5－ht7受體拮抗劑的製作方法

2023-04-23 12:46:21 3

專利名稱：：5－ht7受體拮抗劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及對5-HT7受體具有藥理學活性的化合物，更具體地，涉及某些四氫異喹啉取代的磺醯胺化合物，涉及這類化合物的製備方法，包含所述化合物的藥物組合物，以及它們的治療用途，特別用於治療和/或預防諸如CNS病症的5-HT7參與的疾病。
背景技術：
：近年來，通過更好地了解與靶疾病相關的蛋白和其它生物分子的結構，極大地幫助了對新治療劑的探索。已作為廣泛研究主題的一類重要的蛋白是5-羥色胺(血清素，5-HT)受體家族。1993年發現的5-HT7受體屬於該家族，並作為有價值的新的藥物靶點引起了極大關注(Terrón，J.A.Idrugs，1998，vol.1，no.3，第302-310頁「The5HT7receptorAtargetfornoveltherapeuticavenues？」(5-HT7受體新治療途徑的靶點嗎？))。5-HT7受體已從大鼠、小鼠、豚鼠和人cDNA中克隆出並表現高度的種間同源性(約95％)，但是其獨特性在於其與其它5-HT受體具有低的序列同源性(小於40％)。它在中樞神經系統(CNS)(在下丘腦(尤其是交叉上核)和丘腦中最高)和其它外周組織(脾、腎、腸、心臟和冠狀動脈)的具體結構中的表達方式表明5-HT7受體參與多種功能和病理學。諸如三環抗抑鬱藥、典型和非典型抗精神病藥和一些5-HT2受體拮抗劑的多種治療劑對重組的和功能性的5-HT7受體表現出中度至高度親和性的事實加強了該理論。功能上，5-HT7受體參與哺乳動物的晝夜節律的調節(Lovenberg，T.W.等人Neuron，1993，11449-458「Anoveladenylylcyclase-activatingserotoninreceptor(5-HT7)implicatedintheregulationofcircadianrhythms」(新的腺苷醯環化酶活化的血清素受體(5-HT7)參與晝夜節律的調節))。公知晝夜節律的打破與多種CNS病症相關，該CNS病症尤其包括抑鬱症、季節性情感障礙、睡眠障礙、輪班工作者症候群和時差症。分布和早期的藥理學數據也表明5-HT7受體參與血管舒張。這已在體內被證實(Terrón，J.A.，BrJPharmacol，1997，121563-571「Roleof5-HT7receptorsinthelonglastinghypotensiveresponseinducedby5-hydroxytryptamineintherat」(大鼠中5-HT7受體在5-羥色胺誘導的長效低血壓反應中的作用))。因此選擇性的5-HT7受體激動劑具有作為新的升血壓藥的可能性。通過腦血管的平滑肌鬆弛，5-HT7受體與偏頭痛的病理生理學相關(Schoeffter，P.等人，1996，BrJPharmacol，117993-994；Terrón，J.A.，2002，Eur.J.Pharmacol，4391-11「Isthe5-HT7receptorinvolvedinthepathogenesisandprophylactictreatmentofmigraine？」(5-HT7受體參與偏頭痛的發病機理和預防性治療嗎？))。以相似的方式，5-HT7參與腸和結腸組織的平滑肌鬆弛，這使得該受體成為治療腸易激症候群的靶點(DePonti，F.等人，2001，Drugs，61317-332「Irritablebowelsyndrome.Newagentstargetingserotoninreceptorsubtypes」(腸易激症候群。靶向血清素受體亞型的新藥物))。最近，它還涉及尿失禁(BritishJ.ofPharmacology，Sept.2003，140(1)53-60「Evidencefortheinvolvementofcentral5HT-7receptorsinthemicuritionreflexinanaeshetizedfemalerats」(證據顯示在麻醉的雌性大鼠中，中樞的5HT-7受體參與排尿反射))。鑑於5-HT7受體的激動劑或拮抗劑的潛在的治療應用，大量的努力關注於尋找選擇性配體。儘管在此方面進行了極大的探索努力，但是只報導了非常少的具有選擇性5-HT7拮抗劑活性的化合物(Wesolowska，A.，PolishJ.Pharmacol，2002，54327-341，「Inthesearchforselectiveliandsof5-HT5，5-HT6and5-HT7serotoninreceptors」(尋找5-HT5、5-HT6和5-HT7血清素受體的選擇性配體))。WO97/48681公開了用於治療CNS病症的為5-HT7受體拮抗劑的磺醯胺衍生物。其中硫原子與芳香基團和含N的雜環基連接，該含N的雜環基任選地還含有選自氧或硫的雜原子。WO97/29097描述了用於治療病症的磺醯胺衍生物，在該病症中，拮抗5-HT7受體是有益的。其中硫原子與芳香基團和C1-C6烷基取代的N原子連接。WO97/49695還描述了磺醯胺衍生物，在該磺醯胺衍生物中與硫原子連接的N也被完全地取代，例如形成哌啶的一部分。WO03/048118描述了另一組5-HT7受體拮抗劑。在該專利申請中為芳基和雜芳基磺醯胺衍生物，其中該磺醯胺基團是另外帶有氨基取代基的環烷烴環或環烯烴環上的取代基。與硫原子連接的N被完全取代。