治療代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病的治療劑的製作方法

2023-04-30 01:19:41 2

專利名稱：治療代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病的治療劑的製作方法
治療代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病的治療劑
背景技術：
1.發明領域本發明涉及治療代謝症候群、肥胖、前驅糖尿病或其代謝疾病或2型糖尿病的方法，更具體地說，本發明涉及通過對患者給予藥物組合物來治療代謝症候群、肥胖、前驅糖尿病或其代謝疾病或2型糖尿病的方法，該藥物組合物増加患者中樞神經系統，特別是患者中樞神經系統下丘腦內的多巴胺能神經元與去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺神經元活性之比。肥胖，糖尿病和相關代謝失調已經在21世紀開始前被充分確立為全球性的健康危機。2型糖尿病、肥胖、前驅糖尿病和代謝症候群各自的發病率在世界範圍正在達到大範圍的比例，並且預計其發病率在接下來的二十年內持續升高，從而進一步惡化了目前世界 範圍的圍繞這些疾病的健康危機，因為診斷患有糖尿病的人的估計值截止到2030年全球可能超過3億5千萬(Wild S1Diabetes Care, 2004, 27:1047) 0糖尿病及其相關共同存在的患病率對患者和醫療保健系統持續需求額外高的費用負擔。在美國，糖尿病佔美國醫療保健消費的11%，而心血管疾病約佔每年直接糖尿病醫療費用的20% (www. diabetes,org)。儘管協調努力降低患有糖尿病的患者的心血管風險因素，但是65 %的患有糖尿病的患者會死於心臟病和中風，且仍然存在如下事實相對於無2型糖尿病的各自性別的人群而言，2型糖尿病對於男性增加了 2倍的心血管疾病風險並且對女性的風險增加了 3倍(Conroy, EurHeart J, 2003, 24:987)。肥胖，前驅糖尿病和代謝症候群各自的發病率在世界範圍內的人群中也逐步增加，在這些人群中據估計至少存在2倍的2型糖尿病發病率並且這些代謝失調各自攜帯心血管疾病風險，這是世界上的主要死亡原因(FrancischettiEA 等人，Int J Clin Pract, 2007, 61:269;Grundy SM, Arterioscler Thromb V ascBiol2008, 28:629; Stein PK 等人，Diabet Med2007, 24:855)。顯而易見對任一和具體的所有這些病症的安全和有效的治療可以對人類帶來無比的顯著有益性，並且研發這類全球性的療法的任何遠景都可以成為衛生保健事業和學術界針對這ー確切的原因深入研究和研發的焦點。本發明提供了新的和預先未被認識到的範例，其填補了成功處理這些代謝失調的空白。2.本領域的簡單描述肥胖(通常定義為體重指數約> 30kg/m2)通常與於各種病理情況相關，所述病理情況例如高胰島素血症，胰島素抵抗，糖尿病，高血壓和血脂異常。這些疾病各自促成了心血管疾病的風險。肥胖與胰島素抵抗，高血壓和血脂異常一起被視為代謝症候群(也稱作X症候群)的要素，它們彼此協同加重心血管疾病。近來,U. S. National Cholesterol EducationProgram已經將代謝症候群分類為滿足下列5個標準中的三個空腹葡萄糖水平至少110mg/dl，血漿甘油三酯水平至少150mg/dl (高甘油三酯血症)，HDL膽固醇在男性中低於40mg/dl或在女性中低於50mg/dl,血壓至少130/85mm Hg(高血壓)和向心性肥胖,其中將向心性肥胖定義為就男性而言腹部的腰圍大於40英寸且就女性而言大於35英寸。American Diabetes Association估計姆5個超重的人中就有1個患有代謝症候群。根據American Diabetes Association的指導原則,其被診斷為患有2型糖尿病的個體必須具有空腹血糖水平大於或等於126mg/dl或2-小時ロ服葡萄糖耐量試驗(OGTT)血糖值大於或等於200mg/dl (Diabetes Care, 26:S5_S20，2003)。將稱作前驅糖尿病的相關疾病定義為具有空腹葡萄糖水平大於100mg/dl、但小於126mg/dl或2-小時OGTT血糖水平大於140mg/dl、但小於200mg/dl。牢固的證據表明前驅糖尿病的病情可以成為發生心血管疾病的風險因素(Diabetes Care26:2910-2914，2003)。前驅糖尿病，也稱作葡萄糖耐量降低或空腹葡萄糖降低，是發生2型糖尿病、心血管疾病和死亡率的主要風險因素。大量焦點集中於研發治療性幹預，其通過有效治療前驅糖尿病預防2型糖尿病的發展(Pharmacotherapy, 24:362-71，2004)。代謝症候群(MS)，也稱作X症候群是另ー種影響體內其他途徑和系統的代謝失調。最初代謝症候群被定義為ー組代謝失調(包括肥胖，胰島素抵抗，高血壓和血脂異常，主要是高甘油三酯血症)，它們協同加重心血管疾病。更近來(2001)，U. S. NationalCholesterol EducationProgram(NCEP)已經將代謝症候群分類為滿足下列5個標準中的3個空腹葡萄糖水平至少110mg/dl，血漿甘油三酯水平至少150mg/dl (高甘油三酯血症)，HDL膽固醇在男性中低於40mg/dl或在女性中低於50mg/dl,血壓至少130/85mm Hg(高血壓)和向心性肥胖，其中將向心性肥胖定義為就男性而言腹部的腰圍大於40英寸且就女性而言大於35英寸。目前，存在三種如下的對於代謝症候群的其他國際公認的定義11)World Health Organization〗)American HeartAssociation/National Heart, Lung andblood Institute(AHA/NHLBI)和 3)International Diabetes Federation (IDF)。WHO,AHA/NHLBI和IDF對代謝症候群的定義與NECP的定義極為相似，並且均使用相同的代謝參數定義該症候群，但WHO還包括評價胰島素空腹胰島素水平(Moebus S等,CardiovascualrDiabetology, 6 :1-10,2007 ；AthyrosVG 等，Int.J.Cardiology, 117 :204-210,2007) 而在這些不同定義中分類為具有所述症候群所需的這些代謝參數閾值中的細微差異可以導致根據這些不同定義將特定的對象分類為具有或不具有所述的症候群。此外，具有MS的心血管疾病(CVD)發病率因使用的定義的不同而可變(Moebus S等人，CardiovascualrDiabetology, 6:1-10, 2007;Athyros VG 等人,Int. J. Cardiology, 117:204-210，2007)。值得注意的是，這些廣泛使用的MS定義中無ー使用血管促炎狀態、促凝狀態、促氧化劑狀態(pro-oxidant state)或內皮功能障礙來定義所述症候群。然而,這些非代謝性生化紊亂通常與MS相關。用於MS與血管病理生理學的更近期術語(如上所述)已經稱作心肌代謝風險。AmericanDiabetes Association估計姆5個超重的人中就有I個患有代謝症候群。儘管這些病症和疾病是相關的，但是顯然它們具有各自和不同的病理學情況。就該原因而言，用於治療ー種病症(2型糖尿病)的藥物可能對另ー種病症(代謝症候群)無效。例如，有效治療2型糖尿病或前驅糖尿病的藥物對有效和安全治療代謝症候群而言幾乎無效。另外，用於治療2型糖尿病或前驅糖尿病的某些藥物可能使得服用該藥的個體升高血壓(高血壓)或導致體重増加。例如，用於治療2型糖尿病的噻唑啉ニ酮類導致體重増加和對高血壓具有邊際效應。另ー種抗糖尿病藥ニ甲雙胍也對高血壓和高甘油三酯血症具有邊際效應。作為用於治療2型糖尿病的激素的胰島素可以加重高血壓和體重増加。此外，抗高血壓藥並不一定能治療血脂異常或肥胖，且許多可能惡化胰島素敏感度而非改善它。因此，不一定放棄如下結論由於藥物是有效抗糖尿病藥，所以它會有效治療代謝症候群的代謝和/或非代謝病理情況。由於具有代謝症候群的人沒有存在的疾病，而具有預示隨即發生疾病前兆的生物學情況，所以安全性標準遠高於認為藥劑治療該症候群時的情況。由於診斷為具有幾個標準(如上所述)的代謝症候群還包括血管異常，例如內皮功能障礙，血管促炎情況和血管促凝情況，所以本發明對代謝症候群的治療進一歩包括a.治療與心血管疾病相關的內皮功能障礙；b.同時治療高血壓，血管促炎狀態和促凝狀態。促炎狀態血液標記物的實例包括但不限於C-反應蛋白，血清澱粉樣蛋白A，白細胞介素-6，白細胞介素-1，腫瘤壞死因子a，高半胱氨酸和白血細胞計數。促凝狀態血液標記物的實例包括但不限於血細胞比容粘度，紅細胞聚集，纖溶酶原激活物抑制劑-1，纖維蛋白原，馮維勒布蘭德因子，因子VII，因 子VIII和因子IX ；c.同時治療高血壓，血管促炎狀態或促凝狀態中的至少兩種；和d.治療高血壓，血管促炎狀態或促凝狀態中的至少ー種。內皮可以改變循環因子以及合成和釋放因子，這些因子影響心血管健康和疾病。內皮功能障礙的特徵在於有利於或強化血管收縮，促凝狀態，和/或促炎狀態的脈管系統的內皮調控改變以及促成動脈粥樣硬化(Am. J. Cardiol. 91 (12A) : 3H-11H,2003;Am. J, Cardiol. 115Suppl8A:99S_106S, 2003)或動脈硬化(Nigam A 等人，，Am.J. Cardiol. 92:395-399，2003; Cohn JN 等人，Hypertension46:217-220，2005; Gilani M 等人，J. Am. Soc. Hypertens2007)的生物化學過程的改變。治療代謝失調中非常複雜的問題在於代謝症候群的個體病理情況在其性質和強度上不同，無論是単獨存在還是作為症候群的組成部分，這是因為該症候群的病理情況傾向於協同產生發病率和死亡率的風險增加(在GM Reaven, Diabetes, Obesity, andMetabolism, 4: (Suppl. 1)S13_S_18，2002中綜述)。換句話說，與無代謝症候群的高血壓受試者相比，代謝症候群受試者由於其高血壓的結果具有不同的増加的心血管疾病風險。目前，U. S. Food and Drug Administration尚未批准任何藥物在治療代謝症候群中的應用。如上所述NCEP的其他定義目前所定義的代謝症候群涉及代謝紊亂，但未包括與症候群，例如促凝狀態、促炎狀態、促氧化劑狀態或內皮功能障礙相關的非代謝性生化病理學方面。而這些非代謝性生化紊亂因不一定涉及脂質沉積及其附帯的在內膜和內部中膜血管壁上斑塊形成的結果的機理而明顯促成了心血管疾病(即動脈粥樣硬化)。而這些非代謝性生化異常可以強化導致不同類型血管損害(稱作動脈粥樣硬化，定義為血管壁增厚和硬化)的過程，動脈粥樣硬化可以對血管健康具有破壞性的後果並且加重血管疾病，例如大血管損害，心肌梗死，中風和外周血管病(Safar ME Frohlich ED (編)Atherosclerosis, LargeArteries and Cardiovascular Risk. McEniery CM 等人，Adv. Cardiol. Basel, Karger, vol. 44, pp. 160-172; Laurent S 等人，Eur. Heart J.，27:2588-2605，2006)。這些非代謝性生化病理學情況通過改變壁細胞層內生化結構和構造(即胞外基質成分，例如膠原蛋白和弾性蛋白等)和通過改變其中平滑肌細胞的收縮狀態使個體易感血管壁硬化(SafarME Frohlich ED、編)Atherosclerosis, Large Arteries and C ardiovascular Risk.McEniery CM 等人，Adv. Cardiol. Basel, Karger, vol. 44，pp. 160-172)。這類改變可以通常在遠比那些易感動脈粥樣硬化的代謝症候群的代謝紊亂短的時間期限內導致血管損害。此夕卜，這些非代謝性紊亂可以附加到確定為代謝症候群的那些代謝紊亂中以惡化血管疾病。並且動脈硬化可以使人易感動脈粥樣硬化。由於動脈硬化通常在先發生並且強化動脈粥樣硬化，所以成功治療動脈硬化或導致動脈硬化的生化事件的能力能夠在CVSD年表中的早期時間點進行醫學介入並且對患者產生更好的長期臨床效果。涉及血管促炎狀態，促氧化劑狀態，促凝狀態的非代謝性生化紊亂和強化動脈粥樣硬化和CVD的內皮功能障礙的機理極度複雜並且更具體地綜述在Nigam A等人，，Am.J. Cardiol. 92:395-399, 2003;Cohn JN等人，Hypertension46:217-220，2005;和 Gilani M等人,J. Am. Soc. Hypertens2007 中。早期的研究已經描述了多巴胺激動劑溴隱亭在治療個體胰島素抵抗、高血壓、高 甘油三酯血症病理學情況以及在治療動脈粥樣硬化的脂質斑塊中的應用(Meier AH等人，Diabetes Reviews, 4:464, 1996 ;U. S. patent#s5, 006, 526and5, 565, 454) 然而，就我們的知識而言，尚無可得到的文獻描述溴隱亭或多巴胺激動劑在同時治療MS代謝紊亂和與MS相關的非代謝性紊亂或在同時治療幾種與MS相關非代謝性紊亂或在治療動脈硬化(與動脈粥樣硬化相反)或在減輕實際的不良心血管反應，例如心肌梗死或中風或外周血管病中的應用。此外，儘管已經描述定時給藥實現了代謝紊亂，例如2型糖尿病和胰島素抵抗的改善(美國專利US6, 004，972 ;5，866，584 ;5，756，513 ;和5，468，755)，但是尚未描述在易感完全不同於如上述文獻中所述那些代謝影響的動脈硬化和CVD的非代謝性生化活動時這類晝夜節律的定時施用以使多巴胺激動劑療法益處最大化。實際上，可獲得的文獻表明多巴胺激動劑療法，例如溴隱亭與心血管不良反應，例如心肌梗死，中風和腦血管意外增加相關(Ruch A 等人，Obstet Gynecol74:448-451,1989; Iffy L 等人，MedLawl5:127-134, 1996; Katz M 等人，Obstet Gynecol66:822-824，1985; Iffy 等人，Am JTher5:111-115, 1998; Ddutt S 等人，Aust NZJ Obstet Gynaecol38:116-117，1998)。實際上，多巴胺激動劑，例如溴隱亭在増加這些心血管不良反應中的作用嚴重性足以使得U. S. Food and Drug Administration發出對這些藥物多巴胺激動劑的警告標籤,其描述這些藥物的應用與高血壓，中風，腦血管意外和心肌梗死相關(Physicians DeskReference, Parlodel Package Insert)。在與這種描述的增加的多巴胺激動劑接觸與增加的血管疾病之間的相關性完全相反的情況中，本發明證實如果多巴胺激動劑療法在適當劑量下和一天適當的時間使用時，使得其水平在整天的大部分時間內不升高，而是限於當天的分散的日間間隔，即接近健康個體中樞神經系統多巴胺能活性的天然毎日晝夜節律峰值，但無血管疾病或代謝或非代謝性生物標記水平增加並且給予需要治療心血管疾病的受試者，那麼多巴胺激動劑療法實際上可減輕心血管疾病和不良血管反應，而不會増加它們。在本發明中這類每日定時的多巴胺激動劑改善動脈硬化生物標記，動脈硬化和CVD事件也是在一天的時間裡以減少加重這些血管病症的中樞去甲腎上腺素能緊張性擴大的増加。定時的多巴胺激動劑療法的這些有益的血管作用並非顯著降低高血糖症，血漿甘油三酯水平或血壓的影響結果(參見下文實施例)。血管內皮是ー種動態的組織，它對浸浴其中的體液環境起反應以影響血管構造和血管收縮緊張性。可以將內皮功能障礙定義為ー種生化狀態，其中內皮強化血管收縮，血管壁內膜和中層炎症和強化血管壁增厚和硬化的胞外基質的物理重構。