作為雄激素受體調節劑的17－雜環－4－氮雜甾族衍生物的製作方法

2023-05-23 11:08:26 2

專利名稱：作為雄激素受體調節劑的17－雜環－4－氮雜甾族衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及17-雜環-4-氮雜甾族衍生物、其合成和其用作雄激素受體調節劑。更具體地，本發明的化合物是組織選擇性雄激素受體調節劑並由此用於治療雄激素缺乏引起或通過施用雄激素可以改善的病症，例如骨質疏鬆症、牙周疾病、骨折、虛弱和sarcopenia。此外，本發明的SARMs可以用於治療與低睪酮有關的精神障礙，例如抑鬱、性功能障礙和認知衰退。由於在特定組織內是拮抗劑，因而SARMs在增高的雄激素緊張或活動引發症狀的病症中，例如良性前列腺肥大和睡眠呼吸暫停也有效。
背景技術：
雄激素受體(AR)屬於甾族/甲狀腺激素核受體的超家族，該家族的其他成員包括雌激素受體、孕酮受體、糖皮質激素受體和鹽皮質激素受體。AR表達在機體的多種組織內且是介導雄激素如睪酮(T)和二氫睪酮(DHT)的生理和病生理效應的受體。在結構上，AR由三個功能結構域組成配體結合結構域(LBD)，DNA結合結構域和氨基末端結構域。結合AR並模擬內源性AR配體的效應的化合物被稱作AR激動劑，而抑制內源性AR配體效應的化合物被稱作AR拮抗劑。
雄激素配體與AR結合可誘導配體/受體複合物，此後其易位進入到細胞核內，與存在於核內的靶向基因的啟動子或增強子區域中的調節DNA序列(稱作雄激素相應元件)結合。隨後稱作輔因子的其他蛋白質被募集，它們與受體結合導致基因轉錄。
雄激素療法已經用於治療多種雄性障礙，例如生殖障礙和原發性或繼發性雄性性腺機能減退。此外，已經在肌肉骨骼疾病如骨骼疾病、造血器官病、神經肌肉疾病、類風溼性疾病、消耗性疾病的治療，以及激素代替療法(HRT)如女性雄激素缺乏症中研究了許多天然或合成AR激動劑。而且，AR拮抗劑，例如氟他胺和比卡魯胺，可用於治療前列腺癌。所以，能夠以組織選擇性方式激活(″激動″)AR功能的有用化合物將有效，它們可產生預期的雄激素的骨骼-和肌肉合成代謝作用同時沒有負面的雄激素性質，例如男性化(virilization)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL)的抑制。
在利用睪酮和雌激素的聯合給藥的最新研究中報導了雄激素在絕經後骨質疏鬆症中對骨骼具有有益作用[Hofbauer等.，Eur.J.Edocrinol.140271-286(1999)]。在長達兩年的雙盲對比研究中，口服的共軛雌激素(CEE)和甲基睪酮的聯合形式被證實可有效促進脊柱和髖部中骨質的自然生長，而共軛雌激素單獨療法是預防骨損失[J.Reprod.Med.，441012-1020(1999)]。
此外，證據顯示用CEE和甲基睪酮治療的婦女中熱潮紅病減輕；然而，30％的被治療婦女痤瘡和面毛明顯增多，這是所有現有雄激素藥物治療的一種併發症[Watts等.，Obstet.Gynecol.，85529-537(1995)]。還發現將甲基睪酮加入到CEE可降低HDL水平，在其他研究中也發現如此。所以，現有雄激素療法的男性化潛在力和對脂質性質的影響為開發組織選擇性雄激素受體激動劑提供了基本理論。
雄激素在男子的骨骼代謝中發揮重要作用[Anderson等，″Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis-effectsof six months of treatment on bone mineral density and cardiovascularrisk factors，″Bone，18171-177(1996)]。即使在患有骨質疏鬆症的生長旺盛(eugonadal)男性中，對於睪酮療法的治療性反應揭示出雄激素具有重要的骨骼合成代謝作用。肌肉內施用250mg睪酮酯的響應是在5-6個月中，平均腰部BMD從0.799gm/cm2增加至0.839g/cm2。所以SARMs可以用於治療男性的骨質疏鬆症。
雄激素缺乏發生在患有D階段前列腺癌(轉移性)的經歷了雄激素抑制療法(ADT)的男性中。通過長效GnRH激動劑來實現內分泌睪丸切除術，同時雄激素受體的阻斷是由AR拮抗劑實現的。在對激素缺乏的反應中，這些男子患有熱潮紅，嚴重的骨損失，衰弱和疲勞。在患D階段前列腺癌男性進行的試點研究中，osteopenia(50％比38％)和骨質疏鬆症(38％比25％)在經歷ADT超過1年的男性中比沒有接受ADT的患者更加常見[Wei，等.，Urology54607-611(1999)]。在接受ADT的男性中腰椎BMD明顯降低。所以，單獨使用或與傳統ADT聯合時，在骨骼和肌肉內沒有拮抗作用的組織選擇性AR拮抗劑在前列腺中卻可以是治療前列腺癌的有效藥物[參見A.Stoch，等.，J.Clin，Endocrin.Metab.，862787-2791(2001)]。
組織選擇性AR拮抗劑還可以治療絕經後婦女的多囊性卵巢綜合症。參見C.A.Eagleson等.，″Polycystic ovarian syndromeevidence thatflutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing hormonepulse generator to inhibition by estradiol and progesterone，″J.Clin.Endocrinol.Metab.，854047-4052(2000)。
SARMs還可以治療某些造血障礙，如雄激素刺激腎肥大和紅細胞生成素(EPO)生產。在採用重組人EPO之前，雄激素已被用於治療慢性腎衰引起的貧血。此外，雄激素能夠在患非嚴重性再生障礙貧血和脊髓發育不良症候群的貧血患者中提高血清EPO水平。針對貧血的治療需要選擇性作用，例如可以利用由SARMs提供的選擇性作用。
SARMs作為肥胖治療中的輔助物具有臨床價值。這種減少機體脂肪的途徑得到了已公開觀察結果的支持，該結果是雄激素的給藥能夠減少肥胖患者的皮下和內臟脂肪[J.C.Lovejoy，等.，″Oral anabolicsteroid treatment，but not parenteral androgen treatment，decreasesabdominal fat in obese，older men，″Int.J.Obesity，19614-624(1995)]，[J.C.Lovejoy等.，″Exogenous Androgens Influence BodyComposition and Regional Body Fat Distribution in ObesePostmenopausal Women-A Clinical Research Center Study，″J.Clin.Endocrinol.Metab.，812198-2203(1996)]。所以，無不良的雄激素作用的SARMs可以在肥胖治療中具有有益作用。
雄激素受體激動劑也具有抗代謝症候群(抗胰島素症候群，症候群X)的治療價值，特別是在男性中。男性中低水平的總睪酮和游離睪酮和性激素結合球蛋白(SHBG)被證實與II型糖尿病、內臟肥胖、胰島素耐受性(高胰島素血症、血脂異常)和代謝症候群有關。D.Laaksonen等，Diabetes Care，27(5)1036-1041(2004)；另外參見D.Laaksonen等Euro.J Endocrin，149601-608(2003)；P.Márin等Int.J.Obesity，16991-997(1992)，和P.Márin等Obesity Res.，1(4)245-251(1993)。
雄激素受體激動劑還可以對神經變性疾病例如阿爾茨海默氏病(AD)具有治療價值。雄激素通過雌激素受體誘導神經保護作用的性能是由J.Hammond等.，″Testosterone-mediated neuroprotectionthrough the androgen receptor in human primary neurons，″J.Neurochem.，771319-1326(2001)報導的。Gouras等稱睪酮能夠減少阿爾茨海默氏β-澱粉樣蛋白肽的分泌，並由此可用於治療AD[(Proc.Nat.Acad.Sci.，971202-1205(2000)]。一種通過抑制參與進行性AD的蛋白質的高磷酸化的機理也被公開[S.Papasozomenos，″Testosterone prevents the heat shock-induced over activation ofglycogen synthase kinase-3βbut not of cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH2-terminal kinase and concomitantly abolisheshyperphosphorylation of τImplications for Alzheimer′s disease，″Proc.Nat.Acad.Sci.，991140-1145(2002)]。
雄激素受體激動劑還可以對肌肉緊張和強度具有有益作用。最新研究證實″生理性雄激素替代法在健康、性腺機能減退的男子中與游離脂肪物質、肌肉大小和最大隨意強度的顯著增加有關″[S.Bhasin，等.，J.Endocrin.，17027-38(2001)]。
雄激素受體調節劑可以用於治療男性和女性的性慾降低。男性中的雄激素缺乏與性慾降低有關。S.Howell等.，Br.J.Cancer，82158-161。許多婦女生育後數年內低雄激素水平導致性慾減退。S.Davis，J.Clin.Endocrinol.Metab.，841886-1891(1999)。在一研究中，循環中的游離睪酮明確地與性慾Id有關。在另一研究中，給患有原發性或繼發性腎上腺機能不全的婦女提供生理性DHEA替代品(50mg/天)。與攝取安慰劑的婦女相比，DHEA給藥的婦女顯示性思維頻率、性慾和滿意度增高。W.Arlt等.，N Engl.J.Med.3411013-1020(1999)，也參見K.Miller，J.Clin.Endocrinol.Metab.，862395-2401(2001)。
另外，雄激素受體調節劑還可以用於治療認知受損。在最新的研究中，將單獨或與高劑量口服甲基睪酮聯合的高劑量口服雌激素以4個月的周期施用給絕經後婦女。認知試驗是在4個月的激素治療前和後進行。研究發現接受雌激素(1.25mg)和甲基睪酮(2.50mg)聯合形式的婦女在建立記憶任務上具有穩定水平的能力，但單獨接受雌激素(1.25mg)的婦女出現該能力降低。A.Wisniewski，Horm.Res.58150-155(2002)。
發明概述本發明涉及結構式I的化合物 或其藥學可接受鹽或立體異構體，其應用和藥物組合物。
這些化合物作為雄激素受體激動劑有效，特別作為SARMs有效。因此它們適合於治療雄激素缺乏引起的或通過雄激素給藥可以緩解的病症。
本發明還涉及含有本發明化合物和藥學可接受載體的藥物組合物。
本發明中，我們已經採用一系列體外細胞試驗鑑定出具有SARMs功能的化合物，這些體外細胞試驗描繪了配體介導的AR活化作用，例如(i)N-C相互作用，(ii)轉錄阻抑，和(iii)轉錄活化。用上述方法鑑定的本發明SARM化合物在體內具有組織選擇性AR激動作用，即在骨骼中激動(在骨質疏鬆症的齧齒動物模型中促進骨骼形成)並在前列腺中具有拮抗作用(在閹割的齧齒動物中對前列腺生長作用很小並且對AR激動劑引起的前列腺生長的拮抗作用)。
本發明的鑑定為SARMs的化合物適用於治療雄激素缺乏引起的、可以通過雄激素給藥改善的疾病或病症。此類化合物在男女兩者骨質疏鬆症的治療中作為單獨療劑或與骨吸收抑制劑，例如雙膦酸鹽，雌激素，SERMs，組織蛋白酶K抑制劑，αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑，降鈣素和質子泵抑制劑聯合使用，是理想的。它們還可以與促進骨骼形成的藥物一起使用，例如甲狀旁腺激素或其類似物。本發明的SARM化合物還可以用於治療前列腺疾病，例如前列腺癌和良性前列腺肥大(BPH)。此外，本發明的化合物對皮膚具有微小的作用(痤瘡和面毛生長)，可以用於治療多毛症。另外，本發明的化合物可以刺激肌肉生長，可以用於治療sarcopenia和虛弱。它們可以在肥胖治療中用於減少內臟脂肪。而且，本發明的化合物在中樞神經系統內可以具有雄激素激動作用，可以用於治療血管舒縮症狀(熱潮紅)以及增加能量和性慾。它們可以用來治療阿爾茨海默氏病。
出於其修復骨骼的性能，本發明的化合物還可以單獨或作為GnRH激動劑/拮抗劑療法的附加物用於治療前列腺癌，或者由於其在前列腺中拮抗雄激素和減少骨骼消耗的性能作為抗雄激素治療的替代物。此外，本發明的化合物因其修復骨骼的性能可以在胰腺癌的治療中作為用抗雄激素治療的附加藥物使用，或者出於其抗雄激素性質作為單獨治療劑使用，提供比骨骼節制性的傳統抗雄激素更好的優越性。此外，本發明的化合物可以增加血細胞數量，例如紅細胞和血小板，可以用於治療造血障礙，例如再生障礙性貧血。所以，考慮到上述其組織選擇性雄激素受體激動作用，本發明的化合物用於性腺機能減退(雄激素缺乏)男性的激素替代療法是理想的。
本發明還涉及安全和特異性地治療患有腹部肥胖、代謝症候群(也稱作′胰島素耐受症候群′和′X症候群′)和II型糖尿病的雄性對象。
發明詳述本發明涉及用作雄激素受體激動劑，特別是選擇性雄激素受體激動劑的化合物。本發明的化合物如結構式I所述 其藥學可接受鹽或立體異構體，其中a和b分別獨立地選自雙鍵和單鍵；
X是氫或滷素；當a是單鍵時，Y和Z分別獨立地選自氫，C1-4烷基和滷素，或Y和Z與其所連的碳原子一起構成環丙基；當a是雙鍵時，Y選自氫，C1-4烷基和滷素；n是0，1，2或3；U，V，W，和D分別獨立地選自CH和N，條件是U、V、W和D的至少一個是CH；R1選自氫，CF3，羰基(C1-3烷基)，羥基，C1-4烷氧基，滷素，C1-3烷基，羥基甲基和(C0-6烷基)2氨基，其中該烷基和烷氧基各自任選地被1-7個氟原子取代；R2選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，
(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8環烷基，羧基C3-8雜環基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C1-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C0-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，
C1-10烷基亞磺醯基，芳基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基亞磺醯基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基；其中R2任選地被至少一個選自下列的取代基R4取代滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，(羰基)0-1芳基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，(C3-8)雜環烷基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基碳醯亞氨基(carbimidoyl)C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基。
(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，其中R4任選地被一個或多個選自OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代；R3選自滷素，C1-10烷基(羰基)0-1，芳基C0-8烷基，氨基C0-8烷基，C1-3醯氨基C0-8烷基，C1-6烷基氨基C0-8烷基，C1-6二烷基氨基C0-8烷基，芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，
C1-4烷氧基氨基C0-8烷基，羥基C1-6烷基氨基C0-8烷基，C1-4烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-4烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷氧基，羥基C1-6烷基氨基C0-6烷基，或羥基C0-6烷基，其中R3任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
在本發明的一實施方式中，X是氟。
在另一實施方式中，X是氫。
在另一實施方式中，a是單鍵且b是雙鍵。
在一實施方式中，本發明的化合物選自結構式II 其藥學可接受鹽或立體異構體，其中a和b分別獨立地選自雙鍵和單鍵；X是氫或滷素；Y和Z分別獨立地選自氫，C1-4烷基和滷素，或Y和Z與其所連的碳原子一起構成環丙基；n是0，1，2或3；R1選自氫，CF3，羰基(C1-3烷基)，羥基，C1-4烷氧基，滷素，C1-3烷基，羥基甲基和(C0-6烷基)2氨基，其中該烷基和烷氧基各自任選地被1-7個氟原子取代；R2選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8環烷基，羧基C3-8雜環基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C0-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺醯基，芳基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基亞磺醯基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，
C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；其中R2任選地被至少一個選自下列的取代基R4取代滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，(羰基)0-1芳基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，(C3-8)雜環烷基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基碳醯亞氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，其中R4任選地被一個或多個選自OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代；R3選自滷素，C1-10烷基(羰基)0-1，芳基C0-8烷基，氨基C0-8烷基，C1-3醯氨基C0-8烷基，C1-6烷基氨基C0-8烷基，C1-6二烷基氨基C0-8烷基，芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，C1-4烷氧基氨基C0-8烷基，羥基C1-6烷基氨基C0-8烷基，C1-4烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-4烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷氧基，羥基C1-6烷基氨基C0-6烷基，或羥基C0-6烷基，
