工作，因此，由於胰島素過度生成或過度儲備，致使腫瘤細胞死亡。在一些情況下，由循環需求所致的細胞過度工作可作為一種使細胞變弱的應激(stress)形式，和與其它應激結合，殺死細胞。可選地或另外，抑制胰島素輸出用於減少植入的胰臟或部分胰臟的活動，有助於克服移植休克。
本發明的一些典型的具體實施方式
涉及控制動作電位的增值和/或控制胰島細胞中動作電位的其它參數，可選地或另外以控制爆發活動(burstactivity)的參數。在本發明的典型的具體實施方式
，脈衝可選擇地與胰島的個別動作電位同步，用來控制動作電位，如增加或減少平臺期的持續時間。可選地或另外，抵消在爆發末端動作電位頻率的減少，如通過起搏細胞來得到所需的頻率或使之變得更加易於興奮。
在本發明的典型的具體實施方式
中，使用化學和/或電療法，通過選擇性致敏(sensitizing)或脫敏(desensitizing)胰島中的β-細胞，控制作用電壓增值，如增強或阻斷。增強動作電位對增加胰島素的生成率是有用的，尤其是如果一些細胞中葡萄糖的輸送機制被損害。抑制動作電位增值對避免胰島素的生成和/或強制其休息是有用的。
本發明的一些典型的具體實施方式
涉及通過改變胰臟的響應參數，如增加葡萄糖水平的響應時間和增加葡萄糖水平的響應增益(response gain)，間接影響胰臟的活動。因此，可以致敏非響應的胰臟，致使葡萄糖水平有小的改變也會引起胰島素流出。可選地，弱的或過度響應的胰臟可能被脫敏，所以不需要為血糖水平的每個小波動而生成(大量的)胰島素。已知兩種療法可以同時適用於單個胰臟的不同部分。
本發明的一些典型的具體實施方式
涉及胰臟不同部分的活動同步。這種同步可以採取激活所有不同部分的形式。可選地，當抑制胰臟的其它部分(或使其保持失活)時，同步包括活化一個部分(或使其活化)。在本發明的典型的具體實施方式
中，同步用於迫使胰臟的不同部分休息。可選地或另外，同步以選擇性活化胰臟的快速響應部分或胰臟的慢速響應部分。
在本發明的典型的具體實施方式
中，在胰島之間或在胰島內的同步通過提供藥物，如Connexin，減少間隔阻抗(gap resistance)來加強。這種藥物可以如經口服，經局部血液系統地或局部，如經膽管給予。在本發明的典型的具體實施方式
中，這種藥物通過改變胰臟細胞遺傳基因，如使用遺傳基因工程方法提供。
本發明的一些典型的具體實施方式
涉及在胰臟中植入電極(和/或感應器)。在本發明的典型的具體實施方式
中，電極經膽管提供。或者，附在電極上的控制器也經膽管提供。在本發明的典型的具體實施方式
中，植入過程不需要全身麻醉，且使用內窺鏡。可選地，電極經過腸提供。或者，控制電極通電的裝置也經過腸提供。在本發明的典型的具體實施方式
中，當電極經過腸和進入胰臟附近或胰臟內時，裝置留在腸中，或者在腸的摺疊部分。可選地，電極可以經過血管提供，如門靜脈。在本發明的典型的具體實施方式
中，電極是沿著電極有大量不獨立或獨立的接觸點的延長電極。電極可以是直的或者彎的。在本發明的典型的具體實施方式
中，可以使電極以彎的方式進入胰臟內，如通過內窺鏡的引導，所以電極覆蓋所需的胰臟表面或整體。在標記植入的校準階段，可以通過圖像，或通過電極發出的電場檢測，確保準確覆蓋。
本發明的一些典型的具體實施方式
涉及適於採用上述一種或多種的方法的胰臟控制器。在本發明的典型的具體實施方式
中，控制器被植入體內。典型的控制器包括的一種或多種電極，給電極通電的電源和控制通電的控制電路。可選擇地，葡萄糖或其它感應器用於反饋控制。
因此，按照本發明的典型的具體實施方式
，提供這種胰臟控制器，包括葡萄糖感應器，以感知血清中的葡萄糖或胰島素的水平；至少一個電極，對胰島素生成細胞或細胞群通電；給所述至少一個電極通電的電源，其脈衝不會激發所述細胞中的動作電位而且有增加胰島素分泌的作用；和控制器接收感應水平並控制給所述至少一個電極通電的所述電源，以產生在所述水平上的期望效果。可選擇地，所述胰島素生成細胞鄰近胰臟，和其中所述電極適於放置於鄰近的所述胰臟。可選地或另外，所述控制器包括適於長期植入體內的外殼(casing)。可選地或另外，所述電極適於長期與膽汁接觸。可選地或另外，裝置包括感知所述細胞的電活動的電活動感應器和其中所述電源給所述電極以比被感應的所述細胞去極化頻率高的頻率通電，因而導致所述細胞以較高的頻率去極化。
在本發明的典型的具體實施方式
中，設計所述脈衝以延長所述細胞動作電位的平臺期的持續時間，從而使更多鈣進入細胞內。可選擇地，設計所述脈衝以減少所述細胞的動作電位頻率，而不減少從所述細胞中分泌的胰島素。
在本發明的典型的具體實施方式
中，設計所述脈衝以延長所述細胞爆發活動的持續時間。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述脈衝具有足夠的振幅以募集所述細胞群中沒有參予胰島素分泌的細胞。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述裝置至少包括給胰島素分泌細胞的第二細胞群通電的鄰近的第二電極，其中所述控制器給所述第二電極通電，第二電極具有不同於所述第一電極的第二脈衝。可選擇地，設計所述第二脈衝以抑制胰島素分泌。
可選擇地，編制所述控制器的程序，以在稍後的時間給所述第二電極通電，從而強制分泌所述胰島素，所述胰島素早期被抑制分泌。可選地，設計所述第二脈衝，使所述第二細胞超極化。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述控制器給所述至少一個電極通電，其起搏脈衝(pacing pulse)具有足夠的振幅以使所述細胞的重要部分去極化，從而調準與非興奮性脈衝有關的細胞工作電壓。
在本發明的典型的具體實施方式
中，對於所述細胞的爆發活動，所述控制器與所述電極通電同步。
在本發明的典型的具體實施方式
中，對於所述細胞的單個動作電位，所述控制器與所述電極通電同步。
在本發明的典型的具體實施方式
中，對所述細胞的電活動，所述控制器與所述電極通電不同步。
在本發明的典型的具體實施方式
中，對所述細胞的每個動作電位，所述控制器不使用所述脈衝。
在本發明的典型的具體實施方式
中，對所述細胞的每個爆發活動，所述控制器不使用所述脈衝。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述脈衝的持續時間小於所述細胞的單一動作電位。可選擇地，所述脈衝的持續時間小於所述細胞的平臺期的持續時間。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述脈衝的持續時間長於所述細胞的單一動作電位。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述脈衝的持續時間長於所述細胞爆發活動的持續時間。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述控制器確定所述通電對作用於細胞的藥物治療的響應。可選擇地，所述藥物治療包括胰臟治療。可選地或另外，所述控制器應用所述脈衝以抵消所述藥物治療的反作用。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述控制器應用所述脈衝，與所述藥物治療協同作用。可選地，所述控制器應用所述脈衝以抵消所述細胞的起搏刺激(pacing stimulation)的反作用。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述裝置包括報警器。可選擇地，如果所述葡萄糖水平降至閾水平以下，所述控制器激發所述報警器。
可選地或另外，如果所述葡萄糖水平在閾值以上，所述控制器激發所述報警器。
按照本發明的典型的具體實施方式
也提供一種控制胰島素分泌的方法，包括將電極加到至少一部分胰臟上；將非興奮性脈衝應用於至少一部分胰臟上，該脈衝增加胰島素的分泌。可選擇地，這種方法包括興奮性脈衝與所述非興奮性脈衝結合應用。可選地或另外，這種方法包括應用與所述非興奮性脈衝有關的分泌減少的非興奮性(secretion reducingnon-excitatory)脈衝。
在本發明的典型的具體實施方式
中，這種方法包括以設計好的順序應用多個脈衝，以達到所述至少一部分胰臟的所需效果。
因此，按照本發明的典型的具體實施方式
提供一種胰臟控制器，包括適於給至少部分胰臟通電的至少一個電極；和設定程序控制器給所述電極通電，為了至少正相控制以下至少兩個方面的效果血糖水平、血胰島素水平和胰臟另一激素的水平。可選擇地，控制包括同時改變至少所述兩個方面。可選地或另外，當至少減少所述兩個方面之間的相互影響時，控制包括只選擇性改變所述至少兩個方面之一。可選地或另外，控制包括保持至少所述水平之一在所需的生理學範圍內。可選地或另外，至少所述兩個方面包括葡萄糖水平和胰島素水平。可選擇地，控制包括調整與碳水化合物代謝無關的所述胰島素作用。
在本發明的典型的具體實施方式
中，至少所述兩個成分之一包括胰高血糖素。可選擇地，控制包括增加胰高血糖素分泌，以減小胰島素的作用。可選地或另外，控制包括增加胰高血糖素分泌，以達到較高的血糖水平。可選地或另外，控制包括當胰島素分泌增加時，減少胰高血糖素的分泌。
在本發明的典型的具體實施方式
中，至少所述兩個方面之一包括生長激素抑制素。可選地或另外，至少所述方面之一包括葡萄糖水平。可選擇地，所述控制器在選擇性的控制療法之間選擇一種最小擾亂所述葡萄糖水平的療法。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述控制器單獨使用電場控制所述方面。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述控制器考慮對體內的分子進行所述控制。可選擇地，所述分子不用所述控制器控制。可選地，所述分子在所述控制器的控制之下。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述分子抑制至少一種胰臟激素分泌。可選地或另外，其中所述分子抑制至少一種胰臟激素的作用。可選地或另外，所述分子提高至少一種胰臟激素分泌。可選地或另外，所述分子提高至少一種胰臟激素的作用。
在本發明的典型的具體實施方式
中，控制一種激素成分包括抑制拮抗激素的分泌。可選地或另外，控制激素成分包括提高拮抗激素的分泌。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述控制器包括收集所述胰臟的反饋的相互作用的學習記憶模塊。可選擇地，所述反饋的相互作用包括在激素水平之間的相互作用。可選地或另外，所述反饋的相互作用包括在激素水平之間的相互作用。可選地或另外，所述反饋的相互作用依賴於血糖水平。可選地或另外，所述反饋的相互作用由所述控制器通過追蹤所述胰臟的活動來確定。可選擇地，所述控制器積極改變至少一種葡萄糖水平和胰臟的激素水平，以收集反饋的相互作用數據。
在本發明的典型的具體實施方式
中，該控制器包括感知所述受控成分的水平的感應器。可選地或另外，該控制器包括為估量所述受控成分的水平的估量器。可選地或另外，所述電極應用非興奮性脈衝達到所述控制。可選地，所述電極應用興奮性脈衝達到控制。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述電極改變與所述胰臟有關的血流以達到所述控制。可選擇地，所述改變的血流包括所述胰臟的激素生成細胞的血流。可選地，所述改變的血流包括來自所述胰臟的血流。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述改變的血流包括來自所述胰臟的激素生成細胞的血流。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述至少一個電極包括選擇性對所述胰臟的不同部分通電的至少兩個電極，以達到對所述至少兩個方面的所需控制。
在本發明的典型的具體實施方式
中，控制包括控制分泌。
在本發明的典型的具體實施方式
中，控制包括控制生成。可選地或另外，控制包括控制生理活動。
按照本發明的典型的具體實施方式
也提供一種描繪胰臟活動的方法，包括測定在第一組情況下胰臟的活動；測定在第二組情況下胰臟的活動；和分析胰臟的活動而且分析幾組情況，以確定胰臟的活動方式。可選擇地，所述活動方式包括在所述胰臟的二種激素之間的相互關係。可選地或另外，所述幾組情況自然發生。可選地或另外，所述幾組情況至少部分人工誘導。
在本發明的典型的具體實施方式
中，這種方法包括控制所述胰臟對所述測定活動的響應。可選擇地，控制包括控制使用藥物。可選地，控制包括控制使用電場。
按照本發明的典型的具體實施方式
也提供一種控制胰臟爆發活動的方法，包括將電場應用到至少部分胰臟，使在所述應用數秒之後激發爆發活動；和重複所述應用數次，使所述胰臟部分的所有爆發活動在所述應用的期間與所述應用和重複應用同步。可選擇地，這種方法包括改變所述應用的重複率以控制至少所述部分胰臟的爆發率(burst rate)。
按照本發明的典型的具體實施方式
也提供一種控制胰臟活動的方法，包括提供電場的電源；和通電所述電源以將電場應用到至少部分胰臟，使所用電場增加伴隨所述應用的至少一個爆發的振幅。
可選擇地，所用電場不引發新的爆發。可選地或另外，所用電場實質上不改變所述胰臟的爆發率。可選地或另外，所述增加振幅爆發增加與正常振幅爆發有關的胰島素水平。可選地或另外，這種方法包括所述通電與所述至少部分胰臟的自然爆發順序同步。
按照本發明的典型的具體實施方式
也提供一種控制葡萄糖水平的方法，包括提供適合將電場應用到胰臟上的至少一個電極；和使用所述至少一個電極將電場應用到胰臟上，使血糖水平顯著減少而且血胰島素水平不顯著提高。可選擇地，這種方法包括隨後將第二電場應用到所述胰臟，第二個電場增加胰島素水平。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述電場對減少胰高血糖素分泌有效。可選地或另外，所述電場對減少生理上與所述胰臟相關的肝臟的葡萄糖分泌有效。可選地或另外，所述電場對包括所述胰臟的體細胞增加葡萄糖攝取有效。可選地或另外，所述電場對影響所述胰臟的神經組織有效。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述電場是非興奮性的(non-excitatory)，它實質上不引發所述胰臟的胰島活動的新爆發。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述電場作為雙相的和電荷平衡時間改變的電場(biphasic and charge balanced time varying field)應用。可選擇地，所述電場每個時段短時間使用。可選擇地，所述時段的使用頻率為1Hz-15Hz。可選擇地，所述時段的使用頻率為大約5Hz。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述時段少於30ms。可選擇地，所述時段約10ms。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述電場在小於30分鐘的時段內重複。可選地或另外，所述電場在30-180分鐘的時段內重複。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述電場實質上用於葡萄糖吸收的所有時段。可選地，所述電場在預期葡萄糖攝取活動之前應用。