在已知刺激生化內皮功能障礙的體液因素中，促炎因子，例如單核細胞化學吸引蛋白質-1 (MCP-1)，腫瘤壞死因子a (TNFa)，白細胞介素-6(IL_6)和C-反應蛋白(CRP)的增加均刺激了內皮改變，而這些改變有利於血管壁上的炎症，由此強化血管壁硬化。此外，血漿脂連素，即血管壁上的抗炎因子減少也有利於內皮功能障礙和內皮上的炎症，由此強化了血管壁硬化(即動脈粥樣硬化)。血管炎症與動脈硬化結合併且有利於後者(Yasmin MC等人，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 24:969-974，2004;Duprez DA 等人，J. Hum.Hypertens. 19:515-519，2005;Booth A 等人,Arthritis Rheum. 50:581-588，2004)。血管氧化性應激也可以促成動脈壁硬化。產生活性氧(ROS)的氧化性應激的增加會清除ー氧化氮，即ー種血管擴張和正常內皮功能的有效內皮刺激物。降低血管ー氧化氮(NO)利用度可以強化動脈壁硬化且在冠狀動脈和外周循環中觀察到動脈硬化與內皮功能之間的直接相關性(Wilkinson IB 等人，Circulationl05:213-217，2002; Schmitt M 等人，Hypertension46:227-231，2005; Ichigi Y 等人，J. Am. Coll. Cardiol. 45:1461-1466，2005; Ceravolo R 等人，J. Am. Coll. Cardiol. 41:1753-1758，2003)。內皮功能障礙和降低 的NO利用度可以來源於過低的NO合酶活性或活動過度但「解偶聯」NO合酶活性的結果。自相矛盾地，血管NO合酶表達可以在內皮功能障礙和血管疾病狀態下增加。在解偶聯血管NO合酶活性增加的結果中，該酶起導致血管壁中ROS和蛋白質酪氨酸硝化增加的作用，同時減少共同強化血管動脈粥樣硬化的可利用的NO量(Upmacis RK等人，Am. J. Physiol 293:H2878-2887, 2007;Ginnan R 等人,Free Radic. Biol. Med. , Jan22, 2008;Landmesser等人,J. Clin.1nvest. , 111:1201-1209, 2003;MunzelT 等人,Arterioscler. Thromb. Vase.Biol. ,25:1551-1557，2005)。上述脂肪因子(增加的TNF a和MCP-1和減少的脂連素)和增加的CRP除了其對炎症的影響外，還可以通過內皮功能和NO合酶紊亂來強化ROS和蛋白質硝化的增加(Rong L 等人，Am. J. Physiol. 293:E1703_E1708, 2007;De Keulenger GW 等人，Biochem. J. 329:653-657, 1998)。在具有動脈硬化增加的年老SHR大鼠中觀察到血管內皮 NO 合酶(eNOS) (Kagota S 等人，Life Sciences78:1187-1196，2006)和誘導型 NO 合酶(iNOS)(Safar ME, In:Swales JD ed. , Textbook ofHypertension, London UK:BlackwelIScientific; 1994:85-102)增加。就「解偶聯」 NO合酶活性增加而言，解偶聯NO合酶實際上產生了増加的局部量的超氧化物，同時減少了其NO產生，由此促成動脈硬化，且這種情況的發生特別在糖尿病中明顯(Alp NJ等人，J. Clin.1nvest. 112:725-735,2003)並且可以明顯促成糖尿病的動脈硬化和相對於非糖尿病患者來說結果是增加了糖尿病患者的心血管事件(MI，中風和外周血管損害)。eNOS解偶聯的關鍵標誌在於eNOS水平或活性増加，同時伴隨內皮中可溶性鳥苷醯環化酶水平或活性降低，因為這種酶被NO活化以誘導NO對脈管系統的有益作用。促凝狀態還可以使人易感心血管事件増加。就急性冠狀動脈症候群、急性心肌梗死和血栓形成性中風而言，在其發生中的關鍵參與者是促凝狀態，即強化血塊形成與血塊溶解之間平衡的情況，從而有利於血塊形成。促凝狀態涉及身體生理學中的許多生化因子，並且強化血塊形成和/或抑制血塊溶解的因子的增加不僅可以突然發生急性CVD事件，而且還可以起到有利於涉及動脈硬化的機理的作用。內皮縮血管肽-1是這類因子的ー個實例。內皮縮血管肽-1是內皮衍生的因子，它極為促凝並且還作為可以強化內皮功能障礙的有效血管收縮劑起作用(Halim A等人，Thromb REs72:203-209, 1993; Iwamoto T等人，Nephron73:273-279, 1996)，且由此導致動脈硬化。血塊形成中的各種因子，例如反應血小板，纖溶酶原激活物抑制劑-1和纖維蛋白原協同改變慢性超凝狀態中的內皮和血管壁，可以導致血管壁重構、慢性血管收縮和動脈硬化。可以將如上所述的內皮功能障礙定義為ー種生化狀態，其中內皮強化血管收縮、血管壁內膜和中層炎症和硬化血管壁的胞外基質的物理重構，以促進血管壁增厚和硬化。照此，如本文所定義的內皮功能障礙是動脈粥樣硬化和CVD的有效促成者(Nigam A等人，Am. J. Cardiol. 92:395-399，2003; Cohn JN 等人，Hypertension46:217-220，2005; Gilani M等人，J. Am. Soc. Hypertens2007)。這就是重要的差別，因為那些影響動脈硬化與動脈粥樣硬化的生化紊亂對CVD後果具有不同的有益影響。動脈硬化通常是在可檢測到動脈粥樣硬化之前很長時間的晚期CVD事件的極早期的徵兆(Nigam A等人，，Am.J. Cardiol. 92:395-399，2003;Cohn JN 等人，Hypertension46:217-220，2005;GiIani M 等 人，J. Am. Soc. Hypertens2007)。因此，能夠預防性治療具有動脈硬化徵兆的情況,所述動脈硬化徵兆例如內皮功能障礙、促炎狀態、促凝狀態或促氧化劑狀態，它們均是在臨床上最佳預防CVD發作的嘗試中易於評價的，所述治療通過攻擊其最早期的警告性徵兆的問題來進行。有幾種簡單的試驗來測定內皮功能障礙，血管促炎狀態，促凝狀態和促氧化劑狀態。此外，有幾種可利用的試驗來評價動脈硬化的存在和程度。另外確切的是在內皮中某些其他生化紊亂也可能使人易感動脈粥樣硬化，但是它涉及本發明並且在本文中定義，內皮功能障礙是強化動脈硬化的因素。可以理解內皮功能障礙的特徵在於生化紊亂，包括但不限幹「解偶聯」誘導型NO合酶，「解偶聯」內皮NO合酶增加，ROS増加，血管收縮因子，例如內皮縮血管肽-1的產生和與之接觸増加和促炎和促凝因子増加。如上所定義的定義代謝症候群的代謝紊亂在其對CVD的影響方面不同於上述非代謝性紊亂。已經證實他汀類藥物(即通過抑制HMG-CoA還原酶活性減少總的和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇合成的藥物)和降低血漿甘油三酯水平的貝特類減少血管斑塊和CVD事件(Colhoun H等，Lancet364 ；685-696, 2004)。此外，已經證實抗高血壓藥減少CVD事件(Sever P等，Lancet361 :1149_1158，2003)。然而，心血管疾病仍然是當今世界中死亡的主要原因，且在具有2型糖尿病的受試者中心血管疾病是死亡的主要原因。此外，在這種糖尿病患者群體中，儘管使用了他汀類藥物、貝特類和抗高血壓藥，但是CVD事件在近年中仍然逐步增加(Roglic G等，Diabetes Care, 28 :2130-2135, 2005)。顯然，這些藥物並非完全有效，並且需要新的預防CVD和治療CVD的方法。特別地，需要有效治療代謝症候群的代謝病理學情況和與代謝症候群相關的非代謝性病理學情況，以實現預防、改善、減少動脈硬化和CVD發展或使其逆轉。還需要減輕動脈硬化和動脈粥樣硬化和這兩種血管病症的生物強化劑的方法。此外，這些方法在具有2型糖尿病的受試者中特別需要。認為本發明是對這些需要的答覆。多種治療可用於代謝症候群、肥胖、2型糖尿病和前驅糖尿病和相關病症。例如，美國專利US6，506，799披露了治療心血管疾病，血脂異常，血脂蛋白異常和高血壓的方法，包括給予包含醚化合物的組合物。美國專利US6，441，036披露了可以用於治療和/或預防肥胖，脂肪肝和高血壓的脂肪酸類似物。美國專利US6，410, 339披露了皮質醇激動劑在製備診斷代謝症候群和相關疾病的系統中的應用，所述的相關疾病為腹部肥胖、胰島素抵抗，包括發生老年性糖尿病(即II型糖尿病)、高血脂和高血壓的風險增加，該系統中皮質醇激動劑的劑量為間隔形式，其中相比正常值，在患有代謝症候群的個體中獲得了對皮質醇自動產生的抑制作用的差異。美國專利US6，376，464披露了模擬人ApoA-1的結構和藥理學特性的肽類和肽類似物。所述肽類和肽類似物用於治療各種與血脂異常相關的病症。美國專利US6，322，976披露了診斷與胰島素作用、葡萄糖代謝、脂肪酸代謝和/或兒茶酚胺作用中缺陷相關的疾病的方法等，通過檢測CD36基因中的突變來進行。美國專利US6，197，765披露了通過給予ニ氮嗪治療代謝症候群(症候群_X)和產生的併發症的方法。 美國專利US6，166，017披露了通過給予酮康唑醫學治療II型糖尿病和抵抗形成代謝症候群組成部分的風險因素的方法。 美國專利US6，040, 292披露了用於治療糖尿病，包括I型，II型和胰島素抵抗性糖尿病(I型和II型)的方法。本發明的方法採用對患有糖尿病症狀的受試者給予rhIGF-1/IGFBP-3複合物。對患有糖尿病症狀的受試者給予rhIGF-1/IGFBP-3導致糖尿病症狀改善或穩定。美國專利US5，877，183披露了用於調節和調控脂質和葡萄糖代謝，但並非代謝症候群的方法，通過下列方式進行對受試者給予多巴胺Dl激動劑，任選與多巴胺D2激動劑、a -1腎上腺素能拮抗劑、a -2腎上腺素能激動劑或血清素能抑制劑組合或任選與多巴胺D2激動劑組合，同時共同給予至少ー種a -1腎上腺素能激動劑、a -2腎上腺素能激動劑或血清素能抑制劑，並且進一步給予受試者5-羥色胺5HTlb激動劑。眾所周知多巴胺激動劑既起活化多巴胺受體又起使其失活的作用，且由此降低多巴胺能神經元活性。美國專利US5，741，503披露了用於調節或改善脂質代謝的方法，包括給予或定時給予多巴胺P羥化酶(DBH)抑制劑。然而，這項技術的焦點僅在於降低去甲腎上腺素能活性水平，而不會増加多巴胺能神經元活性，因為DBH不存在於多巴胺能神經元中，從解剖學上講，多巴胺能神經元不同於DBH居留的去甲腎上腺素能神經元。此外，幾篇美國專利披露了多巴胺激動劑，例如溴隱亭在治療於II型糖尿病相關的病理學情況中的應用。例如，參見美國專利US6, 855，707，6，004，972 ;5，866，584 ；5，756，513 ;和5，468，755。此外，溴隱亭已經用於治療2型糖尿病或胰島素抵抗(PijlH,等人 DiabetesCare, 23:1154，2000; Meier AH 等人，Diabetes Reviews, 4:464，1996)。然而，多巴胺激動劑，例如是多巴胺D2受體激動劑的溴隱亭能夠刺激突觸前和突觸後多巴胺受體。使用多巴胺D2受體激動劑，例如溴隱亭刺激突觸前多巴胺受體導致多巴胺釋放顯著減少和與結合突觸後多巴胺受體的多巴胺D2受體激動劑的作用相反的突觸後多巴胺結合和活性降低(即如本文所定義的多巴胺能神經元活性降低)。因此，有時並不確定溴隱亭如何確切地通過與多巴胺受體的相互作用起改善胰島素抵抗的作用(即不能肯定地確定增加或降低多巴胺能神經元活性是否主要負責引起其作用)。無確定地答覆作為多巴胺激動劑起作用的溴隱亭如何影響總體多巴胺能神經元活性的問題的可利用的數據。此外，在科學文獻中已經證實多巴胺受體激動劑能夠改善代謝疾病(Cincotta AH 等人，Exp Opin Invest Drugs, 1999, 10:1683)和惡化的代謝疾病(Arneric SP 等人，J Pharmacol Exp Ther, 1984, 228:551; Schmidt MJ 等人，Eur JPharmacol, 1983, 90:169;Mohamed HF等人，Life Sci, 1985, 36:731;Durant S，Rev DiabetStud, 2007, 4:185; el-Denshart 等人，Life Sci, 1987, 40:1531)。同樣，已經證實多巴胺受體拮抗劑改善和惡化代謝失調(Hajnal等人，Neuroscience, 2007，148:584; Baptista T等人，Brain Res, 2002, 957:144)且減少突觸多巴胺的藥物(例如利莫那班)減輕肥胖和血糖代謝障礙(Wright SH等人，Curr Atheroscler Rep, 2008，10:71)。就體重而言，多巴胺受體激動劑和拮抗劑均用於減少攝食，且多巴胺配體-受體結合與刺激和抑制腦的不同區域中的攝食相關(Hajnal 等人,Neuroscience, 2007, 148:584; Szczypka MS 等人，NatGenet, 2000，25:102; Roseberry AG 等人，JNeuroSci, 2007，27:7021)。多巴胺激動劑-受體結合也與血糖水平增加和血糖水平降低相關(Cincotta AH等人，Exp Opin InvestDrugs, 1999, 10:1683; Arneric SP 等人，J Pharmacol Exp Ther, 1984, 228:551; SchmidtMJ等人，Eur J Pharmacol, 1983, 90:169;Mohamed HF等人，Life Sci, 1985, 36:731;DurantS，Rev Diabet Stud，2007，4:185)。顯然我們對涉及調節燃料代謝的多巴胺神經化學和神經生理學的理解尚不完全並且需要改善。此外，多巴胺受體結合，特別是突觸後多巴胺Dl和D2受體激動劑結合其相應受體位點易感配體-誘導的脫敏(配體-受體誘導的信號轉導和突觸後細胞效應，例如對神經元動作電位或神經遞質釋放作用的缺失)，代償(突觸後多巴胺受體數量減少或下調)和抵抗(通過任一方式突觸後配體-受體作用 缺失和/或在某些情況中突觸內內源性神經遞質[即多巴胺]減少)(Ng GY等人，EurJ Pharmacol, 1994, 267:7;Lin Cff, J Pharmacol Exp Ther, 1996，276:1022;Ng GY 等人，Proc Natl Acad Sci U. S. A., 1995, 92:10157; So CH等人，MolPharmacol, 2007，72:450;Ariano MA, Synapse, 1997, 27:313; Namkung Y 等人，J Biol Chem, 2004, 279:49533; AmarS 等人，Int JNueropsychopharmacol, 2008, 11:197;Morris SJ 等人，EurJPharmacol, 2007, 577:44; Cho DI 等人，Biochem Biophy ResCommun, 2006, 350:634; KimKM 等人，J Biol Chem, 2001, 276:37409; Barton AC 等人，Mol Pharmacol, 1991，39:650)。多巴胺D2受體激動劑導致突觸多巴胺水平降低，正如多巴胺代謝物DOPAC和HVA減少所證實的(Feenstra MG 等人，Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol, 1983, 324:108;Pagliari R等人，J Neural Transm Gen Set, 1995, 101:13; Kendler KS 等人，LifeSci，1982,30:2063)，且這種作用在其自身中及其自身的作用與本發明的意圖相反。脫敏和/或抵抗排除了多巴胺激動劑在其持續應用時產生最大化長期增加的多巴胺神經元活性中的有效性。