其中R3任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
在另一實施方式中，R1選自氫，CF3，羥基和任選地被1-7個氟原子取代的C1-3烷基。在該實施方式的變化方案中，R1選自氫和C1-3烷基。在另一變化方案中，R1是甲基。
在本發明的一實施方式中，R2選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，C1-10鏈烯基氨基，(羰基)0-1芳基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C0-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，
C3-8雜環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，氨基C0-10烷基碳醯亞氨基C0-10烷基氨基，C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C3-8雜環基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C3-8雜環烷基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C3-8環烷基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，芳基C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基，其中R2任選地被至少一個取代基R4取代。
在本發明的一實施方式中，R2選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，氰基，全氟C1-10烷基和全氟C1-10烷氧基，其中R2任選地被至少一個取代基R4取代。
在一實施方式中，本發明的化合物選自結構式III
其藥學可接受鹽或立體異構體，其中X是氫或滷素；Y和Z分別獨立地選自氫，C1-4烷基和滷素，或Y和Z與其所連的碳原子一起構成環丙基；n是0，1，2或3；U，V，W和D分別獨立地選自CH和N，條件是U，V，W和D的至少兩個分別是CH；R2選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8環烷基，羧基C3-8雜環基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C0-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，
(C3-8環烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺醯基，芳基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基亞磺醯基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基；其中R2任選地被至少一個選自下列的取代基R4取代滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，(羰基)0-1芳基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，(C3-8)雜環烷基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，
二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基碳醯亞氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-1烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，其中R4任選地被一個或多個選自OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代；R3選自滷素，C1-10烷基(羰基)0-1，芳基C0-8烷基，
氨基C0-8烷基，C1-3醯氨基C0-8烷基，C1-6烷基氨基C0-8烷基，C1-6二烷基氨基C0-8烷基，芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，C1-4烷氧基氨基C0-8烷基，羥基C1-6烷基氨基C0-8烷基，C1-4烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-4烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷氧基，羥基C1-6烷基氨基C0-6烷基，或羥基C0-6烷基，其中R3任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
在一實施方式中，X是氫。
在本發明的另一實施方式中，R2選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1芳基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，
C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，芳氧基；C3-8環烷氧基，C3-8雜環氧基，C3-8雜環烷氧基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C1-10烷基氨基，C3-8雜環基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C3-8雜環烷基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C3-8環烷基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，芳基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，羥基C0-10烷基，C1-10烷硫基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環烷基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，
氰基，硝基，全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基，其中R2任選地被至少一個取代基R4取代。
本發明化合物的舉例而非限定實例是下列化合物17β-(1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(7-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(6-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(6-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(6-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(5，6-二甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(6-氰基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(9H-嘌呤-8-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(1-甲基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(1-甲基-1H-6-氯-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(1-乙醯基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(3-乙醯基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；和其藥學可接受鹽和立體異構體。
本發明的化合物可以具有不對稱中心、手性軸和手性平面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley Sons，New York，1994，1119-1190頁所述)，並且存在外消旋體、外消旋混和物和單一非對映異構體，並且其所有可能的異構體和混和物，包括光學異構體，均屬於本發明。
此外，本文公開的化合物可能存在互變異構體，並且兩種互變異構體均屬於本發明的範圍內，即使只描述一種互變異構結構。例如，下列有關化合物A的所有權利要求應理解為包括互變異構體B，相反也如此，以及它們的混和物。術語 代表本發明的4-氮雜甾族衍生物的殘餘基團。
術語″烷基″應是指共1-10個碳原子或該範圍內任意數目的直鏈或支鏈烷烴(即，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。術語″C0烷基″(如在″C0-8烷基芳基″中)是指不存在烷基。
術語″鏈烯基″是指共2-10個碳原子或者該範圍內任意數目碳原子的直鏈或支鏈烯烴。
術語″炔基″是指含有2-10個碳原子和至少1個碳-碳叄鍵的直鏈、支鏈或環狀的烴基。至多存在三個碳-碳叄鍵。所以，″C2-C6炔基″是指具有2-6個碳原子的炔基。炔基包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，3-甲基丁炔基等。炔基的直鏈、支鏈或環狀部分可以含有叄鍵，並且如果表示為取代的炔基則表示可以被取代。
在此使用的″環烷基″包括具有特定數目碳原子的非芳族環烴基，它可以是或者可以不是橋式的或結構上受制約的。這種環烷基的實例包括，但不限於，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，金剛烷基，環辛基，環庚基，四氫萘，亞甲基環己基等。在此，″C3-C10環烷基″的實例可以包括，但不限於 ″烷氧基″代表經氧橋連接的具有指定數目碳原子的環狀或非環狀烷基。所以″烷氧基″包括上述烷基和環烷基的定義。
″全氟烷基″代表至多10個碳原子的相應氫全部被氟原子取代的烷基鏈。
在此使用的″芳基″是指任何各環內至多含7個原子的穩定單碳環或雙碳環，其中至少一個環是芳香性的。此類芳基單元的實例包括，但不限於，苯基，萘基，四氫萘基，二氫茚基，或聯苯。在其中芳基取代基是雙環且一個環是非芳香性的情況中，應該理解為經該芳環連接。
在此使用的術語雜芳基代表各環內至多7個原子的穩定單環或雙環，其中至少一個環是芳族且含有1-4個選自O、N和S的雜原子。在此定義內的雜芳基包括但不限於吖啶基，咔唑基，噌啉基，喹喔啉基，吡唑基，吲哚基，苯並三唑基，呋喃基，噻吩基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，喹啉基，異喹啉基，唑基，異唑基，吲哚基，吡嗪基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四氫喹啉。如下面雜環的定義，″雜芳基″還被理解為包括任意含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。
在其中雜芳基取代基是雙環且一個環是非芳族或不含雜原子的情況中，應該理解為分別經芳環或經含雜原子環連接。
當術語″烷基″或″芳基″或其前綴下標出現在取代基名稱中時(例如，芳基C0-8烷基)，應該解釋為包括上述對″烷基″和″芳基″給出的那些限定。碳原子的指定數目(例如C0-8)是獨立地指烷基或環狀烷基部分中的碳原子數，或者出現烷基前下標的較大取代基的烷基部分的碳原子數。
本領域技術人員理解，在此使用的″滷代″或″滷素″包括氯，氟，溴和碘。在此使用的術語″雜環″或″雜環基″是指含有1-4個選自O、N和S的雜原子的5-至10-員芳族或非芳族雜環，並且包括雙環基團。″雜環基″包括上述提及的雜芳基，以及其二氫和四氫類似物。″雜環基″的其他實例包括，但不限於下列苯並咪唑基，苯並呋喃基，苯並呋咱基，苯並吡唑基，苯並三唑基，苯並噻吩基，苯並唑基，咔唑基，carbolinyl，噌啉基，呋喃基，咪唑基，吲哚啉基，吲哚基，indolazinyl，吲唑基，異苯並呋喃基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異唑基，萘吡啶基，二唑基，唑基，唑啉，異唑啉，氧雜環丁烷基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶並吡啶基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氫吡喃基，四唑基，四唑並吡啶基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮雜環丁烷基，氮雜環丙烷基，1，4-二烷基，六氫氮雜基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二氫苯並咪唑基，二氫苯並呋喃基，二氫苯並噻吩基，二氫苯並唑基，二氫呋喃基，二氫咪唑基，二氫吲哚基，二氫異唑基，二氫異噻唑基，二氫二唑基，二氫唑基，二氫吡嗪基，二氫吡唑基，二氫吡啶基，二氫嘧啶基，二氫吡咯基，二氫喹啉基，二氫四唑基，二氫噻二唑基，二氫噻唑基，二氫噻吩基，二氫三唑基，二氫氮雜環丁烷基，亞甲基二氧基苯甲醯基，四氫呋喃基和四氫噻吩基，和其N-氧化物。雜環基取代基的連接可以經碳原子或經雜原子實現。
術語″芳基烷基″和″烷基芳基″包括其中烷基定義如上的烷基部分並包括芳基定義如上的芳基部分。芳基烷基的實例包括，但不限於，苄基，苯乙基，苯丙基，萘基乙基和萘基甲基。烷基芳基的實例包括，但不限於，甲苯，乙基苯，丙基苯，甲基吡啶，乙基吡啶，丙基吡啶和丁基吡啶。
術語″氧基″是指氧(O)原子。術語″硫代″是指硫(S)原子。術語″氧代″是指″＝O″。術語″羰基″是指″C＝O″。
術語″取代的″包括所述取代基的多種程度的取代。當多個取代基部分被描述或要求時，取代的化合物可以獨立地被一種或多種所公開或所要求的取代基部分取代一次或多次。所謂獨立地取代是指(兩個或多個)取代基可以相同或不同。
當任何變量(例如R2，R3等)在任何取代基或式I-III中出現不止一次時，其在各種情況中的定義在每種情況下都是獨立的。另外，取代基和/或變量的組合也可行，只要這種組合得到穩定的化合物。
在本文中使用的標準命名法下，首先描述側鏈的末端部分，隨後是指向連接點的相鄰官能團。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基等於 在選擇本發明的化合物時，本領域普通技術人員理解對不同取代基，即R1、R2、R3等的選擇應與化學結構連接方式的公知原理相吻合。
從取代基劃至環系內的線段是指所示的鍵可以連接於任何可取代的環原子。如果該環係為多環，該鍵只連接於鄰近環上的任意適當碳原子。
應理解本發明化合物上的取代基和取代方式可以由本領域普通技術人員選擇，以得到化學上穩定的且通過本領域已知技術和下列方法由易於得到的起始原料很容易合成的化合物。如果取代基本身被一個以上的基團取代，理解為這些多個基團可以位於同一碳上或不同碳上，只要得到穩定的結構。短語″任選地被一個或多個取代基取代″應等同於短語″任選地被至少一個取代基取代″，並且在這種情況中一個實施方式應具有0-3個取代基。
可以選自
在本發明的一實施方式中，R1選自氫，(C0-6烷基)2氨基C0-6烷基和C1-3烷基，其中該烷基任選地被1-7個氟原子取代。在該實施方式的一變化方案中，R1選自氫，CF3和C1-3烷基。在另一變化方案中，R1是甲基。
在一實施方式中，Y和Z分別獨立地選自氫，滷素和C1-4烷基。在另一實施方式中，Y和Z分別是氫。在本發明的另一實施方式中，Y和Z與其相連的碳一起構成環丙基。
在本發明的一實施方式中，在式I的化合物中，當X是氟時，則Y和Z分別是氫。
在本發明的一實施方式中，R2選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8環烷基，羧基C3-8雜環基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基。R2可以任選地被至少一個取代基R4取代。
在一實施方式中，R2選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基。另外，R2可以任選地被至少一個取代基R4取代。
在一實施方式中，R2選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基。R2可以任選地被至少一個取代基R4取代。
在一實施方式中，R4選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1芳基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，(C3-8)雜環烷基C0-10烷基，C1-4醯基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基碳醯亞氨基C0-10烷基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基，其中R4任選地被一個或多個選自OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
