製備α－生育酚乙酸酯的方法
2023-04-24 04:25:31 1
專利名稱：製備α－生育酚乙酸酯的方法
技術領域：
本發明涉及經改進的製備α—生育酚乙酸酯的方法，其是在催化劑體系存在時縮合三甲基氫醌和異植醇，所述催化劑體系—方面由滷化鋅、另—方面由含水Bronsted酸和任選作為第三組分的元素金屬組成，該方法的特徵在於，反應是在極性、質子性溶劑中進行的，該溶劑可用水、特別是乙酸萃取或與其混溶。縮合產生α—生育酚後，進行相分離，以分離出乙酸催化劑含水相，然後在中等溫度下用合適的醯化劑酯化從水中分離的所得產物溶液，此時有存在於產物相中的殘留催化劑組分——Lewis酸/質子酸，軟化在縮合及後醯化作用通過水提處理後得到的催化劑溶液通過合適的方法進行再生，並返回至反應中作為乙酸催化劑溶液。 TMHQ＝三甲基氫醌Ac2O＝乙酸酐AcOH＝乙酸LM＝溶劑α—生育酚及其衍生物有很重要的作用，可作為飼料添加劑、抗氧劑、循環刺激劑、減緩細胞衰老的藥物以及相關應用。α—生育酚乙酸酯(維生素E乙酸酯)與合適二氧化矽的粉末配方已知可市售得到用作飼料添加劑。
以前主要描述的方法是製備α—DL—生育酚，即、未酯化的、儲存不穩定的、光敏感形式的維生素E。根據這些方法，首先通過三甲基氫醌與異植醇的縮合脫除水製備α—生育酚，然後在單獨的步驟中用化學計量量的醯化劑進行酯化，產生維生素E乙酸酯。該方法顯示在以下合成路線中 根據該現有技術，起始物通常是三甲基氫醌(TMHQ)，其通過使用各種催化劑體系與異植醇反應(US2411969，Hoffmann LaRoche；DE3203487，BASF；US3708505，Diamond Shamrock；US4239691，EastmanKodak；以及DE—OS4243464、US5,523,420、EP0694541、和DE19603142)。該反應所用的催化劑通常是Lewis酸、特別是滷化鋅與質子酸、特別是鹽酸和氫溴酸的組合。氯化鋅和其他氯化氫的的混合物可有利地用作常規縮合反應催化劑體系，其中在反應中產生的水通過共沸蒸餾與溶劑一起除去或者通過蒸餾作為含水酸除去。根據EP0100471和DE2606830，添加胺或季銨鹽作為第三催化劑組分，可達到特別好的產率。EP0850937Al也描述了胺、特別是三癸基胺(TDA×HCl)的額外使用，該胺在其質子化狀態下也可認為是季銨鹽的形式。
一旦反應完成，產物則必須被乙醯化，以得到儲存穩定的、商業中使用的維生素E乙酸酯。
該方法相對於所達到的產率還是非常經濟的，但其一個缺陷是，在使用以及萃取分離大量氯化鋅時產生廢水。催化劑組分通常是在縮合後用水或者水與甲醇的混合物進行萃取。以此方式，有可能從粗的生育酚相中除去質子酸/Lewis酸的混合物以及相轉移催化劑，但是在如此處理後，粗生育酚相在中等溫度下有可能不會再被醯化，這是因為用乙酸酐進行緩和的選擇性醯化需要催化劑的存在。
在現有的專利文獻中，用乙酸酐進行醯化也可在大於100℃的高溫下進行，或者再添加催化劑。在該方面，有機鹼和Lewis酸或者質子酸都已被描述用作醯化粗生育酚的催化劑。一旦反應完成，催化劑和所形成的乙酸就必須通過使用水及合適有機萃取劑的萃取來除去。因此，如果酯化反應是在中等溫度下進行，該工藝包括總共兩個比較麻煩的萃取步驟。如果隨後的乙醯化反應僅是在有催化劑存在下通過與乙酸酐回流來受熱進行，則需要相應的能量輸入。