WO99/24022公開了用於CNS病症並結合血清素受體，尤其是結合5-HT7的四氫異喹啉衍生物。WO00/00472提及了作為5-HT7受體拮抗劑的化合物。這些化合物含有含N的稠合雜環，如四氫異喹啉。EP21580和EP76072描述了具有抗心律不齊活性的、對應於通式R2N(CH2)n-NH-SO2R1的磺醯胺化合物，其中沒有提到5-HT7活性。仍然亟需尋找對受體5-HT7具有藥理學活性的化合物，該化合物具有有效性和選擇性，並具有良好的「可藥性」性能，即與給藥、分布、代謝和排洩相關的良好藥物特性。發明概述現在我們發現了一族結構獨特的磺醯胺化合物，它們特別為5-HT7受體的選擇性抑制劑。該族化合物具有通過3-或4-亞甲基哌啶與磺醯胺部分連接的四氫異喹啉部分。我們發現這些化合物對人5-HT7受體表現出nM範圍(10-100nM)的IC-50值，且相對於5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、D1、D2、D3、D4、腎上腺素能α1A、α1B、α1B、β1和β2受體，這些化合物對5-HT7受體顯示出選擇性。在一方面，本發明涉及式I的化合物或其藥物可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物其中W是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-HC＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或滷素；其中t為1、2或3；R8和R9各自獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、滷素；且其中該1，2，3，4-四氫異喹啉基團通過亞甲基與該哌啶環的3位或4位連接。另一方面，本發明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含如上定義的化合物或其藥物可接受的鹽、對映異構體、前藥或溶劑化物，以及藥物可接受的載體、助劑或介質。又一方面，本發明涉及如上定義的化合物在製備用於治療5-HT7介導的疾病或疾病狀態的藥物中的用途，所述疾病或疾病狀態是由中樞和外周血清素-控制功能衰退引起的疾病，例如疼痛、睡眠障礙、輪班工作者症候群、時差症、抑鬱症、季節性情感障礙、偏頭痛、焦慮症、精神病、精神分裂症、認知和記憶障礙、由缺血性事件導致的神經元變性、諸如高血壓的心血管疾病、腸易激症候群、炎性腸病、痙攣性結腸或尿失禁。本發明的詳細說明本發明的典型化合物相對於其它5-HT受體有效並選擇性地抑制5-HT7受體，所述其它5-HT受體如5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A，D1、D2、D3、D4，腎上腺素能α1A、α1B、α1B、β1和β2受體、速激肽NK-1阿片受體，GABA受體，雌激素受體，穀氨酸受體，腺苷受體，菸鹼受體，毒蕈鹼受體和鈣通道、鉀通道和鈉通道和神經遞質轉運體(血清素、多巴胺、去甲腎上腺素、GABA)。在式(I)的化合物的上述定義中，以下術語具有如下所示的含義「烷基」是指直鏈或支鏈的烴鏈基團，由碳原子和氫原子組成，不含不飽和，具有一至八個碳原子，且通過單鍵與分子的其餘部分連接，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，該取代基例如為芳基、滷素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、醯基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巰基和烷硫基等。如果被芳基取代，我們得到「芳烷基」基團，如苄基和苯乙基。「烯基」指具有至少2個C原子，並具有一個或多個不飽和鍵的烴基基團。「環烴基」是指穩定的3元至10元的單環或雙環基團，所述環烴基為飽和或部分飽和的，並且完全由碳和氫原子組成，如環己基或金剛烷基。除說明書中另有具體的說明外，術語「環烴基」意為包括任選地被一個或多個取代基取代的環烴基基團，該取代基例如烷基、滷素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等等。「芳基」指單環和多環基團，包括含有獨立的和/或稠合的芳基基團的多環基團。典型的芳基基團含有1-3個獨立的或稠合的環及6個至約18個碳環原子，例如苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基(anthracyl)基團。所述芳基基團可以任選地被一個或多個取代基取代，該取代基例如羥基、巰基、滷素、烷基、苯基、烷氧基、滷代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨烷基、醯基、烷氧基羰基等等。「雜環基」指穩定的3元至15元環基團，其由碳原子和1-5個選自氮、氧和硫的雜原子組成，優選具有一個或多個雜原子的4元至8元環，更優選具有一個或多個雜原子的5元至6元環。為了本發明的目的，該雜環可以是單環、雙環或三環體系，可包括稠環體系；並且在所述雜環基基團中的氮、碳或硫原子可以任選地被氧化；氮原子可以任選地被季銨化；且雜環基團可以是部分或全部飽和的或是芳香的。