在本發明的典型的具體實施方式
中，這種方法包括用葡萄糖攝取活動觸發所述電場。
在本發明的典型的具體實施方式
中，不考慮攝取活動，應用所述電場。
在本發明的典型的具體實施方式
中，不考慮血糖水平，在至少部分時間內應用所述電場。
在本發明的典型的具體實施方式
中，在至少24小時不斷使用所述電場。
在本發明的典型的具體實施方式
中，在至少15分鐘而未感知其效果的情況下使用所述電場。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述電場具有一定大小和時間範圍，因此它實質上在沒有攝取活動時不顯著改變血胰島素和葡萄糖水平。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述電場減少血糖水平，減少在禁食基線葡萄糖水平以上的葡萄糖水平升高量的至少20％。
在本發明的典型的具體實施方式
中，平均超過五分鐘測量，所述電場增加血胰島素水平不多於20％。
在本發明的典型的具體實施方式
中，這種方法包括通過對胃進行治療來延遲胃排空。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述電場至少在其使用期間對延遲葡萄糖峰值有效。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述電場有效延遲葡萄糖峰值至少10分鐘。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述電場有效延遲胰島素峰值至少10分鐘。
按照本發明的典型的具體實施方式
也提供一種控制葡萄糖水平的方法，包括至少提供適合將電場應用到胰臟上的電極；和將電場應用到胰臟上有效減少升高的血糖水平，而且如果葡萄糖水平實質上沒有提高則不明顯減少這個水平。可選擇地，所述電場減少提高的葡萄糖水平至少20％。可選地或另外，所述電場減少未被提高的葡萄糖水平不超過10％。可選地，所述電場不損害所述胰臟的外分泌功能。
按照本發明的典型的具體實施方式
也提供一種血糖控制裝置，包括適合將電場應用到胰臟上的至少一個電極；和適合給所述至少一個電極通電和以補償所述胰臟敏銳響應的損失的方式給所述電極通電而配置的電路。
可選擇地，所述電路通過引起大丸藥形式(bolus)的胰島素分泌來補償。
可選地或另外，所述電路通過減少非胰島素形式的葡萄糖水平來補償。可選地或另外，所述電路通過減少胰高血糖素分泌來補償。可選地或另外，所述電路在所述補償期間減少或抑制胰島素分泌的實質上的增加。
在本發明的典型的具體實施方式
中，對至少20％的攝取活動，所述電路只使用胰島素水平的敏銳控制。可選擇地，所述裝置按對所述胰臟的慢反應化學胰島素療法來設定程序。
在本發明的典型的具體實施方式
中，這種裝置包括自動檢測攝取活動的自動攝取感應器。
在本發明的典型的具體實施方式
中，這種裝置包括自動檢測需要敏銳響應狀況的自動葡萄糖感應器。
在本發明的典型的具體實施方式
中，這種裝置包括自動檢測需要敏銳的胰島素響應狀況的自動葡萄糖感應器。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述響應是敏銳的胰島素響應。
按照本發明的典型的具體實施方式
也提供一種血糖控制裝置，包括至少適合將電場應用到胰臟上的電極；和適合給至少一個所述電極通電和以顯著減少提高的血糖水平的方式給所述電極通電而配置的電路，當葡萄糖水平未提高時所述配置的電路也使用所述電場。可選擇地，所述電路是閉合迴路系統，包括感應通電效應和其中在有疑問的情況下，給所述電路設定過度刺激(over-stimulate)。可選地，所述電路是半開放迴路系統，其中使用相對長的刺激系列而沒有反饋。可選地，所述電路是開放迴路系統，其中響應激發但沒有反饋時使用刺激系列(stimulation series)。
按照本發明的典型的具體實施方式
也提供一種血糖控制裝置，包括適合將電場應用到胰臟組織上的至少一個電極；和適合給所述至少一個電極通電和給所述電極以如下方式通電而配置的電路，該方式為當葡萄糖水平提高時，減少葡萄糖水平，但實質上不提高超過基線值以上的胰島素水平。可選擇地，所述電路是閉合迴路系統，包括感應通電效應和其中在有疑問的情況下，給述電路設定過度刺激。可選地，所述電路是使用相對長的刺激系列而沒有反饋的半開放迴路系統。可選地，所述電路是開放迴路系統，其中使用響應激發和沒有反饋的刺激系列。
在本發明的典型的具體實施方式
中，所述電路應用恆定的電壓電場。可選擇地，所述電路應用恆定電流電場。可選擇地，所述胰臟組織包括體內胰臟。可選地，所述胰臟組織包括植入的胰臟組織。
附圖簡述本發明的優選具體實施方式
參照下列帶附圖的典型的具體實施方式
的描述，其中出現在超過一個附圖中的相似結構、成分或部分在它們出現的所有附圖中用相同的或相似的編號標註

圖1是按照本發明的典型的具體實施方式
的胰臟控制器的結構圖；圖2是在略微提高的葡萄糖水平時實施的單個β-細胞的典型的電活動圖；圖3A是按照本發明的典型的具體實施方式
的典型的控制邏輯方案的流程圖；圖3B是按照本發明的典型的具體實施方式
的另一典型的控制邏輯方案的流程圖；圖4A-4D闡述按照本發明的典型的具體實施方式
的適合給胰臟通電的不同類型電極；圖4E闡述按照本發明的典型的具體實施方式
的一個電極，其中圖1中的控制器主體作為至少一個電極；圖5闡述按照本發明的典型的具體實施方式
，胰臟被細分為多個控制區，每個區域被不同的電極通電；
圖6A和6B是按照本發明的典型的具體實施方式
的植入方法的流程圖；圖7是按照本發明的典型的具體實施方式
，控制器植入和設定程序的典型方法的流程圖；圖8A顯示在六隻動物中，電刺激對胰島素水平的影響；圖8B-8D是胰臟原位的實驗圖，顯示按照本發明的典型的具體實施方式
，胰島素分泌的增加；圖9顯示電刺激對血糖水平的作用，在實驗中葡萄糖的增加比僅抑制胰島素分泌所期望的快；圖10A-10B分別是實驗圖和脈衝圖，顯示作為按照本發明的典型的具體實施方式
應用電脈衝的結果-葡萄糖水平下降；圖11A-11B分別是實驗圖和脈衝圖，顯示作為按照本發明的典型的具體實施方式
應用電脈衝的結果-葡萄糖水平下降；圖12A-12B分別是實驗圖和脈衝圖，顯示作為按照本發明的典型的具體實施方式
應用電脈衝的結果-葡萄糖水平下降；圖13A-13B分別是實驗圖和脈衝圖，顯示作為按照本發明的典型的具體實施方式
應用電脈衝的結果-葡萄糖水平下降；圖14顯示應用刺激脈衝增加爆發振幅但不引發新的爆發的實驗；圖15A-15C是實驗圖和兩張放大圖，顯示刺激脈衝與爆發活動同步，或者不立刻產生新的爆發；圖16A-16C是實驗圖和兩張放大圖，顯示用刺激脈衝誘導新的爆發；圖17是實驗圖，顯示在爆發中間的刺激不能停止爆發(burst)；圖18A和18B顯示明顯由刺激引起的胰島素水平的變化；圖19是顯示沒有刺激時，在一隻被灌注的大鼠的胰臟中相對穩定的葡萄糖水平；圖20A顯示有和沒有刺激時，在一頭餵食方糖的活的小豬中的胰島素水平的變化；圖20B與圖20A相應，顯示在刺激條件下葡萄糖水平和胰島素水平之間的關係；圖20C與圖20A相應，顯示在非刺激條件下，葡萄糖和胰島素水平之間的關係；
圖21A顯示有和沒有刺激時，給一頭活的小豬餵食的胰島素水平的變化；圖21B與圖21A相應，顯示血糖水平；圖22A顯示按照本發明的典型的具體實施方式
，在一系列實驗中，給第一頭豬刺激的情況下，葡萄糖峰值的延遲和水平的下降；圖22B顯示按照本發明的典型的具體實施方式
，在一系列實驗中，給第一頭豬刺激的情況下，胰島素峰值的延遲和水平的下降；圖22C顯示按照本發明的典型的具體實施方式
，作為使用刺激的結果-胰高血糖素減少；圖23顯示按照本發明的典型的具體實施方式
，在一系列實驗中，給第二頭豬刺激的情況下，葡萄糖水平的減少；圖24顯示按照本發明的典型的具體實施方式
在一系列實驗中，，給第三頭豬刺激的情況下，葡萄糖水平的減少；圖25闡述按照本發明的典型的具體實施方式
，減少葡萄糖的刺激在IV高血糖固定(IV hyperglycemic clamping)的條件下起效；圖26顯示按照本發明的典型的具體實施方式
，在正常的葡萄糖水平上，沒有刺激的危險作用；圖27顯示按照本發明的典型的具體實施方式
，刺激對人的葡萄糖水平的影響；圖28顯示按照本發明的典型的具體實施方式
，刺激對人的胰島素水平的影響；圖29顯示按照本發明的典型的具體實施方式
，刺激對人的c-肽水平的影響；圖30A和30B顯示按照本發明的典型的具體實施方式
，沒有刺激的危險作用，對禁食的人的葡萄糖水平的影響；和圖31A和31B顯示按照本發明的典型的具體實施方式
，沒有刺激的危險作用，對禁食的人的胰島素水平的影響。
發明詳述圖1是一個按照本發明具體實施例的胰臟控制器102的示意圖。在本發明的具體實施例中，裝置102用來向胰臟100提供控制電流脈衝。這種控制脈衝包括興奮刺激脈衝和非興奮刺激脈衝。特別地，這種脈衝可以包括起搏脈衝和動作電位變更脈衝。
在本發明的具體實施例中，控制脈衝用來控制患者的葡萄糖和胰島素水平。而且能夠達到特別預期的葡萄糖和/或胰島素水平。另外還可以控制胰臟其它激素的分泌。控制器102的其它應用將在下面的描述中明示，其應用可以包括例如培養、治癒(healing)和預防胰臟細胞的損傷。
可採用下述適當方法治療的代謝病症和/或激素紊亂的具體的和非局限的例子包括非胰島素依賴型糖尿病、胰島素依賴型糖尿病和高胰島素血症。
下面的描述包括許多種可以用來獲得所需效果的不同的脈衝，很明顯描述的範圍也覆蓋裝置，如被編程用於使用脈衝和/或過程反饋的控制器102。還應注意的是可以採用下述脈衝的各種組合以兩種不同的順序來實現預期的效果。適用於特定患者的特殊的脈衝組合應以患者為基礎加以確定，這種特殊的組合還可能隨時間的變化而變化。然而，具體的脈衝及順序如下所述。
裝置實例胰臟的控制器102通常包括一個由控制電路106控制的產生電場的場源，該電場穿過胰腺100或其部分。任意地，電源108為場源104和控制電路106提供電源。使用多電極電感，例如一個共同電極110和許多單電極112。另外可以使用其它電極方案，例如多個電極對。
還可以提供電的和其它傳感器以輸入控制器106。雖然電極也可以用作電傳感器，但是，在本發明的一個具體實施例中，使用獨立的傳感器如胰臟的傳感器114或位於血管壁120上的血糖傳感器118。測定細胞內葡萄糖水平的細胞外傳感器也可以使用。控制器102還可以包括一個外部單元116，例如用來傳遞電能或編程控制電路106和/或電源108。可選擇地或者另外地，外部單元可以用於提供來自患者和/或傳感器信息的指示。可選擇地或者另外地，外部單元可以給患者提出警報，例如在葡萄糖水平異常控制的情況下。可選擇地或者另外的，這種警報可由肌體內部提供，例如，使用低頻率聲音或者通過電刺激一根神經、一條肌肉或者腸。
下面是該實施例和其它補充實施例的附加說明。然而，控制器102的一般構造可以利用用於其它電生理控制器的部件和設計原則，例如在PCT文獻WO97/25098，WO98/10831，WO98/10832和US專利申請09/260,769，中所述的，專利6292693公開的的內容合併於此作為參考。然而，值得注意的是胰臟中脈衝的頻率、電源水平和持續時間可能與用於如心臟中的不同。特別地，電源水平可能更低。另外，除了引起患者疾病加重的組織損傷的可能性外，在向胰臟實施脈衝過程中的誤差導致的瞬即效應不會象心臟中實施脈衝產生的相似的誤差那樣威脅生命。
使用控制器的組織本發明主要描述的是關於胰臟組織。這種組織可以位於胰腺當中或者是移植物的一部分，可能位於身體其它部位，或者甚至是控制器本身的外殼中，移植物包括例如同源的、自體的或異源的組織。可選擇地或者另外地，移植物通常經過基因修飾產生胰島素。值得注意的是，胰腺的不同部分具有不同的分泌行為和/或對電場刺激不同的響應。
胰腺中的生物電活動性圖2是在輕微升高的葡萄糖水平下，單個β-細胞的典型電活動性的簡圖。在大刻度圖130中，單個細胞的活動顯示為含有多個爆發期132，爆發期132包含多個個別動作電位，並被多個間隔期134所分隔，在間隔期中基本上沒有動作電位。如放大圖140所示，每一個爆發包括多個去極化事件142，每個去極化過程後跟隨一個復極化期144。細胞內鈣水平在爆發期132期間增加，在間隔期134中降低。
胰腺的β-細胞排列在胰島中，每一個這樣的胰島作為一個單個的活動區域，當葡萄糖水平足夠高時，在這一區域中將傳播動作電位。因此，一個胰島中累積的動作電位是重複的平均動作電位，其頻率為例如1Hz，通常取決於動作電位通過胰島的傳播時間。在間隔期134期間，如果有足夠的β-細胞參與間隔期，整個胰島通常保持靜息或者只有偶爾發生去極化。個別細胞可以在更高的頻率下運轉，例如5-20Hz。可選擇地或者另外地，慢波可以每分鐘繞外膜約3-5圈。值得注意的是，胰島中細胞之間的同步化和/或相互關聯取決於β-細胞和其它細胞之間的縫隙連接。按照本發明的實施例，阻力或這種縫隙連接依賴於葡萄糖和/或激素的水平，也可能是由葡萄糖和/或激素水平決定或控制。可選擇地或者另外地，一個胰島和/或胰島之間的同步性水平可用作葡萄糖和/或激素水平的指示器。最近的研究表明胰腺不同部分的同步性是由神經通路所介導。在本發明的具體實施例中，為了獲得預期的結果，應用電場和/或藥物刺激和/或阻斷這種神經通路。這一研究的例子在Porksen N，Hollingdal M，Juhl C，Butler P，Veldhuis JD，SchmitzO發表的「″Pulsatile insulin secretiondetection，regulation，and role indiabetes″，Diabetes.2002年4月；51增1S245-54，丹麥，奧爾胡斯，奧爾胡斯大學醫院內分泌和新陳代謝系」中有所描述，這一文獻公開的內容合併於此作為參考。