不可能簡單地回收這些在萃取後形成的滷化鋅水溶液，這是因為如果是TMHQ與異植醇縮合，除萃取所需要的水外，在反應期間也形成水，其使催化劑溶液失活(參見Bull.Chem.Soc.Jpn.，68，(1995)，第3569頁；以及Bull.Chem.Soc.Jpn.，69，(1996)，第137頁左手欄)。回收用水萃取的滷化鋅相(約20—60wt％氯化鋅)並將其重新用於縮合反應中，這種方法導致反應產率的下降以及較差的產品質量。蒸發該催化劑水溶液以再生粉狀滷化鋅涉及複雜的固體處理，而且也是不經濟的。
在Baldenius等人的EP0850937Al中，該反應是在不與水混溶或者僅略微與水混溶的溶劑中進行，反應後用水萃取催化劑相，而且一旦含水相濃縮至約60—90％，就將所得的催化劑溶液返回至20—200℃的反應中。該方法的缺陷是，滷化鋅混合物在室溫下為塊狀，而且因此只能用為此設計的特殊泵輸送。為得到液體形式的催化劑，該催化劑塊必須加熱至適當的溫度，這也增大了生產成本。
另外，該方法在反應期間需要引入純物質形式的氣態質子酸、特別是鹽酸。由於循環使用催化劑塊而進入反應體系中的水以及在反應期間形成的水在反應期間通過共沸蒸餾連續除去。應注意的是，一旦引入1.5mol水/mol氯化鋅，就不能共沸除去水。但是，大量的水使催化劑完全失活。
另一個重大缺陷是，醯化催化劑在催化劑溶液的水提期間也被從有機相中除去。當使用該方法時，沒有任何選擇，只能在額外步驟中添加新的催化劑或者在受熱條件下進行醯化反應，這又增加了能量方面的成本。本發明的目的是克服該缺陷，提供催化劑/溶劑基質，其允許縮合反應以及後乙醯化反應都在中等溫度下進行，而無需在縮合反應後添加新的催化劑增加生產成本。
溶劑的選擇是特別重要的，因為縮合反應的溶劑也預先決定了隨後的處理以及最終催化劑回收介質。
使用包含酯的溶劑也有其他困難，因為在反應期間有水存在，特別是如果必須經濟地以水溶液的形式回收催化劑。水的濃度、縮合反應需要的溫度以及最終酯的選擇，決定了皂化速率。尤其是短鏈醇的酯，表現出強的皂化傾向，而且因此對於縮合反應而言不是合適的、易於回收的溶劑。以此方式，用作溶劑的酯形成有機酸和醇，它們必須在費時的分離步驟中從產物中除去，否則在溶劑返回至循環工藝時發生累積。
除現有文獻外，所描述的方法都沒有提到處理反應中所用的催化劑溶液。
本發明的目的是提供一種經改進的製備α—DL—生育酚酯的方法，以及再生處理後在反應中得到的催化劑相，其方式是，該催化劑可直接返回至反應中，而不會降低催化劑的活性。具體而言，本發明的目的是提供一種方法，其允許活性催化劑溶液以容易處理、容易配比(液體)的形式回收，該催化劑溶液的重新使用不會導致任何產率的下降或者產品質量的損壞。
本發明的再一個目的是提供一種方法，其允許縮合反應以及所形成的維生素「原位」酯化為維生素E乙酸酯所需要的與乙酸酐的反應都可在中等溫度下進行，無需在縮合反應前和後乙醯化反應後重複分配催化劑，並同時避免了受熱的後乙醯化反應。
在本發明中，中等溫度應理解為低於100℃的溫度。