這類雜環的例子包括但不局限於氮雜、苯並咪唑、苯並噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氫呋喃、香豆素(coumarine)、嗎啉、吡咯、吡唑、噁唑、異噁唑、三唑、咪唑等。「烷氧基」指式-ORa的基團，其中Ra是如上文定義的烷基基團，烷氧基例如為甲氧基、乙氧基、丙氧基等。「烷氧基羰基」指式-C(O)ORa的基團，其中Ra是如上文定義的烷基基團，所述烷氧基羰基例如為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。「烷硫基」指式-SRa的基團，其中Ra是如上文定義的烷基基團，所述烷硫基例如為甲硫基、乙硫基、丙硫基等。「氨基」指式-NH2、-NHRa或-NRaRb的基團，任選地被季銨化。「滷素」或「滷」是指溴、氯、碘或氟。本文所提到的在本發明所述化合物中的被取代的基團是指可在一個或多個可利用位置上被一個或多個適當的基團取代的特定部分，該適當的基團例如為滷素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；諸如C1-6烷醯基基團的烷醯基，如醯基等等；羰醯胺基；烷基基團，其包括那些具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子且更優選1至3個碳原子的烷基基團；烯基和炔基基團，其包括具有一個或多個不飽和鍵且具有2至約12個碳或2至約6個碳原子的基團；烷氧基基團，其具有一個或多個氧鍵且具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子；諸如苯氧基的芳氧基；烷硫基基團，其包括那些具有一個或多個硫醚鍵且具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的部分；烷基亞磺醯基基團，其包括那些具有一個或多個亞磺醯基鍵且具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的部分；烷基磺醯基基團，其包括那些具有一個或多個磺醯基鍵且具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的部分；氨烷基基團，例如具有一個或多個氮原子且具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的基團；碳環芳基，其具有6個或更多個碳，特別是苯基、萘基和諸如苄基的芳烷基。除非另有說明，被任選取代的基團可在該基團的每一個可取代位置上含有取代基，且每個取代都獨立於其它取代。本發明的各個具體化合物包括實施例中的化合物1-78，其或者為鹽或者為游離鹼形式。在一實施方案中，上述式I的化合物中的四氫異喹啉未被取代。R1至R7都為H。這種化合物得到良好的活性結果。在另一實施方案中，R2為烷氧基，優選甲氧基，四氫異喹啉的剩餘取代基(R1和R3至R7)為H。在另一實施方案中，R2和R3為烷氧基，優選甲氧基，四氫異喹啉的剩餘取代基(R1和R4至R7)為H。在另一實施方案中，與所述磺醯胺連接的基團W為芳香的，如取代或未取代的芳基；取代或未取代的雜環基，優選取代或未取代的苯基。當W為烷基取代、烷氧基取代或滷素取代的苯基時得到良好的結果。特別地，優選具有一個或多個相同或不同的滷素取代基的滷素取代的苯基。在一實施方案中，重要的是1，2，3，4-四氫異喹啉基團通過亞甲基與哌啶環的4位連接。以這種位置連接四氫異喹啉時得到最好的結果。可將關於W、R1至R7和連接位置的上述實施方案和優選值進行組合以得到進一步優選的化合物。上述實施方案中代表性化合物優選為2-[1-(5-氯-2，4-二氟-苯磺醯基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽、2-[1-(2-氯-苯磺醯基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽、2-[1-(2，5-二氯-苯磺醯基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽、2-[1-(甲苯-3-磺醯基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽、2-[1-(2-氯-4，5-二氟-苯磺醯基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽、2-[1-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺醯基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽、2-[1-(2-溴-苯磺醯基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽、2-[1-(萘-1-磺醯基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽。由上述式(I)的所示的本發明化合物可以包括取決於手性中心存在的對映體或取決於多重鍵(如Z、E)存在的異構體。所述單一的異構體、對映異構體或非對映異構體及其混合物都在本發明的範圍之內。除非另有說明，本發明所述化合物也意味著包括那些僅在一個或多個同位素富集原子的存在方面有區別的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替，或碳被13C-或14C-富集的碳或15N-富集的氮代替外，具有本發明結構的化合物也屬於本發明的範圍。