例如，已經證實持續使用多巴胺D2受體激動劑溴隱亭治療具有2型糖尿病的受試者，隨時間的推移可以導致相比對這些受治療的受試者的基線升胰島素控制水平，這類治療的最大抗糖尿病作用損失(Cincotta AH等人，Exp Opin InvestDrugs, 1999，10:1683)。該發明的ー個方面在於防止或減弱治療代謝失調中這種對多巴胺D2受體激動劑給藥的脫敏的方法。與使用某些多巴胺受體激動劑的突觸後多巴胺受體刺激相比，內源性多巴胺以適當水平釋放似乎很少會誘導這些相反的脫敏作用。此外，這類內源性多巴胺能夠結合所有突觸後多巴胺受體(Dl，D2，D3，D4，D5)，這些受體比結合單ー特異性多巴胺受體位點類型(例如僅D2)的多巴胺受體配體更有利。理解中樞神經系統內多巴胺能神經元活性涉及在調節代謝中的性質能夠研發更好地治療代謝失調的方法。我們目前已經發現增加多巴胺能神經元活性(如本文所定義的)對代謝失調產生了有利的影響。並且防止或減少脫敏、代償和抵抗在某些情況下可以增加多巴胺能神經元活性(即避免多巴胺Dl或D2受體激動劑應用或低劑量使用(該低劑量不引起或引起不好於中度[低於50%的最大反應]的代謝反應)的多巴胺受體激動劑給藥方法會改善這些方法在減輕代謝失調中的有效性並且使得這類方法可實際長期應用。例如，目前已經發現可以増加多巴胺Dl或D2受體激動劑在減輕代謝失調中的有效性(有益/不良反應之比)，這通過實際將這些活性劑的劑量降至無效水平並且將它們與増加突觸多巴胺水平的活性劑和/或降低去甲腎上腺素能神經元活性的活性劑聯用來進行(即誘導協同作用)。即通過定向於増加多巴胺能神經元活性而非多巴胺激動劑-多巴胺受體相互作用自身的直接治療代謝失調策略，以實現如本文所定義的特定神經生理學情況，可以更有效地減輕代謝失調。因此，最終導致多巴胺能神經元活性増加的多巴胺受體激動劑和/或拮抗劑的任ー組合可以用於減輕代謝失調和成為本發明基礎的組成部分。反之和同樣重要地，最終不會導致多巴胺能神經元活性増加的多巴胺受體激動劑和/或拮抗劑的任ー組合的應用不能用於有效治療代謝失調。通過使用特異性多巴胺受體激動劑和拮抗劑和其他多巴胺神經調控劑來増加多巴胺能神經元活性的具體方法如下所述。這些所述方法的關鍵方面在於確保維持或増加，但永遠不會長期地降低突觸多巴胺水平(無論所述方法是否包括給予突觸後多巴胺受體激動劑)以對代謝失調產生有益作用。類似地，去甲腎上腺素配體-結合功能產生廣泛的一系列生理反應，這取決於結 合的特定受體位點並且也取決於受影響的神經元中心。例如，已經證實了起誘導中樞去甲腎上腺素釋放和突觸水平增加以刺激體重減輕和治療肥胖的作用的藥物介入，然而，中樞去甲腎上腺素水平増加與肥胖、胰島素抵抗和糖尿病相關(Astrup A等人，Obesity，2008,March20: Epub; Gadde KM 等人，Expert Rev Neurother, 2007，7:17)。刺激去甲腎上腺素釋放或突觸去甲腎上腺素水平増加的藥物已被用於治療肥胖，但因中度功效和不良副作用，例如活動過度、高血壓、瓣膜性心臟病和心率增快而受限(Ioannides-Demos LL等人，DrugSaf, 2006, 29:302;Florentin M 等人，Obesity Rev, 2007 年 11 月 23 日Epub)。存在分類為多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑的藥物活性剤，例如安非他酮，馬吲哚，西布曲明和哌甲酯，但僅有幾個實例，它們起阻斷突觸多巴胺和去甲腎上腺素能神經元再攝取的作用且隨後増加多巴胺能和去甲腎上腺素能神經元活性(如本文所定義的-參見下文)。已經證實這些多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑產生對肥胖的有益作用並且也對糖尿病產生一定程度的有益作用。然而，這些多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑的作用在所有情況中均為中度的，並且與不適當的副作用相關，例如心率增快和高血壓。同樣，刺激伴隨多巴胺和去甲腎上腺素能神經元釋放的活性劑已經對肥胖和糖尿病產生了中度的陽性、而又極為混合的效果並且伴隨嚴重副作用。多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑和多巴胺/去甲腎上腺素釋放促進劑的不適當副作用也限制了可以對患者給藥且隨後也可能限制對代謝失調的任何有益性的程度的劑量。反之，本發明提供了由這些多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑治療代謝疾病的相反的方法，它使用通過實際抑制這些活性劑作用而反向改善多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑的作用的手段。本發明的方法起阻斷由這些同時使用的多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑或突觸前釋放刺激劑增加突觸去甲腎上腺素的作用且由此改善代謝。這類手段還減輕了多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑或釋放促進劑的不適當副作用。同樣，證實多巴胺P羥化酶抑制降低去甲腎上腺素水平和代謝失調，然而，多巴胺3羥化酶不存在於多巴胺神經元中且由此其抑制不能引起任何増加多巴胺能神經元活性的作用且由此對代謝失調產生有益影響。需要有效治療代謝失調的是可以増加中樞(中樞神經系統)多巴胺能神經元活性和降低中樞去甲腎上腺素能神經元活性的方法。我們目前出人意料地發現增加多巴胺能神經元活性和降低去甲腎上腺素能神經元活性的方法相互作用且通常協同和以持續方式顯著減輕代謝失調及其關鍵要素，同時將不良反應減少到最低限度。另外，中樞神經系統5-羥色胺牽連控制外周代謝。有關外周代謝的CNS5-羥色胺調節的科學數據是複雜的和不一致的。一般而言，増加CNS5-羥色胺的方法例如應用5-羥色胺再攝取抑制劑或5-羥色胺受體激動劑用於減少餵養量和減輕體重作為治療肥胖和相關障礙例如葡萄糖代謝障礙和2型糖尿病的方式。然而，存在幾種5-羥色胺受體且針對這些受體的許多激動劑可以導致5-羥色胺突觸後信號轉導和神經元活性的増加和減少。我們目前令人意外地發現了ー些方法，該方法増加多巴胺能神經元活性和降低去甲腎上腺素和/5-羥色胺能神經元活性相互作用和通常協同其作用和持續方式以顯著減輕代謝失調及其關鍵要素(如本文所定義)，同時將不良反應減少到最低限度。發明概述
本發明是利用多巴胺和去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經生理學和神經病理學治療代謝失調的新的和改進的方法，所述代謝失調例如肥胖、2型糖尿病、前驅糖尿病、代謝症候群、心肌代謝風險、心血管疾病、動脈硬化和動脈粥樣硬化，包括其關鍵要素(如本文所定義的-參見下文)，它靶向於誘導神經元活性的特異性改變而不是非特異性配體-受體相互作用來產生這些效果。本發明與在先已經使用影響多巴胺和去甲腎上腺素神經化學來治療代謝失調的方法的手段相反和相對和/或完全不同且優於在先的手段。此外，首次描述了影響多巴胺和去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經生理學以治療幾種具體代謝失調的特定新方法，所述代謝失調包括代謝症候群、心肌代謝風險和心血管疾病及其關鍵要素。中樞神經系統活性表現為在代謝失調，包括代謝症候群、2型糖尿病、肥胖和前驅糖尿病和代謝失調的關鍵要素中起顯著作用。然而，不存在基於神經元活性的對於這些疾病治療的方法，這些疾病被視為其中多巴胺能和去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺能神經元活性以特定相關方式存在。以前尚未描述可以通過增加多巴胺能神經元活性和降低去甲腎上腺素能神經元活性(如本文所定義的，這構成本發明的基礎)的方法可以最有效地治療代謝失調，包括代謝失調的關鍵要素。這類方法存在幾個不同和獨特的屬性，包括a)協同減輕代謝失調及其關鍵要素的能力，b)允許使用較低劑量的活性劑來增加多巴胺能神經元活性或降低去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺能神經元活性以實現減輕代謝失調或其關鍵要素，由此減輕這類活性劑的不適當的副作用，和/或c)將對這類治療脫敏、代償或反作用減少到最低限度。本領域中需要的是治療這些疾病、病症及其關鍵要素的方法，它們以這些不同的方式治療多巴胺能和去甲腎上腺素能神經元活性。認為本發明符合這類需要。本發明在ー個方面中涉及同時治療與代謝症候群相關的高血壓、高甘油三酯血症、促炎狀態和胰島素抵抗的方法，該方法包括對患有代謝症候群的患者給予治療有效量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑的應用増加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素活性以同時治療高血壓、高甘油三酯血症、促炎狀態和胰島素抵抗。本發明在另ー個方面中涉及同時治療與代謝症候群相關的高血壓、高甘油三酯血症、促炎狀態、促凝狀態和胰島素抵抗的方法，該方法包括對患有代謝症候群的患者給予治療有效量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑的應用増加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素活性以同時治療高血壓、高甘油三酯血症、促炎狀態、促凝狀態和胰島素抵抗。本發明在另ー個方面中涉及同時治療與代謝症候群相關的高血壓、促炎狀態、促凝狀態和促氧化劑狀態的方法，該方法包括對患有代謝症候群的患者給予治療有效量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑的應用増加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素和/或5-羥色胺活性以同時治療高血壓、促炎狀態、促凝狀態、促氧化劑狀態及其任ー組合。將促氧化劑狀態定義為活性氧或活性氮在組織水平上增加的生化環境。本發明在另ー個方面中涉及同時治療高血壓、促炎狀態和促凝狀態的方法，該方法包括對患有高血壓、促炎狀態和促凝狀態的患者給予治療有效量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑的應用増加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素和/或5_羥色胺活性以同時治療高血壓、促炎狀態、促凝狀態、促氧化劑狀態及其任ー組合。
本發明在另ー個方面中涉及治療至少一種與代謝症候群相關的高血壓、促炎狀態和促凝狀態或促氧化劑狀態的方法，該方法包括對患有或未患代謝症候群態的患者給予治療有效量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑的應用増加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素和/或5-羥色胺活性以治療至少ー種高血壓、促炎狀態、促凝狀態和促氧化劑狀態。本發明在另ー個方面中涉及治療高血壓、促炎狀態和促凝狀態中的至少兩種的方法，該方法包括對患有至少ー種高血壓、促炎狀態和促凝狀態的患者給予治療有效量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑的應用増加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素和/或5-羥色胺活性以治療高血壓、促炎狀態和促凝狀態中的至少兩種。本發明在另ー個方面中涉及治療與代謝症候群相關的內皮功能障礙的方法，該方法包括對患有或未患代謝症候群的患者給予治療有效量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑的應用增加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素和/或5-羥色胺活性以治療內皮功能障礙。本發明在另ー個方面中涉及治療與心血管疾病相關的內皮功能障礙的方法，該方法包括對患有內皮功能障礙的患者給予治療有效量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑的應用増加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素和/或5-羥色胺活性以治療內皮功能障礙。本發明在另ー個方面中涉及同時治療與代謝症候群相關或與之無關的高血壓、高甘油三酯血症、促炎狀態、促凝狀態、胰島素抵抗、促氧化劑狀態和內皮功能障礙的方法，該方法包括對患有或未患代謝症候群的患者給予治療有效量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑的應用增加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素和/或5-羥色胺活性以同時治療高血壓、高甘油三酯血症、促炎狀態、促凝狀態、胰島素抵抗、促氧化劑狀態和內皮功能障礙。本發明在另ー個方面中涉及治療至少ー種由胰島素抵抗或高甘油三酯血症或高血壓組成的代謝紊亂和至少ー種由促炎狀態、促凝狀態、促氧化劑狀態或內皮功能障礙組成的非代謝紊亂的方法，該方法包括對患有或未患代謝症候群的患者給予治療有效量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑的應用増加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素和/或5-羥色胺活性以治療至少ー種由胰島素抵抗或高甘油三酯血症或高血壓組成的代謝紊亂和至少ー種由促炎狀態、促凝狀態、促氧化劑狀態或內皮功能障礙組成的非代謝紊亂。本發明在另ー個方面中涉及治療至少一種由與代謝症候群相關或與之無關的血管促炎狀態、促凝狀態、促氧化劑狀態或內皮功能障礙組成的非代謝紊亂的方法，該方法包括對患有或未患代謝症候群的患者給予治療有效量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑的應用増加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素和/或5-羥色胺活性以治療至少一種由促炎狀態、促凝狀態、促氧化劑狀態或內皮功能障礙組成的非代謝紊亂。本發明在另ー個方面中涉及治療、預防、延遲、阻止或減緩動脈硬化發展的方法，該方法包括對患有或未患代謝症候群的患者給予治療有效量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑的應用増加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素和/或5-羥色胺活性以治療或預防動脈硬化。·