胰島素分泌增加胰島素的分泌不同於胰島素的產生，按照本發明的具體實施例它可以由多種途徑來增強。下面的方法可以結合或單獨應用。這些方法還可以局部應用，選擇胰腺的若干部分，或者整體應用，作用於整個胰臟。
在第一種方法中，爆發132的持續時間延長了，由此允許更多的鈣進入β-細胞。據認為細胞內鈣的水平直接與細胞釋放的胰島素的數量相關。可以應用的一種脈衝類型是起搏脈衝，迫使胰島中的細胞去極化。這樣的脈衝任意應用，其頻率與個體動作電位頻率相同，例如10Hz。然而，不必啟動每一個動作電位，一個周期性的起搏信號足以產生連續的去極化過程。如公知的心臟起搏技術，許多種技術可以用來增加俘獲起搏信號的機率，例如雙重起搏、脈衝形狀(pulse shape)和持續時間。經過適當的修改，這些方法也可用於胰臟的起搏。增加爆發長度的另一種方法是增加β-細胞對去極化的敏感性，例如，通過亞閾值脈衝。另一種致敏細胞和/或增加動作電位持續時間的方法是在被動的或正常的去極化作用之前超極化。可能通過防止在爆發末期去極化頻率的正常降低，可以獲得更高的胰島素排出量以實現相同長度的爆發。
另一個增加胰島素分泌的方法是增加單個動作電位的鈣內流的效率。在一個本發明的具體實施例中，通過增加平臺期144的長度來實現，例如在連接每個去極化過程142的復極化過程中使用電的脈衝。如果在一個動作電位的復極化期在提供鈣內流的鈣通道關閉之前儘早應用這樣的脈衝，這些通道將開放更長時間並提供更多的鈣內流。值得注意的是，β-細胞啟動(firing)頻率將降低。
在一些細胞中，在去極化期鈣內流更有效。在這些細胞中，去極化期142任意延長，例如在去極化期或其後短暫時間內使用一個附加的去極化脈衝。可選擇地或者另外地，可以使用增強復極化的藥物，以便使復極化的時間更短，在極化事件中爆發期132的時間更多。可選擇地或者另外地，可以在平臺期使用一個適當地脈衝來縮短平臺期。在一個實施例中，在鈣通道關閉後使用一個脈衝預期縮短復極化地時間。可選擇地或者另外地，單個動作電位以比葡萄糖水平正常時更高地比率起搏。這一起搏能夠越過復極化地終點，迫使更頻繁地去極化作用發生。值得注意地是，相比較於相同生理條件下自然發生而言通過起搏可以獲得相當高的起搏率。起搏率可能高於胰島在任何葡萄糖水平下生理的正常狀況。
在另一種方法中，胰島分泌通過起搏胰島更高頻率的爆發(相對於上述的更高的動作電位頻率)來增加胰島素的分泌。作為結果產生的間隔期134的縮短可能有不良作用，例如維持細胞內高鈣水平過長時間。在本發明的一個具體實施例中，這一潛在的弊端可以同作增加間隔期的時間來克服，例如，在間隔期使用一個超極化脈衝，由此允許鈣滲漏出β-細胞。然而，需要注意的是，在一些情況下，持續的升高的鈣水平是期望的。在這些情況下，間隔期被人為地縮短。作為補償，引起胰島素分泌的爆發的有效性降低了。
起搏的潛在的優點在於起搏信號能夠引起去極化與與之相關的β-細胞的募集，否則將其不能參與胰臟的活動。預期由於細胞內鈣水平增加(或其它控制機制)，一些細胞將停止參加生物電活動。通過使用起搏脈衝，預期一些細胞將被迫參與並因此繼續分泌胰島素。
起搏的另一個潛在的優點與同步性問題相關。可以理解，一些種類的控制脈衝必須在細胞動作電位的特定的時期使用。在一個正在傳播的動作電位中，很難提供一個周期與所有細胞匹配的單脈衝，特別是由於去極化頻率的增加。然而，通過整個胰島被迫同時去極化，各階段被同步化，更容易形成期望的脈衝周期。然而值得注意的是即使沒有起搏，例如為了延長一個動作電位的平臺期，可以在對於胰島中大部分細胞都有效的時刻應用一些脈衝。
在一些胰島素分泌增加的典型方法中，胰島去極化的振幅明顯增強。例如，通過募集其它非參與細胞，或者由於細胞同步化使電信號疊加。
可選地或另外，除了鈣介導的載體運輸，在本發明的一個具體實施例中，電場還直接從細胞的REP和/或細胞中的其它細胞器中釋放胰島素。
胰島素分泌抑制例如在一些情況下，如果葡萄糖的水平過低，胰島素分泌的抑制是期望的。還有，下面的方法可以一起或者單獨使用。另外，如上所述，不同的方法可以用於胰島的不同的部分，例如，區別通電圖1中的電極112，由此當胰島的一部分分泌增強的同時在不同的部分胰島素的分泌降低。另外一種情況中胰島素抑制是預期的，這是為了防止反饋迴路的失控，在該反饋迴路中胰島素的分泌引起胰高血糖素的分泌，隨後從肝中釋放更多的葡萄糖。
在胰島素分泌降低的第一種方法中，如使用DC脈衝使β-細胞超極化。因此，細胞不會通過去極化和胰島素分泌而對升高的葡萄糖水平做出響應。值得注意的是，應用脈衝不需要使生物電活動同步。期望在脈衝結束後超極化持續片刻。可能只有間隔期延長，而不完全終止爆發活動。
在第二種方法中，傾卸(dump)胰臟的胰島素儲備以便於在以後的時間內，細胞沒有明顯量的胰島素用於分泌。例如為了防止不良反應，這種頃卸可以例如由同時提供葡萄糖或者胰島素拮抗物來完成。這裡描述的胰島素拮抗劑、葡萄糖或其它藥物可由多種方式提供。然而在本發明的一個具體實施例中，它們可以通過外部單元116或控制器102內部的泵(沒有標示)來提供。
在第三種方法中，縮短了平臺期144，例如超起搏(over-pacing)胰島素細胞，以便於沒有足夠的時間使鈣內流。或者，通過在復極化期間或者鈣通道關閉(或通過超極化迫使它們關閉)後使細胞超極化來延長內部去極化期。這種超極化將延遲下一個去極化的起始，因此，在一段時間內降低總的鈣內流。
可選擇地或者另外地，在爆發的過程中可以應用超極化脈衝來縮短爆發。
影響胰島素產生據認為多種反饋機制與β-細胞的電活動性以及胰島素產生相關。在本發明的一個具體實施例中，操縱這些機制增加或減少胰島素的產生，或者或另外直接控制胰島素的分泌。
在本發明的一個具體實施例中，應用如超極化脈衝來阻礙β-細胞分泌胰島素。因此，細胞內的備用物保持充盈，製造出較少的胰島素(因此，有較少的胰島素進入血流)。
在本發明的一個具體實施例中，β-細胞被刺激釋放胰島素。對於細胞來說，如果一個細胞被過度刺激，預期其會非常疲勞，需要相當長的時間進行恢復，在此期間內細胞不會產生胰島素。如果一個細胞處於刺激之下，預期其將隨時間的流失而分泌越來越少的胰島素，因為它適應了新的情況。如果一個細胞接受足夠的刺激，那麼它將以最大程度持續不斷的產生胰島素。
胰臟響應控制在本發明的一個具體實施例中，胰臟對於不同葡萄糖水平響應的參數會發生改變，而不是直接控制胰島素分泌的水平。一個可變的參數是響應時間。另一個參數是響應的增益(gain)(增幅)。在一些情況下，這兩個參數不能相互分隔。然而，值得注意的是，通過完全控制胰臟，控制器102可以直接提供許多不同的響應方式。
在本發明的具體實施例中，對於胰臟具有快和慢響應部分的患者來說，阻斷或啟動胰臟快響應部分將增加或減少胰臟的響應時間。例如部分或完全超極化將實現阻斷。例如剛好在去極化之前應用亞閾值脈衝將實現啟動。這種亞閾值脈衝的潛在的優點在於它較其它脈衝使用的能量更少。
通過如阻斷或者啟動胰腺的部分，控制參與響應的胰臟組織的總量，可以控制響應的增益。值得注意的是啟動「慢響應」細胞導致其充當快響應細胞，由此增加快響應的增益。在一些情況中，啟動和/或阻斷可能需要周期性的重複，以維持所述胰臟的敏感性。
可選擇地或者另外地，通過支撐(或防止)動作電位的傳播，如給予適當的藥物，可能增強(或減弱)胰臟的敏感性。Octonal和Heptonal是去耦(decouple)縫隙連接的藥物的例子。
在本發明的另一實施例中，通過控制流入和/或流出胰臟的血流將會改變部分或全部胰臟的分泌和/或產生胰島素的能力。
據猜測，減少流入胰臟的血流將會減少多種胰腺激素的產生率和/或分泌率。
可選擇地或者另外地，通過阻止負載激素的血液離開胰臟，可以使多種激素的局部濃度升高，顯示出其它激素分泌作用的更強的增強或抑制效果(有些情況可以是這樣)。
需要注意的是，對於II型糖尿病，胰臟對增加的葡萄糖水平的響應是增加胰島素的水平。然而，這種響應延遲，因此增加量值(magnitude)。結果，或者由於不同的機制，機體對胰島素的響應降低和/或延遲，迫使剛好更多的胰島素排出。在本發明的一個具體實施例中，胰臟響應的控制用於預防這種反饋迴路的發生。在本發明的一個具體實施例中，防止分泌增加量的胰島素。可選擇地或者另外地，當葡萄糖水平增加時或者增加之前(如進食前的徵候)胰高血糖素的分泌降低，防止(或減少)出現由於進食引起的葡萄糖濃度快速達峰。可選擇地或者另外地，例如用電或藥物延遲胃的排空。
在本發明的一個具體實施例中，當感覺到或者預見到胰臟的異常響應時，應該進行下述一個或者兩個方案(a)抑制胰臟的響應；和(b)比平時更快速和/或更大程度增加胰臟的響應(如胰島素分泌和/或胰高血糖素降低)，快速消除異常響應從而迴轉到生理狀況。而且，按照本發明的一些具體的實施例，選擇性的激素控制允許為患者提供選擇性的激素比率，例如提供比沒有電刺激的情況下更高的(或更低的)胰高血糖素與排出胰島素的比率。應該理解由於生物偶聯，在一些情況下，單獨控制激素和/或葡萄糖水平是不可能的。然而，應用這裡所述的方法，通過降低偶聯達到相對控制是可能的。
在一些情況中，預期減少胰臟的過度反應可以使胰臟得到恢復，減少或者排除對其它的或連續的治療的需要。任選地，不應用其控制或者降低控制程度，控制器102周期性地測試這種可能性並確定胰臟響應是否正常。
非胰島素控制除控制胰島素的分泌和產生外，也可以控制其它胰腺激素的分泌和/或產生。這種激素的實例包括胰高血糖素、生長抑素和胰臟的多肽(poly-peptide)(PP)。在也控制胰島素水平的同時或者在不直接控制胰島素水平允許其變化時可以控制這些激素的水平和曲線(profile)。因此，在本發明的一些實施例中，所述激素可以不依賴胰島素而部分控制。
需要注意在一些情況下，控制除胰島素外的因子可以間接的控制胰島素的水平。例如，降低葡萄糖的水平通常引起胰島素的水平的降低。類似地，一些胰臟的激素通過生物的反饋機制相互作用，例如，增加胰高血糖素也增加胰島素。這些相互作用可以用一組方程來表示。在其它實施例中，使用神經網絡。在本發明的實施例中，產生的事實是反饋方程是非線性的。可替代地，所述方程典型地包括時間延遲和不同激素水平相關的不同增益。而且，生理機制可以依賴於葡萄糖水平、神經刺激、在先的胰臟的活性和/或多種的消化作用激素。特定患者的特殊的方程和/或方程參數需要測定，例如通過對照實驗(如改變一個激素的水平跟蹤其對其它激素的作用)或者觀察。
一旦方程已知，基本上相對於其它激素而言單獨地(或者較少相互依賴地)控制一個激素是可能的。例如，胰島素的大量增加將升高胰高血糖素的水平，然而在很長一段時間之內較少量的增加胰島素而不啟動胰高血糖素的分泌(這將混淆(confound)胰島素的降低葡萄糖作用)可以對血糖具有相似的作用。可選擇地或者另外地，胰高血糖素(或，相反地，胰島素或其它胰臟激素)的增加可作為一連串的短爆發，爆發之間有休眠期。因此，即使分泌的激素髮揮其活性，它也不能在血液中和/或細胞中累積達到能夠引起拮抗激素明顯分泌的水平。作為較少彼此依賴的多水平的例子，在特定的生理狀態(如葡萄糖水平)時，激素分泌水平之間的比率可以上調或下調至少10％、20％、30％、40％或更多，以最初的較高水平作為分母。
可選地或另外，相對於其它細胞種類而言藥物可用於降低某一種細胞的敏感性(或增加敏感性)，因此，改變反饋方程並允許激素選擇性控制中出現一些誤差。或者，細胞的響應可由藥物調節，所以，所有的細胞種類以一種更加一致的方式產生響應。選擇性影響胰臟反應的藥物的實例包括鏈脲黴素和四氧嘧啶，它們能夠減少胰島素從β-細胞中的排出，多種藥物是用於治療糖尿病的。
可選地或另外，所使用的藥物阻斷激素的受體使其被選擇性的無效。可選地或另外，藥物，例如抗體，使血流中的激素無效。
藥物的例子在例如下述文獻中記載J Biol Chem 2000年2月11；275(6)3827-37，Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2000年5月；56(Pt5)573-80，Metabolism 1999 Jun；48(6)；716-24，Am J Physiol 1999年1月；276(1Pt1)E19-24，Endocrinology 1998年11月；139(11)4448-54，FEBS Lett 2000May 12；473(2)207-11，Am J Physiol 1999年8月；277(2Pt1)E283-90，CurPharm Des 1999年4月；5(4)255-63和J Clin Invest 19998年4月1；101(7)1421-30，這些文獻公開的內容合併於此作為參考。
可選地或另外，由於胰臟不同部分的各細胞型的比例不同，因此選擇性地刺激胰臟的某一特定部分和/或選擇性地阻斷胰臟某些部分的活性可以使一種激素相對於其它激素發生不同的改變。
可選地或另外，不同細胞類型對相同的電場刺激的響應是不同的，因此允許對不同的激素進行不同的控制。
控制激素水平和控制引起激素分泌的葡萄糖的水平之間的區別值得注意。控制葡萄糖的水平至少可以防止過高或過低的葡萄糖水平對肌體造成傷害，卻不能保證肌體細胞能夠利用葡萄糖。另一方面，維持激素在預期的水平，不僅能維持葡萄糖在一個期望的範圍內，還能夠保證可利用的胰島素達到足夠的水平，使肌體細胞能夠同化葡萄糖。另外，激素引起多種預期的肌體效應，如控制脂肪和蛋白質的代謝，防止胰島素耐受。
值得注意的是，在一些情況下，期望得到的是一個激素的比例或者一個暫時的激素模式，而不是一個簡單的激素值。通過如暫時改變激素控制可以實現這樣的效應。
在本發明的一個具體實施例中，葡萄糖水平的降低可通過間接地活化非胰島素依賴性葡萄糖載體來實現。這些效應可由直接局部刺激傳入胰臟中的(或鄰近胰臟的)神經通路或者通過由這些局部傳入神經感知的增強的胰臟活動性(由刺激產生的)來實現。所包括的神經信號可以增強肌體遠處組織中的非胰島素依賴GLUT的活性，由此增強葡萄糖攝取並且不依賴於胰島素而降低血糖或者與胰臟中低的、暫時的或局部的胰島素的增加並行。激素途徑也是可能的。最近的文章表明，刺激心臟中的細胞可以引起細胞攝取葡萄糖的增加。刺激細胞(如心臟的細胞)的神經通路的存在也是已知的。文章是「Contraction-Induced Fatty Acid Translocase/CD36 Translocation inRat Cardiac Myocytes Is Mediated Through AMP-Activated Protein KinaseSignaling」，Diabetes 2003年7月；52(7)1627-34，Luiken JJ，CoortSL，Willems J，Coumans WA，Bonen A，Van Der Vusse GJ，Glatz JF，荷蘭馬斯垂克的馬斯垂克大學心血管研究所生理系和加拿大滑鐵盧的滑鐵盧大學運動機能系，此文章公開的內容合併於此作為參考。