在本發明的一實施方式中，R3選自滷素，C1-10烷基(羰基)0-1，芳基C0-8烷基，氨基C0-8烷基，C1-6烷基氨基C0-8烷基，芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，C1-4烷氧基氨基C0-8烷基，羥基C1-6烷基氨基C0-8烷基，C1-4烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-4烷氧基羰基C0-6烷基，羥基C0-6烷基，其中R3任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
在本發明的一實施方式中，R3選自滷素，C1-10烷基(羰基)0-1，C1-6烷基氨基C0-8烷基，C1-4烷氧基氨基C0-8烷基，C1-4烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-4烷氧基羰基C0-6烷基，羥基C0-6烷基，其中R3任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
在另一實施方式中，R3選自C1-10烷基(羰基)0-1和羥基C0-6烷基，其中R3任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
在本發明的另一實施方式中，U、V、W和D中的兩個分別是氮且其餘兩個取代基環成員是碳。
在本發明的一實施方式中， 選自 和 在另一實施方式中， 選自
已經發現本發明的化合物是雄激素受體(SARMs)的組織選擇性調節劑。一方面，本發明的化合物可以有效激活哺乳動物中雄激素受體的功能，特別是激活骨骼和/或肌肉組織中雄激素受體的功能並阻滯或抑制(″拮抗″)男性個體的前列腺中或女性個體子宮中雄激素受體的功能。
本發明的另一方面是式I的化合物減弱或阻滯AR激動劑誘導的雄激素受體在男性個體的前列腺內或在女性個體子宮內而不是在其毛髮生長皮膚或聲帶中的功能的應用，以及激活雄激素受體在骨骼和/或肌肉組織中的功能，而不是在控制血脂水平的器官(例如肝臟)中的功能的應用。
本發明的代表性化合物通常對於雄激素受體具有亞微摩爾級的結合親和力。因此本發明的化合物適於治療患有與雄激素受體功能有關的疾病的哺乳動物。將治療有效量的化合物，包括其藥學可接受鹽，施用給哺乳動物可治療與雄激素受體功能有關的障礙如雄激素缺乏，可通過雄激素替代法緩解的疾病，或可通過雄激素替代療法改善的疾病，包括增強變弱的肌肉緊張，骨質疏鬆症，osteopenia，糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症，牙周疾病，骨折(例如，椎骨和非椎骨骨折)，骨再建手術後的骨損傷，sarcopenia，虛弱，老化皮膚，男性性腺機能減退，婦女的絕經後症候群，動脈粥樣硬化，高膽固醇血症，高脂血症，肥胖，再生障礙性貧血和其他造血障礙，胰腺癌，炎性關節炎和關節修復，HIV-消耗，前列腺癌，良性前列腺肥大(BPH)，癌惡病質，阿爾茨海默氏病，肌肉營養不良，認知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑鬱，早熟性卵巢衰竭和自身免疫疾病。通過施用治療有效量的結構式I的化合物給需要這種治療的哺乳動物進行治療。此外，這些化合物作為組分在藥物組合物中單用或與其他活性劑合用是有效的。
在一個實施方式中，本發明的化合物可以單用或與其他活性劑聯合用於治療雄性個體中雄激素缺乏引起的或通過雄激素替代法可以緩解的病症，包括，但不限於，骨質疏鬆症，osteopenia，糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症，牙周疾病，HIV-消耗，前列腺癌，癌惡病質，肥胖，關節炎病症，貧血，例如，再生障礙性貧血，肌肉營養不良，和阿爾茨海默氏病，認知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑鬱，良性前列腺肥大(BPH)，腹部肥胖，代謝症候群，II型糖尿病和動脈粥樣硬化。該治療通過施用治療有效量的結構式I的化合物給需要這種治療的雄性個體來實現。
″關節炎病症″或″關節炎類病症″是指炎性病灶局限在關節的疾病或任何關節的炎性病症，最著名的是骨關節炎和類風溼性關節炎(Academic Press Dictionary of Science Technology；Academic Press；1st edition，January 15，1992)。式I的化合物單用或聯合也可有效治療或預防關節炎病症，例如貝切特氏病；粘液囊病和腱炎；CPPD沉積病；腕管症候群；埃-當而氏症候群；fibromyalgia；痛風；感染性關節炎；炎性腸病；幼年性關節炎；紅斑狼瘡；lyme氏病；馬方症候群；肌炎；骨關節炎；骨生成不完全；骨壞死；多動脈炎；多肌痛風溼病；牛皮癬關節炎；雷諾氏現象；反射交感神經營養不良症候群；萊特爾氏病；類風溼性關節炎；硬皮病；和Sjogren氏症候群。本發明的一種實施方式涉及關節炎性病症的治療或預防，其包括施用治療有效量的式I的化合物。一種下位實施方式是對骨關節炎的治療或預防，其包括施用治療有效量的式I的化合物。參見Cutolo M，Seriolo B，VillaggioB，Pizzorni C，Craviotto C，Sulli A.Ann.N.Y.Acad.Sci.2002Jun；966131-42；Cutolo，M.Rheum Dis Clin North Am2000 Nov；26(4)881-95；Bijlsma JW，Van den BrinkHR.Am J Reprod Immunol 1992Oct-Dec；28(3-4)231-4；Jansson L，Holmdahl R.；Arthritis Rheum2001 Sep；44(9)2168-75；和PurdieDW.Br Med Bull2000；56(3)809-23。另外參見Merck手冊，第17版，449-451頁。
當聯合用於治療關節炎病症時，式I的化合物可以與本文中公開的任何聯合療法所用的藥物一起使用，或者可以與治療或預防關節炎病症的已知藥物一起使用，例如皮質類固醇，細胞毒性藥物(或其他疾病調節或緩解誘發性藥物)，金療法，甲氨蝶呤，NSAIDs和COX-2抑制劑。
在另一實施方式中，本發明的化合物單用或與其他活性劑聯合可以用於治療雌性個體中雄激素缺乏引起的或通過雄激素替代法可緩解的疾病，包括，但不限於，骨質疏鬆症，osteopenia，老化皮膚，糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症，絕經後症候群，牙周疾病，HIV-消耗，癌惡病質，肥胖，貧血，例如再生障礙性貧血，肌肉營養不良，阿爾茨海默氏病，早熟性卵巢衰竭，認知衰退，性功能障礙，抑鬱，炎性關節炎和關節修復，動脈粥樣硬化和自身免疫疾病。治療通過施用治療有效量的結構式I的化合物給需要這種治療的雌性個體來實現。
式I的化合物還適用於增強哺乳動物例如人體中的肌肉緊張。
結構式I的化合物可以在前列腺癌的治療中用作傳統雄激素消耗療法的附加藥物用於修復骨，減少骨損失，並且維持骨礦物質密度。以這種方式，它們可以與傳統雄激素缺失療法一起應用，傳統雄激素缺失療法包括GnRH激動劑/拮抗劑，例如公開在P.Limonta，等.，″LHRHanalogues as anticancer agentspituitary and extrapituitary sites ofaction，″Exp.Opin.Invest.Drugs，10709-720(2001)；H.J.Stricker，″Luteinizing hormone-releasing hormone antagonists，″Urology，58(Suppl.2A)24-27(2001)；R.P.Millar，等.，″Progress towards thedevelopment of non-peptide orally-active GnRH antagonists，″BritishMedical Bulletin，56761-772(2000)；和A.V.Schally等.，″Rationaluse of agonists and antagonists of LH-RH in the treatment of hormone-sensitive neoplasms and gynecologic conditions，″Advanced DrugDelivery Reviews，28157-169(1997)中的那些。結構式I的化合物可以在前列腺癌的治療中與抗雄激素聯合使用，抗雄激素例如氟他胺，2-羥基氟他胺(氟他胺的活性代謝物)，尼魯米特和比卡魯胺(CasodexTM)。
此外，本發明的化合物還可以用於治療胰腺癌，這鑑於其雄激素拮抗性質或其成為抗雄激素的附加物，抗雄激素例如氟他胺，2-羥基氟他胺(氟他胺的活性代謝物)，尼魯米特和比卡魯胺(CasodexTM)。
術語″治療癌症″或″癌症的治療″是指向患有癌性病症的哺乳動物給藥並通過殺死癌細胞產生減輕癌性病症的作用，同時達到抑制癌症的生長和/或轉移。
結構式I的化合物可以減小對脂質代謝的副作用。所以，考慮到其組織選擇性雄激素激動性，本發明的化合物在性腺機能減退(雄激素缺乏)雄性個體中優於激素替代療法的現有途徑。
此外，本發明的化合物可以增加血細胞數量，例如紅細胞和血小板，可以用於治療造血障礙，例如再生障礙性貧血。
在本發明的一個實施方式中，將治療有效量的式I化合物施用給哺乳動物，治療或改善選自下列的障礙變弱肌肉緊張的增強，骨質疏鬆症，osteopenia，糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症，牙周疾病，骨折，骨再建手術後骨損傷，sarcopenia，虛弱，老化皮膚，男性性腺機能減退，婦女的絕經後症候群，動脈粥樣硬化，高膽固醇血症，高脂血症，肥胖，再生障礙性貧血和其他造血障礙，胰腺癌，炎性關節炎和關節修復，HIV-消耗，前列腺癌，良性前列腺肥大(BPH)，癌惡病質，阿爾茨海默氏病，肌肉營養不良，認知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑鬱，早熟性卵巢衰竭和自身免疫疾病。
在另一實施方式中，治療有效量的所述化合物可以用於治療或改善選自變弱肌肉緊張，骨質疏鬆症，osteopenia，糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症，牙周疾病，骨折，骨再建手術後骨損傷，sarcopenia，阿爾茨海默氏病和虛弱的疾病。
在另一實施方式中，本發明的化合物可以用於治療或改善障礙，例如男性性腺機能減退，婦女的絕經後症候群，動脈粥樣硬化，高膽固醇血症，高脂血症，肥胖，再生障礙性貧血和其他造血障礙，胰腺癌，炎性關節炎和關節修復，HIV-消耗，前列腺癌，良性前列腺肥大(BPH)，癌惡病質，肌肉營養不良，認知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑鬱，早熟性卵巢衰竭，和自身免疫疾病。
本發明的化合物可以以其對映體純的形式給藥。通過多種常規方法可以分離外消旋混和物成為其獨立對映異構體。這些包括手性色譜、用手性輔劑衍生隨後通過色譜和結晶法分離，和非對映異構體鹽的分級結晶。
在此，本發明發揮雄激素受體″激動劑″作用的化合物可以結合雄激素受體並引發該受體的生理或藥理反應特性。術語″組織選擇性雄激素受體調節劑″是指模擬某些組織而不是其他組織中天然配體的作用的雄激素受體配體。″部分激動劑″是指無論該化合物使用的量如何都無法誘導受體群的最大活性的激動劑。″完全激動劑″在指定濃度下誘導雄激素受體群的完全活化。本發明發揮雄激素受體″拮抗劑″作用的化合物可以結合雄激素受體並阻滯或抑制由天然雄激素受體配體正常誘導的雄激素相關性反應。
術語″藥學可接受鹽″是指由藥學可接受無毒鹼或酸製備而成的鹽，所述的鹼或酸包括無機或有機鹼和無機或有機酸。衍生自無機鹼的非限定代表鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅等。在本發明的一個實施方式中，該鹽選自銨、鈣、鋰、鎂、鉀和鈉鹽。衍生自藥學可接受有機無毒鹼的鹽的非限定實例包括一級、二級和三級胺、取代胺的鹽，包括天然取代胺、環胺類和鹼性離子交換樹脂，例如精氨酸，甜菜鹼，咖啡因，膽鹼，N，N′-二苄基亞乙基二胺，二乙基胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-嗎啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，葡萄糖胺，組氨酸，hydrabamine，異丙胺，賴氨酸，甲基葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，聚胺樹脂，普魯卡因，嘌呤類，可可鹼，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。
當本發明的化合物是鹼性時，可以由藥學可接受無毒酸製備所述的鹽，包括無機和有機酸。可以使用的代表性酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、穀氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、撲酸、硝酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸等。在一種方案中，該酸選自檸檬酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
上述藥學可接受鹽和其他典型藥學可接受鹽的製備更全面地由Berg等公開在″Pharmaceutical Salts，″J.Parm.Sci.，1977661-19中。
還應注意本發明的化合物可能是內鹽或兩性離子，因為在生理條件下化合物中的脫質子酸性部分如羧基可以是陰離子，並且該電荷可能在內部被質子化或烷基化鹼性部分例如季氮原子的陽離子電荷平衡掉。
術語″治療有效量″是指由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床工作者尋找到的結構式I的化合物引起組織、系統、動物或人體的生物或醫學反應時的量。
在此術語″組合物″是指含有特定量的特定組分的產品，以及直接或間接由特定量的特定組分的聯合獲得的產品。
所謂″藥學可接受″是指必須與製劑的其他成分相容且不損害接受者的載體、稀釋劑或賦形劑。
術語″化合物的施用″和″施用化合物″應當理解為給需要治療的個體提供本發明的化合物或本發明化合物的前藥。
術語″以組織選擇性方式調節雄激素受體介導的功能″是指有選擇性地(或有區別地)在合成代謝(骨骼和/或肌肉)組織(骨骼和肌肉)中調節雄激素受體介導的功能，而在雄性(生殖性)組織如前列腺，睪丸，精囊，卵巢，子宮和其他性感覺組織中不存在這樣的調節作用。在一實施方式中，雄激素受體在合成代謝組織中的功能被激活而雄激素受體在雄激素性組織內的功能被阻滯或抑制。
為實施本發明治療方法，結構式I化合物的給藥是通過施用有效量的結構式I的化合物給需要這種治療或預防的患者來完成。按照本發明的方法，對預防性給藥的需求可利用公知的風險因子來測定。在最終的分析中，主治醫生決定各化合物的有效量，而這取決於多種因素例如被治療的確切疾病、疾病的嚴重性和患者患有的其他疾病或病症、所選的給藥途徑、患者可能同時需要的其他藥物和治療，和醫生判斷的其他因素。
如果配製為固定劑型，此類聯合產品採用下述劑量範圍的本發明化合物和在其已批准劑量範圍內的其他藥學活性劑。當聯合製劑不適宜時，本發明的化合物可以與已知藥學可接受藥物順序使用。
通常，結構式I的化合物的日劑量可以在寬範圍約0.01-約1000mg/成人/天內變化。例如，劑量為約0.1-約200mg/天。對於口服給藥，組合物可以以含有約0.01-約1000mg，特別是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500毫克活性成分的片劑形式提供，用於根據症狀調整被治療哺乳動物的劑量。
該劑量可以以單一日劑量或每天分2、3或4次給藥的總日劑量給藥。此外，基於選擇給藥的各種化合物的性質，劑量可以少次給藥，例如每周1次，每周2次，每月等。顯然，少次給藥的單位劑量相對較大。
當經鼻內途徑、透皮途徑、直腸或陰道栓劑，或經靜脈內溶液給藥時，在整個劑量方案中給藥顯然應連續而不是斷續的。
本發明舉例的是含上述任意化合物和藥學可接受載體的藥物組合物。本發明還例舉了將上述任意化合物和藥學可接受載體混和製備的藥物組合物。本發明說明了一種製備藥物組合物的方法，包括將上述任意化合物和藥學可接受載體聯合。
本發明醫藥用途的方法中使用的組織選擇性雄激素受體調節劑的製劑含有結構式I的化合物和可接受載體和任選的其他治療活性成分。載體必須是藥學可接受的，也就是與製劑的其他組分相容並對製劑的接受對象無害。
所以，本發明進一步提供一種含有結構式I的化合物和其藥學可接受載體的藥物組合物。
該製劑包括適合口服、直腸、陰道內、局部或非腸道(包括皮下、肌肉內和靜脈內給藥)的那些製劑。在一個實施方式中，該製劑是適合口服給藥的製劑。
適宜的式I化合物的局部製劑包括透皮裝置、氣霧劑、霜劑、溶液劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、撲粉劑等。含有本發明化合物的局部藥物組合物通常在混合物中包括約0.005％-約5％重量的活性化合物和藥學可接受賦形劑。用於本發明化合物給藥的透皮貼劑包括本領域普通技術人員熟知的那些。為了以透皮輸送系統的形式給藥，在整個給藥方案中給藥顯然應連續而不是間斷的。
所述的製劑可以以單位劑型提供並可以通過藥學領域的已知方法製備。所有方法包括使活性化合物與載體結合的步驟，該載體包括一種或多種組分。通常，製劑的製備是通過均勻和緊密地將活性化合物與液體載體、蠟質固體載體和細分的固體載體結合，隨後如果需要，將產品成形為所需劑型。
本發明適合口服給藥的製劑可以以離散單元存在，例如膠囊、囊片劑、片劑或錠劑，各自含有預定量的活性化合物；作為散劑或顆粒劑存在；或作為在含水液體或非水液體中的混懸劑或溶液劑，例如糖漿劑、酏劑或乳劑存在。
通過壓縮或模製可以製成片劑，任選地含有一種或多種輔助成分。壓縮片劑可以通過在適當設備中壓縮自由流動形式的活性化合物如粉末或顆粒來製成，任選地與輔助成分如粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、崩解劑或著色劑混合。模製片劑可以通過在適當設備中模製活性化合物，優選粉末形式的活性化合物，與適當載體的混和物來製成。適當的粘合劑包括，但不限於，澱粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、黃芪膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中使用的非限定代表性潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限於，澱粉，甲基纖維素，瓊脂，皂土，黃原膠等。
