用於治療蛋白激酶依賴性疾病的1h－咪唑並[4,5－c]喹啉衍生物的製作方法

2023-05-23 16:33:11 1

專利名稱：用於治療蛋白激酶依賴性疾病的1h－咪唑並[4,5－c]喹啉衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及咪唑並喹啉類化合物和其鹽在治療蛋白激酶依賴性疾病中和在製備治療所述疾病的藥物製劑中的用途；用於治療蛋白激酶依賴性疾病的咪唑並喹啉類化合物；治療所述疾病的方法，其包括對溫血動物、尤其是人施用咪唑並喹啉類化合物；藥物製劑，其包含咪唑並喹啉類化合物，尤其用於治療蛋白激酶依賴性疾病；新的咪唑並喹啉類化合物；和製備新的咪唑並喹啉類化合物的方法。
背景技術：
最近，使用被特殊設計用以對抗異常活性蛋白激酶的藥物來治療增殖性疾病的概念已經在慢性髓性白血病(CML)的治療中得到了確切證實，其中第一種產品現在已被批准用於成功治療。臨床研究顯示，藥物N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲醯氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺、尤其是被稱為STI571的其甲烷磺酸鹽(一甲磺酸鹽)形式(其例如以商品名Glivec/Gleevec被銷售)對慢性期CML具有突出的活性。對於CML而言典型的是特徵性t(9；22)易位，其並置bcr基因的5』末端和abl基因的3』末端，導致獨特的210kDa融合蛋白p210bcr/abl，具有組成型激酶活性。結果是p210bcr/abl-誘導的轉化，最終導致CML。STI571是一種可逆性抑制劑，其佔據p210bcr/abl的ATP結合袋，使激酶穩定在無活性構象。這種抑制作用似乎是其抗CML作用的基礎。
蛋白激酶的過表達或組成型表達(活性)似乎是轉化的一般原理，所述轉化最終引起細胞的增殖性生長，進而引起癌症、銀屑病或其它增殖性疾病。
蛋白激酶B(PKB，也稱為Akt)是保守激酶家族的成員，在人中，該家族包括PKBα、PKBβ和PKBγ。這種絲氨酸/蘇氨酸激酶介導包括血小板源生長因子、胰島素和胰島素樣生長因子-I在內的多種肽生長因子的生理效應。PKB在其氨基-末端結構域中含有普列克底物蛋白同源性(PH)結構域，在中部含有激酶結構域，在羧基-末端區含有調節結構域。磷酸肌醇與PKB的PH結構域的結合募集PKB至質膜，在那裡它在蘇氨酸-308/309和絲氨酸-473被磷酸化。PKB途徑的活化導致細胞增殖性以及抗細胞凋亡性腫瘤細胞響應。PKBα在20％的胃腺癌中被擴增，PKBβ在15％的卵巢癌、12％的胰腺癌和3％的乳腺癌中被擴增。PKBγ表達和活性在雌激素受體陰性乳腺癌細胞和雄激素非依賴性前列腺癌中均升高。
可以證實減量調節PKB的激酶活性的化合物對於單一和組合抗癌治療而言在臨床上是值得關注的。
PDK1(3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1)是AGC激酶家族的成員，其通過在Thr-308/309(兩個數字表示不同的蛋白質同工型)磷酸化PKB而有助於該蛋白質的活化。在癌症和其它疾病如考登(Cowden)症候群、Lhermitte-Dudos病和Bannayan-Zonana症候群中，PDK1激酶抑制劑通過阻滯PKB介導的信號轉導途徑活化而可能潛在地具有治療價值。
從增殖性疾病的可能治療的觀點出發，所需要的是大量的化合物種類，各自針對特定的蛋白激酶或蛋白激酶種類，從而實現特異性治療。因此，強烈需要發現可實現這類特異性抑制效應的新化合物種類。
發明概述已經令人驚奇地發現，本文所述的咪唑並喹啉類化合物、尤其是該類中的新化合物具有藥學上有利的性質，尤其可抑制特定類型或種類或家族的蛋白激酶，尤其是PDK1，並且可作為脂激酶(lipid kinase)、特別是磷酸肌醇3-激酶或PI3K或Pi3的抑制劑。本文所述的咪唑並喹啉類化合物也對KDR、PDGFR、c-Kit、Flt-3和Flt-4顯示出抑制活性。本文所述的咪唑並喹啉類化合物還抑制所述激酶的突變體。
除了這種既定的活性以外，咪唑並喹啉類化合物還具有這樣的優點，它們的骨架還允許大量的取代方式，為達到與一種或多種靶激酶ATP結合位點的特異性相互作用的精細調整提供了廣泛的可能性，從而打開了新的視角，提供了各種特異性程度的激酶抑制劑。
發明詳述本發明特別涉及式(I)的咪唑並喹啉化合物， 其中x和y彼此獨立地是0或1；R1是能與氮鍵合的有機部分；X是C＝O或C＝S，條件是鍵合X與N的虛線不存在，以便X經由單鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機部分；或者X是(CR7)，其中R7是氫或者有機或無機部分，條件是鍵合X與N的虛線是一個鍵，以便X經由雙鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是0或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亞鏈烯基、未取代的或取代的亞炔基；並且R2、R3、R4、R5和R6彼此獨立地是氫、有機部分或無機部分；或其藥學上可接受的鹽，和式(I)化合物在治療蛋白激酶依賴性疾病中或在製備治療蛋白激酶依賴性激酶的藥物製劑中的用途。
本發明也涉及治療蛋白激酶依賴性疾病的方法，其包括對溫血動物、尤其是人施用式(I)的咪唑並喹啉化合物。本發明也涉及藥物製劑，其包含式(I)的咪唑並喹啉化合物，尤其用於治療蛋白激酶依賴性疾病；式(I)的新的咪唑並喹啉化合物；製備式(I)的新的咪唑並喹啉化合物的方法；和用於製備它們的新原料和中間體。本發明也涉及式(I)化合物在製備治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物製劑中的用途。
除非另有說明，否則上下文中所用的一般術語優選地在本文公開內容中具有下列含義前綴「低級」表示具有1至7個碳原子且包括最大值7個碳原子、尤其是1至4個碳原子且包括最大值4個碳原子的殘基，所述殘基是直鏈的或者是支鏈的，具有一個或多個分支。低級烷基例如有甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基或正庚基。
能與氮鍵合的有機部分優選地是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的鏈烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳基-低級烷基或芳基-低級烷氧基、未取代的或取代的雜環基、未取代的或取代的雜環基-低級烷基或-低級烷氧基、未取代的或取代的環烷基或者未取代的或取代的環烯基。
有機部分優選地是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的鏈烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜環基、未取代的或取代的環烷基、未取代的或取代的環烯基、未取代的或取代的芳基羰基氨基、被一個或兩個選自低級烷基、取代的低級烷基部分、芳基、環烷基和巰基-低級烷基的部分取代的氨基、烷氧基或者氰基。
滷代或滷素優選地是氟、氯、溴或碘，最優選氟、氯或溴。
烷基優選地具有至多20個、更優選至多12個碳原子，是直鏈的或者分支一次或多次；優選的是低級烷基，尤其是C1-C4烷基。烷基可以是直鏈的或環狀的，可以是未取代的或取代的，優選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自下文在「取代的」項下所提及的那些。作為能與氮鍵合的有機部分，尤其優選的是未取代的烷基、優選低級烷基，或者羥基烷基、尤其是羥基-低級烷基，例如2-羥基乙基，或者環-低級烷基，例如環丙基。
在相應於取代的烷基的部分中，未取代的或取代的芳基-低級烷基(尤其優選的)、雜環基-低級烷基或環烷基-低級烷基也是優選的。
芳基-低級烷基優選地是被下文所定義的未取代的或取代的芳基取代(優選在末端或在1-位取代)的低級烷基，尤其是苯基-低級烷基，例如苄基或苯基乙基，尤其是1-苯基乙基。
雜環基-低級烷基優選地是被下文所定義的未取代的或取代的雜環基取代(優選在末端取代)的低級烷基。
環烷基-低級烷基優選地是被下文所定義的未取代的或取代的環烷基取代(優選在末端取代)的低級烷基。
鏈烯基優選地是具有一個或多個雙鍵的部分，優選地具有2-20個、更優選至多12個碳原子；它是直鏈的或者分支一次或多次(根據碳原子數，只要有可能)。優選的是C2-C7鏈烯基，尤其是C3-C4鏈烯基，例如烯丙基或巴豆基。鏈烯基可以是未取代的或取代的，尤其是被一個或多個、更尤其是至多三個下文在「取代的」項下所提及的取代基取代。諸如氨基或羥基(具有可離解的游離氫)等取代基優選地不與構成雙鍵的碳原子鍵合，並且其它不夠穩定的取代基優選地也被排除在外。未取代的鏈烯基、特別是C2-C7鏈烯基是優選的。
當G是亞鏈烯基時，C2-C7亞鏈烯基是優選的，亞乙烯基(-C＝C-)是最優選的。當G是亞炔基時，C2-C7亞炔基是優選的，亞乙炔基(-C≡C-)是最優選的。
炔基優選地是具有一個或多個叄鍵的部分，優選地具有2-20個、更優選至多12個碳原子；它是直鏈的或者分支一次或多次(根據碳原子數，只要有可能)。優選的是C2-C7炔基，尤其是C3-C4炔基，例如乙炔基或丙炔-2-基。炔基可以是未取代的或取代的，尤其是被一個或多個、更尤其是至多三個下文在「取代的」項下所提及的取代基取代。諸如氨基或羥基(具有可離解的游離氫)等取代基優選地不與構成叄鍵的碳原子鍵合，並且其它不夠穩定的取代基優選地也被排除在外。未取代的炔基、特別是C2-C7炔基是優選的。
芳基優選地具有不超過20個碳原子、尤其是不超過16個碳原子的環系，其優選地是單環、二環或三環的，是未取代的或者優選地如下文「取代的」項下所定義的那樣被取代。例如，芳基選自苯基、萘基、茚基、薁基和蒽基，優選地在各種情況下是未取代的或者是滷素(尤其是氟、氯、溴或碘)、滷代-低級烷基(尤其是三氟甲基)、磺醯胺(NH2-S(O)2-)、間二氧雜環戊烯基、羥基、氨基、低級烷氧基(尤其是甲氧基)、羥基-低級烷基(尤其是羥基甲基或2-羥基乙基)、單或二取代的氨基、環狀氨基、氨基-低級烷基(尤其是氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基)、低級烷基(尤其甲基或乙基)、氰基、氰基-低級烷基(尤其是2-氰基乙基)、脒基、N-羥基脒基、脒基-低級烷基(尤其是2-脒基乙基)、N-羥基脒基-低級烷基(尤其是2-(N-羥基脒基)-乙基)取代的苯基或者(尤其是1-或2-)萘基。作為能與氮鍵合的有機部分或者作為有機部分R2至R7，尤其優選的是未取代的或取代的芳基、優選苯基、羥基苯基(例如4-羥基苯基)、甲氧基苯基(例如2-、3-或4-甲氧基苯基)、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、低級烷基(例如甲基或乙基)。
在芳基羰基氨基中，芳基優選地是上一段中所定義的芳基，尤其苯甲醯氨基。
雜環基優選地是這樣的雜環殘基，它在鍵合的環中是不飽和的、飽和的或部分飽和的，優選地是單環的或者在本發明更廣義的方面是二環或三環的環；具有3-24個、更優選4-16個環原子；其中至少在與式(I)分子的殘基鍵合的環中一個或多個、優選1至4個、尤其是1或2個碳環原子被選自氮、氧和硫的雜原子代替，鍵合的環優選地具有4-12個、尤其是4-7個環原子；雜芳基是未取代的或者被一個或多個、尤其是1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自由下文「取代的」項下所定義的取代基組成的組；尤其是選自下組的雜環殘基環氧乙烷基、氮雜環丙烯基(azirinyl)、1，2-氧硫雜環戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、異苯並呋喃基、苯並呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯並咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯並咪唑基、香豆素基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、苯並噻吩基、二苯並噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、色烯基、異色滿基和色滿基，這些殘基中的每一個均是未取代的或者被1至2個殘基取代，所述殘基選自氧基、低級烷基，尤其是甲基或叔丁基、低級烷氧基，尤其是甲氧基和滷素，尤其是氟或氯。未取代的或取代的雜環基(例如嗎啉基、哌嗪基、低級烷基哌嗪基、哌啶子基、哌啶基、吡咯烷基和氮雜環丁烷基)是優選的。
環烷基優選地是C3-C10環烷基，尤其是環丙基、二甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，環烷基是未取代的或者被一個或多個、尤其是1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由下文「取代的」項下所定義的取代基組成的組。
環烯基優選地是C5-C10環烯基，尤其是環戊烯基、環己烯基或環庚烯基，環烯基是未取代的或者被一個或多個、尤其是1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由下文「取代的」項下所定義的取代基組成的組。
無機部分R2至R7優選地是滷素(尤其氟、氯、溴或碘)、羥基、氨基、氰基或硝基。
有機部分R2至R7選自上文關於能與氮鍵合的有機部分(R1)所提及的有機部分，或者選自下組未取代的或取代的烷氧基(例如低級烷氧基)或苯基-低級烷氧基(例如甲氧基)；或低級烷醯氧基(例如乙醯氧基)；被一個或兩個選自下組的部分取代的氨基低級烷基(例如甲基、正丁基、環丙基或異丙基)；羥基-低級烷基(例如2-羥基乙基)；巰基-低級烷基(例如2-巰基乙基)；上文所定義的未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺醯基-苯基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基)；雜芳基，其是未取代的或者被一個或多個、尤其是1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由下文「取代的」項下所定義的取代基組成的組；尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2個選自下組的殘基取代低級烷基(例如甲基)；低級烷氧基(例如甲氧基)；滷素(例如氟)；或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H；低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)；低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9可以與N原子構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；上文所定義的環烷基，尤其是C3-C6環烷基；低級烷醯基(優選地作為單一的氨基取代基或者與剛才提及的非醯基部分組合)和苯甲醯基或苯基-低級烷醯基(優選地作為單一的氨基取代基或者與剛才提及的非醯基部分組合)；氰基；氰基-低級烷基(例如氰基甲基)；脒基；N-羥基脒基；脒基-低級烷基(例如-甲基)；或N-羥基脒基-低級烷基(例如-甲基)。
優選地，R2、R3、R4、R5、R6和R7中僅有至多5個、更優選至多2個不是氫(即無機或有機部分)。
一組非常優選的式(I)化合物是這樣的化合物，其中R3是除氫以外的有機部分之一，尤其是上文作為優選提及的那些。
「取代的」無論在何處用於一個部分，均意指各部分中的一個或多個氫原子、尤其是至多5個、更尤其是至多3個氫原子彼此獨立地被相應數量的取代基代替，所述取代基優選地獨立地選自下組低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)；滷素(例如F、Cl、Br或I)；滷代-低級烷基(例如三氟甲基)；羥基；羧基；低級烷氧基(例如甲氧基)；苯基-低級烷氧基；低級烷醯氧基；低級烷醯基；羥基-低級烷基(例如羥基甲基或2-羥基乙基)；氨基；單或二取代的氨基；環狀氨基；氨基-低級烷基(例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基)；N-低級烷基氨基；N，N-二低級烷基氨基；N-低級烷基氨基烷基(例如甲基氨基乙基、環丙基氨基乙基)；N，N-二低級烷基氨基烷基；N-苯基-低級烷基氨基；N，N-雙(苯基-低級烷基)-氨基；氨基低級烷氧基(例如甲氧基氨基和甲氧基N-甲基氨基)；低級烷醯氨基；苯甲醯氨基；氨基甲醯基-低級烷氧基；N-低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基或N，N-二-低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基；脒基；N-羥基-脒基；胍；脒基-低級烷基(例如2-脒基乙基)；N-羥基脒基-低級烷基(例如N-羥基-脒基-甲基或-2-乙基)；羧基；低級烷氧基羰基；苯基；萘基；芴基-低級烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)；低級烷醯基；磺基；低級鏈烷磺醯基(例如甲烷磺醯基(CH3-S(O)2-))；磺醯胺(NH2-S(O)2-)；N-低級烷基磺醯胺烷基(例如CH3-NH2-S(O)2-烷基)；間二氧雜環戊烯基；膦醯基(-P(＝O)(OH)2)；羥基-低級烷氧基磷醯基或二-低級烷氧基磷醯基；氨基甲醯基；單-或二-低級烷基氨基甲醯基；氨磺醯基；磺醯胺；單-或二-低級烷基氨基磺醯基；氰基-低級烷基(例如氰基甲基)；C5-C16芳基(例如苯基或萘基)，其中C5-C16芳基被任意上文所定義的取代基取代，尤其是未取代的或者被至多4個、優選至多3個取代基取代的苯基，其中所述取代基是相同或不同的，獨立地選自滷素(例如Cl或F)；氰基；氰基低級烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低級烷基；低級烷氧基；氨基-低級烷基；N-低級烷基氨基烷基(例如甲基氨基乙基、環丙基氨基乙基)；N，N-二-低級烷基氨基烷基；氨基-低級烷氧基；氮雜環丁烷基低級烷基；吡咯烷基；氨基-低級烷硫基或巰基-低級烷基；其中氨基可以是單或二取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9與N原子一起構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)]。
「取代的」也包括氨基-羰基-低級烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定義)；雜環基；胺雜環基；雜環基-低級烷基；雜環基-低級烷氧基或雜環基-低級烷硫基；其中雜環基是3-至8-元雜環的環，含有1-4個氮、氧或硫原子(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、低級烷基-哌嗪基、低級烷基哌嗪基-低級烷基和取代的雜環基，如吡咯烷-2-酮、唑烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、哌嗪-2-酮和氧代-唑烷基)；C3-C10環烷基(例如環丙基或環己基)；羥基-C3-C8環烷基(例如羥基-環己基)；具有5或6個環原子和1-4個選自O、N和S的環雜原子的雜芳基，尤其是呋喃基和吡啶基；或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9可以與N原子構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)。不言而喻，取代基僅僅位於它們在化學上可能的位置，本領域技術人員無需過多的努力就能確定(憑實驗或理論)哪些取代基是可能的，哪些是不可能的。例如，如果與具有不飽和(例如烯烴)鍵的碳原子鍵合，具有游離氫的氨基或羥基可能是不穩定的。
如果它們攜帶成鹽基團，則鹽優選地是式(I)化合物的藥學上可接受的鹽。
式(I)化合物中的成鹽基團是具有鹼性或酸性的基團或殘基。具有至少一個鹼性基團或至少一個鹼性殘基例如氨基、未形成肽鍵的仲氨基或吡啶基殘基的化合物可以形成酸加成鹽，例如與無機酸如鹽酸、硫酸或磷酸形成酸加成鹽，或者與適合的有機羧酸或磺酸例如脂族一元-或二元-羧酸如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸或者胺基酸如精氨酸或賴氨酸、芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙醯氧基-苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、芳族-脂族羧酸如扁桃酸或肉桂酸、雜芳族羧酸如煙酸或異煙酸、脂族磺酸如甲烷-、乙烷-或2-羥基乙烷磺酸或者芳族磺酸例如苯-、對甲苯-或萘-2-磺酸形成酸加成鹽。當存在多個鹼性基團時，可形成單-或多-酸加成鹽。
具有酸性基團、羧基或酚羥基的式(I)化合物可以形成金屬或銨鹽，如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者與氨或適合的有機胺形成的銨鹽，所述的有機胺例如叔單胺如三乙胺或三-(2-羥基乙基)-胺或者雜環鹼如N-乙基-哌啶或N，N』-二甲基哌嗪。鹽的混合物是可能的。
具有酸性和鹼性基團的式(I)化合物可以形成內鹽。
對於分離或純化目的，以及在化合物進一步用作中間體的情況下，也有可能使用藥學上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽。但是，只有藥學上可接受的、無毒性鹽可以用於治療目的，因此這些鹽是優選的。
由於新化合物的游離形式與它們的鹽形式-包括能用作中間體的那些鹽，例如在新化合物的純化或其鑑別中用作中間體的鹽-之間的密切關係，如果適當和有利的話，上下文中任何對游離化合物的稱謂均應理解為包括相應的鹽。
若複數形式用於化合物、鹽、藥物製劑、疾病等，這旨在也表示單個的化合物、鹽等。
任何不對稱的碳原子均可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構型、優選以(R)-或(S)-構型存在。雙鍵或環上的取代基可以以順式-(＝Z-)或反式-(＝E-)的形式存在。因此化合物可以以異構體混合物的形式存在或者優選地以純異構體的形式存在，優選地以對映體-純的非對映體或純的對映體的形式存在。
本發明也涉及式(I)化合物的前體藥物，它們在體內轉化為式(I)化合物本身。因此，如果適當和有利的話，任何對式(I)化合物的稱謂均應理解為也表示式(I)化合物的相應前體藥物。
術語「治療」或「療法」表示所述疾病、尤其是下文所提及的疾病的預防性或者優選地治療性(包括但不限於減輕、治癒、症狀緩解、症狀減輕、激酶調節和/或激酶抑制)處置。
在隨後或上文中當術語「使用/用途」被提及(作為動詞或名詞)(涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的用途)時，這分別包括本發明以下實施方案中的任何一個或多個在治療蛋白激酶依賴性疾病中的用途；在製備用於治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物中的用途；使用一種或多種式(I)化合物治療蛋白激酶依賴性疾病的方法；包含一種或多種式(I)化合物的藥物製劑用於治療蛋白激酶依賴性疾病的用途；和用於治療蛋白激酶依賴性疾病的一種或多種式(I)化合物，如果適當和有利的話，並且如果未另外說明的話。具體而言，所要治療的、因而優選的式(I)化合物的「用途」是選自下組的疾病本文所提及的蛋白激酶依賴性(「依賴性」也表示「支持性」，而不僅僅表示「單純依賴性」)疾病，尤其是本文所提及的增殖性疾病，更尤其是這些疾病中的任何一種或多種或其它依賴於一種或多種PDK1或PI3K或其任意組合的疾病，或者這些疾病中的任何一種或多種的突變體，因此式(I)化合物可用於治療激酶依賴性疾病，尤其是依賴於上下文中所提及的激酶中的一種或多種的疾病，其中(尤其是在異常高度表達的、組成型活化的和/或突變的激酶的情況下)所述激酶依賴性疾病依賴於一種或多種所述激酶的活性或者它們所涉及的途徑。
式(I)化合物具有有價值的藥理性質，可用於治療蛋白激酶依賴性疾病，例如用作治療增殖性疾病的藥物。
本發明的優選實施方案關於下文所提及的優選的式(I)化合物組，可以合理地使用來自上文提及的一般定義的取代基定義，例如用更具體的定義或者尤其是用被確定為優選的定義代替更一般的定義。
本發明尤其涉及式(I)化合物，其中x和y彼此獨立地是0或1；R1是能與氮鍵合的有機部分；X是C＝O或C＝S，條件是鍵合X與N的虛線不存在，以便X經由單鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機部分；或者X是(CR7)，其中R7是氫或者有機或無機部分，條件是鍵合X與N的虛線是一個鍵，以便X經由雙鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是0或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亞鏈烯基、未取代的或取代的亞炔基；並且R2、R3、R4、R5和R6彼此獨立地是氫、有機部分或氫或無機部分；或其藥學上可接受的鹽，和其在治療蛋白激酶依賴性疾病中或在製備治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物製劑中的用途，或者治療所述疾病的方法，其包括對需要這類治療的溫血動物、尤其是人施用式(I)化合物。
酪氨酸激酶依賴性疾病優選地是依賴於PDK1、PI3K的疾病，尤其是(異常高度表達或活化的)PKB/Akt(＝PKB)-依賴性疾病或者依賴於PI3K/PKB途徑活化的疾病。本文所述的咪唑並喹啉類化合物也對KDR、PDGFR、c-Kit、Flt-3和Flt-4顯示出抑制活性。
也優選的是用於治療蛋白激酶依賴性疾病或者用於製備治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述蛋白激酶依賴性疾病尤其是依賴於PDK1、PI3K的疾病和(尤其是異常高度表達或活化的)PKB/Akt(＝PKB)-依賴性疾病或者依賴於PI3K/PKB途徑活化的疾病。
尤其優選的是用於溫血動物、尤其是人的診斷性或治療性處置的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是C＝O或CR7，其它部分如式(I)下所定義。
更優選的是這樣的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中x和y彼此獨立地是0或1；R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基、尤其是苯基，其中苯基被至多4個、優選至多2個取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，獨立地選自滷素；氰基；氰基低級烷基；低級烷基；低級烷氧基；氨基；氨基-低級烷基；氨基-低級烷氧基；氨基-低級烷硫基或巰基-低級烷基；其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基、低級環烷基，或者R8和R9與N原子一起構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環]；氨基-羰基-低級烷基；雜環基；雜環基-低級烷基；雜環基-低級烷氧基或雜環基-低級烷硫基，其中所述的雜環基是含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環；其中所述的烷基可以是直鏈的或環狀的，以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定義；
X是C＝O或C＝S，條件是鍵合X與N的虛線不存在，以便X經由單鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機部分；或者X是(CR7)，其中R7是氫或有機部分，如C1-C7低級烷基；氨基或氨基-低級烷基；其中所述的烷基可以是未取代的或者被滷素取代，低級烷氧基或環烷基，條件是鍵合X與N的虛線是一個鍵，以便X經由雙鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是0，或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亞鏈烯基、未取代的或取代的亞炔基；R2是氫；R3是氫；低級烷基；滷素；低級烷氧基；未取代的或取代的C5-C14芳基；或雜芳基，其是未取代的或者被一個或多個、尤其是1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自由上文「取代的」項下所定義的取代基組成的組；尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2個殘基取代，所述殘基選自低級烷基、低級烷氧基、滷素或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基，或者R8和R9可以與N原子構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環；R4是氫或滷素；R5是氫；並且R6是氫、氨基、氨基-低級烷基或烷基醯氨基；或其藥學上可接受的鹽本身，它們尤其用於藥物組合物的製備，或者用於溫血動物、尤其是人的診斷性或治療性處置。
尤其優選的是這樣的式(I)化合物，其中x和y彼此獨立地是0或1；R1是取代的或未取代的苯基，其中苯基被至多4個、優選至多2個取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，獨立地選自滷素(例如Cl或F)；氰基；氰基低級烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低級烷基；低級烷氧基；氨基；氨基-低級烷基；氨基-低級烷氧基；氨基-低級烷硫基或巰基-低級烷基；其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9與N原子一起構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低級烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定義)；雜環基；雜環基-低級烷基；雜環基-低級烷氧基或雜環基-低級烷硫基，其中所述的雜環基是含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；其中所述的烷基可以是直鏈的或環狀的(例如環丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定義；X是C＝O或C＝S，條件是鍵合X與N的虛線不存在，以便X經由單鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機部分；或者X是(CR7)，其中R7是氫或有機部分，如C1-C7低級烷基；氨基；氨基-低級烷基；其中所述的烷基可以是未取代的或者被滷素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基)；低級烷氧基(例如甲氧基)；或環烷基(例如環丙基)，條件是鍵合X與N的虛線是一個鍵，以便X經由雙鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是0，或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亞鏈烯基(例如亞乙烯基)、未取代的或取代的亞炔基(例如亞乙炔基)；R2是氫；R3是氫；低級烷基；滷素(例如氟、氯或溴)；低級烷氧基(例如甲氧基)或者未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺醯基-苯基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基)；或雜芳基，其是未取代的或者被一個或多個、尤其是1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自由上文「取代的」項下所定義的取代基組成的組；尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2個殘基取代，所述殘基選自低級烷基(例如甲基)、低級烷氧基(例如甲氧基)、滷素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9可以與N原子構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；R4是氫或滷素(例如F或Cl)；R5是氫；並且R6是氫；氨基；氨基-低級烷基或烷基醯氨基(例如甲基醯氨基-NHC(O)-CH3)；或其藥學上可接受的鹽本身，它們尤其用於藥物組合物的製備，或者用於溫血動物、尤其是人的診斷性或治療性處置。
最尤其優選的是這樣的式(I)化合物，其中x和y彼此獨立地是0或1；R1是取代的或未取代的苯基，其中苯基被至多4個、優選至多2個取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，獨立地選自滷素(例如Cl或F)；氰基；氰基低級烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低級烷基；低級烷氧基；N-低級烷基氨基烷基(例如甲基氨基乙基、環丙基氨基乙基)；N，N-二-低級烷基氨基烷基；甲氧基氨基；甲氧基N-甲基氨基；氨基；氨基-低級烷基；氨基-低級烷氧基；氮雜環丁烷基低級烷基；吡咯烷基；N-低級烷基磺醯胺烷基(例如CH3-NH2-S(O)2-烷基)；氨基-低級烷硫基或巰基-低級烷基；其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9與N原子一起構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低級烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定義)；雜環基；雜環基-低級烷基；低級烷基哌嗪基-低級烷基；雜環基-低級烷氧基或雜環基-低級烷硫基，其中所述的雜環基是含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；取代的雜環基如吡咯烷-2-酮、唑烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、哌嗪-2-酮和氧代-唑烷基；其中所述的烷基可以是直鏈的或環狀的(例如環丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定義；X是C＝O或C＝S，條件是鍵合X與N的虛線不存在，以便X經由單鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是1且R是氫或者能與氮鍵合的有機部分；或者X是(CR7)，其中R7是氫或有機部分，如C1-C7低級烷基；氨基；氨基-低級烷基；其中所述的烷基可以是未取代的或者被滷素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基)；低級烷氧基(例如甲氧基)；或環烷基(例如環丙基)，條件是鍵合X與N的虛線是一個鍵，以便X經由雙鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是0，或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亞鏈烯基(例如亞乙烯基)、未取代的或取代的亞炔基(例如亞乙炔基)；R2是氫；R3是氫；低級烷基；滷素(例如氟、氯或溴)；低級烷氧基(例如甲氧基)；未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺醯基-苯基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基)；或雜芳基，其是未取代的或者被一個或多個、尤其是1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自由上文「取代的」項下所定義的取代基組成的組；尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2個殘基取代，所述殘基選自低級烷基(例如甲基)、低級烷氧基(例如甲氧基)、滷素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9可以與N原子構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；R4是氫或滷素(例如F或Cl)；R5是氫；並且R6是氫；氨基；氨基-低級烷基或烷基醯氨基(例如甲基醯氨基-NHC(O)-CH3)；或其藥學上可接受的鹽本身，它們尤其用於藥物組合物的製備，或者用於溫血動物、尤其是人的診斷性或治療性處置。
尤其優選的是用於治療蛋白激酶依賴性疾病或用於製備治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物製劑的式(I)化合物，或者治療所述疾病的方法，其包括對需要這類治療的溫血動物、尤其是人施用式(I)化合物。
尤其優選的是用於治療增殖性疾病的式(I)化合物，所述增殖性疾病選自良性或惡性腫瘤，腦、腎、肝、腎上腺、膀胱、乳腺、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰腺、肺、陰道或甲狀腺的癌症，肉瘤，成膠質細胞瘤，多發性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結腸癌或結腸直腸腺瘤或者頭頸腫瘤，表皮過度增殖，銀屑病，前列腺增生，瘤形成，上皮性質的瘤形成，乳腺癌或白血病。其它疾病包括考登症候群、Lhermitte-Dudos病和Bannayan-Zonana症候群。
鑑於它們對磷脂醯肌醇3-激酶的抑制作用，游離形式或藥學上可接受的鹽形式的式(I)化合物可用於治療由PI3K激酶活化介導的病症，特別是炎性或變應性病症。根據本發明的治療可以是症狀性的或預防性的。其它優選的實施方案包括包含式(I)化合物的藥物組合物和包含藥學上可接受的載體物質的藥物組合物。
本發明的另一個實施方案涉及式(Ia)化合物 其中R1、R3、R4和R7如上文所定義。
最優選的是這樣的式(Ia)化合物，其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基，尤其是苯基，其被至多4個、優選至多2個取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，獨立地選自滷素(例如Cl或F)；氰基；氰基低級烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低級烷基；低級烷氧基；氨基-低級烷基；氨基-低級烷氧基；氨基-低級烷硫基或巰基-低級烷基；其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9與N原子一起構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低級烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定義)；雜環基；雜環基-低級烷基；雜環基-低級烷氧基或雜環基-低級烷硫基，其中所述的雜環基是含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；其中所述的烷基可以是直鏈的或環狀的(例如環丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定義；R3是氫；低級烷基；滷素(例如氟、氯或溴)；低級烷氧基(例如甲氧基)；未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺醯基-苯基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基)；或雜芳基，其是未取代的或者被一個或多個、尤其是1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自由上文「取代的」項下所定義的取代基組成的組；尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2個殘基取代，所述殘基選自低級烷基(例如甲基)、低級烷氧基(例如甲氧基)、滷素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9可以與N原子構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；R4是氫或滷素，尤其是氟；並且R7是氫或有機部分，如C1-C7低級烷基，氨基或氨基-低級烷基；其中所述的烷基可以是未取代的或者被滷素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基)；低級烷氧基(例如甲氧基)；或環烷基(例如環丙基)；或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案涉及式(Ib)化合物 其中R1、R3、R4、R和y如上文所定義。
最優選的是這樣的式(Ib)化合物，其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基，尤其是苯基，其被至多4個、優選至多2個取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，獨立地選自滷素(例如Cl或F)；氰基；氰基低級烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低級烷基；低級烷氧基；氨基；氨基-低級烷基；氨基-低級烷氧基；氨基-低級烷硫基或巰基-低級烷基；其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9與N原子一起構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低級烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定義)；雜環基；雜環基-低級烷基；雜環基-低級烷氧基或雜環基-低級烷硫基，其中所述的雜環基是含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；其中所述的烷基可以是直鏈的或環狀的(例如環丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定義；R3是氫；低級烷基；滷素(例如氟、氯或溴)；低級烷氧基(例如甲氧基)；未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺醯基-苯基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基)；或雜芳基，其是未取代的或者被一個或多個、尤其是1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由上文「取代的」項下所定義的取代基組成的組；尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2個殘基取代，所述殘基選自低級烷基(例如甲基)、低級烷氧基(例如甲氧基)、滷素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9可以與N原子構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；R4是氫或滷素，尤其是氟；並且R是氫或者取代的或未取代的C1-C7低級烷基、芳基、雜芳基、氨基、單或二取代的氨基、低級烷氧基例如OCH3或環烷基例如環丙基；或其藥學上可接受的鹽。
也優選的是用於製備藥物組合物或者用於治療蛋白激酶依賴性疾病的式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述疾病尤其是依賴於PDK1、PI3K的疾病和(尤其是異常高度表達或活化的)PKB/Akt(＝PKB)-依賴性疾病或依賴於PI3K/PKB途徑活化的疾病。
尤其優選的是用於藥物組合物的製備或者用於溫血動物、尤其是人的診斷性或治療性處置的式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是C＝O或CR7，其它部分如式(I)下所定義。
非常優選的是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的用途，其中所要治療的疾病是由PI3K激酶活化介導的增殖性疾病或病症，特別是炎性或變應性病症。
最優選的是下文在「實施例」項下所例舉的本發明的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽的用途。
尤其優選的是用於溫血動物、尤其是人的治療性或診斷性處置的式(I)、(Ia)或(Ib)的新化合物或其藥學上可接受的鹽；或者這類式(I)、(Ia)或(Ib)的新化合物或其藥學上可接受的鹽在治療蛋白激酶依賴性疾病中或在製備治療所述疾病的藥物製劑中的用途。