本發明的目的具體地是提供一種方法，其中維生素形成反應以及與乙酸酐進行的乙醯化反應都可在中等溫度下進行，維生素形成反應以及隨後的乙醯化反應都使用相同的催化劑體系進行，而且催化劑可以乙酸水溶液的形式回收，其容易處理，而且可以在室溫(約25℃)下以液體形式泵送，在重複循環時沒有任何催化劑活性的損失。
以下將參考附圖通過實施例對本發明進行更詳細的描述，在圖中
圖1是簡要說明本發明之方法的簡單流程圖。
上述問題都可通過使用以下催化劑體系來解決，該催化劑體系包括含水氫滷酸、滷化鋅以及任選的元素金屬，特別是鋅，其中乙酸作為溶劑。在乙酸中進行高度選擇性的反應使得有可能一旦進行縮合反應，就可通過簡單的相分離從包含產物的有機相中分離出反應中的水以及作為乙酸相的絕大多數的縮合催化劑，其中活性催化劑組分保留在有機相中，其濃度對於隨後用醯化劑、特別是乙酸酐的乙醯化反應在中等溫度下有效且選擇性地進行是足夠的。這使得可以使用相同的催化劑體系，無需額外配比用於縮合及醯化反應的催化劑，而且同時使得醯化反應可在0—60℃的中等溫度下進行。有效分離乙酸催化劑相(催化劑相I和II)中的水意味著產生維生素E乙酸酯所需要的乙酸酐的量可以降低，因為在有水存在時醯化劑是按照化學計量比消耗的。
在此方面，使用有機羧酸、特別是乙酸作為溶劑能夠使蒸餾前維生素E乙酸酯的產率達到大於96％，其中在反應後，即使沒有醯化劑存在時，除主要產物維生素E外，已存在相當量的維生素E乙酸酯。主要產物的存在可以通過在有縮合催化劑存在時維生素E與乙酸之間的「原位」酯化反應來解釋，其中形成水。
使用乙酸作為用於縮合反應後的催化劑溶液的優選溶劑和萃取劑，使得能夠以容易處理的乙酸水溶液的形式回收催化劑溶液，該溶液可通過簡單的乙酸和水的蒸餾來再生，其方式是，隨蒸餾物不損失任何催化活性組分，而且所得的催化劑溶液可返回至反應中，沒有任何活性的損失。因為在縮合反應後進行生育酚相的相分離，而且該反應產生乙酸催化劑的含水相，所以不用進一步添加萃取劑和水，就有可能得到粗生育酚相，其具有足夠濃度的催化劑組分，以確保在中等溫度、特別是20—40℃之間的溫度下的醯化反應。另外也大大簡化了用於分配和泵送催化劑溶液的裝置的處理和複雜性。
絕大多數的催化劑可在縮合反應後通過乙酸相(催化劑相I)的簡單相分離從維生素E/維生素E乙酸酯相中分離出來，其中在有機相中仍有足夠濃度的催化劑，以允許在中等溫度下進行溫和的、高度選擇性的後乙醯化反應。乙醯化後，通過水提從維生素E乙酸酯相中除去催化劑殘留物，然後使所得的催化劑含水相(催化劑相II)與縮合反應後得到的催化劑相I合併。這些催化劑相大部分通過蒸餾乙酸和水的混合物來分離，並由此簡單地進行處理，在蒸餾物中不含有活性催化劑組分。殘留下乙酸催化劑的濃水溶液(經回收的催化劑溶液III)，其可重新用於縮合反應。
該催化劑溶液在室溫下也是液體而且在中等溫度下構成活性催化劑之容易處理且容易分配的配方。
本發明涉及製備α—生育酚乙酸酯的方法，其是在催化劑體系存在時於中等溫度下縮合三甲基氫醌和植醇衍生物、特別是異植醇(IP)，所述催化劑體系由滷化鋅、質子酸和任選的元素金屬、特別是鋅組成，其中用乙酸作為溶劑，而且在縮合反應後，縮合後得到的生育酚/生育酚乙酸酯混合物在中等溫度並有縮合催化劑存在下被後乙醯化，所述縮合催化劑在縮合後分離乙酸催化劑相後以足夠的濃度存在於有機相中，並再生和循環乙酸催化劑水溶液。特別優選使用的滷化鋅催化劑包括氯化物和溴化物以及這些組分的混合物。鋅的鹼性氯化物和溴化物，如相應的滷氧化物和羥基滷化物，也構成用於本發明的方法中的活性催化劑。