間接的胰島素控制在本發明的一個具體實施例中，通過降低葡萄糖水平來間接地控制胰島素的水平。在本發明的一個具體實施例中，葡萄糖水平通過下述的電刺激降低。結果，胰島素水平降低和/或不明顯地增加。在本發明的一個具體實施例中，電刺激降低胰高血糖素的水平。可選地，當胰島素水平下降胰高血糖素的水平也下降時應用其它一些通路。在本發明的一個具體實施例中，在進食前提高胰島素的水平和/或降低胰高血糖素的水平，以便於進食不會引起葡萄糖水平的快速的突然的達峰。
控制方法的示例圖3是按照本發明具體實施例的控制方法200的流程圖。在此圖中，胰臟活性強度(和伴隨的危險)隨著葡萄糖水平的增加而增加。上面或下面更具體地描述了增強和減弱胰臟活性地多種方法。任選地在極限的葡萄糖水平時對患者進行預警。而且，這種方法引起的誤差可能偏向於高血糖症一些，因為高血糖症的不良反應不像低血糖症的不良反應那樣嚴重，低血糖症的不良反應是即刻發生的。值得注意的是以前曾經開發過的用於胰島素泵的自動控制葡萄糖水平的邏輯(logic)，也可以用於控制器102。控制器102的額外功能是抑制機體自身產生胰島素。任選地控制器102需要考慮的額外的限制是避免過刺激對胰臟的損傷。
在步驟202中，測定葡萄糖的水平。許多種方法可以用來測定葡萄糖的水平。在本發明的一個具體實施例中，假設是高血糖症，在開始治療前反覆幾次測定。假設是低血糖症，在治療前反覆測定幾次或者根本不測定。治療循環任選地每二至五分鐘重複一次。或者，在緊急情況下，如在低血糖情況下，循環更加頻繁地重複。
如果葡萄糖水平在60(mg/dl)(步驟204)下，進一步產生胰島素任選地被抑制(206)，並且任選地，向患者發出警告(208)。
如果葡萄糖水平在60至150之間(210)，不進行操作，因為這些是正常的葡萄糖水平。
如果葡萄糖水平在150至200之間(212)，依賴於先前進行的操作和先前測定的葡萄糖水平進行操作。例如先前的葡萄糖水平更高，就維持或降低胰島素分泌活動。在另一方面，如果葡萄糖水平更低，則增加胰島素分泌水平。例如，如果現在葡萄糖水平比先前測定的值降低了，則使用經修飾的爆發與不經修飾的爆發之間的比值為1∶3的脈衝應用比值(pulseapplication ratio)。可以理解，用於特定患者的確切的葡萄糖水平和脈衝參數當然不僅取決於患者的病史，還依賴於患者對所使用的脈衝參數的特定響應。一些患者可能不能象其他患者那樣產生響應，應當應用更有力的胰臟活性變更計劃。
如果葡萄糖水平介於200至250之間(216)，採取的措施取決於在先進行的操作，如使用的介於1∶1和1∶2之間的脈衝應用比值。可選地或另外，採取的操作取決於變化的程度、變化的方向和/或葡萄糖水平的變化率。任選地，胰島素分泌、消化的模式和/或對血糖水平的作用用來評價葡萄糖水平變化的顯著性。
如果葡萄糖水平介於250至300之間(220)，使用更高的脈衝應用比值，如1∶1(222)。
葡萄糖水平高於300是非常危險的。因此，如果測定出如此高的水平，應該使用更快的爆發起搏率或單個動作電位(individual action potentials)起搏率(224)。可選地或另外，增強分泌的非興奮性脈衝也用於至少一些起搏脈衝。
如果葡萄糖水平超過400(226)，對於單個動作電位應用雙相性的(bi-phasic)起搏脈衝。預期這種脈衝的第一相誘導去極化，第二相延伸平臺期使鈣內流增加。可選地或另外，如果沒有預先使用，可採用多胰臟區的控制以增加用於更高效率地分泌胰島素的胰臟的總的部分。
如果葡萄糖水平高於500(230)，需要緊急措施，例如警告患者或其醫生(232)，傾出胰臟中所有可用的胰島素(234)。僅在這些情況中，可利用的胰島素的備用品可以保留在胰臟或裝置102(或相連的胰島素泵)中。
應該注意的是，上述方法僅是示例。例如，每個確定的操作都可以變更，因為操作可以是多種操作、脈衝參數和改變操作前延遲的組合。
這種控制方法利用遲滯的閉合環控制迴路。或者，可以採用於與常規的葡萄糖水平處理相似的開環迴路。在這樣的環中，胰島素從一個特定的脈衝中排出的量是已知的，排出的胰島素用於對罕見的葡萄糖水平的測量做出反應，所述的測量方法如用血液測試。周期性的葡萄糖水平測試可以用來檢測失效的控制(failed control)。中間的控制環(Intermediate controlloop)，具有較小的延遲和組合的控制環的控制迴路(具有開放環和閉合環)，可用於本發明的另一具體實施例中。
長期和短期的考察當按照本發明的具體實施例採用電感脈衝時，短期和長期的作用均任選需考察。短期作用包括例如對胰島素分泌和產生的作用。長期的作用包括如對組織生存能力和電極極化能力的作用。
如下面所述，長期作用可能是負性的，如細胞死亡，或者是正性的，如治療或加速治癒。
電極的極化和結殼(encrustation)可通過任選地使用離子電極和平衡脈衝(用基本上等量的正負電荷)來避免。可選地，可使用特殊的包被電極，如那些用氧化銥或氮化鈦包衣的電極。可選地或另外，可使用相對大的電極。平衡可以在每一個脈衝基礎上，也可以延伸至幾個脈衝。
在本發明的一個具體實施例中，控制器102保存在一個內存中隨其(沒有顯示)記錄葡萄糖水平、使用的電的和/或藥物的控制、食物的攝取和/或控制胰臟電活動性的作用和/或對血糖水平的作用。
值得注意的是，由於疾病隨時間而發展，特定種類的細胞如β細胞可以逐漸消失，所以不同方法/或治療方案設計適合於疾病的不同階段。例如，在疾病的起始階段增強胰島素的分泌，在疾病的較末期降低胰高血糖素的分泌。其它的治療方案很少由於疾病的發展而產生影響，例如，激活非胰島素依賴GLUT。
細胞訓練在本發明的一個具體實施例中，應用電感和/或給藥方案來訓練(training)胰島細胞的反應，本質上就是訓練細胞使其適應特定的情況。預期對β細胞稍施應激將引起細胞代償，例如擴大或產生新的β細胞。已知這樣的再生機制的存在，如文獻「『Amelioration of Diabetes Mellitus in partiallyDepancreatized Rats by poly(ADP-ribose)synthetase inhibitors.Evidence ofIslet B-cell Regeneration』，Y Yonemura等人，Diabetes；33(4)401-404，1984年4月」中有所記載，該文獻公開的內容合併在此作為參考。應激過度將殺死細胞。因此，針對每位患者來說，增強細胞運行能力的應激的大小需要經過試差法(trail and error)進行測定。在本發明的一個具體實施例中，試差法在胰臟的不同部分進行，隨意地偏向於應激不足而不是應激過度。在本發明的一個具體實施例中，通過胰島素排出的顯著降低或降低的或異常的電反應來測定過度應激。
可選地或另外，通過頻繁刺激和/或在稍微升高的葡萄糖水平的多次刺激可以使對中等葡萄糖水平不敏感的胰臟細胞，調整至對較低的葡萄糖水平產生敏感。
在本發明的一個具體實施例中，這種訓練脈衝(training pulse)與藥物結合使用，目的在於引起再生或治癒。
值得注意的是訓練和活化方案相匹配還能夠用來維持暫時服用胰島素的患者的細胞的外形，或者支持從有毒物質或糖尿病發作中得以復原的細胞。
電刺激可能增加細胞內鈣的水平，結果增加細胞內基因組的活性。這將增強修復。然而增強過度可因為多種機制而引起細胞死亡。因此在本發明的一些實施例中，給胰臟細胞提供放鬆的時間(relaxation time)，使鈣水平得以降低。在另外一些實施例和/或情況中，沒有這种放松。
其它示例性邏輯圖3B是按照本發明具體實施例的另外一種控制邏輯方案240的流程圖。圖3B與圖3A相似，然而，為了清楚的描述，圖3B中顯示了更小的葡萄糖水平之間的區別。圖3B中的基準數是40，大於圖3A中的相應元素。
圖3B表明控制激素水平，增加胰高血糖素分泌和基於對胰臟激素而不是胰島素的作用選擇治療方案和參數。
相應於葡萄糖水平的感知(242)，如果水平低，代表低血糖，胰島素的分泌任選的被抑制(246)。可選地或另外，胰高血糖素的分泌得到增強(245)。
如果葡萄糖水平正常(250)，任意地進行額外的測試，測試激素水平是否正常(251)。在本發明的一個具體實施例中，直接用適當的傳感器測定激素水平(例如胰島素和/或胰高血糖素的水平)，例如用纖維光學傳感器或由限制地應用化學測定傳感器。任選或另外，可以基於血糖水平和胰臟電活動性的不同而估計激素的水平。如果激素水平過低，就增加其水平(253)。如果激素水平過高，終止和/或甚至抑制(沒有顯示)刺激。一種與圖3A和圖3B類似的控制邏輯可通過感知激素水平而啟動。
越過元素252至258(與圖3A相同)，如果葡萄糖水平高，期望快速響應，則測試眾多可利用的治療方法和/或治療參數哪個是優選的(260)。一個問題是哪一種治療方法將會引起胰高血糖素的分泌，哪一種分泌會影響期望的葡萄糖降低作用。
無論如何，如果在一個適當的時間延遲後，葡萄糖水平沒有降低(266)，將應用更加劇烈的治療。
人工增益方法圖3A和圖3B尤其表明一種遞增的方案，其中，隨著葡萄糖水平的不斷升高，將使用越來越劇烈的治療方法。對於一些疾病，胰臟或許能夠正確的響應，然而胰臟在檢測中不具有足夠的敏感性，以至於其響應被延遲和/或小於它能夠發揮改變血糖水平和/或消化作用應當具備的響應程度。在另外一些疾病中，胰臟除產生初始的響應(如在數分鐘之內快速增加胰島素)之外，還能夠產生第二個更慢的響應(如在幾十分鐘後充分地增高胰島素的水平)。在本發明的一個具體實施例中，控制器102用來保證胰臟以足夠的強度和/或最小的延遲來發生響應(如下所示)。
在本發明的一個具體實施例中，控制器102感知胃的活性，鑑別其消化行為或鑑別食物從胃中的釋放，因此刺激胰臟分泌大量的胰島素和/或以另外的方式減少葡萄糖。可選地或另外，刺激降低胰臟敏感性的閾值，以至於它能夠對天然刺激物恰當地產生反應，即不過度響應。可選地或另外，當胰臟的天然響應過低時，刺激能夠增強其對升高的葡萄糖水平的響應。
據推測，初始的大量的胰島素對機體的作用是非線性的，例如，引起肝葡萄糖的分泌快速停止，或者停止胰臟釋放胰高血糖素。非線性的作用可取決於例如胰島素的總量和/或其快速產生。另外，這種大丸藥形式的胰島素的總的效果將會降低胰臟分泌的胰島素的實際量。任意地，這種大團胰島素在攝食前(如攝食前5、10或20分鐘)應用，例如可實現首先(preemptively)終止肝分泌葡萄糖。
值得注意地是，正常的胰臟將會對攝食活動產生迅速響應，其反應是產生大量的葡萄糖導致肝臟葡萄糖的分泌終止(雖然有一段時間遲滯)。
一些藥物治療的弊端在於日間胰島素和葡萄糖可能達峰。在本發明的一個具體實施例中，應用控制器102阻止和/或降低許多這樣的峰。例如，至少有20％、40％、60％、80％或更多的峰相對於基準線值降低了50％、70％或更多。
開放環的邏輯對於按照本發明具體實施例的至少一些刺激來說，過度刺激引起的副作用比刺激不足引起的副作用的危害少和/或小。在本發明的一些實施例中，這種副作用的降低用於設計控制方案，即開放環和部分開放環控制，這種控制方案更加偏向於過度刺激一邊而不是刺激不足。部分開放迴路是指基於多種因素決定是否周期性地(如十分鐘後、半小時後、一小時或更多小時後)使用脈衝系列。不論是誰，一旦這樣決定，就不採用更詳細的測定方法來提供旨在調整的脈衝作用反饋。一旦這一系列完成，就要做出是否應用新的刺激系列的決定。通過開放迴路意味著以固定的方案而根本不考查其效果來使用脈衝系列。特別地，下面描述的一些脈衝系列不需要胰臟電活動性的同步化，也不需要測定胰臟的電活動性，至少是在使用脈衝系列期間。
在一個相對安全的脈衝系列的實例中，如下所述，一些種類的電刺激降低高葡萄糖水平，但是基本上不降低正常的葡萄糖水平。在另一個例子中，當葡萄糖水平接近正常值時(或者一些情況下甚至在升高值時)對胰臟的普遍抑制可以防止胰島素和/或胰高血糖素的分泌，這種分泌將導致平衡失常。
在本發明的一個具體實施例中，開放環路刺激用來在食物消化前和/或在消化期間降低葡萄糖水平。在另外一個例子中，開放迴路刺激用來周期性的或半連續地降低葡萄糖水平。在一些具體實施例中，應用如下所述的系列脈衝刺激，這種脈衝刺激基本上不影響正常的葡萄糖水平。
在本發明的一個具體實施例中，用戶有一個外部控制器，例如一個磁性的或RF控制棒，它能夠與控制器102交流進食的情況。任選地，信號(例如降低胰高血糖素的分泌)在進食前發出，因為終止肝臟分泌葡萄糖(如作為胰高血糖素增加的結果或其它機制)需要花費幾十分鐘。
另一個按照本發明一些實施例的安全的刺激是對任何胰臟的生存能力、胰臟的內分泌功能和胰臟的外分泌功能沒有明顯副作用的延長的刺激。
脈衝形式和參數經常應用的脈衝形式的範圍非常寬。必須注意的是，不同患者細胞或者同一患者不同細胞對於相同脈衝的響應都是相當不同的，其原因例如基因學及疾病狀態。另外，在胰臟附近電信號的傳導受到胰臟的不規律的幾何形狀和圍繞其周圍的脂肪層的影響。這些獨立的層需要應用比預期更高的振幅。
還要注意的是，至少對於一些實施例，脈衝的應用是為了影響胰臟的特定的部分而不是整個胰臟。
由於缺少動作電位從胰臟的一個胰島至另一個胰島的顯著地傳導，因此需要作用於部分胰臟中的一個相對均一的區域。然而不需要完全均勻的區域，由於只有具有中等電場強度的胰島包含邊緣效應和/或因為期望細胞反應不隨應用強度的變化而劇烈變化，除了也許在確定的閾水平。
而且，β-細胞的行為可以取決於葡萄糖水平，細胞胰島素儲備水平/或在先的細胞活性。心臟細胞是連續地典型地在其能力和/或供氧的限制下運轉，與心臟細胞不同的是，正常的胰臟細胞休息期更長，並且在次於最大水平下運轉。
脈衝的第一參數是它是AC還是DC。由於脈衝可以周期性的應用，術語DC脈衝是在一次應用中不相當大地改變振幅的脈衝，而AC脈衝例如具有固有的脈衝頻率，數量級大於1/脈衝期間。在本發明地另一具體實施例中，應用DC脈衝或具有每次應用有小循環數的脈衝。在這種應用中，如果脈衝的振幅進行交替，例如在爆發時間內交替十次，雖然其頻率事實上低於動作電位的頻率，但是與爆發同步的脈衝是所考慮的AC。相反地，如果脈衝是與單個動作電位同步的正方形脈衝(square pulse)，則脈衝是所考慮的DC脈衝，雖然它的實際頻率高於AC脈衝。