術語「藥物可接受的鹽、溶劑化物、前藥」指任何藥物可接受的鹽、酯、溶劑化物，或對接受者給藥後能夠(直接或間接)提供本文所述化合物的任何其它化合物。然而，可以理解非藥物可接受的鹽也在本發明的範圍之內，因為那些鹽也可以用於製備藥物可接受的鹽。可以通過本領域已知方法實現所述鹽、前藥和衍生物的製備。例如，本發明提供的化合物的藥物可接受的鹽是由含有鹼性或酸性部分的母體化合物通過常規化學方法合成的。通常，例如，在水中或在有機溶劑中或在二者的混合物中由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的合適的鹼或酸反應製備這些鹽。通常，優選非水介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加合鹽的實例包括無機酸加合鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽，以及有機酸加合鹽，如醋酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。鹼加合鹽的實例包括無機鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鎂鹽、鋁鹽和鋰鹽，以及有機鹼鹽，如乙二胺鹽、乙醇胺鹽、N，N-二亞烷基乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、葡萄糖胺鹽和鹼性胺基酸鹽。特別適宜的衍生物或前藥是這些化合物相對於母體種類，當將這些化合物對患者給藥時，增加本發明所述化合物的生物利用度(例如通過使口服給藥的化合物更易被吸收到血液中)，或者其增強母體化合物向生物區室(如腦或淋巴系統)的輸送。任何為式(I)的化合物的前藥的化合物均在本發明的範圍之內。術語「前藥」以其最廣泛的意義被使用並且包括那些在體內轉化為本發明所述化合物的衍生物。這樣的衍生物容易被本領域技術人員想到，並且依據所述分子中存在的功能基團，該衍生物包括且不限於本發明所述化合物的如下衍生物酯類、胺基酸酯類、磷酸酯類、金屬鹽磺酸酯類、氨基甲酸酯類和醯胺類。本發明的化合物可以是游離化合物的或溶劑化物的結晶形式，並且旨在將這兩種形式都包括在本發明的範圍之內。溶劑化的方法是本領域公知的。合適的溶劑化物為藥物可接受的溶劑化物。在特定的實施方案中，所述溶劑化物為水合物。式(I)的化合物或其鹽或其溶劑化物優選藥物可接受的形式或基本上純的形式。藥物可接受的形式通常指除了諸如稀釋劑和載體的正常的藥物添加劑外具有藥物可接受的純度水平，並且在正常劑量水平時不包括被認為有毒性的物質。藥品的純度水平優選高於50％，更優選高於70％，最優選高於90％。在優選實施方案中，式(I)的化合物或其鹽、其溶劑化物或其前藥的純度水平高於95％。可以通過可利用的合成步驟，得到上述定義的通式(I)化合物。通過使式(IIa)或(IIb)的化合物與式(III)的化合物偶聯製備式(Ia)或(Ib)的化合物，式(IIa)或(IIb)的化合物其中R1-R7如式(I)中所定義，式(III)的化合物其中W如式(I)中所定義且X為滷素，通常為Cl。優選地在諸如但不限於二氯甲烷的非質子溶劑中，在諸如二異丙基乙胺或三乙胺的有機鹼存在時進行式(II)和(III)的化合物的反應。式(III)的化合物可商業獲得或者可通過常規方法製備。式(II)的化合物可商業獲得或者可由式(IV)的化合物製備。式(IV)的化合物也可商業獲得或者可通過常規方法合成，例如如方案1所示，由取代的苯乙基胺與被R5取代的酮或醛進行Pictet-Spengler反應來製備。方案1可通過如下所述的方法合成式(II)的化合物。在適於所使用的試劑和原料並適合所述轉化的溶劑中進行所述反應。分子上存在的官能團應與所提出的轉化一致。這有時需要相對於其它方案選擇特定的方法方案以便得到本發明所要的化合物。優選的方法包括，但不限於如下所述的方法。可由式(IV)的化合物與氨基被保護的異哌啶甲酸(哌啶-4-羧酸，Va)衍生物或哌啶甲酸(哌啶-3-羧酸，Vb)衍生物通過醯胺形成得到式(VI)的中間體，隨後將氨基脫保護並將該醯胺基團還原來製備式(II)的化合物，如方案2中所示。氨基被保護的可商業獲得的酸衍生物(Va)和(Vb)為帶有諸如BOC或CBZ的氨基甲酸酯的酸衍生物，或者具有苄基基團的酸衍生物。如果Z＝OH，可在諸如二氯甲烷或N，N-二甲基甲醯胺的合適溶劑中，在催化量的諸如DMAP或HOBT的有機鹼存在下，通過用諸如1，1-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC)的碳二亞胺活化羧酸來進行醯胺化。如果Z＝Cl，可在諸如但不限於二氯甲烷的非質子溶劑和諸如二異丙基乙胺或三乙胺的有機鹼中，使用衍生於異哌啶甲酸或哌啶甲酸的哌啶羰醯氯來完成醯胺化。還可以採用催化的鹼性條件，由衍生於異哌啶甲酸或哌啶甲酸(Z＝OR)的酯開始來進行醯化，其中R為良好的離去基團，例如對硝基苯基或乙基三氟乙酸酯。方案2在將醯胺基團還原前，可採用常規方法，通過將所述氨基甲酸酯水解或通過將所述苄基基團氫化來實現氨基基團的脫保護。可在諸如四氫呋喃的乾燥的極性非質子性溶劑中，在諸如LiAlH4或硼烷的氫化物存在時，實現該醯胺基團的還原，如方案3所示。方案3當便利時，可通過在所述氨基基團脫保護之前將所述醯胺基團還原，由式(VI)的化合物獲得式(II)的化合物。