芳香結構單元TMHQ與IP在有催化劑體系存在時的縮合反應，所述催化劑體系包含ZnX2和HY(X＝滷素、氫氧化物、氧化物；Y是Bronsted酸的陰離子)、以及任選添加作為第三催化劑組分的元素金屬、特別是鋅，如果該反應總地是在可用水、特別是乙酸萃取或者與其混溶的質子性溶劑中進行，而且以ZnX2和HY的乙酸水溶液的形式在反應中引入用於縮合反應以及隨後的乙醯化反應的催化劑溶液，則該反應具有良好的產率，其中催化劑溶液典型的滷化鋅含量為約50—90wt％，HY為1—10wt％，水為1—30wt％，而乙酸為1—30wt％。活性滷化鋅組分與水的摩爾比約為1∶4，滷化鋅與乙酸的摩爾比在1∶10—10∶1之間。
以離析物使用的組分的反應在乙酸中具有優異的產率。與常規用作縮合溶劑的酯相比，乙酸具有以下優點(a)其在反應條件下是惰性的，而相應的常規酯在有酸催化劑和水存在時會水解；(b)維生素E和維生素E乙酸酯的混合物在縮合反應階段已經包含，使得醯化劑的量在隨後的後乙醯化反應中可降低；(c)含水乙酸適合於萃取酸催化劑以及除去催化劑相I中的縮合水；以及(d)乙酸可同時用作反應的溶劑以及活性催化劑體系的溶劑介質，而且即使經再生的催化劑相連續地與亞化學計量補充量的組分HY循環使用時，仍可觀察到沒有任何催化活性損失，這又為恆定的高選擇性和產率所證實。
當該方法非連續地進行時，用作溶劑的乙酸可一次性以新製品加入。在優選的實施方案中，在用乙酸酐進行乙醯化時作為副產物的第一批乙酸用作溶劑。相對於引入的TMHQ，該乙酸的濃度約為10—300wt％，而乙酸相對於TMHQ的濃度在50—150wt％時通常可實現最好的結果。
水的量可在寬的範圍內變化，而且為實現良好的結果，相對於TMHQ，其在反應混合物中的濃度通常調節為10-2—400mol％，其中TMHQ水的摩爾比在4—0.5(400mol％—25mol％)之間是優選的。水的量可通過由於回收的催化劑溶液II而引入於反應中的水以及新補充的含水HY(催化劑/質子酸)中的水濃度來得到。反應混合物中的水濃度基本上是根據經回收的催化劑相III的水含量來確定。
縮合反應在有催化劑組分ZnX2/HY以及任選的元素金屬存在下在作為溶劑的乙酸中於0—150℃的溫度下進行，其中在40—120℃的溫度下達到最佳的結果。隨後的乙醯化反應在有催化劑組分ZnX2/HY以及任選的元素金屬存在下於0—100℃下進行，其中在0—40℃的溫度下達到最佳的結果。
根據已知的專利文獻，合適的Lewis酸是鋅鹽，特別是滷化物，如氯化鋅和溴化鋅，其中該術語也包括在反應條件下產生的相應的氫氧化物。相對於所引入的TMHQ，Lewis酸的用量為10—200mol％，特別是20—50mol％。當循環使用經再生的催化劑溶液時，Lewis酸濃度基本上是根據回收的乙酸水溶液中的Lewis酸含量來確定的。
Lewis不必以商購組分的形式引入在反應中，但可以通過混合合適量的氫滷酸和相應的金屬、特別是鋅來原位製備。一旦已經再生催化劑溶液，實際上可再檢測所有相應的滷化鋅，任何丟失的量可通過元素金屬和含水氫滷酸補充至所希望的濃度來補償。