口服液體劑型，例如存在於適當矯味助懸劑或分散劑例如合成和天然樹膠(如黃芪膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等)中的糖漿劑或混懸液，可以通過將活性化合物加入到溶液或混懸液中來製備。可以使用的附加分散劑包括甘油等。
陰道或直腸給藥的製劑可以是採用常規載體的栓劑，即對黏膜無毒和無刺激、與結構式I的化合物相容，並且在儲存時穩定和不結合或幹擾結構式I化合物的釋放的基質。適宜的基質包括可可脂(可可油)，聚乙二醇類(例如碳蠟和聚乙二醇)，二醇表面活性劑組合，聚乙二醇40硬脂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如Tween，Myrj，和Arlacel)，甘油化明膠和氫化植物油。當使用甘油化明膠栓劑時，可以使用防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯。
含有活性藥物組分的局部製劑可以與本領域熟知的多種載體物質混合，例如，醇類，蘆薈凝膠，尿囊素，甘油，維生素A和E油，礦物油，PPG2肉豆蔻基丙酸酯等，形成例如醇溶液、局部清潔劑、清潔霜劑、皮膚用凝膠、皮膚用洗劑和霜型或凝膠製劑的香波。
本發明的化合物還可以採取脂質體輸送系統的形式給藥，例如小單層囊、大的單層囊和多層囊。脂質體可以由多種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼類。
本發明的化合物也可以利用單克隆抗體作為與化合物分子偶聯的各別載體來給藥。本發明的化合物還可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。此類聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基天冬醯胺酚，或被棕櫚醯殘基取代的聚環氧乙烷聚賴氨酸。此外，本發明的化合物可以與用於獲得對藥物的控釋的一類生物可降解聚合物偶聯，該聚合物例如，聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類、聚縮醛類、聚二氫吡喃類、聚氰基丙烯酸酯類和水凝膠的交聯或兩親性嵌段共聚物。
適合非腸道給藥的製劑包括含有活性化合物的滅菌水製劑的製劑，它可以與接受者的血液等滲。此類製劑適宜包括與接受對象的血液等滲的化合物的溶液或混懸液。此類製劑可以含有蒸餾水、具有5％右旋糖的蒸餾水或鹽水和活性化合物。通常採用活性化合物的藥學和藥理學可接受酸加成鹽，它們對於所用溶劑具有適宜的溶解度。有效的製劑還包括含有活性化合物的濃縮溶液或固體，它用適當溶劑稀釋得到適合非腸道給藥的溶液。
本發明的化合物可以與用於獲得對藥物的控釋的一類生物可降解聚合物偶聯，該聚合物例如，聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類、聚縮醛類、聚二氫吡喃類、聚氰基丙烯酸酯類和水凝膠的交聯或兩親性嵌段共聚物。
本發明的藥物組合物和方法可以進一步包含常用於治療上述病症的其他治療活性化合物，所述病症包括骨質疏鬆症，牙周疾病，骨折，骨再建手術後骨損傷，sarcopenia，虛弱，老化皮膚，男性性腺機能減退，婦女的絕經後症候群，動脈粥樣硬化，高膽固醇血症，高脂血症，造血障礙，例如再生障礙性貧血，胰腺癌，阿爾茨海默氏病，炎性關節炎和關節修復。
為了治療和預防骨質疏鬆症，本發明的化合物可以聯合骨強化藥物一起給藥，所述的骨強化藥物選自抗吸收藥物、骨合成代謝藥物和其他作用機理未清楚的有利於骨骼的藥物，例如補鈣劑，黃酮類和維生素D類似物。牙周疾病、骨折和骨再建手術後骨損傷的病症也可以得益於這些聯合治療。例如，本發明的化合物可以有效地與有效量的其他藥物例如雌激素、雙膦酸類、SERMs、組織蛋白酶K抑制劑、αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑、空泡ATPase抑制劑、多肽osteoprotegerin、VEGF的拮抗劑、噻唑烷二酮類、降鈣素、蛋白激酶抑制劑、甲狀旁腺激素(PTH)和類似物、鈣受體拮抗劑、生長激素促分泌劑、生長激素釋放激素、胰島素樣生長因子、骨形態發生蛋白(BMP)、BMP拮抗的抑制劑、前列腺素衍生物、成纖維細胞生長因子、維生素D和其衍生物，維生素K和其衍生物，大豆異黃酮、鈣鹽和氟化鹽聯合給藥。牙周疾病、骨折和骨再建手術後骨損傷的病症也可以得益於這些聯合療法。
在本發明的一個實施方式中，本發明的化合物可以有效地與有效量的至少一種骨骼強化劑聯合給藥，所述的骨骼強化劑選自雌激素和雌激素衍生物，單用或聯合孕酮或孕酮衍生物；雙膦酸類；抗雌激素類或選擇性雌激素受體調節劑；αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑；組織蛋白酶K抑制劑；破骨細胞空泡ATPase抑制劑；降鈣素；和osteoprotegerin。
在骨質疏鬆症的治療中，本發明化合物的活性不同於抗吸收藥物雌激素，雙膦酸類，SERMs，降鈣素，組織蛋白酶K抑制劑，空泡ATPase抑制劑，RANK/RANKL/Osteoprotegerin途徑的幹涉劑，p38抑制劑或任何破骨細胞生成或破骨細胞活化的其他抑制劑。與抑制骨吸收不同，結構式I的化合物協助促進骨骼的形成，作用於例如主要影響骨強度的骨皮質。骨皮質增厚主要能夠減小骨折、尤其是髖部骨折的危險。結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑與抗吸收劑例如雌激素、雙膦酸類、抗雌激素類、SERMs、降鈣素、αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、空泡ATPase抑制劑和組織蛋白酶K抑制劑的聯合形式因其骨合成代謝和抗吸收作用的互補效果而特別有效。
骨抗吸收劑是那些本領域已知的抑制骨吸收的藥物，包括，例如，雌激素和雌激素衍生物，其中包括具有雌激素活性的甾族化合物例如17β-雌二醇，雌酮，共軛雌激素(PREMARIN)，馬雌激素，17β-乙炔雌二醇等。雌激素或雌激素衍生物可以單用或與孕酮或孕酮衍生物聯合。孕酮衍生物的非限定實例為炔諾酮和醋酸甲羥孕酮。
雙膦酸類也是骨抗吸收劑。可以與本發明結構式I的化合物聯合給藥的雙膦酸化合物的非限定實例包括(a)阿侖特羅(也稱作阿侖膦酸，4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸，阿侖特羅鈉，阿侖特羅一鈉三水合物或4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸一鈉三水合物。阿侖特羅公開在下列美國專利中Kieczykowski等的4,922,007，1990年5月1日授權；Kieczykowski的5,019,651，授權於1991年5月28日；Dauer等的5,510,517，授權於1996年4月23日；Dauer等的5,648,491，授權於1997年7月15日；所有這些專利在此全文引入作為參考；(b)[(環庚基氨基)-亞甲基]-雙-膦酸鹽(因卡特羅(incadronate))，它公開在Isomura等的美國專利4,970,335中，授權於1990年11月3日，其全文在此引入作為參考；(c)(二氯亞甲基)-雙膦酸(氯屈膦酸)和二鈉鹽(氯屈磷酸鹽)，其公開在比利時專利672,205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)，兩者其全文在此引入作為參考；(d)[1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基]-雙-膦酸鹽(EB-1053)；(e)(1-羥基亞乙基)-雙-膦酸鹽(依替膦酸鈉)；(f)[1-羥基-3-(甲基戊基氨基)亞丙基]-雙-膦酸鹽(伊本磷酸鈉)，其公開在美國專利4,927,814中，授權於1990年5月22日，其全文在此引入作為參考；(g)(6-氨基羥基亞己基)-雙-膦酸鹽(尼利特羅(neridronate))；(h)[3-(二甲基氨基)-1-羥基亞丙基]-雙-膦酸鹽(奧帕特羅(olpadronate))；(i)(3-氨基-1-羥基亞丙基)-雙-膦酸鹽(帕尼特羅(parnidronate))；(j)[2-(2-吡啶基)亞乙基]-雙-膦酸鹽(吡利特羅(piridronate))，其公開在美國專利4,761,406中，其全文在此引入作為參考；(k)[1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基]-雙-膦酸鹽(利塞膦酸鈉)；(l){[(4-氯苯基)硫代]亞甲基}-雙-膦酸鹽(替魯膦酸鈉)，它公開在Breliere等的美國專利4,876,248，授權於1989年10月24日，其全文在此引入作為參考；(m)[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基]-雙-膦酸鹽(佐樂特羅(zoledronate))；和(n)[1-羥基-2-咪唑並吡啶-(1，2-a)-3-基亞乙基]-雙-膦酸鹽(米諾特羅(minodronate))。
在本發明的方法和組合物的一個實施方式中。所述雙膦酸選自阿侖特羅，氯屈膦酸，依替膦酸鈉，伊本膦酸鈉，因卡特羅，米諾特羅，尼利特羅，奧帕特羅，帕米特羅，吡利特羅，利塞膦酸鈉，替魯膦酸鈉，佐樂特羅，這些雙膦酸類的藥學可接受鹽，和其混和物。在一種方案中，該雙膦酸選自阿侖特羅，利塞膦酸鈉，佐樂特羅，伊本膦酸鈉，替魯膦酸鈉和氯屈膦酸。在此類的亞類中，該雙膦酸為阿侖特羅、其藥學可接受鹽和其水合物，及其混和物。阿侖特羅的特定藥學可接受鹽是阿侖特羅一鈉。阿侖特羅一鈉的藥學可接受水合物包括一水合物和三水合物。利塞膦酸鈉的特定藥學可接受鹽是利塞膦酸一鈉。利塞膦酸一鈉的藥學可接受水合物包括半-五水合物。
另外，抗雌激素化合物例如雷洛昔芬(參見例如美國專利5,393,763)，氯米芬，珠氯米芬，恩氯米芬，萘福昔芬(nafoxidene)，CI-680，CI-628，CN-55，945-27，Mer-25，U-11，555A，U-100A，和其鹽等(參見，例如，美國專利4,729,999和4,894,373)可以與本發明方法和組合物中的結構式I化合物聯合給藥。這些藥物也稱作SERMs，或選擇性雌激素受體調節劑，本領域中已知的經過認為類似於雌激素的途徑通過抑制骨吸收預防骨損失的藥物。
SERMs可以與式I的化合物聯合使用以有益地治療骨疾病，包括骨質疏鬆症。此類藥物包括，例如，他莫昔芬，雷洛昔芬，拉索昔芬，託瑞米芬，阿佐昔芬(azorxifene)，EM-800，EM-652，TSE 424，氯米芬，屈洛西芬，艾多昔芬和levormeloxifene[Goldstein，等.，″Apharmacological review of selective estrogen receptor modulators，″Human Reproduction Update，6212-224(2000)，和Lufkin，等.，″The role of selective estrogen receptor modulators in the preventionand treatment of osteoporosis，″Rheumatic Disease Clinics of NorthAmerica.27163-185(2001)]。SERMs也在″Targeting the EstrogenReceptor with SERMs，″Ann.Rep.Med.Chem.36149-158(2001)中描述。
αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑抑制骨吸收，可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑聯合用於治療骨障礙，包括骨質疏鬆症。αvβ3整聯蛋白受體的肽基和肽模擬拮抗劑均公開在特定和專利文獻中。例如，參考W.J.Hoekstra和B.L.Poulter，Curr.Med.Chem.5195-204(1998)和其中引用的參考文獻；WO 95/32710；WO 95/37655；WO 97/01540；WO 97/37655；WO 98/08840；WO 98/18460；WO98/18461；WO 98/25892；WO 98/31359；WO 98/30542；WO 99/15506；WO 99/15507；WO 00/03973；EP 853084；EP 854140；EP 854145；美國專利5,204,350；5,217,994；5,639,754；5,741,796；5,780,426；5,929,120；5,952,341；6,017,925和6,048,861進行製備。
αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑防止骨吸收的性能的體外和體內證據已經存在(參見V.W.Engleman等.，″A Peptidomimetic Antagonist of theavβ3 Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro and PreventsOsteoporosis In Vivo，″J.Clin.Invest.992284-2292(1997)；S.B.Rodan等.，″A High Affinity Non-Peptide avβ3 Ligand Inhibits OsteoclastActivity In Vitro and In Vivo，″J.Bone miner.Res.11S289(1996)；J.F.Gourvest等.，″Prevention of OVX-Induced Bone Loss With aNon-peptidic Ligand of the avβ3 Vitronectin Receptor，″Bone23S612(1998)；M.W.Lark等.，″An Orally Active Vitronectin Receptor avβ3Antagonist Prevents Bone Resorption In Vitro and In Vivo in theOvariectomized Rat，″Bone23S219(1998))。其他αvβ3拮抗劑公開於R.M.Keenan等″Discovery of Potent Nonpeptide VitronectinReceptor(avβ3)Antagonists，″J.Med.Chem.402289-2292(1997)；R.M.Keenan等，″Benzimidazole Derivatives As Arginine Mimetics in1，4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor(avβ3)Antagonists，″Bioorg.Med.Chem.Lett.83165-3170(1998)；和R.M.Keenan等″Discovery of an Imidazopyridine-Containing 1，4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor(avβ3)AntagonistWith Efficacy in a Restenosis Model，″Bioorg.Med.Chem Lett.83171-3176(1998)。
其他苯並氮雜、苯並二氮雜和苯並環庚烷αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑公開再下列專利文獻中WO 96/00574，WO 96/00730，WO96/06087，WO 96/26190，WO 97/24119，WO 97/24122，WO 97/24124，WO 98/14192，WO 98/15278，WO 99/05107，WO 99/06049，WO99/15170，WO 99/15178，WO 99/15506，和美國專利6,159,964，和WO97/34865。具有二苯並環庚烯、二苯並環庚烷和二苯並氮雜腳本的αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑已經公開在WO 97/01540，WO 98/30542，WO 99/11626，WO 99/15508，WO 00/33838，美國專利6,008,213，和6,069,158中。
其他具有主鏈構象環約束的破骨細胞整聯蛋白受體拮抗劑已經公開在專利文獻中。公開了具有苯基約束的拮抗劑的專利申請公報或授權的專利包括WO 98/00395，WO 99/32457，WO 99/37621，WO99/44994，WO 99/45927，WO 99/52872，WO 99/52879，WO 99/52896，WO 00/06169，EP 0 820,988，EP 0 820,991，美國專利5,741,796；5,773,644；5,773,646；5,843,906；5,852,210；5,929,120；5,952,381；6,028,223；和6,040,311。公開了具有單環約束的拮抗劑的專利申請公報或授權的專利包括WO 99/26945，WO 99/30709，WO 99/30713，WO99/31099，WO 99/59992，WO 00/00486，WO 00/09503，EP 0796,855，EP 0928,790，EP 0928,793，美國專利5,710,159；5,723,480；5,981,546；6,017,926；和6,066,648。公開了具有雙環約束的拮抗劑的專利申請公報或授權的專利包括WO 98/23608，WO 98/35949，WO 99/33798，EP0853,084，美國專利5,760,028；5,919,792；和5,925,655。
有關αv整連蛋白拮抗劑的其他科學和專利文獻還可參考下列M.E.Duggan，等.，″Ligands to the integrin receptor αvβ3″，Exp.Opin.Ther.Patents，101367-1383(2000)；M.Gowen等.″Emerging therapiesfor osteoporosis，″Emerging Drugs，51-43(2000)；J.S.Kerr，等.，″Small molecule αvintegrin antagonistsnovel anticancer agents，″Exp.Opin.Invest.Drugs，91271-1291(2000)；和W.H.Miller，等.，″Identification and in vivo efficacy of small-molecule antagonists ofintegrinαvβ3(the vitronectin receptor)，″Drug Discovery Today，5397-408(2000)。