還可在諸如NaBH(OAc)3的氫化物存在下，通過以氨基被保護的哌啶醛(VIIIa)或(VIIIb)還原胺化式(IV)的化合物得到式(II)的化合物(方案4)。可商業獲得的氨基被保護的醛(VIIIa)和(VIIIb)為帶有諸如BOC或CBZ的氨基甲酸酯的醛，或者具有苄基基團的醛。通過常規方法將該氨基基團脫保護，可得到所要的式(II)的化合物。方案4還可以在將氨基被保護的羥甲基哌啶(IXa)或(IXb)中的羥基衍生化為良好的離去基團Y(Xa)或(Xb)後，用該羥甲基哌啶烷基化式(IV)的化合物來製備式(II)的化合物。例如，可在諸如二氯甲烷或甲苯的有機非質子性溶劑和諸如三乙胺或二異丙基乙胺的有機鹼中，在諸如甲磺酸酐的磺酸酐存在下，進行所述羥基基團向烷基磺酸酯或芳基磺酸酯的轉化。還可以在諸如二異丙基乙胺或三乙胺的有機鹼存在下，在諸如二氯甲烷的非質子性溶劑存在時，用磺醯氯來實現該轉化。可通過其它常規方法完成向溴、碘或氯的其它轉化。可在合適的鹼和溶劑存在下，進行式(X)的化合物烷基化式(IV)的化合物(方案5)。適用的鹼包括但不限於諸如K2CO3或Cs2CO3的金屬碳酸鹽、金屬氫氧化物、受阻醇鹽或有機叔胺。典型的溶劑包括極性非質子性液體，如DMA或THF，或質子性液體，如醇類。可通過常規方法實現氨基基團的脫保護，方案5還可通過式(XIa)或(XIb)的化合物或其酸衍生物或者式(XIc)或(XId)的化合物其中W如式(I)中所定義，Z可以如化合物(Va)或(Vb)中所述以及Y可以如化合物(Xa)或(Xb)中所述，與式(IV)的化合物的偶聯來製備某些式(I)的化合物其中R1-R7如式(I)中所定義。可採用與所述的用於將式(IV)的化合物與式(Va)或(Vb)的化合物偶聯以及將式(IV)的化合物與式(Xa)或(Xb)的化合物偶聯的方法和條件相同的方法和條件進行該偶聯。如上所述來製備化合物(IV)。可在諸如二異丙基乙胺或三乙胺的有機鹼存在下，在諸如二氯甲烷或甲苯的非質子性溶劑中，通過異哌啶甲酸和哌啶甲酸與式(III)的化合物的偶聯，合成式(XIa)和(XIb)的化合物。如果需要，通過諸如結晶、色譜法和研磨的常規方法純化所得到的反應產物。當上述製備本發明所述化合物的方法產生立體異構體的混合物時，可通過諸如製備色譜法的常規技術分離這些異構體。如果存在手性中心，可製備外消旋形式的所述化合物，或者可通過對映專一性合成或通過拆分製備單一的對映異構體。一種優選的藥物可接受形式為結晶形式，包括藥物組合物中的這種形式。在鹽和溶劑化物的情況下，添加的離子部分和溶劑部分也必須是無毒的。本發明所述化合物可呈現不同的多態形式，本發明旨在包括所有這類形式。本發明的另一方面涉及治療或預防5-HT7介導的疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的式(I)的化合物或其藥物組合物向需要這種治療的患者給藥。在5-HT7介導的疾病中，可治療的疾病為由中樞和外周血清素-控制功能衰退引起的疾病，如疼痛、睡眠障礙、輪班者工作症候群、時差症、抑鬱症、季節性情感障礙、偏頭痛、焦慮症、精神病、精神分裂症、認知和記憶障礙、由缺血性事件導致的神經元變性、諸如高血壓的心血管疾病、腸易激症候群、炎性腸病、痙攣性結腸或尿失禁。本發明還提供了用於對患者給藥的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、前藥或立體異構體，以及藥物可接受的載體、助劑或介質。藥物組合物的實例包括用於口服、局部或腸胃外給藥的任何固體組合物(片劑、丸劑、膠囊、粒劑等)或液體組合物(溶液劑、混懸劑或乳劑)。在優選的實施方案中，所述藥物組合物為口服形式，或者為固體或者為液體。用於口服給藥的合適的劑型可以為片劑、膠囊、糖漿劑或溶液劑，並可含有本領域公知的常規賦形劑，例如結合劑如糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑如硬脂酸鎂；崩解劑如澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉羥乙酸鈉或微晶纖維素；或藥物可接受的溼潤劑，如月桂基硫酸鈉。可通過混合、填充或壓片的常規方法製備固體口服組合物。重複的混合操作可用於將所述活性劑分布在那些使用大量的填充劑的組合物的各處。這種操作在本領域中是常規的。所述片劑可通過例如溼法制粒或幹法制粒製備，並任選根據在常規藥物實踐中公知的方法包被所述片劑，特別是使用腸溶包衣進行包被。所述藥物組合物還可適於腸胃外給藥，如適當的單位劑量形式的無菌溶液劑、混懸劑或凍幹製品。可使用適當的賦形劑，如膨脹劑、緩衝劑或表面活性劑。採用標準方法，如在西班牙和美國藥典及類似的參考文本中描述或提及的方法，製備所提及的製劑。本發明所述化合物或組合物的給藥可通過任何適當的方法進行，如靜脈內輸注、口服製劑和腹膜內及靜脈內給藥。為方便患者及由於需要治療的疾病的慢性特點，所以優選口服給藥。通常本發明化合物的有效給藥量取決於所選擇化合物的相對有效性、被治療病症的嚴重度和患者的體重。但是，活性化合物通常以0.1至1000mg/kg/天的總日劑量每天給藥一次或多次，例如每天1、2、3或4次。本發明所述化合物和組合物可與其它藥物一起使用，以提供聯合治療。該其它藥物可形成同一組合物的一部分，或以單獨組合物的形式提供以便同一時間或不同時間給藥。以下的說明和實施例僅示例性地說明，而不限定本發明化合物的製備。實施例通過本領域內技術人員公知的常規有機化學方法製備通式(I)的起始原料。