根據專利文獻，可以使用的質子酸是礦物酸，特別是濃的氫滷酸或其水溶液的形式。在使用氯化氫和溴化氫時，特別是濃水溶液的形式，可實現特別好的結果。但是，該酸也可以是硫酸、具有各種SO3濃度的硫酸/SO3混合物、Ho值低於或等於—11.9的過量酸如全氟代鏈烷酸、或者硼酸和草酸的混合物。相對於引入的TMHQ，質子酸的使用量為0.01—100mol％，特別是5—50mol％。優選使用鹽酸和氫溴酸的濃溶液。
當循環使用再生的催化劑溶液時，質子酸的濃度基本上根據所回收的乙酸水溶液的質子酸含量來確定。
離析物和催化劑的添加順序基本上是不重要的(這也適用於IP，其最後添加在其他組分的混合物中)，而且可通過以下的實施例來理解。
在優選的實施方案中，當開始反應時，首先引入用作溶劑的乙酸(例如，用乙酸酐醯化後在前批維生素E乙酸酯製備後或者作為新溶劑)，催化劑組分——含水氫滷酸和適當的滷化鋅、以及任選的元素鋅溶解在其中。在該溶液中添加芳香結構單元TMHQ。所得懸浮液調節至反應溫度。IP，任選地以乙酸溶液的形式，在2—4小時的時間內分配在該混合物中。一旦反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，形成兩個明確的相——催化劑相(催化劑相I)和產物相(產物相I)。
較低的重相包含維生素E/作為副產物的維生素E乙酸酯，而且主要由催化劑組分的乙酸水溶液組成。產物成分(維生素E和維生素E乙酸酯)在催化劑相I中的比例約為所形成產物的總量的0.1—5mol％，通常為0.5—2mol％。用合適的溶劑進行簡單的萃取，由此可回收催化劑相中存在的產物部分，然後與上部的產物相合併。
當非連續地進行本發明的方法時，也可簡單地添加非極性溶劑，該溶劑對於維生素E和維生素E乙酸酯具有更高的溶解性，特別是烷烴、芳香溶劑或者相應的酯。簡單地與此等溶劑攪拌，催化劑相I中的維生素E/維生素E乙酸酯含量可降低至僅有痕量存在的程度，因此不會導致產率的任何明顯丟失。
上相(產物相I)包含殘留的催化劑組分ZnX2和HY以及萃取劑、作為主要成分的維生素E和維生素E乙酸酯的混合物。根據反應的進行方式，維生素E與維生素E乙酸酯的比在10∶1—1∶1之間，縮合反應後得到的比例通常為5∶1—2∶1之間。維生素E與維生素E乙酸酯之間的比例的主要確定參數是反應溶液中的水濃度和反應溫度，特別是反應進行的方式，因為維生素E乙酸酯的比例在從體系中共沸除去水時增加。
殘留在上部產物相中的催化劑量對於在中等溫度下乙醯化尚未酯化的維生素E以及維生素E乙酸酯是足夠的。
在從產物相I中相分離催化劑相I後，通過萃取從催化劑相中除去產物組成部分，其佔所形成產物總量約0.1—5mol％。在本發明中可以使用的萃取劑是任何不與催化劑相混溶或者僅略微與其混溶的合適溶劑，特別是脂族、環脂族或芳香溶劑。在此例如可以提到有戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、ligroin、石油醚、環己烷、苯、甲苯、二甲苯、或者這些溶劑的滷代衍生物。其他通常使用的溶劑如酯、特別是碳酸酯和脂族羧酸酯、以及脂族醇、上述溶劑的混合物，對於該萃取也是合適的。
即使有少量的脂族萃取劑，也可非常有效地進行萃取，其中相對於待萃取的催化劑相I，萃取劑的量可在10—200wt％的範圍內變化。