最特別優選的還有下文實施例中所提及的式(I)、(Ia)或(Ib)的新化合物或其鹽、尤其是藥學上可接受的鹽。
PDK1抑制作用可以如下測定克隆和表達將pCMV-GST-PDK1(GThomas，FMI Basel，參見Pullen，N.等人，Science，279707-710(1998))用EcoR1和Sma1消化，以釋放編碼PDK1的胺基酸52-556的DNA片段。隨後連接在通過用EcoR1和Stu1進行限制酶切消化得到的具有相容性末端的載體pFB-G01-GST1上。將連接反應轉化入XL-1Blue細菌，並平板接種在選擇性LB瓊脂上。將所得集落培養過夜，提取質粒DNA，分析限制作用。採集被發現含有具有正確插入片段的質粒的集落進行大規模的質粒製備和隨後的序列分析，以確認所預期的質粒序列。
病毒的製備將含有PDK1激酶結構域的轉移載體轉染入DH10Bac細胞系(GIBCO)中，將細胞平板接種在選擇性瓊脂平板上。沒有向病毒基因組(由細菌承載)插入融合序列的集落是藍色的。挑取單個的白色集落，通過標準質粒純化工藝從細菌中分離出病毒DNA(杆粒)。然後在25cm2燒瓶中用Cellfectin試劑將Sf9細胞或Sf21細胞(美國模式培養物保藏所)用病毒DNA轉染。
Sf9細胞中的蛋白質表達從被轉染的細胞培養物中收集含病毒培養基用於進行感染以增加其滴度。兩輪感染後所獲得的含病毒培養基被用於大規模的蛋白質表達。就大規模的蛋白質表達而言，將100cm2圓形組織培養平板以5×107個細胞/板進行接種，用1mL含病毒培養基(約5MOIs)感染。3天後，從平板上刮取細胞，在500rpm下離心5分鐘。將來自10-20，100cm2平板的細胞沉澱重新混懸在50mL冰冷的裂解緩衝液(25mMTris-HCl，pH 7.5，2mM EDTA，1％NP-40，1mM DTT，1mMP MSF)中。將細胞在冰上攪拌15分鐘，然後在5,000rpm下離心20分鐘。
GST-標記蛋白質的純化將離心的細胞裂解物荷載在2mL穀胱甘肽-瓊脂糖柱(Pharmacia)上，用10mL的25mM Tris-HCl，pH 7.5，2mM EDTA，1mM DTT，200mM NaCl洗滌3次。然後用10份(各1mL)25mM Tris-HCl，pH 7.5，10mM還原穀胱甘肽，100mM NaCl，1mM DTT，10％甘油洗脫GST-標記蛋白質，貯存在-70℃下。
酶活性的測定利用純化的GST-PDK1進行酪氨酸蛋白激酶測定，終體積為30μL，含有100ng酶蛋白，50mM HEPES，pH 7.6，10mM MgCl2，1mM DTT，10μM Na3VO4，100μg/mL酪蛋白，1％DMSO，0.1mM EGTA，pH 8.0，10.0μM ATP和0.1μCi[γ-33P]ATP。通過測量33P從[γ33P]ATP結合到適當的底物，在存在或不存在抑制劑[式(I)化合物]的條件下測定活性。該測定在96-孔板中、在環境溫度下進行30分鐘，條件如下所述，通過加入20μL 125mM EDTA來終止測定。隨後，將40μL反應混合物轉移至Immobilon-PVDF膜(Millipore)上，該膜預先用甲醇浸泡5分鐘，用水洗滌，然後用0.5％H3PO4浸泡5分鐘並被固定在帶有不連通真空源的真空歧管上。將所有樣品點樣後，連通真空，各用200μL 0.5％H3PO4充分洗滌。取出膜，在振蕩器上用1.0％H3PO4洗滌4次，用乙醇洗滌1次。在環境溫度下乾燥後將膜固定，固定在Packard TopCount 96-孔框架中，加入10μL/孔Microscint TM(Packard)。通過各化合物的抑制百分比的線性回歸分析計算式(I)化合物的IC50值，各化合物均一式兩份，四種濃度(通常0.01，0.1，1和10μM)。一單位蛋白激酶活性被定義為在37℃下從[γ33P]ATP轉移至底物蛋白上的1nmole33P ATP/分鐘/mg蛋白質。
發現式(I)化合物的PDK1抑制作用的IC50值在0.001-20μM範圍內，優選在0.01-2μM範圍內。
磷酸-PKB和磷酸-GSK3β的檢測如下第1天，將U87MG細胞(ATCCNo.HTB-14)進行胰蛋白酶消化，在Neubauer室中進行計數，用新鮮的完全RPMI 1640培養基稀釋至終濃度為6×105個細胞/mL。然後向十(10)cm組織培養皿中加載10mL細胞混懸液，孵育18小時。
第2天，棄去平板中的培養基，用含有DMSO或抑制劑[式(I)化合物]的完全RPMI 1640培養基代替。接觸30分鐘後，通過抽吸快速取出培養基，將細胞用預冷卻的PBS洗滌兩次。然後將細胞置於冰上，立即進行細胞裂解。然後將蛋白質樣品用SDS-PAGE解析並將其轉移至Immbilon-P膜上以便通過蛋白質印跡法檢測內源性GSK3β、PKB、磷酸T308-PKB和磷酸S9-GSK3β的水平。然後將膜乾燥，用聚乙烯膜覆蓋，在用FluorChemTM軟體(Alpha Innotech Corp)驅動的MultiImageTMLightCabinet(Alpha Innotech Corp)中測量化學發光。
用AphaEasy軟體分析數據，利用SigmaPlot(SSPI Inc，版本7)繪製回歸曲線(四參數邏輯立方)，為對照(在用於激酶抑制劑的等同實驗條件下用DMSO處理的細胞)的百分比，相應地確定IC50值。
IC50計算輸入 3×4μl停止Immobilon膜上的測定，未洗滌背景(3個孔)用H2O代替酶的測定陽性對照(4個孔)用3％DMSO代替化合物浴對照(1個孔) 沒有反應混合物利用4種濃度(通常3-或10-倍稀釋系列，始於10μM)的各化合物的抑制百分比的對數回歸分析來計算IC50值。在每次實驗中，用參比化合物得到的實際抑制作用被用於將IC50值標準化為參比抑制劑平均值的基礎標準化的IC50＝測得的IC50·平均參比IC50/測得的參比IC50
實例實驗中的參比化合物0.4μM，平均0.3μM實驗中的供試化合物1.0μM，標準化0.3/0.4＝0.75μM例如，使用星孢素或合成星孢素衍生物作為參比化合物。
使用這種方案，發現式(I)化合物的PDK1抑制作用的IC50值在0.001-20μM範圍內，優選在0.01-2μM範圍內。
式I化合物和它們藥學上可接受的鹽可用作藥物。具體而言，它們表現出對磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K激酶)、尤其是γ同工型(p110γ)的抑制作用，所述激酶負責生成磷酸化信號轉導產物。式I化合物的抑制性質可以在以下試驗操作中得到證明。
表達與GST融合的PI3Kγ的不同片段的杆狀病毒以前在Stoyanova等人(1997)Lipid-and protein kinase activities of G protein-coupled PI3-kinase gstructure-activity analysis and interactions with wortmannin.Biochem.J.，324489中已有描述。將人PI3Kγ的殘基38-1102亞克隆到轉移載體pAcG2T(Pharmingen)的BamH1和EcoR1位點中，以產生缺失PI3Kγ的前37個殘基的GST-PI3Kγ。為了表達重組蛋白質，將Sf9(草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda)9)昆蟲細胞按照常規以3×105至3×106個細胞/ml的密度供養在含有TNMFH培養基的血清(Sigma)中。將密度為2×106的Sf9細胞用人GST-PI3KγΔ34桿狀病毒在感染複數(m.o.i.)為1下感染72小時。在4℃下於1400g下離心4分鐘收穫被感染的細胞，將細胞沉澱冷凍在-80℃下。Sf9和Sf21細胞均同樣良好地發揮作用。將Sf9細胞(1×109)重新混懸在100ml冷的(4℃)裂解緩衝液(50mM Tris-HCl pH 7.5，1％Triton X-100，150mM NaCl，1mM NaF，2mM DTT和蛋白酶抑制劑)中。將細胞在冰上孵育30分鐘，然後在4℃下於15000g下離心20分鐘。使用與穀胱甘肽偶聯的SEPHAROSETM瓊脂糖凝膠珠粒(來自AmershamPharmacia Biotech)通過親和色譜法在4℃下進行上清液樣品的純化。所使用的細胞裂解產物/GST樹脂的比例為50∶1。首先將GST樹脂進行預洗，以除去乙醇防腐劑，然後用裂解緩衝液平衡。加入細胞裂解產物(上清液)(通常在50ml試管中向1ml GST中加入50ml裂解產物)，在4℃下於混合機上溫和旋轉2-3小時。通過用DENLEYTM離心機在4℃、1000g下離心5分鐘收集未結合的流通樣品。將1ml含有結合物質的GST樹脂轉移至15mlFALCONTM離心試管中，隨後進行洗滌和洗脫步驟。首先，用15ml冰冷的洗滌緩衝液A(50mM Tris-HCl pH 7.5，1％Triton X-100，2mM DTT)進行一系列3個循環的洗滌(通過溫和倒轉進行混合)，穿插有在4℃、1000g下離心5分鐘。用15ml冰冷的洗滌緩衝液B(50mM Tris-HCl pH 7.5，2mMDTT)進行最後地單次洗滌步驟，然後在4℃、1000g下離心5分鐘。最後將洗滌過的GST樹脂用4個循環的1ml冰冷的洗脫緩衝液(50mMTris-HCl pH 7.5，10mM還原穀胱甘肽，2mM DTT，150mM NaCl，1mMNaF，50％乙二醇和蛋白酶抑制劑)洗脫，穿插有在4℃、1000g下離心5分鐘。將樣品分成等分試樣，貯存在-20℃下。
建立體外激酶測定法，測量腺苷三磷酸的末端磷酸向磷脂醯肌醇的轉移。利用閃爍親近測定法在白色96孔微量滴定板中進行激酶反應。每個孔含有10μl含供試化合物的5％二甲基亞碸和20μl測定混合物(40mM Tris，200mM NaCl，2mM乙二醇-氨基乙基-四乙酸(EGTA)，15μg/ml磷脂醯肌醇，12.5μM腺苷三磷酸(ATP)，25mM MgCl2，0.1μCi[33P]ATP)。通過加入20μl酶混合物(40mM Tris，200mM NaCl，2mM EGTA，含有重組GST-p110γ)來引發反應。將板在室溫下孵育60分鐘，通過向每個孔中加入150μl WGA-珠粒終止液(40mM Tris，200mM NaCl，2mM EGTA，1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)，2.6μM ATP和0.5mg麥胚凝集素-SPA珠粒(AmershamBiosciences)來終止反應。將板密封，在室溫下孵育60分鐘，在1200rpm下離心，然後利用閃爍計數器計數1分鐘。通過加入10μl 5％二甲基亞碸(DMSO)來測定總活性，通過加入10μl 50mM EDTA代替供試化合物來測定非特異性活性。
因此，抑制所述蛋白激酶活性、尤其是上述酪氨酸和/或絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的式(I)化合物可用於治療蛋白激酶依賴性疾病，尤其是依賴於PDK1激酶活性的疾病。蛋白激酶依賴性疾病尤其是增殖性疾病，優選良性或尤其是惡性腫瘤，更優選腦、腎、肝、腎上腺、膀胱、乳腺、胃(尤其是胃腫瘤)、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰腺、肺、陰道、甲狀腺的癌症，肉瘤，成膠質細胞瘤，多發性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結腸癌或結腸直腸腺瘤，或頭頸腫瘤，表皮過度增殖，尤其是銀屑病，前列腺增生，瘤形成，尤其是上皮性質的瘤形成，優選乳腺癌，或白血病。它們能導致腫瘤消退、防止腫瘤轉移的形成和(微)轉移的生長。另外，它們能用於表皮過度增殖(例如銀屑病)，用於前列腺增生，用於治療瘤形成，尤其是上皮性質的瘤形成，例如乳腺癌，和用於白血病。也可能使用式(I)化合物治療免疫系統疾病，只要涉及多種或者尤其是個別的酪氨酸蛋白激酶和/或(另外的)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶；此外，式(I)化合物也可用於治療中樞或外周神經系統疾病，在所述疾病中涉及由至少一種酪氨酸蛋白激酶和/或(另外的)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶進行的信號傳遞。
顯示出PDK1激酶抑制作用的式(I)化合物尤其可用於治療PTEN陰性癌症或者過表達PKB或PI3K的癌症或者與PI3K/PKB途徑的調節失控有關的疾病。
進而，本發明的化合物可用於治療炎性或阻塞性氣道疾病，例如導致組織損傷、氣道炎症、支氣管反應性過高、重塑或疾病進展的減輕。本發明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的哮喘，包括內源性(非變應性)哮喘和外源性(變應性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運動誘發的哮喘、職業性哮喘和細菌感染後誘發的哮喘。哮喘的治療也應理解為包括例如4或5歲以下的個體的治療，所述個體表現出喘鳴症狀，被診斷或可診斷為「喘鳴嬰幼兒(wheezy infant)」，這是一種已確定的在醫學上引起重視的患者類別，現在經常被確定為初期或早期哮喘患者。(這種特定的哮喘病症通常被稱為「嬰幼兒喘鳴症候群(wheezyinfant syndrome)」)哮喘治療中的預防功效將通過症狀性發作、例如急性哮喘或支氣管收縮發作的頻率或嚴重性減小、肺功能改善或氣道反應性過高改善而被證明。還可以通過對其它症狀性治療、即在其發生時用於或旨在限制或中止症狀性發作的治療需求的減少來證明，例如抗炎(例如皮質類固醇)或支氣管擴張治療。哮喘的預防性益處可能在有「晨降」傾向的個體中特別明顯。「晨降」是一種公認的哮喘症候群，常見於大部分哮喘患者，以例如約4至6am之間的哮喘發作為特徵，即發作時間通常距離任意前一次給予症狀性哮喘治療的時間較遠。
本發明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病症包括急性肺損傷(ALI)，成人型呼吸窘迫症候群(ARDS)，慢性阻塞性肺、氣道或肺部疾病(COPD，COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與之有關的呼吸困難，肺氣腫，以及其它藥物療法引起的氣道反應性過高的惡化，特別是其它吸入藥物療法。本發明也適用於治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結核性支氣管炎。本發明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的塵肺(一種炎性、普遍為職業性的肺疾病，無論慢性或急性，經常伴有氣道阻塞，由反覆吸入粉塵引起)，包括例如礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、囊性纖維化、鴕鳥毛塵肺、鐵塵肺、矽肺、煙塵肺和棉塵肺。
鑑於它們的抗炎活性，特別是關於嗜酸性粒細胞活化的抑制作用，本發明的化合物也可用於治療與嗜酸性粒細胞相關的障礙，例如嗜酸粒細胞增多，特別是氣道的與嗜酸性粒細胞相關的障礙(例如涉及肺組織的病態嗜酸性粒細胞浸潤)，包括嗜酸細胞過多，因為它影響氣道和/或肺以及例如勒夫勒(Lffler)症候群所繼發或伴發的氣道的與嗜酸性粒細胞相關的障礙、嗜酸細胞性肺炎、寄生蟲(特別是後生動物)感染(包括熱帶嗜酸細胞增多)、支氣管肺麴黴病、結節性多動脈炎(包括丘-斯(Churg-Strauss)症候群)、嗜酸細胞肉芽腫和由藥物反應引起的影響氣道的與嗜酸性粒細胞相關的障礙。
本發明的化合物也可用於治療皮膚的炎性或變應性病症，例如銀屑病、接觸性皮炎、特應性皮炎、斑形脫髮、多形紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白斑、變應性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡(pemphisus)、獲得性大皰性表皮鬆解和皮膚的其它炎性或變應性病症。
本發明的化合物也可用於治療其它疾病或病症，特別是具有炎性組分的疾病或病症，例如，治療眼的疾病和病症，如結膜炎、乾燥性角結膜炎和春季結膜炎，影響鼻的疾病，包括變應性鼻炎，和其中涉及自身免疫反應或者具有自身免疫組分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液學障礙(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細胞貧血和自發性血小板減少)、系統性紅斑狼瘡、多發性軟骨炎、硬皮病、韋格納(Wegener)肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、斯-約(Steven-Johnson)症候群、自發性口炎性腹瀉、自身免疫性炎症性腸病(例如潰瘍性結腸炎和克隆(Crohn)病)、內分泌性眼病、格雷夫斯(Grave)病、結節病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化、原發性膽汁性肝硬化、眼色素層炎(前眼色素層炎和後眼色素層炎)、乾燥性角結膜炎和春季角結膜炎、間質性肺纖維化、銀屑病關節炎和腎小球腎炎(伴有和不伴有腎病症候群，例如包括自發性腎病症候群或微小病變腎病)。
其它可以用本發明的化合物治療的疾病或病症包括敗血症性休克、類風溼性關節炎、骨關節炎、增殖性疾病如癌症、動脈粥樣硬化、移植術後的同種異體移植物排斥、中風、肥胖、再狹窄、糖尿病例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病、腹瀉疾病、缺血/再灌注損傷、視網膜病變如糖尿病性視網膜病變或高壓氧-誘發的視網膜病變以及以眼內壓升高或眼房水分泌為特徵的病症如青光眼。
本發明的化合物抑制炎性病症、例如炎性氣道疾病的有效性可以在氣道炎症或其它炎性病症的動物模型、例如小鼠或大鼠模型中得到證明，例如參見Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)20249-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)962924-2931；和Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.201-8。
也存在可證明式(I)化合物的體內抗腫瘤活性的實驗。
皮下移植人成膠質細胞瘤U87MG腫瘤的雌性Harlan無胸腺nu/nu小鼠可以用於測定PDK1激酶抑制劑的抗腫瘤活性。第0天，將動物進行經口異氟烷麻醉，將大約25mg腫瘤碎片置於動物左脅皮膚下，用縫合夾關閉小的切開傷口。當腫瘤達到體積為100mm3時，將小鼠隨機分組，每組6-8隻動物，開始治療。治療進行2-3周，按照所規定的劑量經口、靜脈內或腹膜內施用處於適宜介質中的式(I)化合物，每天施用一次(或更低頻繁)。用卡尺對腫瘤每周測量兩次，計算腫瘤的體積。
作為細胞系U87MG的替代選擇，也可以以相同方式使用其它細胞系，例如，·MDA-MB 468乳腺癌細胞系(ATCC No.HTB 132；另見In Vitro14，911-15 )；·MDA-MB 231乳腺癌細胞系(ATCC No.HTB-26；另見In Vitro12，331 )；·MDA-MB 453乳腺癌細胞系(ATCC No.HTB-131)；·Colo 205結腸癌細胞系(ATCC No.CCL 222；另見Cancer Res.38，1345-55 )；·DU145前列腺癌細胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；另見Cancer Res.37，4049-58 )，·PC-3前列腺癌細胞系PC-3(尤其優選的；ATCC No.CRL 1435；另見Cancer Res.40，524-34 )和PC-3M前列腺癌細胞系；·A549人肺腺癌(ATCC No.CCL 185；另見Int.J.Cancer17，62-70 )，·NCI-H596細胞系(ATCC No.HTB 178；另見Science246，491-4 )；·胰腺癌細胞系SUIT-2(參見Tomioka等人，Cancer Res.61，7518-24 )。
其它細胞系包括PTEN陰性的成膠質細胞瘤細胞系(參見Ishii等人，Brain Pathology9，469-479 )，如·LN-71；·LN-215；·LN-2
式(I)化合物可以按照下列方法製備在一個優選實施方案中，式(I)化合物是通過以下方法製備的使式(II)化合物 與亞鏈烯基或亞炔基衍生物反應，優選苯乙烯硼酸(phenylethylene boronicacid)、苯基乙炔、3-甲氧基苯基乙炔、4-甲氧基苯基乙炔、3-乙炔基吡啶、5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶、5-乙基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯或4-乙炔基-苯磺醯胺，其中Hal表示滷素，優選溴；並且x、y、X、R1、R2、R4、R5和R6如上文所定義；和如果需要，將可獲得的式(I)化合物轉化為不同的式(I)化合物，將可獲得的式(I)化合物的鹽轉化為游離化合物或不同的鹽，或者將可獲得的游離的式(I)化合物轉化為鹽；和/或將可獲得的式(I)化合物的異構體混合物分離為單個的異構體。
如果沒有另外說明，在下文對優選方法條件的更詳細的描述中，x、y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和R具有式(I)化合物中所給出的含義。
原料第一個優選實施方案的式(II)化合物是通過使式(IIa)化合物如下進行反應而製備的
其中x、y、R1、R2、R4、R5和R6如式(I)化合物中所述；R分別如下文a)、b)或c)中所定義，a)為了製備這樣的式(II)化合物，其中X是C＝O，式(I)中鍵合X與N的虛線不存在，y是1，R是氫或能與氮鍵合的有機部分，使式(IIa)化合物與式(III)化合物的活性衍生物反應，A-X-A (III)其中X是C＝O，每個A彼此獨立地是羰基-活化基團；b)為了製備這樣的式(II)化合物，其中X是C＝S，式(I)中鍵合X與N的虛線不存在，y是1，R是氫或能與氮鍵合的有機部分，使式(IIa)化合物與CS2或Cl-C(＝S)-Cl反應；或者c)為了製備這樣的式(II)化合物，其中X是(CR7)，其中R7是氫或者有機或無機部分，條件是鍵合X與N的虛線是一個鍵，以便X經由雙鍵與相鄰的N鍵合，使式(IIa)化合物與式(IVa)、(IVb)或(IVc)化合物的活性衍生物或者這些化合物之一的衍生物反應，R7-COOH(IVa)R7-CN (IVb)R7-CHO (IVc)其中R7是氫、有機或無機部分，尤其是C1-C7低級烷基、氨基或氨基低級烷基；其中如果必要，方法a)至c)中存在於起始化合物中的、不打算參加反應的官能團以被保護的形式存在，和裂解所存在的保護基團，其中所述的起始化合物也可以以鹽的形式存在，只要存在成鹽基團並且以鹽形式進行反應是可能的。
其中R是氫且y是1的式(II)化合物優選地是通過式(V)化合物的氫化而製備的，
其中各取代基和符號如式(I)化合物中所定義(x優選地是0)，所述氫化在適當催化劑例如骨架催化劑如阮內鎳的存在下、用氫、在適當的溶劑例如醇如甲醇中進行，反應的優選溫度是0℃至50℃，例如室溫。
其中R是能與氮鍵合的有機部分、尤其是碳-鍵合的有機部分的相應的式(II)化合物可以通過以下方法製備使其中R是氫、y是1的式(II)化合物(見前段)與式(VI)化合物反應，R-L(VI)其中R是經由碳原子與L鍵合的有機部分，L是離去基團，尤其是滷素，如氯、溴或碘，或者芳基磺醯基，例如甲苯磺醯基，所述反應在適當的溶劑中、優選地在叔氮鹼如吡啶或三乙胺的存在下進行。
作為替代選擇，其中R是氫、y是1的式(II)化合物可以與式(VI*)或(VI**)的含羰基化合物反應，R*-CHO (VI*)R*-CO-R**(VI**)其中R*和R**相同或不同的，各自是經由碳原子與CO部分鍵合的有機部分，然後將所得的烯胺用適當的還原劑還原，例如複合氫化物，如鹼金屬氰基硼氫化物，例如氰基硼氫化鈉，該反應例如在相同的溶劑中、在-10℃至40℃的溫度下、例如在10℃下進行，總的反應概括為還原性氨基化。
式(V)化合物優選地是通過以下方法製備的使式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應，其中所述的式(VII)化合物是
其中Y是滷素，尤其是氯，其它部分和符號具有式(I)化合物中所示的含義(x優選地是0)，其中所述的式(VIII)化合物是R1-NH2(VIII)其中R1如式(I)化合物中所定義，所述反應在適當的溶劑、優選低級烷基羧酸如乙酸中進行，反應的優選溫度是10℃至反應混合物的回流溫度，例如20℃至140℃。
式(VII)化合物可以通過以下方法製備使其中各部分和符號具有式(I)化合物中所示含義(x優選地是0)的式(IX)化合物 與無機酸滷化物、尤其是POCl3(優選地沒有溶劑)在升高的溫度下、例如100℃至150℃或在回流下進行反應。
式(IX)化合物是本領域已知的，可以按照本領域已知的方法合成和/或是可商購獲得的。例如，它可以通過以下方法合成使其中各部分和符號具有式(I)化合物中所示含義(x優選地是0)的式(X)化合物 與硝酸(含水)反應，反應的優選溫度是50℃至100℃，例如85℃。
作為替代選擇，式(IX)化合物可以通過以下方法合成使其中各部分符號具有式(I)化合物中所示含義的式(XI)化合物 與碳酸的酸酐、尤其是乙酸酐反應，該反應優選地在羧酸的鹼金屬鹽、例如乙酸鉀的存在下進行，反應的優選溫度是50℃至150℃，例如約100-140℃。
式(XI)化合物可以例如通過以下方法獲得通過與硝基甲烷反應將式(XII)化合物轉化為相應的式(XI)化合物， 所述反應在鹼金屬氫氧化物、尤其是氫氧化鈉的存在下進行，反應的優選溫度是約0℃至60℃，例如0℃至室溫，然後在冷卻至大約0℃下，將產物倒入濃HCl中，加入式(XII)化合物和另外的濃HCl，隨後進一步反應，反應的優選溫度是0℃至室溫，生成相應的式(XI)化合物。
其它原料是本領域已知的，可以按照本領域已知的方法、例如類似於上文或實施例中所述的方法來製備，和/或是可商購獲得的。
本發明也涉及新的原料和/或中間體和它們的製備方法。所使用的原料和所選擇的反應條件優選地是生成所述優選化合物的那些。
優選反應條件的詳細描述(a)下所述的反應優選地在本領域已知的條件下進行，尤其是在適當的溶劑中，例如滷代-低級烷烴，例如二氯甲烷，或者低級烷基腈，例如乙腈，在升高的溫度下，優選地在40℃至反應混合物的回流溫度範圍內，尤其是在回流下。在式(III)化合物中，每個A彼此獨立地優選地是滷素、三氯甲基、琥珀醯亞氨基或1-咪唑基(imidazolo)。例如，如果式(III)化合物是氯甲酸三氯甲基酯，反應優選地在無水條件下、在適當的非質子溶劑例如滷代烴如二氯甲烷中進行，反應的優選溫度是0℃至50℃，例如室溫。
(b)下所述的與CS2或Cl-C(＝S)-Cl的反應優選地如下進行在鹼的存在下，尤其是叔胺，如三低級烷基胺，優選三乙胺，或者吡啶，鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉，或者金屬氫氧化物，尤其是鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀；在極性有機溶劑、尤其是醇中，在10℃至回流溫度、更優選20℃至100℃的溫度下。
(c)下所述的反應優選地如下進行在作為溶劑的式(IVa)、(IVb)和(IVc)化合物的活性衍生物或者其它適當的溶劑或溶劑混合物的存在下，優選的溫度是30℃至反應混合物的回流溫度，更優選在回流下。式(IVa)化合物的活性衍生物尤其是式(IVa)的碳酸的三低級烷基原酸酯，尤其是三乙基衍生物，如原甲酸三乙酯，或者四甲基衍生物，如原碳酸四甲酯。作為替代選擇，式(IVa)的酸的各反應性衍生物是原位形成的，例如在多磷酸(也作為溶劑)的存在下、在升高的溫度、例如100℃至140℃的溫度下形成。式(IVb)化合物的活性衍生物尤其是滷代衍生物，如溴化氰。
式(I)化合物可以轉化為不同的式(I)化合物。
以下轉化尤其是值得關注的在其中R1攜帶氰基或氰基-低級烷基取代基的式(I)化合物中，該取代基可以通過氫化作用分別轉化為氨基甲基或氨基甲基-低級烷基，所述氫化作用例如如下進行使用氫，在適當的催化劑如阮內(Raney)催化劑、尤其是阮內鎳的存在下，在適當的溶劑如醇、尤其是甲醇或乙醇或者環狀醚如四氫呋喃或者其混合物中，在氨的存在下，優選的溫度是0℃至50℃，例如室溫。
在其中R1攜帶氰基或氰基-低級烷基取代基或者R7是這些取代基中的任意一種的式(I)化合物中，該取代基可以通過與有機或無機酸的羥胺鹽、例如羥胺滷化物反應而分別轉化為N-羥基脒基或N-羥基脒基-低級烷基，該反應如下進行在極性溶劑、例如二低級烷基低級烷醯胺、尤其是二甲基甲醯胺中，在水的存在下，在鹼、尤其是鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉的存在下，優選的溫度是10℃至100℃，例如20-75℃。
在其中R1是2-滷代芳基、例如2-氯苯基的式(I)化合物中，通過氫化作用可以除去滷素，所述氫化作用如下進行使用氫，在適當的溶劑例如醇如甲醇或者N，N-二低級烷基-低級烷醯胺如二甲基甲醯胺或者其混合物中，使用催化劑，如位於載體材料上的貴金屬，例如披鈀炭(Pd-C)，優選的溫度是0℃至50℃，例如室溫，從而得到相應的其中R1是芳基、例如苯基的化合物。
在其中存在羥基脒基取代基的式(I)化合物(例如在上一段中提及的)中，該取代基可以通過氫化作用轉化為相應的脒基取代基，所述氫化作用如下進行在酸如鹽酸和催化劑、優選阮內金屬催化劑如阮內鎳的存在下，優選地在升高的溫度下，例如30℃至70℃，例如在50℃下。
其中x和y或者它們之一是0的式(I)化合物可以通過氧化作用轉化為相應的N-氧化物化合物(x，y或者二者均是1，R＝→O)，所述氧化作用如下進行在過氧化物、尤其是過苯甲酸衍生物、如3-氯過苯甲酸的存在下，在鹼、例如鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉的存在下，在適當的溶劑例如滷代烴如氯仿或二氯甲烷中。
其中X是CR7、R7是NH2的式(I)化合物是從相應的二氨基化合物和溴化氰製備的，該反應如下進行在適當的溶劑例如乙醇中，在0℃至50℃的溫度下，例如室溫。
其中X是CR7、R7是OCH3的式(I)化合物是從相應的二氨基化合物和原碳酸四甲酯製備的，該反應如下進行在適當的溶劑例如乙酸的存在下，在升高的溫度下，例如75℃。
其中X是CR7、R7是CF3的式(I)化合物是從二氨基化合物和三氟乙酸製備的，該反應如下進行在適當的溶劑例如4N HCl的存在下，在升高的溫度下，例如100℃。
其中X是CR7、R7是CH3的式(I)化合物是從相應的二氨基化合物和原乙酸三乙酯製備的，該反應在升高的溫度例如130℃下進行。
其中X是CR7、R7是低級烷基的式(I)化合物是從相應的二氨基化合物和相應的醛製備的，該反應如下進行使用催化量的乙酸，在適當的溶劑例如DCM中，在0℃至50℃的溫度下，例如室溫。
其中G是亞鏈烯基的式(I)化合物是通過與硼酸、例如反式-苯乙烯基-硼酸反應而從相應的滷代衍生物製備的，該反應如下進行在催化劑例如雙(三苯膦)二氯化鈀(II)、碳酸鉀的存在下，在DMF中，於升高的溫度、100℃下，在惰性氣氛、例如氬氣氛下。
其中G是亞炔基的式(I)化合物是通過Sonogashira偶聯製備的。參見Sonogashira等人，Tetrahedron Lett，44671頁(1975)。使相應的滷代衍生物與相應的乙炔例如苯基乙炔反應，該反應如下進行在CuI、雙(苄腈)二氯化鈀(II)、三叔丁基膦和二異丙胺的存在下，在二烷中，在惰性氣氛、例如氬氣氛下。
其中x是1、R6是氫的式(I)化合物可以通過與無機滷化物例如POCl3反應轉化為其中x是0、R6是滷素的式(I)化合物，該反應如下進行在適當的溶劑例如二低級烷基烷醯胺如二甲基甲醯胺與芳族烴例如甲苯的混合物中，在升高的溫度下，例如50℃至90℃。
其中R6是滷素的式(I)化合物可以通過與相應的伯胺或仲胺反應分別轉化為其中R6是被一個或兩個部分取代的氨基的式(I)化合物，所述的一個或兩個部分選自低級烷基、取代的低級烷基部分、芳基、環烷基和巰基-低級烷基，所述反應如下進行在適當的溶劑例如醇、尤其是甲醇或2-乙氧基乙醇中，在100℃至130℃的溫度下(如果必要，在密封的反應容器中，例如密封的試管中)。
其中X是(CR7)、R7是滷素的式(I)化合物可以通過與相應的滷素琥珀醯亞胺、尤其是N-溴琥珀醯亞胺反應從其中R7是氫的相應化合物得到，該反應如下進行在相應的鐵(III)滷化物、尤其是FeBr3的存在下，在存在或不存在適當溶劑的條件下，在升高的溫度下，優選在回流下。
其中X是(CR7)、R7是氰基的式(I)化合物可以通過與無機酸滷化物、尤其是POCl3反應從其中R7是-CONH2的相應化合物得到，該反應如下進行在適當的鹼、尤其是吡啶中，優選地在升高的溫度下，更優選地在25℃至80℃之間。作為替代選擇，該化合物可以從其中R7是溴的式(I)化合物(可在上一段中得到)得到，該反應如下進行在CuCN和催化劑(尤其是三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿加合物和1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵)的存在下，在四乙基氰化銨的存在下，在適當的溶劑、例如環狀醚如二烷中，優選的溫度(如果必要，在密封的試管中)是100℃至150℃，例如140℃。
其中X是C＝O、y是1、R是未取代的或取代的烷基、尤其是低級烷基的式(I)化合物可以通過將其中R是H的相應的式(I)化合物用滷化物、尤其是碘化物如低級烷基碘轉化為所述化合物來獲得，該反應如下進行在強鹼、尤其是鹼金屬氫化物例如氫化鈉的存在下，在適當的非質子溶劑例如N，N-二低級烷基-低級烷醯胺中，優選的溫度是0-50℃，例如室溫。
其中X是C＝O、y是1、R是芳基、尤其是苯基的式(I)化合物可以通過將其中R是H的相應的式(I)化合物用芳基硼酸、尤其是苯基硼酸轉化為所述化合物來獲得，該反應如下進行在無水乙酸銅和叔胺例如三低級烷基胺如三乙胺的存在下，在適當的非質子溶劑、尤其是滷代烴如二氯甲烷中，優選的溫度是0℃至50℃，例如室溫。
具有至少一個成鹽基團的式(I)化合物的鹽可以以本身已知的方式製備。例如，具有酸性基團的式(I)化合物的鹽可以例如通過將化合物用金屬化合物、如適合的有機羧酸的鹼金屬鹽例如2-乙基己酸的鈉鹽；用有機鹼金屬或鹼土金屬化合物、如相應的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、如鈉或鉀的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽；用相應的鈣化合物；或者用氨或適合的有機胺進行處理而形成，優選地使用化學計算量或略微過量的成鹽劑。式(I)化合物的酸加成鹽是以常規方式得到的，例如將化合物用酸或適合的陰離子交換試劑進行處理。含有酸性和鹼性成鹽基團、例如游離羧基和游離氨基的式(I)化合物的內鹽可以例如通過例如用弱鹼將鹽、例如酸加成鹽中和至等電點或者通過用離子交換劑進行處理而形成。
鹽可以以常規方式轉化為游離化合物；例如通過用適合的酸處理可以將金屬鹽和銨鹽轉化為游離化合物，例如通過用適合的鹼性試劑處理可以將酸加成鹽轉化為游離化合物。
根據本發明可得到的異構體混合物可以以本身已知的方式分離成單個的異構體；非對映體可以例如通過以下方法分離在多相溶劑混合物中分配，重結晶和/或色譜分離，例如在矽膠上進行色譜分離，或者例如在反相柱上進行中壓液相色譜法；外消旋物可以例如通過以下方法分離與光學純的成鹽試劑生成鹽，分離可由此獲得的非對映異構體混合物，例如通過分步結晶法進行分離，或在旋光活性柱材料上進行色譜處理。
中間體和終產物可以按照標準方法進行後處理和/或純化，例如利用色譜方法、分布方法、(重)結晶法等。
另外的方法步驟在根據需要進行的另外的方法步驟中，不應參見反應的起始化合物中的官能團可以以未保護的形式存在，或者可以例如被一個或多個保護基團所保護。然後按照已知方法之一完全或部分除去保護基團。
保護基團和引入與除去它們的方式例如參見″Protective Groups inOrganic Chemistry″，Plenum Press，London，New York 1973；″Methodender organischen Chemie″，Houben-Weyl，第4版，卷15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974和Theodora W.Greene，″Protective Groups inOrganic Synthesis″，John Wiley Sons，New York 1981。保護基團的特徵是它們能夠例如通過溶劑解、還原、光解、酸解或者作為替代選擇在生理條件下被容易地除去，即，不會發生不需要的二次反應。
但是，式(I)的終產物也可以含有這樣的取代基，它們也能夠用作製備其它式(I)終產物的原料中的保護基團。因此，除非在上下文中另有說明，否則在本文的範圍內只有不構成特定所需式(I)終產物的容易除去的基團被稱為「保護基團」。
一般方法條件下列條件一般適用於上下文提及的所有方法，而上文或下文具體提及的反應條件是優選的。
所有上述方法步驟均可以在本身已知的反應條件下進行，優選具體提及的那些反應條件，不存在或者通常存在溶劑或稀釋劑，優選對所用試劑而言是惰性的並且可溶解它們的溶劑或稀釋劑；不存在或存在催化劑、縮合或中和劑，例如離子交換劑，如陽離子交換劑，例如H+型陽離子交換劑，這取決於反應和/或反應物的性質；在降低的、正常的或升高的溫度下，例如約-100℃至約190℃的溫度，優選約-80℃至約150℃的溫度，例如-80至-60℃、室溫、-20至40℃或回流溫度；在大氣壓下或者在密封的容器中，如果適當在壓力下，和/或在惰性氣氛中，例如在氬或氮氣氛下。
在反應的所有階段，所生成的異構體混合物可以被分離為單個的異構體，例如非對映異構體或對映體，或者分離為任意所需的異構體混合物，例如外消旋物或非對映異構體混合物，例如利用與「另外的方法步驟」下所述方法相類似的方法進行分離。
可以從中選擇適合於任意特定反應的那些溶劑的溶劑包括具體提及的那些或者例如水、酯如低級烷基-低級鏈烷酸酯例如乙酸乙酯、醚如脂族醚例如乙醚或環狀醚例如四氫呋喃或二烷、液體芳族烴如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、滷代烴如二氯甲烷或氯仿、醯胺如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺、鹼如雜環氮鹼例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酸酐如低級鏈烷酸酸酐例如乙酸酐、環狀、直鏈或支鏈烴如環己烷、己烷或異戊烷或者這些溶劑的混合物例如水溶液，方法描述中另有說明者除外。這類溶劑混合物也可以用在後處理中，例如色譜處理或分配中。
化合物、包括它們的鹽也可以以水合物的形式被獲得，或者它們的晶體可以例如包含用於結晶的溶劑。可以存在不同的結晶形式。
本發明也涉及下述形式的方法，在所述方法中，在方法的任意階段可作為中間體得到的化合物被用作原料，並且進行其餘的方法步驟；或者在所述方法中，原料在反應條件下生成或者以衍生物的形式、例如以被保護的形式或以鹽的形式被使用，或者可根據本發明的方法得到的化合物在方法條件下生成並且被在原位進一步加工。在本發明的方法中，優選地使用那些產生本發明開始時所述的尤其有價值的新式(I)化合物的原料。特別優選的是與實施例中所述反應條件相類似的反應條件。
藥物組合物本發明也涉及包含式(I)化合物的藥物組合物、它們在蛋白激酶依賴性疾病、尤其是上述優選疾病的治療性(在本發明的更廣義的方面還有預防性)處置或治療方法中的用途、用於所述用途的化合物和藥物製劑、尤其是用於所述用途的藥物製劑的製備。
本發明也涉及在體內轉化為式(I)化合物本身的式(I)化合物的前體藥物。因此，如果適當和有利，任何對式(I)化合物的稱謂均應理解為也表示相應的式(I)化合物的前體藥物。
本發明的藥理學上可接受的化合物可以例如用於製備藥物組合物，所述組合物包含作為活性成分的有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及與之一起的或與之混合的顯著量的一種或多種無機或有機的、固體或液體的、藥學上可接受的載體。
本發明也涉及藥物組合物，其適合施用於溫血動物、尤其是人(或者來自溫血動物、尤其是人的細胞或細胞系，例如淋巴細胞)，用於治療或者在本發明的更廣義的方面防止(＝預防)響應於蛋白激酶活性抑制的疾病，其包含對所述抑制而言有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的藥物組合物是用於對溫血動物(尤其是人)進行腸內如鼻、直腸或口服施用或胃腸外如肌內或靜脈內施用的那些藥物組合物，其包含單獨的或與顯著量的藥學上可接受的載體一起的有效劑量的藥理學活性成分。活性成分的劑量取決於溫血動物的種類、體重、年齡和個體狀況、個體藥動學數據、所治療的疾病和施用方式。
本發明也涉及治療響應於蛋白激酶抑制的疾病的方法，其包括施用(對抗所述疾病)預防或尤其是治療有效量的本發明的式(I)化合物，尤其是施用於由於所述疾病之一需要這類治療的溫血動物、例如人。
施用於溫血動物、例如體重約70kg的人的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的有效劑量優選地是每人每天約3mg至約10g，更優選約10mg至約1.5g，最優選約100mg至約1000mg，該劑量優選地被分為1-3個單劑量，所述單劑量可以例如具有相同的大小。通常，兒童接受成人劑量的一半。
藥物組合物包含約1％至約95％、優選約20％至約90％活性成分。本發明的藥物組合物例如可以是單位劑型，例如安瓿、小瓶、栓劑、糖衣丸、片劑或膠囊劑的形式。
本發明的藥物組合物是以本身已知的方式製備的，例如通過常規的溶解、凍幹、混合、制粒或成型方法製備。
優選地使用活性成分的溶液以及混懸液，尤其是等張的水性溶液或混懸液，例如在包含單獨的或與載體例如甲醇一起的活性成分的凍幹組合物的情況下，有可能在使用前形成這類溶液或混懸液。藥物組合物可以被滅菌和/或可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩定劑、溼潤和/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑，並且是以本身已知的方式製備的，例如通過常規的溶解或凍幹方法製備。所述溶液或混懸液可以包含增加粘度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
在油中的混懸液包含常規用於注射目的植物油、合成或半合成油作為油組分。因此尤其可以提及的是液體脂肪酸酯，它們含有作為酸組分的具有8-22個、尤其是12-22個碳原子的長鏈脂肪酸例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或者相應的不飽和酸例如油酸、反油酸、芥酸、巴西酸(brasidic acid)或亞油酸，如果需要，可加入抗氧化劑，例如維生素E、β-胡蘿蔔素或3，5-二-叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分具有最多6個碳原子，並且是單-或多-羥基、例如單-、二-或三-羥基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其異構體，還有尤其是乙二醇和甘油。因此提及下列脂肪酸酯的實例油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、″Labrafil M 2375″(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，Paris)，″Miglyol 812″(鏈長為C8-C12的飽和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德國)，還有尤其是植物油，例如棉子油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、豆油，更尤其是花生油。
注射組合物是在無菌條件下以常規方式製備的；這同樣適用於將組合物引入安瓿或小瓶中和密封容器。
用於口服施用的藥物組合物可以通過以下方法得到合併活性成分與固體載體，如果需要的話將所得混合物制粒，並且如果需要或必要的話在加入適當的賦形劑後，將混合物加工成片劑、糖衣丸芯或膠囊劑。也有可能將它們摻入塑料載體中，以使得活性成分以測量的量進行擴散或釋放。
適合的載體尤其有填充劑，如糖類例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素製品和/或磷酸鈣類例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；和粘合劑，如澱粉糊例如使用玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉或馬鈴薯澱粉的澱粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的話和/或崩解劑，如上述澱粉和/或羧甲基澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽如藻酸鈉。賦形劑尤其有流動調節劑和潤滑劑，例如矽酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇。糖衣丸芯具有適合的、任選腸溶的包衣，尤其是使用濃糖溶液，其可以包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，或者在適合有機溶劑中的包衣溶液，或者對於製備腸溶衣而言，使用適合的纖維素製品如乙基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液。膠囊劑是由明膠製成的幹填充膠囊和由明膠與增塑劑製成的軟密封膠囊，所述增塑劑例如甘油或山梨醇。幹填充膠囊可以包含顆粒形式的活性成分，例如還包含填充劑如乳糖、粘合劑如澱粉和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂，如果需要的話還有穩定劑。在軟膠囊中，活性成分優選地溶解或混懸在適合的油性賦形劑中，例如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇，也有可能加入穩定劑和/或抗菌劑。可以向片劑或糖衣丸的包衣或膠囊殼中加入染劑或色素，例如用於區分目的或者指示活性成分的不同劑量。