組織蛋白酶K，以往稱作組織蛋白酶O2，是胱氨酸蛋白酶，公開在PCT國際申請WO 96/13523中，1996年5月9日公開；美國專利5,501,969，授權於1996年3月3日；和美國專利5,736,357，授權於1998年4月7日，所有這些專利的全文在此引入作為參考。胱氨酸蛋白酶，特別是組織蛋白酶，與多種疾病有關，例如腫瘤轉移、炎症、關節炎和骨改形。在酸性pH下，組織蛋白酶可以降解I型膠原。組織蛋白酶蛋白酶抑制劑可以通過抑制膠原纖維的降解來抑制破骨細胞骨吸收並由此有效治療骨吸收疾病，例如骨質疏鬆症。組織蛋白酶K抑制劑的非限定實例參見Merck Frost Canada和Axix Pharmaceuticals的PCT國際專利申請公報WO 01/49288，公開於2001年7月7日，和WO 01/77073，公開於2001年10月18日。
已經發現HMG-CoA還原酶抑制劑類的稱作″他汀類″的成員引發新骨骼的生長，代替了骨質疏鬆症導致的骨質損失(參見The WallStreet Journal，Friday，December 3，1999，pageB 1)。所以，他汀類有可能治療骨吸收。HMG-CoA還原酶抑制劑的實例包括其內酯化和二羥基打開酸形式的他汀類和其藥學可接受鹽和其酯，包括但不限於洛伐他汀(參見美國專利4,342,767)；辛伐他汀(參見美國專利4,444,784)；二羥基打開的酸辛伐他汀，特別是其銨或鈣鹽；普伐他汀，特別是其鈉鹽(參見美國專利4,346,227)；氟伐他汀，特別是其鈉鹽(參見美國專利5,354,772)；託伐他汀，特別是其鈣鹽(參見美國專利5,273,995)；西伐他汀，特別是其鈉鹽(參見美國專利5,177,080)，羅伐他汀(rosuvastatin)，也稱作ZD-4522(參見美國專利5,260,440)和吡伐他汀(pitavastatin)，也稱作NK-104，依伐他汀(itavastatin)或尼伐他汀(nisvastatin)(參見PCT國際專利申請公報號WO97/23200)。
破骨細胞空泡ATPase抑制劑(稱作質子泵抑制劑)也可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑聯合使用。據報導位於破骨細胞的頂膜上的質子ATPase在骨吸收過程中發揮重要作用。所以，該質子泵為設計可能有效治療和預防骨質疏鬆症和有關代謝疾病的骨吸收抑制劑提供了有吸引力的靶標[參見C.Farina等.，″Selective inhibitors of theosteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresorptive agents，″DDT，4163-172(1999)]。
已經證實血管生成因子VEGF經結合破骨細胞上的其受體促進離體成熟兔破骨細胞的骨吸收活動[參見M.Nakagawa等.，″Vascularendothelial growth factor(VEGF)directly enhances osteoclastic boneresorption and survival of mature osteoclasts，″FEBS Letters，473161-164(2000)]。所以，開發結合破骨細胞受體的VEGF的拮抗劑，例如KDR/Flk-1和Flt-1，可以提供另一條治療或預防骨吸收的途徑。
過氧化物酶體增殖子(proliferator)活化受體-γ(PPARγ)的活化劑，例如噻唑烷二酮(TZD′s)，抑制體外破骨細胞樣細胞形成和骨吸收。由R.Okazaki等在Endocrinology，1405060-5065(1999)報告的結果指出骨髓細胞上的局部機理和葡萄糖代謝的系統機理。PPARγ的非限定實例，激活劑包括格列酮類，例如曲格列酮，吡格列酮，羅格列酮，和BRL 49653。
降鈣素還可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。降鈣素優選作為鮭魚鼻噴霧劑使用(Azra等.，降鈣素.1996.InJ.P.Bilezikian，等.，Ed.，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic Press；和Silverman，″降鈣素，″Rheumatic Disease Clinics ofNorth America，27187-196，2001)。
蛋白激酶抑制劑也可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。激酶抑制劑包括WO 01/17562中公開的那些並且在一個實施方式中選自p38的抑制劑。本發明中所用的p38抑制劑的非限定實例包括SB 203580[Badger等″Pharmacological profile of SB 203580，aselective inhibitor of cytokine suppressive binding protein/p38 kinase，inanimal models of arthritis，bone resorption，endotoxin shock，andimmune function″，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2791453-1461(1996)]。
骨合成代謝藥物是那些已知通過增加骨蛋白基質的生成來構建骨骼的藥物。此類骨合成代謝藥物包括，例如，多種形式的甲狀旁腺激素(PTH)例如天然PTH(1-84)，PTH(1-34)，其類似物，天然或被取代的，特別是甲狀旁腺激素皮下注射劑。發現PTH提高破骨細胞的活性，該細胞形成骨骼，由此促進新骨骼的合成(Modern DrugDiscovery，Vol.3，No.8，2000)。可注射重組形式的人PTH，Forteo(teriparatide)，在美國已經被管理機關批准接受用於治療骨質疏鬆症。所以，PTH和其片段，例如hPTH(1-34)，被證實單用或與其他藥物聯合可以有效治療骨質疏鬆症，例如本發明的組織選擇性雄激素受體調節劑。
適合與本發明的SARMs聯合使用的還有誘發PTH分泌的鈣受體拮抗劑，如Gowen等在″Antagonizing the parathyroid calcium receptorstimulates parathyroid hormone secretion and bone formation inosteopenic rat″J.Clin.Invest.1051595-604(2000)中所述的。
其他骨合成代謝藥物包括生長激素促分泌劑、生長激素、生長激素釋放激素等可以與結構式I的化合物聯合使用用於治療骨質疏鬆症。代表性生長激素促分泌劑公開在美國專利3,239,345；美國專利4,036,979；美國專利4,411,890；美國專利5,206,235；美國專利5,283,241；美國專利5,284,841；美國專利5,310,737；美國專利5,317,017；美國專利5,374,721；美國專利5,430,144；美國專利5,434,261；美國專利5,438,136；美國專利5,494,919；美國專利5,494,920；美國專利5,492,916；美國專利5,536,716；EPO專利公開號0,144,230；EPO專利公開號0,513,974；PCT專利公開號WO 94/07486；PCT專利公開號WO 94/08583；PCT專利公開號WO 94/11012；PCT專利公開號WO 94/13696；PCT專利公開號WO94/19367；PCT專利公開號WO 95/03289；PCT專利公開號WO95/03290；PCT專利公開號WO 95/09633；PCT專利公開號WO95/11029；PCT專利公開號WO 95/12598；PCT專利公開號WO 95/13069；PCT專利公開號WO 95/14666；PCT專利公開號WO95/16675；PCT專利公開號WO 95/16692；PCT專利公開號WO95/17422；PCT專利公開號WO 95/17423；PCT專利公開號WO95/34311；PCT專利公開號WO 96/02530；Science.260.1640-1643(June11，1993)；Ann.Rep.Med.Chem.，28177-186(1993)；Bioorg.Med.Chem.Lett.，42709-2714(1994)；和Proc.Natl.Acad.Sci.USA.927001-7005(1995)。
胰島素樣生長因子(IGF)還可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。胰島素樣生長因子可以選自胰島素樣生長因子I，單用或與IGF結合蛋白3和IGF II聯合使用[參見Johannson和Rosen，″The IGFs as potential therapy for metabolic bone diseases，″1996，InBilezikian，等Ed.，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademicPress；和Ghiron等″Effects of recombinant insulin-like growth factor-I and growth hormone on bone turnover in elderly women″J.BoneMiner.Res.101844-1852(1995)]。
骨形態形成蛋白(BMP)也可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。骨形態形成蛋白質包括BMP 2，3，5，6，7，以及有關分子TGF β和GDF 5[Rosen等.，″Bone morphogeneticproteins″1996.InJ.P.Bilezikian，等.，Ed.，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic Press；和Wang EA，″Bone morphogenetic proteins(BMPs)therapeutic potential in healing bony defects，″TrendsBiotechnol.，11379-383(1993)]。
BMP拮抗作用的抑制劑還可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。在一個實施方式中，BMP拮抗劑抑制劑選自BMP拮抗劑的抑制劑SOST、noggin、chordin，gremlin和dan[Massague和Chen，″Controlling TGF-beta signaling，″GenesDev.，14627-644，2000；Aspenberg等.，″The bone morphogenetic proteins antagonistNoggin inhibits membranous ossification，″J.Bone Miner.Res.16497-500，2001；Brunkow等.，″Bone dysplasia sclerosteosis results fromloss of the SOST gene product，a novel cystine knot-containing protein，″Am.J.Hum.Genet.68577-89(2001)]。
本發明的組織選擇性雄激素受體調節劑也可以與多肽osteoprotegerin聯合使用來治療與骨損失有關的病症，例如骨質疏鬆症。Osteoprotegerin可以選自哺乳動物osteoprotegerin和人osteoprotegerin。多肽osteoprotegerin，是腫瘤壞死因子受體超家族的一員，它有效治療特徵在於骨損失增加的骨病，例如骨質疏鬆症。參考美國專利6,288,032，其全文在此引入作為參考。
前列腺素衍生物還可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑聯合使用。前列腺素衍生物的非限定代表選自前列腺素受體EP1、EP2、EP4、FP、IP的激動劑和其衍生物[Pilbeam等.，″Prostaglandinsand bone metabolism，″1996.InBilezikian，等.Ed.Principles of BoneBiology，San DiegoAcademic Press；Weinreb等.，″Expression of theprostaglandin E(2)(PGE(2))receptor subtype EP(4)and its regulationby PGE(2)in osteoblastic cell lines and adult rat bone tissue，″Bone，28275-281(2001)]。
成纖維細胞生長因子也可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。成纖維細胞生長因子包括aFGF，bPGF和具有FGF活性的有關肽[Hurley Florkiewicz，″Fibroblast growth factor and vascularendothelial growth factor families″1996.InJ.P.Bilezikian等，Ed.Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic Press]。
除骨吸收抑制劑和骨合成代謝藥物以外，還存在其他通過未清楚確定的機理對骨骼有益的已知藥物。這些藥物還可以適宜地與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑聯合。
維生素D和維生素D衍生物還可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。維生素D和維生素D衍生物包括，例如，D3(膽鈣化)、D2(麥角骨化醇)，25-OH-維生素D3，1α，25(OH)2維生素D3，1α-OH-維生素D3，1α-OH-維生素D2，二氫速甾醇，26，27-F6-1α，25(OH)2維生素D3，19-去甲-1α，25(OH)2維生素D3，22-氧雜骨化三醇，鈣泊三醇，1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-維生素D3(Ro 23-7553)，EB1089，20-表-1α，25(OH)2維生素D3，KH1060，ED71，1α，24(S)-(OH)2維生素D3，1α，24(R)-(OH)2-維生素D3[參見JonesG.，″Pharmacological mechanisms of therapeuticsvitamin D andanalogs″1996.InJ.P.Bilezikian等Ed.Principles of Bone Biology，SanDiegoAcademic Press]。
維生素K和維生素K衍生物也可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。維生素K和維生素K衍生物包括四烯甲萘醌(維生素K2)[參見Shiraki等，″Vitamin K2(menatetrenone)effectivelyprevents fractures and sustains lumbar bone mineral density inosteoporosis″J.Bone Miner.Res.15515-521(2000)]。
大豆異黃酮，包括異普拉風，可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。
氟化物鹽，包括氟化鈉(NaF)和氟代磷酸一鈉(MFP)，也可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。飲食鈣補劑也可以與結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑一起使用。飲食鈣補劑包括碳酸鈣、檸檬酸鈣和天然鈣鹽(Heaney，鈣.1996.InJ.P.Bilezikian等Ed.Principle of Bone Biology，San DiegoAcademic Press)。
骨吸收抑制劑、骨合成代謝藥物和其他與結構式I的化合物聯合時可以有益於骨骼的藥物的日劑量範圍是那些本領域已知的。在這樣的聯合形式中，通常結構式I的組織選擇性雄激素受體調節劑的日劑量範圍是約0.01-約1000mg/成年人/天，例如，約0.1-約200mg/天。然而，由於聯合藥物的功效增高，可調整減少各藥物的劑量。
特別是，當使用雙膦酸類時，約2.5-約100mg/天(按照游離雙膦酸測定)的劑量適合於治療，例如範圍是5-20mg/天，或約10mg/天。預防性的話，應當採用約2.5-約10mg/天的劑量，尤其是約5mg/天。為了降低副作用，可以希望結構式I的化合物和雙膦酸類的聯合形式每周給藥1次。對於每周給藥1次，可以採用雙膦酸類的劑量為約15-約700mg/周並且結構式I的化合物為約0.07-約7000mg，或者分開，或者是聯合的劑型。結構式I的化合物可以適宜地用控釋輸送裝置給藥，特別是每周給藥1次。
為了治療動脈粥樣硬化、高膽固醇血症和高脂血症，結構式I的化合物可以有效地與一種或多種附加活性劑聯合給藥。該附加活性劑可以選自改變脂質的化合物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑，具有其他藥學活性的藥物和具有脂質改變作用和其他藥學活性的藥物。HMG-CoA還原酶抑制劑的非限定實例包括內酯化或二羥基打開的酸形式的他汀類和其藥學可接受鹽和酯，包括但不限於洛伐他汀(參見美國專利4,342,767)；司伐他汀(參見美國專利4,444,784)；二羥基打開酸司伐他汀，特別是其銨或鈣鹽；普伐他汀，特別是其鈉鹽(參見美國專利4,346,227)；氟伐他汀，特別是其鈉鹽(參見美國專利，354,772)；阿伐他汀，特別是其鈣鹽(參見美國專利5,273,995)；塞伐他汀，特別是其鈉鹽(參見美國專利5,177,080)，和尼伐他汀，也稱作NK-104(參見PCT國際專利申請公開號WO 97/23200)。