本發明在另ー個方面中涉及治療、預防、延遲、阻止或減緩血管疾病，包括心血管疾病、心肌梗死、腦血管疾病、中風或外周血管病發展的方法，該方法包括對有這類治療需要的患者給予治療有效量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑的應用増加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素和/或5-羥色胺活性以治療這類血管疾病。出人意料地發現來源於使用這類藥物製劑療法的有益作用的程度，其應用在血管疾病極為顯著時增加中樞多巴胺活性神經元和/或5-羥色胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素和/或5-羥色胺活性(參見下文的實施例3)，並大於人們預測的可利用的多巴胺激動劑對高血糖症或血脂異常或高血壓的作用。本發明在另ー個方面中涉及治療上述病理情況和病症的方面以治療2型糖尿病。本發明在另ー個方面中涉及如下方法a)同時治療高血壓、高甘油三酯血症、促炎狀態、促凝狀態、促氧化劑狀態和胰島素抵抗，b)同時治療高血壓、高甘油三酯血症、促炎狀態、促凝狀態、促氧化劑狀態和胰島素抵抗中的三種或多種，c)治療謝症候群，d)同時治療2型糖尿病和代謝症候群，e)同時治療2型糖尿病和ー種或多種高血壓、高甘油三酯血症、促炎狀態、促凝狀態、促氧化劑狀態和胰島素抵抗，f)治療與代謝症候群相關的內皮功能障礙，或g)治療與心血管疾病相關的內皮功能障礙，該方法包括對患者給予治療有效量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑的應用在當天的第一個預定時間增加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素和/或5-羥色胺活性。且此外，本發明涉及治療上述血管疾病相關情況的方法，其中以在接近相同種類的健康哺乳動物下丘腦中樞多巴胺能活性的毎日峰值時間的分散的日間間隔過程中實現中樞多巴胺能神經元活性峰值的方式給予這類藥物製劑。此外，本發明涉及治療具有上述疾病的人的方法，其中在約0400至1200時刻的分散的日間間隔過程中以達到中樞多巴胺神經元活性峰值的方式給予藥物製劑，該藥物製劑的應用増加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞去甲腎上腺素和/或5_羥色胺神經元活性。此外，本發明涉及治療具有上述疾病的人的方法，其中在約0400至1200時刻的分散的日間間隔過程中以達到中樞多巴胺神經元活性峰值的方式給予增加中樞多巴胺能神經元活性的化合物。如本文所定義的術語「非代謝性紊亂」意指血管疾病，包括，但不限於促炎狀態、促凝狀態、促氧化劑狀態或內皮功能障礙的生物標記。進ー步將生物標記定義為診斷或預測未來疾病狀態的增加風險的生理情況或生物實體(分子)。
如本文所定義的術語「治療」包括降低所選疾病狀態的發展速度或延長其發作時間以及減少對需要這類治療的患者血管重建手術的需求。本發明在另ー個方面中涉及治療患有代謝失調(例如代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病，包括代謝失調的關鍵要素)的患者的方法，該方法包括對患者給予治療有效量的藥物製劑的步驟，該藥物製劑的應用增加中樞神經元多巴胺活性和/或降低中樞神經元去甲腎上腺素和/或5-羥色胺活性。本發明在另ー個方面中涉及治療患有代謝失調(例如代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病，包括代謝失調的關鍵要素)的患者的方法，該方法包括増加患者中樞神經系統或中樞神經系統下丘腦內多巴胺能神經元與去甲腎上腺素能神經元活性之比的步驟。術語「代謝失調」包括與物種的全身葡萄糖、脂質和/或蛋白質代謝異常相關的病症，因其產生的病理後果包括代謝症候群、2型糖尿病、肥胖和前驅糖尿病。這些代謝失調可能與毎日催乳素分泌水平(和波動)異常模式相關或可能與之無關。這些代謝失調的「關鍵要素」包括但不限於空腹葡萄糖降低或葡萄糖耐量降低、腰圍增加、空腹血糖升高、空腹血漿甘油三酯升高、空腹高密度脂蛋白水平降低、血壓升高、胰 島素抵抗、高胰島素血症、心血管疾病(或其要素，例如動脈硬化、冠狀動脈疾病、外周血管病或腦血管疾病)、充血性心力裳竭、升聞的血眾去甲腎上腺素、心血管相關炎性因子升尚、強化血管內皮功能障礙的血漿因子升高、高脂蛋白血症、動脈硬化或動脈粥樣硬化、攝食過度、聞血糖症、聞脂血症和血壓升聞或聞血壓、餐後血楽 甘油ニ酷或遊尚脂肪酸水平升尚、細胞氧化性應激或其血漿指示物増加、循環超凝狀態增加、肝脂肪變性、腎臟病包括腎衰竭和腎功能不全。本發明在另ー個方面中涉及治療患有代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病，包括這些代謝失調的關鍵要素的患者的方法，包括下列步驟對患有代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病的患者給予增加受試者中樞(中樞神經系統)多巴胺能神經元活性與中樞去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺能神經元活性水平之比的藥物組合物。本發明在另ー個方面中涉及治療患有代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病，包括這些代謝失調的關鍵要素的患者的方法，包括下列步驟對患有代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病的患者給予藥物組合物，該藥物組合物包含(I)至少ー種刺激受試者中樞(中樞神經系統)多巴胺能神經元活性水平増加的化合物；和(2)至少ー種刺激受試者中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物和/或至少ー種刺激受試者中樞5-羥色胺能神經元活性水平降低的化合物。本發明在另ー個方面中涉及有效治療代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病，包括這些代謝失調的關鍵要素的藥物組合物，該組合物包含(1)至少ー種中樞多巴能神經元活性激活劑；(2)至少ー種中樞去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑和/或至少ー種中樞5-羥色胺能神經元活性抑制劑；和(3)藥學上可接受的載體。本發明在另ー個方面中涉及用於治療代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病，包括這些代謝失調的關鍵要素的藥物組合物，該組合物包含至少ー種化合物，它同時刺激(I)中樞多巴胺能神經元活性水平増加和(2)中樞去甲腎上腺素能和/或中樞5-羥色胺能神經元活性水平降低，該化合物選自兒茶酚胺調節劑；和藥學上可接受的載體。這些和其他方面在下列發明詳述中更具體地描述。附圖簡述
從如下詳細描述並結合附圖更完整地理解本發明，其中


圖1是表示喹洛雷+錸孢菌酸對使用高脂肪膳食的SHR大鼠體重的影響的示意圖；圖2是表示喹洛雷+錸孢菌酸對大鼠體重改變的影響的示意圖；圖3是表示喹洛雷+錸孢菌酸對使用高脂肪膳食的SHR大鼠血漿CRP的影響的示意圖；圖4是表示喹洛雷+錸孢菌酸對使用高脂肪膳食的SHR大鼠血漿內皮縮血管肽1-21片段的影響的示意圖；
圖5是表示喹洛雷+錸孢菌酸對使用高脂肪膳食的SHR大鼠血漿ー氧化氮的影響的不意圖；圖6是表示喹洛雷+錸孢菌酸對使用高脂肪膳食的SHR大鼠血糖的影響的示意圖；圖7是表示使用西方膳食的小鼠腹內脂肪墊的示意圖；圖8是表示安非他酮+錸孢菌酸對ob/ob小鼠腹內脂肪墊的影響的示意圖；圖9是表示安非他酮+錸孢菌酸對ob/ob小鼠血糖的影響的示意圖；
圖10是表示溴隱亭+GBR對ob/ob小鼠血糖的影響的示意圖；
圖11是表不GBR+祿抱菌酸對使用聞脂肪膳食小鼠血糖水平的影響的不意圖；
圖12是表示GBR+錸孢菌酸對使用高脂肪膳食小鼠血漿胰島素的影響的示意圖；
圖13是表示GBR+錸孢菌酸對使用高脂肪膳食小鼠腹內脂肪墊的影響的示意圖；
圖14是表示GBR+錸孢菌酸對使用高脂肪膳食小鼠ー氧化氮血漿水平的影響的示意圖；
圖15是表不GBR+祿抱菌酸對使用聞脂肪臘食小鼠體重的影響的不意圖；
圖16是表不哌甲酯+泛硫こ胺對使用聞脂肪膳食的小鼠H0MA-1R的影響的不意圖；
圖17是表示安非他酮或GBR對使用高脂肪膳食小鼠腹內脂肪墊的影響的示意圖；
圖18是表示安非他酮或GBR對使用高脂肪膳食小鼠血糖的影響的示意圖；
圖19是表示安非他酮或GBR對使用高脂肪膳食的小鼠HOMA-1R的影響的示意圖；圖20是表不漠隱亨+GBR對使用聞脂肪臘食的小鼠血糖的影響的不意圖；圖21是表不漠隱亨+GBR對使用聞脂肪臘食的小鼠血眾膜島素的影響的不意圖；圖22是表示溴隱亭+GBR對使用高脂肪膳食的小鼠HOMA-1R的影響的示意圖；圖23是表不漠隱亨+AJ76對使用聞脂肪臘食的小鼠血糖的影響的不意圖；且圖24是表示早晨或下午給予的GBR+錸孢菌酸對使用高脂肪膳食的小鼠血糖的影響的示意圖。發明詳述一般而言，本發明的目的在於提供減輕有治療需要的脊椎動物受試者，包括人的至少ー種高血糖症、糖化血紅素Alc (HbAlc)、高胰島素血症、葡糖耐受不良、胰島素抵抗、高甘油三酯血症和體脂儲存水平的額外改進的方法。本發明的另ー個目的在於提供減輕至少ー種代謝失調(如本文所定義的)，包括2型糖尿病、代謝症候群、前驅糖尿病和肥胖且包括代謝失調的關鍵要素(如本文所定義的)的額外改進的方法。本發明的另ー個目的在於提供減輕至少ー種心肌代謝風險、動脈硬化和血管包括心血管的疾病及其發展的方法。治療代謝失調，包括代謝症候群(肥胖、胰島素抵抗、高脂血症和高血壓)，2型糖尿病、肥胖、和/或前驅糖尿病包括代謝失調的關鍵要素的新方法由對有這類治療需要的哺乳動物種類給予藥物組合物組成，該藥物組合物同時刺激中樞多巴胺能神經元活性水平増加(特別是在神經支配下丘腦的神經元和下丘腦自身內)和中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低(特別是在神經支配下丘腦的腦幹區和下丘腦自身內)。出人意料地發現增加中樞神經系統、特別是中樞神經系統下丘腦內多巴胺能神經元與去甲腎上腺素能神經元活性之比減輕了代謝失調和改善了與代謝症候群、2型糖尿病、肥胖、和/或前驅糖尿病及其關鍵要素相關的病情。出人意料地發現同時增加中樞多巴胺能神經元活性和降低中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺活性的藥理學方法在幾種代謝失調中產生了廣泛的改善(減 輕)，且改善程度比増加中樞多巴胺能神經元活性或降低中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺活性的療法更廣泛、更優(增強或強化)和更為經常地起協同作用。作為本文定義的「ネ申經元活性」意指神經元雲力作電位的增加或降低。更具體地說，作為本文定義的「神經元活性」意指神經元彼此的突觸神經化學信號傳導的増加或降低，由此影響動作電位。而從更窄的方面而言，作為本文定義的「神經元活性」意指從另ー種(主要[例如突觸前])神經元的神經化學信號傳遞(例如作為通過內源性神經遞質)或從任ー神經調控化合物(例如外源性神經遞質受體調控劑，例如藥物活性剤)到(次要[例如突觸後])神經元的生化聯繫，由此影響次要神經元的動作電位或神經遞質釋放。照此，多巴胺能神經元活性増加的特徵在幹a)多巴胺分子從產生多巴胺的(主要)神經元的釋放增加，多巴胺分子在突觸內通過任ー機理增加，和/或多巴胺-模擬物化合物從任ー來源(例如藥物)増加，導致與其他(次要)神經元的多巴胺能受體位點結合增加，這以與多巴胺配體-多巴胺受體結合信號轉導增加一致的方式影響所述其他神經元的動作電位或神經遞質釋放(例如突觸後多巴胺受體激動劑)；和/或b)所述"其他(次要)"神經元對這類多巴胺或多巴胺-模擬物化合物影響所述"其他(次要)"神經元的動作電位或神經遞質釋放的能力的敏感性或反應性増加(例如作為多巴胺受體數量或親和カ或反應性增加)。相反，結合產生多巴胺的神經元(即突觸前多巴胺神經元)的多巴胺-模擬物和/或產生多巴胺的神經元響應神經遞質或神經調控劑的敏感性或反應性增加，由此減少多巴胺釋放可以被視為導致多巴胺能神經元活性降低的活性[並且，在其自身中及其自身時，是關於本發明的多巴胺能活性的不需要的方面]。並且，使用這類「神經元活性」定義，去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺能神經元活性的降低的特徵在於a)去甲腎上腺素和/或5-羥色胺分子從產生去甲腎上腺素或5-羥色胺的(主要[例如突觸前])神經元的釋放減少，去甲腎上腺素和/或5-羥色胺分子在突觸內通過任ー機理減少或任一來源(例如藥物)的化合物增加，該化合物與其他(次要[例如突觸後])神經元的去甲腎上腺素或5-羥色胺受體位點結合，所述與其他(次要)神經元的這種結合以與去甲腎上腺素或5-羥色胺配體-受體(例如突觸後去甲腎上腺素受體和/或5-羥色胺拮抗劑)結合信號轉導功能降低、減少或阻滯一致的方式影響所述其他(次要)神經元的動作電位或神經遞質釋放；和/或b)所述"其他(次要)"神經元對去甲腎上腺素或5-羥色胺的影響所述"其他(次要)"神經元的動作電位或神經遞質釋放的能力的敏感性或反應性降低(例如去甲腎上腺素受體配體結合利用度[例如使用拮抗劑的受體阻斷]或受體數量或親和カ或配體-受體複合物介導的信號轉導降低)。相反，結合產生去甲腎上腺素-或5-羥色胺的神經元的去甲腎上腺素和/或5-羥色胺或去甲腎上腺素-模擬物減少和/或產生去甲腎上腺素或5-羥色胺的神經元對神經遞質或神經調控劑的敏感性或反應性降低，由此增加去甲腎上腺素或5-羥色胺釋放可以被視為導致去甲腎上腺素能或5-羥色胺能神經元活性増加的活性(並且，當在其自身中及其自身吋，是關於本發明的去甲腎上腺素能或5-羥色胺能活性的不需要的方面)。為清楚起見，突觸後多巴胺受體激動劑包括多巴胺Dl，D2，D3，D4和D5受體激動劑，且突觸後去甲腎上腺素受體拮抗劑包括a 2bc和a I拮抗劑。下面的觀點更具體地描述本發明的新特徵。首先，並非用於治療代謝性疾病的特異性神經化學活性劑來定義本發明，而是如何使用特異性神經化學物質來實現增加中樞神經系統多巴胺與去甲腎上腺素能神經元活 性之比，即增加中樞多巴胺神經元活性和降低中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性，且其次，這樣做的同時不會通過在多個神經元位點上的相互作用誘導脫敏、代償或同時抵抗這種作用。這ー顯著的觀點的重要的但並非限制性的實例包括如下兩種情況(A)刺激突觸前和突觸後多巴胺受體兩者的多巴胺D2受體激動劑會刺激突觸後D2受體，但減少突觸前多巴胺釋放，這將傾向於抵抗突觸後D2刺激。本發明的ー個方面涉及優先刺激突觸後D2受體或與另ー種抵抗或減少D2激動劑對突觸前受體作用的活性劑(降低突觸多巴胺水平)聯用，由此減少對所需多巴胺能神經元活性増加的脫敏、代償或同時抵抗。照此，對需要増加多巴胺與去甲腎上腺素活性之比的受試者僅引入或提供多巴胺D2受體激動劑無法完全描述本發明，除非其淨作用在於增加多巴胺能神經元活性，而不強化如上所述的脫敏、代償或同時減緩多巴胺能突觸後刺激(例如最小化突觸多巴胺水平的任何降低)。這些是兩種不同的活性-D2激動劑呈遞與増加多巴胺能神經元活性。為了進一歩描述神經化學活性劑與神經化學作用的差別，本發明的一個實施方案實際上使用了突觸前多巴胺D2受體拮抗劑，由此增加了突觸多巴胺釋放[結合D2受體的突觸前多巴胺抑制多巴胺釋放]和多巴胺能神經元活性。可以進一歩將這種突觸前D2受體拮抗劑加入到多巴胺D2突觸後受體激動劑中以進ー步強化或增進多巴胺能神經元活性的増加。此外，為了實現多巴胺能神經元活性的増加，可以聯用突觸後多巴胺受體激動劑與増加突觸多巴胺水平的活性劑以使多巴胺能神經元活性増加最大化，同時將突觸後多巴胺受體激動劑的劑量和由此的脫敏或抵抗的不良反應的可能性降至最低。(B)第二種類似的情況是使用去甲腎上腺素能a 2受體激動劑。這些化合物結合突觸後a 2位點，其中它們起刺激去甲腎上腺素能神經元活性的作用，以及結合突觸前a 2受體，在此它們起到抑制去甲腎上腺素釋放和降低去甲腎上腺素活性的作用。本發明的一個方面使用刺激突觸前a 2位點以減少去甲腎上腺素釋放和降低其活性且因此改善代謝。本發明中使用的指定化合物的抵抗作用通常可以通過僅調節劑量與該化合物的有益作用分開，以使所需的作用在使用劑量下得以保護，而不會抵抗或限制該化合物的作用。其次，能夠使用混合的多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑或混合的多巴胺/去甲腎上腺素突觸前釋放刺激劑，它們與降低去甲腎上腺素能神經元活性的活性劑一起増加多巴胺和去甲腎上腺素能神經元活性，由此增加多巴胺與去甲腎上腺素能神經元活性之比並且改善代謝疾病。