組合式(I)化合物也可以有利地用於與其它抗增殖劑組合。這類抗增殖劑包括但不限於芳香酶抑制劑；抗雌激素藥；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性劑；烷化劑；組蛋白脫乙醯酶抑制劑；誘導細胞分化過程的化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤性抗代謝物；鉑化合物；靶向於/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向於、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂質磷酸酶(lipid phosphatase)活性的化合物；促性激素釋放素激動劑；抗雄激素藥；甲硫氨酸氨肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增殖性抗體；類肝素酶(heparanase)抑制劑；Ras致癌同工型(Ras oncogenic isoform)抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液學惡性腫瘤的藥物；靶向於、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制劑；替莫唑胺(TEMODAL)；和亞葉酸。
本文所用的術語「芳香酶抑制劑」涉及抑制雌激素產生、即抑制底物雄甾烯二酮和睪酮分別向雌酮和雌二醇轉化的化合物。該術語包括但不限於甾族化合物，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦，以及特別是非甾族化合物，尤其是氨魯米特、洛太米特(roglethimide)、吡魯米特、曲洛司坦、睪內酯、酮康唑、伏羅唑、法曲唑、阿那曲唑和來曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式、例如以商標AROMASIN市售的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商標LENTARON市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標ARIMIDEX市售的形式施用。來曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨魯米特可以例如以其市售形式、例如以商標ORIMETEN市售的形式施用。包含為芳香酶抑制劑的化療劑的本發明的組合特別可用於治療激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。
本文所用的術語「抗雌激素藥」涉及在雌激素受體水平上拮抗雌激素效應的化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商標NOLVADEX市售的形式施用。鹽酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商標EVISTA市售的形式施用。氟維司群可以如US 4,659,516中所公開的那樣進行配製或者可以例如以其市售形式、例如以商標FASLODEX市售的形式施用。包含為抗雌激素藥的化療劑的本發明的組合特別可用於治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。
本文所用的術語「抗雄激素藥」涉及任何能抑制雄性激素生物效應的物質，包括但不限於比卡魯胺(CASODEX)，其可以例如如US 4,636,505中所公開的那樣進行配製。
本文所用的術語「促性激素釋放素激動劑」包括但不限於阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公開在US 4,100,274中，可以例如以其市售形式、例如以商標ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US5,843,901中所公開的那樣進行配製。
本文所用的術語「拓撲異構體I抑制劑」包括但不限於拓撲替康、gimatecan、伊立替康、9-硝基喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼和大分子喜樹鹼綴合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商標CAMPTOSAR市售的形式施用。拓撲替康可以例如以其市售形式、例如以商標HYCAMTIN市售的形式施用。
本文所用的術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括但不限於蒽環類，如阿黴素(包括脂質體製劑，例如CAELYX)、柔紅黴素、表阿黴素、伊達比星和奈莫柔比星，蒽醌類的米託蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素類的依託泊苷和替尼泊苷。依託泊苷可以例如以其市售形式、例如以商標ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商標VM 26-BRISTOL市售的形式施用。阿黴素可以例如以其市售形式、例如以商標ADRIBLASTIN市售的形式施用。表阿黴素可以例如以其市售形式、例如以商標FARMORUBICIN市售的形式施用。伊達比星可以例如以其市售形式、例如以商標ZAVEDOS市售的形式施用。米託蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商標NOVANTRON市售的形式施用。
術語「微管活性劑」涉及微管穩定劑、微管去穩定劑和微管蛋白聚合抑制劑，包括但不限於紫杉烷類，例如紫杉醇和多西他賽；長春花屬生物鹼，例如長春花鹼，尤其是硫酸長春花鹼、長春新鹼，尤其硫酸長春新鹼和長春烯鹼、discodermolides、秋水仙鹼和埃坡黴素類(epothilones)及其衍生物，例如埃坡黴素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式、例如以TAXOL市售的形式施用。多西他賽可以例如以其市售形式、例如以商標TAXOTERE市售的形式施用。硫酸長春花鹼可以例如以其市售形式、例如以商標VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸長春新鹼可以例如以其市售形式、例如以商標FARMISTIN市售的形式施用。Discodermolide可以例如如US 5,010,099中所公開的那樣得到。也包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公開的埃坡黴素衍生物。尤其優選的是埃坡黴素A和/或B。
本文所用的術語「烷化劑」包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺、苯丙氨酸氮芥或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺可以例如以其市售形式、例如以商標CYCLOSTIN市售的形式施用。異環磷醯胺可以例如以其市售形式、例如以商標HOLOXAN市售的形式施用。
術語「組蛋白脫乙醯酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」涉及抑制組蛋白脫乙醯酶並且具有抗增殖活性的化合物。這包括WO 02/22577中所公開的化合物，尤其是N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及其藥學上可接受的鹽。還尤其包括辛二醯苯胺(Suberoylanilide)異羥肟酸(SAHA)。
術語「抗腫瘤性抗代謝物」包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱、吉西他濱、DNA去甲基化劑如5-氮雜胞苷和地西他濱、甲氨蝶呤和依達曲沙以及葉酸拮抗劑如培美曲塞。卡培他濱可以例如以其市售形式、例如以商標XELODA市售的形式施用。吉西他濱可以例如以其市售形式、例如以商標GEMZAR市售的形式施用。也包括單克隆抗體曲妥單抗，其可以例如以其市售形式、例如以商標HERCEPTIN市售的形式施用。
本文所用的術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑、順鉑、鉑和奧沙利鉑。卡鉑可以例如以其市售形式、例如以商標CARBOPLAT市售的形式施用。奧沙利鉑可以例如以其市售形式、例如以商標ELOXATIN市售的形式施用。
本文所用的術語「靶向於/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物；或者靶向於/降低蛋白磷酸酶或脂質磷酸酶活性的化合物；或者其它抗血管生成化合物」包括但不限於蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或者脂激酶抑制劑，例如a)靶向於、降低或抑制血小板源生長因子-受體(PDGFR)活性的化合物，例如靶向於、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受體的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向於、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體(FGFR)活性的化合物；c)靶向於、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向於、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-IR受體的化合物，例如WO 02/092599中公所開的那些化合物；d)靶向於、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；e)靶向於、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向於、降低或抑制Ret受體酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向於、降低或抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶活性的化合物；h)靶向於、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向於、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受體的化合物，例如伊馬替尼；i)靶向於、降低或抑制c-Abl家族成員和它們的基因-融合產物(例如BCR-Abl激酶)活性的化合物，例如靶向於、降低或抑制c-Abl家族成員和它們的基因-融合產物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼；PD180970；AG957；NSC680410；或來自ParkeDavis的PD173955；j)靶向於、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf家族成員、MEK，SRC，JAK，FAK，PDK和Ras/MAPK家族成員、PI(3)激酶家族成員或與PI(3)激酶相關的激酶家族成員和/或細胞周期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公開的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的實例例如包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公開的那些；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制劑)；k)靶向於、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物，例如靶向於、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin優選地是低分子量(Mr＜1500)化合物，或其藥學上可接受的鹽，尤其是選自亞苄基丙二腈類或者S-芳基苯丙二腈或雙底物喹啉類化合物的化合物，更尤其是選自下組的任何化合物Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；TyrphostinB44(+)對映體；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，adaphostin)；l)靶向於、降低或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長因子家族(EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，為均聚物或雜二聚物)活性的化合物，例如靶向於、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性的化合物尤其是抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者與EGF或EGF相關性配體結合的化合物、蛋白質或抗體，特別是一般性地和具體地在下列文獻中公開的那些化合物、蛋白質或單克隆抗體WO 97/02266，例如實施例39的化合物，或者EP 0 564 409、WO99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO97/38983、尤其是WO 96/30347(例如被稱為CP 358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥單抗(HERCEPTIN)、西妥昔單抗、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公開的7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶衍生物；和m)靶向於、降低或抑制c-Met受體活性的化合物。
其它抗血管生成化合物包括具有另一種活性機理的化合物，例如與蛋白激酶或脂激酶抑制作用無關的機理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向於、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂質磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制劑，例如岡田酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程的化合物有例如視黃酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酸。
本文所用的術語「環加氧酶抑制劑」包括但不限於例如COX-2抑制劑、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸與衍生物，例如塞來考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX)、艾託考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯氨基)苯基乙酸)、魯米考昔(lumiracoxib)。
本文所用的術語「雙膦酸鹽」包括但不限於依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。「依替膦酸」可以例如以其市售形式、例如以商標DIDRONEL市售的形式施用。「氯膦酸」可以例如以其市售形式、例如以商標BONEFOS市售的形式施用。「替魯膦酸」可以例如以其市售形式、例如以商標SKELID市售的形式施用。「帕米膦酸」可以例如以其市售形式、例如以商標AREDIA市售的形式施用。「阿侖膦酸」可以例如以其市售形式、例如以商標FOSAMAX市售的形式施用。「伊班膦酸」可以例如以其市售形式、例如以商標BONDRANAT市售的形式施用。「利塞膦酸」可以例如以其市售形式、例如以商標ACTONEL市售的形式施用。「唑來膦酸」可以例如以其市售形式、例如以商標ZOMETA市售的形式施用。
術語「mTOR抑制劑」涉及抑制雷帕黴素的哺乳動物靶標(mTOR)並且具有抗增殖活性的化合物，例如西羅莫司(Rapamune)、依維莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的術語「類肝素酶抑制劑」是指靶向於、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。該術語包括但不限於PI-88。
本文所用的術語「生物反應調節劑」是指淋巴因子或幹擾素，例如幹擾素γ。
本文所用的術語「Ras致癌同工型抑制劑」(所述同工型例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向於、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如「法尼基轉移酶抑制劑」，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的術語「端粒酶抑制劑」是指靶向於、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向於、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受體的化合物，例如telomestatin。
本文所用的術語「甲硫氨酸氨肽酶抑制劑」是指靶向於、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向於、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如bengamide或其衍生物。
本文所用的術語「蛋白酶體抑制劑」是指靶向於、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物。靶向於、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括例如PS-341和MLN 341。
本文所用的術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或「MMP抑制劑」包括但不限於膠原擬肽和非擬肽抑制劑、四環素衍生物，例如異羥肟酸擬肽抑制劑巴馬司他和其口服可生物利用的類似物馬立馬司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的術語「用於治療血液學惡性腫瘤的藥物」包括但不限於FMS-樣酪氨酸激酶抑制劑，例如靶向於、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物；幹擾素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制劑，例如靶向於、降低或抑制間變性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向於、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受體激酶家族成員的化合物、蛋白質或抗體，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的術語「HSP90抑制劑」包括但不限於靶向於、降低或抑制HSP90的內源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；經由普遍存在的蛋白酶體途徑降解、靶向於、降低或抑制HSP90客戶蛋白(client protein)的化合物。靶向於、降低或抑制HSP90的內源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白質或抗體，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)-一種格爾德黴素衍生物；其它與格爾德黴素相關的化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。
本文所用的術語「抗增殖性抗體」包括但不限於曲妥單抗(HerceptinTM)、曲妥單抗-DM1、埃羅替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、貝伐單抗(AvastinTM)、利妥昔單抗(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體。「抗體」意指例如完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個完整抗體形成的多特異性(multispecific)抗體和抗體片段，只要它們表現出所需的生物學活性即可。
對於急性髓性白血病(AML)的治療而言，式(I)化合物可以與標準白血病療法組合使用，尤其是與用於治療AML的療法組合使用。具體而言，式(I)化合物可以與例如法尼基轉移酶抑制劑和/或其它可用於治療AML的藥物組合施用，例如柔紅黴素、阿黴素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米託蒽醌、伊達比星、卡鉑和PKC412。
術語「抗白血病化合物」包括例如Ara-C-一種嘧啶類似物，其是脫氧胞苷的2』-α-羥基核糖(阿糖胞苷)衍生物。也包括次黃嘌呤的嘌呤類似物、6-巰基嘌呤(6-MP)和磷酸氟達拉濱。
靶向於、降低或抑制組蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑活性的化合物例如丁酸鈉和辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)抑制組蛋白脫乙醯酶的活性。具體的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(以前稱為FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065中所公開的化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其藥學上可接受的鹽和N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基}氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其藥學上可接受的鹽，尤其是乳酸鹽。
靶向於、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶活性的化合物尤其是抑制mTOR激酶家族成員的化合物、蛋白質或抗體，例如RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕黴素及其衍生物；來自Ariad的AP23573；依維莫司(CERTICAN)；和西羅莫司。
本文所用的促生長素抑制素受體拮抗劑是指靶向於、治療或抑制促生長素抑制素受體的物質，例如奧曲肽(octreoride)和SOM230。
腫瘤細胞損害手段是指諸如電離放射等手段。上下文中所提及的術語「電離放射」意指以電磁射線(如X-射線和γ射線)或粒子(如α和β粒子)形式出現的電離放射。電離放射是在放射療法中提供的，但是不限於此，並且是本領域已知的。參見Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principlesand Practice of Oncology，Devita等人編輯，第4版，第1卷，248-275頁(1993)。
本文所用的術語EDG結合劑表示調控淋巴細胞再循環的一類免疫抑制劑，例如FTY720。
CERTICAN(依維莫司，RAD)是一種研究中的新的增殖信號抑制劑，它防止T-細胞和血管平滑肌細胞的增殖。
術語核苷酸還原酶抑制劑是指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括但不限於氟達拉濱和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱、6-巰基嘌呤(尤其是與ara-C組合使用對抗ALL)和/或噴託他丁。核苷酸還原酶抑制劑尤其是羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1，3-二酮衍生物，例如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，953-961頁(1994)中所提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用的術語「S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑」包括但不限於US5,461,076中所公開的化合物。
特別是還包括以下文獻中所公開的那些VEGF的化合物、蛋白質或抗體WO 98/35958，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸鹽，或者WO 00/09495、WO 00/27820、WO00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947；Prewett等人，Cancer Res，第59卷，5209-5218頁(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad SciUSA，第93卷，14765-14770頁(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，3209-3214頁(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，14-21頁(1999)；WO 00/37502和WO 94/10202；O』Reilly等人，Cell，第79卷，315-328頁(1994)中所述的ANGIOSTATIN；O』Reilly等人，Cell，第88卷，277-285頁(1997)中所述的ENDOSTATIN；鄰氨基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或者抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如rhuMAb和RHUFab，VEGF適體(aptamer)，例如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2IgG1抗體、Angiozyme(RPI 4610)和Avastan。
本文所用的光動力療法是指使用某些已知為光增敏劑的化學物質來治療或預防癌症的療法。光動力療法的實例包括用諸如VISUDYNE和卟吩姆鈉等物質進行的治療。
本文所用的血管抑制性(angiostatic)甾族化合物是指阻滯或抑制血管生成的物質，如，例如阿奈可他、去炎松、氫化可的松、11-α-表氫化皮質醇、去氧可的松、17α-羥基孕酮、皮質酮、去氧皮質酮、睪酮、雌酮和地塞米松。
含有皮質類固醇的植入物是指諸如例如氟輕鬆、地塞米松等物質。
其它化療劑包括但不限於植物生物鹼、激素藥和拮抗劑；生物反應調節劑，優選淋巴因子或幹擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；或者混雜物質或具有其它作用機理或作用機理未知的物質。
本發明的化合物也可用作輔助治療劑，用於與其它藥物組合使用，如抗炎藥、支氣管擴張藥或抗組胺藥，特別是在阻塞性或炎性氣道疾病如上文所述的那些疾病的治療中，例如作為該類藥物治療活性的增效劑或者作為降低該類藥物所需給藥劑量或可能副作用的手段。本發明的化合物可以在固定藥物組合物中與其它藥物混合，或者可以在其它藥物施用前、施用的同時或者施用後被獨立地施用。因此，本發明包括上文所述的本發明的化合物與抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮咳藥的組合，所述的本發明的化合物和所述的藥物位於相同或不同的藥物組合物中。
適合的抗炎藥包括甾族化合物，特別是糖皮質類固醇，如布地縮松、丙酸倍氯米松(beclamethasone)、丙酸氟地松、環縮松或糠酸莫米松或者WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中所述的甾族化合物、非甾族糖皮質激素受體激動劑如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中所述的那些；LTB4拮抗劑如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中所述的那些；LTD4拮抗劑如孟魯司特和扎魯司特；PDE4抑制劑如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶鹼(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)，T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和WO 92/19594、WO93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中所述的那些；A2a激動劑如EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083中所述的那些；以及A2b拮抗劑如WO 02/42298中所述的那些；和β-2腎上腺受體激動劑如沙丁胺醇(舒喘靈)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅和尤其是福莫特羅和它們藥學上可接受的鹽，和WO 0075114中的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)，將該文獻引用本文作為參考，優選其實施例的化合物，尤其是下式的化合物 和其藥學上可接受的鹽，以及WO 04/16601中的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)和WO 04/033412中的化合物。
適合的支氣管擴張藥包括抗膽鹼能或抗毒蕈鹼劑，特別是異丙託溴銨、氧託溴銨、噻託溴銨(tiotropium)鹽和CHF 4226(Chiesi)，和格隆溴銨，還有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述的那些。
適合的抗組胺藥物包括鹽酸西替利嗪、對乙醯氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、地氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明、鹽酸甲美芳銨、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine)以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中所公開的那些。
本發明化合物與抗炎藥的其它有用組合是與趨化因子受體拮抗劑的組合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特別是CCR-5的拮抗劑，如Schering-Plough的拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda的拮抗劑如N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯並-環庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)和以下文獻中所述的CCR-5拮抗劑US 6166037(特別是權利要求18和19)、WO 00/66558(特別是權利要求8)、WO 00/66559(特別是權利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
由代碼號、通用名或商品名確定的活性成分的結構可以從標準彙編「The Merck Index」的現行版本或者從資料庫例如Patents International(例如IMS World Publications)獲得。
上述可以與式(I)化合物組合使用的化合物可以如現有技術、例如上文所引用的文獻中所描述的那樣進行製備和施用。
式(I)化合物也可以有利地用於與已知的治療過程組合，例如激素類物質施用或者尤其是放射。式(I)化合物特別可用作放射致敏劑，尤其是用於治療對放射療法敏感性差的癌症。
「組合」意指一種劑量單位形式的固定組合，或者用於組合施用的組分包(kit of parts)，其中式(I)化合物和組合伴侶可以被在同一時間獨立地施用或者在一定的時間間隔內分別施用，所述時間間隔尤其允許各組合伴侶顯示出合作作用，例如協同作用，或其任意組合。
實施例下列實施例用於舉例說明本發明，而不限制其範圍。
縮寫Boc叔丁氧羰基 Prep.HPLC 製備型HPLC反相C18conc. 濃的 sat. 飽和DMFN，N-二甲基甲醯胺 RT 室溫EtOAc 乙酸乙酯 tretHPLC保留時間(分鐘)ES-MS 電噴射質譜 TFA三氟乙酸Grad 梯度 THF四氫呋喃HPLC 高壓液相色譜mL 毫升m.D. 熔點MS 質譜如果沒有給出溫度值，則反應在環境溫度(室溫)下進行。
溶劑的比例(例如在洗脫劑或溶劑混合物中)以體積比給出(v/v)。
HPLC線性梯度在A＝H2O/TFA 1000∶1與B＝乙腈/TFA 1000∶1之間。
Grad 120-100％B 5分鐘，100％B 1.5分鐘，色譜柱Nucleosil 100-3C18反相，70mm×4mm，粒徑3μm，(Macherey Nagel，Düren，德國)；流速1.25ml/min.；檢測215nM。
Grad 22-100％B 4.5分鐘，100％B 1分鐘，色譜柱ChromolithPerformance 100mm×4.5mm(Merck，Darmstadt，德國)；流速2mL/min.；檢測215nM。
Grad 32-100％B 7分鐘，100％B 3分鐘，色譜柱Nucleosil C18反相，250mm×4.6mm(SMT，Burkard Instruments，Dietikon，瑞士)，粒徑5μm，100；流速2.0mL/min.；檢測215nM。
實施例12-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺將74mg(0.151mmol){2-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例1h)溶於2mL TFA-H2O(19∶1或1∶1)，用分析型HPLC監測反應的進展。完全除去Boc保護基團後，蒸發溶劑至幹，將殘餘物通過prep.HPLC純化。濃縮純的級分，用NaHCO3鹼化，用乙酸乙酯萃取(3×)。將有機層用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹，得到2-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺，為灰白色固體ES-MS389(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.98分鐘(Grad 1)。
實施例1a5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸將25g(16mmol)2-氨基-5-溴-苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)在H2O-HCl(37％)(10∶1)中的混懸液攪拌8小時，然後過濾(溶液A)。將8.17g(255mmol)硝基甲烷(Fluka，Buchs，瑞士)歷經10分鐘加入到冰浴冷卻的35g冰與15.3g(382mmol)NaOH的混合物中。在0℃下攪拌1小時並在RT下攪拌1小時後，在0℃下將溶液加入到28g冰與42mL HCl(37％)中(溶液B)。合併溶液A和B，將反應混合物在RT下攪拌18小時。濾出黃色沉澱，用H2O洗滌。將5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸在40℃下真空乾燥。ES-MS287，289(M+H)+，Br模式。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.7-14.6(br，s，1H)，12.94(d，1H)，8.07(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.83(dd，1H)，7.71(d，1H)，6.76(d，1H)；分析型HPLCtret＝3.93分鐘(Grad 1)。
實施例1b6-溴-3-硝基-喹啉-4-醇將在129mL(152mmol)乙酸酐中的29g(101mmol)5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸(實施例1a)和11.9g(121mmol)乙酸鉀在120℃下攪拌1.5小時。濾出沉澱，用乙酸洗滌直至濾液無色，然後用H2O洗滌。將6-溴-3-硝基-喹啉-4-醇真空乾燥。ES-MS269，271(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.01分鐘(Grad 1)。
實施例1c6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉將在58mL(230mmol)POCl3中的7.8g(29mmol)6-溴-3-硝基-喹啉-4-醇(實施例1b)在120℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至RT，緩慢倒入冰水中。濾出沉澱，用冰冷的水洗滌，溶於CH2Cl2。將有機相用冷鹽水洗滌，棄去水相。用MgSO4乾燥後，蒸發有機溶劑至幹，得到6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉。
1H NMR(CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.54(d，1H)，8.04(d，1H)，7.96(dd，1H)；分析型HPLCtret＝4.32分鐘(Grad 2)。
實施例1d[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯如J Med Chem，第35卷，4264頁(1992)所述得到[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；ES-MS237(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.54分鐘(Grad 2)。
實施例1e{2-[4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯將0.66g(2.31mmol)6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)和0.60g(2.54mmol)[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例1d)溶於7mL乙酸，攪拌1小時。此後，加入水，濾出黃色沉澱，用H2O洗滌。將固體溶於EtOAc-THF(3∶1)，用含水NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥。蒸發有機相至幹，得到{2-[4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，為黃色固體。ES-MS487，489(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.92分鐘(Grad 2)。
實施例1f{2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在1.1巴H2下，在0.5g阮內鎳的存在下，將1.1g(2.26mmol){2-[4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例1e)置於26mL MeOH-THF(2∶1)中達3小時。反應完成後，濾出催化劑，蒸發濾液至幹，得到{2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，為黃色泡沫狀物。ES-MS457，459(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.41分鐘(Grad 2)。
實施例1g{2-[4-(8-溴-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯將在30mL原甲酸三乙酯中的1.03g(2.26mmol){2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在105℃下加熱2小時，然後在真空中蒸發至幹。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 3∶197至1∶24)，得到{2-[4-(8-溴-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，為粉紅色泡沫狀物。ES-MS467，469(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.36分鐘(Grad 2)。
實施例1h{2-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在氬氣氛下，向在0.25mL二烷中的80mg(0.171mmol){2-[4-(8-溴-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例1g)、1mg(0.0053mmol)CuI與3mg(0.0078mmol)雙(苄腈)氯化鈀(II)中加入在二烷中的21mg(0.205mmol)苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)、0.05mL(0.012mmol)0.25M三叔丁基膦以及20.3mg(0.205mmol)二異丙胺。將反應混合物攪拌2小時，然後用飽和NaHCO3水溶液猝滅，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，在真空中蒸發。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 99∶1至193∶7)，得到{2-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，為油狀物。ES-MS489(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.76分鐘(Grad 1)。
通過如實施例1h所示使{2-[4-(8-溴-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例1g)與適當的炔烴反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表1)。
實施例2 3-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；實施例3 4-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Bucks，瑞士)；實施例4 3-乙炔基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)；實施例5 5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶(實施例5a)；實施例6 5-乙炔基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(實施例6a)；實施例7 4-乙炔基-苯磺醯胺(實施例7a)。
表1


