作為janus激酶抑制劑的4-吡唑基-n-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-n-雜芳基嘧啶-2-胺的製作方法

2023-05-24 01:53:11 1

專利名稱：作為janus激酶抑制劑的4-吡唑基-n-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-n-雜芳基嘧啶-2-胺的製作方法
技術領域：
本發明提供了取代的雙環雜芳基化合物，包括，例如，4-吡唑基-N-芳基嘧 啶-2-胺和4-吡唑基-N-雜芳基嘧啶-2-胺，其調節激酶的活性，並且可用於治療與激酶 活性相關的疾病包括，例如，免疫相關疾病、皮膚障礙、骨髓增生障礙、癌症和其它疾病。
背景技術：
蛋白激酶(PK)是一組酶，它們調節不同的、重要的生物學過程，包括細胞生長、存 活和分化，器官形成和形態發生、新生血管形成、組織修復和再生及其它。蛋白激酶通過催 化蛋白(或底物)的磷酸化從而調節在各種生物學環境中底物的細胞活性來發揮它們的生 理學功能。除了在正常組織/器官中的功能以外，許多蛋白激酶還在許多人類疾病例如癌 症中揮著更特別的作用。蛋白激酶的亞組(亦稱為致癌性蛋白激酶)在失調時，可引起腫 瘤形成和生長，並且進一步有助於腫瘤維持和發展(Blume-Jensen P et al，Nature 2001， 411 (6835) :355-365)。迄今為止，致癌性蛋白激酶代表了用於癌症幹預和藥物開發的蛋白 靶標的最大和最有吸引力的群組之一。蛋白激酶可分類為受體型和非受體型，並且對於磷酸化Ser/Thr殘基或Tyr殘基 顯示出特異性。因此，激酶可以被描述成為Ser/Thr激酶(例如，受體Ser/Thr激酶或非受 體Ser/Thr激酶)或Tyr激酶(例如，受體Tyr激酶或非受體Tyr激酶)。結合來自生長因 子的TGF β家族的配體的受體是Ser/Thr激酶，並稱為TGF β R0非受體Ser/Thr激酶的實 例包括 PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MAPK (ERK)、MEKK, Akt 和 mTOR。受體Tyr激酶(RTK)具有細胞外蛋白、跨膜區和細胞內蛋白，而非受體酪氨酸激 酶完全是細胞內的。RTK介導的信號轉導通常是由與特異性生長因子(配體)的細胞外 相互作用、通常接著受體二聚化、內在蛋白酪氨酸激酶活性的刺激、和受體反向磷酸化而引 起的。從而結合位點產生細胞內信號轉導分子，並導致形成具有細胞質信號分子光譜的復 合物，該複合物促進了適當的分子應答例如細胞分裂、分化、代謝作用和細胞外微環境的變 化。目前，至少十九(19)種不同的RTK亞族已被鑑定。一種RTK亞族，稱為HER亞族，包 括EGFR、HER2、HER3和HER4。RTK的第二族，稱為胰島素亞族，包括INS-R、IGF-IR和IR-R。第 三族，"PDGF「亞族，包括PDGF α和β受體、CSFIR、c_kit和FLK-II。RTK的另一亞族，稱為 FLK亞族，包括激酶插入區域-受體胎肝激酶-1 (KDR/FLK-1)、胎肝激酶4 (FLK-4)和fms-樣 酪氨酸激酶1 (flt-1)。RTK的兩種其它亞族已被命名為FGF受體家族(FGFR1、FGFR2、FGFR3 和FGFR4)和Met 亞族(c_Met、Ron和 Sea)。其它的 RTK是VEGFR/Flt2、FLT4、Eph族RTKs (Al、 A2、A3、B2、B4)和Tie2。對於蛋白激酶的詳細討論，參見例如，Blume-Jensen, P. et al.， Nature. 2001,411(6835) :355_365，以及 Manning，G. et al.，Science. 2002，298(5600) 1912-1934。TRK家族激酶的綜述可見於Cancer Letter 169 (2001) 107-114，其通過引用並 入本文。Eph家族激酶的綜述可見於Genes & Development，17 1429-1450，並通過引用併入本文。Tie2 激酶的信息可見於 K. G. Peters et al. 〃 Functional Significance ofTie2 Signaling in the Adult Vasculature" , 2004, The Endocrine Society。非受體Tyr激酶可以分為若干亞族，包括Src、Btk、ABL, Fak和JAK。這些亞族的 每一種可進一步細分成多個成員，它們通常與腫瘤生成有關。ABL家族包括ABLl和ARG (AB L2)。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。Src家族是最大的，並且包括Src、Fyn、Lck和 Fgr 及其它。這些激酶的詳細討論參見Bolen JB. Nonreceptor tyrosineprotein kinases. Oncogene. 1993,8(8) :2025_31。激酶活性的不適當調節會促進疾病狀態。已知發生脫調節的激酶活性是通過突 變(例如由染色體易位導致的基因融合、影響激酶活性的點突變)或者激酶基因表達的變 化(例如通過基因擴增的表達增加)。40種以上的染色體易位(它們導致基因融合和12 種不同Tyr激酶的脫調節)與各種血液惡變有關。與血液惡變有關的蛋白酪氨酸激酶包 括 ABL (ABLl)、ARG (ABL2)、PDGF β R、PDGF α R、JAK2、SYK、TRKC, FGFRl、FGFR3、FLT3 和 FRK。 在這些激酶中與突變有關的疾病範圍包括骨髓增生障礙，MPD ；慢性髓細胞樣白血病，CML ； 急性髓細胞樣白血病，AML ；急性成淋巴細胞性白血病，ALL ；慢性骨髓單核細胞性白血病， DMML ；8pl3骨髓增生症候群，EMS ；間變性大細胞淋巴瘤，ALCL ；炎性成肌纖維胞瘤，IMF ；外 周T-細胞淋巴瘤，PTL ；真性紅細胞增多，PV ；和特發性血小板增多症，ET(Y. Chalandon and J. Schwaller,Haematologica,2005 ；90(7) :949_968)。多種激酶的小分子抑制劑已成功地 用於治療疾病狀態。蛋白酪氨酸激酶481^、41^、？06 0 1 、？06 01 、1(11\ 1^316 1 1和^^1 3 的小分子抑制劑被用於治療血液惡變(Y. Chalandon and J. Schwaller, Haematologica, 2005 ；90 (7) 949-968)。特別地，ABL和JAK非受體Tyr激酶的不恰當的活性與人類疾病有關。不恰當 的ABL激酶活性是癌症的標誌，並且可促進骨髓增生障礙和纖維變性病症例如肺纖維化 (Daniels CE et al. ,J Clin Invest, 2004Nov ； 1 14(9) :1308_16)。不恰當的 JAK 激酶活 性促進癌症、骨髓增生障礙和免疫系統障礙。非受體Tyr 激酶的 ABL 家族包括 ABLl 和 ARG (AB L2) (Kruh GD etal.，PNAS, 1990 Aug ；87 (1 5) 5802-6)。因此，該ABL家族可簡稱為ABL。ABLl的研究已被證實涉及多種信 號途徑，包括Ras-依賴性、Rac-依賴性、JNK-依賴性、PI3K-依賴性、PKC-依賴性、mTOR和 JAK/STAT。這些信號途徑調節包括下列的過程細胞周期進程、細胞周期停滯、細胞生長、細 胞分化、禾口凋亡(MG Kharas and DA Fruman, Cancer Research, 65 :2047_2053 ；X. Zou and K. Calame, J. Biol. Chem.，274 (26) :18141_18144)。ABL激酶活性的脫調節與疾病有關，並且可通過基因擴增和突變而發生。例如，ABL 激酶的基因融合與血液癌症有關。ABLl與TEL、NUP214、EMS和SFQ的融合與CML和ALL有 關聯，而 ARG (ABL2)與 BCR 和 TEL 的融合與 CML 有關聯(Y. Chalandon and J. Schwaller, Haematologica, 2005 ；90 (7) :949_968)。BCR/ABL1融合基因，其由生成費城染色體的染 色體易位引起，該融合基因被廣泛地認為是白血病的誘發因素費城染色體，其與95% 的 CML 病倒和 10 % 的 ALL 病例有關(X. Zou and K. Calame, J. Biol. Chem.，274 (26) 18141-18144)。小分子抑制劑甲磺酸伊馬替尼(Gleevec )，一種ABLl激酶活性的小分子抑制 劑，已廣泛用於治療CML。然而，對伊馬替尼的臨床耐藥的問題逐漸增加。耐藥最常見的
29是通過在BCR/ABL1的激酶區別中突變的克服擴張而發生的(Gorre ME et al.，Science, 293(5531) :876-80)。許多突變已從臨床隔離群反映出來，包括T315D、F359D、D276G、 E255K、M351T、G250E、H396R、Q252H、Y253H、E355G、F317L、G250E、Y253F、F359V、Q252R、 L387M、M244V、M343T/F382L 和 V379I (ShahNP et al.，Cancer Cell，2 :117_25)。因此，需 要有針對伊馬替尼耐藥ABLl突變的另外的小分子抑制劑。此外，與多種針對ABLl的小分 子抑制劑組合治療有望降低通過ABLl的突變有單細胞中產生耐藥的可能性以及後續的克 隆擴張。包括蛋白酪氨酸激酶的Janus激酶家族(JAKs)以及信號傳導與轉錄活化因子 (STAT)的途徑參與廣泛的細胞因子和生長因子的發信號。細胞因子是低分子量的多肽或 糖蛋白，它們事實上在所有細胞類型中刺激生物學應答。例如，細胞因子調節許多與宿主 對膿毒症的炎症應答有關的途徑。細胞因子影響細胞分化、增殖和活化，並且它們可調節 促炎症反應和抗炎應答，以使該宿主適當地對病原體作出反應。通常，細胞因子受體不具 有內在的酪氨酸激酶活性，並因此需要受體相關的激酶以傳播磷酸化級聯。JAK實現了這 種功能。細胞因子結合它們的受體，引起受體二聚化，並且這樣使得JAK能夠相互磷酸化 和細胞因子受體中特定酪氨酸基序。識別這些磷酸酪氨酸基序的STAT補充該受體，然後 它們自己通過JAK-依賴性酪氨酸磷酸化事件而被活化。在活化後，STAT與受體、二聚體分 離並易位到細胞核以結合結合特定的DNA位點並改變轉錄(Scott，Μ. J.，C. J. Godshal 1, et al. (2002). 「 JAKs, STATs, Cytokines, andSepsis. " Clin Diagn Lab Immunol 9(6) 1153-9)。JAK家族在參與免疫應答的細胞增殖和功能的細胞因子-依賴性調節中發揮作 用。目前，有四種已知的哺乳動物JAK家族成員JAK1(亦稱為Janus激酶-1)、JAK2(亦 稱為Janus激酶-2)、JAK3 (亦稱為Janus激酶、白血球JAKl ；L-JAK和Janus激酶-3)和 TYK2(亦稱為蛋白-酪氨酸激酶2)。該JAK蛋白大小範圍為120至140kDa，並且包括7個 保守的JAK同源(JH)區域；其中一個是官能化催化性激酶區域，另一個是假激酶，其可能 提供調節功能和/或用作STAT的停泊位點(Scott，Godshall et al. 2002，同上)。雖然 JAK1、JAK2和TYK2無處不在地表達，據報導JAK3優先表達於淋巴細胞。細胞因子刺激的免疫和炎症應答不但會促進正常的宿主防禦反應，而且它們 還在疾病發病機制中發揮作用例如重度聯合免疫缺陷症(SCID)的病狀產生於免疫 系統的活動減退和抑制，而活動過度或者不恰當的免疫/炎症應答會促進自身免疫性 疾病的病狀，例如類風溼性和銀屑病關節炎、哮喘和全身性紅斑狼瘡、炎性腸病、多發性 硬化、I型糖尿病、重症肌無力、甲狀腺炎、疫球蛋白腎病、心肌炎以及例如硬皮病和骨 關節炎的疾病(Ortmann, R. A.，T. Cheng, et al. (2000). 「 Janus kinasesand signal transducers and activators of transcription their roles in cytokinesignaling, development and immunoregulation. 」 Arthritis Res 2(1) : 16-32)。此夕卜，具有自身 免疫和免疫缺陷疾病的混合表象的症候群是非常常見的(Cmdotti，F.，L.Notarmgelo， et al. (2002). 「 Molecular aspects of primaryimmunodeficiencies lessons from cytokine and other signaling pathways. 〃 JClin Invest 109(10) :1261_9)。因此，相 應地，治療劑通常針對免疫和炎症途徑的增大和抑制。JAK家族成員表達的缺乏與疾病狀態有關。JAKl-/-小鼠在出生時發育不良，
30不能哺乳，並在圍產期死亡(Rodig, S. J.，M. A. Meraz, et al. (1998). 「 Disruption of the JAKl gene demonstrates obligatory andnonredundant roles of the JAKs in cytokine-induced biologic responses. " Cell 93(3) :373_83)。JAK2-/-小鼠胚胎貧 血，並且在性交後約12. 5天死亡，因為缺乏最終的紅細胞生成。JAK2-缺陷成纖維細胞 對IFNy無應答，儘管對IFNa/β和IL_6的應答不受影響。在細胞因子受體的特定組的 信號轉導中，JAK2功能要求最終的紅細胞生成(Neubauer, H.，A. Cumano, et al. (1998). Cell 93(3) 397-409 ；Parganas, E. , D.Wang, et al. (1998)·Cel193 (3) :385_95·)。 JAK3顯示出在B和T淋巴細胞的正常發育和功能中發揮作用。據報導JAK3的突變在 人類中對常染色體隱性重度聯合免疫缺陷症(SCID)負責(Candotti, F.，S. A. Oakes, et al. (1997).「 Structural andfunctional basis for JAK3-deficient severe combined immunodeficiency. 「 Blood 90(10) :3996_4003)。JAK/STAT途徑，特別是JAK家族全部四個成員，據認為在哮喘性應答的發病、慢 性阻塞性肺病、支氣管炎和其它下呼吸道的相關炎性疾病中發揮作用。例如特徵是哮喘的 不恰當的免疫應答是由稱為T輔助細胞2(Th2)細胞的CD4+T輔助細胞的亞組特別安排 的。通過細胞因子受體IL-4發信號會刺激JAKl和JAK3以激活STAT6，而通過細胞因子受 體IL-12發信號會刺激JAK2和TYK2活化以及後續STAT4的磷酸化。STAT4和STAT6控 制 CD4+T 輔助細胞分化的多個方面(Pernis，A. B. and P. B. Rothman (2002). 「 JAK-STAT signaling in asthma. 「 J Clin Investl09 (10) :1279_83)。此外，已發現TYK2-缺陷小鼠 會增強Th2細胞介導的過敏性氣道炎症(Seto，Y.，H. Nakajima，et al. (2003). 「 Enhanced Th2ce11-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice. " J Immuno 1170 (2) 1077-83).此外，通過JAK激酶發信號的多種細胞因子與炎性疾病或上呼 吸道病症例如影響鼻和竇的那些(例如，鼻炎、竇炎)有關，而不論是否是經典的過敏性反 應。還已提示JAK/STAT途徑在眼的炎性疾病/病症中發揮作用，該炎性疾病或病症包 括但不限於虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、結膜炎以及慢性過敏性應答。因此，JAK激酶的抑制 作用在這些疾病的治療中具有有益作用。JAK/STAT途徑亦與癌症有關。STAT3的活化已在子宮內膜癌和子宮頸癌中報導 (C.L.Chen et al. (2007). British Journal of Cancer 96:591-599)。此外，JAK/STAT 途徑組分特別是JAK3，在免疫系統的癌症中發揮作用。在成人型T細胞性白血病/淋巴 瘤(ATLL)中，人CD4+T細胞獲得了轉化的表型，這是一種與JAK和STAT的組成性磷酸化 的獲得有關的事件。此外，JAK3與STAT-I、STAT-3和STAT-5活化之間的聯繫以及細胞 周期進程由碘化丙錠(propidium iodide)染色和溴脫氧尿苷摻入到四個測試的ATLL患 者細胞中所證實。這會產生這樣的暗示，即JAK/STAT活化與白血病細胞的複製有關，並 且認為針對JAK/STAT抑制作用的治療方法會使瘤生長停止(Takemoto，S.，J. C. Mulloy, et al. (1997). 「 Proliferation of adult T cell 1eukemia/1ymphoma cells is associatedwith the constitutive activation of JAK/STAT proteins. " Proc Natl Acad SciUSA 94(25) : 13897-902)。於JAK激酶的水平阻斷信號轉導保持了對於開發人癌症治療法的希望。白細胞介 素6(IL-6)家族的細胞因子，其活化信號轉導物gpl30，是人類多發性骨髓瘤(MM)細胞的主要存活和生長因子。gpl30的信號轉導據認為涉及JAK1、JAK2和Tyk，以及下遊效應子 STAT3和分裂素-活化的蛋白激酶(MAPK)途徑。在用JAK2酪氨酸磷酸化抑制劑AG490治 療的IL-6-依賴性匪細胞系中，JAK2激酶活性以及ERK2和STAT3磷酸化被抑制。此外，細 胞增殖被抑制，細胞凋亡被誘導(De Vos, J. ,M. Jourdan, et al. (2000). 「 JAK2 tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490downregulates the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and signaltransducer and activator of transcription (STAT)pathways and inducesapoptosis in myeloma cells. " Br J Haematol 109(4) :823_8)。然而，在 一些情況下，AG490可誘導腫瘤細胞休眠，然後事實上保護它們避免死亡。癌症中JAK/STAT的活化可通過包括細胞因子刺激(例如，IL-6或GM-CSF)的 多種機制而發生，或者通過減少內源性JAK發信號的抑制劑例如SOCS (細胞因子發信號 的抑制劑)或PIAS(活化的STAT的蛋白抑制劑)而發生(Boudny，V.，and Kovarik, J.， Neoplasm. 49 =349-355,2002)。重要的是，STAT發信號的活化，以及JAK的其它下遊途徑 (例如，Akt)已在許多癌症類型中與差的預後不良相關聯(Bowman, Τ.，et al. Oncogene 19 =2474-2488,2000)。此外，通過JAK/STAT信號的高水平循環細胞因子可能不利地影響患 者健康，因為據認為它們在惡病質和/或慢性疲勞中發揮因果性作用。這樣，JAK抑制作用 可治療性的用於癌症患者的治療，原因是擴散超過了潛在的抗腫瘤活性。認識到飽食因子 來普汀(1印tin)通過JAK發信號，惡病質徵候可獲得進一步的理論支持。靶向Janus激酶3(JAK3)的藥理學已成功用於控制同種異體移植物排斥和移 植物抗宿主病(GVHD)。除了其涉及細胞因子受體的發信號外，JAK3還參與外周血單核 細胞的CD40發信號途徑。在CD40-誘導的骨髓樹狀突細胞(DC)的成熟作用期間，JAK3 活性被誘導，並且發現輔助刺激分子表達、IL-12生成和有效的同種異體刺激能力的增 加。合理設計的JAK3抑制劑WHI-P-154防止在發良不完全的水平上阻止DC的作用， 表明針對酪氨酸激酶JAK3的免疫抑制療法亦可影響骨髓細胞的功能(Saemarm，Μ. D.， C. Diakos,et al. (2003). 「 Prevention of CD40-triggereddendritic cell maturation and induction of T-cell hyporeactivity by targetingof Janus kinase 3. " Am J Transplant 3(11) =1341-9) 0在小鼠模型系統中，還顯示JAK3是一種用於治療自身免疫 性胰島素依賴性(1型)糖尿病的重要分子靶。合理設計的JAK3抑制劑JANEX-I顯示出 有效的免疫調節活性，並延遲在自身免疫性1型糖尿病的NOD小鼠模型中糖尿病的發病 (Cetkovic-Cvrlje, Μ. ， A. L. Dragt, et al. (2003). 「 Targeting JAK3 withJANEX-1 for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice. " ClinImmunol 106(3) 213-25)。已經提出，JAK2酪氨酸激酶的抑制作用對骨髓增生障礙患者是有益的(Levine， et al, Cancer Cell, vol. 7,2005 :387_397)。骨髓增生障礙(MPD)包括真性紅細胞增多 (PV)、特發性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纖維變性的髓樣化生(MMM)、慢性髓細胞性白血 病(CML)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、嗜酸細胞過多症候群(HES)和系統性肥大細 胞病(SMCD)。儘管認為骨髓增生障礙(例如PV、ET和MMM)是由造血祖細胞中的獲得性體 細胞突變引起的，但這些疾病的遺傳基礎尚不知曉。然而，已有報導，來自大部分PV患者和 大量ET和MMM患者的造血細胞在JAK2酪氨酸激酶中具有再發性體細胞激活突變。還有報 道，用小分子抑制劑抑制JAK2V617F激酶會導致造血細胞增殖的抑制，這表明在PV、ET和
32MMM患者中JAK2酪氨酸激酶是藥理學抑制的可能靶標。還認為JAK激酶的抑制作用在罹患例如銀屑病和皮膚致敏的皮膚免疫障礙的患 者中具有治療益處。在尋常型銀屑病(其為銀屑病的最常見形式)中，普遍認為活化的 T淋巴細胞對於維持疾病及其相關銀屑病性蝕斑是重要的(Gottlieb，Α. B.，et al, Nat Rev Drug Disc，4 19-34)。銀屑病性蝕斑含有重要的免疫浸潤，包括粒細胞和單核細胞， 以及具有角質化細胞增殖增加的多重表皮層。雖然在銀屑病中免疫細胞的初始活化是 通過確定機制的疾病發生的，但是，除了各種趨化因子和生長因子外，據信該維持作用對 於許多炎症細胞因子是依賴性的(JCI，113:1664-1675)。這些中的許多(包括白細胞介 素-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18 和-23，以及 GM-CSF 和 IFNg)，通過 Janus (JAK)激酶發信號 (Adv Pharmacol. 2000 ；47 113-74)。這樣，於JAK激酶水平阻斷信號轉導可在銀屑病或其 它皮膚免疫障礙的患者中產生治療益處。已經知道，某些治療會在某些患者中引起免疫反應例如皮疹或腹瀉。例如，施用一 些新的靶向抗癌劑例如Iressa、Erbitux和Tarceva會在一些患者中引發痤瘡樣疹。另一 實例是，局部使用的一些治療會引發皮膚刺激、皮疹、接觸性皮炎或過敏性接觸性致敏。對 於一些患者，這些免疫反應可能是令人討厭的，但是對於其它患者，這些免疫反應例如疹或 腹瀉可能導致不能持續治療。儘管這些免疫反應背後的驅動力在目前尚未完全闡明，但這 些免疫反應可能與免疫浸潤有關。廣泛地尋找了 Janus激酶或相關激酶的抑制劑，並且一些出版物報導了有效類別 的化合物。例如，某些抑制劑被報導於WO 99/65909, US2004/0198737 ；WO 2004/099204 ； WO 2004/099205 ；和WO 01/42246。雜芳基取代的吡咯類化合物和其它化合物被報導於WO 2004/72063 和 WO 99/62908。因此，持續需要有抑制激酶的新或改善的藥劑，部分地，應對耐藥突變。組合治療 (使用新鑑別的藥劑)可能降低開發耐藥激酶突變體的機會，並且需要新藥劑治療存在的 耐藥激酶突變體(例如ABLl突變體，其對伊馬替尼耐藥)。仍然需要有抑制JAK激酶的藥 劑，其充當用於器官移植的免疫抑制劑，以及用於預防和治療自身免疫性疾病(例如，多發 性硬化、類風溼性關節炎、哮喘、I型糖尿病、炎性腸病、克羅恩病、自身免疫性甲狀腺障礙、 阿耳茨海默氏病)、包括活動過度免疫應答的疾病(例如，溼疹)、變態反應、癌症(例如，前 列腺癌、白血病、多發性骨髓瘤)和一些由其它治療引起的免疫反應(例如，皮疹或接觸性 皮炎或腹瀉)的藥劑，為數較少。本文描述的化合物、組合物和方法直接針對這些需求和其 它目標。發明概述本發明提供了式I化合物 或藥學可接受的鹽形式，其中各組成成員在本文定義。本發明進一步提供了組合物，其包含式I化合物或其藥學可接受的鹽，以及至少 一種藥學可接受的載體。本發明進一步提供了調節一種或多種激酶活性的方法，其包括使該激酶與式I化 合物或其藥學可接受的鹽接觸。本發明進一步提供了調節JAK活性的方法，其包括使JAK與式I化合物或其藥學 可接受的鹽接觸。本發明進一步提供了治療患者中的疾病的方法，其中該疾病與異常JAK活性相 關，該方法包括給該患者施用治療有效量的式I化合物或其藥學可接受的鹽。本發明進一步提供了用於治療的式I化合物或其藥學可接受的鹽。本發明進一步提供了式I化合物或其藥學可接受的鹽用於製備用於治療的醫藥 的用途。發明詳述本發明提供了，特別是，調節一種或多種JAK活性的化合物，並且可用於例如治療 各種疾病，例如與JAK表達或活性有關的那些疾病。本發明化合物具有式I 包括其藥學可接受的鹽形式或前藥，其中環A是芳基或雜芳基；L 是 Cp8 亞烷基、C2_8 亞烯基、C2_8 亞炔基、(CR5R6) p- (C3_1Q 亞環烷基)_ (CR5R6) q> (CR5R6) p-(亞芳基 P(CR5R6)tp (CR5R6)p-(Ch。亞雜環烷基 P(CR5R6)t^ (CR5R6) p-(亞 雜芳基)-(CR5R6)q, (CR5R6)pO(CR5R6)q, (CR5R6)pS(CR5R6)q, (CR5R6)pC(O) (CR5R6)q, (CR5R6) PC(0) NRc (CR5R6)q, (CR5R6)pC(O)O(CR5R6)q, (CR5R6)pOC(O) (CR5R6)q, (CR5R6)pOC (O)NRc(CR5Re)
(CR5R6) PNRC (CR5R6)q, (CR5R6)pNRcC(O)NRd(CR5R6)q, (CR5R6)pS (0) (CR5R6) (CR5R6)pS(O) NRc (CR5R6) (CR5R6) PS (0) 2 (CR5R6) q 或(CR5R6) PS (0) 2NR。(CR5R6) q，其中所述 C1^ 亞烷基、C2_8 亞 烯基、C2_8亞炔基、C3_1(I亞環烷基、亞芳基、C1,亞雜環烷基或亞雜芳基任選被1、2或3個獨 立地選自以下的取代基取代滷素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6滷代烷基、CN、0Ra、SRa、 C (0) Rb、C (0) NRcRdX(O) 0Ra、0C (0) Rb、0C (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\NRcC (0) NRcRd^NRcC (0) 0Ra、 C ( = NRg) NRcRd、NRcC ( = NRg) NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd ；Q 是 H、Cy\ 滷素、Ch 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、C1^6 滷代烷基、CN、NO2, 0Ra1、 SRal、C(O)Rbl, C(O)NRcaRdl、C(O)ORal、OC(O)Rb1, OC(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(O)Rb1, NRclC(O) NRclRdl、NRclC (0) ORal、C ( = NRg) NRclRdl、NRclC ( = NRg) NRclRdl、S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl、 NRclS (0) 2Rbl或S (0) 2NRclRdl，其中所述C^6烷基、C2_6烯基或C2_6炔基任選被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基取代商素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6滷代烷基、滷代硫烷基、 CN、NO2、ORal、SRal、C (0) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (0) Rbl、 NRclC(O)NRclRd1, NRclC(O)ORal、C( = NRg)NRclRdl、NRclC( = NRg)NRclRdl、S(O)Rbl, S(0)NRclRdl、 S (0) 2Rb1、NRclS (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRclRdl ；X 是 H、滷素、Cp6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、CV6 滷代烷基、CN、NO2,0R\ SRa、C (0) Rb、 C (0) NRcRd, C (0) 0R\ OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ C (= NRg) NRcRd、NRcC ( = NRg) NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb 或 S (0) 2NRcRd ；Y 是 H、Cy2,滷素、C^6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、C1^6 滷代烷基、CN、NO2, 0Ra1、 SRal、C(O)Rbl, C(O)NRcaRdl、C(O)ORal、OC(O)Rb1, OC(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(O)Rb1, NRclC(O) NRclRdl、NRclC (0) ORal、C ( = NRg) NRclRdl、NRclC ( = NRg) NRclRdl、S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl、 NRclS (0) 2Rbl或S (0) 2ΝΙ^ Λ其中所述α_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基或C^6滷代烷基任選被1、 2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基取代滷素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6滷代 烷基、滷代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、C (0) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、 NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) NRclRdl、NRclC (0) ORal、C ( = NRg) NRclRdl、NRclC ( = NRg) NRclRdl、 S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl、NRclS (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRclRdl ；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自H、滷素、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1^滷代 烷基、CN、(CH2) mCN、NO2, 0R\ (CH2) m0R\ SR\ C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0R\ NRcRd, (CH2) mNRcRd、 NRcC (0) Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd ；Cy1和Cy2獨立地選自芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基，各自任選被1、2、3、4或5 個獨立地選自以下的取代基取代滷素、Ch6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳 基、雜環烷基、C1^6 滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、C (0) Rbl、C (0) NRelRdl、C (0) ORal、 OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) NRclRdl、NRclC (0) ORal、C ( = NRg) NRclRdl、 NRclC ( = NRg) NRclRdl、S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl、NRclS (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRclRdl，其中所述在 Cy1或Cy2上取代的CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基進一步任 選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代商素、Cp6滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO2, ORal、SRal、C (0) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) NRclRdl、NRclC (0) ORal、C ( = NRg) NRclRdl、NRclC ( = NRg) NRclRdl、S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl、 NRclS(O)2Rbl 和 S(O)2NRclRdl ；Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自H、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、 雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基和雜環烷基烷基，其中所述Cp6烷基、c2_6烯基、c2_6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基任選 被1、2、3、4或5個獨立地選自下列的取代基取代0H、CN、氨基、滷素、C^6烷基、C^6烷氧基、 CV6滷代烷基和CV6滷代烷氧基；或者Re和Rd與它們連接的N原子一起形成4-、5-、6_或7_元雜環烷基或雜芳基， 各自任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代0H、CN、氨基、滷素、CV6烷基、Cp6烷 氧基、C1^6滷代烷基和CV6滷代烷氧基；Ral、Rbl、Rel和Rdl獨立地選自H、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、 雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基和雜環烷基烷基，其中所述Cp6烷基、c2_6烯基、c2_6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基任選被1、2、3、4或5個獨立地選自下列的取代基取代而_6烷基、滷素、CN、0Ra2、SRa2、C(O)Rb2, C (0) NRc2Rd2、C (0) ORa2、OC (0) Rb2、OC (0) NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C (0) Rb2、NRc2C (0) NRc2Rd2、NRc2C (0) ORa2、C( = NRg)NRc2Rd2、NRc2C( = NRg)NRc2Rd2、S(O)Rb2, S(0)NRc2Rd2、S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 和 S (0) 2NRc2Rd2 ；或者Rca和Rdl與它們連接的N原子一起形成4-、5-、6_或7_元雜環烷基或雜 芳基，各自任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代(；_6烷基、滷素、CN、0Ra2、 SRa2、C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2, OC(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O) NRc2Rd2、NRc2C (0) ORa2、C ( = NRg) NRc2Rd2、NRc2C ( = NRg) NRc2Rd2、S (0) Rb2、S (0) NRc2Rd2、S (0) 2Rb2、 NRc2S (0) 2Rb2 和 S (0) 2NRc2Rd2 ；Ra2、Rb2、R。