按照這種方式，分別與另一種降低去甲腎上腺素能神經元活性的活性劑一起利用化合物的多巴胺再攝取抑制或多巴胺釋放特性，同時阻斷化合物的不需要的去甲腎上腺素再攝取或去甲腎上腺素釋放特性(參見下文的實施例4)。儘管可利用的數據證實了多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑在治療肥胖和糖尿病中的應用，但是作用有限且在臨床上沒有意義。本發明克服了這ー缺陷，並且通過將去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑加入到混合的多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑或混合的多巴胺/去甲腎上腺素釋放刺激劑中、由此增加多巴胺與去甲腎上腺素神經元活性之比而產生了對代謝疾病更顯著的作用。如下可以提供本發明該方面的某些實例的更具體描述。本發明涉及治療患有代謝失調，包括代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病包括這些代謝失調的關鍵要素的患者的方法，包括對患有代謝失調，包括代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病，包括這些代謝失調的關鍵要素的患者給予定義為「増加多巴胺/去甲腎上腺素神經元活性之比的治療劑」和包含如下成分的任一一種的藥物組合物1.至少ー種是多巴胺和去甲腎上腺素能神經元再攝取抑制劑的化合物+至少另 一種通過任一方式產生中樞去甲腎上腺素能神經元活性降低的化合物。多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑化合物的實例包括安非他酮、馬吲哚、諾米芬辛、替索芬辛、西布曲明和哌甲酷。2.至少ー種是多巴胺和去甲腎上腺素釋放促進劑的化合物+至少ー種通過任ー方式產生中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性降低的化合物。作為多巴胺和去甲腎上腺素釋放促進劑的化合物的實例是苯丙胺和甲基苯丙胺。3.至少ー種在指定劑量下是選擇性多巴胺再攝取抑制劑的在這類指定劑量下沒有或基本上缺乏去甲腎上腺素再攝取抑制作用的化合物與或不與至少ー種通過任一方式產生中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性降低的化合物。選擇性多巴胺再攝取抑制劑的實例是 GBRl2909、GBRl2935 和 GBRl2783。4.至少ー種多巴胺D2受體激動劑+多巴胺自身受體拮抗劑與或不與至少另ー種通過任一方式產生中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性降低的化合物。多巴胺自身受體拮抗劑的實例是AJ76。5.至少ー種多巴胺突觸後受體激動劑+多巴胺多巴胺自身受體拮抗劑與或不與至少另ー種通過任一方式產生中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性降低的化合物。6.至少ー種通過作為多巴胺合成或釋放刺激剤，例如腦源性神經營養因子(BDNF)或L-DOPA起作用或通過作為突觸多巴胺降解抑制劑，例如，例如單胺氧化酶抑制劑B (例如德普尼林)或多巴胺單氧合酶抑制劑起作用或通過作為選擇性多巴胺再攝取抑制劑或突觸前多巴胺自身受體拮抗劑起作用増加多巴胺神經元活性的化合物，+至少另ー種通過任一方式產生中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性降低的化合物。7.至少ー種作為多巴胺D2受體激動劑起作用的化合物+通過增加多巴胺突觸水平來増加中樞多巴胺神經元活性的化合物與或不與至少ー種通過任一方式產生中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性降低的化合物。8.至少ー種作為多巴胺Dl受體激動劑起作用的化合物+通過增加多巴胺突觸水平増加中樞多巴胺神經元活性的化合物與或不與至少ー種通過任一方式產生中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性降低的化合物。9.至少ー種作為突觸後多巴胺受體激動劑起作用的化合物+通過增加多巴胺突觸水平增加中樞多巴胺神經元活性的化合物與或不與至少ー種通過任一方式產生中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性降低的化合物。10.至少ー種是多巴胺Dl或D2受體激動劑的化合物+至少ー種通過作為去甲腎上腺素和/或5-羥色胺合成或釋放抑制劑，例如多巴胺3羥化酶抑制劑起作用降低中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性或通過作為去甲腎上腺素或5-羥色胺再攝取刺激劑或細胞或突觸去甲腎上腺素或5-羥色胺降解刺激劑起作用降低去甲腎上腺素和/或5-羥色胺突觸水平的化合物。 11.至少ー種通過任一方式增加中樞多巴胺神經元活性的化合物+至少ー種通過作為去甲腎上腺素和/或5-羥色胺合成或釋放抑制劑，例如多巴胺3羥化酶抑制劑或通過作為去甲腎上腺素和/或5-羥色胺再攝取刺激劑或突觸前細胞或突觸去甲腎上腺素和/或5-羥色胺降解刺激劑起作用降低去甲腎上腺素和/或5-羥色胺突觸水平而降低中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性的化合物。12.至少ー種通過任一方式降低中樞去甲腎上腺素能神經元活性的化合物和/或至少ー種通過除作為多巴胺Dl或D2受體激動劑起作用之外的任一方式増加中樞多巴胺能神經元活性的化合物。13.至少ー種是在不引起或引起低於減輕代謝失調的半最大效應的劑量下給予的多巴胺Dl或D2受體激動劑的化合物+至少ー種通過任一方式降低中樞去甲腎上腺素能神經元活性的化合物。14.至少ー種增加來自突觸前多巴胺能神經元的中樞突觸多巴胺水平的化合物和至少ー種降低中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性的化合物。15.至少ー種通過降低來自突觸前去甲腎上腺素能神經元的突觸去甲腎上腺素和/或5-羥色胺的水平降低中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性的化合物和至少一種增加中樞多巴胺能神經元活性而不會導致脫敏或抵抗的化合物。16.至少ー種非多巴胺Dl或D2激動劑的增加中樞多巴胺能神經元活性的化合物和/或至少ー種降低中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性的化合物。17.至少ー種增加中樞多巴胺能神經元活性的化合物和/或至少ー種降低中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性的化合物。上述17種方法都是增加中樞神經系統，特別是下丘腦中多巴胺能與去甲腎上腺素能神經元活性之比的神經生理學方式的實例。就此而言，產生上述増加中樞多巴胺能神經元活性和/或降低中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性的17種方法中的任一種所列神經元活性作用的任一化合物或化合物的組合會減少代謝失調和代謝失調的關鍵要素。此外，所述作用對化合物而言並非特異性的，而是針對對本文所述化合物產生的神經元生理學而言的。在上述這些方法中常見的標準在於其增加中樞多巴胺與去甲腎上腺素神經元活性之比且由此減少代謝失調和代謝失調的關鍵要素的作用。本發明特別關鍵的方面包括上述増加中樞多巴胺與去甲腎上腺素神經元活性之比的17種方法在長期治療時不會明顯降低突觸多巴胺水平且不會明顯升高突觸去甲腎上腺素水平。在上述這17種方法的實例中，在對代謝失調及其關鍵要素不產生或不優於中度(低於50%的最大反應)作用的劑量下使用多巴胺Dl和/或D2受體激動劑以將脫敏、代償和/或抵抗減少到最低限度或避免它們。此外，這類增加多巴胺/去甲腎上腺素能神經元活性之比的治療劑可誘導代謝失調減輕，通過不誘導食慾過盛(如果存在的話)，而是可以校正攝食過度(即攝食正常)的機理進行，但這種作用並非是所有情況中減輕代謝失調及其關鍵要素表現所需的。此外，就與増加中樞多巴胺能神經元活性的化合物+降低中樞去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺能神經元活性的化合物的聯合療法而言，就代謝失調及其關鍵要素減輕的程度而言出現意料之外的協同作用或作用程度。此外，就與増加中樞多巴胺能神經元活性的化合物+降低中樞去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺能神經元活性的化合物的聯合療法而言，減輕代謝失調或代謝失調關鍵要素的聯合療法效カ比各単獨的療法(即增加多巴胺能神經元活性或降低去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性)在同時覆蓋幾種代謝失調或其關鍵要素方面產生最大有益作用的能力方面具有獨特的多因素性，例如在來自高血糖症、體重、體脂、高胰島素血症、胰島素抵抗、促凝狀態、促炎狀態、血脂異常、腎臟疾病、內皮功能障礙、血管疾病和/或肝脂肪變性中的多種病症吋。増加多巴胺/去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性之比的治療劑以最大限度地減輕代謝失調或代謝失調的關鍵要素的作用是以天計的時間依賴性的，並且如果在大約每日運動行為開始時給藥(優選在運動行為開始前約 4時至運動行為開始後約4小時的時間期限內)是最有效的。本發明在另ー個方面中涉及治療代謝症候群、2型糖尿病肥胖或前驅糖尿病，包括這些代謝失調要素的方法，包括下列步驟對患有代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病，包括這些代謝失調要素的患者給予藥物組合物，該藥物組合物包含至少ー種化合物，它同時刺激(I)中樞多巴胺能神經元活性水平増加和(2)中樞去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺神經元活性水平降低。如上所述，有關多巴胺和去甲腎上腺素和5-羥色胺涉及代謝調節的文獻在以下方面十分混亂，即在多巴胺能和去甲腎上腺素能神經元引起最大限度的對代謝失調的有益和持續作用而同時使這種神經生理學過程的潛在副作用最小化所需何種關鍵神經生理學方面的了解很少。在先的工作集中於調控特異性神經遞質受體位點(即，使用受體激動劑或拮抗劑)，但尚未確定引起最大限度的減輕代謝失調的有益作用中所尋求的或是關鍵的神經元生理學。本發明目前已經描述了同時增加中樞多巴胺能神經元活性和降低中樞去甲腎上腺素能神經元活性的方法，這些方法產生對代謝失調的最大的有益和持續作用，同時將這類方法引起這些代謝作用的潛在不良影響減少到最低限度。換句話說，本發明已經確定1)需要何種神經生理學事件以產生對代謝失調的最大限度的有益和持續作用，同時將這類方法引起這些代謝作用的不良影響減少到最低限度；和2)如何最佳地誘導產生這些最大限度的對代謝失調的有益和持續作用、同時將這類方法引起這些代謝作用的不良影響減少到最低限度的神經生理學過程。照此，本發明能夠有利於代謝失調改善，而沒有不需要的副作用，這在其他使用影響多巴胺或去甲腎上腺素的調控劑的在先方法中難以獲得這類作用。這種治療手段超過其他影響多巴胺的手段，例如那些在美國專利US6，855，707，6，004，972 ;5，866，584 ;5，756，513 ;和5，468，755中的和多巴胺受體激動劑刺激或多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑或釋放刺激剤，但並非是本發明的不同方法的差異和優點包括1.功效提高用於增加中樞多巴胺能神經元活性的方法+用於降低中樞去甲腎上腺素能活性的方法的協同或增強作用的功效遠超過多巴胺受體激動劑療法或多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑或釋放刺激劑療法減輕代謝失調，特別是同時減輕多種代謝失調的最大耐受和有效劑量。因此，本發明減輕代謝失調的這些方法的作用並非實際使用多巴胺受體激動劑療法可獲得。這種更加改善的相當的功效的幾個實例在下文實施例部分中給出。2.不良反應分布減少本發明的協同或累加作用能夠降低用於增加多巴胺能或降低去甲腎上腺素能神經元活性的活性劑劑量而產生所需的代謝作用。這類活性劑的降低劑量減少了發生不良副作用的可能性。由於增加多巴胺能神經元活性的活性剤，特別是多巴胺受體激動劑的高劑量與可以使得長期療法對許多受試者不切實際的不適當副作用相關(Cincotta AH等人，Exp Opin Invest Drugs, 1999，10:1683),所以這類方法能夠使這類多巴胺激動劑療法的有益性在預先無效或有效性較低的劑量下表現出來，由此避免高劑量的不適當的副作用。眾所周知可以增加多巴胺能神經元活性和可以作為產生任一代謝作用所需的長期治療的高劑量活性劑例如多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑會產生不希望 的副反應，從而排除了它們在治療代謝失調中的實際和有效應用，而同時通過降低這些活性劑劑量並且使這類療法與降低去甲腎上腺素能神經元活性的活性劑結合可以避免這些不良反應且維持乃至改善代謝作用。該方法的實例可以使用突觸後多巴胺受體激動劑或多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑與降低去甲腎上腺素能神經元活性的化合物與或不與增加內源性突觸多巴胺水平的活性剤。3.抵抗作用減少本發明防止了內源性多巴胺釋放減少誘發的問題，它是多巴胺D2受體激動劑結合突觸前多巴胺自身受體、由此阻斷其在治療代謝疾病中的有效性的結果。脫敏減少本發明的重要優點在於避免如本文所定義的脫敏。在先神經調控治療，特別是使用多巴胺D2受體激動劑或Dl受體激動劑導致神經元活性變得對施用的藥物「脫敏」，且最終導致這些治療無效。相反，本發明將刺激多巴胺能神經元的脫敏減少到最低限度，同時強化了使用抑制去甲腎上腺素能神經元的方法的作用，且由此使得治療高度有效。通過完全避免或減少多巴胺D2受體或Dl受體激動劑的劑量使用(達到不產生或中度產生[低於其自身的50%的最大代謝有益性])減少脫敏。本發明降低了使用多巴胺D2受體激動劑，例如溴隱亭或多巴胺Dl受體激動劑觀察到的代謝作用脫敏的可能性，通過完全消除其在増加多巴胺能神經元活性中的應用或將其劑量降至最低限度或實際上完全消除脫敏並且作為其自身無效的水平來進行。優選這種幹預的淨作用是保持為增加的多巴胺與去甲腎上腺素能神經元活性長期性，而沒有功效缺失，且這是本發明的另ー個關鍵要素。4.療法的有益與風險或不良反應比增加。在一個實施方案中，本發明的方法包括對需要治療代謝失調，包括代謝症候群、2型糖尿病、肥胖和/或前驅糖尿病包括代謝失調關鍵要素的受試者給予藥物組合物，其包含(I)至少ー種刺激所述受試者中樞多巴胺能神經元活性水平増加的化合物；和(2)至少ー種刺激所述受試者中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物；和/或(3)至少ー種刺激所述受試者中樞5-羥色胺能神經元活性水平降低的化合物。在一個可替代選擇的實施方案中，所述藥物組合物可以包括刺激中樞多巴胺能神經元活性水平増加和刺激中樞去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺能神經元活性水平降低的単一化合物。還關注兩種、三種、四種或四種以上這類化合物可以用於藥物組合物中，它們各自能夠同時刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增加和刺激中樞去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺能神經元活性水平降低。然而，在所有實施方案中，下丘腦內多巴胺能神經元與去甲腎上腺素能神經元活性之比增加。