實施例5a5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶向2.2g(10.6mmol)2-甲氧基-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶(實施例5b)在25mL THF中的冷溶液中緩慢加入3.68g(11.7mmol)四丁基氟化銨三水合物在5mL H2O中的溶液。將反應混合物攪拌1小時。此後，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液處理，用CH2Cl2萃取。將有機層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(己烷/EtOAc(20∶1)至(10∶1))，得到棕色油狀物。在減壓下進行bulb to bulb蒸餾，得到5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶，為無色液體。ES-MS134(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.39分鐘(Grad 2)。
實施例5b2-甲氧基-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶在氬氣氛下，向在10mL二烷中的41mg(0.213mmol)CuI與122mg(0.319mmol)雙(苄腈)氯化鈀(II)中加入在二烷中的2g(10.6mmol)5-溴-2-甲氧基-吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)、1.25g(12.8mmol)三甲基矽烷基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)、2.55mL(0.638mmol)0.25M三叔丁基膦以及1.3g(12.8mmol)二異丙胺。將反應混合物攪拌12小時。此後，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液處理，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(己烷-EtOAc(20∶1)至(10∶1))，得到2-甲氧基-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶，為棕色油狀物。ES-MS206(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.85分鐘(Grad 2)。
實施例6a5-乙炔基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯使用5-溴-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(Fluka，Buchs，瑞士)代替5-溴-2-甲氧基吡啶，如實施例5a所述得到5-乙炔基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯，分析型HPLCtret＝3.71分鐘(Grad 2)。
實施例7a4-乙炔基-苯磺醯胺使用4-溴-苯磺醯胺(Fluka，Buchs，瑞士)代替5-溴-2-甲氧基吡啶，如實施例5a所述得到4-乙炔基-苯磺醯胺。ES-MS180(M-H)+；分析型HPLCtret＝2.65分鐘(Grad 2)。
按照實施例1h使用[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例8a)和適當的炔烴，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表2)。
實施例8 苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；實施例9 3-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；實施例10 4-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Bucks，瑞士)；實施例11 3-乙炔基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)；實施例12 5-乙炔基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(實施例6a)；實施例13 4-乙炔基-苯磺醯胺(實施例7a)。
表2