可以與結構式I的化合物聯合使用的其他活性劑包括，但不限於，HMG-CoA合酶抑制劑；角鯊烯環氧酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑(也稱作角鯊烯合酶抑制劑)，乙醯輔酶A膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑包括ACAT-1或ACAT-2的選擇性抑制劑以及ACAT-1和-2的雙重抑制劑；微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)抑制劑；普羅布考；煙酸；膽固醇吸收抑制劑，例如SCH-58235，也稱作ezetimibe和1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環丁酮，其公開在美國專利5,767,115和5,846,966；膽酸螯合劑；LDL(低密度脂蛋白)受體誘導劑；血小板聚集抑制劑，例如糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿司匹林；人過氧化物酶體增殖子活化受體γ(PPARγ)，激動劑，包括稱作格列酮的化合物，例如曲格列酮，吡格列酮和羅格列酮，包括結構種類稱為噻唑烷二酮類的化合物以及PPARγ，噻唑烷二酮結構類之外的激動劑；PPARα激動劑，例如氯貝特，非諾貝特包括微粉化非諾貝特和吉非貝齊；PPAR雙重α/γ激動劑；維生素B6(也稱作吡哆醇)和其藥學可接受鹽例如HCl鹽；維生素B12(也稱作氰基鈷胺)；葉酸或藥學可接受鹽或酯，例如鈉鹽和甲基葡糖胺鹽；抗氧劑維生素類例如維生素C和E和β胡蘿蔔素；β-阻滯劑；血管緊張素II拮抗劑，例如氯沙坦；血管緊張素轉化酶抑制劑，例如依那普利和卡託普利；鈣通道阻滯劑，例如硝苯地平和地爾硫卓；內皮素拮抗劑；例如提高ABC1基因表達的LXR配體的藥物；雙膦酸化合物，例如阿侖特羅鈉；和環加氧酶-2抑制劑，例如羅非克西和塞來昔布，以及其他有效治療這些病症的已知藥物。
HMG-CoA還原酶抑制劑在與結構式I的化合物聯合時的日劑量範圍相當於本領域已知的那些範圍。同樣地，對於HMG-CoA合酶抑制劑；角鯊烯環氧酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑(也稱作角鯊烯合酶抑制劑)，乙醯輔酶A膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑，包括ACAT-1或ACAT-2的選擇性抑制劑以及ACAT-1和-2的雙重抑制劑；微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)抑制劑；普羅布考；煙酸；膽固醇吸收抑制劑包括ezetimibe；膽酸螯合劑；LDL(低密度脂蛋白)受體誘導劑；血小板聚集抑制劑，包括糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿司匹林；人過氧化物酶體增殖子活化受體γ(PPARγ)激動劑；PPARα激動劑；PPAR雙重α/γ激動劑；維生素B6；維生素B12；葉酸；抗氧劑維生素；β-阻滯劑；血管緊張素II拮抗劑；血管緊張素轉化酶抑制劑；鈣通道阻滯劑；內皮素拮抗劑；藥物例如提高ABC1基因表達的LXR配體；雙膦酸化合物；和環加氧酶-2抑制劑的日劑量範圍也相當於它們在本領域中熟知的那些，雖然由於與結構式I的化合物聯合給藥，當聯合給藥時劑量可以略微降低。
本發明的一個實施方式是影響哺乳動物中骨更新標誌物的方法，包括施用治療有效量的式I化合物。骨更新標誌物的非限定實例可以選自I型膠原的尿C-端肽降解產物(CTX)，I型膠原的尿N-端肽交聯(NTX)，osteocalcin(骨Gla蛋白質)，雙重能量x-射線吸收(absorptionmetry)(DXA)，骨特異性鹼性磷酸酶(BSAP)，定量超聲(QUS)和脫氧吡啶啉(DPD)交聯。
按照本發明的方法，聯合形式的各組分可以在治療過程中不同時刻分開給藥或者以分開或單一聯合形式並行給藥。本發明因此被理解為包括所有同時或交替治療的方案，並且術語″給藥″如此解釋。應理解，本發明化合物與其他藥物的聯合的範圍可有效治療雄激素缺乏引起的疾病或通過增加雄激素可以改善的疾病。
在製備本發明的化合物的描述中使用的縮寫AcOH 乙酸DHT 二氫睪酮DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMEM Dulbecceo改進的eagle培養基
DMSO 甲基亞碸DMFN，N-二甲基甲醯胺EA 乙酸乙酯EDC1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亞胺HClEDTA 乙二胺四乙酸EtOH 乙醇Et3N 三乙胺FCS胎牛血清HEPES (2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸HOAt 1-羥基-7-氮雜苯並三唑HPLC 高效液體色譜KHMDS 雙三甲基甲矽烷基醯胺鈉LCMS 液體色譜/質譜LDA二異丙基醯胺鋰LG 離去基團MeOH 甲醇NBSN-溴代琥珀醯亞胺n-Bu4NI正丁基碘化銨PMBCL 對甲氧基苄基氯p-TosCl對甲苯磺醯氯Rt或rt 室溫TFA三氟乙酸TLC薄層層析除文獻中公開的和試驗方法中例舉的其他標準操作之外，本發明的化合物可以通過下列反應方案所示的反應來製備。所以，下列示例反應方案不受所列的化合物限制或者不被任何舉例的取代基限制。反應方案中所示的取代基編號不一定與權利要求中使用的對應，並且通常出於清楚的目的，圖示一個取代基與化合物相連而不是多個取代基，這些取代基是上述式I的定義下允許的。
方案A-D給出製備式I化合物的一般性指導方案。方案A舉例說明將R1取代基引入到具有未取代2-位碳的4-氮雜甾族主鏈上的方法。方案B舉例說明將R1和X取代基分別引入到4-氮雜甾族主鏈的4位和2位上的方法。
方案C舉例說明將R1和Z取代基引入到在5和6位碳上具有不飽和度的4-氮雜甾族主鏈上的方法。起始原料C-1可以按照J.Med.Chem.，292298-2315(1986)中所述的方法合成，該文獻在此引入作為參考。
方案D舉例說明R3取代基在1-2碳或5-6碳位置具有不飽和度的4-氮雜甾族核心上的鍵接方法，其中不飽和度的位置取決於所用的具體原料。在合成式D-2的化合物中，可以使用多種市售胺類。
應當注意在方案B和C中，具體離去基團LG的選擇顯然應取決於摻入到核心結構中的特定取代基種類。離去基團的選擇和使用是合成有機化學領域中的普通實踐並且這樣的信息是本領域技術人員很容易理解和獲知的。參見例如Organic Synthesis，Smith，M，McGraw-HillINC，1994，New York.ISBN 0-07-048716-2。
簡單而言，取代基Y未包括在方案A-D中。然而，一個具有方案A-D所示有機化學和普通合成化學常識的人員可以很容易地利用熟知的合成有機合成技術將取代基Y連接在6位碳上。
方案A 方案B
方案C
方案C(續)
方案C-(續) 方案D
方案D-(續) 實施例本發明的化合物可以按照下列反應方案和實施例所述的方法或其改進方式、利用容易獲得的起始原料、試劑進行製備，並且其常規方法或改進是合成有機化學領域的普通技術人員熟知的。所述方案中可變量的具體定義僅是舉例說明的目的而不對所述方法起限定作用。
本發明化合物的製備本發明的化合物可以按照下列反應方案和實施例所述的方法或其改進方式、利用容易獲得的起始原料、試劑進行製備，並且其常規方法或改進是合成有機化學領域的普通技術人員熟知的。所述方案中可變量的具體定義僅是舉例說明的目的而不對所述方法起限定作用。
結構式1-6的選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)如方案1所示合成。起始原料是17β-硫代吡啶基酯1-1，該化合物公開在G.H.Rasmusson等的J.Med.Chem.，292298-2315(1986)和R.L.Tolman等，J.SteroidBiochem.Mol.Biol.，60303-309(1997)中。
方案1
方案1(續) 實施例1步驟AN-(3-氨基-吡啶-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧醯胺(1-4)室溫下向1-1(10.0g，23.6mmol)在二氯乙烷中的溶液內加入三氟甲磺酸銀(18.2g，70.7mmol)和2，3-二氨基吡啶(7.7g，70.7mmol)。加熱回流該反應並攪拌12小時。將該反應冷卻，用MeOH稀釋，過濾和濃縮。殘餘物通過快速色譜(0-20％MeOH在EtOAc中)純化得到1-4，其為灰色固體。
MS計算的M+H423，實測值423。
步驟B17β-(1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(1-5)將1-4(5.0g，11.8mmol)在多磷酸(30mL)中的溶液加熱至140℃且攪拌14小時。冷卻後，該反應用1∶1 MeOH∶CHCl3(500mL)稀釋，並且用冷水和NaHCO3的飽和溶液洗滌猝滅。該混和物隨後用CH2Cl2萃取，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且隨後濃縮。殘餘物通過快速色譜(0-20％MeOH在EtOAc中)純化得到1-5，其為綠色固體。
MS計算的M+H405，實測值405。
表1中實施例2-12採用類似於實施例1的方式製備，但使用適當的胺生成羧醯胺，隨後環化。
表1

結構式2-1的選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)如方案2所示方法製備。起始原料的合成如方案1所述且如表1所列。
方案2 實施例13步驟A17β-(1-甲基-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(2-2)室溫下向1-5(0.10g，0.24mmol)在DMF中的溶液內加入NaH(0.019g，0.48mmol)和碘甲烷(0.033mL，0.48mmol)。該反應在室溫下攪拌2小時。該反應用飽和NH4Cl水溶液猝滅，用CH2Cl2稀釋和用鹽水洗滌。乾燥有機層，過濾和濃縮。殘餘物通過快速色譜(0-20％MeOH在EtOAc中)純化得到2-2，其為白色固體。
MS計算的M+H419，實測值419。
表2中的實施例14-16按照類似於實施例13的方法製備，但利用適當的醯化或烷基化試劑。
表2
結構式3-6的選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)按照方案3所示方法製備。起始原料是17β-羧基酯3-1，它們公開在G.H.Rasmusson等的J.Med.Chem.，271690-1701(1984)中，其在此引入作為參考。
方案3 方案3-(續)
方案3-(續) 實施例17步驟A2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酸甲酯(3-2)20分鐘內向3-1(7.5g，21.6mmol)在THF(100mL)中的溶液內於-78℃下滴加1.5M LDA在THF(17.3mL，25.9mmol)中的溶液且隨後攪拌1小時。20分鐘內加入FN(SO2Ph)2(10.2g，32.4mmol)在THF(40mL)中的溶液。30分鐘後，撤去冷卻浴且將該反應攪拌14小時。加入Et2O，該混和物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且隨後濃縮。矽膠上層析(己烷-EtOAc作為洗脫劑)得到3-2，其為無色固體。
MS計算的M+H366，實測值366.1。
步驟B2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸甲酯(3-3)30分鐘內向3-2(30g，82.1mmol)在THF(400mL)中的溶液內於-78℃下滴加1.5M LDA在THF(71.1mL，107mmol)中的溶液並且隨後攪拌1小時。此後在15分鐘內加入苯亞磺酸甲酯(19.23g，123mmol)。30分鐘後，撤去冷卻浴並且將該反應攪拌1小時。加入Et2O，該混和物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和隨後濃縮。將殘餘物溶於甲苯(200mL)且加熱回流2小時。蒸發溶劑，殘餘物在矽膠上的層析(己烷-50％EtOAc/己烷作為洗脫劑)得到3-3，其為淺黃色固體。
MS計算的M+H364，實測值364.1。
步驟C2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(3-4)向3-3(2.4g，6.6mmol)在1，4-二烷(50mL)中的溶液內加入氫氧化鋰(0.41g，9.9mmol)在水(20mL)中的溶液，並且使該混和物在100℃下加熱3小時。冷卻後，該混和物用乙酸乙酯稀釋且隨後用1NHCl、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，此後濃縮，得到3-4，其為淺黃色固體。
MS計算的M+H350，實測值350。
步驟DN-(3-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧醯胺(3-7)向3-4(0.10g，0.29mmol)和HOAt(0.047g，0.35mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液內加入EDC(0.067g，0.35mmol)，該反應在室溫下攪拌。1小時後加入2，3-二氨基-吡啶(0.038g，0.35mmol)，將該反應加熱至60℃且攪拌20小時。冷卻後，該反應用EtOAc(100mL)稀釋，用冷水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，此後濃縮。殘餘物通過在矽膠上的色譜(0-100％EtOAc在己烷中)純化，得到3-7，其為白色固體。
MS計算的M+H441，實測值441。
步驟E17β-(1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(3-8)將3-7(0.1g，0.23mmol)在多磷酸(3mL)中的溶液加熱至140℃，攪拌14小時。冷卻後，該反應用1∶1 MeOH∶CHCl3(50mL)稀釋，用冷水和NaHCO3飽和溶液洗滌、猝滅。該混和物隨後用CH2Cl2萃取，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，此後濃縮。殘餘物通過快速色譜(0-20％MeOH在EtOAc中)純化，得到3-8，其為綠色固體。
MS計算的M+H423，實測值423。
表3中的實施例17按照上述方法製備。
表3 實施例18藥物組合物作為本發明的一個具體實施方式
，將100mg的17β-(3-乙醯基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮與足夠細分的乳糖一起配製得到總量為580-590mg，填充到0號硬明膠膠囊中。
雖然上述說明教導了本發明的原理，並出於舉例說明的目的提供了實施例，應理解本發明的實施包括所有常規變化、採用和改進，均屬於以下權利要求書及其等同內容的範圍。
試驗鑑定化合物的SARM活性的體外和體內試驗本申請中例舉的化合物在一個或多個下列試驗中具有活性。
基於羥基磷灰石的放射性配體置換化合物對於內源性表達的AR的親和力的試驗材料結合緩衝液TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mMβ-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，pH 7.2)50％HAP漿液Calbiochem羥基磷灰石，快速流(Fast Flow)，在10mM Tris，pH 8.0和1mM EDTA中。
洗滌緩衝液40mM Tris，pH7.5，100mM KCl，1mM EDTA和1mMEGTA。
95％EtOH甲雌三烯醇酮，[17α-甲基-3H]，(R1881*)；NEN NET590甲雌三烯醇酮(R1881)，NEN NLP005(溶於95％EtOH中)二氫睪酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-3H(N)]NEN NET453羥基磷灰石Fast Flow；Calbiochem Cat#391947鉬酸鹽＝鉬酸(Sigma，M1651)MDA-MB-453細胞培養基RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8mM NaHCO3，終濃度2mM L-穀氨酸在500mL的完全培養基中10mL(1M Hepes) 20mM5mL(200mM L-glu)4mM0.5mL(10mg/mL人胰島素) 10μg/mL
在0.01N HCl中Calbiochem#407694-S)50mL FBS(Sigma F2442) 10％1mL(10mg/mL慶大黴素 20μg/mLGibco#；15710-072)細胞傳代將細胞(Hall R.E.等.，European Journal of Cancer，30A484-490(1994))在PBS中漂洗2次，將無酚紅胰蛋白酶-EDTA在相同的PBS中1∶10稀釋。細胞層用1X胰蛋白酶漂洗，傾出額外的胰蛋白酶，並且將該細胞層在37℃下溫育～2分鐘。輕叩燒瓶並檢查細胞脫離的現象。一旦細胞開始從燒瓶滑落，加入完全培養基殺死胰蛋白酶。在此點將細胞計數，隨後稀釋至適當濃度並分離到燒瓶或平皿中進一步培養(通常1∶3-1∶6稀釋度)。
MDA-MB-453細胞溶解產物的製備當MDA細胞達到70-85％融合時，按照上述方法將其剝離，並且通過在1000g和4℃下離心10分鐘進行收集。細胞沉澱團用TEGM(10mMTris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mMβ-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，pH7.2)洗滌2次。末次洗滌之後，把該細胞重新懸浮在TEGM中達到濃度為107細胞/mL。該細胞混懸液在液氮或乙醇/乾冰浴中快速冷凍，轉移到-80℃冰箱中乾冰上。建立結合試驗之前，將冷凍樣本置於冰水上直至剛好融化(～1小時)。此後樣本在12,500g-20,000g和4℃下離心30分鐘。上清液立刻用於建立試驗。如果使用50μL上清液，該試驗化合物可以在50μL的TEGM緩衝液中製備。
多種化合物篩選的方法製備1×TEGM緩衝液，並且按照下列順序製備含同位素的試驗混和物EtOH(反應中的終濃度2％)，3H-R1881或3H-DHT(0.5nM，反應中的終濃度)和1×TEGM。[例如對於100樣本，200μL(100×2)的EtOH+4.25μL的1∶103H-R1881儲備液+2300μL(100×23)1×TEGM]。將化合物連續稀釋，例如，如果起始的終濃度為1μM，則該化合物在25μL的溶液一式兩份，製備75μL的4×1μM溶液，並且將3μL的100μM加入到72μL的緩衝液，並且1∶5連續稀釋。