中樞多巴胺能神經元活性水平增加可以通過任一機理進行。在一個優選的實施方案中，中樞多巴胺能神經元活性水平增加通過在藥物組合物中包括至少一種刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增加的化合物進行。優選這類化合物包括但不限於特異性多巴胺再攝取抑制劑，與降低去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性的化合物聯用的多巴胺/ 去甲腎上腺素再攝取抑制劑，多巴胺突觸前轉運蛋白抑制劑，多巴胺突觸前自身受體拮抗劑；突觸前多巴胺釋放促進劑，與或不與防止激動劑誘導的突觸多巴胺水平降低的化合物聯用的突觸後多巴胺受體激動劑，多巴胺合成刺激劑，和/或多巴胺分解代謝抑制劑。刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增加的有用的化合物的實例包括但不限於GBR-12935(稱作 1-[2-( 二苯基甲氧基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪)；BDNF(腦源性神經營養因子)，喹吡羅((4aR-反式)-4，4a, 5，6，7，8，8a, 9-八氫-5-丙基-1H-吡唑並[3，4-g]喹啉);喹洛雷，3肝38393(1-苯基-7，8-二羥基-2，3，4，5-四氫-1!1-3-苯並氮罩鹽酸鹽)；德普尼林 (也稱作「司立吉林」)；阿撲嗎啡，普拉克索(以「Mirapex」的名稱銷售)，GBR-12909( 「伐諾司林」，1~2~ (雙(4_氣苯基)-甲氧基)-乙基-4- (3-苯基丙基)喊嚷)；talexipole, _. 氫麥角毒(氫麥角鹼)，溴隱亭，利舒脲，特麥角脲，哌甲酯，安非他酮，諾米芬新，苯基氨基四氫萘類化合物及其組合。·
去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺能神經元活性的抑制也可以通過任一機理實現。在優選的實施方案中，刺激中樞去甲腎上腺素能活性水平降低通過給予至少一種導致中樞去甲腎上腺素能活性水平降低的化合物進行。優選這類化合物包括但不限於突觸後去甲腎上腺素能受體阻斷化合物(拮抗劑)，去甲腎上腺素釋放抑制劑，去甲腎上腺素合成抑制劑，去甲腎上腺素突觸前再攝取激活劑和突觸前和突觸中的去甲腎上腺素分解代謝激活劑。降低中樞去甲腎上腺素能活性水平的有用化合物的實例包括，但不限於哌唑嗪 (1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)哌嗪)普萘洛爾(1_(異丙基氨基)_3_(1_萘氧基)_2_丙醇)；可樂定(2_(2，6-二氯苯胺基)_2_咪唑啉)；鐮孢菌酸(5-丁基-2-吡啶甲酸；5-丁基吡啶甲酸)；多巴胺；酚苄明；酚妥拉明，(3-[[(4，5_ 二氫-1H-咪唑-2-基)甲基](4-甲基苯基)氨基]苯酚；2-[N-(間-羥基苯基-對-甲苯胺基甲基)咪唑啉];胍法辛(以商品名「Tenex」銷售)；泛硫乙胺及其組合。
如上所述，本發明的方法還可以包括給予藥物組合物，其包括同時刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增加和中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的單一或單個化合物。這類化合物的實例包括兒茶酚胺調節劑，例如多巴胺，和組胺受體I激動劑，例如8R-利舒脲和苯基氨基四氫萘類化合物。還可以使用這些化合物的組合。
由於將代謝症候群被診斷為具有幾個標準(如上所述)並且進一步包括血管異常，例如內皮功能障礙、血管促炎狀況和血管促凝狀況，所以本發明治療代謝症候群進一步包括
a.治療與心血管疾病相關的內皮功能障礙或促氧化劑狀態；
b.同時治療高血壓、血管促炎狀態、促凝狀態和促氧化劑狀態。促炎狀態的血液標記的實例包括，但不限於C-反應蛋白，血清澱粉樣蛋白A，白細胞介素_6，白細胞介素-1， 腫瘤壞死因子-α，高半胱氨酸和血白細胞計數。促凝狀態血液標記的實例包括，但不限於 血細胞比容粘度，紅細胞聚集，纖溶酶原激活物抑制劑-1，纖維蛋白原，馮維勒布蘭德因子， 因子VII，因子VIII和因子IX ；
c.同時治療高血壓、血管促炎狀態、促凝狀態或促氧化劑狀態中的至少兩種；和
d.治療至少一種高血壓、血管促炎狀態或促凝狀態。
內皮可以改變循環因子並且合成和釋放影響心血管健康和疾病的因子。內皮功能障礙的特徵在於有利於或強化血管收縮、促凝狀態和/或促炎狀態的脈管系統內皮調控改變以及均促成動脈粥樣硬化開始和發展的其他生化過程(Am. J. Cardiol. 91 (12A) :3H-11H, 2003;Am. J, Cardiol. 115Suppl8A:99S_106S, 2003)。
優選通過體內，例如口服、皮下、透皮、舌下或靜脈內以常規的藥物組合物形式給予本發明的化合物，例如在常規的腸或胃腸外藥學上可接受的賦形劑中，這些賦形劑包含有機和/或無機惰性載體，諸如水、明膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、樹膠、醇、 凡士林等。這些藥物組合物可以是常規的固體形式，例如片劑、錠劑、栓劑、膠囊等，或常規的液體形式，例如混懸液、乳劑等。如果需要，可以將它們滅菌和/或它們包含常規的藥用佐劑，例如防腐劑、穩定劑、溼潤劑、乳化劑、緩衝劑或用於調整滲透壓的鹽。這些藥物組合物還可以包含其他治療活性物質。可以使用製藥領域公知的常規方法製備本發明的藥物組合物。
本發明的藥物組合物應包括有效治療代謝症候群、肥胖、前驅糖尿病或2型糖尿病的用量的本發明化合物。有效劑量取決於疾病的嚴重性和所用具體化合物的活性，且由此對任一特定宿主哺乳動物或其他宿主生物體進行確定在本領域技術人員的能力範圍內。 就人而言，適當的劑量可以在，例如約O. 001至約100mg/kg,更優選約0. 01至約50mg/kg。
刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增加的化合物與刺激中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物在藥物組合物中之比以重量-重量為基準(w w) 一般在約 500 :1至1: 500，且更優選以重量-重量(w w)為基準在約100 1至1: 100範圍。
多種晝夜節律的中樞神經振蕩控制隨其晝夜節律階段相關性變化的外周多種生理(例如代謝)事件的調節和協調，這一結論描述在美國專利US5，468，755中並且將該文獻完整地引入本文作為參考。一種這類控制代謝狀態的晝夜節律是多巴胺能活性的中樞 (下丘腦)晝夜節律。預先觀察到中樞多巴胺能活性的晝夜節律中的相移影響肥胖或糖尿病狀態。然而，目前出人意料地發現遠離環境、膳食、應激、遺傳和/或其他因素使中樞或下丘腦多巴胺能活性的健康正常晝夜節律相移不知何故在非常不同和更寬泛的生理調節系統中運轉，並且強化和導致如本文所述的代謝症候群和與之相關的多種複雜代謝病理學情況。此外，目前已經發現重置這些異常中樞多巴胺能晝夜節律返回到健康正常狀態會導致如本文所述的代謝症候群和與之相關的多種複雜代謝病理學情況同時改善。如上所述， 代謝症候群及其相關病理學情況代表了不同於糖尿病或肥胖的病理學情況，其原因尚不了解。然而，具有代謝症候群的受試者具有遠高於不具有該症候群的受試者的心血管疾病發生率。因為肥胖和2型糖尿病並非始終與代謝症候群相關且反之亦然，所以顯然這種主要的健康風險代表了具有獨特特徵的獨立和獨特的代謝狀態。通過各種方式調整中樞多巴胺能活性晝夜節律可以用於減輕這種症候群和與之相關的許多病理學情況，例如異常血管緊張性、血管健康、內皮功能、葡萄糖和脂質代謝、特別影響脈管系統的免疫系統功能、胰島素作用和血液凝固能力。這種相同的晝夜節律的多巴胺能重置方法還可以用於治療心肌代謝風險，即一組常見或紊亂來源的生理病理學情況，它們集中於增加心血管疾病風險。這些風險因素包括代謝症候群的那些，還有炎症、內皮功能障礙、高膽固醇血症、糖尿病、肥胖、吸菸、性別和年齡。通過定時給予這類多巴胺激動劑以與物種的健康受試者中樞多巴胺能活性每日峰值一致而從治療這些疾病的這類多巴胺激動劑療法中衍生最大有益性可以更好地影響這些疾病，而非僅是使用中樞多巴胺激動劑增加多巴胺能活性來改善代謝症候群、 心肌代謝風險及其相關病理學情況。
進一步根據本發明，在特定的每日間隔在具有或不具有2型糖尿病的所有受試者中施用多巴胺激動劑在治療代謝症候群(肥胖、胰島素抵抗、高脂血症和高血壓)，與MS相關的非代謝病理學情況(促炎狀態、促凝狀態、促氧化劑狀態，和/或內皮功能障礙)、動脈硬化、和/或心血管疾病中的應用，以將這類治療的有效性最大化。這類起中樞作用的多巴胺激動劑在治療本文所述代謝和非代謝血管病症中的應用可以通過其在適當的時間給藥來強化。已經證實中樞神經系統內多巴胺能活性的晝夜節律且特別是這些多巴胺能神經元節律與其他晝夜節律神經元活性，例如血清素能神經元活性的階段相關性以依賴於晝夜節律中樞多巴胺能活性的每日峰值期的方式調節外周葡萄糖和脂質代謝。因此，多巴胺能活性在每天具體時間的增加在改善代謝疾病和障礙，例如2型糖尿病、肥胖、前驅糖尿病、代謝症候群、心肌代謝風險、高血壓、血脂異常、胰島素抵抗、高胰島素血症、肝脂肪變性、腎臟病、心血管疾病、腦血管病和外周血管病和即將來臨的血管疾病生物標記方面產生最大的有效性。照此，可以通過適當每日定時給予起中樞作用的多巴胺激動劑最大限度地成功治療上述這些病理學情況和異常。因為這類多巴胺激動劑療法攻擊這些代謝失調的根本原因 (總體外周代謝的中樞失調)，所以能夠以同時的方式實現幾 種代謝病理學情況的改善，所述的方式一般無法通過其他常規方式獲得，這些常規方式通過在特定下遊外周靶標，例如肝或肌肉內的生化途徑處起作用而攻擊代謝疾病的具體症狀，例如高血壓或高膽固醇或高血糖症。這類治療作用目前在代謝疾病治療劑的一般醫療中缺乏。此外，中樞多巴胺激動劑療法可以與起外周作用的治療劑結合，例如抗糖尿病藥、抗高血壓藥、降膽固醇藥、抗炎藥或減肥藥，以在代謝疾病，例如肥胖或2型糖尿病或代謝疾病的具體方面，例如與肥胖或 2型糖尿病相關的高血壓中產生累加的改善。
進一步通過下列實施例詳細描述本發明。除非另有明確說明，否則所有份數和百分比均按重量計。實施例
一般介紹
研究4個不同組的表現出代謝症候群、肥胖、前驅糖尿病或2型糖尿病的動物。在每個疾病組中，將動物隨機分入4個不同治療組之一，並且用鹽水作為對照品、中樞多巴胺神經元活性激活劑、中樞去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑或是作為中樞多巴胺能神經元活性激活劑和中樞去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑兩者的一種或多種分子實體治療。
在每個疾病研究模型內和與對照組相比，多巴胺能神經元激活劑/去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑組表現出代謝(肥胖、血脂異常、高血壓、胰島素抵抗、血管功能、空腹葡萄糖降低、葡萄糖耐量降低和/或高血糖症減輕)的最大改善，也明顯優於多巴胺能激活劑或去甲腎上腺素能抑制劑組，而這些組各自優於對照組(即與之相比表現出代謝疾病改善)。就對肥胖、與疾病相關的代謝症候群、前驅糖尿病和/或2型糖尿病改善的作用而言，觀察到多巴胺能神經元活性刺激劑與去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑之間出人意料的協同作用。
另外，在研究選擇性多巴胺再攝取抑制劑與多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑相比在代謝失調中的應用的過程中證實選擇性多巴胺再攝取抑制劑在治療代謝失調方面比多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑更有效。此外，多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑+降低去甲腎上腺素能神經元活性的化合物(且由此阻斷對多巴胺/去甲腎上腺素再攝取的去甲腎上腺素作用)。
實施例1
介紹
GBR12909(l-(2_[雙(4_氟苯基)甲氧基]乙基)_4_ (3_苯基丙基)哌嗪二鹽酸鹽)是特異性多巴胺再攝取抑制劑。GBR12909的全身給藥可以增加多巴胺能與去甲腎上腺素能神經兀活性在中樞神經系統中之比。進彳丁研究以確定GBR12909對在肥胖糖尿病小鼠(ob/ob品系)中血糖和血漿游離脂肪酸水平的作用。該基因中突變的結果是ob/ob小鼠不存在功能性瘦蛋白而表現出食慾過盛、肥胖、胰島素抵抗、糖尿病和血脂異常。這些小鼠的飢餓或熱量限制可以導致長期起惡化糖尿病作用的血漿游離脂肪酸水平增加。作為其代謝異常的結果，這種動物模型還表現出腎、肝脂肪變性、腦血管和心血管疾病。
方法和結果
將不同組的維持在12小時每日光照期、每個籠子寄居I只和允許隨意取食的肥胖、糖尿病雌性(ob/ob)小鼠(體重約33g)隨機每日一次使用30mg/kg體重劑量的特異性多巴胺再攝取抑制劑GBR12909(n = 5-7)或媒介物(對照組；n = 5-7)治療14天期限。 在本研究的第15天和最終治療後約24小時，處死動物並且獲得血樣用於血糖和血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平分析。與對照組相比，GBR12909治療將血糖從455+/_50mg/dl降至 145+/-25mg/dl。與對照組相比，GBR12909治療將血漿游離脂肪酸水平從780+/_40uM降至 450+/-20uM。與對照組相比，GBR12909治療將最終體重水平從42+/_2g降至28+/-0. 5g並且將血漿甘油三酯降低了約32%。
討論
本研究證實使用通過選擇性增加突觸多巴胺水平增加多巴胺與去甲腎上腺素能神經元活性之比的特異性多巴胺再攝取抑制劑GBR12909治療肥胖糖尿病動物導致2型糖尿病、肥胖和代謝症候群改善。
實施例2.
GBR12909是特異性多巴胺再攝取抑制劑。其應用可以增加中樞神經系統中多巴胺能與去甲腎上腺素能神經元活性之比。然而，通過聯用GBR12909與對突觸前α 2位點具有優先親和力的去甲腎上腺素能α 2受體激動劑可樂定，可以進一步增加中樞神經系統中多巴胺能與去甲腎上腺素能神經元活性之比。進行研究以確定GBR12909和可樂定對ob/ob 小鼠血糖水平的作用。
方法和結果
將具有輕度糖尿病的肥胖、糖尿病雌性ob/ob小鼠(體重約28g)維持每日14小時光照期，每隻籠子寄居I只並且允許隨意取食。將不同組的這些動物隨機每日一次使用約20mg/kg體重劑量(η = 4)的特異性多巴胺再攝取抑制劑GBR12909或約O. lmg/kg (η = 5)劑量的可樂定，相同劑量的GBR12909+可樂定(η = 3)或媒介物(對照組；η = 5-7)治療14天期限。在本研究的第15天和最終治療後約24小時，處死動物並且獲得血樣用於血糖水平分析。與對照組相比，GBR12909治療對血糖沒有影響(202+/-41與221+/_31mg/ dl)，可樂定也沒有(202+/-41與250+/-35mg/dl)，然而，GBR12909+可樂定將血糖水平從 202+/-41 降至 121+/-15mg/dl。
討論
這些研究表明增加多巴胺能與去甲腎上腺素能神經元活性之比(在這種情況中通過抑制突觸多巴胺的突觸前多巴胺再攝取+通過 刺激突觸前α 2受體減少去甲腎上腺素釋放)導致以協同作用方式改善高血糖症和2型糖尿病。這種正面的相互作用能夠降低待給予的化合物的有效劑量，由此還可以減少這些化合物對受試者的劑量依賴性副作用。
實施例3.