萃取相基本上由維生素E/維生素E乙酸酯和萃取劑構成，其與產物相I合併，由此產生一個合併的相——產物相II，另外包括產物相I，其包含所形成的維生素E和維生素E乙酸酯中的絕大多數。該相包含縮合反應後形成的維生素E+維生素E乙酸酯的總量的95—99.1wt％，而從催化劑相I中得到的萃取物包含所形成的維生素E和維生素E乙酸酯的總量的0.1—5％。
如上所述，不必通過簡單地添加適當量的與催化劑相不混溶的非水溶性溶劑來進行萃取，催化劑相I中的產物含量也可降低至小於0.1wt％。包含維生素E和維生素E乙酸酯之混合物的產物相I然後在中等溫度下通過與醯化劑的反應進行乙醯化反應。
以此方式，可基本上從相分離後得到的產物相I中除去所有的水，而該水將通過導致乙酸酐的額外消耗來幹擾隨後的醯化反應。
醯化反應可在非水溶性的疏水性溶劑中以簡單的方式進行，不會影響反應的選擇性或速率。非水溶性溶劑與產物相I之間的體積比通常為0.5—5的範圍內，這取決於所用溶劑的本質。例如，使用脂族烴如己烷或庚烷，或者用芳香烴如甲苯，可實現良好的結果。
後乙醯化反應可分批或連續地進行，其中產物相I由乙酸、萃取劑、維生素E和維生素E乙酸酯構成。待醯化相中存在的殘留水濃度可任選地通過添加適當過量的乙酸酐來消除，其中形成乙酸，而乙酸從開始時就無時不在地存在於反應體系中。在有利的實施方案中，產物相I與乙酸酐合併，其中由於存在質子酸/Lewis酸催化劑體系，即使在室溫下也可有效地催化該反應。根據反應進行的方式和催化劑組分的濃度，反應可在-20℃至100℃的溫度範圍內進行，優選在0—60℃之間，特別優選在室溫下。
一旦反應完成，即可得到產物相II，相對於維生素E乙酸酯，該相現在僅包含濃度小於1％的維生素E。該產物相在隨後的步驟中通過用水和任選輔助溶劑、特別是甲醇或乙醇進行催化劑萃取來處理，其中可同時使用與水不混溶或者僅略微混溶的溶劑，以促進相分離，從如此製得的乙酸催化劑含水相II中除去任何殘留的產物。如果在第一次相分離(催化劑和產物相I的製備)前已經添加了非水溶性溶劑，此時則無需添加溶劑，而且催化劑殘留物用水或水/輔助溶劑混合物簡單地進行萃取。
含水萃取介質，最簡單的情況是水，其量可在寬的範圍內變化，而且特別是取決於所用的Lewis酸的性質以及所希望的萃取程度。如果該產物相用1—10vol％的水洗滌2—3次，則可實現良好的結果。進行該萃取的方式相對而言不是關鍵性的，而且可以逆流萃取的方式連續進行。在最簡單的情況下，產物相II通過連續地用適當量的水或者醇的水溶液攪拌來進行萃取。
如以上對催化劑相I的萃取所述，相同的標準適用於催化劑含水相II的萃取劑的選擇。優選在相同的萃取劑中進行催化劑相I的萃取和催化劑相II的萃取。特別有利的是，以(任選)多階段逆流萃取的方式進行產物(維生素E乙酸酯)和催化劑(ZnX2/HY)的分離。
在用水和任選的輔助溶劑如甲醇或乙醇萃取產物相II後，得到包含催化劑組分的乙酸含水相——催化劑相II。該催化劑相II包含醯化催化劑，與縮合後得到的催化劑相I合併。得到乙酸催化劑含水相，其包含全部量的活性催化劑組分ZnX2以及大部分的活性催化劑組分HY。