一些通式為(II)、(IV)、(VI)和(VII)的中間體的製備如下所示實施例A此實施例示例性地描述了通式(IV)的化合物的製備。6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽該化合物在文獻(ThePictet-Spenglersynthesisoftetrahydroisoquinolinesandrelatedcompounds(四氫異喹啉及相關化合物的Pictet-Spengler合成).WilsonM.WhaleyandTuticorinR.Govindachari.OrganicReactions，vol6，chapter3.JohnWileySons，Inc)中有詳細描述，通過Pictet-Spengler反應製備.將35％甲醛溶液(2.49g，0.034mol)滴加到2-(3-甲氧基苯基)乙胺(5g，0.033mol)中。熱的溶液不久沉澱出油狀物並通過在100℃下加熱混合物1小時使反應完全。用甲苯(25ml)萃取該油狀物並用水(3×18ml)洗滌。將萃取物用Na2SO4乾燥並濃縮溶劑，產生黃色的油狀物。向該粗品中加入20％鹽酸溶液(6ml)，並在100℃下將混合物攪拌1小時。在蒸發乾後，將殘餘物溶於少量水中，用濃氫氧化鉀使其呈鹼性，用二氯甲烷(3×90ml)萃取並用Na2SO4乾燥。在將溶劑蒸發後，將油狀物溶於乙酸乙酯中，並加入濃鹽酸以形成鹽酸鹽，將該鹽酸鹽過濾，得到白色固體，鑑定為6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(5.1g，收率80％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.96(m，2H)3.31(m，2H)3.72(s，3H)4.14(m，2H)6.80(m，2H)7.11(d，J＝8.35Hz，1H)9.39(br，2H)MS(APCI(M+H)+)163實施例B此實施例示例性地描述了通式(VIa)的化合物的製備。4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫化-1H-異喹啉-2-羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.31g，0.008mol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入DCC(2.16g，0.011mol)、催化量的DMAP(0.098g，8mmol)和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(2.04g，0.009mol)。透明溶液不久沉澱出白色固體，對應於環己基脲的形成。將粗品室溫攪拌2小時。將固體過濾，用水洗滌粗品並用Na2SO4乾燥。將溶劑真空濃縮並採用由二氯甲烷/甲醇的不同混合物組成的梯度，通過快速色譜法純化殘餘物，得到為白色固體的純的4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.8g，收率85％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)dppm1.38(s，9H)1.41(m，2H)1.58(m，2H)2.63(m，1H)2.75(m，2H)2.88(m，2H)3.62(m，1H)3.69(s，6H)3.70(m，1H)3.92(m，2H)4.48(s，1H)4.62(s，1H)6.74(m，2H)MS(APCI(M+H)+)405實施例C此實施例示例性地描述了通式(VIIa)的化合物的製備。(6，7-二甲氧基-3，4-二氫化-1H-異喹啉-2-基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽向4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫化-1H-異喹啉-2-羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g，7.43mmol)的乙酸乙酯溶液中加入5N鹽酸的Et2O(15ml)溶液，將混合物室溫攪拌2小時。通過過濾收集所形成的沉澱，所得到的白色固體鑑定為(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(哌啶-4-基)-甲酮鹽酸鹽(2.1g，收率95％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.76(m，4H)2.64(t，J＝5.86Hz，1H)2.75(t，J＝5.47Hz，1H)2.92(m，2H)3.02(m，1H)3.24(m，2H)3.63(m，1H)3.69(m，7H)4.49(s，1H)4.62(s，1H)6.74(m，2H)8.76(br，1H)MS(APCI(M+H)+)305實施例D此實施例示例性地描述了通式(IIa)的化合物的製備。6，7-二甲氧基-2-(哌啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉二鹽酸鹽在氬氣氣氛下，向(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(哌啶-4-基)-甲酮(3.1g，10.0mmol)的乾燥四氫呋喃(77ml)溶液中滴加1M的LiAlH4的乾燥四氫呋喃(38ml)溶液。