實施例8a[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在1.1巴H2下，在44℃下，將2g(11.4mmol)3-(4-硝基-苯基)-丙腈(實施例8b)和0.5g阮內鎳置於40mL THF-[MeOH/NH3(5％)](1∶1)中達36小時。反應完成後，濾出催化劑，在真空中蒸發濾液。將殘餘物溶於20mL THF和15mL飽和NaHCO3水溶液。將該溶液用冰浴冷卻，歷經1小時加入在10mL THF中的2.23g(10.2mmol)(Boc)2O(Fluka，Buchs，瑞士)。將反應混合物在RT下攪拌1.5小時，用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機層用10％檸檬酸、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(己烷-EtOAc，2∶1至1∶1)，得到[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，為油狀物。ES-MS251(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.85分鐘(Grad 1)。
實施例8b3-(4-硝基-苯基)-丙腈將在110mL乙醇中的10.12g(44mmol)1-(2-溴-乙基)-4-硝基-苯(Aldrich，Buchs，瑞士)和2.16g(44mmol)NaCN回流16小時。在真空中蒸發反應混合物，通過矽膠快速色譜純化(CH2Cl2)，得到3-(4-硝基-苯基)-丙腈，為灰白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(m，2H)，7.62(m，2H)，3.06(d，2H)，2.92(d，1H)；分析型HPLCtret＝3.83分鐘(Grad 1)。
如實施例1所述合成了下列化合物(參見表3)，在實施例1c中使用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(在實施例1a中以2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸(實施例14a)為原料用類似於6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)的方法得到)，在實施例1h中使用所需的炔烴。
實施例14 苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；實施例15 3-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；實施例16 4-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Bucks，瑞士)；實施例17 3-乙炔基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)；實施例18 5-乙炔基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(實施例6a)；實施例19 4-乙炔基-苯磺醯胺(實施例7a)。
表3