該催化劑相按以下方式進行適當的處理，其中得到包含催化劑組分的相——催化劑相III，一旦補充了部分消耗的組分HY，該催化劑相III可重新用於TMHQ和IP的縮合反應。催化劑再生基本上包括部分除去乙酸和/或水，其中催化劑組分ZnX2和HY基本上保留在濃的水/乙酸溶液中。在最簡單的情況下，為此目的蒸餾經合併的催化劑相I和II，其中水和乙酸以蒸餾物得到，而且在蒸餾物中沒有濃水溶液形式的HY。
催化劑相的蒸餾及相關的再生可在0.1—760torr的壓力下進行。經合併的催化劑相I和II通過蒸餾進行的再生在20—200℃的溫度範圍內隨壓力的變化而進行。在減壓和相應的中等溫度下，再生催化劑的可能性對於所用裝置的材料的選擇提供了額外的有利條件。在根據本發明的另一個實施方案中，催化劑再生是通過蒸發經合併的催化劑相I和II來進行的，其中一些HY與水和乙酸通過蒸餾一起被除去。所得的催化劑相III則必須用適當濃度的HY進行補充，以保持完全的催化劑活性。
除所述的蒸餾法外，經合併的催化劑相也可通過其他方法進行再生，特別是用合適的膜分離水和/或乙酸。根據該替代方法，選擇性除去乙酸和/或水，並與乙酸/水濃縮一起再剩下如上所述包含活性催化劑組分的催化劑溶液III，由此可濃縮活性催化劑溶液。
即使在重複循環後，用上述方法得到的催化劑溶液III在0—200℃的溫度範圍內仍然具有足夠低的粘度，可以液體狀態用合適的泵輸送，沒有催化劑組分的結晶，而如此結晶則需要額外的回收措施。再生催化劑溶液的粘度增加會隨著環狀組分數量的增加而被觀察到，但是可以通過在再生催化劑相中直接添加至少一定比例的縮合溶劑——乙酸來緩解。在此情況下用作稀釋劑和溶劑的乙酸也可直接在合併的催化劑相I和II的再生蒸餾期間添加。在該方法中，基本上回收到基本上無水的催化劑體系的乙酸溶液。
根據本發明在作為溶劑的乙酸中縮合TMHQ和IP，以及上述用於再生作為包含乙酸和ZnX2/HY的催化劑水溶液的催化劑溶液的方法，直接構成了製備維生素E乙酸酯的有效方法，其使得所用催化劑的催化活性保持恆定，不用或者幾乎不用補充催化劑組分HY。
根據本發明從TMHQ和IP起始製備維生素E乙酸酯，已證明可發現溶劑/催化劑基質，通過使用水溶性且可以水萃取的溶劑、特別是乙酸，可在縮合後實現選擇性的產物形成，而且還可從所得的產物相中實現縮合催化劑的分離，其中所述產物相包括維生素E/維生素E乙酸酯和乙酸。
從維生素E/維生素E乙酸酯相中分離出催化劑後，對於隨後在中等溫度下用合適的醯化劑進行的醯化作用而言，可提供足夠的催化劑濃度，並同時降低幹擾醯化反應的水含量。用合適的醯化劑醯化以得到產物——維生素E乙酸酯後，用合適的含水萃取劑萃取催化劑相，然後通過除去水/乙酸再生所得的催化劑相，可得到活性催化劑相III，其在室溫下易於處理，而且可重複用作催化劑溶液，沒有任何活性的損失。
以下實施例說明了根據本發明的方法。縮合後得到的混合物的含量以及產物的含量是通過相對於市售製劑(Fluka98.5％維生素E乙酸酯)進行對比分析來定量的。TMHQ＝三甲基氫醌IP＝異植醇TMHQ－DA＝三甲基氫醌二酯冷卻至室溫後，加入900ml的正己烷，然後從催化劑相I中分離產物相I。在30分鐘的時間內在產物相I中添加至少化學計量量的乙酸酐，其方式是，反應溫度不超過25℃，並使反應繼續進行15分鐘。
在反應溶液中添加350ml的正己烷和250ml的水，並劇烈攪拌該混合物約10分鐘。在分液漏鬥中分離乳液，並用50ml水洗滌有機相兩次。