2和Rd2獨立地選自H、C1^6烷基、C1^6滷代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、 環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基和雜環烷基烷基，其中所述Cp6烷 基、(V6滷代烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環 烷基烷基或雜環烷基烷基任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代OH、CN、氨基、滷 素、Cp6烷基、CV6烷氧基、Cp6滷代烷基和CV6滷代烷氧基；或者IT2和Rd2與它們連接的N原子一起形成4-、5-、6_或7_元雜環烷基或雜芳 基，各自任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代0H、CN、氨基、滷素、Cp6烷基、CV6 烷氧基、C1^6滷代烷基和CV6滷代烷氧基；Rg 是 H、CN 或 NO2 ；m 是 0、1、2 或 3;η 是 0 或 1 ；ρ 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；和q 是 0、1、2、3、4、5 或 6。在一些實施方案中，A是芳基。在一些實施方案中，A是苯基。在一些實施方案中，A是雜芳基。在一些實施方案中，A是吡唑基。在一些實施方案中，A是吡啶基。在一些實施方案中，L是CV8亞烷基、C2_8亞烯基、C2_8亞炔基、(CR5R6)p_(C3_1Q亞環烷 基)-(CR5R6) ,、(CR5R6) p-(亞芳基)-(CR5R6) ,、(CR5R6) p- ((V10 亞雜環烷基)-(CR5R6) ,、(CR5R6) ρ-(亞雜芳基)-(CR5R6) (CR5R6) p0 (CR5R6) (CR5R6) PS (CR5R6) q，其中所述 C^8 亞烷基、C2_8 亞烯 基、c2_8亞炔基、C3,亞環烷基、亞芳基、C1,亞雜環烷基或亞雜芳基任選被1、2或3個獨立 地選自以下的取代基取代滷素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6滷代烷基、CN、0Ra、SRa、 C (0) Rb、C (0) NRcRdX(O) 0Ra、0C (0) Rb、0C (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\NRcC (0) NRcRd^NRcC (0) 0Ra、 C ( = NRg) NRcRd、NRcC ( = NRg) NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。在一些實施方案中，L是CV8亞烷基、C2_8亞烯基、C2_8亞炔基、(CR5R6)p_(C3_1Q亞環烷 基)-(CR5R6) ,、(CR5R6) p-(亞芳基)-(CR5R6) ,、(CR5R6) p- ((V10 亞雜環烷基)-(CR5R6) ,、(CR5R6) p_(亞雜芳基P(CR5R6)q，其中所述CV8亞烷基、C2_8亞烯基、C2_8亞炔基、C3_1(l亞環烷基、亞芳 基、C1,亞雜環烷基或亞雜芳基任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代滷素、CV6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、C1^6 滷代烷基、CN、ORa、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) ORa、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ C ( = NRg) NRcRd, NRcC ( = NRg) NRcRd, S (0) Rb、S (0) NReRd、S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb 和 S (0) JRcRt^在一些實施方案中，L是CV8亞烷基、C2_8亞烯基、C2_8亞炔基、(CR5R6)p_(C3_1Q亞環烷 基)-(CR5R6) (CR5R6) p- (C1^10 亞雜環烷基)-(CR5R6) q，其中所述 C1^ 亞烷基、C2_8 亞烯基、C2_8 亞炔基、C3_1(I亞環烷基或C1,亞雜環烷基任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代 滷素、CV6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、Cp6 滷代烷基、CN、ORa、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) ORa、 OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0Ra、C ( = NRg) NRcRd, NRcC (= NRg) NReRd、S (0) Rb、S (0) NReRd、S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NReRd。在一些實施方案中，L是C"亞烷基或(CR5R6)p-(C1,亞雜環烷基)_(CR5R6)q，其中 所述CV8亞烷基或C1,亞雜環烷基任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代滷素、 C1^6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、Cp6 滷代烷基、CN、ORa、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) ORa、OC (0) Rb、OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)R\ NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)0R\ C( = NRg)NRcRd, NRcC( = NRg) NRcRd, S (0) Rb、S (0) NRcRd, S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。在一些實施方案中，L是CV8亞烷基，其任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代 基取代滷素、CV6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、CV6 滷代烷基、CN、0Ra、SR\ C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ C ( = NRg) NRcRd, NRcC ( = NRg) NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。在一些實施方案中，L是(CR5R6)p-(C1^亞雜環烷基P(CR5R6)q，其任選被1、2或 3個獨立地選自以下的取代基取代滷素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6滷代烷基、CN、 0Ra、SR\ C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC (0) NRcRd, NRcC(0)0R\ C( = NRg)NRcRd, NRcC( = NRg)NRcRd, S(0)Rb、S(0)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 和 S(O) 2NRcRd。在一些實施方案中，L是(CR5R6)pC(O) (CR5R6)q, (CR5R6)pC(O)NRc(CR5R6)q, (CR5R6) PC (0)0 (CR5R6)q, (CR5R6)pOC(O) (CR5R6)q, (CR5R6)pOC(O)NRc(CR5R6)q, (CR5R6)pNRc(CR5Re)
(CR5R6)pNRcC(O)NRd(CR5R6)q, (CR5R6)pS (0) (CR5R6) (CR5R6)pS(O)NRc(CR5R6)q, (CR5R6) PS (0) 2 (CR5R6) q 或(CR5R6) PS (0) 2NRC (CR5R6) q0在一些實施方案中，Q是ICy1、滷素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6滷代烷基、 CN、NO2、ORal或Sal，其中所述Cp6烷基、C2_6烯基或C2_6炔基任選被1、2、3、4或5個獨立地選 自以下的取代基取代滷素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6滷代烷基、滷代硫烷基、CN、 NO2、ORal、SRal、C(O)Rbl, C(O)NRclRdl、C(O)ORal、OC(O)Rbl, OC(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(O)Rb1, NRclC(O)NRclRd1, NRclC(O)ORal、C( = NRg)NRclRdl、NRclC( = NRg)NRclRdl、S(O)Rbl, S(0)NRclRdl、 S (0) 2Rb1、NRclS (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRclRdl。在一些實施方案中，Q是 C(0)Rbl、C(O)NRclRd1, C(O)ORal, OC(O)Rb1, OC(0)NRcaRdl、 NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) NRclRdl、NRclC (0) ORal、C ( = NRg) NRclRdl、NRclC ( = NRg) NRclRdl、 S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl、NRclS (0) 2Rbl 或 S (0) 2NRclRdl。在一些實施方案中，Q是 Cy1、C (0) Rbl、S (0) 2Rbl 或 ORal。在一些實施方案中，Cy1是芳基或環烷基，各自任選被1、2、3、4或5個獨立地選自 以下的取代基取代商素、Ch6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CV6 滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、C(O)Rbl, C(O)NRcaRdl、C(O) ORal、OC(O)Rb1, OC(O)NR「R「、NR「R「、NR「C(0)曠』、NR「C(0)NR「R「、NR『』C(0)OR「、C(一NR『)NR『』R「、NR『1C(一NR『)NR「R「、S(0)R「、S(0)NR「R「、S(0)，礦』、NR「S(0)，R『』矛口S(0)，NRclR「。
在一些實施方案中，Cy』是雜芳基或雜環烷基，各自任選被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基取代滷素、C1—6烷基、C，。烯基、C，一。炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、C1—6滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO，、ON「、SR「、C(。)R「、C(。)NR『『R一『、C(。)ON「、OC(。)Rbl、OC(0)NR「R一』、NR「曠、NR「C(0)曠』、NR「C(0)NR「曠、NR『』C(0)ON「、C(一NR『)NR『』曠、NR『1C(NR『)NR「R「、S(0)Rbl、S(0)NR「R「、S(0)，礦』、NR「S(0)，礦』矛口S(0)，NRclR「。
在一些實施方案中，R、是H。
在一些實施方案中，凡是H。
在一些實施方案中，R一是C＼一6烷基。
在一些實施方案中，凡是甲基。
在一些實施方案中，R一是C㈠烷氧基。
在一些實施方案中，凡是甲氧基。
在一些實施方案中，其中L是H。
在一些實施方案中，凡是H。
在一些實施方案中，已是H。
在一些實施方案中，已是H。
在一些實施方案中，該化合物具有以下式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、Iif或IIg
在一些實施方案中，X是H、滷素、C1—6烷基、C。烯基、C，。炔基、C1—6滷代烷基、CN、SR』、C(。)礦、C(。)ORa．,OC(O)礦、OC(。)NR『R一、NR『C(。)NR『R一、C(二NR『)NR『R一、NR『C(一NR『)NR『R一、S(。)礦、S(。)NR『R一或S(。)，礦。
在一些實施方案中，X是NO、ON』、C(0)NR『R『、NR『R『、NR『C(O)R『、NR『C(O)ON』、NR『S(。)，礦或S(。)，NR『R一。
在一些實施方案中，X是 0CH3、OC6H5, NO2, NH2 或 N(CH2CH3)2O在一些實施方案中，X是H。在一些實施方案中，Y是Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基或CV6滷代烷基，其中所述CV6 烷基、C2_6烯基或C2_6炔基任選被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基取代滷素、CV6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、Cp6 滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、C (0) Rbl、C (0) NRclRdl、 C (0) 0Ra1、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (0) Rbl, NRclC (0) NRclRdl、NRclC (0) 0Ral、C ( = NRg) NRclRdl、NRclC ( = NRg) NRclRdl、S (0) Rbl、S(O) NRclRdl、S (0)2Rb1、NRclS (O)2Rbl 和 S(O)2NRclRdl15在一些實施方案中，Y是 H、Cy2、滷素、CN、NO2、ORal、SRal、C (0) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC(O)Rbl, OC(O)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(O)Rb1, NRclC(O)NRclRdl, NRclC(O)ORal、C( = NRg) NRclRdl、NRclC ( = NRg) NRclRdl、S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl、NRclS (0) 2Rbl 或 S (0) 2NRclRdl。在一些實施方案中，Y是H。在一些實施方案中，Cy2是芳基或環烷基，各自任選被1、2、3、4或5個獨立地選自 以下的取代基取代商素、Ch6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CV6 滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、C(O)Rbl, C(O)NRcaRdl、C(O) ORal、OC(O)Rb1, OC(O) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) NRclRdl、NRclC (0) ORal、C ( = NRg) NRclR, NRclC ( = NRg) NRclRdl、S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl、NR01S (0) 2R 和 S (0) 2NRclRdl。在一些實施方案中，Cy2是雜芳基或雜環烷基，各自任選被1、2、3、4或5個獨立地 選自以下的取代基取代滷素、CV6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 基、CV6 滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、C (0) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、 OC (0) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) NRclRdl、NRclC (0) ORal、C ( = NRg) NRclRdl、NRclC (= NRg) NRclRdl、S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl、NRclS (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRclRdl。在一些實施方案中，該化合物具有以下式Ilia、IIIb或IIIc 在本說明書各處，按類別或範圍公開本發明化合物的取代基。本發明包括此類基 團成員和範圍的各個以及每一個單個分組合(subcombination)，這一意圖很明確。例如，術 語「(；_6烷基」具體意欲表示單獨的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。還應當理解，為了清楚起見描述於多個單獨的實施方案上下文中的本發明的某些 特點也可以組合的方式提供在單個的實施方案中。相反，為了簡明起見描述於單個實施方 案中的本發明的某些特點也可單獨或以任何適合的分組合的方式提供。在本說明書各處，描述了連接取代基。明顯的意圖是，各個連接取代基包括正向 和反向形式的連接取代基。例如，-NR(CR' R〃)n_包括_NR(CR' R〃)n-和-(CR' R") nNR_。當該結構清楚地需要連接基團時，對於該基團所列舉的馬庫什變量理解為連接基。例
39如，如果該結構需要連接基團並且針對該變量的馬庫什基團定義列舉了「烷基」或「芳基」， 則應當理解，該「烷基」或「芳基」分別表示連接亞烷基基團或者亞芳基基團。術語「η元」，其中η為整數，通常描述基團部分中成環原子的數目，其中成環原子 的數目為η。例如，哌啶基是6元雜環烷基環的一個實例，而1，2，3，4-四氫-萘是10元環 烷基的一個實例。本文所用術語「烷基」指直鏈或支鏈飽和烴基。烷基的實例包括甲基(Me)、乙基 (Et)、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例 如正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基)等。烷基可含有1-約20個、2-約20個、1-約10個、 1-約8個、1-約6個、1-約4個或1-約3個碳原子。連接烷基在本文稱為「亞烷基」。本文所用「烯基」指具有一個或多個碳_碳雙鍵的烷基。烯基的實例包括乙烯基、 丙烯基、環己烯基等。烯基可含有2-約20個、3-約15個、2-約10個、2-約8個、2-約6 個、2-約4個或2-約3個碳原子。連接烯基在本文稱為「亞烯基」。本文所用「炔基」指具有一個或多個碳-碳三鍵的烷基。炔基的實例包括乙炔基、 丙炔基等。炔基可含有2-約20個、3-約15個、2-約10個、2-約8個、2-約6個、2-約4 個或2-約3個碳原子。連接炔基在本文稱為「亞炔基」。本文所用「滷代烷基」指具有一個或多個滷素取代基的烷基。滷代烷基的實例包 括 CF3λ C2F5Λ CHF2Λ CC13、CHCl2Λ C2Cl5 等。本文所用"滷代硫烷基"指具有一個或多個滷素取代基的硫基。滷代硫烷基的實 例包括五滷代硫烷基例如SF5。本文所用「芳基」指單環或多環(例如具有2個、3個或4個稠環)芳烴，例如苯基、 萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基等。在某些實施方案中，芳基具有6-約20個碳原子、6-約 15個碳原子、或6-約10個碳原子。連接芳基在本文稱為「亞芳基」。本文所用「環烷基」指非芳族環烴，包括環化的烷基、烯基和炔基。環烷基可包括單 環或多環(例如具有2個、3個或4個稠環)基團以及螺環。環烷基的成環碳原子可任選被 氧代基或硫代基(sulfido)取代。環烷基還包括亞環烷基。環烷基的實例包括環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片烷基、降 菔烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnvl)、金剛烷基等。環烷基定義中還包括具有一個或 多個與環烷基環稠合(即具有共用鍵)的芳環的部分，例如環戊烷、環戊烯、環己烷等的苯 並或噻吩基衍生物。含有稠合芳環的環烷基可以通過任一成環原子包括該稠合芳環的成環 原子連接。環烷基可含有3-約20個、3-約15個、3-約10個、3-約8個、3-約7個、3-約 6個、4-約7個碳原子。連接環烷基在本文稱為「亞環烷基」。本文中使用的「雜芳基」是指具有至少一個雜原子環成員例如硫、氧或氮的芳族 雜環。雜芳基包括單環和多環(例如具有2、3或4個稠合環)系統。雜芳基的實例包括 但不限於吡啶基、嘧啶基、批嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑 基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、異噁唑基、吡唑 基、三唑基、四唑基、噴唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯並噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯並 咪唑基、二氫吲哚基等。在一些實施方案中，雜芳基部分中的任何成環N可以被氧代基取 代。在某些實施方案中，雜芳基具有1-約20個碳原子，在另一些其他的實施方案中，具有 約3-約20個碳原子、約3-約10個碳原子、約3-約5個碳原子。在某些實施方案中，雜芳
40基含3-約14個、4-約14個、3-約7個或5_6個成環原子。在某些實施方案中，雜芳基具 有1-約4個、1-約3個或1-2個雜原子。連接雜芳基在本文稱為「亞雜芳基」。本文所用「雜環烷基」指非芳族雜環，其具有一個或多個成環雜原子例如0、N或S 原子。雜環烷基包括是單環和多環(例如具有2、3或4個稠合環)系統以及螺環。「雜環 烷基」的實例包括嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3- 二氫苯並呋 喃基、1，3_苯並二氧雜環戊烯、苯並-1，4-二氧雜環己烷、哌啶基、吡咯烷基、異噁唑烷基、 異噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。雜環烷基的成環碳原子和雜原子 可任選被一個或多個氧代基或硫代基取代。雜環烷基的定義還包括具有一個或多個與非芳 族雜環稠合(即具有共用鍵)的芳環部分，例如苯二甲醯亞氨基(phthalimidyl)、萘二甲 醯亞氨基和雜環的苯並衍生物。該雜環烷基可通過成環碳原子或成環雜原子連接。含有稠 合芳環的雜環烷基可通過任何成環原子包括該稠合芳環的成環原子連接。在某些實施方案 中，雜環烷基具有1-約20個碳原子，在其它實施方案中，具有約3-約20個碳原子。在某些 實施方案中，雜環烷基含有3-約14、4_約14、3_約7或5-6個成環原子。在某些實施方案 中，雜環烷基具有1-約4、1_約3或1-2個雜原子。雜環烷基可含有1-約20個、1-約15 個、1-約10個、1-約8個、1-約7個、1-約6或1-約5個碳原子。在某些實施方案中，雜 環烷基含有0-3個雙鍵或叄鍵。在某些實施方案中，雜環烷基含有0-2個雙鍵或叄鍵。連 接雜環烷基在本文稱為「亞雜環烷基」。本文所用「滷代」或「滷素」包括氟、氯、溴和碘。本文所用"芳烷基"是指被芳基取代的烷基，「環烷基烷基"是指被環烷基取代 的烷基。芳烷基的實例是苄基。本文所用"雜芳烷基"是指被雜芳基取代的烷基，「雜環烷基烷基"是指被雜環 烷基取代的烷基。本文所用『『氨基『『是指NH2。本文所用「烷氧基」指-0-烷基。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例 如正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。本文所用"滷代烷氧基"是指-0-(滷代烷基)基團。本文所述化合物可以是不對稱的(例如具有一個或多個立體中心)。除非另外指 出，否則意欲包括所有立體異構體例如對映體和非對映體。可將含有不對稱的取代的碳原 子的本發明化合物分離為旋光體或外消旋形式。如何從旋光活性原料製備旋光體的方法已 為本領域所知，例如通過拆分外消旋混合物，或通過立體選擇性合成。本文所述化合物也可 存在多種烯烴、C = N雙鍵等的幾何異構體，本發明涵蓋所有這樣的穩定的異構體。闡述了 本發明化合物的順式和反式幾何異構體，並且可以將其分離為以異構體混合物或分離的異 構體的形式。可通過本領域已知多種方法中的任一種對化合物的外消旋混合物進行拆分。例示 性方法包括用手性拆分酸(其為具有旋光活性、成鹽的有機酸)進行分級重結晶。例如，用 於分級重結晶法的合適的拆分試劑為旋光活性酸，例如D型和L型的酒石酸、二乙醯基酒石 酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種旋光活性的樟腦磺酸(例如β-樟腦 磺酸)。用於分級結晶法的其他合適的拆分試劑包括α"甲基苄胺(例如S和R形式或非 對映異構體純形式)、2_苯基甘氨醇、去甲麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1，
412- 二氨基環己烷等的立體異構純形式。也可通過在裝有旋光活性拆分試劑(例如二硝基苯甲醯基苯甘氨酸)的柱上洗脫 來進行拆分外消旋混合物。本領域技術人員可決定適宜的洗脫溶劑組成。本發明化合物還包括互變體形式。互變體形式由單鍵與鄰近的雙鍵交換同時伴隨 質子遷移而產生。互變體形式包括質子移變互變體，其為具有同樣實驗式和總電荷的異構 體的質子化狀態。質子移變互變體的實例包括酮_烯醇對、醯胺_亞胺酸對、內醯胺-內醯 亞胺對、醯胺_亞胺酸對、烯胺_亞胺對和環形形式，在環形形式中質子可佔據雜環系統的 2個或更多個位置，例如IH-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、IH-和2H-異吲哚以 及IH-和2H-吡唑。互變體形式可處於平衡狀態，或通過合適取代鎖定於一種空間形式。本發明化合物還包括水合物和溶劑化物以及無水和非溶劑化形式。本發明化合物可還包括出現在中間體或最終化合物中的原子的所有同位素。同位 素包括那些具有相同原子序數但不同質量數的原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。本文文使用的術語「化合物」表示包括所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體 和描繪的結構的同位素。所有化合物及其藥學可接受的鹽可以與其它物質例如水和溶劑一起被發現(例 如水合物和溶劑合物)，或者可以被分離。在一些實施方案中，本發明化合物及其鹽是基本分離的。所謂「基本分離的」是指 將本發明化合物從其形成或檢測的環境中至少部分或基本上分離出來。部分分離可包括例 如富集了本發明化合物的組合物。基本上分離可包括含有至少約50%、至少約60%、至少 約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%重量的本發明 化合物或其鹽的組合物。分離化合物及其鹽的方法在本領域中是常規的。本文所用短語「藥學可接受的」是指在合理醫療判斷範圍內適於與人類和動物的 組織接觸，沒有過多的毒性、刺激、變態反應或其他問題或併發症且具有相稱的合理利益/ 風險比率的那些化合物、物質、組合物和/或劑型。本文所用的表述〃環境溫度〃和〃室溫〃是本領域理解的，並且通常是指一個溫 度例如反應溫度，其大約為在進行反應的房間內的溫度，例如，溫度為20°C至約30°C。本發明還包括本文中所述化合物的藥學可接受的鹽。本文中使用的「藥學可接 受的鹽」是指本公開化合物的衍生物，其中通過將母體化合物已有的酸或鹼部分轉化為其 鹽形式而被修飾。藥學可接受的鹽的實例包括但不限於鹼性殘基例如胺的無機或有機酸 鹽；酸性殘基例如羧酸的鹼或有機鹽等。本發明藥學可接受的鹽包括例如由無毒的無機 或有機酸形成的母體化合物的常規無毒的鹽。可通過常規化學方法，由含有鹼性或酸性 部分的母體化合物合成本發明藥學可接受的鹽。通常，可通過使這些化合物的游離酸或 鹼形式與化學計量量的適宜鹼或酸在水或有機溶劑或兩者的混合物中反應，製備此類鹽; 通常，優選非水溶媒如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈(ACN)。合適的鹽的例舉可在 Remington' sPharmaceutical Sciences、17th ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa. , 1985,p. 1418 以及 Journal of Pharmaceutical Science, 66，2 (1977)中找到，各自全 文引入本文作為參考。^^本發明化合物包括其鹽可使用已知有機合成技術來製備，並且可根據任何多種可能的合成途徑來合成。製備本發明化合物的反應可以在適宜的溶劑中進行，該溶劑可以容易地由有機合 成領域技術人員選擇。合適的溶劑在反應發生的溫度(例如介於溶劑凍結溫度和溶劑沸騰 溫度之間的溫度)下基本上不與原料(反應試劑)、中間體或產物反應。給定的反應可在一 種溶劑或一種以上溶劑的混合物中進行。根據特定反應步驟，本領域技術人員可選擇用於 特定反應步驟的適宜溶劑。本發明化合物的製備物可包括多種化學基團的保護和去保護。本領域技術人員可 以很容易地決定是否需要保護和去保護並選擇合適的保護基。例如，保護基團的化學法可