將混合物回流過夜。向粗品中加入酒石酸鈉飽和溶液(250ml)並將混合物攪拌1小時。然後，用乙酸乙酯(3×120ml)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發乾，得到白色固體(2.75g，收率92％)。將該固體溶於乙酸乙酯中，然後加入2.8M氯化氫的乙醇溶液。通過過濾收集所形成的沉澱，得到白色固體的乙基-[3-(7，8-二甲氧基-2，2a，4，5-四氫化-1H-3-氮雜-苊-3-基)-丙基]-胺二鹽酸鹽(2.69g，收率73％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.44(m，2H)2.00(m，2H)2.20(m，1H)2.86(m，3H)3.09(m，2H)3.26(m，4H)3.61(m，1H)3.71(s，3H)3.72(s，3H)4.13(m，1H)4.44(d，J＝13.62Hz，1H)6.74(s，1H)6.80(s，1H)8.94(m，2H)10.72(br，1H)MS(APCI(MH-H)+)291實施例E此實施例示例性地描述了通式(Ia)的化合物的製備。2-((1-(2，5-二氯苯磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(3)向2-(哌啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉二鹽酸鹽(92.1mg，0.40mmol)和N，N二異丙基乙胺(206.9.2mg，1.60mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入2，5-二氯苯-1-磺醯氯(108.1mg，0.44mmol)，並將混合物室溫攪拌過夜。將所得溶液用水(3×10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並蒸發乾。將游離的鹼溶於乙酸乙酯(1ml)中。然後加入2.8M氯化氫的乙醇溶液(0.10mL)。將產物結晶，並通過過濾收集，真空乾燥，得到白色固體(138mg，78％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)dppmIHNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.21(m，2H)1.90(m，2H)2.08(m，1H)2.76(m，2H)3.01(m，1H)3.10(m，2H)3.24(m，2H)3.65(m，1H)3.75(d，J＝12.45Hz，2H)4.23(dd，J＝15.30，7.83Hz，1H)4.53(d，J＝14.94Hz，1H)7.15(m，1H)7.24(m，3H)7.77(m，2H)7.94(m，1H)10.22(br，1H)MS(APCI(M+H)+)439實施例F此實施例示例性地描述了通式(Ia)的化合物的製備。2-((1-(2，5-二氯苯磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(77)向2-(哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉二鹽酸鹽(472mg，1.3mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.3ml，7.5mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入2-氯苯-1-磺醯氯(301.9mg，1.43mmol)，並將混合物室溫攪拌過夜。將所得溶液用水(3×10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並蒸發乾。將游離的鹼溶於乙酸乙酯(1ml)中。然後加入2.8M氯化氫的乙醇溶液(0.10mL)。將產物結晶，並通過過濾收集，真空乾燥，得到白色固體(406mg，63％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)dppm1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.25(m，2H)1.89(m，2H)2.06(m，1H)2.71(t，J＝11.21Hz，2H)2.88(m，1H)3.13(m，4H)3.60(dd，J＝11.43，4.83Hz，1H)3.70(s，3H)3.71(s，3H)3.74(m，2H)4.11(dd，J＝15.45，7.84Hz，1H)4.41(d，J＝14.65Hz，1H)6.72(s，1H)6.79(s，1H)7.57(m，1H)7.70(m，2H)7.97(dd，J＝7.76，1.17Hz，1H)l0.16(br，1H)MS(APCI(M+H)+)465以下表1中顯示了用於鑑定通過類似於以上實施例中描述的方法製備的某些具有通式(I)的本發明磺醯胺類化合物的光譜數據生物學測定放射性配體結合採用塗布在來自PerkinElmer(Cat.6120512)的Flashplate(BasicFlashPlateCat.SMP200)上的、在CHO細胞中表達的、克隆的人血清素受體亞型7(h5HT7)進行放射性配體結合測定。