實施例14a2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸將34.2g(200mmol)2-氨基-4-氯苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)溶於1900mL甲醇，在-70℃下冷卻該溶液。向攪拌著的溶液中緩慢加入溶於110mL甲醇的11.2mL(218mmol)溴。3小時後，將溶液加入到冰水中，用乙醚萃取水相。合併有機部分，用水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，在真空中濃縮，得到2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸。2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸m.p.228-230℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，6.95(s，1H)。
如實施例1所述合成了下列化合物(參見表4)，在實施例1c中以6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉為原料，在實施例1d中以[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例8a)為原料，在實施例1h中使用所需的炔烴。
實施例20 苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；實施例21 3-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；實施例22 4-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Bucks，瑞士)；實施例23 3-乙炔基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)；實施例24 5-乙炔基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(實施例6a)；實施例25 4-乙炔基-苯磺醯胺(實施例7a)。
表4


如實施例1所述合成了下列化合物(參見表5)，在實施例1c中使用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(在實施例1a中以2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸(實施例26a)為原料用類似於6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)的方法得到)，在實施例1h中使用所需的炔烴。
實施例26 苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；實施例27 3-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Buchs，瑞士)；實施例28 4-甲氧基苯基乙炔(Fluka，Bucks，瑞士)；實施例29 3-乙炔基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)；實施例30 5-乙炔基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(實施例6a)；實施例31 4-乙炔基-苯磺醯胺(實施例7a)。
表5


實施例26a2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸從2-氨基-4-氟苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)開始，如實施例14a所述得到2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸。2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸；m.p.216-218℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，1H)，6.64(d，1H)。
如實施例1所述合成了下列化合物(參見表6)，在實施例1g中使用原乙酸三乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)、原丙酸三乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)或原丁酸三甲酯(Fluka，Buchs，瑞士)，在實施例1h中使用所需的炔烴。
表6

實施例383-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺將在2mL TFA-H2O(19∶1)中的71mg(0.141mmol){3-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例38b)攪拌10分鐘。蒸發溶劑至幹，將殘餘物通過prep.HPLC純化。濃縮純的級分，用NaHCO3鹼化，用乙酸乙酯萃取(3×)。將有機層用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹，得到3-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺，為灰白色固體；ES-MS405(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.00分鐘(Grad 1)。
實施例38b{3-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯將在1.8mL DMF和0.364mL(0.364mmol)1M碳酸鉀水溶液中的70mg(0.145mmol){3-[4-(8-溴-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例8的合成中間體)、32mg(0.218mmol)反式-苯基乙烯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)和6mg(0.009mmol)雙(三苯膦基)氯化鈀(II)於100℃在氬氣氛下攪拌1小時。此後，將反應混合物冷卻至RT，用飽和NaHCO3水溶液處理，用EtOAc萃取(2×)。合併有機層，用鹽水洗滌(3×)，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH(99∶1)至(193∶7))，得到{3-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，為固體。ES-MS505(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.71分鐘(Grad 1)。
從{3-[4-(8-溴-7-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例14的合成中間體，即實施例14步驟1g的產物)或{2-[4-(8-溴-7-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例20的合成中間體，即實施例20步驟1g的產物)開始，如實施例38所述合成了下列化合物(參見表7)。
表7

通過如實施例1h所示使{2-[4-(8-溴-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例1g)與所需的炔烴反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表8)。
實施例41 5-乙炔基-2-氟-吡啶(實施例41a)；實施例42 4-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-嗎啉(實施例42a)；實施例43 (5-乙炔基-吡啶-2-基)-二甲基-胺(實施例43a)。
表8

實施例41a5-乙炔基-2-氟-吡啶使用5-溴-2-氟吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)代替5-溴-2-甲氧基吡啶，如實施例5a所述得到標題化合物。分析型HPLCtret＝3.03分鐘(Grad 2)。
實施例42a4-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-嗎啉使用4-(5-溴-吡啶-2-基)-嗎啉(實施例42b)代替5-溴-2-甲氧基吡啶，如實施例5a所述得到標題化合物。ES-MS189(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.09分鐘(Grad 2)。
實施例42b4-(5-溴-吡啶-2-基)-嗎啉將3.0g(12.7mmol)2，5-二溴吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)懸浮在15.0mL(172mmol)嗎啉中。將混合物在120℃下微波加熱100分鐘。此後，加入150mL乙酸乙酯，將溶液用0.1N鹽酸、水、0.1N NaOH和水洗滌。蒸發有機相至幹，得到標題化合物；ES-MS243(M+H)+。
實施例43a(5-乙炔基-吡啶-2-基)-二甲基-胺使用(5-溴-吡啶-2-基)-二甲基-胺(實施例43b)代替5-溴-2-甲氧基吡啶，如實施例5a所述得到標題化合物。ES-MS147(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.90分鐘(Grad 2)。
實施例43b4-(5-溴-吡啶-2-基)-二甲基-胺使用二乙醇胺(Fluka，Buchs，CH)代替嗎啉，如實施例42b所述得到標題化合物。ES-MS201，203(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝1.94分鐘(Grad 2)。
實施例443-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺如實施例1所述得到標題化合物，在實施例1e中使用[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例8a)，在實施例1g中使用原乙酸三乙酯。ES-MS418(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.28分鐘(Grad 2)。
使用原碳酸四甲酯(Aldrich，Buchs，瑞士)(實施例45a)、環丙烷甲醛(Aldrich，Buchs，瑞士)(實施例46a)或異丁醛(Aldrich，Buchs，瑞士)(實施例47a)進行{2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例1f)的另一種環化，如實施例1所述合成了下列化合物(參見表9)。
表9

實施例45a{2-[4-(8-溴-2-甲氧基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯將229mg(0.5mmol){2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例1f)、205mg(1.5mmol)原碳酸四甲酯和30mg(0.5mmol)乙酸在75℃下加熱1小時，然後用飽和NaHCO3水溶液猝滅，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，在真空中蒸發。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 98∶2至96∶4)，得到標題化合物，為灰白色泡沫狀物。ES-MS497，499(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.44分鐘(Grad 2)。
實施例46a{2-[4-(8-溴-2-環丙基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯將在5mL CH2Cl2中的229mg(0.5mmol){2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例1f)、88mg(1.25mmol)環丙烷甲醛和15mg(0.25mmol)乙酸在RT下攪拌44小時，然後用飽和NaHCO3水溶液猝滅，用CH2Cl2萃取。將有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，在真空中蒸發。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 99∶1至96∶4)，得到標題化合物，為黃色泡沫狀物。ES-MS507，509(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.56分鐘(Grad 2)。
實施例47a{2-[4-(8-溴-2-異丙基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯使用異丁醛(Fluka，Buchs，瑞士)代替環丙烷甲醛，如實施例46a所述得到標題化合物。ES-MS510.9，512.9(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝7.51分鐘(Grad 3)。
通過如實施例1e所述使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與適當的苯胺反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表10)。
實施例48[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-環丙基-氨基甲酸叔丁酯(實施例48a)；實施例49[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(實施例49a)；實施例50[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例50a)；實施例51[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例51a)。
表10

實施例48a[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-環丙基-氨基甲酸叔丁酯在1.1巴H2下，在RT下，將2.13g(6.91mmol)環丙基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例48b)和220mg Pd/C 10％置於60mLMeOH中達1小時。反應完成後，濾出催化劑，在真空中蒸發濾液，得到標題化合物，為油狀物。ES-MS277(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.25分鐘(Grad 1)。
實施例48b環丙基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯向在17mL THF中的1.8g(8.73mmol)環丙基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺(實施例48c)與2.86g(13.1mmol)(Boc)2O(Fluka，Buchs，瑞士)中加入飽和NaHCO3水溶液(15mL)。將反應混合物在RT下攪拌2小時，然後用EtOAc萃取(2×)。將有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，在真空中蒸發。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(己烷-EtOAc 8∶1至7∶1)，得到標題化合物，為油狀物。ES-MS307(M+H)+；分析型HPLCtret＝5.44分鐘(Grad 1)。
實施例48c環丙基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺將在2mL乙腈中的2.1g(9.13mmol)1-(2-溴-乙基)-4-硝基-苯(Fluka，Buchs，CH)與2.88g(92.7mmol)環丙胺(Fluka，Buchs，瑞士)在45℃下加熱2小時，然後在RT下攪拌17小時。將反應混合物用1M K2CO3水溶液猝滅，用乙醚萃取。將有機層用MgSO4乾燥，過濾，在真空中蒸發，得到標題化合物，為油狀物。ES-MS207(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.40分鐘(Grad 1)。
實施例49a[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯從甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例49b)開始，如實施例48a所述得到標題化合物；ES-MS251(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.87分鐘(Grad 1)。
實施例49b甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯從甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺(實施例49c)開始，如實施例48b所述得到標題化合物；ES-MS281(M+H)+；分析型HPLCtret＝5.06分鐘(Grad 1)。
實施例49c甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺從8M甲胺的EtOH溶液(Fluka，Buchs，CH)開始，如實施例48c所述得到標題化合物；ES-MS181(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.89分鐘(Grad1)。
實施例50a[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯從[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例50b)開始，如實施例48a所述得到標題化合物；ES-MS292(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.41分鐘(Grad 2)。
實施例50b[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯將在1.5mL DMSO中的212mg(1.5mmol)4-氟-硝基苯(Aldrich，Buchs，瑞士)、331mg(1.65mmol)哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich，Buchs，瑞士)和415mg(3mmol)K2CO3在RT下攪拌1.5小時。此後，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液處理，用EtOAc萃取。將有機層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(己烷-EtOAc 4∶1至0∶1)，得到標題化合物，為黃色固體。ES-MS322(M+H)+。
實施例51a[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯從[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例51b)開始，如實施例48a所述得到標題化合物；ES-MS306(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.41分鐘(Grad 2)。
實施例51b[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯從哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(Acros，Morris Plains，USA)開始，如實施例50b所述得到標題化合物；ES-MS336(M+H)+。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與適當的苯胺反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表11)。
實施例52 N-(4-氨基-苯基)-N-甲基-乙醯胺(Aldrich，Buchs，CH)實施例53 (4-氨基-苯基)-甲磺醯胺(Lancaster，Newgate，UK)實施例54 4-(2-氮雜環丁烷-1-基-乙基)-苯基胺(實施例54a)實施例55 4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基胺(實施例55a)實施例56 (4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈(實施例56a)實施例57 (4-氨基-2-氯-苯基)-乙腈(實施例57a)實施例58 (4-氨基-3-甲基-苯基)-乙腈(實施例58a)實施例59 (4-氨基-2-甲基-苯基)-乙腈(實施例59a)實施例60 (3-氨基-苯基)-乙腈(實施例60a)表11


實施例54a4-(2-氮雜環丁烷-1-基-乙基)-苯基胺從1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氮雜環丁烷(實施例54b)開始，如實施例48b所述得到標題化合物；ES-MS177(M+H)+。
實施例54b1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氮雜環丁烷從氮雜環丁烷(Fluka，Buchs，CH)開始，如實施例48c所述得到標題化合物；ES-MS207(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.28分鐘(Grad 2)。
實施例55a4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基胺從1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-吡咯烷(實施例55b)開始，如實施例48b所述得到標題化合物；ES-MS191(M+H)+。
實施例55b1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-吡咯烷從吡咯烷(Fluka，Buchs，瑞士)開始，如實施例48c所述得到標題化合物；ES-MS221(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.34分鐘(Grad 1)。
實施例56a(4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈將2.86g(21mmol)N-氯琥珀醯亞胺加入到攪拌著的2.67g(20mmol)(4-氨基-苯基)-乙腈(Aldrich，Buchs，CH)在30mL異丙醇中的溶液中。將溶液回流1小時，然後在真空中除去溶劑。將粗產物溶於EtOAc和水。分離各層，將有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，在真空中濃縮。將粗殘餘物通過二氧化矽色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到標題化合物；ES-MS167(M+H)+。
實施例57a(4-氨基-2-氯-苯基)-乙腈在1.1巴H2下，在RT下，將2.55g(13mmol)(2-氯-4-硝基-苯基)-乙腈(實施例57b)和1g阮內鎳置於75mL MeOH中達7小時。反應完成後，濾出催化劑，蒸發濾液至幹。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(己烷-EtOAc10∶1至2∶1)，得到標題化合物，為微黃色固體ES-MS167(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.11分鐘(Grad 1)。
實施例57b(2-氯-4-硝基-苯基)-乙腈將在8mL DMSO中的2.94g(26mmol)氰基乙酸乙酯(Fluka，Buchs，CH)和1.66g(26mmol)KOH攪拌1小時，然後加入3.51g(20mmol)2-氯-1-氟-4-硝基-苯(Aldrich，Buchs，CH)，將反應混合物在RT下攪拌7.5小時。加入37％HCl水溶液和5.6mL乙酸，將反應混合物在回流下加熱3小時，然後用H2O猝滅，用乙醚萃取(2×)。合併有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(己烷-EtOAc 10∶1至6∶1)，得到標題化合物，為凝膠狀固體ES-MS195(M-H)-；分析型HPLCtret＝4.01分鐘(Grad 1)。
實施例58a(4-氨基-3-甲基-苯基)-乙腈在1.1巴H2下，將1.13g(6.4mmol)(3-甲基-4-硝基-苯基)-乙腈(實施例58b)和110mg 5％披鈀炭置於30mL MeOH中達30分鐘。反應完成後，濾出催化劑，在真空中蒸發濾液至幹，得到標題化合物，為橙色固體。ES-MS147(M+H)+；分析型HPLCtR＝1.73分鐘(Grad 2)。
實施例58b(3-甲基-4-硝基-苯基)-乙腈從4-氟-2-甲基-1-硝基-苯(Aldrich，Buchs，瑞士)開始，如實施例57b所述得到標題化合物；ES-MS175(M-H)-；分析型HPLCtret＝3.90分鐘(Grad 1)。
實施例59a(4-氨基-2-甲基-苯基)-乙腈從(2-甲基-4-硝基-苯基)-乙腈(實施例59b)開始，如實施例58a所述得到標題化合物；ES-MS147(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.75分鐘(Grad2)。
實施例59b(2-甲基-4-硝基-苯基)-乙腈從4-氟-3-甲基-1-硝基-苯(Aldrich，Buchs，瑞士)開始，如實施例57b所述得到標題化合物；ES-MS175(M-H)-；分析型HPLCtret＝3.91分鐘(Grad 1)。
實施例60a(3-氨基-苯基)-乙腈如實施例48a所述，通過3-硝基苯基乙腈(Aldrich，Buchs，瑞士)的氫化作用得到標題化合物；ES-MS133(M+H)+。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基胺(實施例61a)反應並且在實施例1g中使用下列試劑，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表12)。
實施例61 原甲酸三乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)；實施例62 原乙酸三乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)，如實施例32；
實施例63 原碳酸四甲酯(Aldrich，Buchs，瑞士)，如實施例45a；實施例64 二氯亞甲基二甲基氯化亞銨(dichloromethylenedimethylimmonium chloride)(Fluka，Buchs，瑞士)(實施例64a)。
表12