用於爆發的AC脈衝的示例頻率介於1和1000Hz之間，用於動作電位的AC脈衝的示例頻率介於20至2000Hz之間。任選地，AC頻率介於50至150Hz之間。
使用多種脈衝持續時間。DC長持續時間脈衝的優點在於不存在可能無意間影響其它組織的暫態(transient)。預期這種脈衝對於細胞的超極化有用，因此，可能持續幾秒或者甚至幾分鐘或幾小時。然而，任選地，十分長持續時間的脈衝被間斷，可能它們的極性轉換防止一些副作用，如近電極的組織極化或者靶組織的過極化。
影響爆發的脈衝可以持續例如1ms至100秒之間。持續時間的示例是10ms，100ms和0.5秒。長脈衝可能持續例如2或20秒。影響單個動作電位的脈衝通常相當的短，如介於10和500ms之間。持續時間的示例是20、50和100ms。然而，更長的持續時間如600或6000ms也可應用。
AC脈衝中，可使用多種工作循環(duty cycle)，如10％、50％、90％和100％。百分數可反應脈衝開/關的時間或者可以反應在開和關時間內相對的電荷密度。例如，使用50％工作循環是指平均有50％的脈衝最大電荷流動。
脈衝可以是單極的或者雙極的。在本發明的一個具體實施例中，使用具有總體零電荷轉移的平衡脈衝。然而另外在一連串脈衝上或經過一段較長時間也可以實現這種平衡。預期至少對於一些脈衝作用來說，胰島的作用不依賴於所用脈衝的極性。然而，極性的變化仍然具有預期的效果，例如產生離子電流。
已知不同的脈衝包線(pulse envelope)以不同方式作用於細胞膜。脈衝包線可以是如竇狀的、三角的、正方的、指數式衰變的、雙相性的或是S型的。脈衝可以是對稱的或不對稱的。任選地，脈衝包線的選擇要考慮在使用脈衝期間內組織的阻抗和/或電子設備的簡單性。
在本發明的一個具體實施例中，控制脈衝流，例如使其維持在一個範圍之內。可選地或另外，控制脈衝電壓，例如使其維持在一個範圍之內。可選地或另外，電流和電壓都至少部分地控制在一個特定的範圍。可能脈衝由它總的電荷來確定。
不同種的脈衝通常但不是必須具有不同的振幅。脈衝的不同的效應也可以是細胞活性狀態的函數，特別是使用時細胞對於電場的敏感性的函數。脈衝振幅的示例是亞閾值脈衝，其影響細胞和通道影響脈衝的去極化狀態。這些脈衝是非興奮性脈衝的非限定的例子，由於完全的低振幅或者相對低的振幅(相對於細胞敏感性)，因此不會引起胰島中動作電位的傳播。在Medtronic PCT公開文件中表明一個5pA的胰島電流作為刺激脈衝。
起搏脈衝明確地引起一個傳播的動作電位，除非起搏脈衝捕獲胰島中所有的細胞，在此情況下，動作電位無處可傳播。
「除顫(defibrillation)脈衝」比起搏脈衝強的脈衝，引起受作用細胞帶電狀態的靜息。
成孔脈衝(pore forming pulse)，例如高壓脈衝，在受作用細胞膜上形成孔，允許鈣流入或流出和/或允許胰島素流出。
上述的脈衝種類按照典型的振幅的增序排列。振幅取決於多種因素，如上所述。然而，一個起搏脈衝的例子是介於1至2mA之間。非刺激脈衝是介於1至7mA之間。亞閾值脈衝可能介於如0.1至0.5mA之間。值得注意的是缺少興奮可能是由於脈衝應用的時間(timing)。
簡單的脈衝形式可以組合形成複合的脈衝型，尤其是形成脈衝串(pulsetrain)。脈衝串的一個例子是雙起搏脈衝(兩個脈衝由一個20ms的遲滯分隔)，以確保捕獲起搏信號。
另一個脈衝串的例子是起搏脈衝在一個短的延遲後跟隨一個平臺延展脈衝和/或其它動作電位控制脈衝。因此，不但可能以高於正常的速率被動起搏，而且每個動作電位的效果增加了。起搏脈衝和動作電位控制脈衝之間的遲滯由例如動作電位的形狀特別是不同離子通道和泵的開放和關閉的時限來決定。延遲的示例是10、50、200和400ms。
在本發明的一些實施例中使用分等級的脈衝。脈衝的第一部分阻斷第一部分細胞對第二部分脈衝的響應。這種脈衝可用來例如區分不同細胞種類、具有不同刺激水平的細胞和/或區分具有快速響應的細胞和具有慢速響應的細胞。這種脈衝的確切反應和/或適當的參數可在訓練期(training stage)內測定，如下面圖7所示。
在不同的動物物種、生命的不同階段所做的實驗的結果顯示作為一個通則在一些參數設定下20Hz和100Hz的脈衝誘導新的爆發(增加胰島素的分泌)。5Hz的脈衝，至少在原位不能誘導新的爆發，因此是非興奮性的。一個特殊的5Hz的脈衝表現為降低葡萄糖而基本上不增加甚至減少胰島素，是一個雙相的脈衝。每一相5ms長，兩個獨立的脈衝之間是190ms，即5Hz載波。這個脈衝的應用不與胰臟電活動同步。
雖然脈衝系列可以連續地使用數分鐘，但是一些脈衝卻是短時使用的，例如每分鐘一秒，並且能夠增強對胰臟的作用，如引起胰臟對存在升高的葡萄糖水平產生更強烈的響應。
在本發明的具體實施例中，一個由以低頻重複的短工作周期組成的脈衝被視為一個低頻波(如5Hz)，覆蓋以一個高頻波(10ms持續時間的雙相脈衝)。在本發明的一個具體實施例中，低頻用於將電場的作用傳遞給胰臟。高頻通過產生細胞壁上的電壓下降，用於將波的作用傳遞給單個細胞。在本發明的一個具體實施例中，選擇具有與(正常)胰臟細胞、所靶向的類型周期性相類似的脈衝低頻成分。可選地或另外，脈衝寬度(如高頻組分)的選擇用來特別的靶向於確定的細胞種類，例如β細胞、α細胞和神經細胞。例如似乎但不確定低頻(如5Hz組分)影響胰島的活性，高頻影響神經通路。而且，低頻脈衝(如均勻(even)DC)用於細胞的超級化。現有技術中已知可以應用多種優化和檢測技術，尤其是為特殊患者找到最優選的脈衝。
脈衝時限不僅要考慮脈衝的種類，還要考慮它們周期的不同變化。
首先要考慮是否將一個興奮性和/或非興奮性脈衝與胰臟活性同步化。如果脈衝被同步化，它將與被測定的特殊細胞或胰島的活性同步。如上所述，對胰臟的起搏脈衝可強制同步化。脈衝可以與單個動作電位和/或爆發活性同步化。在一個動作電位中脈衝可以與動作電位的不同特徵同步化，例如去極化、平臺期、復極化和去極化前的靜息期。不是所有的動作電位都準確顯示這些特徵。
在一次爆發中，脈衝可以與爆發的起始或結尾或者爆發外殼上的變化同步，例如動作電位頻率或振幅的顯著降低。
此處的事件同步化包括在相對於事件發生的延遲期內使用，或者在事件準備發生的延遲期內(正或負延遲)使用。這種延遲可以是恆定的或可變化，例如取決於動作電位或爆發活性。
脈衝應用於每一個動作電位或爆發同步的活動中。可選地應用脈衝少於所有的活動，其比例為如1∶2、1∶3、1∶10或1∶20。一個減少脈衝使用率的原因是防止β細胞的應激過度以及引起細胞退化或者精細調整分泌速率。
在一些脈衝中，重要的參數是所使用脈衝的頻率(不同於單個脈衝振幅變化的頻率)。頻率範圍如0.1Hz到100Hz，取決於脈衝種類。
在本發明的一個具體實施例中，脈衝參數取決於胰島或細胞的電和/或生理的狀態。這種狀態可應用如適當的傳感器來測定，或者從葡萄糖水平的總體狀態來估計。
在本發明的一個具體實施例中，脈衝以一種產生振蕩的胰島素分泌的形式應用。這種振蕩隨意模仿自然的振蕩，控制器用於提供如健康胰臟所產生的自然擺動和擺動的變化。另外可以增加例如振動的振幅或頻率，也可以減少例如震動的振幅或頻率。使用振動可以例如周期性增加胰島素的分泌和/周期性的減少胰島素的分泌。可選地或另外振動可以通過使胰臟同步化的起搏提供。任選地在一種或多種情況下，裝置102所起的治療作用是增強胰臟的天然振動反應，例如通過了解哪一個刺激序列增加了這種反應。
傳感器通常多種傳感器可以用來為控制器102提供反饋，包括例如(a)葡萄糖傳感器，例如測定實際的葡萄糖水平，提供胰臟的治療效果的反饋。因此，例如，對於一個胰臟響應減弱的患者，當葡萄糖水平過高時刺激胰臟分泌更多的胰島素。現有技術中已知有多種葡萄糖傳感器可以用於本發明，包括光學的、化學的、超聲波的、心率、生物的(如捕獲的庀赴 )和電學的(追蹤β細胞和/或胰島電反應)。這些傳感器可位於肌體內或肌體外部，通過有線或無線方式與控制器102相連，與血液和血管外部相接觸。
(b)消化傳感器，例如用來檢測攝食或即將攝食，啟動胰島素的產生或增加細胞的敏感性。現有技術中已知有許多適當的傳感器，例如測定胃阻抗的阻抗傳感器，測定胃腸運動的加速傳感器和測定電活動性的電傳感器。在本發明的一些實施例中感覺消化的細胞存在固有的問題，如果它們不能測定真實攝取的葡萄糖。任選地，消化傳感器與其它傳感器結合使用，和/或如果消化系統被進食所激活，如長時間的激活或促進消化系統的激活，消化傳感器單獨使用。在本發明的一個具體實施例中，在消化期間可以終止對於至少胰臟一些部分(如一些包含較少胰島的部分)的刺激，避免妨礙胰臟中其它的細胞類型，如那些產生消化液的細胞。可選地或另外，一般而言，使用刺激最好能減少與非β細胞的相互作用，如α細胞。α細胞產生胰高血糖素，它們的刺激可以通過跟蹤血清胰高血糖素水平來測定。如本申請其它部分提出的，在一些情況下，胰高血糖素的降低是一個期望的反應，在一些實施例中預期不妨礙外分泌功能。
(c)胰臟活性傳感器，例如與整個胰臟、胰臟的一小部分、單個的胰島或胰島中的單個細胞偶聯的電極。這樣的傳感器不僅提供胰臟活性的反饋以及所使用的脈衝是否據有預期的電效應(與葡萄糖效應相對)，而且使胰臟電活動性同步化。這樣的傳感器的例子在如WO03/045493中有所記載，該文獻公開的內容合併於此作為參考。
(d)鈣傳感器，位於細胞內部或者細胞外部。可以理解，測定細胞內的鈣將影響細胞的行為。在本發明的一個具體實施例中，僅用一個或少數幾個細胞作為其它細胞狀態的例子。一種測定細胞內鈣的方式是用一種鈣敏感的染料將細胞染色，追蹤其光學特性。值得注意的是，細胞內和細胞外的鈣水平將影響β細胞的電的和分泌的活性。
(e)胰島素傳感器，現有技術中已知的任意種類都可以用來測定單個胰島、胰島整體的響應，和/或測定血中胰島素的水平。
(f)其它胰腺激素的傳感器，例如胰高血糖素和/或生長抑素。下面將要提到，在一些情況下，水平不同的胰腺激素可基於血糖水平的變化進行估計，這種變化是與在前測定激素水平期間觀察到的變化相符的。
上述傳感器的測定任選地用來修改脈衝參數或脈衝使用方案。可選地/或另外，傳感器用來追蹤對於該方法的響應和/或脈衝應用的不足，或用於校準。
可用不同的感知方案，包括連續感知和周期感知。一些傳感器可提供頻繁測定，例如每幾秒或幾分鐘。其它傳感器可能相對的慢些，如每十分鐘或每小時測定一次。如果僅需要周期性的測定，測定可以是測定之間根據時間的平均值，或者在較短時間內測定的平均值或者是即時值。在一些情況下，需要長期的綜合感知，例如總的胰島素產生量。過去的化學感知適合於這種綜合感知。
下列文獻中描述了多種感知方法和傳感器，如US6,600,953，PCT公開WO01/91854，US臨時專利申請60/259,925，US臨時專利申請60/284,497，US臨時專利申請60/334,017，PCT申請PCT/IL02/00007，2002年1月3日提交，PCT公開號WO02/082968，上面提到的PCT公開WO03/045493和US專利申請序列號10/296,668，所有的文獻公開的內容合併於此作為參考。值得注意的是，這些申請公開的一些傳感方法可用來在葡萄糖開始增加前估計總的葡萄糖負荷、葡萄糖增加率和/或遲滯。這些信息可以用來適當配置葡萄糖控制療法至預期效果，例如通過調整刺激持續時間和所作用胰島的部分。
電極類型使用的電極可以是單功能電極，例如只用於起搏或只用於非刺激作用性脈衝的電極。此外，不同類型的非刺激作用性脈衝，例如超極化和平臺期擴充脈衝，可以使用不同類型的電極幾何形狀。作為選擇，可使用包括起搏部分和脈衝應用部分的組合電極。不同類型的電極可以具有不同的形狀，例如根據效率設計起搏電極，根據電場均勻性設計脈衝電極。這兩種電極的功能可以具有相同或不同的導聯。作為選擇，單一電極形式能用於起搏和非刺激作用性脈衝。
附圖4A-4D顯示了根據本發明的優選實施方案，可適用於胰臟通電的不同類型的電極。
附圖4A顯示了在其導聯302的頂端304具有單一電接觸面的點電極300。
附圖4B顯示了在其導聯308上沿著長徑具有多個電接觸310的電線電極306。有線點電極的優勢是易於使用內窺鏡和/或其他最低程度侵入技術進行植入。在本發明一個優選實施方案中，植入多線電極。
附圖4C顯示了網狀電極312，包括導聯314和在網狀線的連接點316上具有多個接觸點318。作為選擇或附加地，在連接點之間的某些線段提供了延長的電接觸。
可將每一接觸點製作得很小，例如比一個胰島細胞大一點點。可替換地，可使用較大的接觸面。在線電極中，例證性的接觸面長度為0.2，0.5，1，2或5mm。在本發明的一些實施方案中，由於較小的區域可以是足夠的，比用於心臟起搏器更小的接觸面也是合適的。
在一些實施方案中，希望產生胰臟的容積刺激作用。附圖4D顯示了多種容積刺激作用電極。平板電極320包括能同時刺激作用大面積的平板322。球電極324包括一個球狀接觸面326，其半徑例如為2或4mm，用於刺激作用球326周圍的組織。例如，中空電極328包括一個例如為網球狀或酒杯狀的開放容積接觸面330，其能用於興奮與球330任意部分接觸的組織，包括與球內部接觸的組織。另一種可能是線圈電極。任選地，這些線圈具有顯著半徑，例如2或5mm，以使它們封閉重要的胰腺組織。需要指出的是，容積(和其他電極)電極可涵蓋小或大部分胰臟，或甚至被置於某處從而基本上使產生胰島素的所有胰臟部分通電。
上述任一電極可以是單極的或雙極的。在雙極的實施方案中，單一接觸面可以是分開的，或鄰近的接觸點之間可顯示雙極活性。
此外，上述的多接觸點電極可使所有的接觸點一起縮短。作為選擇，至少一些接觸點能分開通電，而同一電極的其他接觸點任選地單獨通電。
可使用許多方式增強電極和胰臟之間的電接觸，例如使用多孔電極，類固醇(尤其通過使用類固醇洗脫電極)和/或其他本領域公知的技術。電極的類型可以是本領域公知的那些類型，尤其是那些設計用於長期電刺激作用的類型。
附圖4E顯示了一種不同類型的電極，其中控制器102的套管332用作單或多電極。套管332可以是凹形，凸形，或具有更複雜的幾何形狀。在套管332的外部可能不使用外部電極。任選地，將套管332製成凹形，以接收胰臟。作為選擇，在控制器102的外部提供至少一種共同電極226。作為選擇或附加地，控制器102的套管332用作共同電極(common electrode)。在本發明一個優選的實施方案中，在套管332中形成多個電極334。例如，電極類型可以是例如上述的那些類型。任選而非必要地，電極334伸出套管332。在本發明一個優選的實施方案中，由於脂肪的電絕緣層通常包繞胰臟，因此將控制器102置於與胰臟100接觸的位置。任選地，使套管332的幾何形狀與胰臟形狀一致，從而確保與胰臟的接觸以及植入時對胰臟的最低損傷。任選地，提供一種柔韌的或多部件的鉸鏈套管，以使套管和胰臟更加一致。