苯丙胺是選擇性突觸前多巴胺釋放促進劑。它還作為突觸前去甲腎上腺素能釋放促進劑起作用，但在較高劑量下可抵抗多巴胺再攝取抑制活性在改善代謝中的作用。然而，添加多巴胺D2受體激動劑會起到減少任何苯丙胺-誘導的突觸去甲腎上腺素水平增加的作用，且由此應該對於代謝疾病產生比單獨的苯丙胺或D2受體激動劑更顯著的所需作用。進行研究以確定低劑量苯丙胺(3mg/kg)與或不與多巴胺D2受體激動劑溴隱亭 (5-< 10mg/kg劑量)對肥胖糖尿病小鼠(ob/ob品系)體重增加、血糖、血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平的作用。文獻中預先證實溴隱亭在該劑量下治療對這些動物的攝食、體重或血糖沒有影響(Life SCienCes61:951，1997)。該基因中突變的結果是ob/ob小鼠不存在功能性瘦蛋白而表現出食慾過盛、肥胖、胰島素抵抗、糖尿病和血脂異常。這些小鼠的飢餓或熱量限制可以導致長期起惡化糖尿病作用的游離脂肪酸水平增加。
方法和結果
將維持在12小時每日光照期、每個籠子寄居I只和允許隨意取食的肥胖、糖尿病雌性(ob/ob)小鼠(體重約33g)隨機每日一次使用3mg/kg體重劑量的選擇性多巴胺再攝取抑制劑苯丙胺(η = 5-7)或苯丙胺(3mg/kg) +溴隱亭(5- < 10mg/kg ；n = 5-7)或媒介物(對照組；η = 5-7)治療14天期限。在本研究的第15天和最終治療後約24小時，處死動物並且獲得血樣用於血糖、血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平分析。與對照組ob/ob小鼠相比，溴隱亭在本研究所用劑量下治療未表現出降低血糖或體重。與對照組相比，苯丙胺將血糖水平從422+/-46mg/dl降至348+/_22mg/dl，然而，苯丙胺+溴隱亭治療將血糖從 422+/-46mg/dl降至250+/_20mg/dl。與對照組相比，苯丙胺治療將血漿甘油三酯水平從 175+/-21mg/dl降至70+/_7mg/dl，然而苯丙胺+溴隱亭治療將血漿甘油三酯水平進一步降至60+/-4mg/dl。與對照組相比，苯丙胺治療將血漿游離脂肪酸水平從900+/-100uM降至 510+/-30uM，然而，苯丙胺+溴隱亭治療進一步將血漿甘油三酯水平降至495+/-25mg/dl。 苯丙胺對最終體重沒有影響，然而，苯丙胺+溴隱亭將最終體重從44+/-lg降至39+/-1.5g。
討論
這些發現表明通過選擇性增加突觸多巴胺水平增加多巴胺與去甲腎上腺素能神經元活性之比(在這種情況中，通過使用混合的多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑在優先影響多巴胺再攝取的劑量下與可以減少苯丙胺對增加突觸去甲腎上腺素的影響的多巴胺D2受體激動劑結合在其釋放後抑制其再攝入突觸前神經元)可以改善2型糖尿病，血脂異常和代謝症候群指數。此外，這兩種化合物的相互作用對改善糖尿病、肥胖和代謝症候群起協同作用。這種正面的相互作用能夠降低給予的化合物的有效劑量，由此還可以減少這些化合物對受試者的任何副作用。這些結果進一步證實混合的多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制和多巴胺D2激動劑活性的協同相互作用增加多巴胺與去甲腎上腺素能神經元活性之比且由此改善代謝疾病。
實施例4.
itM
鐮孢菌酸是減少去甲腎上腺素能神經元中去甲腎上腺素合成的多巴胺β羥化酶抑制劑。它不存在於多巴胺能神經元中且由此無法在其中發揮這類作用。SKF38393是對去甲腎上腺素能神經元沒有顯著影響的突觸後多巴胺Dl受體激動劑。進行研究以確定鐮孢菌酸+SKF38393對ob/ob小鼠體脂儲存水平和血糖和血漿甘油三酯水平的相互作用。該基因中突變的結果是ob/ob小鼠不存在功能性瘦蛋白而表現出食慾過盛、肥胖、胰島素抵抗、 糖尿病和血脂異常。_8] 方法和結果
將維持在14小時每日光照期、每個籠子寄居I只和允許隨意取食的肥胖、糖尿病雌性(ob/ob)小鼠(體重約33g)隨機每日一次使用鐮孢菌酸(15mg/kg ;n = 6-8) > SKF38393 (10mg/kg ；n = 6-8)、鐮孢菌酸(15mg/kg)和 SKF38393 (10mg/kg) (η = 6-8)或媒介物(對照組；η = 6-8)治療14天期限。在本研究的第15天和最終治療後約24小時，處死動物並且獲得血樣用於血糖和血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平分析。與對照組相比，鐮孢菌酸將血糖從380+/-30mg/dl升至430+/_30mg/dl且SKF38393將血糖降至290+/_55mg/ dl。然而，鐮孢菌酸+SKF38393將血糖降至180+/-20mg/dl。鐮孢菌酸治療將血漿甘油三酯水平從155+/-15mg/dl升至170+/_27mg/dl，而SKF38393將血漿甘油三酯水平降至 130+/-7mg/dl且鐮孢菌酸+SKF38393治療將血漿甘油三酯水平降至115+/_4mg/dl。鐮孢菌酸和SKF38393均對腹膜後脂肪墊重量沒有影響(與對照組的727+/_25mg值相比分別為 735+/-43mg和735+/_50mg)，然而，鐮孢菌酸+SKF38393的組合將腹膜後脂肪墊重量降至 680+/_25mg。
討論
這些發現表明通過刺激突觸後多巴胺Dl受體+抑制在多巴胺β羥化酶步驟時的去甲腎上腺素合成增加多巴胺與去甲腎上腺素能神經元活性之比可以改善2型糖尿病、肥胖和代謝症候群。此外，這兩種化合物的相互作用對改善糖尿病、肥胖和代謝症候群起協同作用。這種正面的相互作用能夠降低給予的化合物的有效劑量，由此還可以減少這些化合物對受試者的劑量依賴性副作用。
實施例5.
本實施例證實突觸後多巴胺激動劑+多巴胺β羥化酶抑制劑對高脂肪飼餵的高血壓SHR大鼠代謝失調的作用。將雄性SHR大鼠維持每日14小時光照期並且飼餵高脂肪膳食(60%來自脂肪的能量；5. 24kcal/克重量)3周且然後分成不同的組並且用喹洛雷(Q ; 多巴胺D2/D3混合受體激動劑)(O. 075mg/kg)、鐮孢菌酸(FA ;多巴胺β羥化酶抑制劑) (12. 5mg/kg)、喹洛雷(O. 075mg/kg)+FA(Q/FA) (12. 5mg/kg)或媒介物在光照開始後 13 小時治療，持續17天。將Q和FA的劑量設定在低於以分別影響中樞多巴胺受體結合功能和多巴胺β羥化酶活性的最大值的一半。這類使用高脂肪膳食的治療導致明顯比標準食物飼餵的動物體重增加。在治療14天時取血壓測量值，並且在治療18天時處死動物以分析體脂和體液因子和代謝物。與Q或FA組相比，Q/FA組在從體重基線改變方面產生明顯和協同的降低(X與y)，而媒介物對照組完全不降低體重增加。重要的是，Q組表現出對治療方案早期體重減輕的作用脫敏，使得該組到治療結束時的體重減輕平均值恢復至基線。如果有的話，Q和FA組中度的體重減輕作用可以在聯合用藥組擴大幾倍，表明對體重減輕的明顯協同作用(
圖1和2)。此外，這類Q/FA治療比媒介物降低了血漿內皮縮血管肽-1 (圖3)、 一氧化氮(圖4)和C-反應蛋白水平(圖5)，並且因為Q對一氧化氮或內皮縮血管肽1-21 片段血漿水平沒有顯著影響並且FA對CRP沒有顯著影響，所以這類Q/FA對一氧化氮、內皮縮血管肽-1和CRP的減少高於各個化合物對這些參數的累加作用(0+Χ>Χ)。就血糖而言，儘管Q和FA與媒介物相比降低了葡萄糖水平，但是僅Q/FA方案在這些動物中比媒介物正常化了血糖(圖6)。Q/FA組是在所有測試參數中產生顯著性降低的唯一的組。
實施例6
將雌性C57Black小鼠維持在每日12小時光照期，並且飼餵高單糖/中度脂肪膳食(西方膳食)幾周，以誘導肥胖，且然後用GBR12909 (25mg/kg)、FA (10mg/kg)、可樂定 (O. 075mg/kg) > GBR (25mg/kg) +FA (10mg/kg)、GBR(25mg/kg) + 可樂定(0. 075mg/kg)、溴隱亭 (10mg/kg) +SKF38393 (10mg/kg)或媒介物治療不同組動物(η = 5-8/組)，並且在治療14天後處死動物以分析體脂儲存水平。與媒介物和BC/SKF組相比，在GBR+FA和GBR+可樂定組中觀察到體脂儲存水平的最大降低。此外，在這兩個聯合用藥組中，在聯用時作用程度均高於每一相應化合物單獨作用的累加作用。可樂定自身對體脂儲存水平沒有影響。結果表明選擇性多巴胺再攝取抑制劑+和突觸前去甲腎上腺素α 2Α激動劑或選擇性多巴胺再攝取抑制劑+多巴胺β羥化酶抑制劑在每種情況中均可以起協同作用以在飼餵高單糖/中度脂肪膳食的動物中減少體脂。圖7表示了 GRB、FA、GBR+FA、可樂定、可樂定+GBR和BC/SKF 對飼餵西方膳食的小鼠體脂的作用。正如圖7中所示，星號表示與對照組的顯著性差異，且 NS =與對照組相比無顯著性差異。
實施例7
給6周齡的雌性肥胖糖尿病小鼠(ob/ob品系)飼餵標準齧齒動物食物，並且用安非他酮(40mg/kg)、FA(10mg/kg)、安非他酮(40mg/kg)+FA (10mg/kg)或媒介物將不同組動物(η = 5-7/組)治療14天，且然後處死以分析血糖和體脂儲存水平。與對照組相比，安非他酮+FA組表現出血糖(高血糖症或糖尿病)和體脂儲存水平的最大降低。此外，這些降低在程度上高於合併的單個化合物單獨的累加作用。僅FA/安非他酮(Buprop)組表現出比媒介物顯著的體脂減少(圖8)。FA/安非他酮組表現出血糖的最大降低，並且這種作用高於合併的FA和安非他酮組的累加作用。FA治療對血糖沒有產生顯著作用(圖9)。
實施例8
在使用媒介物、溴隱亭(BC)(10mg/kg)、GBR12909 (20mg/kg)或溴隱亭(IOmg/ kg) +GBRl2909 (20mg/kg)治療的ob/ob小鼠中，檢驗在防止D2受體激動劑作用對減少內源性多巴胺的影響和由此改善代謝失調的作用的嘗試中將GBR(選擇性多巴胺再攝取抑制劑)加入到溴隱亭(可以降低中樞去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺能神經元活性的多巴胺 D2受體激動劑)中。給雌性ob/ob肥胖糖尿病小鼠飼餵標準食物並且每日用溴隱亭(降低去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺能神經元活性)(10mg/kg)、GBR12909 (增加多巴胺能神經元活性)(20mg/kg)或溴隱亭(10mg/kg)+GBR12909(20mg/kg)或媒介物治療不同組動物(η =5-7組)14天。與對照組相比，BC+GBR組表現出血糖水平(即高血糖症或糖尿病)的最大降低，且該組中的作用高於單獨的BC和GBR組的累加作用。BC/GBR組表現出血糖水平的最大降低。BC對血糖水平沒有影響。BC/GBR對血糖水平的作用高於合併的BC和GBR的單個作用的累加作用(
圖10)。
實施例9
給雌性4周齡小鼠飼餵高脂肪膳食20周以誘導糖尿病和胰島素抵抗，並且持續這種膳食，同時用 GBR12909(10mg/kg)、FA(15mg/kg)、GBR12909(10mg/kg)+FA(15mg/kg)或媒介物治療14天，且在治療14天後處死動物以分析體脂、血糖、血漿胰島素和血漿一氧化氮水平。在GBR/FA組中總體脂儲存水平、血糖和血漿胰島素的降低得最大，且程度高於合併的各GBR和FA組的累加水平。僅GBR/FA組正常化了血漿胰島素水平。該GBR/FA組還表現出比媒介物對照組一氧化氮最大的降低。GBR/FA組表現出對血糖的最大作用。單獨的 GBR對血糖水平沒有顯著影響，由此GBR+FA對血糖的作用高於合併的GBR和FA的單獨作用的累加作用(
圖11)。僅GBR/FA組將血漿胰島素水平正常化至並非明顯不同於消瘦的胰島素敏感性非糖尿病小 鼠的水平。單獨的GBR和FA組在與消瘦對照組比較時在治療後具有顯著較高的血漿胰島素水平(
圖12)。GBR/FA組表現出對體脂儲存減少的最大的作用，該組明顯優於GBR或FA組(
圖13)。GBR/FA組表現出一氧化氮的最大降低(
圖14)。GBR/FA 治療飼餵高脂肪膳食20周並且在治療過程中維持額外的2周高脂肪膳食的肥胖小鼠導致接近正常化的體重(就年齡相當的對照組而言正常=28克)。使用單獨的GBR或FA治療未觀察到這種作用。此外，對這種多巴胺強化治療的這種體重減輕作用無脫敏效果，正如使用多巴胺D2受體激動劑觀察到的(
圖15)。
實施例10
給體重約為40克的雄性C57Black小鼠從5周齡開始飼餵高脂肪膳食，持續20周， 以誘導肥胖和胰島素抵抗，然後用哌甲酯(多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)(5mg/ kg)、泛硫乙胺(多巴胺β羥化酶抑制劑)(3mm)、相應劑量的哌甲酯+泛硫乙胺或媒介物治療12天，然後處死動物以分析體脂和胰島素敏感度(通過HOMA-1R分析；H0MA-1R值與胰島素敏感度成反比)。與媒介物對照組相比，哌甲酯+泛硫乙胺組表現出胰島素敏感度的最大改善，並且這種作用明顯高於各個化合物的作用。泛硫乙胺抵抗哌甲酯的去甲腎上腺素強化作用的作用(通過抑制去甲腎上腺素合成)導致哌甲酯的作用增強(
圖16)。
實施例11.
在從4周齡開始直到24周齡時飼餵高脂肪膳食的雄性小鼠中研究增加中樞多巴胺神經元活性與增加中樞多巴胺+去甲腎上腺素能神經元活性相比對體脂、血糖、血漿胰島素和胰島素敏感度的作用。將這些小鼠維持這種高脂肪膳食，同時使用GBR(20mg/kg)(選擇性多巴胺再攝取抑制劑)或安非他酮(20mg/kg)(多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)在近似其用於這些齧齒動物體內功能的最大有效劑量的50%劑量下治療。與高脂肪膳食飼餵小鼠等劑量的這些化合物的給藥表明GBR在降低體脂、血糖、血漿胰島素和胰島素抵抗方面的有效性遠高於安非他酮。這些結果表明增加中樞多巴胺神經元活性(通過選擇性多巴胺再攝取抑制劑)比增加中樞多巴胺和去甲腎上腺素能神經元活性(通過多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)在減輕代謝失調方面更有效，且如果除去這些多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑化合物的去甲腎上腺素的神經元活性強化作用，那麼可以改善其對代謝失調的作用。GBR比媒介物和安非他酮治療顯著降低了體脂(
圖17)。GBR治療比媒介物和安非他酮治療組顯著降低了血糖(高血糖症和糖尿病)(
圖18)。GBR治療比媒介物和安非他酮治療組顯著降低了 HOMA-1R值(
圖19)。
實施例12.