參見 T. W. Greene and P. G. Μ. ffuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.,
Wiley & Sons, Inc.，NewYork(1999)，將其全文引用作為參考。可以按照本領域已知的任何合適的方法監測反應。例如，可通過光譜手段例如核 磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見光)或質譜法，或 通過色譜法例如高效液相色譜(HPLC)或薄層色譜法(TLC)監控產物形成。製備本發明化合物的示例性合成方法提供於以下反應方案中。例如，本發明化合 物可通過反應方案1所示一般合成操作法製備。使式1的吡唑-4-硼酸頻哪醇酯與5-取 代的-2，4- 二氯嘧啶在Suzuki偶合條件下反應，得到式2的4-吡唑-取代的-2-氫嘧啶。 後者用式NH2-A-D-E-G的苯胺進行酸催化氯取代，得到式3化合物。當是NH2-A-D-E-G胺類 時，該取代反應可直接通過將2和該胺的混合物加熱來實現，而不需要存在酸催化劑。反應方案1 如反應方案2所示的，式1的吡唑-4-硼酸頻哪醇酯可以通過商業可得的吡 唑-4-硼酸頻哪醇酯與L- (Y)n-Z在鹼性條件下反應來製備，其中L表示離去基團例如滷素、 三氟甲基磺酸根等。式1的N-芳基吡唑(其中Y是芳香性的)可以通過使4-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯 與適當取代的芳基硼酸在溶劑例如二氯甲烷(DCM)中、在乙酸酮和吡啶存在下進行反應來 製備。或者，式1的N-芳基吡唑(其中Y是芳香性的)可以通過使吡唑-4-硼酸頻哪醇酯 與適當取代的芳基氟在溶劑例如DMF中、在高溫下進行反應來製備。式1的取代的吡唑化合物(其中Z是例如腈或酯的基團，並且Y是至少兩個碳) 亦可以通過使吡唑-4-硼酸頻哪醇酯與適當取代的丙烯酸酯、丙烯腈或其它Michael-類受 體在溶劑例如乙腈(ACN)中、在鹼例如1，8-二氮雜雙環[5.4.0] i^一碳-7-烯(DBU)或三 乙胺(TEA)存在下、在低於溶劑沸點的溫度下進行反應來製備。反應方案2 應當指出，在本文描述的所有反應方案中，如果在取代基例如Y.Z、! 、! 1、! 5等上存 在官能團，如果適合或者需要，則可進行其它修飾。例如CN基團可以水解得到醯胺基；羧酸 可以轉化成酯，其接著可以還原為醇，其接著可以進一步被修飾。在另一實例中，OH基團可 以轉化為更好的離去基團例如甲酸磺酯，其接著適合於親核取代，例如通過CN。此外OH基 團可以與酚或者雜芳基醇經歷Mitsimobu反應條件，得到芳基或雜芳基醚化合物。本領域 技術人員理解其它修飾。還應當指出，以上描述的反應順序可以被修飾成適用於不同的目標分子。例如， 4-吡唑硼酸頻哪醇酯首先可以與取代的-1，4- 二氯嘧啶反應，得到Suzuki產物。然後該 Suzuki產物的吡唑NH基團可以如反應方案2所述進一步被官能化。^^本發明化合物可調節一種或多種不同激酶例如Janus激酶(JAK)的活性。術語 「調節」是指增加或減少激酶活性的能力。因此，本發明化合物可用於通過使激酶與任何一 種或多種本文中所述化合物或組合物接觸來調節激酶例如JAK激酶的方法。在某些實施方 案中，本發明化合物可起一種或多種激酶的抑制劑的作用。在另一些其他的實施方案中，通 過施用調節量的本發明化合物，本發明化合物可用於調節需要調節受體的個體中激酶的活 性。假定癌細胞生長和存活可受多重發信號途徑影響，本發明可用於治療特徵為耐藥 激酶突變體的疾病狀態。此外，不同的激酶抑制劑(在它們所調節的激酶中表現出不同性 能)可以組合使用。此方法在通過靶向多重發信號途徑的治療疾病狀態中可能證明高度有 效，減小了細胞中出現耐藥的可能性，並且減小了疾病治療的毒性。本發明化合物結合和/或調節的激酶包括受體和非受體Ser/Thr激酶，例如 TGF- β R、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK, ERK、MAPK, Akt 和 mTOR ；受體 Tyr 激Bl例如 EGFR、HER2、HER3、HER4、INS—R、IGF—1R、IR—R、PDGF α R、PDGF β R, CSFIR、KIT、 FLK-II, KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFRU FGFR2、FGFR3、FGFR4、c_Met、Ron、Sea、TRKA, TRKB, TRKC, FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphAl、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2 ；和非受體 Tyr 激酶例如 Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK 或 ABL。某些 JAK 包括 JAK1、JAK2、 JAK3或TYK2。在一些實施方案中，該JAK是JAKl或JAK2。在一些實施方案中，該JAK是 JAK2。在一些實施方案中，該JAK是突變體。在一些實施方案中，該突變體JAK攜帶V617F、 F537-K539delinsL、H538QK539L、K539L 或在 JAK2 的突變中的 N542_E543del。在一些實施方 案中，該非受體Tyr激酶是ABL例如ABLl或ARG (ABL2)。在一些實施方案中，該ABL是突變 體。在一些實施方案中，該突變體ABL攜帶T315I突變。在一些實施方案中，該突變體ABL攜帶 T315D、F359D、D276G、E255K、M351T、G250E、H396R、Q252H、Y253H、E355G、F317L、G250E、 Y253F、F359V、Q252R、L387M、M244V、M343T/F382L 或 V379I 突變。在一些實施方案中，JAK 和ABL激酶二者活性被調節。在一些實施方案中，該激酶產生於多重基因的融合，例如該融 合在下列的兩種基因之間融合:BCR/ABLU TEL/ABL1、NUP214/ABL1、EMS/ABL1、SFQ/ABL1、 BCR/ARG、TEL/ARG、TEL/PDGF β R、HIP1/PDGF β R、RAB5/PDGF β R、H4/PDGF β R、Myomegalm/ PDGF β R、CEV14/PDGF3 R、NIN1/PDGF3 R、HCMOGT/PDGF β R、KIAA1509/PDGF β R、TP53BP1/ PDGF β R、FIIPlLl/PDGFa R、BCR/PDGF a R、BCR/JAK2、TEL/JAK2、PCM1/JAK2、TEL/SYK、 TEL/TRKC、ZNF198/FGFR1、F0P/FGFR1、CEPl10/FGFR1、HERVK/FGFR1、BCR/FGFR1、FGFR10P2/ FGFRl、TIF1/FGFR1、TEL/FGFR3、TEL/FLT3、TEL/FRK、NPM/ALK、TPM3/ALK、TFG/ALK、AT I C/ ALK、CLTC/ALK、MSN/ALK、TPM4/ALK、AL017/ALK、RANBP2/ALK、MYH9/ALK、CARS/ALK。本發明化合物結合和/或調節的激酶包括JAK家族的任何成員。在一些實施方案 中，該JAK是JAK1、JAK2、JAK3或TYK2。在一些實施方案中，該JAK是JAKl或JAK2。在一 些實施方案中，該JAK是JAK2。在一些實施方案中，該JAK是JAK3。在一些實施方案中，一種以上的本發明化合物可用於抑制一種激酶的活性(例 如，JAK2)。在一些實施方案中，一種以上的本發明化合物可用於抑制一種以上激酶(例如， JAK2)，例如至少兩種激酶(例如，ABLl和JAK2)。在一些實施方案中，該化合物可用於與另一激酶抑制劑組合以抑制一種激酶的活 性(例如，JAK2)。在一些實施方案中，該化合物可用於與另一激酶抑制劑組合以抑制一種以上激酶 的活性(例如，JAK2)，例如至少兩種激酶。本發明化合物可以是選擇性的。「選擇性"表示與至少一種其它激酶相比，該化 合物分別以更大的親和力或效能結合或抑制。在一些實施方案中，該本發明化合物是JAKl 或JAK2的優於JAK3和/或TYK2的選擇性抑制劑。在一些實施方案中，該本發明化合物 JAK2 (例如，優於JAK1、JAK3和TYK2)的選擇性抑制劑。不希望受理論的束縛，由於JAK3 的抑制劑可能導致免疫抑制作用，對JAK2優於對JAK3具有選擇性並且其可用於治療癌症 (例如多發性骨髓瘤)的化合物可其它另外的優點，具有較少的免疫抑制副作用。選擇性 可以為至少約5-倍、至少約10-倍、至少約20-倍、至少約50-倍、至少約100-倍、至少約 200-倍、至少約500-倍或至少約1000-倍。選擇性可以通過本領域常規方法測定。在一些 實施方案中，選擇性可以在各種酶的ATP濃度下測試。在一些實施方案中，本發明化合 物對JAK2優於對JAK3的選擇性可以在細胞ATP濃度下測定。在一些實施方案中，本發明 化合物的選擇性可通過與特定JAK激酶活性相關的細胞分析法測定。本發明另一方面涉及在個體(例如，患者)中治療激酶相關的疾病或障礙的方法， 其方式是給需要有此治療的該個體施用治療有效量或者劑量的本發明化合物或其藥物組 合物。激酶相關的疾病可包括任何疾病、障礙或病症，其直接或間接與激酶的表達或活化相 關聯，包括過表達和/或異常活性水平。異常活性水平可通過使正常、健康組織或細胞與患 病細胞中的活性水平相比較來測定。激酶相關的疾病還可包括任何疾病、障礙或病症，其可 通過調節激酶活性而被預防、改善或治癒。在一些實施方案中，該疾病的特徵是JAK、ABL或 此二者的異常活性。在一些實施方案中，該疾病的特徵是突變體JAK2，例如其中該突變位於假-激酶區域。在一些實施方案中，該疾病的特徵是突變體ABL，例如其中該突變位於激酶 區域。激酶相關的疾病的實例包括包括涉及免疫系統的疾病，例如，器官移植排斥(例 如，同種異體移植物排斥和移植物抗宿主病)。激酶相關的疾病的其它實例包括自身免疫性疾病，例如皮膚障礙、多發性硬化、類 風溼性關節炎、幼年型關節炎、I型糖尿病、狼瘡、銀屑病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩 病、重症肌無力、免疫球蛋白腎病、自身免疫性甲狀腺障礙等。在一些實施方案中，該自身免 疫性疾病是自身免疫大皰性皮膚障礙例如尋常天皰瘡(PV)或大皰性類天皰瘡(BP)。激酶相關的疾病的其它實例包括過敏性病症例如哮喘、食物過敏、特應性皮炎和 鼻炎。激酶相關的疾病的其它實例包括病毒例如EB病毒(EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、 HTLVl、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)和人乳頭狀瘤病毒(HPV)。激酶相關的疾病或病症的其它實例包括皮膚障礙例如銀屑病(例如、尋常型銀屑 病)、特應性皮炎、皮疹、皮膚刺激、皮膚致敏(例如，接觸性皮炎或過敏性接觸性皮炎)。例 如，某此物質包括某些藥物在局部施用時會弓丨起皮膚致敏。在一些實施方案中，共同施用或 順序施用至少一種本發明激酶抑制劑以及引起不需要的致敏的藥劑可有助於治療此種不 需要的致敏或皮炎。在一些實施方案中，該皮膚障礙可通過局部施用至少一種本發明激酶 抑制劑來治療。在進一步的實施方案中，該激酶相關的疾病是包括以下特徵的癌症實體瘤(例 如，前列腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、成膠質細胞瘤、卡波 西肉瘤、卡斯爾曼氏病、黑素瘤等)、血液性癌症(例如，淋巴瘤、白血病例如急性成淋巴細 胞性白血病或多發性骨髓瘤)和皮膚癌症例如表皮T-細胞淋巴瘤(CTCL)和表皮B-細胞 淋巴瘤。表皮T-細胞淋巴瘤的實例包括塞扎裡症候群和蕈樣肉芽腫病。在進一步的實施 方案中，該激酶相關的疾病是子宮內膜癌和子宮頸癌。激酶相關的疾病可進一步包括特徵為存在導致由JAK激酶發信號增加的突變(遺 傳的或後天的)的那些。這些包括具有突變的細胞因子和生長因子受體(例如，突變體EpoR 或MPL)的疾病。此外，可導致JAK通路活化淨增加的突變下遊JAK (例如，SOCS或PIAS蛋 白)亦應當認為是與激酶相關的。激酶相關的疾病可進一步包括特徵為表達突變體激酶的那些。這些包括特徵為表 達突變體JAK2的疾病，例如在假-激酶區域中(例如，JAK2V617F)或接近於假-激酶區域 (外顯子12)具有至少一種突變體的那些(NEJM，356 :459_468 ；2007))，以及特徵為表達突 變體ABLl (例如，BCR-ABL或ABL1T315I)的疾病。激酶相關的疾病可進一步包括骨髓增生障礙(MPDs)例如真性紅細胞增多(PV)、 特發性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纖維變性的髓樣化生(MMM)、慢性髓細胞性白血病 (CML)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、嗜酸細胞過多症候群(HES)、系統性肥大細胞 病(SMCD)等。其它激酶相關的疾病包括炎症和炎性疾病。炎性疾病的實例包括眼的炎性疾病 (例如，虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、結膜炎或相關疾病)、呼吸道的炎性疾病(例如，上呼吸 道包括鼻和竇例如鼻炎或竇炎，或者下呼吸道包括支氣管炎、慢性阻塞性肺病等)、炎性肌 病例如心肌炎、及其它炎性疾病。
46
本文所述的激酶抑制劑可進一步用於治療局部缺血再灌注損傷或者與炎性局 部缺血性事件有關的疾病或病症例如中風或心臟停搏。本文描述的該激酶抑制劑可進 一步用於治療食慾缺乏、惡病質或疲勞例如起因於癌症或與癌症有關的的那些。本文所 述的激酶抑制劑可進一步用於治療再狹窄、硬皮病(sclerodermitis)或纖維化。纖維 化的實例是腎纖維形成和肺纖維化。本文所述的激酶抑制劑可進一步用於治療與缺氧或 astrogliosis有關的病症，例如，糖尿病性視網膜病、癌症或神經變性。參見，例如，Dudley， A.C.et al. Biochem. J. 2005, 390 (Pt 2) :427_36 以及 Sriram，K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19) 19936-47. Epub 2004 Mar 2。進一步提供了治療患者自身免疫性疾病、皮膚障礙、病毒病、癌症或骨髓增生障礙 的方法，其方式是向該患者施用治療有效量的本發明化合物(例如，一種以上化合物)。在 一些實施方案中，本發明化合物可以與其它激酶抑制劑組合施用。進一步提供了通過施用本發明化合物治療痛風、全身炎症反應症候群(SIRS)和 敗血症性休克的方法。本發明還提供了通過施用本發明化合物治療由於良性前列腺肥大或 良性前列腺增生而前列腺大小增加的方法。本文所用術語「接觸」是指使體外系統或體內系統中的指定部分集合在一起。例 如，使激酶與本發明化合物「接觸」包括施用具有激酶的個體或患者(例如人)本發明化合 物，以及例如將本發明化合物加入含有細胞製備物或純化製備物(含有該激酶)的樣品中。本文中使用的術語「個體」或「患者」可互換使用，指包括哺乳動物在內的任何動 物，優選小鼠、大鼠、其它嚙齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，最優選人。本 文所用術語"幼年個體"是指人類患者，其中疾病狀態或障礙的發生是在18歲以前出現 的。本文中使用的短語「治療有效量」是指研究人員、獸醫、醫師或其它臨床人員正在 尋找的，引起組織、系統、動物、個體或人生物學或醫學反應的活性化合物或藥物的量。本文所用術語「治療(treating)」或「治療(treatment) 」是指1)預防疾病，例 如在易患疾病、病症或障礙但是還沒有經歷或表現疾病的病理學或症狀學的個體中預防疾 病、病症或障礙；2)抑制疾病，例如，在經歷或表現疾病、病症或障礙的病理學或症狀學的 個體中抑制疾病、病症或障礙(即阻止病理學和/或症狀學的進一步發展)，或者3)改善疾 病，例如，在經歷或表現疾病、病症或障礙的病理學或症狀學的個體中改善疾病、病症或障 礙(即使病理學和/或症狀學逆轉)。組合治療一種或多種另外的藥劑，例如，化劑治療劑、抗炎劑、留族化合物、免疫抑制劑，以 及 BCR-ABLl、Flt-3、EGFR、HER2、c_MET、VEGFR、PDGFR、cKit、IGF-1R、RAF 和 FAK 激酶抑制 劑，例如，WO 2006/056399中所述的那些，或者可以與本發明化合物組合使用以治療激酶相 關的疾病、障礙或病症的其它藥物。該一種或多種另外的藥劑可同時或者順序施用於患者。 治療性抗體可以與本發明化合物組合使用以治療激酶相關的疾病、障礙或病症。用於組合治療的示例性抗體包括但不限於曲妥單抗(例如，抗-HER2)、 Ranibizumab (例如，抗-VEGF-A)、貝伐單抗(商品名Avastin,例如抗-VEGF、 Panitumumab (例如，抗-EGFR)、西妥昔單抗(例如，抗-EGFR)以及針對c_MET的抗體。示例性的化劑治療劑包括蛋白體抑制劑(例如，bortezomib)、沙利度胺、revlimid，以及DNA損傷劑例如美法侖、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀等。以下藥劑的一種或多種可用於與本發明化合物組合併以非限制性的列舉提供細 胞生長抑制劑、順鉬、多柔比星、多西紫杉醇、紫杉醇、依託泊苷、伊立替康、camptostar、託 泊替康、紫杉醇、多西紫杉醇、印othilones、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、環 磷醯胺、SCH 66336,Rl 15777、L778，123、BMS 214662、Iressa、Tarceva、針對 EGFR 的抗體、 Gleevec , intron, ara_C、阿黴素、環磷醯胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環磷醯胺、美 法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、Triethylenethiophosphoramine、白消安、卡莫司汀、 洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、氟脲嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸 氟達拉濱、奧沙利鉬、leucovirin.ELOXATIN. TM.、Pentostatine、長春鹼、長春新鹼、長春地 辛、博來黴素、放線菌素D、柔紅黴素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、光神黴素、脫氧柯福黴 素、絲裂黴素C、L-門冬醯胺酶、替尼泊苷17. α .-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪 酮、丙酸甲雄烷酮、睪內酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌 醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、託瑞米芬、戈舍瑞林、順 鉬、卡鉬、羥基脲、安吖啶、丙卡巴胼、米託坦、米託蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲 唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、Avastin、赫賽汀、Bexxar、Vel cade、Zeval in、 三氧二砷、希羅達、長春瑞濱、卩卜菲爾鈉、Erbitux、脂質體(Liposomal)、塞替派、六甲蜜 胺、美法倉、曲妥單抗、Lerozole、Fulvestrant、Exemestane> Fulvestrant、異環磷酉先胺、 禾[I妥昔單 ) 、C225> Campath> Clofarabine、克拉屈 賓、aphidicolon> rituxan> sunitinib、 dasatinib、tezacitabine、Smll、氟達拉濱、噴司他丁、triapine、didox、trimidox、amidox、 3-AP 和 MDL-101，731。示例性的化劑治療劑包括蛋白體抑制劑(例如，bortezomib)、沙利度胺、 revlimid，以及DNA損傷劑例如美法侖、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀等。示例性的留族化合物包括皮質激素例如地塞米松或潑尼松。示例性的Bcr-ABLl抑制劑包括美國專利No. 5，521，184、W004/005281、 EP2005/009967、EP2005/010408和U. S.序列號No. 60/578，491中公開的類和種的化合物
及其藥學可接受的鹽。示例性的適宜的Flt-3抑制劑包括WO03/037347,WO 03/099771 和WO 04/046120 中公開的化合物及其藥學可接受的鹽。示例性的適宜的RAF抑制劑包括WO 00/09495和WO 05/028444中公開的化合物 及其藥學可接受的鹽。示例性的適宜的FAK 抑制劑包括 WO 04/080980,WO 04/056786,WO 03/024967,WO 01/064655, WO 00/053595和WO 01/014402中公開的化合物及其藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，一種或多種本發明激酶抑制劑可以在癌症的治療中與化劑治 療劑組合使用，並且與單獨使用化劑治療劑的應答相比可改善治療應答，而沒有加重其毒 性作用。用於治療癌症例如多發性骨髓瘤的另外的藥劑的實例可包括但不限於美法侖、美 法侖加潑尼松[MP]、多柔比星、地塞米松和Velcade (bortezomib)。用於治療多發性骨髓瘤 的其它另外的藥劑包括Bcr-ABLl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制劑。增效作用或協同作用是
48本發明激酶抑制劑與另外的藥劑組合的希望結果。此外，癌細胞(例如，多發性骨髓瘤、肺 癌等)對治療劑(例如，地塞米松、美法侖、erlotinib/Tarceva、伊馬替尼、dasatinib等) 的抗藥性可以在用本發明激酶抑制劑治療時逆轉。這些藥劑可以在單個或連續劑型中與本 發明化合物組合，或者這些藥劑可以作為分離的劑型同時或順序施用。在一些實施方案中，皮質激素例如地塞米松與至少一種激酶抑制劑組合施用於患 者，其中該地塞米松或其它治療劑與連續施用相反，其是間歇施用。在一些進一步的實施方案中，一種或多種本發明激酶抑制劑與其它治療劑的組合 可以在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間、和/或之後施用於患者。藥物製劑和劑型當用作藥物時，可按藥用組合物的形式施用本發明化合物。可按照藥劑領域中熟 知的方法製備這些組合物，且可通過多種途徑給藥，這些途逕取決於需要局部還是全身治 療以及欲治療的區域。可通過局部(包括經皮、經表皮、眼，以及給包括鼻內、陰道和直腸遞 藥在內的黏膜給藥)、肺(例如通過吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括通過噴霧器；氣管內、鼻 內)、口腔或腸胃外給藥。腸胃外給藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌內注射或輸注； 或顱內例如鞘內或心室內給藥。腸胃外給藥可以是單次大劑量，或可通過例如連續輸注泵 給藥。局部給藥的藥用組合物和製劑式可包括透皮貼劑、軟膏劑、洗劑、霜劑、凝膠劑、滴劑、 栓劑、噴霧劑、液體和粉末。可能必須使用或需要常規藥用載體、水、粉末或油基質、增稠劑 等。還可以使用包裹的橡皮套、手套等。本發明還包括藥用組合物，該組合物含有用作活性成分的一種或多種以上本發明 化合物和與其混合的一種或多種可藥用載體(賦形劑)。在製備本發明組合物中，通常使活 性成分與賦型劑混合，通過賦型劑稀釋，或裝入例如膠囊、小藥囊、紙或其它容器形式的此 類載體中。當賦型劑用作稀釋劑時，其可以是固體、半固體或液體物質，其作用是作為活性 成分的賦型劑、載體或溶媒。因此，所述組合物可以為片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥囊、扁囊 劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿、氣霧劑(固體或在液體溶媒中)、含例如高達10%重 量活性化合物的軟膏劑、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射液和無菌包裝粉末。在製備製劑中，可在與其它成分混合前，將活性化合物粉碎，以提供適宜粒徑的粉 末。如果活性化合物基本上不溶，可將它粉碎為粒徑小於200目的粉末。如果活性化合物基 本上溶於水，可通過粉碎調節粒徑例如約40目，以提供在製劑中基本上均勻分布的粉末。本發明化合物可以使用已知粉碎操作法例如溼式粉碎法粉碎，以獲得適宜片劑形 成和其它製劑類型的粒度。本發明化合物的細微分散的(納米粒)製劑可以通過本領域已 知的操作法製備，例如參見 InternationalPatent Pub. No. WO 2002/000196。合適的賦型劑的某些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯 膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿 和甲基纖維素。製劑還可包含潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油；溼潤劑；乳化和懸 浮劑；防腐劑例如苯甲酸甲酯和尼伯金丙酯；甜味劑；和矯味劑。可用本領域中已知方法， 配製給予患者後可提供快速、緩慢和延遲釋放活性成分的本發明組合物。可按單位劑型配製組合物，每一劑量含約5-約IOOOmg(Ig)，更通常約100-約 500mg活性成分。術語「單位劑型」是指作為適用於人患者和其它哺乳動物的單元劑量的物 理上分離的單位，每一單位含有經計算可產生所需療效的預定量的活性物質和與其混合的適宜的藥用賦型劑。活性化合物可在很大劑量範圍中有效，通常按藥物有效量給藥。但應理解，實際給 予化合物的量通常由醫師根據相關情況決定，包括所治療的病症、選擇的給藥途徑、給予的 具體化合物、個體患者的年齡、重量和反應、患者症狀的嚴重性等。對於製備固體組合物例如片劑，使主要的活性成分與藥用賦型劑混合，形成含有 本發明化合物的均勻混合物的預製劑固體組合物。當這些預製劑組合物被稱為均勻時，活 性成分通常均勻地分散在整個組合物中，便於可容易地將該組合物細分為同等有效的單位 劑型，例如片劑、丸劑和膠囊劑。然後將該固體預製劑細分為含例如0. 1-約IOOOmg的本發 明活性成分的上述類型的單位劑型。可將本發明的片劑或丸劑包衣或配混，以便得到提供長效作用優點的劑型。例如， 片劑或丸劑可含有內層劑量和外層劑量組分，後者以被膜的形式附在前者的表面。這兩種 組分可被腸溶層隔離，腸溶層用於阻止胃中崩解和讓內層組分完整無缺地通過並進入十二 指腸，或延遲內層組分釋放。多種物質可用作此類腸溶層或包衣劑，此類物質包括多種高分 子酸和高分子酸與此類物質例如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的混合物。其中可摻入本發明化合物和組合物，用於口服或注射給藥的液體形式包括水溶 液、適當矯味的糖漿、水或油混懸液和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矯味 的乳液；酏劑和類似的藥用載體。用於吸入或吹入的組合物包括在可藥用水和有機溶劑或其混合物中的溶液和混 懸液及粉末。該液體和固體組合物可含有上述適宜的可藥用賦型劑。在某些實施方案中， 通過可產生全身或局部作用的口服或鼻呼吸途徑給予所述組合物。可通過使用惰性氣體將 組合物霧化。可直接從噴霧裝置或可與面罩篷(tent)連接的噴霧裝置或間歇式正壓呼吸 機吸入霧化液。可口服或由按適當方式遞送製劑的裝置通過鼻腔給予溶液、混懸液或粉末 組合物。給予患者的化合物或組合物的量可不同，這取決於給藥的對象、給藥的目的例如 預防或治療、患者的狀態、給藥的方式等。在治療應用中，可給予已患有疾病的患者足以治 愈或至少部分抑制該疾病的症狀及其併發症的量的組合物。有效劑量將取決於所治療的疾 病狀況，和主治醫師根據例如該疾病的嚴重性、患者的年齡、重量和一般狀態等因素所作的 判斷。給予患者的組合物可以是上述藥用組合物形式。可通過常規消毒技術將這些組合 物滅菌或無菌過濾。可將水溶液包裝在用於原樣使用的包裝容器中，或將它凍幹，臨用前， 使該凍幹製劑與無菌水載體結合。所述化合物製劑的PH通常為3-11，更優選5-9，最優選 7-8。應理解，使用某些前述賦型劑、載體或穩定劑可導致形成藥用鹽。本發明化合物的治療劑量可根據例如進行治療的具體用法、給予化合物的方式、 患者的健康和病症、處方醫師判斷而定。本發明化合物在藥用組合物中的比例或濃度可依 多種因素而異，包括劑量、化學特性(例如疏水性)和給藥途徑。例如，可通過含約0. 1-約 10% w/v化合物的用於腸胃外給藥的生理緩衝水溶液給予本發明化合物。某些典型的劑量 範圍為約lyg/kg-約lg/kg體重/日。在某些實施方案中，劑量範圍為約0.01mg/kg-約 100mg/kg體重/日。該劑量很可能取決於此類變量，如具體患者的疾病或病症的種類和進 展的程度、一般健康狀況、所選擇的化合物的相對生物效力、賦型劑的組成及其給藥途徑。可由通過體外或動物模型試驗系統得到的劑量_反應曲線推斷有效劑量。本發明組合物還可包括一種或多種其它藥劑，例如化學治療劑、留族化合物、抗炎 化合物、免疫抑制劑、上文所列的實例。將通過具體實施例更詳細地說明本發明。為了說明目的，提供以下實施例，但不應 視為以任何方式限制本發明。本領域技術人員會容易意識到，可改變或改進多個非關鍵性 參數，但得到的結果基本相同。根據本文中提供的至少一種分析法，發現本發明實施例化合 物是JAK抑制劑。
實施例總的來說，示例性化合物是在Waters Xbridge反相HPLC (RP-HPLC)柱(C18， 19x100mm，5 μ M)上純化的，注射體積2mL，流速30mL/min，洗脫使用梯度乙腈/含0. 15% NH4OH的水。在特別說明是酸性製備型HPLC條件下，將該產物用梯度乙腈/含0. 01%三氟 乙酸(TFA)的水洗脫。分析型LCMS 是在 Waters SunFire RP-HPLC 柱(C18，2. 1x50mm，5 μ Μ)上進行的， 注射體積2 μ L，流速3mL/min，洗脫使用在3分鐘內2至80% B的梯度(A =含0. 025% TFA 的水；B=乙腈)。(3-橋)-8_氮雜雙環[3.2. 1]辛烷_3_醇鹽酸鹽和2_氧雜_6_氮雜三環 [3.3. 1. 13，7]癸烷鹽酸鹽是根據WO 2007/089683所述操作法製備的。4，4-二甲基-1-氧 雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷TFA鹽是根據WO 2005/110992所述操作法製備的。實施例1 :3_ (4- (2- (4- (1H-咪唑基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)-4-(1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)丁腈