可以用多種方式將電極安裝到胰臟，例如包括使用一次或多次縫線或夾子，在電極本體提供線圈或糙度，使用粘性物或通過釘住(impaling)胰臟或附近組織。為在胰臟安裝縫線或夾子，電極可包括環狀、孔狀或其他結構。需要指出的是，胰臟不能像心臟那樣移動，因此可使用較少的反彈電極，導聯材料和附著方法。
可在單一設備中使用上述電極的多種組合，例如胰臟下方的網狀電極和胰臟上方的接地針電極的組合。還可以在附近組織插入這種接地電極，例如腹肌。
如下所述，可以多重調控區(plurality of controlled regions)控制胰臟。可在幾個區域之間共享單一電極。作為選擇或附加地，可為不同區域或甚至為單一區域提供多個不同電極。
胰臟調控區附圖5表明了胰臟細分為多重調控區340，通過不同電極342使每一區域通電。調控區340可以重疊(如所顯示的)或不重疊。可能地，整個胰臟也作為一個調控區，例如用於胰島素分泌抑制。雖然能任意控制胰臟的有效百分比，例如10％，20％，40％或60％，但是部分胰臟依然可以不受控制，例如作為一個調控區或安全措施。調控區的數量可以不同，例如2，3，4，6或10，甚至更多。如以下許多實驗所述的，估計約10％至30％的胰臟被活化。
不同調控區的一種可能是當胰臟其他部分被刺激作用而發揮其作用時，允許一部分胰臟休息。另一種可能的用途是用於測試不同區域的不同治療方案。另一種可能的用途是為具有不同能力的胰臟部分提供不同的控制邏輯，從而更好的利用那些區域或避免那些原因的損傷。例如，可應用不同的脈衝至快反應或慢反應部分。此外，胰臟的某些部位比其他部位更易患病。
任選地，位於胰臟的電極(和電極的獨立可控部分)的密度和/或尺寸是不同的，例如取決於胰臟中胰島細胞的分布和密度。例如，可以為胰臟的稠密部位提供更好的電控制。需要指出的是，該分布可以是原始分布或胰臟患病，某些細胞死亡或受損之後的分布。
如上所述，胰腺的不同部分可以產生不同類型和/或相對量的多種激素。因此，可利用選擇性立體控制以取得預期的激素水平和/或混合物。
植入方法控制器102的植入包括電極的植入和控制器本身的植入。任選地，使用單一程序進行這兩種植入。然而，需要指出的是每一種植入有其本身的特徵。將小套管植入胃中是公知的技術，例如使用腹腔鏡，開放式手術或鎖孔手術(keyhole surgerg)進行操作。
胰腺的電極植入不是一個標準程序。任選地，使用延長電極，解螺旋電極或伸展電極，從而簡化電極植入。
在本發明一個優選的實施方案中，使用腹腔鏡或內窺鏡程序植入電極。任選地，使用腹腔鏡或內窺鏡植入控制器102。在本發明一個優選的實施方案中，控制器102的幾何形狀是圓柱體，以便它能更好的通過內窺鏡(柔韌的，直徑相對小的管)或腹腔鏡(硬的，直徑相對大的管)。作為選擇，分別植入控制器102和電極。在一個實施例中，植入易得到的電極的結合部分(例如線末端)。製造另一個入口傷，將控制器附著在結合部分。可能地，首先植入電極的結合部分。作為選擇，在植入電極之後，抽回內窺鏡，讓結合部分留在體內。
附圖6A和附圖6B是本發明優選實施方案的植入方法流程附圖。
附圖6A是膽管途徑的流程附圖400。首先，將內窺鏡放至膽管，例如通過胃(402)。然後，例如使用本領域公知的方法，內窺鏡進入膽管(404)。如所顯示的，內窺鏡可以沿著膽管通入胰臟。作為選擇，可以使用脾動脈或靜脈導管插入術提供電極。作為選擇，門靜脈可以插入導管，例如經腹部的腹腔鏡孔。在胰臟內或沿著胰臟植入電極，例如在血管或膽管中，胰臟為一個伸長的腺體(406)。在本發明一個優選的實施方案中，首先將內窺鏡(或其延伸部分)推進至胰臟的遠端，將電極附著在胰臟，然後抽回內窺鏡，使電極留下。作為選擇，可通過電極本身，或使用相對硬和/或易滑動的套將電極推出胰臟。任選但非必要地，使用顯像技術跟蹤電極和/或內窺鏡，顯像技術例如光，超聲或X射線顯像。可從體外或體內顯像，例如從內窺鏡的頂端。
任選地，在抽回內窺鏡/導管的過程中修復對身體結構的任何損傷。作為選擇，可使用其他動脈和/或靜脈技術。在某些技術中，植入控制器102，然後沿著血管或其他身體結構或在它們內部引導電極至胰臟。
在膽管植入中，在電極或導線上提供了一種特殊的包衣以保護電極或導線使其免受膽汁的損傷。可將電極的接觸部分植入組織內部以避免膽汁液對其的損傷。
附圖6B是另一種植入方法的流程420附圖。將內窺鏡推進至十二指腸或鄰近胰臟的腸的其它部分(422)。電極從腸延伸至胰臟中(424)，而控制器102保留在腸中。電極還可以沿著腸內部的部分方向延伸。胰臟遠側上的電極可以從腸的不同部分植入，或它們通過胰臟。作為選擇，通過在腸的一側形成的孔將控制器推出去。作為選擇，在腸袋中封閉控制器，腸袋任選地通過與部分腸一起縫合或夾住而形成。作為選擇，將控制器附著至腸上，例如使用夾子或使用縫合。然後可以修復任何對腸的損傷(426)。
如上關於附圖1的描述，控制器102可以是無線裝置，其具有與電極分離的控制電路系統。電極能具有獨立的電源，或它們可以使用束流電(beamed power)提供能量(或再充電)。
在一個可替換的實施方案中，控制器102是一個多部分裝置，例如使用包含多個微控制器，每一個微控制器控制一個不同的胰臟部分。通過控制器之間的通信或主控制器使微控制器的活動同步，例如在單體中，主控制器可能是外部單位116。單位116可以直接使微控制器同步和/或可以提供程序從而使它們以同步的方式行動。微控制器的一個優選幾何形狀是通過電線連接的兩個球的形狀。每一個球是一個電極，一個球包括電源而另一個包括控制迴路。例如，微控制器之間的通信可以使用無線電波或超聲波，無限電波是任選是低頻率的。任選地，在微控制器中提供適當的傳感器和/或接收元件(未顯示)。
作為植入的控制器的替代方案，控制器可以在體外，而電極經皮插入胰臟，或甚至保留在體外。作為選擇，控制器和電極可以被腸管完全封閉。對於裝置的暫時使用而言，這些「植入」方法有時是優選的。
在某些情況下，合適的傳感器植入也許是有爭議的，例如刺穿單個β細胞或胰島的傳感器。在一個任選的程序中，移除部分胰臟，連接傳感器和/或電極，然後將被移除的部分植入回到體內。
以上實施方案提示了使用電極或電極引導(guide)刺穿胰臟。在本發明一個實施方案中，在刺穿時謹慎避免對主要神經和血管的損傷。在本發明一個實施方案中，電極的植入考慮了其他附近的可興奮組織，避免對這些組織的不慎刺激作用。
校準和編程不僅可以在得知穩定的疾病狀態之後植入胰臟控制器102，而且可以在疾病進展的過程中植入胰臟控制器。在這些條件下，甚至在穩定狀態中，被控制器102控制的細胞預期是患病的和/或過度應激的，其行為有些不可預知。因此，在本發明一個優選的實施方案中，胰臟控制的優化需要在控制器植入後對其校準。然而，需要指出的是，這種校準不是本發明的必要特徵，其也許甚至是多餘的，當在植入前能夠確定胰臟生理狀態的合理估計的時候尤為如是。
附圖7是根據本發明一個例舉的實施方案，控制器植入和程序的一個舉例實施方法的流程500附圖。還可以使用其他方法。
在植入前，任選診斷患者(502)，任選確定植入的預期益處。然而需要指出的是，為診斷目的還可以使用控制器102，這是由於其具有在長期時間內獲得測量結果，並且具有確定胰臟細胞對不同的刺激作用和條件的響應的能力。
然後植入控制器，例如如上所述的，提供一個初始程序(504)。當控制器處於體外時可以進行初始編程。然而，在本發明一個優選的實施方案中，當位於體內時控制器能詳盡編程，例如如下所述的，以使控制器能選擇一個或多個不同的邏輯方案和脈衝，對一個或多個控制區而言可能是不同的。
在信息採集步驟(506)中，追蹤胰臟的行為，可能地不使用胰臟主動控制。這種信息採集任選地持續至控制器的整個壽命。在本發明一個優選的實施方案中，將獲得的信息周期性地和/或連續地向治療醫生報告，例如使用外部單元116。一個例舉性的報告是體內葡萄糖水平和影響葡萄糖水平的主要事件。
作為單獨的信息採集的替代方案，信息採集還可使用測試控制程序，以確定胰臟對不同的脈衝形式和順序的響應。
在本發明一個例舉的實施方案中，使用信息採集步驟確定生理病理狀況，尤其用於檢測受損的反饋和/或前饋機制。控制器102任選地補充，取代和/或拒絕這種機制。
作為選擇或附加地，啟用信息採集以檢測胰臟中的反饋和前饋相互作用，尤其是激素間的相互作用，其可能取決於葡萄糖水平、激素水平和/或刺激作用史。可使用這種信息為胰臟預定模型提供參數。作為選擇，可產生一種新的模型，例如使用一種神經網絡程序。
可能地，在小調控區嘗試不同的方案以確定它們的作用。
信息採集，以及隨後的校準和編程可以在每個人基礎上，或甚至在每個胰島細胞或每個胰臟的部分的基礎上進行。任選地，從具有類似病症的其他患者中確定基線編程。
任選地，安排不同的測試順序以與患者活動，例如進食，睡眠，運動和胰島素攝取吻合。控制器編程還可適應於睡眠方案，進食方案或其他已知的每日，每周或其它周期性活動。
可能地，通過測試激素水平和/或其他生理參數增長信息採集，胰臟控制器上的傳感器可提供或不可以提供這些參數。這些測量結果可用於了解葡萄糖水平(或其他生理參數)和/或由激素水平改變引起的水平變化。因此，隨後不用專用傳感器就能確定正常和/或異常激素水平。
可能地，附加的傳感器脫線，例如，實驗室驗血。作為選擇或附加地，為患者提供非固定的監視器，患者向其輸入不同的信息。
在形成一段較好的關於胰臟如何工作的圖像後，可進行第一次重編程(508)。這樣的重程序可使用本領域公知的任何方法，例如磁場和電磁波。
重編程任選地實現胰臟的部分控制(510)。這種部分控制可用於避免整個胰臟過度應激。如上所述，例如使用超極化脈衝抑制某些受控部分。然而需要指出的是，由於胰臟損傷通常不會立即引起生命危險，並且因為胰臟由多個實質上獨立的部分形成，因此在測試控制順序的影響，甚至在測試這種順序長期的影響時存在了相當多的誤差，如在其他的器官例如心臟中也存在誤差。
在任選步驟512中，通過控制器確定藥物或激素治療的相互作用。在此情況下，需要指出的是心臟和神經電生理藥物也可用於胰臟病症的治療。作為選擇，胰臟控制希望能夠抵消這種用於非代謝病症的藥物製劑的消極副作用。作為選擇或附加地，確定藥物製劑對胰臟細胞行為和/或反饋相互作用的影響。
在確定最後編程514之前可以多次重複步驟508-512。需要指出的是，甚至最後編程可以周期性地再評價(516)，然後修改(518)，例如，考慮胰臟和/或患者的休息改善或降級，或應用不同的長期效應控制順序。
在本發明一個優選的實施方案中，任選地周期性進行胰臟的受控和/或未受控部分的組織生存能力測試，例如用於評價患者狀態，更新患者基線和評價治療的效能。生存能力測試的優選方法包括分析電活動性，對葡萄糖水平或胰島素水平變化的響應，和/或對不同類型電刺激作用的響應。
在本發明一個優選的實施方案中，將編程、檢測和/或先前嘗試的治療方法(包括可能的藥物治療)存儲於控制器102的記憶部分中。作為選擇或附加地，編程可包括考慮服用藥物製劑的特殊順序。在本發明一個優選的實施方案中，當患者服用藥物或胰島素時通知控制器102，例如通過手工輸入至外部單元116或通過給藥方法自動輸入。如果患者忽視服用藥物、胰島素和/或葡萄糖，提供了一種補償控制順序，可能不顧是否對患者提出警告。
實驗在一個優選的實施方案中，在豬胰臟放置網狀單極電極，在其上的腹壁植入針電極。應用脈衝流((5Hz，5mA，5ms持續時間)5分鐘，導致血糖從89mg/dl降低至74mg/dl。使用ELISA方法測量，血糖從3.8微單位/ml增長至5.37微單位/ml。30分鐘後葡萄糖水平和胰島素水平恢復至基線。在另一種動物中，應用3Hz，12mA，5ms持續時間的脈衝5分鐘，導致胰島素從8.74微單位/ml增長至10.85微單位/ml。
附圖8A顯示了六隻動物中對胰島素水平電刺激作用的影響。然而應當指出的是，臨床上對胰島素和葡萄糖水平的影響不是非常大，因為它們靠近基線或保持在基線附近，胰島素水平的變化將產生相對小的生理效應。
附圖8B-8D是根據本發明一個優選實施方案的原位胰臟實驗附圖，顯示了胰島素分泌的增長。在該實驗中，與下述的大鼠胰臟實驗相類似，每分鐘應用5Hz，5ms的雙相脈衝一秒鐘。附圖8B顯示了測量的電活動性。30-60分鐘的區域應用了刺激作用。附圖8C顯示了信號應用期間胰島素的顯著增長，這表明在實際系統中能取得例如超過20％，40％，60％，80％，100％，200％或更多的增長。附圖8D顯示了沒有刺激作用的對照實驗中的測量結果。
附加實驗附圖9顯示了在一個實驗中對血糖水平的電刺激作用的影響，其中與單獨通過抑制胰島素分泌所預期的相比，血糖水平更快地增長。
在附圖900的分附圖904中，通過應用刺激脈衝S1降低葡萄糖水平。在附圖900的分附圖902中，通過應用刺激脈衝S2增長葡萄糖水平，然後通過應用脈衝S1再次降低葡萄糖水平。可以假定的是僅僅減少胰島素分泌不足以解釋葡萄糖水平的這種快速而巨大的增長。而是胰高血糖素的分泌引起了肝釋放葡萄糖，升高了血糖水平。
附圖900來自一個實驗，該實驗基於一隻使用戊巴比妥(40mg/1Kg)麻醉的大鼠。禁食後，以2cc/Hr的速率對大鼠連續輸注5％的葡萄糖。在實驗期間給大鼠通氧。附圖900中顯示的實例是通過Rosche血糖測計儀分析每5分鐘取自右側頸靜脈的血液而取得的結果。S1和S2具有類似的形式，不同的是S2具有2mA的振幅和3.5分鐘的持續時間，而S1具有1mA的增幅和5分鐘的持續時間。該脈衝包括伴隨150ms延遲的初始峰值和一連串峰值傳播超過400ms的750％佔空比(duty cycle)。每10秒重複整個脈衝。初始峰值長達50ms。電極都是鈦塗覆的銥氧化物。電極的幾何形狀是一個線圈，長度8mm，直徑1.2mm，具有100μ直徑3fillar的線。將線圈粘到矽板上以絕緣和預防機械傷害。這兩種電極沿著胰臟放置，一個在上一個在下(當大鼠是仰臥時)。
附圖10A-10B，11A-11B，12A-12B和13A-13B是成對的附圖，每一對附圖顯示了使用與附圖9中類似的方法進行的附加實驗的流程和脈衝圖表。
在附圖10，12和13中電極都是在胰臟上方，並且信號應用了5分鐘。
在附圖11中，電極都是在胰臟下方，並且信號應用了5分鐘。
灌注的大鼠胰臟中的附加實驗在灌注的大鼠胰臟中進行一系列實驗。事實上胰臟與任何控制系統(例如血液，神經)是分離的，但是沒有與其韌帶和周圍器官分離。在一個麻醉大鼠中，將胰臟周圍的所有主要血管打結，將插管插入降主動脈，最後將胸主動脈打結，允許血液代用品(有葡萄糖)通過腹腔動脈循環至肝臟，胰臟和十二指腸。然後從門靜脈收集灌注液用於進一步的檢查。這的確會殺死大鼠。一般而言，選擇一分鐘一次的應用頻率，因為它通常與胰臟的自然爆發率(natural burst rate)相配。例如，某些應用的脈衝具有雙相性波形，5Hz，相持續時間為5ms，每分鐘應用一秒。一般而言，試用一個範圍的不同頻率。對其他生物(例如人類)和/或不同條件而言，這種頻率可以是不同的。葡萄糖水平一般控制在約10mM。