所得產物相III在60℃和1mbar的條件下在旋轉蒸發器中蒸發至恆定重量。回收的正己烷重新用於隨後的萃取中。在旋轉蒸發器中除去溶劑後，得到615.7g的黃色油狀物，根據定量HPLC分析測定，其中含95.2％的維生素E乙酸酯。相對於TMHQ的產率因此為97.2％。
包含水的兩個乙酸萃取物(催化劑相I)與催化劑相II合併，然後通過簡單蒸餾蒸發至底部溫度為146℃，該蒸餾包括帶有Claisen蒸餾頭的Liebig冷凝器。
由此得到154.4g的殘留物(紫色溶液)，其特徵是在室溫下容易泵送和處理。即使在室溫下儲存長時間後，也沒有觀察到溶液的固化。底部產物的組成如下71.3％ ZnBr23.6％ HBr17.9％ 水5％AcOH在催化劑回收時得到的蒸餾物不包含HBr。補充了活性催化劑組分所缺的濃度後，該催化劑溶液循環使用三次，其中沒有觀察到催化劑活性的降低。相對於TMHQ連續得到如下產率的維生素E乙酸酯實施例2第1次循環97.0％實施例3第2次循環96.8％實施例4第3次循環97.5％
表I
實施例9—10以下實施例表明，替代溴化鋅，含水HBr和元素鋅的混合物也可用作催化劑體系，其「原位」提供選擇性催化所需要的溴化鋅濃度。當循環使用催化劑溶液時，任何由於所選的排放速率造成的溴化鋅丟失都可在新的循環開始時通過添加鋅和HBr來製造。在實施例9中，初始使用的溴化鋅與實施例1一樣，而在從實施例9回收催化劑溶液時，僅通過Zn和HBr來補充。
在實施例10中，添加1.32g的Zn(20mmol，相對於TMHQ為1.6mol％)。催化劑組分在蒸餾前於催化劑相III中補充，以調節水含量。所得結果見表II所示。
表II
權利要求
1.在循環法中製備α—生育酚乙酸酯的方法，其是在催化劑體系存在下於可用水萃取或者與水混溶的極性溶劑/水混合物中縮合三甲基氫醌和異植醇，所述催化劑體系包括滷化鋅和含水質子酸以及任選的元素金屬，其中，(i)從催化劑含水相中分離首先得到的α—生育酚，然後用醯化劑進行酯化，(ii)對用水提進行處理後而得到的催化劑溶液進行再生，然後將包含乙酸的溶液返回至反應中，以及(iii)濃縮包含滷化鋅和質子酸的催化劑混合物，並以液體形式重新引入至反應中。
2.如權利要求1所述的方法，其中，所用滷化鋅包括氯化鋅、溴化鋅、氯氧化鋅和羥基氯化鋅、溴氧化鋅和羥基溴化鋅、或者它們的混合物。
3.如權利要求1所述的方法，其中，所用的質子酸是鹽酸和氫溴酸，而元素金屬是鋅。
4.如權利要求1所述的方法，其中，使用乙酸作為催化劑溶液的溶劑和萃取劑。
5.如權利要求1所述的方法，其中，使用乙酸酐作為醯化劑。
6.如權利要求1所述的方法，其中，通過蒸餾或膜分離來濃縮乙酸催化劑含水混合物。
7.如權利要求1所述的方法，其中，反應在循環下連續重複地進行。
全文摘要
本發明涉及在循環法中製備α－生育酚乙酸酯的方法,其是在催化劑體系存在下於可用水萃取或者與水混溶的極性溶劑/水混合物中縮合三甲基氫醌和異植醇,所述催化劑體系包括滷化鋅和含水質子酸以及任選的元素金屬,然後醯化所得的α－生育酚並循環使用催化劑體系。
文檔編號B01J27/138GK1329001SQ01104390
公開日2002年1月2日 申請日期2001年3月9日 優先權日2000年3月9日
發明者斯特芬·克裡爾, 史蒂芬·克雷茨, 克勞斯·胡特馬赫爾 申請人:德古薩股份公司