在飼餵高脂肪膳食20周的小鼠中檢驗在防止D2受體激動劑作用對減少內源性多巴胺和由此改善代謝失調的影響作用的嘗試中，將GBR (選擇性多巴胺再攝取抑制劑)加入到溴隱亭(可以降低中樞去甲腎上腺素能神經元活性的多巴胺D2受體激動劑)，然後使用媒介物、溴隱亭(BC) (5mg/kg) > GBR12909 (5mg/kg)或溴隱亭(5mg/kg)+GBRl2909 (5mg/kg) 治療。BC/GBR組是表現出血糖水平降低的唯一的組(即高血糖症和糖尿病)，表明了這些化合物的明顯的協同作用。BC/GBR組也表現出胰島素抵抗的最大降低。由於BC對胰島素抵抗的作用不是明顯不同於對照組，所以BC/GBR對胰島素抵抗的作用高於合併的各個治療的累加作用。此外，增加中樞多巴胺能神經元活性和降低中樞去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺能神經元活性同時對代謝失調中產生了協同的減輕作用。僅BC/GBR治療組降低了血糖水平，並且這種作用也明顯高於BC或GBR組(圖20)。在BC/GBR治療組中觀察到血漿胰島素的最大降低。單獨的BC對血漿胰島素水平沒有影響(圖21)。在BC/GBR治療組中觀察到了 HOMA-1R最大的顯著降低。單獨的BC對HOMA-1R沒有明顯影響(圖22)。
實施例13.
在飼餵高脂肪膳食20周的小鼠中檢驗在防止D2受體激動劑作用對減少內源性多巴胺和 由此改善代謝失調的影響的作用的嘗試中，將AJ76(選擇性多巴胺自身受體拮抗劑)加入到溴隱亭(可以降低中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性的多巴胺 D2受體激動劑)中，然後使用媒介物、溴隱亭(BC) (10mg/kg)、AJ76(10mg/kg)、(BC) (lOmg/ kg) +AJ76 (10mg/kg)或媒介物治療。與媒介物對照組相比，僅BC/AJ76組表現出血糖水平的顯著降低(即高血糖症和糖尿病)，表明兩種化合物對血糖控制(即糖尿病)的明顯的協同作用。僅BC/AJ76治療導致血糖比對照組顯著性降低。該組中的血糖降低也高於AJ76或 BC 組(圖 23)。
實施例14.
在通過飼餵高脂肪膳食形成糖尿病的小鼠中研究以天計的時間對使用非-多巴胺D2受體激動劑增加中樞多巴胺能神經元活性和降低中樞去甲腎上腺素能神經元活性的影響。將保持12小時每日光照期並且飼餵高脂肪膳食20周的小鼠分入不同組，並且用 GBR(10mg/kg)+FA(10mg/kg)在光照開始(早晨)或光照偏離時治療或使用媒介物治療持續14天，同時維持該膳食且然後分析對血糖和甘油水平的作用。與媒介物對照組和早晨的治療組相比，下午治療組表現出血糖水平的最大降低(即對減輕高血糖症和糖尿病而言)。實際上，早晨治療不會產生血糖比對照組的任何顯著改變。這些結果表明使用非-多巴胺 D2受體激動劑增加中樞多巴胺能神經元活性和降低中樞去甲腎上腺素能神經元活性對代謝失調的作用是以天計的時間依賴性的。下午治療也降低了血漿甘油水平。僅GBR/FA的下午(PM)治療比對照組減輕了這些小鼠的高血糖症(圖24)。
總之，上述14個實施例表明共有增加中樞多巴胺能神經元活性水平和降低中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性水平的神經生理學方面的各種不同方式和化合物導致對各種代謝失調的顯著和通常的協同改善。可以得出結論通過任一方式增加中樞多巴胺能神經元活性水平和降低中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性水平會導致這類代謝失調及其關鍵要素減輕。藥物，例如多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑可以與阻斷這些藥物去甲腎上腺素能神經元活性強化方面的化合物聯用以進一步增強其對代謝失調的作用。此外，合併增加中樞多巴胺能神經元活性水平的化合物與降低中樞去甲腎上腺素神經元活性水平的那些化合物能夠降低這些藥物的劑量水平，而對代謝產生相互作用的增強效果。由此導致副作用減少。在所有上述研究中，就較高劑量的這些化合物而言， 未觀察到嚴重中樞神經系統副作用。因此，這種可以使用大量不同化合物實現增加中樞多巴胺能神經元活性水平和降低中樞去甲腎上腺素神經元活性水平的治療策略形成了治療代謝失調的安 全而有效的方法。
權利要求
1.治療患有代謝失調的患者的方法，包括對有這類治療需要的患者給予治療有效量的增加多巴胺/去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性之比的治療劑的步驟。
2.治療患有代謝失調的患者的方法，包括對有這類治療需要的患者給予增加多巴胺/ 去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性之比的治療劑的步驟，所述治療劑增加所述患者中樞神經系統或中樞神經系統下丘腦內多巴胺能神經元與去甲腎上腺素能神經元活性之比。
3.治療患有代謝失調的患者的方法，包括下列步驟對患有代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病的患者給予藥物組合物，該藥物組合物包含(I)至少一種刺激所述受試者中樞多巴胺能神經元活性水平增加的化合物，和 (2)至少一種刺激所述受試者中樞去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺神經元活性水平降低的化合物。
4.權利要求1、2或3的方法，其中所述代謝失調選自代謝症候群、2型糖尿病、肥胖、前驅糖尿病、任一代謝失調的關鍵要素、胰島素抵抗、高胰島素血症、心血管疾病、升高的血漿去甲腎上腺素、血管內皮功能障礙的心血管相關炎症因子或強化因子升高、高脂蛋白血症、 動脈粥樣硬化、攝食過度、聞血糖症、聞脂血症、血壓升聞和聞血壓。
5.權利要求4的方法，其中所述代謝失調的關鍵要素選自空腹葡萄糖降低、葡萄糖耐量降低、腰圍增加、內臟脂肪含量增加、空腹血糖升高、空腹血漿甘油三酯升高、空腹血漿游離脂肪酸升高、空腹血漿高密度脂蛋白水平降低、收縮壓或舒張壓升高、血漿餐後甘油三酯或游離脂肪酸水平升高、細胞氧化性應激或其血漿指示物增加、循環高凝固狀態增加、動脈硬化、冠狀動脈疾病、外周血管疾病、充血性心力衰竭、肝脂肪變性、包括腎功能不全的腎臟病和腦血管病。
6.權利要求1、2或3的方法，其中所述治療包括a.治療與心血管疾病相關的內皮功能障礙或促氧化劑狀態；或b.同時治療高血壓、血管促炎狀態、促凝狀態和促氧化劑狀態；或c.同時治療高血壓、血管促炎狀態、促凝狀態或促氧化劑狀態的至少兩種；或d.治療高血壓、血管促炎狀態、促凝狀態或促氧化劑狀態的至少一種。
7.治療患者至少一種非代謝紊亂的方法，包括對患有所述非代謝紊亂的患者給予治療有效量的增加多巴胺/去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性之比的治療劑的步驟，所述增加多巴胺/去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性之比的治療劑有效治療所述患者的所述至少一種非代謝紊亂。
8.權利要求7的方法，其中所述非代謝紊亂選自血管促炎狀態、促凝狀態、促氧化劑狀態或內皮功能障礙。
9.治療患者中至少一種代謝紊亂和至少一種非代謝紊亂的方法，包括對患有所述代謝紊亂和所述非代謝紊亂的患者給予治療有效量的增加多巴胺/去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性之比的治療劑的步驟，所述增加多巴胺/去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性之比的治療劑有效治療所述患者的所述至少一種代謝紊亂和所述至少一種非代謝紊亂。
10.權利要求9的方法，其中所述非代謝紊亂選自血管促炎狀態、促凝狀態、促氧化劑狀態或內皮功能障礙。
11.權利要求9的方法，其中所述代謝紊亂選自胰島素抵抗、高甘油三酯血症和高血壓。
12.權利要求9的方法，其中所述患者還患有代謝症候群或2型糖尿病，且該方法還治療代謝症候群和2型糖尿病。
13.治療患者至少一種血管疾病的方法，包括對患有所述至少一種血管疾病的患者給予治療有效量的增加多巴胺/去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性之比的治療劑的步驟，所述增加多巴胺/去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性之比的治療劑有效治療所述患者的所述至少一種血管疾病。
14.權利要求13的方法，其中所述血管疾病選自心血管疾病、微血管病、大血管病、夕卜周血管疾病、腦血管病、動脈硬化、心肌梗死、中風、絞痛和充血性心力衰竭。
15.權利要求13的方法，其中所述患者還患有代謝症候群、內皮功能障礙或2型糖尿病中的一種或多種且該方法還治療代謝症候群和2型糖尿病。
16.權利要求1、2、3、7、9或13的方法，其中所述中樞多巴胺能神經元活性水平增加發生在神經支配下丘腦的神經元及下丘腦自身內。
17.權利要求1、2、3、7、9或13的方法，其中所述至少一種刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增加的化合物選自多巴胺再攝取抑制劑化合物，多巴胺突觸前轉運蛋白抑制劑化合物，多巴胺突觸前自身受體拮抗劑；突觸前多巴胺釋放促進劑化合物，突觸後多巴胺受體激動劑化合物，多巴胺合成刺激劑化合物，多巴胺分解代謝抑制劑化合物及其組合。
18.權利要求1、2、3、7、9或13的方法，其中所述至少一種刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增加的化合物選自GBR-12935、BDNF、喹吡羅、SKF38393、德普尼林、阿撲嗎啡、普拉克索、GBR-12909、哌甲酯、苯基氨基四氫萘類化合物、喹洛雷、talexipoIe及其組合。
19.權利要求1、2、3、7、9或13的方法，其中所述中樞去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經元活性水平降低發生在神經支配下丘腦的腦幹區和下丘腦自身內。
20.權利要求1、2、3、7、9或13的方法，其中所述至少一種刺激中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物選自突觸後去甲腎上腺素能受體阻斷化合物(拮抗劑)，去甲腎上腺素釋放抑制劑，去甲腎上腺素合成抑制劑，去甲腎上腺素突觸前再攝取激活劑和突觸前和突觸中去甲腎上腺素分解代謝激活劑及其組合。
21.權利要求1、2、3、7、9或13的方法，其中所述至少一種刺激中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物選自哌唑嗪、普萘洛爾、可樂定、鐮孢菌酸、多巴胺、酚苄明、酚妥拉明、胍法辛、泛硫乙胺及其組合。
22.權利要求1、2、3、7、9或13的方法，其中以重量-重量(w w)為基準，在所述藥物組合物中所述至少一種刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增加的化合物與所述至少一種刺激中樞去甲腎上腺素能神經元活性降低的化合物之比在約500 :1至1: 500的範圍。
23.權利要求1、2、3、7、9或13的方法，其中以重量-重量(w w)為基準，在所述藥物組合物中所述至少一種刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增加的化合物與所述至少一種刺激中樞去甲腎上腺素能神經元活性降低的化合物之比在約100 :1至1: 100的範圍。
24.權利要求1、2、3、7、9或13的方法，進一步包括下列步驟對患有代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病的患者給予藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種同時刺激(I)中樞(中樞神經系統)多巴胺能神經元活性水平增加和(2)中樞去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺神經元活性水平降低的化合物。
25.權利要求24的方法，其中所述藥物組合物a.治療與心血管疾病相關的內皮功能障礙或促氧化劑狀態；或b.同時治療高血壓、血管促炎狀態、促凝狀態和促氧化劑狀態；或c.同時治療高血壓、血管促炎狀態、促凝狀態或促氧化劑狀態中的至少兩種；或d.治療高血壓、血管促炎狀態、促凝狀態或促氧化劑狀態中的至少一種。
26.權利要求24的方法，其中所述中樞多巴胺能神經元活性水平增加發生在神經支配下丘腦的神經元內和下丘腦自身。
27.權利要求24的方法，其中所述中樞去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺神經元活性水平降低發生在神經支配下丘腦的腦幹區和下丘腦自身內。
28.權利要求24的方法，其中所述化合物選自兒茶酚胺調節劑、組胺受體I激動劑及其組合。
29.權利要求1、2、3、7、9或13的方法，其中在當天的0400至1200時刻時間間隔對人受試者給予治療有效量的增加多巴胺/去甲腎上腺素神經元活性之比的治療劑。
30.權利要求1、2、3、7、9或13的方法，其中在當天的0400至1200時刻時間間隔對人受試者給予治療有效量的增加多巴胺/去甲腎上腺素神經元活性之比的治療劑，以達到中樞多巴胺能神經元活性的峰值。
31.權利要求1、2、3、7、9或13的方法，其中所述至少一種刺激中樞多巴胺能神經元活性增加的化合物是混合的多巴胺/去甲腎上腺素神經元再攝取抑制劑或混合的多巴胺/去甲腎上腺素釋放促進劑，所述刺激中樞多巴胺能神經元活性增加的化合物與一種或多種降低去甲腎上腺素能神經元活性的化合物聯用。
32.權利要求31的方法，其中所述混合的多巴胺/去甲腎上腺素神經元再攝取抑制劑或混合的多巴胺/去甲腎上腺素釋放促進劑化合物選自安非他酮、馬吲哚、苯丙胺、哌甲酯、諾米芬辛和替索芬辛。
33.權利要求31的方法，其中所述一種或多種降低去甲腎上腺素能神經元活性的化合物是多巴胺D2受體激動劑。
34.權利要求33的方法，其中所述多巴胺受體激動劑是麥角-相關化合物。
35.權利要求34的方法，其中所述麥角-相關化合物是溴隱亭、利舒脲或特麥角脲。
36.權利要求31的方法，其中所述一種或多種降低去甲腎上腺素能神經元活性的化合物選自突觸後去甲腎上腺素能受體阻斷化合物(拮抗劑)、去甲腎上腺素釋放抑制劑、去甲腎上腺素合成抑制劑、去甲腎上腺素突觸前再攝取激活劑與突觸前和突觸中去甲腎上腺素分解代謝激活劑及其組合。
37.權利要求1、2、3、7、9或13的方法，其中將麥角-相關多巴胺受體激動劑化合物與一種或多種增加多巴胺能神經元活性的化合物和/或一種或多種降低去甲腎上腺素能神經元活性的化合物聯用。
38.權利要求17的方法，其中所述多巴胺分解代謝抑制劑化合物是多巴胺單氧合酶抑制劑。
39.有效治療代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病的藥物組合物，該組合物包含(1)至少一種中樞多巴胺能神經元活性激活劑；(2)至少一種中樞去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺神經元活性抑制劑；和(3)藥學上可接受的載體。
40.權利要求39的藥物組合物，其中所述至少一種中樞多巴胺能神經元活性激活劑選自GBR-12935、BDNF、喹吡羅、SKF38393、德普尼林、阿撲嗎啡、普拉克索、GBR-12909、哌甲酯、 苯基氨基四氫萘類化合物及其組合。
41.權利要求39的藥物組合物，其中所述至少一種中樞去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑選自哌唑嗪、普萘洛爾、可樂定、鐮孢菌酸、多巴胺、酚苄明、酚妥拉明、胍法辛及其組口 ο
42.權利要求39的藥物組合物，其中以重量-重量(w w)為基準，所述至少一種中樞多巴胺能神經元活性激活劑與所述至少一種中樞去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑之比在約500 :1至1: 500的範圍。
43.權利要求39的藥物組合物，其中以重量-重量(w w)為基準，所述至少一種中樞多巴胺能神經元活性激活劑與所述至少一種中樞去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑之比在約100 :1至1: 100的範圍。
44.有效治療代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病的藥物組合物，該組合物包含至少一種同時刺激(I)中樞多巴胺能神經元活性水平增加和(2)中樞去甲腎上腺素能和/或5-羥色胺神經元活性水平降低的化合物，該化合物選自兒茶酚胺調節劑；和藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發明涉及治療患有代謝症候群、2型糖尿病、肥胖或前驅糖尿病的患者的方法，包括下列步驟增加患者中樞神經系統、特別是中樞神經系統下丘腦內多巴胺能神經元與去甲腎上腺素能和/或5－羥色胺神經元活性之比。
文檔編號A01N43/58GK103025332SQ201180035790
公開日2013年4月3日 申請日期2011年6月6日 優先權日2010年6月8日
發明者A·H·辛科塔 申請人:Vero科學有限責任公司