附圖14顯示了一個實驗，其中應用刺激脈衝增長了爆發的幅度但是沒有誘導新的爆發。由於測量方法的電屬性，刺激脈衝以線狀出現，其跨越了該附圖的整個垂直幅度。通常在其他附圖中這也是真實的。為了清楚，以字母「B」表示爆發，以字母「S」表示刺激脈衝。如上所述，該實驗在大鼠原位(in sito)進行，其中脈衝是5Hz的雙相性矩形平衡脈衝，脈衝長度為10ms，最大振幅為10mA，0.5秒應用持續時間，並且每分鐘應用。當在非爆發時間應用時，該脈衝表面上沒有誘導顯著的新的突然發作，其增長了脈衝期間和/或脈衝之後突然爆發的幅度。可能地，突然發作在脈衝期間發生，但是由於測量系統的限制沒有被檢測出來。此外，突然發作的頻率沒有改變，然而，可以相信的是使用其他參數而不只是僅僅使用直接起博，能電控制突然發作的頻率。
應當指出的是，由於繪圖和顯示方法的分辨力限制，顯示電活動性的附圖只是概要的，沒有顯示電信號測量方法的所有細微細節。
附圖18B顯示了胰島素水平的測量方法(此附圖和其他附圖中顯示的單位為微單位/毫升)。刺激作用表面上引起了胰島素水平的相應增長。然而，在最初的兩次刺激作用中，該水平似乎沒有立刻增長或在刺激作用期間增長，而只是朝著脈衝末端或脈衝末端之後。假定脈衝可能對β細胞有兩種影響，一種是啟動它們分泌胰島素(例如，促進產生)，一種是啟始或抑制分泌。假定(同樣被以下其它實驗結果支持)更長的脈衝可能通過β細胞超極化而具有阻止胰島素分泌的作用。依賴於超極化的程度和細胞中胰島素產生的量，和/或可能依賴於環境信號(例如葡萄糖水平和/或激素水平)，甚至在電場應用期間可以刺激細胞分泌，在移除電場之後可以自由分泌，或在移除電場之後可以阻止分泌一段時間。如果這些刺激作用足夠密集，可以阻止細胞分泌直至完成該刺激系列，或直至其內在活動足夠強(例如通過內部胰島素存貯刺激)至能夠克服超極化。在該影響和其他實測影響中，應當指出的是當假定不同的機制時，可以在本發明的某些實施方案中應用已發現作用，甚至不必正確理解它們後面的生物化學過程和電生理學過程。因此，長度為1-40ms的脈衝可以具有顯著不同的生理效應。這可以提示使用長度為0.5，1，2，5，10，15，20，32和40ms的脈衝或使用持續時間短些的，中間的或長些的脈衝以實現不同的作用。
另外一種的解釋是頻率影響了β細胞的行為。因此，可使用不同的頻率，例如2Hz，5Hz，10Hz，15Hz，20Hz，或使用小些的，中間的或大些的頻率以實現不同的作用。
另一種組合解釋是脈衝持續時間(例如，在一些實施例中以毫秒測量各種子脈衝的一種或兩種長度，在一些實施例中以總秒數和其分數測量各串(train)的長度)和頻率的組合指示了大概的總刺激作用，其中至少對某些頻率和幅度而言，總刺激作用可以確定脈衝的影響。
附圖15A-15C是一張實驗附圖和其兩張放大附圖，其顯示了刺激作用脈衝使突然發作活動同步，可能沒有立刻產生一個新的突然發作。如上所述，實驗是在原位(in-sito)進行的，其中刺激作用參數定義為10mA，20Hz時40ms，應用500ms的雙相性矩形平衡脈衝。附圖15B和15C是兩個刺激作用脈衝的放大附圖，其顯示了表面上沒有立刻產生突然發作(除非它們確實短並且被刺激作用掩蔽)。可能地，如果刺激頻率相當慢，自然產生的突然發作將會發生。在本發明一個優選的實施方案中，通過應用該類型的脈衝控制突然發作頻率至某一程度(例如，與天然的相比高或低)。
附圖16A-16C是一張實驗附圖和其兩張放大附圖，其顯示了刺激作用脈衝誘導的新的突然發作。新的突然發作實質上立刻發生作用。如上所述的，假定刺激作用脈衝的長度在於確定這種突然發作發生之前是否會有延遲和/或延遲的程度。對此可能的一種支持是附圖16中沒有顯示約5秒後的第二次突然發作，這使人相信該類型的脈衝刺激了單一突然發作的產生，在可變的延遲和/或能用於推遲自然產生的突然發作的開始。無論如何，一旦產生突然發作，固有機制例如復極化和衰竭(exhaustion)可以避免下一次突然發作立刻發生。
附圖17是一張實驗附圖，其顯示了在本發明的一些實施方案中，突然發作中間的刺激作用沒有停止突然發作。左側顯示的突然發作用於比較，以便可以觀察到脈衝對突然發作的影響(例如長度)。對長度和幅度的影響不明顯而可以被忽略，或這種影響也許對長度和/或幅度很顯著。如上所述，附圖14顯示了由於這種刺激作用引起的幅度增高。脈衝參數為10mA，2ms，20Hz 500ms每一分鐘應用。
附圖18A和18B顯示了表面上由刺激作用引起的胰島素水平變化。以上討論了附圖18B。附圖18A顯示了同一樣品上進行的兩種雙重測量方法，用於確保胰島素的測量精確度。如所觀察到的，相對於刺激作用期間而言，刺激期間或刺激之後胰島素水平增長。可以相信胰島素水平的增長可以是刺激作用的遲發效應，這種效應引起了β細胞活性的普遍增長，並且可能引起輸出的暫時增長。刺激作用(使用這些脈衝參數)顯然引起了可延遲的胰島素數值的增加。可能地，即使刺激作用的影響是增長，但是刺激時間本身不允許增長。樣品之間隔開三分鐘。脈衝參數為10mA，2ms，20Hz 500ms每一分鐘重複。
作為參照，附圖19顯示了沒有刺激作用的情況下，灌輸的大鼠胰臟中基線相對穩定的胰島素水平。
活的微型豬中的附加實驗兩隻微型豬(命名為Venus和Shifra)用於這些實驗。體重在35至40kg的微型豬具有植入至它們胰臟的電極。植入4或6個電極，然而，只利用4個電極，2個電極在胰臟的每一端植入並一起縮短。該電極是有線電極，一對之間距離2cm，其插入深度為3-5mm，該長度能夠電傳導。使豬禁食，然後用飼料或方糖(蔗糖)餵養。如下所述的，使用和不使用刺激對同一動物重複進行實驗。幾個月之後，豬依然是活的，表面上沒受到實驗的傷害。
附圖20A顯示了在禁食後，提供方糖(每次30塊為2.5克蔗糖，幾分鐘內給予)餵養的活的微型豬中，使用和不使用刺激時胰島素水平變化。接下來的實驗顯示了餵養蔗糖和餵養葡萄糖之間沒有明顯區別，從技術上看，液體對於餵養豬而言更加困難。應用兩種刺激串，一種15分鐘，而另一種10分鐘。時間原點為餵養的起點。脈衝為100Hz，10ms，長度1秒，每分鐘，振幅為5mA。
如所顯示的，與沒有刺激的實驗相比，刺激作用實驗中的胰島素增長更快更多。可能地，這是一種增強效應，其通過刺激作用增加了胰島素活性(胰臟的響應)。
附圖20B與附圖20A相符，顯示了刺激作用情況下葡萄糖水平和胰島素水平之間的關係。如上所述的，在Fig.21A的討論中存在生理機制。例如如果胰島素水平增高時胰高血糖素分泌就會增加葡萄糖分泌。在本發明一些實施方案中，可以應用較小的刺激以降低這種葡萄糖分泌。
附圖20C與附圖20A相符，顯示了非刺激作用情況下葡萄糖水平和胰島素水平之間的關係。
附圖21A顯示了在禁食後給予約700克食物的活的微型豬中，刺激作用情況下和沒有刺激作用情況下胰島素水平的變化。應當了解的是食物供應通常比糖供應較少地受到控制。應用兩種刺激系列(series)，一種15分鐘，而另一種1O分鐘。時間原點為餵養的起點。脈衝為100Hz，1Oms,長度1秒，每分鐘，增幅為5mA。首次刺激作用後對胰島素的影響是顯著的，但是第二次後不顯著，這可能是由於胰臟衰竭或低葡萄糖水平(如附圖20B所顯示的)。假定應用的脈衝沒有任意地引起胰島素分泌，但是擴大或啟動了現有的生理機制。因此，當葡萄糖水平低的時候，刺激作用沒有必然引起胰島素水平增至高水平(在此情況下也許是危險的)。這也許是脈衝的一種直接特性，或可以由不同的生理機制引起。另一種可能的解釋是假如觀測繼續的話，第二次刺激之後觀測到的胰島素水平增長也將繼續。相對延遲和/或這種增長的減少率也許是由於上述的一種或多種機制。
附圖21B與附圖21A相符，其顯示了血糖水平。雖然首次刺激後血糖升高，但是低於控制情形下的升高並且很快達到峰值。這表明脈衝也許直接或間接影響了葡萄糖水平。一種可能的機制是胰島素分泌引起了胰高血糖素分泌或脈衝直接誘導了胰高血糖素分泌。可能地，假如胰島素以大丸藥(bolus)的形式產生，這種影響會更加顯著，以便胰臟中和／或體內的胰島素水平相當大和/或快速地積累。
以上實驗清楚地顯示了電場的應用能影響胰臟的行為，例如增高或降低胰島素輸出，有或沒有產生新的爆發，並且不同的脈衝具有不同的行為。
活的微型豬中的進一步實驗。
以下活的微型豬中的實驗使用以下方案。在成年雌性Sinclair微型豬的胰臟中植入一對電極。在2周的手術恢復期之後，進行兩種類型的操作。在一個對照方案中，當豬禁食時抽取3個血樣。時間為O時口服75g葡萄糖。每5分鐘抽取血樣，共約100分鐘。除了攝取葡萄糖後立刻應用刺激作用之外，刺激方案與控制方案是相同的。脈衝參數為5ms雙相性波形，每200 ms應用每一相(5Hz)。增幅為6-10mA。在該實驗和以下實驗中刺激作用持續時間為15分鐘。
附圖22A顯示了根據本發明一個優選的實施方案，在第一隻豬中的一系列實驗中，在刺激作用條件下葡萄糖峰值的延遲和其水平的降低。對照值和刺激值各自平均為9天。應當指出的是，葡萄糖峰值降低並延遲了20分鐘，並且超時展開(spread out)。
附圖22B顯示了附圖22的一些實驗中胰島素峰值的延遲和其水平的降低。這些結果用了6個對照日和7個刺激作用日。應當指出的是，在幾乎全部的消化時間內胰島素水平明顯降低，總胰島素水平和峰值的大小也是如此(但是可能峰值的高度實質上沒有降低)。這表明非胰島素因素降低了葡萄糖水平。葡萄糖水平和胰島素水平的降低預期能減少某些疾病狀態下的胰臟過勞，例如，降低疾病誘導的胰臟過度刺激。應當指出的是，葡萄糖峰值的延遲和/或降低足以允許患者脫離對藥物或胰島素介入的需求。作為選擇或附加地，通過展開峰值，患者可以能夠緩慢攝取(僅僅)吸收的胰島素而不是快速攝取胰島素，因此可能簡化治療方案和/或預防與快速攝取胰島素有關的低血糖症。進一步地，通過減少峰值能夠降低過度的胰島素和/或葡萄糖水平對患者身體系統的傷害。作為選擇或附加地，使用葡萄糖監控的頻率可以降低，例如一天一次或甚至更少，而不是一天幾次。在本發明一個優選的實施方案中，治療方案包括降低和/或延遲葡萄糖峰值，並同時使進行的治療放慢，例如每天注射「慢的」胰島素或適當的藥物。
如所觀察到的，甚至在刺激作用脈衝系列停止後，葡萄糖和胰島素水平沒能達到與在對照條件下一樣的高峰。這也許是一種刺激作用的直接效應或是抑制間接效應，例如，由於葡萄糖變化率的減少。如下所示的，在人類實驗中，應用了更長的刺激作用時間。應當理解的是，如上所述，在一些治療方案中希望在葡萄糖消化期間停止刺激作用，例如，為了觀察胰臟的響應和/或允許它休息。
附圖23顯示了根據本發明的一個優選的實施方案，在與附圖22的刺激作用相同的條件下，第二隻豬的一系列試驗中葡萄糖水平的降低。結果是3個對照日和4個刺激作用日的平均數。
附圖24顯示了根據本發明的一個優選的實施方案，在與附圖22和23的刺激作用相同的條件下，第三隻豬的一系列試驗中葡萄糖水平的降低。結果是5個對照日和12個刺激作用日的平均數。
附圖22C顯示了根據本發明的一個優選的實施方案，由於應用刺激作用脈衝系列而引起的胰高血糖素減少。刺激作用結果是3次研究的平均數，並且使用一次對照研究，所有這些研究選自附圖22的實驗，其中測量胰高血糖素水平。應當指出的是，胰高血糖素減少主要與基線降低有關，其中正常行為是當胰島素和葡萄糖增長時胰高血糖素增長。然而，胰高血糖素的某些絕對減少是明顯的，但可能不具有統計學意義。在刺激作用停止後，胰高血糖素分泌的減少似乎持續了一段相當的時間。降低的胰高血糖素分泌阻止了肝增加葡萄糖水平。雖然這種結果也許顯示了使用電刺激對胰高血糖素直接控制，另一種解釋是增長的生長激素抑制素水平減少了胰島素和胰高血糖素。另一個可能的解釋是分泌胰高血糖素的α細胞已脫敏。另一個可能的解釋是胰島素控制間接控制了胰高血糖素(如所述的，其本身是經非胰島素機制的葡萄糖水平控制的間接結果)。
附圖25說明了根據本發明一個優選的實施方案，對單一實驗而言，在IV高血糖固定(IV hyperglycemic clamping)情況下，葡萄糖減少的刺激起作用。還應當指出的是，葡萄糖水平的降低只是到基線水平而不會更低。在該實驗中，夾緊豬，使用IV葡萄糖使葡萄糖至高水平，使用約20-25cc的50％葡萄糖初始快速注射，然後在實驗期間以70-90ml/小時恆量輸注，包括使葡萄糖值復原。在葡萄糖水平穩定後開始實驗。刺激長度為15分鐘。如所顯示的，葡萄糖水平在約20分鐘恢復。
附圖26顯示了根據本發明一個實施方案的刺激作用對正常的葡萄糖水平沒有危險影響。顯示的是2個對照日和4個刺激日的平均數。如上所示的，這可以作為設計開放環路方案的基礎，其中可能的過度刺激作用被認為是不危險的(但是可能會消耗能量)。
在一個附加的實驗中，使用5Hz，5ms，雙相性，5mA的脈衝系列一天24小時連續刺激兩隻豬，持續2周，沒有觀察到對胰臟功能或胰臟組織的副反應或副作用。特別地，通過糞便變化沒有觀察到對外分泌腺的影響。
人類實驗的結果在人類志願受試患者中完成一系列實驗。患者是45歲女性，患有II型糖尿病1年。患者是印度血統，體重71Kg，身高1/61米，服用格列齊特(Gliclazide)80mg和二甲雙胍(Metformin)500mg，一天2次。患者經歷摘除膽囊的腹部外科手術。在手術前，患者的禁食胰島素水平為11.1微單位/ml，禁食C肽水平為2ng/ml，HbAlC為5.8％。
進行中線剖腹手術以移除膽囊。然後通過大網膜打開較小的袋。胃和腸分別收縮，暴露出約7×5cm的胰臟。將AE醫藥公司生成的4種商業不鏽鋼臨時心臟起搏線植入胰臟組織，一對在一端，一對在另一端。兩個胰臟記錄導線也是連接的，一個在胰臟一側的2個電極之間並靠近一個電極，另一個記錄導線在2個PST電極之間。在電極開闢一個包含電子電路的7Fr JP的腹部引流通道，縫線固定到胰臟假包膜上。開闢電極和引流通道並通過左側的腹壁提取。在胰臟附近放置一個第二負壓力引流通道並且其通至右側腹壁。電極連接過程花了1.25小時。第一天的澱粉酶值是127.5U/L，第二天是～30U/L，這表明了恢復良好。GI活力在第一天恢復，在實驗期間和實驗之後沒有發現發熱症狀。手術後的第六天移除電極，沒有發生任何情況。手術後的幾天內進行幾個系列的刺激作用和測量。在安放電極，刺激作用和移除手術後還沒有報告任何類型的副作用。進行兩種類型的方案。一種是對照方案，一種是刺激作用方案。在對照方案中，當患者禁食時抽取3個血樣。在時間為0時口服75gr葡萄糖。葡萄糖給藥後，收集血樣3小時。導聯植入前，在手術當天早晨進行一個對照實驗，在手術後的第二天進行另一次。除了在葡萄糖給藥期間或葡萄糖給藥之後提供參數為(5Hz，5ms，雙相性5mA)電刺激作用之外，刺激作用方案與對照方案是相似的。手術後的第二天和第四天進行刺激作用方案。