首先將25μL的3H-R1881示蹤劑和25μL化合物溶液混和，隨後加入50uL受體溶液。輕輕混和該反應，在約200rpm下旋轉並在4℃下溫育過夜。製備100μL的50％HAP漿液並加入到該溫育的反應中，隨後將其渦旋和在冰上保溫5-10分鐘。在溫育該反應的同時，將該反應混合物渦旋2次以上直至重新懸浮HAP。將96孔形式中的樣本在洗滌緩衝液中用The FilterMateTMUniversal Harvester平板洗滌器(Packard)洗滌。該洗滌過程使含配體結合的表達受體的HAP沉澱團轉移到Unifilter-96GF/B過濾平板(Packard)上。濾器平板上的HAP沉澱團用50μL的MICROSCINT(Packard)閃爍劑溫育30分鐘，之後在TopCount微量閃爍計數器(Packard)上計數。用R1881作為參比計算IC50。
表1-3所示的實施例1-17的化合物在上述試驗中測試並且發現具有1微摩爾或更小的IC50值。
MMP1啟動子抑制作用、瞬時轉染試驗(TRAMPS)將HepG2細胞在含有10％炭處理的FCS的無酚紅MEM中於37℃和5％CO2下培養。為了轉染，將細胞以10,000個細胞/孔鋪板在96孔白色透明底平板上。24小時後，按照製造商推薦的方案，將細胞與MMP1啟動子-螢光素酶報導構件體和恆河猴表達構件體(50∶1比例)用FuGENE6轉染試劑一起轉染。通過將人MMP1啟動子片段(-179/+63)插入到pGL2螢光素酶報導構件體(Promega)來產生MMP1啟動子-螢光素酶報導構件體，而且恆河猴AR表達構件體在CMV-Tag2B表達運載體(Stratagene)中生成。將細胞進一步培養24小時，隨後用試驗化合物在100nM phorbo1-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)的存在下處理，該化合物用於提高MMP1啟動子的基礎活性。在此點加入化合物至1000nM-0.03nM的範圍，10倍稀釋，濃度為10X，1/10的體積(實例10微升的配體以10X加入到100微升已經存在於孔內的培養基中)。細胞進一步培養48小時。隨後該細胞用PBS洗滌2次且通過加入70μL的溶胞緩衝液(1x，Promega)到孔內來溶解細胞。螢光素酶活性是在96孔形式中用1450Microbeta Jet(Perkin Elmer)發光計測定的。試驗化合物的活性表示為螢光素酶信號相對於PMA促進的對照水平而言的抑制作用。報告EC50和Emax值。本發明的組織選擇性雄激素受體調節劑通常以亞微摩爾EC50值且Emax值大於約50％來活化抑制作用參見Newberry EP，Willis D，Latifi T，BoudreauxJM，TowlerDA，″Fibroblast growth factor receptor signaling activates the humaninterstitial collagenase promoter via the bipartite Ets-APl element，″Mol.Endocrinol.111129-44(1997)和Schneikert J，Peterziel H，Defossez PA，Klocker H，Launoit Y，Cato AC，″Androgen receptor-Ets protein interaction is a novel mechanism for steroid hormone-mediated down-modulation of matrix metalloproteinase expression，″J.Biol.Chem.27123907-23913(1996)。
雄激素受體的N-末端和C-末端結構域的配體誘導性相互作用的哺乳動物雙雜交試驗(激動劑模式)該試驗評估AR激動劑誘導rhAR的N-末端結構域(NTD)和C-末端結構域(CTD)之間相互作用的性能，該性能反映出體內活化雄激素受體介導的男性化潛在性。rhAR的NTD和CTD之間的相互作用被定量為CV-1猴腎細胞中Gal4DBD-rhARCTD融合蛋白和VP16-rhARNTD融合蛋白之間配體誘導的締合作用，作為哺乳動物雙雜交試驗。
轉染前日，將CV-1細胞用胰蛋白酶處理並計數，隨後於DMEM+10％FCS中以20,000細胞/孔鋪板在96孔平板或較大平板(根據規模)上。次日清晨，將CV-1細胞與pCBB1(在SV40早期啟動子下表達的Gal4DBD-rhARLBD融合構件體)、pCBB2(在SV40早期啟動子下表達的VP16-rhAR NTD融合構件體)和pFR(Gal4響應性螢光素酶報導體，Promega)用LIPOFECTAMINE PLUS試劑(GIBCO-BRL)按照供應商推薦的方法共轉染。簡單而言，在3.4μL OPTI-MEM(GIBCO-BRL)與″PLUS Reagent″(1.6μL，GIBCO-BRL)的混合物中，混和0.05μg pCBB 1、0.05μg pCBB2和0.1μg pFR的DNA混和物，於室溫下(RT)培養15分鐘形成預複合DNA。
對於各孔，取0.4μL LIPOFECTAMINE試劑(GIBCO-BRL)稀釋到第二試管內的4.6μl OPTI-MEM中，並混和形成稀釋的LIPOFECTAMINE試劑。將預複合DNA(上述的)和稀釋的LIPOFECTAMINE試劑(上述的)合併、混和且在室溫下溫育15分鐘。用40μL/孔OPTI-MEM更換細胞上的培養基，並向各孔內加入10μLDNA-脂質複合物。將複合物輕輕混和到培養基中且在37℃和5％CO2下培養5小時。培養後，加入200μL/孔D-MEM和13％炭抽提的FCS，隨後在37℃和5％CO2下培養。24小時後，加入試驗化合物至所需濃度(1nM-10μM)。48小時後，用LUC-Screen系統(TROPIX)按照製造商的方案測定螢光素酶的活性。通過順序加入50μL各試驗溶液1、進而加入試驗溶液2在孔中直接進行該試驗。室溫下培養40分鐘後，發光量直接用2-5秒積分來測定。
相對於3nM R1881得到的活性，計算出試驗化合物的活性Emax。通常本發明的組織選擇性雄激素受體調節劑在該試驗中顯示出弱的或沒有激動活性，並且在10微摩爾下激動活性小於50％。
參見He B，Kemppainen JA，Voegel JJ，Gronemeyer H，WilsonEM，″Activation function in the human androgen receptor ligandbinding domain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminal domain，″J.Biol.Chem.27437219-37225(1999)。
有關雄激素受體的N-末端和C-末端結構域之間相互作用的抑制作用的哺乳動物雙雜交試驗(拮抗模式)該試驗用於評估在上述CV-1細胞中試驗化合物於哺乳動物雙雜交試驗中拮抗R1881促進rhAR的NTD和CTD之間相互作用的性能。
轉染後48小時，CV-1細胞用試驗化合物處理，通常為10μM，3.3μM，1μM，0.33μM，100nM，33nM，10nM，3.3nM和1nM終濃度。在37℃和5％CO2下培養10-30分鐘後，加入AR激動劑甲雌三烯醇酮(R1881)至終濃度為0.3nM，在37℃下培養。48小時後，用LUC-Screen系統(TROPIX)按照製造商推薦的方案測定螢光素酶活性。與0.3nMR1881單用對比，計算出試驗化合物拮抗R1881作用的性能作為相對發光量。
雄激素受體(TAMAR)的反式-活化調控該試驗評估在MDA-MB-453細胞中試驗化合物控制MMTV-LUC報導基因的轉錄作用的性能，該細胞是天然表達人AR的人乳腺癌細胞系。本試驗測定連接於LUC報導基因的改性MMTV LTR/啟動子的誘導作用。
將20,000-30,000細胞/孔於″指數生長培養基″中鋪板在白色、透明底96孔平板中，該培養基由含10％FBS的無酚紅RPMI 1640、4mM L-穀氨酸、20mM HEPES、10ug/mL人胰島素和20ug/mL慶大黴素組成。保溫箱調節為37℃和5％CO2。以批次模式進行轉染。細胞用胰蛋白酶處理並在適量新鮮培養基中計數出正確的細胞數目，隨後與Fugene/DNA″雞尾酒″混合物混和且鋪板在96孔平板上。所有孔接受200Tl的培養基+脂質/DNA複合物，並且隨後在37℃下培養過夜。轉染雞尾酒由無血清Optimem，Fugene6試劑和DNA組成。按照該″雞尾酒″產品製造商的(Roche Biochemical)方案進行。
脂質(Tl)-DNA(Tg)的比例約為3∶2，培養時間為室溫下20分鐘。轉染後16-24小時，該細胞用試驗化合物處理使最終的DMSO(載體)濃度＜3％。細胞與試驗化合物接觸48小時。48小時後，該細胞用Promega細胞培養溶胞緩衝液溶解30-60分鐘，隨後在96孔形式發光計中測定萃取物中的螢光素酶活性。
相對於100nM R1881得到的活性，計算出試驗化合物的活性，表示為Emax。
參見R.E.Hall等，″MDA-MB-453，an androgen-responsive humanbreast carcinoma cell line with high androgen receptor expression，″Eur.J.Cancer，30A484-490(1994)和R.E.Hall，等.，″Regulationof androgen receptor gene expression by steroids and retinoic acid inhuman breastcancer cells，″Int.J.Cancer.，52778-784(1992)。
體內前列腺試驗9-10周齡(性別成熟的早期年齡)的雄性Sprague-Dawley大鼠用於預防作用模式。目的在於測定雄激素樣化合物延遲除去睪丸(睪丸切除術[ORX])後7天內出現的腹側前列腺和精囊的快速衰退(-85％)的程度。
大鼠接受睪丸切除術(ORX)。稱重各大鼠，隨後用異氟烷氣體麻醉並保持作用。在陰囊前後切出1.5cm的切口。取出右睪丸。精液管和附輸精管用4.0絲線在距睪丸0.5cm處結紮。在遠離結紮位處用小手術剪取出睪丸。將組織殘體放回陰囊。同樣對左睪丸進行手術。當兩側殘體放回到陰囊時，用4.0絲線縫合陰囊和上面的皮膚。對於假性-ORX，除了結紮和剪切之外進行所有處理。大鼠在10-15分鐘內完全恢復意識和行動。
將一定劑量的試驗化合物在手術刀口縫合之後立刻皮下或口服施用給大鼠。處理繼續連續6天。
屍體解剖和終點首先將大鼠稱重，隨後在CO2室內麻醉直至接近死亡。通過心臟穿刺得到約5ml全血。隨後檢查大鼠的某些死亡跡象和ORX的完整性。其次，使前列腺的腹側部分定位並以高度規範化方式切取出來。腹側的前列腺印跡3-5秒至幹，隨後稱重(VPW)。最後，定位精囊並取出。腹側精囊印跡3-5秒至幹，隨後稱重(SVWT)。
該試驗的一級數據是腹側前列腺和精囊的重量。二級數據包括血清LH(黃體激素)和FSH(促囊泡素)和骨形成和男性化的可能血清標誌。通過ANOVA加Fisher PLSD post-hoc試驗分析數據以鑑定組間差異。評估試驗化合物抑制VPW和SVWT的ORX誘導性損失的程度。
體內骨骼形成試驗7-10月齡的雌性Sprague-Dawley大鼠用於模擬成年女性的治療模式。大鼠在75-180天之前被切除卵巢(OVX)，從而引發骨損失和模擬雌激素缺損，osteopenic成年女性。用低劑量的強效抗吸收藥物預處理，阿侖特羅(0.0028mpk SC，2X/wk)在第0天開始給藥。在第15天，開始用試驗化合物處理。試驗化合物處理出現在第15-31天並且在第32天屍檢。目的在於測定雄激素樣化合物提高骨膜表面上骨形成的量的程度，通過螢光染料標記的增高來證實。
在典型試驗中，研究9組，7隻/組的大鼠。
在第19和29天(處理的第5和15天)，給各大鼠皮下單劑量注射鈣螢光素(8mg/kg)。
屍體解剖和終點首先將大鼠稱重，隨後在CO2室內麻醉直至接近死亡。通過心臟穿刺得到約5ml全血。隨後檢查大鼠的某些死亡跡象和OVX的完整性。首先，定位子宮，以高度規範化方式切取出來，印跡至幹3-5秒且隨後稱重(UW)。將子宮置於10％中性緩衝福馬林中。隨後，在髖部，使右腿關節脫落。在膝部將股骨和脛骨分開，基本上去肉，隨後置於70％乙醇中。
將具有股骨近遠端中點作為中心的1-cm節段的中央右股骨置於閃爍瓶內，在分級醇和丙酮中脫水和脫脂肪，隨後加入到甲基丙烯酸甲酯的濃度增加的溶液中。嵌在90％甲基丙烯酸甲酯10％鄰苯二甲酸二丁酯的混和物中，使之在48-72小時內聚合。打碎瓶子且將塑料段調整為常規吻合Leica 1600Saw Microtome的鉗型樣品支架的形狀，其具有用於切片製備的骨長軸。製備85μm厚度的3個切片且嵌在玻片上。從各大鼠選擇出接近骨骼中點的一部分並且盲式標記。對各部分的骨膜表面進行總骨膜表面、單一螢光染料標記、雙重螢光染料標記和內標距離的評估。
該試驗的一級數據是帶有雙重標記的骨膜表面的百分比和礦物質外積率(內標距離(μm)/10d)、骨形成的半依賴性標誌。二級數據包括子宮重量和組織學特徵。第三，終點可以包括骨形成和男性化的血清標誌。通過ANOVA加Fisher PLSD hoc後試驗分析數據以鑑定組間差異。評估試驗化合物提高骨骼形成終點的程度。
權利要求
1.結構式I的化合物及其藥學可接受鹽或立體異構體， 其中a和b分別獨立地選自雙鍵和單鍵；X是氫或滷素；當a是單鍵時，Y和Z分別獨立地選自氫，C1-4烷基和滷素，或Y和Z與其所連的碳原子一起構成環丙基；當a是雙鍵時，Y選自氫，C1-4烷基和滷素；n是0，1，2或3；U，V，W，和D分別獨立地選自CH和N，條件是U、V、W和D的至少一個是CH；R1選自氫，CF3，羰基(C1-3烷基)，羥基，C1-4烷氧基，滷素，C1-3烷基，羥基甲基和(C0-6烷基)2氨基，其中該烷基和烷氧基各自任選地被1-7個氟原子取代；R2選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8環烷基，羧基C3-8雜環基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C0-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺醯基，芳基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基亞磺醯基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基；和其中R2任選地被至少一個選自下列的取代基R4取代滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，(羰基)0-1芳基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，(C3-8)雜環烷基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基碳醯亞氨基(carbimidoyl)C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基。(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，其中R4任選地被一個或多個選自OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代；R3選自滷素，C1-10烷基(羰基)0-1，芳基C0-8烷基，氨基C0-8烷基，C1-3醯氨基C0-8烷基，C1-6烷基氨基C0-8烷基，C1-6二烷基氨基C0-8烷基，芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，C1-4烷氧基氨基C0-8烷基，羥基C1-6烷基氨基C0-8烷基，C1-4烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-4烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷氧基，羥基C1-6烷基氨基C0-6烷基，或羥基C0-6烷基，其中R3任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
2.權利要求1的化合物，其中X是氟。
3.權利要求1的化合物，其中X是氫。
4.權利要求1的化合物，其中a是單鍵，b是雙鍵。
5.權利要求1和結構式II的化合物及其藥學可接受鹽或立體異構體，其中 其中a和b分別獨立地選自雙鍵和單鍵；X是氫或滷素；Y和Z分別獨立地選自氫，C1-4烷基和滷素，或Y和Z與其所連的碳原子一起構成環丙基；n是0，1，2或3；R1選自氫，CF3，羰基(C1-3烷基)，羥基，C1-4烷氧基，滷素，C1-3烷基，羥基甲基和(C0-6烷基)2氨基，其中該烷基和烷氧基各自任選地被1-7個氟原子取代；R2選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8環烷基，羧基C3-8雜環基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C0-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺醯基，芳基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基亞磺醯基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；和其中R2任選地被至少一個選自下列的取代基R4取代滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，(羰基)0-1芳基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，(C3-8)雜環烷基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基碳醯亞氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，其中R4任選地被一個或多個選自OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代；R3選自滷素，C1-10烷基(羰基)0-1，芳基C0-8烷基，氨基C0-8烷基，C1-3醯氨基C0-8烷基，C1-6烷基氨基C0-8烷基，C1-6二烷基氨基C0-8烷基，芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，C1-4烷氧基氨基C0-8烷基，羥基C1-6烷基氨基C0-8烷基，C1-4烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-4烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷氧基，羥基C1-6烷基氨基C0-6烷基，或羥基C0-6烷基，其中R3任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