該測定方案基本上是由PerkinEmerLifeandAnalyticalSciences(PerkinEmer生命和分析科學)推薦的TechnicalDataSheet(技術數據表)中的方案。Mass膜蛋白/孔通常為12μg以及受體/孔為約9-10fmole。在加入測定混合物的組分前，將Flashplate在室溫下保持平衡1小時。結合緩衝液為50mMTris-HCl，pH7.4，含10mMMgCl2、0.5mMEDTA和0.5％BSA。放射性配體為終濃度0.82nM的[125I]LSD。用50μM的氯氮平測定非特異性結合。測定容積為25μl。將TopSeal-A應用於Flashplate微量培養板上並將其在室溫下在黑暗中孵育240分鐘。用液體閃爍分光光度法(Wallac1450MicrobetaTrilux)來量化放射性，計數前有4分鐘的計數延遲，且計數時間為30秒每孔。通過採用LIGAND方案(Munson和Rodbard，LIGANDAversatile，computerizedapproachforcharacterizationofligand-bindingsystems.(表徵配體-結合系統的通用的計算機化方法)Anal.Biochem.107220-239，1980)分析競爭結合數據，並且對於每一個點進行三次重複測定來進行分析。下列表2中提供了代表性化合物的結果表2化合物5-HT7IC-50(nM)170.2228.4±18.2376.4563618.2±3.71636.1±16.02216.8±8.02383.47741.88560.權利要求1.式I的化合物或其藥物可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物其中W是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-HC＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或滷素；其中t為1、2或3；R8和R9各自獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烴基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、滷素；且1，2，3，4-四氫異喹啉基團通過亞甲基與哌啶環的3位或4位連接。2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於1，2，3，4-四氫異喹啉基團通過亞甲基與所述哌啶環的4位連接。3.如權利要求1或2所述的化合物，其特徵在於W是芳香基團，所述芳香基團選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基，優選取代或未取代的苯基。4.如權利要求3所述的化合物，其特徵在於W選自烷基、烷氧基和/或滷素取代的苯基。5.如前述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其特徵在於R5、R6和R7為H。6.如前述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其特徵在於R1和R4為H。7.如權利要求5和6所述的化合物，其中R2為烷氧基，優選甲氧基，以及R3為H或烷氧基，優選甲氧基。8.製備權利要求1-7中任一權利要求所述的式(I)的化合物或其鹽、異構體或溶劑化物的方法，所述方法包括使式(IIa)或(IIb)的化合物與式(III)的化合物的偶聯式(IIa)或(IIb)為其中R1-R7如式(I)中所定義，式(III)為其中W如式(I)中所定義且X為滷素，優選為Cl。9.藥物組合物，包含權利要求1-7中任一權利要求所定義的化合物或其藥物可接受的鹽、前藥、異構體或溶劑化物，以及藥物可接受的載體、助劑或介質。10.如權利要求9所述的藥物組合物，其用於口服給藥。11.權利要求1-7中任一權利要求所定義的化合物在製備藥物中的用途。12.如權利要求11所述的用途，其中所述藥物用於治療5-HT7介導的疾病或疾病狀態。13.如權利要求12所述的用途，其中所述疾病為睡眠障礙、輪班工作者症候群、時差症、抑鬱症、季節性情感障礙、偏頭痛、焦慮症、精神病、精神分裂症、疼痛、認知和記憶障礙、由缺血性事件導致的神經元變性、諸如高血壓的心血管疾病、腸易激症候群、炎性腸病、痙攣性結腸或尿失禁。14.治療或預防中樞神經病症的方法，所述方法包括將治療有效量的權利要求1-7中任一權利要求所定義的化合物、或其藥物可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物向需要所述治療或預防的患者給藥。全文摘要本發明涉及對5－HT7受體具有藥理學活性的式(I)的化合物，更具體地，涉及某些四氫異喹啉取代的磺醯胺化合物，涉及這類化合物的製備方法，含有它們的藥物組合物和其在治療和/或預防諸如CNS病症的5－HT參與的疾病中的用途。文檔編號C07D409/14GK101090898SQ200580045224公開日2007年12月19日申請日期2005年12月27日優先權日2004年12月28日發明者安東尼·託倫斯·霍維爾,蘇珊娜·耶內斯·明格斯,何塞普·馬斯·普裡奧,盧斯·羅麥羅·阿隆索,埃爾伯特·多達爾·卓爾拉斯,赫爾穆特·H·布施曼申請人:埃斯蒂維實驗室股份有限公司