實施例61a4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基胺從二甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺(實施例61b)開始，如實施例48b所述得到標題化合物；ES-MS179(M+H)+。
實施例61b二甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺從5.6M二甲胺的EtOH溶液(Fluka，Buchs，瑞士)開始，如實施例48c所述得到標題化合物；ES-MS165(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.86分鐘(Grad 1)。
實施例64a{8-溴-1-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-基}-二甲基-胺通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基胺(實施例61a)反應，如實施例1所述得到6-溴-N-4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-喹啉-3，4-二胺，將193mg(0.5mmol)6-溴-N-4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-喹啉-3，4-二胺溶於5mL NMP，向攪拌著的該溶液中加入251mg(1.5mmol)二氯亞甲基二甲基氯化亞銨(Fluka，Buchs，瑞士)。將混合物在RT下攪拌15分鐘，然後加入50mL EtOAc。將有機相用0.1N NaOH水溶液和水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹。將殘餘物通過中壓液相色譜純化，得到標題化合物。ES-MS437.5，439.4(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝5.25分鐘(Grad 3)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺(Acros，Morris Plains，USA)反應並且如實施例1g或實施例32所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表13)。
表13

實施例672-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(1-氧基-吡啶-3-基乙炔基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉使用3-乙炔基-吡啶1-氧化物(實施例67a)代替3-乙炔基-吡啶，如實施例66所述得到標題化合物；ES-MS475(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.24分鐘(Grad 2)。
實施例67a3-乙炔基-吡啶1-氧化物向用冰浴冷卻的在40mL CH2Cl2中的400mg(3.88mmol)3-乙炔基-吡啶(Fluka，Buchs，瑞士)中加入1.41g(4.65mmol)57％間-氯過苯甲酸。然後將反應在0℃下攪拌1小時，在RT下攪拌3小時。將反應混合物用飽和Na2CO3水溶液處理，用CH2Cl2萃取。將有機層用飽和Na2CO3水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 99∶1至94∶6)，得到標題化合物，為灰白色固體；分析型HPLCtret＝1.67分鐘(Grad 2)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺(實施例68a)反應並且如實施例1g或實施例64所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表14)。
表14

實施例68a4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺通過如實施例67a所述將1-甲基-4-(4-硝基-苄基)-哌嗪(實施例68b)氫化得到標題化合物；ES-MS206(M+H)+。
實施例68b1-甲基-4-(4-硝基-苄基)-哌嗪向3g(13.9mmol)4-硝基苄基溴(Flukla，Buchs，瑞士)在10mL DMF中的溶液中加入3.08mL(27.8mmol)N-甲基哌嗪和4.8g(34.7mmol)K2CO3，將混合物在80℃下攪拌4.5小時。此後，加入150mL EtOAc，將溶液用水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹，得到標題化合物。ES-MS236(M+H)+。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(實施例70a)反應並且如實施例1g、實施例32或實施例45所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表15)。
表15

實施例70a3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺從1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪(實施例70b)開始，如實施例50a所述得到標題化合物；ES-MS210(M+H)+。
實施例70b1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪從3，4-二氟-硝基苯(Fluka，Buchs，瑞士)和N-甲基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)開始，如實施例50b所述得到標題化合物；ES-MS240(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.47分鐘(Grad 2)。
通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與所需的苯胺反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表16)。
實施例73 4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例73a)；實施例74 4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例74a)。
表16

實施例73a4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯從4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例73b)開始，如實施例50a所述得到標題化合物；ES-MS278(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.71分鐘(Grad 2)。
實施例73b4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯從哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Fluka，Buchs，CH)開始，如實施例50b所述得到標題化合物；ES-MS308(M+H)+。
實施例74a4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯從4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例74b)開始，如實施例50a所述得到標題化合物；ES-MS296(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.87分鐘(Grad 2)。
實施例74b4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯從3，4-二氟-硝基苯(Fluka，Buchs，瑞士)開始，如實施例50b所述得到標題化合物；ES-MS326(M+H)+。
實施例751-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉將在2mL CH2Cl2-MeOH(5∶1)中的80mg(0.173mmol)1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(實施例74)、27mg(0.173mmol)碘乙烷和34mg(0.259mmol)乙基-二異丙基-胺在RT下攪拌5天，然後加入8mg(0.052mmol)碘乙烷，將反應混合物在RT下攪拌2天。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液猝滅，用EtOAc萃取。將有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹。將殘餘物通過prep.HPLC純化。濃縮純的級分，用NaHCO3鹼化，用EtOAc萃取(3×)。將有機層用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹，得到標題化合物。ES-MS491(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.42分鐘(Grad 2)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與5-氨基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈(實施例76a)反應並且如實施例1g、實施例32、實施例45或實施例64所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表17)。
表17

實施例76a5-氨基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈從2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-硝基-苄腈(實施例76b)開始，如實施例50a所述得到標題化合物；ES-MS217(M+H)+。
實施例76b2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-硝基-苄腈將在12mL DMF中的1g(6.02mmol)2-氟-5-硝基-苄腈(Aldrich，Buchs，瑞士)、663mg(6.62mmol)N-甲基哌嗪(Fluka，Buchs，CH)和2.5g(18.1mmol)K2CO3在RT下攪拌30分鐘，然後蒸發反應混合物至幹。將殘餘物用水處理，用EtOAc萃取(2×)。合併有機層，用飽和NaHCO3水溶液洗滌(3×)，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH-NEt3196∶4∶1至193∶7∶1)，得到標題化合物，為黃色固體ES-MS247(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.38分鐘(Grad 2)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與4-(4-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例80a)反應並且如實施例1g、實施例32、實施例45或實施例64所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表18)。
表18

實施例80a4-(4-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯從4-(2-氰基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例80b)開始，如實施例50a所述得到標題化合物；ES-MS303(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.99分鐘(Grad 2)。
實施例80b4-(2-氰基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯SH-242將在5mL DMSO中的1g(6.02mmol)2-氟-5-硝基-苄腈(Aldrich，Buchs，瑞士)、1.23g(6.62mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Fluka，Buchs，瑞士)和1.17g(9.3mmol)乙基二異丙基胺在RT下攪拌30分鐘，然後將反應混合物用水處理，用EtOAc萃取(2×)。合併有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹，得到標題化合物，為黃色固體分析型HPLCtret＝4.06分鐘(Grad 2)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與3-氨基-苄腈(Fluka，Buchs，瑞士)反應並且如實施例1g、實施例32、實施例45或實施例64所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表19)。
表19

實施例883-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄基胺從3-(8-溴-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄基胺(實施例88a)開始，如實施例52所述得到標題化合物；ES-MS376(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.17分鐘(Grad 2)。
實施例88a3-(8-溴-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄基胺在1.1巴H2下，在42℃下，將240mg(0.687mmol)3-(8-溴-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈(實施例88的中間體；ES-MS350(M+H)+)和0.1g阮內鎳置於6mL THF-[MeOH/NH3(5％)](1∶1)中達10小時。反應完成後，濾出催化劑，在真空中蒸發濾液，得到標題化合物，為灰白色固體ES-MS353，355(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝2.19分鐘(Grad 2)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與4-氨基-苄腈(Fluka，Buchs，瑞士)反應並且如實施例1g、實施例32、實施例45或實施例64所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表20)。
表20

通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與(4-氨基-苯基)-乙腈(Aldrich，Buchs，瑞士)反應並且如實施例1g、實施例32、實施例36、實施例45、實施例64或實施例98a所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表21)。
表21

實施例98a{4-[8-溴-2-(3-二甲基氨基-丙基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈將33mg(0.078mmol){4-[8-溴-2-(3-羥基-丙基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈(實施例98b)溶於3mL無水吡啶，將該溶液冷卻至-18℃。向該溶液中加入69mg(0.35mmol)對-甲苯磺醯氯，將混合物在-18℃下攪拌3天。此後，加入50mL EtOAc，將溶液用水萃取。蒸發有機相至幹，將殘餘物溶於2mL乙醇。向該溶液中加入0.28mL(0.16mmol)二甲胺，將混合物回流1小時。此後，蒸發混合物至幹，將殘餘物通過中壓液相色譜純化，得到標題化合物；ES-MS448，450(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝5.62分鐘(Grad 3)。
實施例98b{4-[8-溴-2-(3-羥基-丙基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈將0.23mL(0.23mmol)硼烷四氫呋喃複合物溶液加入到90mg(0.21mmol)3-[8-溴-1-(4-氰基甲基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-基]-丙酸(實施例98c)在5mL THF中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌4小時。此後，用95％TFA猝滅反應，然後加入2N NaOH調節pH至9-10。用EtOAc萃取混合物，將有機相用水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹，得到標題化合物。ES-MS421，423(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝5.95分鐘(Grad 3)。
實施例98c3-[8-溴-1-(4-氰基甲基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-基]-丙酸使用[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙腈(實施例93的中間體；ES-MS353，355(M+H)+，Br模式)和琥珀醛酸(succinaldehydic acid)(Fluka，Buchs，瑞士)，如實施例46a所述得到標題化合物；ES-MS436.8(M+H)+；分析型HPLCtret＝5.98分鐘(Grad 3)。
使用如實施例42或實施例67所示的所需炔烴，如實施例92所述製備了下列化合物(參見表22)。
表22

使用[4-(4-氨基-8-溴-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(實施例101a)或[4-(8-溴-4-甲基氨基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(實施例102a)，如實施例93所述製備了下列化合物(參見表23)。
表23

實施例101a[4-(4-氨基-8-溴-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈將172mg(0.433mmol)[4-(8-溴-4-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(實施例101b)和3mL(6mmol)2M NH3的MeOH溶液在130℃下於微波爐中加熱10小時，然後蒸發反應混合物至幹。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至96∶4)，得到標題化合物，為微棕色固體ES-MS378，380(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝2.96分鐘(Grad 2)。
實施例101b[4-(8-溴-4-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈將在8mL甲苯-DMF(39∶1)中的300mg(0.791mmol)[4-(8-溴-5-氧基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(實施例101c)和364mg(2.37mmol)POCl3在70℃下加熱4小時。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液猝滅，用EtOAc萃取(2×)。將有機層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，在真空中蒸發，得到標題化合物，為微棕色固體ES-MS397，399(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.81分鐘(Grad 2)。
實施例101c[4-(8-溴-5-氧基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈將在10mL氯仿中的340mg(0.936mmol)[4-(8-溴-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(實施例93的中間體；ES-MS363，365M(+H)+)、119mg(1.12mmol)Na2CO3和312mg(1.03mmol)57％間-氯過苯甲酸在RT下攪拌20小時。將反應混合物用飽和Na2CO3水溶液猝滅，用CH2Cl2萃取(2×)。將有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，在真空中蒸發，得到標題化合物，為橙色固體ES-MS379，381(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.06分鐘(Grad 2)。
實施例102a[4-(8-溴-4-甲基氨基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈使用8M甲胺的EtOH溶液在120℃下反應2小時，如實施例101a所述得到標題化合物；ES-MS392，394(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.00分鐘(Grad 2)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與(4-氨基-2-氟-苯基)-乙腈(實施例103a)反應並且如實施例1g、實施例32、實施例45或實施例64所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表24)。
表24

實施例103a(4-氨基-2-氟-苯基)-乙腈在1.1巴H2下，將1.55g(8.6mmol)(2-氟-4-硝基-苯基)-乙腈(實施例103b)和160mg 5％披鈀炭置於45mL MeOH中達4小時。反應完成後，濾出催化劑，在真空中蒸發濾液至幹，得到標題化合物，為棕色固體分析型HPLCtR＝1.76分鐘(Grad 2)。
實施例103b(2-氟-4-硝基-苯基)-乙腈將在10mL DMF中的1.59g(10mmol)3，4-二氟-1-硝基苯、1.9g(13.8mmol)微細粉碎的K2CO3、16.6mg(0.1mmol)KI和1.24g(11mmol)氰基乙酸乙酯在RT下攪拌4小時，然後在50℃下攪拌1小時，在100℃下攪拌1小時。將反應混合物用1M檸檬酸水溶液猝滅，用EtOAc萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，在真空中蒸發。在100℃下，將殘餘物用1mL HCl(37％)在10mL H2O-乙酸(3∶1)中的溶液處理8小時。此後，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液猝滅，用乙醚萃取。合併有機層，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥。在真空中蒸發有機相至幹，得到標題化合物，為淡黃色固體ES-MS179(M-H)-，分析型HPLCtR＝3.69分鐘(Grad 2)；通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈(實施例107a)反應並且如實施例1g、實施例32或實施例45所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表25)。
表25


實施例107a(2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈在1.1巴H2下，在RT下，將3.8g(20mmol)2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙腈(實施例10b)和1g阮內鎳置於50mL THF-MeOH(1∶1)中達4小時。反應完成後，濾出催化劑，蒸發濾液至幹。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(己烷-EtOAc 3∶1至1∶2)，得到標題化合物，為油狀物ES-MS161(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.13分鐘(Grad 2)。
實施例107b2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙腈向在37.5mL CH2Cl2中的4.5g(27.8mmol)(4-硝基-苯基)-乙腈(Fluka，Buchs，瑞士)、500mg(1.55mmol)、四丁基溴化銨(Fluka，Buchs，瑞士)和13g(91.6mmol)碘甲烷中加入在37.5mL水中的3g(75mmol)NaOH。將反應混合物在RT下攪拌12小時，然後分離有機層，用MgSO4乾燥，蒸發至幹。將殘餘物溶於乙醚，用黑炭處理30分鐘，用硅藻土過濾，在真空中蒸發，得到標題化合物，為淡黃色固體分析型HPLCtret＝3.60分鐘(Grad2)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與2-(4-氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙腈(實施例109a)反應並且如實施例1g、實施例32或實施例64所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表26)。
表26


實施例110a2-(4-氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙腈從2-(2-氟-4-硝基-苯基)-2-甲基-丙腈(實施例110b)開始，如實施例48a所述得到標題化合物；ES-MS251(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.87分鐘(Grad 2)。
實施例110b2-(2-氟-4-硝基-苯基)-2-甲基-丙腈從(2-氟-4-硝基-苯基)-乙腈(實施例103a)開始，如實施例107b所述得到標題化合物；分析型HPLCtret＝3.64分鐘(Grad 2)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與3-(4-氨基-苯基)-丙腈(實施例113a)反應並且如實施例1g、實施例32、實施例45或實施例64所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表27)。
表27


實施例113a3-(4-氨基-苯基)-丙腈將0.78g(4.4mmol)3-(4-硝基-苯基)-丙腈(實施例113b)溶於40mLMeOH∶THF(1∶1)，於50mg Pd-C 10％的存在下、在RT下氫化。反應完成後，濾出催化劑，用甲醇洗滌。蒸發有機溶劑至幹，得到標題化合物；ES-MS147.3(M+H)+。
實施例113b3-(4-硝基-苯基)-丙腈將3.45(15mmol)4-硝基苯乙基溴溶於50mL乙醇，加入0.81g(16.5mmol)氰化鈉。將溶液在RT下攪拌4小時，然後蒸發至幹。將粗化合物溶於100mL EtOAc，將該有機溶液用水、鹽水萃取，用MgSO4乾燥，蒸發至幹。將粗化合物通過中壓液相色譜純化，得到標題化合物；ES-MS175.3(M-H)-。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2-酮(實施例117a)反應並且如實施例1g、實施例32、實施例45或實施例64所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表28)。
表28


實施例117a1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2-酮從1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-酮(實施例177b)開始，如實施例48a所述得到標題化合物；ES-MS195(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.91分鐘(Grad 2)。
實施例177b1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-酮向用冰浴冷卻的在10mL DMF中的468mg(5.5mmol)2-吡咯烷酮(Fluka，Buchs，瑞士)中加入在油中的240mg(5.5mmol)55％NaH。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，在RT下攪拌30分鐘，然後加入795mg(5mmol)3，4-二氟硝基苯(Aldrich，Buchs，瑞士)，將反應混合物在RT下攪拌1小時。將反應混合物用1M HCl水溶液猝滅，用EtOAc萃取(2×)。將有機層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水(3×)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發。將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(己烷-EtOAc 5∶1至1∶3)，得到標題化合物；ES-MS225(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.99分鐘(Grad 2)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-酮(實施例121a)反應並且如實施例1g、實施例32、實施例45或實施例64所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表29)。
表29

實施例121a1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-酮從1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-酮(Acros，Basel，CH)開始，如實施例48a所述得到標題化合物；ES-MS177(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.71分鐘(Grad 2)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與5-氨基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄腈(實施例125a)反應並且如實施例1g、實施例32、實施例45或實施例64所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表30)。
表30


實施例125a5-氨基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄腈從5-硝基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄腈(實施例125b)開始，如實施例48a所述得到標題化合物；ES-MS202(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.09分鐘(Grad 2)。
實施例125b5-硝基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄腈從2-氟-5-硝基-苄腈(Aldrich，Buchs，瑞士)開始，如實施例117b所述得到標題化合物；ES-MS232(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.80分鐘(Grad2)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與3-(4-氨基-2-氟-苯基)-唑烷-2-酮(實施例129a)反應並且如實施例1g、實施例32、實施例45或實施例64所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表31)。
表31


實施例129a3-(4-氨基-2-氟-苯基)-唑烷-2-酮從3-(2-氟-4-硝基-苯基)-唑烷-2-酮(實施例129b)開始，如實施例48a所述得到標題化合物；ES-MS197(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.66分鐘(Grad 2)。
實施例129b3-(2-氟-4-硝基-苯基)-唑烷-2-酮從2-唑烷酮(Fluka，Buchs，瑞士)開始，如實施例117b所述得到標題化合物；ES-MS225(M-H)-；分析型HPLCtret＝2.90分鐘(Grad 2)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與3-(4-氨基-苯基)-唑烷-2-酮(實施例132a)反應並且如實施例1g、實施例32或實施例45所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表32)。
表32

實施例133a3-(4-氨基-苯基)-唑烷-2-酮從3-(4-硝基-苯基)-唑烷-2-酮(實施例133b)開始，如實施例48a所述得到標題化合物；ES-MS179(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.46分鐘(Grad2)。
實施例133b3-(4-硝基-苯基)-唑烷-2-酮從2-唑烷酮(Fluka，Buchs，瑞士)和4-氟-硝基苯(Aldrich，Buchs，瑞士)開始，如實施例117b所述得到標題化合物；分析型HPLCtret＝2.98分鐘(Grad 2)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮(實施例136a)反應並且如實施例1g、實施例32、實施例45或實施例64所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表33)。
表33

實施例136a1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮如實施例58a所述通過將1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮(實施例136b)進行還原得到標題化合物。ES-MS209.2(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.69分鐘(Grad 3)。
實施例136b1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮使用1，2-二氟-4-硝基-苯(Aldrich，Buchs，瑞士)和吡咯烷-2，5-二酮(Aldrich，Buchs，瑞士)在DMSO中於100℃下反應，如實施例50b所述得到標題化合物。ES-MS238.1(M-H)-；分析型HPLCtret＝6.52分鐘(Grad3)。
通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例74a)反應並且如實施例1g、實施例45或實施例64所示進行環化反應，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表34)。
表34

通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-2-酮(實施例143a)反應並且如實施例1g或實施例32所示進行環化反應、隨後引入或不引入乙基(實施例145a)或甲基(實施例147a)，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表35)。
表35

實施例143a4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-2-酮從4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮(實施例143b)開始，如實施例48a所述得到標題化合物；ES-MS210(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.41分鐘(Grad 2)。
實施例143b4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮從3，4-二氟-硝基苯(Fluka，Buchs，瑞士)和哌嗪-2-酮(Avocado，Heysham，UK)開始，如實施例50b所述得到標題化合物；ES-MS238(M-H)-。
實施例145a4-[4-(8-溴-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-1-乙基-哌嗪-2-酮將200mg(0.454mmol)4-[4-(8-溴-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-哌嗪-2-酮(實施例143的中間體；ES-MS440，442(M+H)+，Br模式)和2mLDMF在Ar下用在油中的22mg(0.5mmol)55％NaH處理。將反應混合物在RT下攪拌2小時，然後加入85mg(0.545mmol)碘乙烷(Fluka，Buchs，CH)。將反應混合物在RT下攪拌12小時。此後，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液猝滅，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌(3×)，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹。使殘餘物預吸附在矽膠上，通過矽膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至92∶8)，得到標題化合物ES-MS468，470(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.92分鐘(Grad 2)。
實施例147a4-[4-(8-溴-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-1-甲基-哌嗪-2-酮使用碘甲烷(Fluka，Buchs，CH)，如實施例145a所述得到標題化合物；ES-MS454，456(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝2.76分鐘(Grad 2)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與5-氨基-2-氰基甲基-苄腈(實施例149a)反應並且隨後引入或不引入兩個甲基(實施例150a)，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表36)。
表36