附圖27顯示了根據本發明一個例證的實施方案，人體中刺激作用對葡萄糖水平的影響。與微型豬中的情況相同，葡萄糖峰值被降低和/或延遲。
附圖28顯示了附圖27的實驗中對胰島素水平的影響。如所顯示的，在第一個對照實驗中沒有測量胰島素水平，但是在其它的實驗中測量了胰島素水平。與對照情況下相比較，胰島素峰值明顯下降和延遲。
附圖29顯示了附圖27的某些實驗中對C肽水平的影響。C肽值減少，並且峰明顯延遲。只在一個對照方案和一個刺激作用方案中進行這些測量。該測量用於驗證胰島素測量結果。
附圖30A或30B顯示了在附圖27的五天恢復期期間的兩個不同時機，禁食期間電刺激作用對葡萄糖水平的影響。沒有觀察到葡萄糖水平的實質性降低。
附圖31A和31B與附圖30A或30B相符，顯示了禁食期間電刺激作用對胰島素水平的影響。除了可能胰島素水平稍微增加之外，沒有觀察到胰島素水平的實質性變化，顯示返回至基線。無論如何，患者的恐懼會引起前刺激傾向，如果忽視這種傾向，在刺激作用之前，之間或之後可以觀察到胰島素水平相對保持穩定。此外，在整個期間胰島素值保持在低的水平(例如20以下)。
討論上述結果顯示，在胰島素水平沒有明顯升高，甚至降低時，人體中葡萄糖水平的控制是可能的，至少可部分控制。當生理學模型對於應用這些結果是不必要的時，各種脈衝應用邏輯可以與特定模型進行組合。此外，應該指出的是，每種這樣的模型可以只解釋部分該效果，全部效果是不同生理學途徑與效果組合的結果。
對於胰島素和葡萄糖降低脈衝的效果的一種可能的解釋是，一種或多種非胰島素激素被釋放，例如GLP1或其它GI激素，公知的或非公知的，並且這些激素影響葡萄糖吸收或葡萄糖分泌。可能地，這樣的激素直接作用於體細胞或下丘腦。這些激素可以增加胰島素在各種外周細胞或腦中的效力或靈敏度。選擇地或額外地，影響葡萄糖分泌的胰高血糖素或不同的激素的分泌被降低。
除了包括於胰腺激素分泌中的細胞的直接電刺激，其它可能性也存在。可能地，電刺激改變了胰腺中血液流動模式，如上所述，具有其效果。另一種解釋是，電刺激影響胰腺自身中的脂肪組織水平。另一種可能的解釋是，電刺激影響胰腺和/或肝臟中的神經系統路徑。可能地，這樣的神經路徑控制胰高血糖素分泌或活化遠距離組織細胞中非胰島素依賴性葡萄糖傳送器。例如，公知的是，植入的胰島具有不正確的胰高血糖素分泌。這可能是因為缺少神經的連接。被刺激的神經可以是，例如刺激導致分泌和/或阻止分泌的神經。選擇地或額外地，該神經可以是感知，例如胰腺、血糖和/或激素活性的神經。選擇地或額外地，神經和/或其它可興奮的胰腺組織之間間隙連接可以被影響。應該指出的是，對於一些神經組織類型影響，刺激的胰腺百分比可以不太重要，因為通過在該胰腺之中和/或該胰腺之外神經信號的傳播刺激效果的傳播。
另一個可能的解釋是電刺激作用影響腹腔中其它的器官，例如肝，胃或可能是網膜中的脂肪細胞，並且引起它們改變它們的活動和/或分泌激素。無論如何，在豬和人類中的胰臟任一端放置電極具有所期望的作用。
應當指出的是，為用於實驗室或操作裝置，實際的裝備可包括一個或多個傳感器，其中傳感器指示脈衝是否具有上述影響(例如，對胰高血糖素，對葡萄糖分泌，對葡萄糖攝取和/或對神經組織)之一，並使用程序和/或胰臟控制器102的控制進行協助。
例證性應用在確定糖尿病狀態之後可以使用以上的胰臟控制器102。然而任選地，控制器用於更好地診斷處於演化的疾病狀態和/或用於預防最終糖尿病狀態發生，例如通過支持胰臟。因此，除了永久性植入裝置之外，任選地提供臨時性裝置的實施方案。
在另一項應用中，嚴格控制體內胰島素輸出和血糖水平不僅能用於預防肥胖患者由於胰臟的過分勞累而發展成糖尿病，而且能用於(同時或可選擇地)降低體重。為避免對身體的傷害，這種方案需要嚴格預防血液中葡萄糖水平提高。然而，希望通過在「正常的」葡萄糖水平減少胰島素的生產從而抑制飢餓感，並且降低多數脂肪組織中的增長。
在本發明一個例證性實施方案中，控制器是一個單獨存在的裝置。然而，雙重器官控制器可用於某些疾病狀態中。在一個實例中，需要指出的是，許多患有胰臟疾病的患者還有心臟問題。因此，提供心臟/胰臟組合控制器，其可能共享一個或多個套管、編程方式、電源和控制電路。在另一個實例中，可以組合子宮控制器和胰臟控制器以防禦與懷孕有關的糖尿病和不合適的子宮收縮。
另一個例證性雙重器官控制器用於胃和胰臟。這樣的控制器適用於肥胖患者，其用於抑制胃收縮和避免飢餓感。同時，可以控制胰島素水平以避免飢餓，或在糖尿病患者中預防高血糖症或低血糖症。此外，如上所述的，胃排空的延遲還可用於延遲葡萄糖吸收，導致胰島素峰延遲和/或降低。此外，在本發明的一些實施方案中，這種延遲還可另外用於或替代直接的胰臟刺激作用。
應當理解的是，可以在許多方面改變上述控制胰臟的方法，包括改變操作步驟順序、電極排列、脈衝的應用類型和順序，和/或使用的特殊順序和邏輯方案，其中所述某些操作步驟進行得更加頻繁而某些操作步驟不那麼頻繁。進一步地，在不超出本發明公開的精神的情況下，不同元件的位置可以改變，例如，電源的位置。此外，已經描述了方法和裝置的大量不同特徵。應當理解的是，可以用不同方式組合不同的特徵。特別地，以上顯示的某一具體實施方案的所有特徵在本發明每一相似的例證性實施方案中並非都是必要的。進一步地，以上特徵的組合也被認為是在本發明一些例證性實施方案的範圍內。此外，根據本發明其它的例證性實施方案，此處所述的本發明的某些特徵可改裝用於現有技術中某些裝置的使用。用於闡釋本發明的特殊幾何形狀不應當被認為是將本發明的範圍限制為只有那些形狀，例如，顯示的球狀電極在其它實施方案中為橢圓體狀電極。儘管只是將某些限制描述為方法或裝置限制，但是本發明的範圍還包括編程裝置和/或設計用於執行這些方法的裝置，例如，使用硬體或軟體編程，以及給裝置通電的方法以使其該裝置具有預期的功能。
外科手術盒(kit)也在本發明的範圍之內，其包括適用於植入控制器的醫療裝置以及這種控制器的設備組(set)。提供的節標題僅用於協助操縱應用，不應當解釋為將所描述的某一節內容一定限定至該節。提供的測量方法僅用作個別情況的例證性測量方法，適用的實際測量方法將隨著應用的不同而改變。當在以下權利要求中使用時，術語「包含」、「包括」或類似描述指的是「包括但不限於」。
應當理解的是，對於本領域普通技術人員而言，本發明不限於已經描述的內容。然而，本發明的範圍僅限於以下權利要求。
權利要求
1.一種控制葡萄糖水平的方法，包括提供適合將電場應用到胰臟上的至少一個電極；和使用所述至少一個電極將電場應用到胰臟上，使血糖水平顯著降低而血胰島素水平不顯著提高。
2.按照權利要求1的一種方法，包括隨後將第二個電場應用到所述胰臟上，該第二個電場可提高胰島素水平。
3.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場有效減少胰高血糖素的分泌。
4.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場有效減少與所述胰臟在在生理上有關的肝臟的葡萄糖分泌。
5.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場有效增加包括所述胰臟在內的體細胞對葡萄糖的攝取。
6.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場有效影響所述胰臟的神經組織。
7.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場是非興奮性的，它基本上不會引起胰臟中胰島活動的新的爆發。
8.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場作為雙相位的且電荷平衡時間可變的電場應用。
9.按照權利要求8的一種方法，其中在每個時段中短時間使用所述電場。
10.按照權利要求9的一種方法，其中所述時段中的使用頻率為1Hz至15Hz。
11.按照權利要求9的一種方法，其中所述時段中的使用頻率為約5Hz。
12.按照權利要求9的一種方法，其中所述時段少於30分鐘。
13.按照權利要求9的一種方法，其中所述時段為約10分鐘。
14.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場在少於30分鐘內重複。
15.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場在30至180分鐘內重複。
16.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場在葡萄糖吸收事件的大體整個時期內使用。
17.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場在預期的葡萄糖攝取事件前使用。
18.按照權利要求1的一種方法，包括通過葡萄糖攝取事件觸發所述電場。
19.按照權利要求1的一種方法，其中使用所述電場，不考慮攝取活動。
20.按照權利要求1的一種方法，其中使用所述電場至少部分時間與血糖水平無關。
21.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場至少24小時連續使用。
22.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場使用了至少15分鐘沒有感知其效應。
23.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場具有一定的大小和時間範圍，致使其在無攝食事件時，不會顯著改變血胰島素和葡萄糖水平。
24.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場減少在葡萄糖禁食基線水平以上的增高的葡萄糖水平的至少20％。
25.按照權利要求1的一種方法，其中在平均5分鐘以上的測量中，所述電場增加血胰島素水平不超過20％。
26.按照權利要求1的一種方法，包括對胃進行治療以延遲胃排空。
27.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場至少在其使用期間有效延遲葡萄糖峰值。
28.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場有效延遲葡萄糖峰值至少10分鐘。
29.按照權利要求1的一種方法，其中所述電場有效延遲胰島素峰值至少10分鐘。
30.一種控制葡萄糖水平的方法，包括提供適合將電場應用到胰臟上的至少一個電極；和將電場應用於胰臟，以在血糖水平升高時有效減少血糖水平，而如果血糖水平不顯著升高時，則不顯著減少血糖水平。
31.按照權利要求30的一種方法，其中所述電場減少提高的葡萄糖水平至少20％。
32.按照權利要求30的一種方法，其中所述電場減少未提高的葡萄糖水平不超過10％。
33.按照權利要求30的一種方法，其中所述電場不損害所述胰臟的外分泌功能。
34.血糖控制的裝置，包括適合將電場應用到胰臟上的至少一個電極；和適合給所述至少一個電極通電並為了以補償所述胰臟敏銳響應的損失的方式給所述電極通電而配置的電路。
35.按照權利要求34的裝置，其中所述電路通過引起胰島素大丸藥形式的分泌來補償。
36.按照權利要求34的裝置，其中所述電路以非胰島素方式減少葡萄糖水平來補償。
37.按照權利要求36的裝置，其中所述電路通過減少胰高血糖素的分泌來補償。
38.按照權利要求34的裝置，其中所述電路減少或抑制在所述補償期間胰島素分泌的顯著提高。
39.按照權利要求34的裝置，其中對於至少20％的攝食事件，所述電路只使用胰島素水平的敏銳控制。
40.按照權利要求39的裝置，其中所述裝置用對所述胰臟提供的以慢反應化學為基礎的胰島素治療法設定程序。
41.按照權利要求34的裝置，包括用於自動檢測攝食活動的自動的攝食感應器。
42.按照權利要求34的裝置，包括自動檢測需要敏銳響應的情況的自動的葡萄糖感應器。
43.按照權利要求34的裝置，包括自動的葡萄糖感應器，用於自動檢測需要敏銳的胰島素響應的情況。
44.按照權利要求34的裝置，其中所述響應是敏銳的胰島素響應。
45.血糖控制的裝置，包括適合將電場應用到胰臟上的至少一個電極；和適合給所述至少一個電極通電並為了以顯著減少提高的血糖水平的方式給所述電極通電而配置的電路，當葡萄糖水平不升高時，配置的所述電路也使用所述電場。
46.按照權利要求45的裝置，其中所述電路是閉合迴路系統，包括感應電效應，且在有疑問的情況下，給所述電路設定過度刺激。
47.按照權利要求45的裝置，其中所述電路是半開放的迴路系統，其中使用相對長的刺激系列，沒有反饋。
48.按照權利要求45的裝置，其中所述電路是開放的迴路，其中使用刺激系列，以應答激發且沒有反饋。
49.血糖控制的裝置，包括適合將電場應用到胰臟組織上的至少一個電極；和適合給至少一個所述電極通電並以減少葡萄糖水平，但當葡萄糖水平提高時，不顯著提高基線值上的胰島素水平的方式給所述電極通電而配置的電路。
50.按照權利要求49的裝置，其中所述電路是包括感應電效應的閉合迴路系統，其中在有疑問的情況下，給所述電路設定過度刺激。
51.按照權利要求49的裝置，其中所述電路是半開放迴路系統，其中使用相對長的刺激系列，沒有反饋。
52.按照權利要求49的裝置，其中所述電路是開放迴路系統，其中使用刺激系列應答激發且沒有反饋。
53.按照權利要求49的裝置，其中所述電路使用恆定電壓的電場。
54.按照權利要求49的裝置，其中所述電路使用恆定電流的電場。
55.按照權利要求49的裝置，其中所述胰臟組織包括體內的胰臟。
56.按照權利要求49的裝置，其中所述胰臟組織包括植入的胰臟組織。
全文摘要
一種控制血糖水平的方法，包括提供至少一個電極(110，112)，其經過適應可以給胰腺(100)施加電場；並應用至少一個電極給胰腺施加電場，從而使血糖水平顯著下降，而血液中胰島素水平不顯著上升。
文檔編號A61N1/36GK1697667SQ03824661
公開日2005年11月16日 申請日期2003年9月4日 優先權日2002年9月5日
發明者塔米·哈雷爾, 沙伊·波利克, 拉德溫·卡沃爾德, 尤瓦爾·米卡, 奧弗·格拉斯伯格, 阿倫·格羅斯曼 申請人:梅塔庫爾公司