6.權利要求5的化合物，其中R1選自氫，CF3，羥基和任選地被1-7個氟原子取代的C1-3烷基。
7.權利要求6的化合物，其中R1選自氫和C1-3烷基。
8.權利要求7的化合物，其中R1是甲基。
9.權利要求8的化合物，其中R2選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，C1-10鏈烯基氨基，(羰基)0-1芳基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，氨基C0-10烷基碳醯亞氨基C0-10烷基氨基，C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，C1-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基氨基，C3-8雜環烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基氨基，芳基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基氨基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，和並且R2任選地被至少一個取代基R4取代。
10.權利要求9的化合物，其中R2選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，氰基，全氟C1-10烷基和全氟C1-10烷氧基，其中R2任選地被至少一個取代基R4取代。
11.權利要求1且結構式III的化合物及其藥學可接受鹽或立體異構體， 其中X是氫或滷素；Y和Z分別獨立地選自氫，C1-4烷基和滷素，或Y和Z與其所連的碳原子一起構成環丙基；n是0，1，2或3；U，V，W和D分別獨立地選自CH和N，條件是U，V，W和D的至少兩個分別是CH；R2選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8環烷基，羧基C3-8雜環基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C0-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺醯基，芳基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基亞磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基亞磺醯基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基；和其中R2任選地被至少一個選自下列的取代基R4取代滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，(羰基)0-1芳基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，(C3-8)雜環烷基C0-10烷基，C1-4醯氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基碳醯亞氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，其中R4任選地被一個或多個選自OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代；R3選自滷素，C1-10烷基(羰基)0-1，芳基C0-8烷基，氨基C0-8烷基，C1-3醯氨基C0-8烷基，C1-6烷基氨基C0-8烷基，C1-6二烷基氨基C0-8烷基，芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，C1-4烷氧基氨基C0-8烷基，羥基C1-6烷基氨基C0-8烷基，C1-4烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-4烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷氧基，羥基C1-6烷基氨基C0-6烷基，或羥基C0-6烷基，其中R3任選地被一個或多個選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，滷素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團取代。
12.權利要求11的化合物，其中X是氫。
13.權利要求12的化合物，其中R2選自滷素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1芳基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8環烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8雜環基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8雜環烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，芳氧基，C3-8環烷氧基，C3-8雜環氧基，C3-8雜環烷氧基，C1-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基氨基，C3-8雜環基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基氨基，C3-8雜環烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基氨基，C3-8環烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基氨基，芳基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基氨基，羥基C0-10烷基，C1-10烷硫基，C1-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環基C0-10烷基磺醯基，C3-8雜環烷基C0-10烷基磺醯基，C3-8環烷基C0-10烷基磺醯基，C1-10烷基磺醯基氨基，芳基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8雜環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，C3-8環烷基C1-10烷基磺醯基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基，和其中R2任選地被至少一個取代基R4取代。
14.權利要求11的化合物，其中X是F。
15.權利要求1的化合物，選自17β-(1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(7-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(6-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(6-三氟甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(6-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(5，6-二甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(6-氰基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(9H-嘌呤-8-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(l-甲基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(l-甲基-1H-6-氯-苯並咪唑-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(1-乙醯基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(3-乙醯基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-(1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；和其藥學可接受鹽和立體異構體。
16.一種在需要該調節的哺乳動物中調節雄激素受體介導的功能的方法，包括施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽或立體異構體。
17.一種在需要該激活的哺乳動物中激活雄激素受體功能的方法，包括施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽或立體異構體。
18.權利要求16的方法，其中所述的由雄激素受體介導的功能在骨骼或肌肉組織內激活並且在前列腺或子宮內阻斷。
19.一種治療哺乳動物中由雄激素缺乏引起且可以通過雄激素替代物改善或者可以通過雄激素替代物提高的病症的方法，該病症選自變弱的肌肉緊張，骨質疏鬆症，osteopenia，糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症，牙周疾病，骨折，骨再建手術後骨損傷，sarcopenia，虛弱，老化皮膚，男性性腺機能減退，婦女的絕經後症候群，動脈粥樣硬化，高膽固醇血症，高脂血症，肥胖，再生障礙性貧血和其他造血障礙，炎性關節炎和關節修復，HIV-消耗，前列腺癌，良性前列腺增生(BPH)，腹部肥胖，代謝症候群，II型糖尿病，癌惡病質，肌肉營養不良，阿爾茨海默氏病，認知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑鬱，早熟性卵巢衰竭，和自身免疫疾病，該方法包括給需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽或立體異構體。
20.權利要求19的方法，其中該病症為骨質疏鬆症。
21.一種在需要其的哺乳動物中治療骨質疏鬆症的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽或立體異構體。
22.權利要求21的方法，其中進一步包括施用選自下列的藥物1)雌激素或雌激素衍生物，單用或與孕酮或孕酮衍生物聯合，2)雙膦酸類，3)抗雌激素或選擇性雌激素受體調節劑，4)αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑，5)組織蛋白酶K抑制劑，6)HMG-CoA還原酶抑制劑，7)破骨細胞空泡ATPase抑制劑，8)VEGF結合破骨細胞受體的拮抗劑，9)過氧化物酶體增殖子活化受體γ的活化劑，10)降鈣素，11)鈣受體拮抗劑，12)甲狀旁腺激素或其類似物，13)生長激素促分泌劑，14)人生長激素，15)胰島素樣生長因子，16)p38蛋白激酶抑制劑，17)骨形態形成蛋白，18)BMP拮抗的抑制劑，19)前列腺素衍生物，20)維生素D或維生素D衍生物，21)維生素K或維生素K衍生物，22)異普拉風，23)氟化鹽，24)飲食鈣補劑，和25)osteoprotegerin。
23.權利要求22的方法，其中1)雌激素或雌激素衍生物，單用或與孕酮或孕酮衍生物聯合，選自共軛雌激素，馬雌激素，17β-雌二醇，雌酮，17β-乙炔雌二醇，17β-乙炔雌二醇和至少一種選自炔諾酮和乙酸甲羥孕酮的藥物；2)雙膦酸選自阿侖特羅，氯屈膦酸，依替膦酸鈉，伊本膦酸鈉，因卡特羅，米諾特羅，尼利特羅，奧帕特羅，帕米特羅，吡利特羅，利塞膦酸鈉，替魯膦酸鈉和佐樂特羅；3)抗雌激素或選擇性雌激素受體調節劑選自雷洛昔芬，氯米芬，珠氯米芬，恩氯米芬，萘福昔芬，CI-680，CI-628，CN-55，945-27，Mer-25，U-11，555A，U-100A，他莫昔芬，拉索昔芬，託瑞米芬，阿佐昔芬，EM-800，EM-652，TSE 424，屈洛西芬，艾多昔芬和levormeloxifene；4)HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀，辛伐他汀，二羥基打開的酸辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，託伐他汀，西伐他汀，羅伐他汀，吡伐他汀或尼伐他汀；5)降鈣素是鮭魚降鈣素，經鼻噴霧劑給藥；6)骨形態形成蛋白選自BMP 2，BMP 3，BMP5，BMP 6，BMP 7，TGFβ，和GDFS；7)胰島素樣生長因子選自IGF I和IGF II，單用或與IGF結合蛋白3聯合；8)該前列腺素衍生物選自前列腺素受體EP1，EP2，EP4，FP和IP的激動劑；9)成纖維細胞生長因子選自aFGF和bFGF；10)甲狀旁腺激素(PTH)或PTH類似物選自PTH皮下注射劑，人PTH(1-84)，人PTH(1-34)，和其他不完全序列，天然或被取代的；11)維生素D或維生素D衍生物選自天然維生素D，25-OH-維生素D3，1α，25(OH)2維生素D3，1α-OH-維生素D3，1α-OH-維生素D2，二氫速甾醇，26，27-F6-1α，25(OH)2維生素D3，19-去甲-1α，25(OH)2維生素D3，22-氧雜骨化三醇，鈣泊三醇，1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-維生素D3(Ro23-7553)，EB1089，20-表-1α，25(OH)2維生素D3，KH1060，ED71，1α，24(S)-(OH)2維生素D3，和1α，24(R)-(OH)2維生素D3；12)飲食鈣補劑選自碳酸鈣，檸檬酸鈣和天然鈣鹽；和13)氟化鹽選自氟化鈉和氟代磷酸一鈉鹽(MFP)；和其藥學可接受鹽或立體異構體。
24.權利要求23的方法，其中該雙膦酸鹽是阿侖膦酸一鈉三水合物或阿侖膦酸一鈉一水合物。
25.權利要求22的方法，其中該藥物選自1)雌激素或雌激素衍生物，單用或與孕酮或孕酮衍生物聯合，2)雙膦酸，3)抗雌激素或選擇性雌激素受體調節劑，4)αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑，5)組織蛋白酶K抑制劑，6)破骨細胞空泡ATPase抑制劑，7)降鈣素，8)osteoprotegrin，和9)甲狀旁腺激素或其類似物。
26.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求1的化合物和藥學可接受載體。
27.權利要求26的組合物，進一步含有選自下列的活性成分1)雌激素或雌激素衍生物，單用或與孕酮或孕酮衍生物聯合，2)雙膦酸類，3)抗雌激素或選擇性雌激素受體調節劑，4)αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑，5)組織蛋白酶K抑制劑，6)HMG-CoA還原酶抑制劑，7)破骨細胞空泡ATPase抑制劑，8)VEGF結合破骨細胞受體的拮抗劑，9)過氧化物酶體增殖子活化受體γ的活化劑，10)降鈣素，11)鈣受體拮抗劑，12)甲狀旁腺激素或其類似物，13)生長激素促分泌劑，14)人生長激素，15)胰島素樣生長因子，16)p38蛋白激酶抑制劑，17)骨形態形成蛋白，18)BMP拮抗的抑制劑，19)前列腺素衍生物，20)維生素D或維生素D衍生物，21)維生素K或維生素K衍生物，22)異普拉風，23)氟化鹽，24)飲食鈣補劑，和25)osteoprotegerin。
28.權利要求27的組合物，其中該雙膦酸鹽是阿侖特羅。
29.一種在需要其的哺乳動物中抑制骨吸收的方法，包括施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽或立體異構體。
30.一種在需要其的哺乳動物中提高骨礦物質密度的方法，包括施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽或立體異構體。
31.一種在需要其的哺乳動物中降低椎骨或非椎骨骨折的危險性的方法，包括施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽或立體異構體。
32.一種在需要其的哺乳動物中影響骨更新標誌物的方法，包括施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽或立體異構體，其中該骨更新標誌物選自I型膠原的尿C-端肽降解產物(CTX)，I型膠原的尿N-端肽交聯(NTX)，DXA和DPD。
33.一種藥物組合物，通過將權利要求1的化合物和藥學可接受載體混和製成。
34.一種製備藥物組合物的方法，包括將權利要求1的化合物和藥學可接受載體混合。
35.一種在需要其的哺乳動物中治療或預防關節炎性病症的方法，包括施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽或立體異構體。
36.權利要求35的方法，其中該關節炎性病症選自類風溼性關節炎和骨關節炎。
全文摘要
結構式I的化合物是以組織選擇性方式作用的雄激素受體(AR)的調節劑。這些化合物單獨使用或者與其他活性藥物聯合使用有效增強衰弱的肌肉緊張度並且治療雄激素缺乏引起的病症或通過施用雄激素可以改善的病症，包括骨質疏鬆症，osteopenia，糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症，牙周疾病，骨折，骨再建手術後的骨損傷，sarcopenia，虛弱，老化皮膚，男性性腺機能減退，婦女的絕經後症候群，動脈粥樣硬化，高膽固醇血症，高脂血症，肥胖，再生障礙性貧血和其他造血障礙，炎性關節炎和關節修復，HIV－消耗，前列腺癌，良性前列腺肥大(BPH)，腹部肥胖，代謝症候群，II型糖尿病，癌惡病質，阿爾茨海默氏病，肌肉營養不良，認知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑鬱，早熟性卵巢衰竭和自身免疫疾病。
文檔編號A61P5/26GK1849126SQ200480025997
公開日2006年10月18日 申請日期2004年9月2日 優先權日2003年9月10日
發明者R·S·梅斯納, H·J·米切爾 申請人:默克公司