實施例149a5-氨基-2-氰基甲基-苄腈從氰基-(2-氰基-4-硝基-苯基)-乙酸苄酯(實施例149b)開始，如實施例48a所述得到標題化合物；ES-MS157(M-H)-，Br模式；分析型HPLCtret＝2.10分鐘(Grad 2)。
實施例149b氰基-(2-氰基-4-硝基-苯基)-乙酸苄酯在Ar下，將在6mL DMF中的1.0g(6.02mmol)2-氟-5-硝基-苄腈(Aldrich，Buchs，CH)、1.15g(8.31mmol)微細粉碎的K2CO3、10mg(0.06mmol)KI和1.16g(6.62mmol)氰基乙酸苄酯在50℃下攪拌5小時，在100℃下攪拌1小時。將反應混合物用H2O猝滅，用EtOAc萃取(2×)。合併有機層，用鹽水洗滌(3×)，用MgSO4乾燥，過濾，蒸發至幹，得到標題化合物ES-MS320(M-H)-；分析型HPLCtret＝3.92分鐘(Grad 2)。
實施例150a5-(8-溴-2-甲基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基-二甲基-甲基)-苄腈將在20mL DMF中的830mg(2.06mmol)5-(8-溴-2-甲基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氰基甲基-苄腈(實施例的149中間體；ES-MS402，404(M+H)+，Br模式)在Ar下用在油中的198mg(2.27mmol)55％NaH處理。將反應混合物在RT下攪拌1小時，然後用冰浴冷卻，加入142μL(2.27mmol)碘甲烷(Fluka，Buchs，CH)。將反應混合物在RT下攪拌1小時，然後加入在油中的198mg(2.27mmol)55％NaH。將反應混合物在RT下攪拌1小時，然後用冰浴冷卻，加入142μL(2.27mmol)碘甲烷，將反應混合物在RT下攪拌1小時。此後，將反應混合物用鹽水猝滅，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，在真空中濃縮。將殘餘物通過中壓液相色譜純化，得到標題化合物ES-MS430，432(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.09分鐘(Grad 2)。
通過如實施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與適當的苯胺反應並且如實施例151a所述進行環化、隨後如實施例151b所述進行甲基化，如實施例1所述製備了下列化合物(參見表37)。
實施例151 4-氟-苯胺(Fluka，Buchs，CH)；實施例152 4-乙基-苯胺(Fluka，Buchs，CH)；實施例153 3-甲氧基-苯胺(Fluka，Buchs，CH)；
實施例154 4-甲氧基-苯胺(Fluka，Buchs，CH)；實施例155 3，4，5-三甲氧基-苯胺(Fluka，Buchs，CH)；實施例156 (2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈(實施例107b)；實施例157 3-(4-氨基-苯基)-唑烷-2-酮(實施例133a)；實施例158 3-(4-氨基-2-氟-苯基)-唑烷-2-酮(實施例129a)；實施例159 4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例73a)；實施例160 4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例74a)；實施例161 (4-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(Fluka，Buchs，CH)。
表37


實施例151a8-溴-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮在氬下，向用冰浴冷卻的1.63g(4.19mmol)6-溴-N*4*-(4-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺(ES-MS332，334(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.10分鐘(Grad 2))與596mg(5.89mmol)三乙胺在50mL CH2Cl2中的溶液中歷經10分鐘加入在50mL CH2Cl2中的1.07g(5.4mmol)氯甲酸三氯甲基酯(Fluka，Buchs，CH)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。此後，將反應混合物用鹽水猝滅，用CH2Cl2萃取(3×)。合併有機層，用鹽水洗滌(3×)，用Na2SO4乾燥，過濾，蒸發至幹，得到標題化合物ES-MS358，360(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝2.92分鐘(Grad 2)。
實施例151b8-溴-1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮將在100mL CH2Cl2中的1.51g(4.22mmol)8-溴-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮(實施例151a)、136mg(0.422mmol)四丁基溴化銨、898mg(6.32mmol)碘甲烷(Fluka，Buchs，CH)用253mg(6.32mmol)NaOH在50mL H2O中的溶液處理。將反應混合物在RT下攪拌13小時。此後，將反應混合物用CH2Cl2萃取(2×)。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮。使殘餘物預吸附在矽膠上，通過快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至93∶7)，得到標題化合物ES-MS372，374(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.01分鐘(Grad 2)。
實施例162N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基乙炔基-2，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙醯胺將在2mL CH2Cl2中的110mg(0.214mmol)3-甲基-1-(4-甲基氨基-苯基)-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮·3HCl(實施例161HCl鹽)和108mg(1.07mmol)三乙胺攪拌15分鐘。將反應混合物用25.4mg(0.324mmol)乙醯氯(Fluka，Buchs，CH)處理。將反應混合物在RT下攪拌3小時。此後，加入16.6mg(0.211mmol)乙醯氯，將反應混合物在RT下攪拌2小時，然後將反應混合物用鹽水猝滅，用CH2Cl2萃取。合併有機層，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮。使殘餘物預吸附在矽膠上，通過快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至93∶7)，得到標題化合物ES-MS448(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.48分鐘(Grad2)。
實施例163本發明的化合物對PDK1激酶的抑制作用利用上述測試方法測定前述實施例中的化合物的活性，下列受試的式(I)化合物表現出以下PDK1抑制IC50值字母 IC50範圍種類A≤0.5μMB大於0.5μM不超過1μM


實施例164包含式(I)化合物的片劑1利用常規方法用以下組合物製備片劑，該片劑包含50mg任意一種在前述實施例1-162中所提及的式(I)化合物作為活性成分組合物活性成分50mg小麥澱粉60mg乳糖50mg膠態二氧化矽5mg滑石粉 9mg硬脂酸鎂1mg175mg
製備將活性成分與一部分的小麥澱粉、乳糖和膠態二氧化矽合併，將混合物施壓過篩。在水浴上混合另一部分小麥澱粉與5倍量的水，形成糊，將先前製備的混合物用這種糊進行捏制，直至形成弱塑性團塊。
將幹顆粒施壓通過篩目為3mm的篩，與預先過篩(1mm篩)的剩餘玉米澱粉、硬脂酸鎂和滑石粉的混合物相混合，壓製成略呈雙凸形的片劑。
實施例165包含式(I)化合物的片劑2按照標準工藝用以下組合物製備片劑，該片劑包含100mg任意一種在前述實施例1-162中所提及的式(I)化合物作為活性成分組合物活性成分 100mg結晶乳糖 240mgAvicel 80mgPVPPXL 20mgAerosil2mg硬脂酸鎂 5mg447mg製備將活性成分與載體物質混合，用壓片機(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)進行壓制。
實施例166膠囊劑按照標準工藝用以下組合物製備膠囊劑，該膠囊劑包含100mg任意一種在實施例1-162中給出的式(I)化合物作為活性成分組合物活性成分100mgAvicel 200mgPVPPXL 15mgAerosil 2mg
硬脂酸鎂 1.5mg318.5mg製備混合各組分，將其填充在1號硬明膠膠囊中。
權利要求
1.式(I)化合物 其中x和y彼此獨立地是0或1；R1是能與氮鍵合的有機部分；X是C＝O或C＝S，條件是鍵合X與N的虛線不存在，以便X經由單鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機部分；或者X是(CR7)，其中R7是氫或者有機或無機部分，條件是鍵合X與N的虛線是一個鍵，以便X經由雙鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是0或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亞鏈烯基、未取代的或取代的亞炔基；並且R2、R3、R4、R5和R6彼此獨立地是氫、有機部分或無機部分；或其藥學上可接受的鹽。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中x和y彼此獨立地是0或1；R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基，尤其是苯基，其被至多4個、優選至多2個取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，獨立地選自滷素(例如Cl或F)；氰基；氰基低級烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低級烷基；低級烷氧基；氨基；氨基-低級烷基；氨基-低級烷氧基；氨基-低級烷硫基或巰基-低級烷基；其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9與N原子一起構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低級烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定義)；雜環基；雜環基-低級烷基；雜環基-低級烷氧基或雜環基-低級烷硫基，其中所述的雜環基是含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；其中所述的烷基可以是直鏈的或環狀的(例如環丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定義；X是C＝O或C＝S，條件是鍵合X與N的虛線不存在，以便X經由單鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機部分；或者X是(CR7)，其中R7是氫或有機部分，如C1-C7低級烷基；氨基或氨基-低級烷基；其中所述的烷基可以是未取代的或者被滷素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基)；低級烷氧基(例如甲氧基)；或環烷基(例如環丙基)，條件是鍵合X與N的虛線是一個鍵，以便X經由雙鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是0，或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亞鏈烯基(例如亞乙烯基)、未取代的或取代的亞炔基(例如亞乙炔基)；R2是氫；R3是氫；低級烷基；滷素(例如氟、氯或溴)；低級烷氧基(例如甲氧基)；或者未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺醯基-苯基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基)；或者雜芳基，其是未取代的或者被一個或多個、尤其是1-4個取代基取代；吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2個殘基取代，所述殘基選自低級烷基(例如甲基)、低級烷氧基(例如甲氧基)、滷素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9可以與N原子構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；R4是氫或滷素(例如F或Cl)；R5是氫；並且R6是氫；氨基；氨基-低級烷基或烷基醯氨基(例如甲基醯氨基-NHC(O)-CH3)；或其藥學上可接受的鹽。
3.根據權利要求1所述的式(I)化合物，其中X和y彼此獨立地是0或1；R1是取代的或未取代的苯基，其中苯基被至多4個、優選至多2個取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，獨立地選自滷素(例如Cl或F)；氰基；氰基低級烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低級烷基；低級烷氧基；N-低級烷基氨基烷基(例如甲基氨基乙基、環丙基氨基乙基)；N，N-二低級烷基氨基烷基；甲氧基氨基；甲氧基N-甲基氨基；氨基；氨基-低級烷基；氨基-低級烷氧基；氮雜環丁烷基低級烷基；吡咯烷基；N-低級烷基磺醯胺烷基(例如CH3-NH2-S(O)2-烷基)；氨基-低級烷硫基或巰基-低級烷基；其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9與N原子一起構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低級烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定義)；雜環基；雜環基-低級烷基；低級烷基哌嗪基-低級烷基；雜環基-低級烷氧基或雜環基-低級烷硫基，其中所述的雜環基是含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；取代的雜環基如吡咯烷-2-酮、噁唑烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、哌嗪-2-酮和氧代-噁唑烷基；其中所述的烷基可以是直鏈的或環狀的(例如環丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定義；X是C＝O或C＝S，條件是鍵合X與N的虛線不存在，以便X經由單鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機部分；或者X是(CR7)，其中R7是氫或有機部分，如C1-C7低級烷基；氨基；氨基-低級烷基；其中所述的烷基可以是未取代的或者被滷素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基)；低級烷氧基(例如甲氧基)；或環烷基(例如環丙基)；條件是鍵合X與N的虛線是一個鍵，以便X經由雙鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是0，或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亞鏈烯基(例如亞乙烯基)、未取代的或取代的亞炔基(例如亞乙炔基)；R2是氫；R3是氫；低級烷基；滷素(例如氟、氯或溴)；低級烷氧基(例如甲氧基)；或者未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺醯基-苯基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基)；或者雜芳基，其是未取代的或者被一個或多個、尤其是1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自由上文「取代的」項下所定義的取代基組成的組；尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2個殘基取代，所述殘基選自低級烷基(例如甲基)、低級烷氧基(例如甲氧基)、滷素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9可以與N原子構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；R4是氫或滷素(例如F或Cl)；R5是氫；並且R6是氫；氨基；氨基-低級烷基或烷基醯氨基(例如甲基醯氨基-NHC(O)-CH3)；或其藥學上可接受的鹽本身，或者尤其是用於溫血動物、尤其是人的診斷性或治療性處置的上述化合物。
4.式(Ia)化合物 其中R1是取代的或未取代的苯基，其中苯基被至多4個、優選至多2個取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，獨立地選自滷素(例如Cl或F)；氰基；氰基低級烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低級烷基；低級烷氧基；氨基；氨基-低級烷基；氨基-低級烷氧基；氨基-低級烷硫基或巰基-低級烷基；其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9與N原子一起構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低級烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定義)；雜環基；雜環基-低級烷基；雜環基-低級烷氧基或雜環基-低級烷硫基，其中所述的雜環基是含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；其中所述的烷基可以是直鏈的或環狀的(例如環丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定義；R3是氫；低級烷基；滷素(例如氟、氯或溴)；低級烷氧基(例如甲氧基)；或者未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺醯基-苯基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基)；或者雜芳基，其是未取代的或者被一個或多個、尤其是1-3個取代基取代；吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2個殘基取代，所述殘基選自低級烷基(例如甲基)、低級烷氧基(例如甲氧基)、滷素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9可以與N原子構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；R4是氫或滷素，尤其是氟；並且R7是氫或有機部分，如C1-C7低級烷基；氨基或氨基低級烷基；其中所述的烷基可以是未取代的或者被滷素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基)；低級烷氧基(例如甲氧基)；或環烷基(例如環丙基)；或其藥學上可接受的鹽。
5.式(Ib)化合物 其中R1是取代的或未取代的苯基，其中苯基被至多4個、優選至多2個取代基取代，其中所述的取代基是相同或不同的，獨立地選自滷素(例如Cl或F)；氰基；氰基低級烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)；低級烷基；低級烷氧基；氨基；氨基-低級烷基；氨基-低級烷氧基；氨基-低級烷硫基或巰基-低級烷基；其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9與N原子一起構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)]；氨基-羰基-低級烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上文所定義)；雜環基；雜環基-低級烷基；雜環基-低級烷氧基或雜環基-低級烷硫基，其中所述的雜環基是含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；其中所述的烷基可以是直鏈的或環狀的(例如環丙基)，以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代，其中R8和R9如上文所定義；R3是氫；低級烷基；滷素(例如氟、氯或溴)；低級烷氧基(例如甲氧基)；或者未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺醯基-苯基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基)；或者雜芳基，其是未取代的或者被一個或多個、尤其是1-3個取代基取代；吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，其是未取代的或者被1至2個殘基取代，所述殘基選自低級烷基(例如甲基)、低級烷氧基(例如甲氧基)、滷素(例如氟)或-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，獨立地是H、低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級環烷基(例如環丙基)，或者R8和R9可以與N原子構成含有1-4個氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環的環(例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級烷基-哌嗪基)；R4是氫或滷素，尤其是氟；並且R是氫或者取代的或未取代的C1-C7低級烷基；氨基；單或二取代的氨基；低級烷氧基(例如OCH3)或環烷基(例如環丙基)；或其藥學上可接受的鹽。
6.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療蛋白激酶依賴性疾病的用途， 其中x和y彼此獨立地是0或1；R1是能與氮鍵合的有機部分；X是C＝O或C＝S，條件是鍵合X與N的虛線不存在，以便X經由單鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機部分；或者X是(CR7)，其中R7是氫或者有機或無機部分，條件是鍵合X與N的虛線是一個鍵，以便X經由雙鍵與相鄰的N鍵合，條件是y是0或者y是1且-R是→O；G是未取代的或取代的亞鏈烯基、未取代的或取代的亞炔基；並且R2、R3、R4、R5和R6彼此獨立地是氫、有機部分或無機部分。
7.根據權利要求6所述的用途，其中所治療的疾病是增殖性疾病，選自良性或惡性腫瘤，腦、腎、肝、腎上腺、膀胱、乳腺、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰腺、肺、陰道或甲狀腺的癌症，肉瘤，成膠質細胞瘤，多發性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結腸癌或結腸直腸腺瘤，或者頭頸腫瘤，表皮過度增殖，銀屑病，前列腺增生，瘤形成，上皮性質的瘤形成，乳腺癌，白血病，考登症候群，Lhermitte-Dudos病或Bannayan-Zonana症候群。
8.權利要求1的式(I)化合物在製備藥物組合物中的用途。
9.包含權利要求1的化合物的藥物組合物。
10.包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體物質的藥物組合物。
11.根據權利要求1所述的化合物，其選自2-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-{4-[8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-{4-[8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基乙炔基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-[4-(8-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；4-{1-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-8-基乙炔基}-苯磺醯胺；3-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；3-{4-[8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙基胺；3-{4-[8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙基胺；3-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；3-[4-(8-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；4-{1-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-8-基乙炔基}-苯磺醯胺；2-[4-(7-氯-8-苯基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-{4-[7-氯-8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-{4-[7-氯-8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-[4-(7-氯-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-[4-(7-氯-8-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；4-{1-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-7-氯-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-8-基乙炔基}-苯磺醯胺；3-[4-(7-氯-8-苯基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；3-{4-[7-氯-8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙基胺；3-{4-[7-氯-8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙基胺；3-[4-(7-氯-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；3-[4-(7-氯-8-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；4-{1-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-7-氯-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-8-基乙炔基}-苯磺醯胺；2-[4-(7-氟-8-苯基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-{4-[7-氟-8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-{4-[7-氟-8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-[4-(7-氟-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-[4-(7-氟-8-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；4-{1-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-7-氟-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-8-基乙炔基}-苯磺醯胺；2-[4-(2-甲基-8-苯基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-{4-[8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-{4-[8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-[4-(2-乙基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-[4-(3-丙基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；3-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；2-[4-(7-氯-8-苯乙烯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；3-[4-(7-氯-8-苯乙烯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺；2-{4-[8-(6-氟-吡啶-3-基乙炔基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；2-{4-[8-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基乙炔基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺；(5-{1-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-8-基乙炔基}-吡啶-2-基)-二甲基-胺；2-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1基)-苯基]-乙基胺；2-[4-(2-環丙基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；2-[4-(2-異丙基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；環丙基-{2-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-胺；甲基-{2-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-胺；1-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌啶-4-基胺；C-{1-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌啶-4-基}-甲基胺；2-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺；N-甲基-C-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺醯胺；1-[4-(2-氮雜環丁烷-1-基-乙基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉；8-吡啶-3-基乙炔基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉；[3-氯-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[2-氯-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[3-甲基-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[2-甲基-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[3-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；二甲基-{2-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-胺；二甲基-{2-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-胺；{2-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺；{1-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-基}-二甲基-胺；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉；2-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉；二甲基-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-基}-胺；1-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉；1-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉；1-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉；2-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉；1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉；2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；5-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈；5-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈；2-哌嗪-1-基-5-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；5-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-哌嗪-1-基-苄腈；5-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-哌嗪-1-基-苄腈；5-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-哌嗪-1-基-苄腈；3-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；3-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；3-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；3-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[4-(2-乙基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；{4-[2-(3-二甲基氨基-丙基)-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈；{4-[8-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基乙炔基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈；{4-[8-(1-氧基-吡啶-3-基乙炔基)-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈；[4-(4-氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[4-(4-甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[2-氟-4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈；[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-乙腈；2-甲基-2-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-甲基-2-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；2-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；2-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；2-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-2-甲基-丙腈；3-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；3-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；3-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；3-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；1-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[2-氟-4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；1-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；5-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄腈；5-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄腈；5-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄腈；3-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮；3-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮；3-[2-氟-4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮；3-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-噁唑烷-2-酮；3-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮；3-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮；3-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮；1-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮；1-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮；1-[2-氟-4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮；1-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮；1-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮；1-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮；1-[2-氟-4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2，5-二酮；4-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌嗪-2-酮；1-乙基-4-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌嗪-2-酮；1-乙基-4-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌嗪-2-酮；1-乙基-4-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌嗪-2-酮；4-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-1-甲基-哌嗪-2-酮；4-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-1-甲基-哌嗪-2-酮；2-氰基甲基-5-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；2-(氰基-二甲基-甲基)-5-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄腈；1-(4-氟-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮；1-(4-乙基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮；1-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮；1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮；2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基乙炔基-2，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；3-甲基-1-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮；1-[3-氟-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(4-甲基氨基-苯基)-8-吡啶-3-基乙炔基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮；N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基乙炔基-2，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙醯胺；和其藥學上可接受的鹽。
12.製備權利要求1的化合物的方法，其包括使式(IIa)化合物 與亞鏈烯基或亞炔基衍生物反應；x、y、X、R1、R2、R4、R5、R6和R如權利要求1中所定義；和，如果需要，將可獲得的式(I)化合物轉化為不同的式(I)化合物，將可獲得的式(I)化合物的鹽轉化為游離化合物或不同的鹽，或者將可獲得的游離的式(I)化合物轉化為鹽；和/或將可獲得的式(I)化合物的異構體混合物分離為單個的異構體。
全文摘要
本發明涉及咪唑並喹啉類化合物和其鹽在治療蛋白激酶疾病中和在製備治療所述疾病的藥物製劑中的用途；用於治療蛋白激酶依賴性疾病的咪唑並喹啉類化合物；治療所述疾病的方法，其包括對溫血動物、尤其是人施用咪唑並喹啉類化合物；藥物製劑，其包含咪唑並喹啉類化合物，尤其用於治療蛋白激酶依賴性疾病；新的咪唑並喹啉類化合物；和製備新的咪唑並喹啉類化合物的方法。
文檔編號C07D221/00GK1882586SQ200480034333
公開日2006年12月20日 申請日期2004年11月19日 優先權日2003年11月21日
發明者H-G·卡普拉羅, P·菲雷, C·加西亞-埃切維裡亞, F·施陶費爾 申請人:諾瓦提斯公司