H步驟1 :4-(2_氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在-78°C下將二甲亞碸(7. 43mL，0. 105mol)加至在二氯甲烷(244. 2mL)中的草醯 氯(5. 53mL，0. 0654mol)中。IOmin之後，加入在二氯甲烷(488. 4mL)中的4-(2-羥乙基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯(10. Og, 0. 0436mol)，再將所得混合物在_78°C下攪拌30min。然後加入 三乙胺(30. 4mL,0. 218mol)，再將該混合物在使溫度逐漸地溫熱到室溫的溫度下攪拌5h。 用水猝滅後，使該混合物用二氯甲烷猝取。合併有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，蒸發至 乾燥，再直接用於下一步驟。LCMS (M+Na) 250.0。步驟2 4-(3-氰基丙-2-烯-1-基)哌啶甲酸叔丁酯
51
在0°C下，向1. OM的叔丁醇鉀在四氫呋喃中的溶液(45. 8mL)中滴加氰基甲基磷 酸二乙酯(7. 77mL,0. 0480mol)在四氫呋喃(58. 39mL)中的溶液。使反應溫熱至室溫，然後 再次冷卻至0°C。向該反應混合物中加入4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.91g，
0.0436mol)在四氫呋喃(11. 7mL)中的溶液。使反應溫熱至室溫，並在室溫下攪拌過夜。用 水猝滅後，使該混合物用EtOAc猝取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥，再蒸發至乾燥。 將該粗製混合物在矽膠上純化，洗脫使用0至40% EtOAc/己烷，得到需要的產物(8. 22g， 75%, 2 個步驟)。LCMS(M+Na) 273. 0。步驟3 4-(3-氰基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_ 二氧雜硼雜環戊 烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1Η-吡唑(1. 28g， 6. 60mmol)在乙腈(33. OmL)中的溶液中加入4_(3_氰基丙-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸 叔丁酯(3. 30g，13. 2mmol)，接著加入 1，8-二氮雜雙環[5.4.0] -j^一碳 _7_ 烯(0. 987mL, 6.60mmol)。使所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物蒸發至乾燥之後，將殘 餘物在矽膠上純化，洗脫使用0-50% EtOAc/己烷，得到需要的產物(2. 35g，80% )。 LCMS (M+H) 445. 2步驟4 :4_ (2-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-氰基丙基)哌啶甲 酸叔丁酯將2，4-二氯嘧啶(0. 26g，1.7 匪 ol)，4-3-氰基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1， 3，2_ 二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1Η-吡唑-1-基)丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0. 76g，
1.7mmol)、四(三苯膦)鈀(0. Ig, 0. Immol)和磷酸鉀(1. Ig, 5. 2mmol)在 1，4_ 二噁烷(5mL) 和水(0.5mL)中的混合物在100°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，使該混合物用EtOAc稀釋， 用水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，再蒸發至乾燥。將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0至100% EtOAc/ 己烷，得到需要的產物(277mg,37% )。LCMS (M+Na) 453. 0。步驟5 3- (4- (2-氯嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_4_ (1_ (2，4_ 二氟苯甲醯基) 哌啶-4-基)丁腈向4-2- (4- (2-氯嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_氰基丙基哌啶甲酸叔丁 酯(0. 277g，0. 643mmol)在2mL的二噁烷中的混合物中加入4mL的4M HCl/ 二噁烷。使反 應在室溫下攪拌30min，然後蒸發至乾燥。向在二氯甲烷(5. OmL)中的所得粗製HCl鹽中加 入三乙胺(0.2691^，1.93讓01)，接著加入2，4-二氟苯甲醯氯(0. 0948mL，0. 771mmol)。使 該混合物在室溫下攪拌30min，用飽和碳酸氫鈉洗滌，乾燥，再蒸發至乾燥。獲得的粗產物直 接用於下一步驟(300mg,99% )。LCMS(M+H)471. 0。步驟6 :3-(4-(2-(4-(1Η-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)_1Η_吡 唑-1-基)-4-(1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)丁腈使3-(4-(2-氯嘧啶-4-基)- IH-吡唑-1-基)-4-(1-(2，4- 二氟苯甲醯基)哌 啶-4-基)丁腈(30mg，0. O6mmol)、4-(1H-咪唑-1-基)苯胺(15. 2mg，0. 0956mmol)和對甲 苯磺酸(9. 3mg，0.054mmol)在乾燥的1，4_ 二噁烷(0. 5mL)中的混合物回流過夜。將該混 合物用乙腈和水稀釋，在RP-HPLC上純化，得到需要的產物為外消旋混合物(25mg，71% )0 LCMS (M+H) 594. 1。實施例2 :4-(l-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶_4_基)_3_ (4_ (2_ (4_ (哌嗪基)
52苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈
此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，在步驟6中 將4-(1Η-咪唑-1-基)苯胺替換為1-(4_氨基-苯基)_哌嗪-4-甲酸叔丁酯。 LCMS (M+H)611. 2。實施例3 :4-(l-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶_4_基)_3_ (4_ (2_ (4-甲氧基苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用對甲氧基 苯胺代替步驟6中的4-(1Η-咪唑-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 558. 2。實施例4:4-(1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶_4_基)_3_(4_(2_(苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用苯胺代替 步驟6中的4- (1Η-咪唑-1-基)苯胺。LCMS (Μ+Η) 528. 1。實施例5 :4-(1-(2，4_ 二氟苯甲醯基)哌啶_4_基)_3_(4_(2_(4_嗎啉代苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-(4_嗎 啉基)-苯胺代替步驟6中的4-(1Η-咪唑-1-基)苯胺。LCMS(M+H)613. 3。實施例6 :3_(4-(2-(4-(1H-吡唑基)苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-1-基)-4-(1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)丁腈 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-(lH_吡唑-1-基)苯胺代替步驟6中的4-(1Η-咪唑-1-基)苯胺。LCMS(M+H)594. 2。實施例7 :4-(l-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶_4_基)_3_ (4_ (2_ (3_ (噁唑_5_基) 苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用3-(5_噁 唑基)-苯胺代替步驟6中的4- (1H-咪唑-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 595. 2。實施例8 :4-(1-(2，4_ 二氟苯甲醯基)哌啶_4_基)-3-(4-(2-(1_甲基-IH-吡 唑-3-基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-IH-吡唑-3-胺代替步驟6中的4- (1H-咪唑-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 532. 1。實施例11 :4-(1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶_4_基)_3_ (4_ (2_ (4_苯氧基苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用對苯氧基 苯胺代替步驟6中的4-(1Η-咪唑-1-基)苯胺。LCMS(M+H)620. 2。實施例12 :2-(4-(4-(2-(4-(1Η-吡唑基)苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基)-1-(異噁唑-5-羰基)哌啶-4-基)乙腈 步驟1 :4_(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向1. OM的叔丁醇鉀在四氫呋喃(26. 3mL)中的溶液在0°C下滴加氰基甲基磷酸 二乙酯(4.47mL，0.0276mol)在四氫呋喃(33. 6ImL)中的溶液。使反應溫熱至室溫，然後 再次冷卻至0°C。向該反應混合物中加入4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(5. Og,0. 025mol) 在四氫呋喃(6.72mL)中的溶液。使反應溫熱至室溫，並在室溫下攪拌過夜。用水猝滅後， 使該混合物用EtOAc猝取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥，再蒸發至乾燥。將該粗製 混合物在矽膠上純化，洗脫使用0至60% EtOAc/己烷，得到需要的產物(5. 40g,97% )。 LCMS(M+Na)244. 9。步驟2:4-(氰基甲基)-4-(4-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧雜硼雜環戊 烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧雜硼雜環戊烷_2_基)-IH-吡唑(4. 3g, 0. 022mol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入4-(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4. 9g， 0. 022mol)，接著加入 1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0] i^一碳 _7_烯(3. 3mL,0. 022mol)。使所得混 合物在室溫下攪拌過夜。蒸發至乾燥後，將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0-100% EtOAc/ 己烷，得到需要的產物(5. 62g，61% )。LCMS(M+H)417. 1。步驟3 4- (4- (2-氯嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_4_ (氰基甲基)哌啶甲 酸叔丁酯將 2，4- 二氯嘧啶(1. OOg, 6. 7lmmol)、4_ (氰基甲基)_4_ (4_ (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2. 8g，6. 7mol)、四 (三苯膦)鈀(0. 5g，0. 4mmol)和磷酸鉀(4. 3g,20mmol)在 1，4_ 二噁烷(20mL)和水(2mL) 中的混合物在100°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，使該混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗 滌，用MgSO4乾燥，濃縮，將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0至100% EtOAc/己烷，得到需 要的產物(2. 19g,82% )。LCMS(M+H)403. 0。步驟4 (4- (4- (2-氯嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)(異噁唑_5_基羰基)哌 啶-4-基)乙腈向4-(4-(2-氯嘧啶-4-基)_1Η_吡唑基)_4_(氰基甲基)哌啶甲酸叔 丁酯(0. 259g，0. 643mmol)在2mL的二噁烷中的混合物中加入4M HCl/ 二噁烷(4. OmL)。使 反應在室溫下攪拌30min，然後蒸發至乾燥。向在二氯甲烷(5. OmL)中的所得粗製HCl鹽中 加入三乙胺(0. 269mL, 1. 93mmol)，接著加入異噁唑_5_羰基氯(0. 0744mL, 0. 771mmol)。使 該混合物在室溫下攪拌30min，用飽和碳酸氫鈉洗滌，乾燥，再蒸發至乾燥。該殘餘物直接用 於下一步驟(233mg,91% )。LCMS (M+H) 398. 0。步驟5 :1-(異噁唑-5-基羰基)-4-(4-(2-(4-(1Η-吡唑-1-基)苯基)氨基嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-4-基乙腈將(4- (4- (2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑基)(異噁唑_5_基羰基)哌 唆-4-基)乙腈(30mg，0. O8mmol)、4-(1H-吡唑-1-基)苯胺(18. 9mg，0. 119mmol)和對甲 苯磺酸(12mg，0.067mmOl)在乾燥的1，4_ 二噁烷(0. 6mL)中的混合物回流過夜。將該混 合物用乙腈和水稀釋，在RP-HPLC上純化，得到需要的產物為外消旋混合物(22mg，52% )0 LCMS(M+H)521. 1。實施例13 2-(1-(異噁唑-5-羰基)_4_(4_(2_(3_(噁唑_5_基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈 此化合物是根據實施例12所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用3-(5_噁 唑基)-苯胺代替步驟5中的4- (1H-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 522. 1。實施例14 :2-(4-(4-(2-(3-(1Η-四唑_5_基)苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基)-1-(異噁唑-5-羰基)哌啶-4-基)乙腈 此化合物是根據實施例12所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 3- (2Η-四唑-5-基)-苯胺代替步驟5中的4- (1Η-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (Μ+Η) 523. 0。實施例15 :2-(1-(異噁唑-5-羰基)-4-(4-(2-(4-(嗎啉代磺醯基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈 此化合物是根據實施例12所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-(4_嗎 啉基磺醯基)-苯胺代替步驟5中的4- (1Η-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (Μ+Η) 604. 2。實施例16 :2-(1-(異噁唑-5-羰基)-4-(4-(2-(6_甲氧基吡啶_3_基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈 此化合物是根據實施例12所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用6-甲氧 基-3-吡啶胺代替步驟5中的4- (1Η-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (Μ+Η) 486. 1。實施例17 :2-(3-(4-(2-(4-(1Η-吡唑基)苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基)-1-(環丙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈 步驟1 :3_(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯向1. OM的叔丁醇鉀在四氫呋喃(30. 7mL)中的溶液在0°C下滴加氰基甲基磷酸二 乙酯(5. 20mL,0. 0322mol)在四氫呋喃(39. 12mL)中的溶液。使反應溫熱至室溫，然後再次 冷卻至0°C。向該反應混合物中加入3-氧代氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(5. Og, 0. 029mol) 在四氫呋喃(7.82mL)中的溶液。使反應溫熱至室溫，並在室溫下攪拌過夜。用水猝滅後， 使該混合物用EtOAc猝取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥，再蒸發至乾燥。將該粗製 混合物在矽膠上純化，洗脫使用0至70% EtOAc/己烷，得到需要的產物(5. 40g,95% )。 LCMS(M+Na)217. 1。步驟2:3-(氰基甲基)-3-(4-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧雜硼雜環戊 烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯向4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1Η-吡唑(3. 06g， 0. 0158mol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入3_(氰基亞甲基)氮雜環丁烷甲酸叔 丁酯(3. 06g，0. 0158mol)，接著加入 1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一碳 _7_ 烯(2. 36mL， 0.0158mol)。使所得混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發至乾燥後，將殘餘物在矽膠上純化，洗 脫使用 0-100% EtOAc/ 己烷，得到需要的產物(5. 40g,88% )。LCMS (M+H) 389. 1。步驟3 3-(4-(2-氯嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_(氰基甲基)氮雜環丁 烷-1-甲酸叔丁酯將2，4_ 二氯嘧啶(1.0g，6. 7mmol)、3-(氰基甲基)-3-(4-(4，4，5，5_ 四甲基-1， 3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.6g， 6. 7mmol)、四(三苯膦)鈀(0. 5g，0. 4mmol)和磷酸鉀(4. 3g,20mmol)在 1，4_ 二噁烷(20mL) 和水(2mL)中的混合物在100°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，使該混合物用EtOAc稀釋，用 水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮。將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0至100% EtOAc/己 烷，得到需要的產物。(2. IOg,83% ) ο LCMS(M+H) 375. 0。步驟4 (3- (4- (2-氯嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)(環丙基磺醯基)氮雜環 丁烷-3-基)乙腈向3-(4-(2_氯嘧啶-4-基)_1Η_吡唑基)_3_(氰基甲基)氮雜環丁 烷-I-甲酸叔丁酯(0. 241g，0. 643mmol)在2mL的二噁烷中的混合物中加入4M HCl/ 二噁 烷(4.0mL)。使反應在室溫下攪拌30min，然後蒸發至乾燥。向在二氯甲烷(5. OmL)中的 所得粗製HCl鹽中加入三乙胺(0. 269mL, 1. 93mmol)接著加入環丙烷磺醯氯(0. 0786mL, 0. 771mmol)。使該混合物在室溫下攪拌30min，用飽和碳酸氫鈉洗滌，乾燥，再蒸發至乾燥。 該殘餘物直接用於下一步驟(229mg，94% )。LCMS (M+H) 379. 0。步驟5 :1-(環丙基磺醯基)-3-(4-(2-(4-(1Η-吡唑-1-基)苯基)氨基嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基乙腈
使(3-(4-(2_氯嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-1_(環丙基磺醯基)氮雜環丁 燒-3-基)乙腈(30mg，0.08mmol)、4-(lH-吡唑-1-基)苯胺(18. 9mg,0. 119mmol)和對甲 苯磺酸(12mg，0.067mmOl)在乾燥的1，4_ 二噁烷(0. 6mL)中的混合物回流過夜。將該混合 物用乙腈和水稀釋，在RP-HPLC上純化，得到需要的產物為外消旋混合物(17. 6mg,44% )。 LCMS(M+H)502. 0。實施例18 :2-(1_(環丙基磺醯基)-3-(4-(2-(3_(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈 此化合物是根據實施例17所述操作法製備的，其中使用3-(5_噁唑基)_苯胺代 替步驟5中的4- (1H-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 503. 1。實施例19:Ν-(4-(4-(1-(3-(氰基甲基)(環丙基磺醯基)氮雜環丁 烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)乙醯胺 此化合物是根據實施例17所述操作法製備的，其中使用N-(4_氨基苯基)_乙醯 胺代替步驟5中的4- (1H-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 493. 0。實施例20 :2-(1-(環丙基磺醯基)-3-(4-(2-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈 此化合物是根據實施例17所述操作法製備的，其中使用3-(2_甲基_4_嘧啶基)「苯胺代替步驟5中的4- (1H-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 528. 2。實施例21 :2-(1_(環丙基磺醯基)-3-(4-(2-(4_(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈 此化合物是根據實施例17所述操作法製備的，其中使用4-(5_噁唑基)_苯胺代 替步驟5中的4-(1Η-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 503. 0。實施例22 :3_ (4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_ (哌
啶-4-基)丙腈 步驟1 :4-(2_氰基乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向1. OM的叔丁醇鉀在四氫呋喃(24. 6mL)中的溶液中在0°C下滴加氰基甲基磷酸 二乙酯(4. 18mL,0. 0258mol)在四氫呋喃(31. 40mL)中的溶液。使反應溫熱至室溫，然後再 次冷卻至0°C。向該反應混合物中加入4-甲醯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5. Og,0. 023mol) 在四氫呋喃(6.28mL)中的溶液。使反應溫熱至室溫，並在室溫下攪拌過夜。用水猝滅後， 使該混合物用EtOAc猝取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥，再蒸發至乾燥。將該粗製 混合物在矽膠上純化，洗脫使用0至50% EtOAc/己烷，得到需要的產物(5. IOg,92% )。 LCMS(M+Na)259. 0。步驟2 4-2-氰基-l-(4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_ 二氧雜硼雜環戊 烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1Η-吡唑(4. Ilg, 0. 0212mol)在乙腈(70mL)中的溶液中加入4- (2-氰基乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯(5. 00g，0. 0212mol)，接著加入 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳 _7_ 烯(3. 16mL， 0.0212mol)。使所得混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發至乾燥後，將殘餘物在矽膠上純化，洗 脫使用 0-100% EtOAc/己烷，得到需要的產物。(6. Ilg,67% ) ο LCMS(M+H)431. 2。步驟3 :4-1_ (4-(2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-2-氰基乙基哌啶-1-甲酸 叔丁酯
將2，4-二氯嘧啶(1.048，6.98匪01)、4-2-氰基-1-(4-(4，4，5，5_ 四甲基-1， 3，2_ 二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1Η-吡唑-1-基)乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.98g， 6.93mmol)、四(三苯膦)鈀(0. 5g,0. 4mmol)和磷酸鉀(4. 4g,0. 021mol)在 1，4-二噁烷 (20mL)和水(2mL)中的混合物在100°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，將該混合物用EtOAc 稀釋，用水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮。將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0至100 % EtOAc/ 己烷，得到需要的產物。(2. 23g,77% )。LCMS_)417. 1。步驟4. 3-(4-2-((4-嗎啉-4-基苯基)氨基)嘧啶_4_基-IH-吡唑基)_3_哌 啶-4-基丙腈將4-1-(4-(2-氯嘧啶-4-基)_1Η_吡唑基)_2_氰基乙基哌啶甲酸叔 丁酯(800mg，0. 002mol)、4-嗎啉-4-基苯胺(500mg，0. 003mol)和對甲苯磺酸(270mg， 0. 0016mol)在乾燥的1，4_ 二噁烷(IOmL)中的混合物回流過夜。將該混合物用水稀釋， 用EtOAc萃取，再將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥，再蒸發至乾燥。將殘餘物在矽膠上 純化，洗脫使用0至20% MeOH/ 二氯甲烷，得到需要的產物為外消旋混合物(30mg，4% )。 LCMS(M+H)459. 1。實施例23 3-(1-(5-氟嘧啶_2_基)哌啶_4_基)_3_(4_(2_(4_嗎啉代苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈將3-(4-2-((4-嗎啉_4_基苯基)氨基)嘧啶_4_基-IH-吡唑基)_3_哌 啶-4-基丙腈(0. 030g，0. 065mmol)、2-氯-5-氟嘧啶(0. 013g，0. 098mmol)和 N，N-二異 丙基乙胺(0. 023mL,0. 13mmol)在乙醇(0. 5mL)中的混合物在120°C下在密封管中加熱2h。 蒸發至乾燥後，使該殘餘物在RP-HPLC上純化，得到需要的產物為外消旋混合物(12mg， 33% ). , LCMS (M+H) 555. 2。實施例24 3-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)_3_(4_(2_(4_嗎啉代苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈
向3-(4-2-((4-嗎啉_4_基苯基)氨基)嘧啶_4_基-IH-吡唑基)_3_哌 啶-4-基丙腈三鹽酸鹽(30mg，0.05mmol)在1. OM碳酸鈉水溶液(0. 25mL)和四氫呋喃
(0. 25mL)中的混合物中加入甲磺醯氯(6. IyL,0. 079mmol)。使反應在室漸下振搖30min。 將該混合物用水和乙腈稀釋，在RP-HPLC上純化，得到需要的產物為外消旋混合物(TFA 鹽)。LCMS (M+H) 537. 1。 實施例25 3-(4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基)-3- (1-(苯基磺醯基)哌啶-4-基)丙腈 此化合物是根據實施例24所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用苯磺醯 氯代替甲磺醯氯。LCMS (Μ+Η) 599. 1。實施例26:3-(1_乙醯基哌啶-4-基)-3-(4-(2-(4_嗎啉代苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例24所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用乙醯氯 代替甲磺醯氯。LCMS (Μ+Η) 501.2。實施例27:3-(1_苯甲醯基哌啶-4-基)-3-(4-(2-(4_嗎啉代苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例24所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用苯甲醯 氯代替甲磺醯氯。LCMS(M+H)563. 2。實施例28:2-(4-(4-(2-(4_(1!1-吡唑-1-基)苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-1-基)-1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)乙腈
步驟1 :(4-(4-(2_氯嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-1_(環丙基磺醯基)哌 啶-4-基)乙腈向4-(4-(2-氯嘧啶-4-基)_1Η_吡唑基)_4_(氰基甲基)哌啶甲酸叔 丁酯(0. 487g，1. 21mmol)在2mL的二噁烷中的混合物中加入4M HCl/ 二噁烷(4. OmL)。使 反應在室溫下攪拌30min，然後蒸發至乾燥。向在二氯甲烷(9.4mL)中的所得粗製HCl鹽中 加入三乙胺(0. 505mL,3. 62mmol)，接著加入環丙烷磺醯氯(0. 148mL, 1. 45mmol)。使該混合 物在室溫下攪拌30min，用飽和碳酸氫鈉洗滌，乾燥，再蒸發至乾燥。該殘餘物直接用於下一 步驟(402mg,82% ) LCMS(M+H)407. 0。步驟2 :1-(環丙基磺醯基)-4-(4-(2-(4-(1Η-吡唑-1-基)苯基)氨基嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-4-基乙腈將(4- (4- (2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑基)(環丙基磺醯基)哌啶_4_基) 乙腈(30mg，0. O8mmol)、4-(1H-吡唑-1-基)苯胺(18. 9mg，0. 119mol)和對甲苯磺酸(12mg, 0. 067mmol)在乾燥的1，4_二噁烷(0. 6mL)中的混合物回流過夜。將該混合物用乙腈和水稀 釋，在RP-HPLCiWpH 10純化，得到需要的產物為游離鹼(30mg,72% )。LCMS(M+H) 530. 1。實施例29 2-(1-(環丙基磺醯基)_4_(4_(2_(4-嗎啉代苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈 此化合物是根據實施例28所述操作法製備的，其中使用4-嗎啉-4-基苯胺代替 步驟2中的4- (1H-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 549. 1。實施例30 :4-(4-(1-(4_(氰基甲基)-1_(環丙基磺醯基)哌啶_4_基)_1Η_吡
唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例28所述操作法製備的，其中使用4-氨基-苯甲醯胺代替 步驟2中的4-(1Η-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 507. 0。實施例31 :4-(4-(1-(4-(氰基甲基)-1_(環丙基磺醯基)哌啶_4_基)-IH-口比 唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羥乙基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例28所述操作法製備的，其中使用4-氨基-N-(2-羥乙 基)_苯甲醯胺代替步驟2中的4-(1Η-吡唑-1-基)苯胺。LCMS(M+H) 551.0。實施例32 :4-(4-(1-(4-(氰基甲基)-1_(環丙基磺醯基)哌啶_4_基)-IH-口比 唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲醯胺 此化合物是根據實施例28所述操作法製備的，其中使用4-氨基-N，N- 二甲基-苯 甲醯胺代替步驟2中的4- (1H-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 535. 2。實施例33 :4_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨
基)苯甲醯胺 步驟1 :3_環戊基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_ 二氧雜硼雜環戊 烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈向4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1Η-吡唑(2. OOg, 0. 0103mol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入3-環戊基丙烯腈(1. 25g，0. 0103mol)，接著加 Λ 1,8- 二氮雜雙環[5. 4. 0] -j^一碳-7-烯(1. 54mL，0. 0103mol)。將所得混合物在 60°CT 攪拌過夜，然後蒸發至乾燥。將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0至50% EtOAc/己烷，得到 需要的產物(2. 36g,73% )。LCMS (M+H) 316. 1。步驟2 :3-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈將2，4- 二氯嘧啶(0. 28g，1. 9mmol)、3_ 環戊基 _3_ (4_ (4，4，5，5-四甲基 _1，3， 2- 二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈(0. 500g, 1. 59mmol)、四(三苯膦) 鈀(100mg，0. Immo 1)和磷酸鉀(1. Og, 4. 8mmol)在 1，4_ 二噁烷(5mL)和水(0. 5mL)中的 混合物在100°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，使該混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，用 MgSO4乾燥，濃縮。將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0至80% EtOAc/己烷，得到需要的產 物(323mg，67% )。LCMS (M+H) 302. 0。步驟3 :4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基) 苯甲醯胺將3- (4- (2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑 基)_3_ 環戊基丙腈(30mg, 0. Immo 1)、 4-氨基-苯甲醯胺(20. 3mg,0. 149mmol)和對甲苯磺酸(14mg，0. 084mmol)在乾燥的1，4_二 噁烷(0.8mL)中的混合物回流過夜。將該混合物用乙腈和水稀釋，在RP-HPLCiWpH 1純 化，得到需要的產物為外消旋混合物(TFA鹽，38mg，75% )。LCMS(M+H)402. 1。實施例34 3- (4- (2_ (4_ (1H-吡唑基)苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-1-基)-3-環戊基丙腈 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 4- (1H-吡唑-1-基)苯胺代替步驟3中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 425. 0。實施例35 :3_環戊基-3- (4_ (2_ (4_嗎啉代苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-嗎 啉-4-基苯胺代替步驟3中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 444. 1。實施例36 3-環戊基-3-(4-(2-(苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)丙
腈 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用苯胺代 替步驟3中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 359. 0。實施例37 3-環戊基-3-(4-(2-(3-(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-ι-基)丙腈 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用3-(5_噁 唑基)-苯胺代替步驟3中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (Μ+Η) 426. 0。實施例38 :3_環戊基-3- (4- (2_ (4_甲氧基苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用對甲氧 基苯胺代替步驟3中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 389. 1。實施例39 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯基)乙醯胺 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用N-(4_氨 基苯基)-乙醯胺代替步驟3中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS(M+H)416. 0。實施例40 :4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N，N-二甲基苯甲醯胺 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-氨 基-N，N- 二甲基-苯甲醯胺代替步驟3中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 430. 1。實施例41 :3_環戊基_3-(4-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-ι-基)丙腈 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-(4_氨 基-苯基)-哌嗪-4-甲酸叔丁酯代替步驟3中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 443. 1。實施例42 4-(1-(乙基磺醯基)哌啶_4_基)_3_(4_(2_(4_嗎啉代苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用乙磺醯氯 代替步驟5中的2，4- 二氟苯甲醯氯，並用4-嗎啉-4-基苯胺代替步驟6中的4-(1Η-咪唑 基-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 565. 1。實施例43 3- (4- (2_ (4_ (1H-吡唑基)苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-1-基)-4- (1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)丁腈 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用乙磺醯 氯代替步驟5中的2，4- 二氟苯甲醯氯，並用4- (1H-吡唑-1-基)苯胺代替步驟6中的 4-(1Η-咪唑基-1-基)苯胺。LCMS(M+H)546. 2。實施例44 4-(1-(乙基磺醯基)哌啶_4_基)-3_(4-(2_(苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈
此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用乙磺醯氯 代替步驟5中的2，4- 二氟苯甲醯氯，並用苯胺代替步驟6中的4- (1H-咪唑基-1-基)苯 胺。LCMS(M+H)480. 1。實施例45 :Ν-(4-(4-(1-(1-氰基-3-(l-(l-甲基_1Η_吡唑_3_基磺醯基)哌 啶-4-基)丙烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)乙醯胺此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-IH-吡唑-3-磺醯氯代替步驟5中的2，4- 二氟苯甲醯氯，並用N- (4-氨基苯基)-乙醯 胺代替步驟6中的4- (1Η-咪唑基-1-基)苯胺。LCMS (Μ+Η) 589. 1。實施例46 4-(4-(1-(1-氰基_3-(1_(乙基磺醯基)哌啶_4_基)丙 烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲醯胺 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用乙磺醯氯 代替步驟5中的2，4- 二氟苯甲醯氯，並用4-氨基-N，N- 二甲基-苯甲醯胺代替步驟6中 的 4-(1Η-咪唑基-1-基)苯胺。LCMS(M+H)551. 2。實施例47 4- (4- (1- (1-氰基_3_ (1_ (1_甲基-IH-吡唑_3_基磺醯基)哌 啶-4-基)丙烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-IH-吡唑-3-磺醯氯代替步驟5中的2，4- 二氟苯甲醯氯，並用4-氨基苯甲醯胺代替步 驟6中的4- (1H-咪唑基-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 575. 1。實施例48 4-(1-(乙基磺醯基)哌啶_4_基)_3_ (4_ (5-甲基_2_ (4_嗎啉代苯基 氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈
步驟1 :4-(2-(4-(2-氯-5-甲基嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_氰基丙基) 哌啶-ι-甲酸叔丁酯將2，4_ 二氯-5-甲基嘧啶(0.448，2.7讓01)、4-3-氰基-2-(4-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(l.OOg， 2. 25mol)、四(三苯膦)鈀(0. 2g，0. Immo 1)和磷酸鉀(1.4g，6. 8mmol)在 1，4_ 二噁烷(7mL) 和水(0.7mL)中的混合物在100°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，使該混合物用EtOAc稀釋， 用水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮。將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用O至100%，得到需 要的產物(652mg,65% ) LCMS (M+Na) 467. O0步驟2 4-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)_3_(4_(5-甲基_2_(4_嗎啉代苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈將4- (2- (4- (2-氯_5_甲基嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_氰基丙基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0. 07mmol)、4_嗎啉_4_基苯胺(18. Omg, 0. IOlmmol)和對甲苯磺 酸(9. 9mg,0. 057mmol)在乾燥的1，4_ 二噁烷(0. 5mL)中的混合物回流過夜，得到失去Boc 基團的胺化產物。LCMS (M+H) 487. 2。向以上混合物中加入1. OM碳酸鈉水溶液(0. 5mL)，接著加入乙磺醯氯(0. 013mL, 0. 13mmol)。使反應在室溫下攪拌lh。分離有機相，再在RP-HPLC上純化，得到需要的產物 為外消旋混合物(TFA 鹽，30mg, 62% ) LCMS (M+H) 579. 2。實施例49 :3-(4-(2-(4-(1Η-吡唑-1-基)苯基氨基)_5_甲基嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基)-4- (1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)丁腈此化合物是根據實施例48所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 4- (1Η-吡唑-1-基)苯胺代替步驟2中的4-嗎啉-4-基苯胺。LCMS (Μ+Η) 560. 1。實施例50 4-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)_3_ (4_ (5-甲基_2_ (苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例48所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用苯胺代 替步驟2中的4-嗎啉-4-基苯胺。LCMS (M+H) 494. 1。實施例51 :Ν-(4-(4-(1-(1-氰基-3-(l-(l-甲基_1Η_吡唑_3_基磺醯基)哌 啶-4-基)丙烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)苯基)乙醯胺 此化合物是根據實施例48所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-IH-吡唑-3-磺醯氯代替步驟1中的乙磺醯氯，並用N-(4-氨基苯基)-乙醯胺代替步 驟2中的4-嗎啉-4-基苯胺。LCMS (Μ+Η) 603. 0。實施例52 4-(4-(1-(1-氰基_3-(1_(乙基磺醯基)哌啶_4_基)丙 烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲醯胺 此化合物是根據實施例48所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-氨 基-N，N- 二甲基-苯甲醯胺代替步驟2中的4-嗎啉-4-基苯胺。LCMS (M+H) 565. 1。實施例53 4- (4- (1- (1-氰基_3_ (1_ (1_甲基-IH-吡唑_3_基磺醯基)哌 啶-4-基)丙烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例48所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-IH-吡唑-3-磺醯氯代替步驟1中的乙磺醯氯，並用4-氨基苯甲醯胺代替步驟2中的 4-嗎啉-4-基苯胺。LCMS (M+H) 589. 2。實施例54 :3_環戊基-3-(4-(2-(4-(4-(甲基磺醯基)哌嗪基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈將3- (4- (2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑 基)_3_ 環戊基丙腈(30mg, 0. Immo 1)、 4_(哌嗪-1-基)苯胺(28. 5mg,0. 149mmol)和對甲苯磺酸(14mg，0. 084mmol)在乾燥的1， 4_二噁烷(0.8mL)中的混合物回流過夜，然後冷卻至室溫。向所得混合物中加入1.0M碳酸 鈉水溶液(0. 8mL)，接著加入甲磺醯氯(0. 015mL,0. 20mmol)。使反應在室溫下攪拌30min， 再使各相分離。將有機相在RP-HPLCiWpH 10純化，得到需要的產物為外消旋混合物 (33mg，63%)。LCMS (M+H) 521. 1。實施例55 :4-(l-(l-甲基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌啶_4_基)-3-(4-(2-(4_嗎 啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-IH-吡唑-3-磺醯氯代替步驟5中的2，4- 二氟苯甲醯氯，並用4-嗎啉-4-基苯胺代替 步驟6中的4-(1Η-咪唑基-1-基)苯胺。LCMS(M+H)617. 2。實施例56:3-(4-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基)-4- (1- (1-甲基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌啶-4-基)丁腈
此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-IH-吡唑-3-磺醯氯代替步驟5中的2，4- 二氟苯甲醯氯，並用4-(1Η-吡唑基)苯 胺代替步驟6中的4- (1Η-咪唑基-1-基)苯胺。LCMS (Μ+Η) 598. 1。實施例57 4-(1-(1-甲基_1Η_吡唑_3_基磺醯基)哌啶_4_基)_3_(4_(2_(苯 基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-IH-吡唑-3-磺醯氯代替步驟5中的2，4- 二氟苯甲醯氯，並用苯胺代替步驟6中的 4-(1Η-咪唑基-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 532. 1。實施例58:4-(4-(1-(1_氰基-3-(1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌 啶-4-基)丙烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲醯胺此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-IH-吡唑-3-磺醯氯代替步驟5中的2，4- 二氟苯甲醯氯，並用4-氨基-N，N- 二甲基-苯 甲醯胺代替步驟6中的4- (1H-咪唑基-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 603. 1。實施例59 :4-(4-(1-(1-氰基-3-(l-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶_4_基)丙 烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲醯胺 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-氨 基-N，N-二甲基-苯甲醯胺代替步驟6中的4-(1Η-咪唑基-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 599. 1。實施例60 :Ν-(4-(4-(1-(1-氰基-3-(l-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶_4_基)丙 烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)乙醯胺 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用N-(4_氨 基苯基)_乙醯胺代替步驟6中的4- (1H-咪唑基-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 585. 1。實施例61 4-(1-(1-甲基_1Η_吡唑_3_基磺醯基)哌啶_4_基)_3_(4_(5_甲 基-2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例48所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-IH-吡唑-3-磺醯氯代替步驟1中的乙磺醯氯。LCMS (Μ+Η) 631. 1。實施例62 :4-(1-(2，4_ 二氟苯甲醯基)哌啶_4_基)_3_ (4_ (5_甲基_2_ (4_嗎啉 代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例48所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用2，4_氟苯甲醯氯代替步驟1中的乙磺醯氯。LCMS (M+H) 627. 1。實施例63 :3-(4-(2-(4-(1Η-吡唑-1-基)苯基氨基)_5_甲基嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-1-基)-4- (1- (1-甲基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌啶-4-基)丁腈 此化合物是根據實施例48所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-IH-吡唑-3-磺醯氯代替步驟1中的乙磺醯氯，並用4-(1Η-吡唑-1-基)苯胺代替步 驟2中的4-嗎啉-4-基苯胺。LCMS (M+H) 612. 1。實施例64 :3-(4-(2-(4-(1Η-吡唑-1-基)苯基氨基)_5_甲基嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-1-基)-4-(1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)丁腈
此化合物是根據實施例48所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用2，4_ 二 氟苯甲醯氯代替步驟1中的乙磺醯氯，並用4- (1H-吡唑-1-基)苯胺代替步驟2中的4-嗎 啉-4-基苯胺。LCMS (M+H) 608. 1。實施例65 :4-(1-(1-甲基_1Η_吡唑_3_基磺醯基)哌啶_4_基)_3_ (4_ (5_甲 基-2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例48所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-IH-吡唑-3-磺醯氯代替步驟1中的乙磺醯氯，並用苯胺代替步驟2中的4-嗎啉-4-基 苯胺。LCMS (M+H) 546. 1。實施例66 :4-(1-(2，4_ 二氟苯甲醯基)哌啶_4_基)_3_ (4_ (5_甲基_2_ (苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例48所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用2，4_ 二 氟苯甲醯氯代替步驟1中的乙磺醯氯，並用苯胺代替步驟2中的4-嗎啉-4-基苯胺。 LCMS (M+H) 542. 1。實施例67 4- (4- (1- (1-氰基_3_ (1_ (1_甲基-IH-吡唑_3_基磺醯基)哌 啶-4-基)丙烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲醯 胺 此化合物是根據實施例48所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-IH-吡唑-3-磺醯氯代替步驟1中的乙磺醯氯，並用4-氨基-N，N- 二甲基-苯甲醯胺 代替步驟2中的4-嗎啉-4-基苯胺。LCMS (M+H) 617. 2。實施例68 :4-(4-(1-(1-氰基-3-(l-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶_4_基)丙 烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲醯胺
此化合物是根據實施例48所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用2，4_ 二 氟苯甲醯氯代替步驟1中的乙磺醯氯，並用4-氨基-N，N- 二甲基-苯甲醯胺代替步驟2中 的 4-嗎啉-4-基苯胺。LCMS (M+H) 613. 1。實施例69 :Ν-(4-(4-(1-(1-氰基-3-(l-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶_4_基)丙 烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)苯基)乙醯胺 此化合物是根據實施例48所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用2，4_ 二 氟苯甲醯氯代替步驟1中的乙磺醯氯，並用N- (4-氨基苯基)-乙醯胺代替步驟2中的4-嗎 啉-4-基苯胺。LCMS (M+H) 599. 1。實施例70 :4-(4-(1-(2_氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)-5_甲基嘧
啶-2-基氨基)苯甲醯胺 步驟1 :3_ (4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈將2，4-二氯-5-甲基嘧啶(0.628，3.8讓01)、3-環戊基-3-(4-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈(1.0g，3. 17mmol)、四(三苯 膦)鈀(200mg，0. 2mmol)和磷酸鉀(2. Og, 9. 6mmol)在 1，4_ 二噁烷(9mL)和水(0. 9mL)中 的混合物在100°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，使該混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌， 用MgSO4乾燥，濃縮。將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0至80% EtOAc-己烷，得到需要的 產物(780mg，78% )。LCMS (M+H) 316. 0。步驟2 4- (4- (1- (2_氰基環戊基乙基)-IH-吡唑_4_基)~5~甲基嘧啶_2_基 氨基)苯甲醯胺將3-(4-(2-氯-5-甲基嘧啶_4_基)_1Η_吡唑基)_3_環戊基丙腈(30mg, 0. lmmol)、4-氨基-苯甲醯胺(20. 3mg，0. 149mmol)和對甲苯磺酸(14mg，0. 084謹ol)在幹 燥的1，4-二噁烷(0.8mL)中的混合物回流過夜。將該混合物用乙腈和水稀釋，在RP-HPLC 上以PH 1純化，得到需要的產物為外消旋混合物(TFA鹽，32mg，60% )。LCMS _) 416.0。實施例71 :3-(4-(2-(4-(1Η-吡唑-1-基)苯基氨基)_5_甲基嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-1-基)-3-環戊基丙腈 此化合物是根據實施例70所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 4- (1H-吡唑-1-基)苯胺代替步驟2中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 439. 1。實施例72 :3-環戊基-3-(4-(5-甲基_2-(4_嗎啉代苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例70所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-嗎 啉-4-基苯胺代替步驟2中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 458. 1。實施例73 :3_環戊基-3- (4- (5-甲基_2_ (苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈 此化合物是根據實施例70所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用苯胺代 替步驟2中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 373. 0。實施例74 :3_環戊基-3- (4_ (5-甲基_2_ (4~ (噁唑_5_基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例70所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-(5_噁 唑基)-苯胺代替步驟2中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 440. 0。實施例75 :3-環戊基-3-(4-(2-(4_甲氧基苯基氨基)_5_甲基嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例70所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-甲氧 基苯胺代替步驟2中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 403. 1。實施例76 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧
啶-2-基氨基)苯基)乙醯胺 此化合物是根據實施例70所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用N-(4_氨 基苯基)-乙醯胺代替步驟2中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 430. 1。實施例77 :4-(4-(1-(2_氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)-5_甲基嘧 啶-2-基氨基)_N，N- 二甲基苯甲醯胺 此化合物是根據實施例70所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-氨 基-N，N- 二甲基-苯甲醯胺代替步驟2中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 444. 1。實施例78 :3_環戊基-3-(4_(5-甲基_2-(4_(哌嗪基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例70所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-(4_氨 基-苯基)-哌嗪-4-甲酸叔丁酯代替步驟2中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 457. 1。實施例79:3-環戊基_3-(4-(2-(4-( 二乙基氨基)苯基氨基)_5_甲基嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈此化合物是根據實施例70所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用NW-二 乙基-1,4-苯二胺代替步驟2中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS(M+H)444. 1。實施例80 3-環戊基-3-(4-(2-(4-(乙基(3_羥基丙基)氨基)苯基氨基)_5_甲 基嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例70所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 2- [ (4-氨基苯基)乙基氨基]-乙醇代替步驟2中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 460. 1。實施例81 :4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)-5_甲基嘧
啶-2-基氨基)苯甲酸 此化合物是根據實施例70所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-氨基 苯甲酸代替步驟2中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS(M+H)417.2。實施例82 :3_環戊基-3-(4-(5-甲基-2-(4-硝基苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-ι-基)丙腈 此化合物是根據實施例70所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-硝基 苯胺代替步驟2中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (Μ+Η) 418.1。實施例83 4- (4- (1- (2_氰基環戊基乙基)-IH-吡唑~4~基)-5-甲基嘧 啶-2-基氨基)-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例70所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-氨 基-N-(2-羥乙基)_苯甲醯胺代替步驟2中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS(M+H)460. 2。實施例84 :3_環戊基-3- (4- (5-甲基_2_ (3~ (噁唑_5_基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例70所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用3-(5_噁 唑基)-苯胺代替步驟2中的4-氨基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 440. 0。實施例85 3-(4-(2-(4-氨基苯基氨基)_5_甲基嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基)-3-環戊基丙腈 將3-環戊基-3- (4-5-甲基_2_ ((4_硝基苯基)氨基)嘧啶_4_基-IH-吡 唑-1-基)丙腈(0. 020g,0. 048mmol)(游離鹼)在IOmL甲醇中的混合物在10% Pd/C存在 下，在氫氣瓶壓力下氫化過夜。濾出催化劑後，將濾液蒸發至乾燥，得到需要的產物為外消 旋混合物(18mg，97%)。LCMS (M+H) 388. 0。實施例86 4- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)- IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧 啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲醯胺 向4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶_2_基 氨基)苯甲酸(10mg，0. 02mmol)、甲基氯化銨(2. 4mg，0. 036mmol)和苯並三唑-1-基氧基 三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸酯(16mg，0.036mmOl)在N，N-二甲基甲醯胺(0. 5mL)中的 混合物中加入N，N- 二異丙基乙胺(0. 019mL,0. llmmol)。使該混合物在室溫下攪拌過夜， 用IN HCl猝滅，在RP-HPLC上純化，得到需要的產物為外消旋混合物(TFA鹽，9mg，85% )。 LCMS(M+H)430. 1。實施例87 4- (4- (1- (2_氰基環戊基乙基)-IH-吡唑~4~基)-5-甲基嘧 啶-2-基氨基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)苯甲醯胺
此化合物是根據實施例86所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 1-甲氧基-2-丙胺代替甲基氯化銨。LCMS(M+H)488. 1。實施例88 :3_環戊基-3-(4-(2-(4-(4-羥基哌啶-1-羰基)苯基氨基)_5_甲基 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例86所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-羥基 哌啶代替甲基氯化銨。LCMS (M+H) 500. 1。實施例89 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧
啶-2-基氨基)苯基)甲磺醯胺 向3-(4-2-((4-氨基苯基)氨基)_5_甲基嘧啶_4_基-IH-吡唑基)_3_環 戊基丙腈(10mg，0.02mmOl)在四氫呋喃(0. 5mL)中的混合物中加入三乙胺(7. 2 μ L， 0. 052mmol)，接著加入甲磺醯氯(3. O μ L，0. 039mmol)。使反應在室溫下攪拌lh，在RP-HPLC 上純化，得到需要的產物為外消旋混合物(TFA，9mg，80% )。LCMS(M+H)466. 1。實施例90 4- (4- (1- (2_氰基環戊基乙基)-IH-吡唑~4~基)-5-甲基嘧 啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸甲酯此化合物是根據實施例89所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用氯甲酸 甲酯代替甲磺醯氯。LCMS(M+H)446. 1。實施例91 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧 啶-2-基氨基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙醯胺 向3-(4-2-((4-氨基苯基)氨基)_5_甲基嘧啶_4_基-IH-吡唑基)_3_環 戊基丙腈(10mg，0.02mmOl)在四氫呋喃(0. 5mL)中的混合物中加入三乙胺(7. 2 μ L， 0.052mmol)，接著加入氯乙醯氯(3. 1 μ L，0. 039mmol)。使反應在室溫下攪拌lh，然後在 室溫下用吡咯烷(4.3yL，0.052mmol)處理另外的lh。使所得混合物用IN HCl猝滅，在 RP-HPLC上純化，得到需要的產物為外消旋混合物(TFA鹽，6mg，54% )。LCMS (M+H) 499. 1。實施例92 3- (4- (2_ (4_ (3_氧代嗎啉代)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)-4-(哌啶-4-基)丁腈 此化合物是以外消旋混合物製備的，其方式是通過使4- (2- (4- (2-氯嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-氰基丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(來自實施例1步驟4)與 4- (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(來自AfTinitis Pharma)根據實施例1步驟6所述操作法偶 合。LCMS (M+H) 487. 1。實施例93 2-(1-(環丙基磺醯基)_3_(4_(2_(4-嗎啉代苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈 此化合物是根據實施例17所述操作法製備的，其中使用4-嗎啉-4-基苯胺代替 步驟5中的4-(1Η-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 521. 0。實施例94 2-(1-(異噁唑-5-羰基)_4_(4_(2_(4-嗎啉代苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈 此化合物是根據實施例12所述操作法製備的，其中使用4-嗎啉-4-基苯胺代替 步驟5中的4- (1H-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 540. 1。實施例95 4-(1-(甲基磺醯基)哌啶_4_基)_3_(4_(2_(4_(3_氧代嗎啉代)苯 基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用甲磺醯氯 代替步驟5中的2，4- 二氟苯甲醯氯；並用4- (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮代替步驟6中的 4-(1Η-咪唑-1-基)苯胺。LCMS(M+H)565. 2。實施例96 4-(1-(乙基磺醯基)哌啶_4_基)_3_(4_(2_(4_(3_氧代嗎啉代)苯 基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用乙磺醯氯 代替步驟5中的2，4- 二氟苯甲醯氯；並用4- (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮代替步驟6中的 4-(1Η-咪唑-1-基)苯胺。LCMS (Μ+Η) 579. 1。實施例97 :4-(1_(環丙基磺醯基)哌啶_4_基)_3_ (4_ (2_ (4_ (3_氧代嗎啉代) 苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈 此化合物是根據實施例1所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用環丙基磺 醯氯代替步驟5中的2，4-二氟苯甲醯氯；並用4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮代替步驟6中 的 4-(1Η-咪唑-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 591. 1。實施例98 :3-環戊基-3-(4-(2-(4-(3-氧代嗎啉代)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-(4_氨 基苯基)-3-嗎啉酮代替步驟3中的4-氨基苯甲醯胺。LCMS (M+H) 458. 0。實施例99 :3_環戊基-3-(4_(2_(3_(2-甲基嘧啶_4_基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用3-(2_甲 基-4-嘧啶基)-苯胺代替步驟3中的4-氨基苯甲醯胺。LCMS (M+H) 454. 1。實施例100 :3_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨
基)苯甲酸 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用3-氨基 苯甲酸代替步驟3中的4-氨基苯甲醯胺。LCMS (M+H) 403. 1。實施例101 :3-環戊基-3-(4_(5-甲氧基_2-(4_嗎啉代苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈
步驟1 :3_ (4-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈將2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶(0.688，3.8讓01)，3-環戊基-3-(4-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈(1.0g，3. 17mmol)、四(三苯 膦)鈀(200mg，0. 2mmol)和磷酸鉀(2. Og, 9. 6mmol)在 1，4_ 二噁烷(9mL)和水(0. 9mL)中 的混合物在100°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，使該混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌， 用MgSO4乾燥，濃縮。將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0至60% EtOAc-己烷，得到需要的 產物(860mg，82% )。LCMS (M+H) 331. 9。步驟2 :3-環戊基-3-(4-5_甲氧基_2-((4_嗎啉_4_基苯基)氨基)嘧 啶-4-基-IH-吡唑-1-基)丙腈將3- (4- (2-氯-5-甲氧基嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_環戊基丙腈(20mg， 0. 06mmol)、4-嗎啉-4-基苯胺(16. lmg，0. 0904mmol)和對甲苯磺酸(8. 8mg，0. 051mmol)在 乾燥的1，4-二噁烷(0. 5mL)中的混合物回流過夜。將該混合物用乙腈和水稀釋，在RP-HPLC 上以pH 1純化，得到需要的產物為外消旋混合物(TFA鹽，16mg,45% )。LCMS(M+H)474. 2。實施例102 :3-(4-(2-(4-(1Η-吡唑-1-基)苯基氨基)-5-甲氧基嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈 此化合物是根據實施例101所述操作法以外消旋混合物製備的，其中在步驟2中 將4-嗎啉-4-基苯胺替換為4-(1Η-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (M+H) 455. 0。實施例103 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲氧基
嘧啶-2-基氨基)苯基)乙醯胺 此化合物是根據實施例101所述操作法以外消旋混合物製備的，其中在步驟2中 將4-嗎啉-4-基苯胺替換為N- (4-氨基苯基)-乙醯胺。LCMS (M+H) 446. 0。實施例104 :4_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲氧基嘧 啶-2-基氨基)_N，N- 二甲基苯甲醯胺 此化合物是根據實施例101所述操作法以外消旋混合物製備的，其中在步驟2中 將4-嗎啉-4-基苯胺替換為4-氨基-N，N- 二甲基-苯甲醯胺。LCMS (M+H) 460. 0。實施例105 3-環戊基-3- (4- (2- (4- (2-氧代哌啶基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，其中在步驟3中 將4-氨基苯甲醯胺替換為1-(4-氨基苯基)-2-哌啶酮(來自Aurora Fine Chemicals) 0 LCMS(M+H)456. 1。實施例106 :3_環戊基-3-(4-(2-(4-(2-氧代-1，3-氧雜氮雜環己烷-3-基)苯 基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 步驟1. 3-(4-硝基苯基)-1，3-氧雜氮雜環己烷_2_酮向對硝基苯胺(0. 50g，0. 0036mol)和4- 二甲基氨基吡啶(DMAP,0. 531g, 0. 00434mol)在四氫呋喃(10mL，0. Imo 1)中的混合物中加入氯甲酸3-氯丙酯(0. 480mL, 0. 00398mol)。使該混合物在室溫下攪拌lh，然後用1. OM的叔丁醇鉀/四氫呋喃(7. 96mL, 0. 00796mol)在室溫下處理2h，然後用氯化銨水溶液猝滅，用EtOAc萃取。將合併的有機層 用水、鹽水洗滌，乾燥，再蒸發至乾燥。將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0至10% MeOH/ 二 氯甲燒，得到產物(260mg，32. 32% ) LCMS (M+H) 222. 9。步驟2. 3- (4-氨基苯基)-1，3-氧雜氮雜環己烷_2_酮將3-(4-硝基苯基)-1，3-氧雜氮雜環己烷-2-酮(0. IOg, 0. 00045mol)在5mL甲 醇中的混合物在10% Pd/C存在下，在氫氣瓶壓力下氫化過夜。濾出催化劑後，將濾液蒸發 至乾燥，再直接用於下一步驟。LCMS(M+H) 193.0。步驟3. 3-環戊基-3- (4- (2_ (4_ (2_氧代_1，3_氧雜氮雜環己烷_3_基)苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，在步驟3中將 4-氨基苯甲醯胺替換為3- (4-氨基苯基)-1，3-氧雜氮雜環己烷-2-酮。LCMS (M+H) 458. 0。實施例107 :3_環戊基-3- (4_ (2_ (4_ (2_氧代噁唑烷_3_基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，在步驟3中將 4-氨基苯甲醯胺替換為3- (4-氨基苯基)-2-噁唑烷酮。LCMS (M+H) 444. 0。實施例108 :3_ (4-(2-(3-氨基苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_環
戊基丙腈 將3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯甲酸 (228mg,0. 566mmol)和疊氮化二苯基磷(diphenylphosphonic azide，0. 18mL，0. 85mmol)、 三乙胺(0. 16mL, 1. lmmol)在1，4_ 二噁烷(4. 2mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。向所得 混合物中加入水(0.36mL)。使反應回流過夜。將該粗製的外消旋混合物直接用於下一步 驟。通過RP-HPLC (pH 2)獲得分析純樣品。LCMS _) 374.1。實施例109 :3_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N-甲基苯甲醯胺
向3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯甲 酸(20mg，0. 05mmol)和甲基氯化銨(5. Omg, 0. 074mmol)和苯並三唑-1-基氧基三(二甲基 氨基)鱗六氟磷酸酯(33mg，0.074mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(0. 5mL)中的混合物中加 入N，N-二異丙基乙胺(0.039mL，0. 22mol)。使反應在室溫下攪拌2h，用IN HCl猝滅，在 RP-HPLC上純化，得到需要的產物為外消旋混合物(TFA鹽，22mg，82% )。LCMS (M+H) 416. 0。實施例110 :3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N，N-二甲基苯甲醯胺此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，將甲基氯化銨替 換為二甲基胺 HCl 鹽。LCMS (M+H) 430. 1。實施例111 :3_環戊基-3-(4-(2-(3-(4_羥基哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，將甲基氯化銨替 換為4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 486. 1。實施例112 :3_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N-(2-羥乙基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，將甲基氯化銨替 換為2-氨基乙醇。LCMS (M+H) 446. 1。實施例113 :3_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨
基)-Ν-α-甲氧基丙烷-2-基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例109所述操作法以非對映異構體混合物製備的，將甲基氯 化銨替換為1-甲氧基-2-丙胺。LCMS (Μ+Η) 474. 1。實施例114 :Ν-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)乙磺醯胺 向3- (4- (2- (3-氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基-IH-吡唑基)_3_環戊基丙腈 (30mg，0. 08mmol)在1，4_ 二噁烷(0. 5mL)中的混合物中加入1. OM碳酸鈉水溶液(0. 5mL)， 接著加入乙磺醯氯(20 μ L，0. 2mmol)。使反應在室溫下攪拌lh，然後在RP-HPLC上純化，得 到需要的產物為外消旋混合物(TFA鹽，38mg，84% )。LCMS (M+H) 466. 0。實施例115 :N-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)甲磺醯胺 此化合物是根據實施例114所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用甲磺醯 氯代替乙磺醯氯。LCMS(M+H)452. 1。實施例116 :3_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨
基)苯基氨基甲酸甲酯 此化合物是根據實施例114所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用氯甲酸 甲酯代替乙磺醯氯。LCMS(M+H)432. 1。實施例117 :N-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯基)乙醯胺 此化合物是根據實施例114所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用乙醯氯 代替乙磺醯氯。LCMS(M+H)416. 1。實施例118 :N-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙醯胺 向3-(4-(2-(3-氨基苯基)氨基)嘧啶_4_基-IH-吡唑基)_3_環戊基丙腈 (30mg，0. 08mmol)在1，4_ 二噁烷(0. 5mL)中的混合物中加入1. OM碳酸鈉水溶液(0. 5mL)， 接著加入氯乙醯氯(9.6yL，0. 12mmol)。使該混合物在室溫下攪拌lh，然後用吡咯烷 (0. 017g，0. 24mmol)在室溫下處理過夜。使所得混合物在RP-HPLC上以pH 10純化，得到需 要的產物為外消旋混合物(20mg，52% )。LCMS(M+H)485. 2。實施例119 :4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)苯甲酸
將3- (4- (2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑基)_3_環戊基丙腈(500. Omg, 0. 001657mol)、對氨基苯甲酸(341mg，0. 00248mol)和對甲苯磺酸(240mg，0. 0014mol)在幹 燥的1，4_ 二噁烷(IOmL)中的混合物回流過夜。使該混合物冷卻至室溫。將所得固體過濾， 用二噁烷洗滌，再風乾，得到需要的產物為外消旋混合物(460mg，69%)。LCMS (M+H) 403. 1。實施例120 :3-環戊基-3-(4-(2-(4_(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 向4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯甲 酸(30mg, 0. 07mmol)、1-甲基-哌嗪(8. 3 μ L，0. 074mmol)和苯並三唑-1-基氧基三(二甲 基氨基)鱗六氟磷酸酯(0.4mg，0.089mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(0. 5mL)中的混合物中 加入N，N- 二異丙基乙胺(31 μ L，0. 18mmol)。使反應在室溫下攪拌lh，用水猝滅，在HPLC 上純化，得到需要的產物為外消旋混合物(28mg，82% )。LCMS(M+H)485. 5。實施例121 :3_環戊基-3-(4-(2-(4-(4-(2-羥乙基)哌嗪羰基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，將1-甲基-哌嗪 替換為1-哌嗪乙醇。LCMS (M+H) 515. 5。實施例122 :3_環戊基_3_(4_(2_(4_(吡咯烷羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，將1-甲基_哌嗪 替換為吡咯烷。LCMS (M+H) 456. 45實施例123 :3_環戊基_3_ (4- (2- (4- (3_氧代哌嗪羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，將1-甲基_哌嗪 替換為3-氧代哌嗪。LCMS (M+H) 485. 4。實施例124 :3_環戊基_3_ (4_ (2_ (4_ (4_羥基哌啶羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，將1-甲基_哌嗪 替換為4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 486. 5。實施例125 :4_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨
基)-N-(環丙基甲基)-N-丙基苯甲醯胺 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，將1-甲基_哌嗪 替換為N-丙基環丙烷甲胺。LCMS(M+H)498. 5。實施例126 :4_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨
基)-N-(環丙基甲基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，將1-甲基_哌嗪 替換為環丙烷甲胺。LCMS(M+H)456. 4。實施例127 :3_環戊基-3-(4-(2-(4-((R)-3-羥基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以非對映異構體混合物製備的，將1-甲 基_哌嗪替換為(R) -3-羥基吡咯烷。LCMS (M+H) 472. 45實施例128 :3-(4-(2-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基)-3-環戊基丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，將1-甲基_哌嗪 替換為氮雜環丁烷HCl鹽。LCMS (Μ+Η) 442. 4。實施例129 :3_環戊基_3_ (4- (2- (4- (2-氧代吡咯烷基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，在步驟3中 將4-氨基苯甲醯胺替換為1-(4_氨基苯基)-2_吡咯烷酮(來自Ryan Scientific) 0 LCMS (M+H) 442. 4。實施例130 :3-環戊基-3-(4-(5-甲氧基_2_ (4_ (2_氧代吡咯烷基)苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例101所述操作法以外消旋混合物製備的，其中在步驟2中 將4-嗎啉-4-基苯胺替換為1- (4-氨基苯基)-2-吡咯烷酮。LCMS (M+H) 472. 4。實施例131 3-環戊基-3-(4-(5-甲氧基_2_(4_(噁唑_5_基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例101所述操作法以外消旋混合物製備的，其中在步驟2中 將4-嗎啉-4-基苯胺替換為4- (5-噁唑基)-苯胺。LCMS (M+H) 456. 4。實施例132 3-環戊基_3-(4_(5-甲氧基_2-(3_(噁唑_5_基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例101所述操作法以外消旋混合物製備的，其中在步驟2中 將4-嗎啉-4-基苯胺替換為3- (5-噁唑基)-苯胺。LCMS (M+H) 456. 4。實施例133 3-環戊基-3_(4_(5-甲氧基_2-(4-(3_氧代嗎啉代)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例101所述操作法以外消旋混合物製備的，其中在步驟2中 將4-嗎啉-4-基苯胺替換為4- (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮。LCMS (M+H) 488. 4。實施例134 :3_環戊基-3-(4-(5-甲氧基-2_(3_(2-甲基嘧啶_4_基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例101所述操作法以外消旋混合物製備的，其中在步驟2中 將4-嗎啉-4-基苯胺替換為3- (2-甲基-4-嘧啶基)-苯胺。LCMS (M+H) 481. 4。實施例135 :3_環戊基-3-(4-(5-甲氧基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例101所述操作法以外消旋混合物製備的，其中在步驟2中 將4-嗎啉-4-基苯胺替換為1- (4-氨基苯基)-2-哌啶酮。LCMS (Μ+Η) 486. 45實施例136 :3_環戊基-3-(4-(5-甲氧基_2_ (4_ (2_氧代噁唑烷_3_基)苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例101所述操作法以外消旋混合物製備的，其中在步驟2中 將4-嗎啉-4-基苯胺替換為3- (4-氨基苯基)-2-噁唑烷酮。LCMS (Μ+Η) 474. 4。實施例137 :3_環戊基_3_ (4- (2- (3- (4-甲基哌嗪羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，將甲基氯化銨替 換為I-甲基哌嗪。LCMS(Μ+Η)485. 2。實施例138:3-環戊基-3-(4-(2-(3-(4-(2_羥乙基)哌嗪羰基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，將甲基氯化銨替 換為1-哌嗪乙醇。LCMS (M+H) 515. 5。實施例139 :3_環戊基_3_(4_(2_(3_(吡咯烷羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，將甲基氯化銨替 換為吡咯烷。LCMS(M+H)456. 2。實施例140 :3_環戊基-3- (4- (2- (3- (3_氧代哌嗪羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，將甲基氯化銨替 換為3-氧代哌嗪。LCMS (M+H) 485. 4。實施例141 :3_環戊基-3-(4-(2-(3-((R)-3-羥基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈
此化合物是根據實施例109所述操作法以非對映異構體混合物製備的，將甲基氯 化銨替換為3- (R)-羥基吡咯烷。LCMS (M+H) 472. 2。實施例142 3- (4_ (2_ (3_ (氮雜環丁烷羰基)苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-1-基)-3-環戊基丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，將甲基氯化銨替 換為氮雜環丁烷HCl鹽。LCMS (M+H) 442. 2。實施例143 3-(4-(2-(3-(4-乙醯基哌嗪羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，將甲基氯化銨替 換為1-乙醯基哌嗪。LCMS (M+H) 513. 2。實施例144:3-環戊基-3-(4-(2-(3-(4-(吡啶-3-基甲基)哌啶羰基)苯基 氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，將甲基氯化銨替 換為3-(4-哌啶基甲基)_吡啶。LCMS(M+H) 561. 2。實施例145 :3_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N-((R)-I-(3-甲氧基苯基)乙基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例109所述操作法以非對映異構體混合物製備的，將甲基氯 化銨替換為(α R)-3-甲氧基-α-甲基-苯甲胺。LCMS (Μ+Η) 536. 2。實施例146 :3_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨
基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，將甲基氯化銨替 換為3-吡啶甲胺。LCMS (Μ+Η) 493. 2。實施例147 :3-環戊基_3_(4_(2_(3_(嗎啉_4_羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，將甲基氯化銨替 換為嗎啉。LCMS(M+H)472. 5。實施例148 :3_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，將甲基氯化銨替 換為5-甲基-3-異噁唑甲胺。LCMS (M+H) 497. 4。實施例149 :3_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N-(2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例109所述操作法以非對映異構體混合物製備的，將甲基氯 化銨替換為1-甲基-2-吡咯烷乙胺。LCMS (M+H) 513. 2。實施例150 3-環戊基-3- (4_ (2_ (3_ (4_羥基_4_苯基哌啶羰基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-苯 基-4-哌啶醇代替甲基氯化銨。LCMS (M+H) 562. 2。實施例151:3- (4- (2_ (3_ (4_苄基_4_羥基哌啶羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-苄 基-4-哌啶醇代替甲基氯化銨。LCMS (M+H) 576. 2。實施例152:3-環戊基-3-(4-(2-(3-(3-(吡啶-2-基)吡咯烷羰基)苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 2-(3-吡咯烷基)_吡啶代替甲基氯化銨。LCMS (M+H) 533. 5。實施例153 :3_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-氨基 甲基四氫吡喃代替甲基氯化銨。LCMS (M+H) 500. 5。實施例154 :3_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨
基)-Ν-α-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-4-哌啶胺代替甲基氯化銨。LCMS (Μ+Η) 499. 5。實施例155 :3_環戊基-3-(4-(2-(3-(4_苯基哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-苯基 哌啶代替甲基氯化銨。LCMS (Μ+Η) 546. 5。實施例156 :3_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-Ν-α-(吡啶-2-基)乙基)苯甲醯胺
110
此化合物是根據實施例109所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 α -甲基-2-吡啶甲胺代替甲基氯化銨。LCMS (Μ+Η) 507. 5。實施例157 :3_環戊基-3-(4-(2-(3-(3-(3-氟苯基)吡咯烷羰基)苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 3-(3-氟苯基)_吡咯烷代替甲基氯化銨。LCMS (Μ+Η) 550. 5。實施例158 力-((31 )-1-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1!1-吡唑-4-基)
嘧啶-2-基氨基)苯甲醯基)吡咯烷-3-基)乙醯胺 此化合物是根據實施例109所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 N-(3R)-3-吡咯烷基-乙醯胺代替甲基氯化銨。LCMS (M+H) 513. 5。實施例159 :3_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N-(2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 1-(2-氨基乙基)-2-咪唑啉酮代替甲基氯化銨。LCMS (M+H) 514. 5。實施例160 :3_環戊基-3-(4-(2-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪羰基)苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 2-(1-哌嗪基)_嘧啶代替甲基氯化銨。LCMS (M+H) 549. 2。實施例161 :3_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N- (2-(吡啶-3-基)乙基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用3-吡啶 乙胺代替甲基氯化銨。LCMS(M+H)507. 2。實施例162 :3_環戊基-3-(4-(2-(3-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷羰基)苯 基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷代替甲基氯化銨。LCMS (M+H) 500. 2。實施例163 :3_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨
基)-N-(2-甲氧基苄基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用2-甲氧 基苯甲胺代替甲基氯化銨。LCMS(M+H)522.4。實施例164 3-環戊基_3_(4_(2_(3_(4_苯氧基哌啶羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-苯氧 基哌啶代替甲基氯化銨。LCMS(M+H)562. 5。實施例165 :3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨
基)-N-(1-(羥基甲基)環戊基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-氨基 環戊烷甲醇代替甲基氯化銨。LCMS (M+H) 500. 2。實施例166 4- (4_ (3_ (4_ (1_ (2_氰基環戊基乙基)-IH-吡唑~4~基)嘧 啶-2-基氨基)苯甲醯基)哌嗪-1-基)苄腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 4-(1-哌嗪基)_苄腈代替甲基氯化銨.LCMS(Μ+Η)572·2。實施例167 :N-((S)_1-苄基吡咯烷-3-基)-3-(4-(1-(2_氰基-1-環戊基乙 基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例109所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (3S)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷胺代替甲基氯化銨。LCMS (M+H) 561. 3。實施例168 :3_環戊基-3-(4-(2-(3-(4_苯基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例109所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-苯基 哌嗪代替甲基氯化銨。LCMS (M+H) 547. 2。實施例169 3-環戊基_3_ (4_ (2_ (3_硝基苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用3-硝基 苯胺代替步驟3中的4-氨基苯甲醯胺。LCMS (M+H) 404. 4。實施例170 :3_環戊基-3- (4_ (2_ (4_硝基苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈 此化合物是根據實施例33所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-硝基 苯胺代替步驟3中的4-氨基苯甲醯胺。LCMS (M+H) 404. 4。實施例171 :3_環丁基-3-(4-(2-(4_嗎啉代苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基)丙腈 步驟1 :3_環丁基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_ 二氧雜硼雜環戊 烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈向4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1Η-吡唑(9. 63g， 0. 0496mol)在乙腈(124mL,2. 37mol)中的溶液中加入(E)-3-環丁基丙烯腈(5. 30g， 0. 0495mol)，接著加入 1，8-二氮雜雙環[5.4.0] ^碳 _7_ 烯(3. 70mL，0. 0248mol)。使 所得混合物在室溫下攪拌過夜，然後蒸發至乾燥。使該混合物在矽膠上純化，洗脫使用0至 80% EtOAc/己烷，得到需要的產物為外消旋混合物(11. 2g，75. 2% )。LCMS (M+H) 302. 4。步驟2 3- (4- (2-氯嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_環丁基丙腈將2，4_ 二氯嘧啶(4. 8g，0. 032mol)、3-環丁基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基 _1，3， 2- 二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈(8. IOg, 0. 0269mol)、四(三苯膦)鈀 (2. Og, 0. 002mol)和磷酸鉀(17g，0. 081mol)在 1，4_ 二噁烷(80mL)和水(8mL)中的混合物 在100°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，使該混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，用MgSO4幹 燥，濃縮。將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0至80%，得到需要的產物(5.51g，71.2%)。 LCMS(M+H)288. 3。 步驟3 :3-環丁基-3-(4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)
丙腈將3- (4- (2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑 基)_3_ 環丁基丙腈(30mg, 0. Immo 1)、 4-嗎啉-4-基苯胺(26. 6mg，0. 149mmol)和對甲苯磺酸(14mg，0. 084mmol)在乾燥的1，4_二 噁烷(0.8mL)中的混合物回流過夜。將該混合物用乙腈和水稀釋，在RP-HPLCiWpH 1純 化，得到需要的產物為外消旋混合物(TFA鹽)(33mg,61% )。LCMS (M+H) 430. 4。實施例172 :3-(4-(2-(4-氨基苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_環
戊基丙腈 將3-環戊基-3-(4-(2-(4_硝基苯基氨基)嘧啶-4-基)_1Η_吡唑基)丙 腈(1. OOg,0. 00248mol)在20mL甲醇中的混合物在催化量的10% Pd/C存在下，在氣瓶壓 力下氫化過夜。濾出催化劑，再將濾液蒸發至乾燥。該粗產物直接用於下一步驟(900mg，97.2% )0通過RP-HPLC獲得分析純樣品為外消旋混合物。LCMS (M+H) 374. 4。實施例173 :3-(4-(2-(4-(1Η-吡唑-1-基)苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基)-3-環丁基丙腈 此化合物是根據實施例171所述操作法以外消旋混合物製備的，在步驟3中將 4-嗎啉-4-基苯胺替換為4-(1Η-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (Μ+Η) 411. I0 實施例174 :3_環丁基_3_ (4- (2- (4- (2-氧代哌啶基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈此化合物是根據實施例171所述操作法以外消旋混合物製備的，在步驟3中將 4-嗎啉-4-基苯胺替換為1- (4-氨基苯基)-2-哌啶酮。LCMS (Μ+Η) 442. 4。實施例175 :3-環丁基_3_(4_(2_(4_(3_氧代嗎啉代)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例171所述操作法以外消旋混合物製備的，在步驟3中將 4-嗎啉-4-基苯胺替換為4- (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮。LCMS (Μ+Η) 444. 4。實施例176 :3-環丁基-3-(4-(2-(3_(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例171所述操作法以外消旋混合物製備的，在步驟3中將 4-嗎啉-4-基苯胺替換為3- (5-噁唑基)-苯胺。LCMS (M+H) 412. 4。實施例177 :3_環丙基-3-(4-(2-(4_嗎啉代苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基)丙腈 步驟1 :3_環丙基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_ 二氧雜硼雜環戊 烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈向4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1Η-吡唑(10. Og, 0. 0515mol)在乙腈(129mL,2. 46mol)中的溶液中加入(E)-3-環丙基丙烯腈(5. 75g， 0. 0617mol)，接著加入 1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0] ^^一碳 _7_ 烯(3. 85mL，0. 0258mol)。使所 得混合物在室溫下攪拌過夜，再蒸發至乾燥。使該混合物在矽膠上純化，洗脫使用0至80% EtOAc/己烷，得到需要的產物為外消旋混合物(10. 8g，73. 0% )。LCMS (M+H) 288. 4。步驟2. 3- (4- (2-氯嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_環丙基丙腈將2，4_ 二氯嘧啶(2. 8g，0. 019mol)、3-環丙基-3-(4_(4，4，5，5-四甲基 _1，3， 2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈(4. 50g，0.0157mol)、四(三苯膦)鈀 (1. Og, 0. 9mmol)和磷酸鉀(0. Ig, 0. 047mol)在 1，4_ 二噁烷(50mL)和水(5mL)中的混合物 在100°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，使該混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，用MgSO4 乾燥，濃縮。將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0至100% EtOAc/己烷，得到需要的產物為 外消旋混合物(3. 08g, 71. 81% ) ο LCMS (M+H) 274. 3。步驟3. 3-環丙基-3- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)
丙腈使3- (4- (2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑 基)_3_ 環丙基丙腈(30mg, 0. Immo 1)、 4-嗎啉-4-基苯胺(26. 6mg，0. 149mmol)和對甲苯磺酸(14mg，0. 084mmol)在乾燥的1，4_二 噁烷(0.8mL)中的混合物回流過夜。將該混合物用乙腈和水稀釋，在RP-HPLCiWpH 1.0 純化，得到需要的產物為外消旋混合物(TFA鹽)。LCMS (M+H) 416. 2。實施例178 :3-(4-(2-(4-(1Η-吡唑-1-基)苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡

此化合物是根據實施例177所述操作法以外消旋混合物製備的，在步驟3中將 4-嗎啉-4-基苯胺替換為4- (1Η-吡唑-1-基)苯胺。LCMS (Μ+Η) 397. 1。實施例179 :3_環丙基-3- (4- (2- (4- (2-氧代哌啶基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例177所述操作法以外消旋混合物製備的，在步驟3中將 4-嗎啉-4-基苯胺替換為1- (4-氨基苯基)-2-哌啶酮。LCMS (Μ+Η) 428. 4。實施例180 :3-環丙基-3-(4-(2-(4-(3-氧代嗎啉代)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例177所述操作法以外消旋混合物製備的，在步驟3中將4-嗎啉-4-基苯胺替換為4-(4_氨基苯基)_3_嗎啉酮。 LCMS(Μ+Η)430. 1。實施例181 :3-環丙基-3-(4-(2-(3_(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例177所述操作法以外消旋混合物製備的，在步驟3中將 4-嗎啉-4-基苯胺替換為3- (5-噁唑基)-苯胺。LCMS (Μ+Η) 398. 4實施例182 :Ν-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯基)-(順式)-2，6-二甲基嗎啉-4-磺醯胺步驟1.(順式)-2，6-二甲基嗎啉-4-磺醯氯在0°C 下向磺醯氯(0. 773mL，0. 00955mol)在二氯甲燒(2. 39mL,0. 0372mol)中 的攪拌的溶液中加入三乙胺(0. 666mL,0. 00478mol)和順式_2，6_ 二甲基嗎啉(0. 55g， 0. 0048mol)的混合物，加入速度為使溫度低於20°C。使反應混合物在室溫下攪拌2h，然後 傾入到冰水(5g，0.3mol)，再用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用10%HC1、冷水、鹽水洗 滌，用氯化鈣乾燥，蒸發至乾燥。使該粗製的氨磺醯氯直接用於下一步驟。步驟2. N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)苯基)-(順式)-2，6-二甲基嗎啉-4-磺醯胺向3-(4-(2-(4-氨基苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_環戊基丙腈 (實施例172，30mg，0. 08mmol)在1，4_ 二噁烷(0. 5mL)中的混合物中加入1. OM碳酸鈉水溶 液(0. 5mL)，接著加入順式_2，6- 二甲基嗎啉-4-磺醯氯(26mg，0. 12mmol)。使反應混合物 在室溫下攪拌lh，然後在RP-HPLC上純化，得到需要的產物為外消旋混合物(TFA鹽，30mg， 57%)。LCMS (Μ+Η) 551. 2。實施例183 :Ν-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例182所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用苯甲醯 氯代替步驟2中的順式-2，6- 二甲基嗎啉-4-磺醯氯。LCMS (M+H) 478. 5。實施例184 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯基)-1-(甲基磺醯基)甲磺醯胺 此化合物是根據實施例182所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1_(甲 基磺醯基)-甲磺醯氯代替步驟2中的順式-2，6- 二甲基嗎啉-4-磺醯氯。LCMS (M+H) 530. 1。實施例185 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-3，5-二氟苯甲醯胺 此化合物是根據實施例182所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用3，5-二 氟苯甲醯氯代替步驟2中的順式-2，6- 二甲基嗎啉-4-磺醯氯。LCMS (M+H) 514. 4。實施例186 :Ν，-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯基)-N, N- 二甲基磺醯胺 此化合物是根據實施例182所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 N, N-二甲基-氨磺醯基氯化物代替步驟2中的順式-2，6-二甲基嗎啉-4-磺醯氯。 LCMS (M+H) 481. 2。實施例187 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺 此化合物是根據實施例182所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用5-甲 基-3-異噁唑羰基氯代替步驟2中的順式-2，6- 二甲基嗎啉-4-磺醯氯。LCMS (Μ+Η) 483. 2。實施例188 :Ν-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯基)異噁唑-5-甲醯胺 此化合物是根據實施例182所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用5-異噁 唑羰基氯代替步驟2中的順式-2，6- 二甲基嗎啉-4-磺醯氯。LCMS (Μ+Η) 469. 1。實施例189 :Ν-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-3，5-二甲基異噁唑-4-甲醯胺 此化合物是根據實施例182所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 3,5- 二甲基-4-異噁唑羰基氯代替步驟2中的順式-2，6- 二甲基嗎啉-4-磺醯氯。 LCMS(M+H)497. 2。實施例190 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-1-甲基-IH-吡唑-3-磺醯胺 此化合物是根據實施例182所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 1-甲基-IH-吡唑-3-磺醯氯代替步驟2中的順式-2，6- 二甲基嗎啉-4-磺醯氯。 LCMS(M+H)518. 1。實施例191 :Ν-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯基)-2，5-二氟苯甲醯胺 此化合物是根據實施例182所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用2，4-二 氟苯甲醯氯代替步驟2中的順式-2，6- 二甲基嗎啉-4-磺醯氯。LCMS (M+H) 514. 3。實施例192 :3_環戊基-3-(4-(2-(4-(1，1_ 二氧化異噻唑烷-2-基)苯基)氨基 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 向3-(4-(2-(4-氨基苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_環戊基丙腈 (90. Omg, 0. 241mmol)在1，4_ 二噁烷(2mL)中的混合物中加入三乙胺(0. 2mL, lmmol)，接著 加入3-氯丙烷-1-磺醯氯(0. 044mL,0. 36mmol)。使反應在室溫下攪拌lh，用IN HCl猝滅。 使該混合物用EtOAc猝取。分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，再蒸發至乾燥，得到磺 醯基化中間體。LCMS (M+H) 514。使以上製備的粗製中間體溶解於N，N- 二甲基甲醯胺(0. 75mL)和三乙胺(0. 3mL, 0. 002mol)中。使反應混合物在80°C下加熱過夜。冷卻至室溫之後，使該混合物蒸發至 乾燥。使該殘餘物在RP-HPLC上純化，得到需要的產物為外消旋混合物(TFA鹽，41mg， 35. 62% ) ο LCMS(M+H)478. 1。實施例193 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-5- (2-甲基噻唑-4-基)噻吩-2-磺醯胺 此化合物是根據實施例182所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 5- (2-甲基-4-噻唑基)-2-噻吩磺醯氯代替步驟2中的順式-2，6- 二甲基嗎啉_4_磺醯 氯。LCMS (M+H) 617. 1。實施例194 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-6-甲基吡啶-2-磺醯胺 此化合物是根據實施例182所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用6-甲 基-2-吡啶磺醯氯代替步驟2中的順式-2，6- 二甲基嗎啉-4-磺醯氯。LCMS (M+H) 529. 1。
實施例195 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺醯胺 此化合物是根據實施例182所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 5-(2-吡啶基)-2_噻吩磺醯氯代替步驟2中的順式-2，6-二甲基嗎啉-4-磺醯氯。 LCMS (M+H) 597. 1。實施例196 5-氯-N-(4-(4-(l-(2-氰基環戊基乙基)_1Η_吡唑~4~基)嘧 啶-2-基氨基)苯基)噻吩-2-磺醯胺此化合物是根據實施例182所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 5-氯-2-噻吩磺醯氯代替步驟2中的順式-2，6- 二甲基嗎啉-4-磺醯氯。LCMS (Μ+Η) 554. 1。實施例197 :Ν-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-6-嗎啉代吡啶-3-磺醯胺此化合物是根據實施例182所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 6-(4_嗎啉基)-3_吡啶磺醯氯代替步驟2中的順式-2，6-二甲基嗎啉-4-磺醯氯。 LCMS(Μ+Η)600. 2。實施例199 (R)-四氫呋喃_3_基4-(4_(1-(2_氰基環戊基乙基)_1Η_吡 唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸酯 向3-(4-(2-(4-氨基苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_環戊基丙腈 (30mg，0. 08mmol)在1，4_ 二噁烷(0. 5mL)中的混合物中加入三乙胺(0. 03mL，0. 2mmol)，接 著加入(R)-4-硝基苯基四氫呋喃-3-基甲酸酯(30mg，0. 12mmol)。使反應在室溫下攪拌 Ih,然後在RP-HPLC上純化，得到需要的產物為非對映異構體混合物(TFA鹽，27mg, 56% )0 LCMS(M+H)488. 2。實施例200 (R)-四氫呋喃-3-基3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡
唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸酯 此化合物是根據實施例199所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中 使用3-(4-(2-(3_氨基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3_環戊基丙腈 代替3-(4-(2-(4_氨基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3_環戊基丙腈。 LCMS(M+H)488. 2。實施例201 :Ν-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-1-甲基-IH-吡唑-3-磺醯胺 此化合物是根據實施例114所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-IH-吡唑-3-磺醯氯代替乙磺醯氯。LCMS (M+H) 518. 2。實施例202 :Ν，-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯基)-N, N- 二甲基磺醯胺 此化合物是根據實施例114所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用N，N_二 甲基_氨磺醯基氯化物代替乙磺醯氯。LCMS (M+H) 481. 2。實施例203 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙醯胺 此化合物是根據實施例118所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使 用3-(4-(2-(4_氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3_環戊基丙腈 代替3-(4-(2-(3_氨基苯基)氨基嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3_環戊基丙腈。 LCMS(M+H)485. 2。實施例204 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-2-((R)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙醯胺 此化合物是根據實施例118所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中 使用3-(4-(2-(4_氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3_環戊基丙腈代 替3-(4-(2-(3_氨基苯基)氨基嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)_3_環戊基丙腈，並使用 (R) -3-吡咯烷醇代替吡咯烷。LCMS (M+H) 501. 2。實施例205 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-2- (4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺 此化合物是根據實施例118所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 3-(4-(2-(4_氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3_環戊基丙腈代替 3- (4- (2- (3-氨基苯基)氨基嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈，並使用4-羥 基哌啶代替吡咯烷。LCMS(M+H)515. 2。實施例206 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙醯胺 此化合物是根據實施例118所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 3-(4-(2-(4_氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3_環戊基丙腈代替 3- (4- (2- (3-氨基苯基)氨基嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈，並使用2-哌 嗪酮代替吡咯烷。LCMS(M+H)514. 2。實施例207 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯基)-2_嗎啉代乙醯胺 此化合物是根據實施例118所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 3-(4-(2-(4_氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3_環戊基丙腈代替 3- (4- (2- (3-氨基苯基)氨基嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈，並使用嗎啉代 替吡咯烷。LCMS(M+H)501. 5實施例208 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)乙醯胺
此化合物是根據實施例118所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 3-(4-(2-(4_氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3_環戊基丙腈代替 3- (4- (2- (3-氨基苯基)氨基嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈，並使用4-氨 基甲基四氫吡喃代替吡咯烷。LCMS (M+H) 529. 5。實施例209 :N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-2-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙醯胺 此化合物是根據實施例118所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中 使用3-(4-(2-(4_氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3_環戊基丙腈代 替3-(4-(2-(3_氨基苯基)氨基嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)_3_環戊基丙腈，並使用 (R) -2-甲氧基甲基-吡咯烷代替吡咯烷。LCMS (M+H) 529. 5。實施例210 :Ν-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯基)-2-(環丙基甲基氨基)乙醯胺 此化合物是根據實施例118所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 3-(4-(2-(4_氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3_環戊基丙腈代替 3- (4- (2- (3-氨基苯基)氨基嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈，並使用環丙烷 甲胺代替吡咯烷。LCMS(M+H)485. 5。實施例211 :Ν-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯基)-2-(1_甲氧基丙烷-2-基氨基)乙醯胺
此化合物是根據實施例118所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使 用3-(4-(2-(4_氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3_環戊基丙腈代替 3-(4-(2-(3-氨基苯基)氨基嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈，並使用1-甲 氧基-2-丙胺代替吡咯烷。LCMS (M+H) 503. 2。實施例212 2-(4-(5-甲基異噁唑_3_基氧基)(4_ (2_ (4_嗎啉代苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環己基)乙腈 步驟1. (4_(叔丁基(二甲基)甲矽烷基)氧基環己叉)乙腈在0°C下向1. OM的叔丁醇鉀在四氫呋喃中的溶液(46. OmL)中滴加氰基甲基磷酸 二乙酯(7.80mL，0.0482mol)在四氫呋喃(SOmL)中的溶液。使反應溫熱至室溫，然後再次 冷卻至0°C。向該反應混合物中加入4-(叔丁基(二甲基)甲矽烷基)氧基環己酮(10. 0g， 0. 04378mol)在四氫呋喃(40mL)中的溶液。使反應溫熱至室溫，並攪拌過夜。用水猝滅 後，將該混合物用醚萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，再蒸發至乾燥。 將該粗製混合物在矽膠上純化，洗脫使用0至20% EtOAc/己烷，得到需要的產物(8. 54g， 77. 58% ) ο LCMS (M+H) 252. 4。步驟2·4_{叔丁基(二甲基)甲矽烷基)氧基-1-{4-(4，4，5，5-四甲基_1，3， 2- 二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)環己基乙腈向4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1Η-吡唑(3. 09g， 0. 0159mol)在乙腈(39. 8mL)中的溶液中加入(4_(叔丁基(二甲基)甲矽烷基)氧基環己 叉)乙腈(4. 80g，0. 0191mol)，接著加入 1，8_ 二氮雜雙環[5.4.0] -j^一碳 _7_ 烯(1. 19mL， 0.00797mol)。使所得混合物在室溫下攪拌過夜，然後蒸發至乾燥。使該混合物在矽膠上 純化，洗脫使用0至20% EtOAc/己烷，得到需要的產物為順式-和反式-混合物(2. 33g， 33%)。LCMS(M+H)446. 3。 步驟3. 1-(4- (2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑基)_4_羥基環己基乙腈
向4_(叔丁基(二甲基)甲矽烷基)氧基-l-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)環己基乙腈(1.8g，0.0042mol)在乙腈(69. 74mL)中的混合物中加入氟矽酸 (2.011，在水中，4.17!^)。使該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發掉大部分溶劑後，將該混合 物用碳酸氫鈉水溶液中和，用醚萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，，再濃縮至 乾燥。該殘餘物(順式_和反式_異構體的1 3. 5混合物)直接用於下一步驟(1. 20g, 90. 6% )。LCMS (M+H) 318. 3。步驟4. 1-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑基)-4_((5_甲基異噁唑_3_基) 氧基)環己基乙腈向1- (4- (2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑基)_4_羥基環己基乙腈(0. 6g， 0. 00189mol)在四氫呋喃(9mL)中的溶液中加入5-甲基異噁唑_3_醇(0. 22g，0. 0023mol)、 三苯膦(0. 594g，0. 00226mol)，接著加入偶氮二甲酸二異丙酯(0. 446mL，0. 00226mol)。將 該混合物在70°C下加熱過夜。蒸發至乾燥後，將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0至80% EtOAc/己烷，得到需要的產物。LCMS (M+H) 399. 1。步驟5. {4-K5-甲基異噁唑-3-基)氧基)(4_2_{(4-嗎啉_4_基苯基)氨 基)嘧啶-4-基-IH-吡唑-1-基)環己基)乙腈將1-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-4-((5-甲基異噁唑_3_基)氧 基)環己基乙腈(30mg，0. 08mmol)、4-嗎啉-4-基苯胺(20. Img, 0. 113mmol)和對甲苯磺酸 (llmg,0. 064mmol)在乾燥的1，4-二噁烷(0. 6mL)中的混合物回流過夜。將該混合物用乙 腈和水稀釋，在RP-HPLCiWpH 1.0純化，得到兩種需要的產物為TFA鹽。第一峰保留時 間 1. 618min, LCMS (M+H) 541. 5 ；第二峰保留時間 1. 641min, LCMS (M+H) 541. 5。實施例213 :3-環戊基-3-(4-(2-(4_(嗎啉_4_羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用嗎啉代 替 1-甲基哌嗪。LCMS(M+H)472. 2。實施例214 :4_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-氨基 甲基四氫吡喃代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 500. 2。實施例215 :3_環戊基-3-(4-(2-(4-((3-橋)-3-羥基-8-氮雜雙環[3. 2. 1]辛 烷-8-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 (3-橋)-8-氮雜雙環[3. 2. 1]辛烷-3-醇鹽酸鹽代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 512. 2。實施例216 :3_ 環戊基-3-(4-(2-(4-(2-氧雜-6-氮雜三環[3.3. 1. 1(3,7)] 癸-6-基羰基)苯基)氨基嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用2-氧 雜-6-氮雜三環[3. 3. 1. 13，7]癸烷鹽酸鹽代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 524. 2。實施例217 :4_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N-(順式-4-羥基環己基)-N-甲基苯甲醯胺 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用順 式-4-(甲基氨基)_環己醇鹽酸鹽代替1-甲基哌嗪。LCMS(M+H)514. 2。實施例218 :4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺
132 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用四 氫-N-甲基-2H-吡喃-4-胺代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 500. 2。實施例219 :3_ 環戊基-3-(4-(2-(4-((S*)_4，4-二甲基-2-氧代-1-氧雜-3， 7- 二氮雜螺[4. 4]壬烷-7-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 步驟1. 3_(1，1- 二甲基丙-2-烯基)_3_羥基吡咯烷甲酸苄酯在室溫下向3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯(4. 50g, 0. 0205mol)，4_溴_2_甲 基-2- 丁烯(4. 75mL,0. 0412mol)在 25. OmL 飽和氯化銨和四氫呋喃(4. 75mL,0. 0586mol) 中的混懸液中加入鋅(2. 70g，0.0412mol)。剛開始攪拌時就放出氣體和熱。在30至45min 之後，使所得淡灰色混合物通過硅藻土過濾。將濾液用EtOAc萃取。合併有機層，用鹽水洗 滌，乾燥，再蒸發至乾燥。將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0至40% EtOAc/己烷，得到需 要的產物(5. 22g，87. 89% )。LCMS (M+H) 290. 2。步驟2. 3_(1，1- 二甲基-2-氧代乙基)_3_羥基吡咯烷甲酸苄酯將3-(1，1-二甲基丙-2-烯-1-基)-3_羥基吡咯烷-1-甲酸苄酯(20. 00g， 0. 06912mol)在二氯甲烷(500. OmL，7. 8mol)中的溶液在_78°C下用臭氧處理，直到溶液變 藍。將該混合物用氫吹掃lmin，用二甲基硫化物(15. 2mL，0. 207mol)猝來，再使之逐漸溫熱 至室溫。LCMS顯示過氧化中間體(M+H)338. 2。向該混合物中加入另外IOmL的二甲基硫化 物，再使該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發至乾燥後，使該殘餘物直接上矽膠(洗脫使用0 至 80% EtOAc/己燒)，得到酸產物(14. lg，70. 07% )。LCMS (M+H) 292. 2。步驟3.2-{l-[(苯甲氧基)羰基]-3-羥基吡咯烷-3-基}-2-甲基丙酸將3-(1，1_ 二甲基-2-氧代乙基)-3_羥基吡咯烷-1-甲酸苄酯(12. 70g， 0. 04359mol)溶解於丙酮(179. 5mL, 2. 444mol)，並冷卻至15°C，滴加1. OM的氯化氫水溶液 (65. 39mL，0. 06539mol)。添加完HCl之後，滴加在丙酮(493. 6mL，6. 722mol)中的高錳酸鉀 (11.0g,0. 0697mol)溶液。使反應混合物在室溫下攪拌6h，過濾，濾餅用丙酮洗滌。在真空 中蒸發濾液，用二氯甲烷稀釋，乾燥，過濾，在真空下蒸發溶劑，得到粗產物，其直接用於下 一步驟。LCMS(M+H)308. 2。
步驟4. 4，4- 二甲基-2-氧代氧雜_3，7_ 二氮雜螺[4. 4]壬烷_7_甲酸苄酯向2-{1-[(苯甲氧基)羰基]-3-羥基吡咯烷-3-基}-2_甲基丙酸(13. 40g， 0. 04360mol)在四氫呋喃(170. 2mL,2. 099mol)中的溶液中加入疊氮化二苯基磷(9. 40mL, 0. 0436mol)和三乙胺(6. 08mL,0. 0436mol)，再將該混合物在氮氣下回流4h。然後使該反應 混合物在減壓下濃縮，用EtOAc稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌。合併有機層，用鹽水洗滌，幹 燥，再蒸發至乾燥。在矽膠上純化，洗脫使用0至100% EtOAc/己烷，得到環狀氨基甲酸酯 (2. 53g，19. 07% )。LCMS (M+H) 305. 2。將該外消旋的氨基甲酸酯使用手性HPLC分離，得到 兩種對映體。步驟5. 4，4-二甲基-1-氧雜-3，7-二氮雜螺[4.4]壬烷_2_酮將4，4-二甲基-2-氧代-1-氧雜-3，7_二氮雜螺[4.4]壬烷_7_甲酸苄酯(0. 50g， 0. 0016mol)(手性分離的第二個峰)在20mL的MeOH中的混合物在10% Pd/C存在下在氫 氣瓶壓力下氫化2h。濾出催化劑後，將濾液濃縮至乾燥，再將所得殘餘物直接用於下一步 驟。LCMS(M+H) 171. 2ο步驟6. 3-環戊基-3- (4- (2_ (4_ ((S*) _4，4_ 二甲基 _2_ 氧代 氧雜 _3，7_ 二氮 雜螺[4. 4]壬烷-7-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈此化合物是根據實施例120所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 4，4- 二甲基-1-氧雜_3，7- 二氮雜螺[4. 4]壬烷-2-酮代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 555. 2。實施例220 :3_環戊基-3-(4-(2-(4-(4，4-二甲基-1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬 烷-7-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 4，4- 二甲基-1-氧雜-7-氮雜螺[4. 4]壬烷TFA鹽代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 540. 5。實施例221 3-環戊基_3_(4_(2_(4_(4-甲氧基哌啶羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-甲氧 基哌啶鹽酸鹽代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 500. 2。
實施例222 力-((35)-1-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)_1!1-吡唑-4-基)
嘧啶-2-基氨基)苯甲醯基)吡咯烷-3-基)乙醯胺 此化合物是根據實施例120所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 N-(3R)-3-吡咯烷基-乙醯胺代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 513. 2。實施例223 :4_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨
基)-N-(順式-4-羥基環己基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用順 式-4-氨基-環己醇鹽酸鹽代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 500. 2。實施例224 3-(4-(2-(4-(4-乙醯基哌嗪羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-乙醯 基哌嗪代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 513. 2。實施例225 :(35)-1-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1!1-吡唑_4_基)嘧
啶-2-基氨基)苯甲醯基)吡咯烷-3-甲腈
此化合物是根據實施例120所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (S)-3-吡咯烷甲腈鹽酸鹽代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 481. 4。實施例226 3-環戊基_3_ (4_ (2_ (4_ ((S) _3_甲氧基吡咯烷羰基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (3S)-3-甲氧基-吡咯烷鹽酸鹽代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 486. 2。實施例227 :4_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨
基)-Ν-α-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲 基-4-哌啶胺代替1-甲基哌嗪。LCMS (Μ+Η) 499. 3。實施例228 :3_環戊基-3-(4-(2-(4-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷_8_羰 基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用2，8-二 氮雜螺[4. 5]癸烷-3-酮代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 539. 2。實施例229 :3_環戊基-3-(4-(2-(4-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (3S) -3-氟-吡咯烷鹽酸鹽代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 474. 4。實施例230 :3_環戊基-3-(4-(2-(4-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷羰基)苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 N，N- 二甲基-3-吡咯烷胺代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 499. 5。實施例231 :4-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯甲醯氨基)哌啶-1-甲酸乙酯 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-氨 基-1-哌啶甲酸乙酯代替I"甲基哌嗪。LCMS (M+H) 557. 5。實施例232 :4_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N- (1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例120所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 1-(2-吡啶基)-3-吡咯烷胺代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 548. 4。實施例233 :3_環戊基-3-(4-(2-(4-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷羰基)苯 基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例120所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 2-(3-吡咯烷基氧基)_吡啶代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 549. 2。實施例234 1-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯甲醯基)-N，N-二甲基哌啶-4-甲醯胺 此化合物是根據實施例120所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用N，N- 二 甲基-4-哌啶甲醯胺代替1-甲基哌嗪。LCMS (M+H) 541. 2。實施例235 :4_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N-(⑶-1- ( 二甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例120所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (2S)-2-氨基-N，N-二甲基-丁醯胺鹽酸鹽代替1-甲基哌嗪。LCMS(M+H)515. 2。實施例236 :N-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-2-(4_甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 此化合物是根據實施例118所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲基 哌嗪代替吡咯烷。LCMS(M+H)514. 2。實施例237 :Ν-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-2-((R)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙醯胺 此化合物是根據實施例118所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (3R) -3-吡咯烷醇代替吡咯烷。LCMS (M+H) 501. 2。實施例238 :Ν-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙醯胺 此化合物是根據實施例118所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用2-哌嗪 酮代替吡咯烷。LCMS(M+H)514. 2。實施例239 :Ν-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-2- (4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺 此化合物是根據實施例118所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-羥基 哌啶代替吡咯烷。LCMS(M+H)515. 5。實施例240 :Ν-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基 氨基)苯基)-2-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 此化合物是根據實施例118所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-哌嗪 乙醇代替吡咯烷。LCMS(M+H)544. 2。實施例241 :Ν-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯基)-2-(環丙基甲基氨基)乙醯胺 此化合物是根據實施例118所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用環丙烷 甲胺代替吡咯烷。LCMS(M+H)485. 5。實施例242 :Ν-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯基)-2_嗎啉代乙醯胺 此化合物是根據實施例118所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用嗎啉代 替吡咯烷。LCMS(M+H)501. 2。實施例243 :Ν-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯基)-2-(乙基氨基)乙醯胺 此化合物是根據實施例118所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用乙胺代 替吡咯烷。LCMS(M+H)459. 4。實施例244 2-(4-(5-甲基異噁唑_3_基氧基)(4_ (2_ (4_ (3_氧代嗎啉代)苯 基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環己基)乙腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例212所述操作法製備的，在 步驟5中將4-嗎啉-4-基苯胺替換為4-(4_氨基苯基)-3_嗎啉酮。第一峰保留時間 1. 663min, LCMS (M+H) 555. 5 ；第二峰保留時間 1. 694min, LCMS (M+H) 555. 5。實施例245 2-(4_(5-甲基異噁唑-3-基氧基)(4_(2_(4_(2-氧代哌 啶-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環己基)乙腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例212所述操作法製備的，在步 驟5中將4-嗎啉-4-基苯胺替換為1- (4-氨基苯基)-2-哌啶酮。一個異構體的保留時間 1. 762min, LCMS (M+H) 553. 5 ；另一個異構體的保留時間 1. 737min, LCMS (M+H) 553. 2。實施例246:2-(1-(4-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基)-4-(5-甲基異噁唑-3-基氧基)環己基)乙腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例212所述操作法製備的，在步 驟5中將4-嗎啉-4-基苯胺替換為4-(1H-吡唑-1-基)苯胺。第一峰保留時間1.954min， LCMS (M+H) 522. 2 ；第二峰保留時間 1. 964min, LCMS (M+H) 522. 2。實施例247 :2-(4-(5-甲基異噁唑-3-基氧基)-1-(4-(2-(3-(噁唑-5-基)苯基 氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環己基)乙腈標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例212所述操作法製備的，在步 驟5中將4-嗎啉-4-基苯胺替換為3-(5_噁唑基)-苯胺。第一峰保留時間1.999min， LCMS (M+H) 523. 4 ；第二峰保留時間 2. 022min, LCMS (M+H) 523. 4.。實施例248 :3-(氰基甲基)-3-(4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基)環丁烷甲腈 步驟1. 3-氧代環丁烷甲腈將3-亞甲基環丁烷甲腈(10. Og, 0. 1074mol)和0. 2M的在水(2mL)中的四氧化鋨 在水(IOOmL)和1，4_ 二噁烷(300mL)中的混合物攪拌5min，在此期間，該混合物變為棕色。 在使溫度保持在室溫下，在30min的期間分批加入高碘酸鈉(48. 2g，0. 225mol)。使該混合 物攪拌另外的1.5h。將該混合物用EtOAc萃取，再將合併的有機層用MgSO4乾燥。除去溶 劑後，該粗製產物直接用於下一步驟(7. IOg, 69. 5%)0步驟2. 3_(氰基亞甲基)環丁烷甲腈 在0°C下向1. OM的叔丁醇鉀在四氫呋喃(78. 4mL)中的溶液中滴加氰基甲基磷酸二乙酯(13. 3mL,0. 0822mol)在四氫呋喃(100mL，2mol)中的溶液。使反應溫熱至室溫，然 後再次冷卻至0°C。向該反應混合物中加入3-氧代環丁烷甲腈(7. IOg, 0. 0746mol)在四氫 呋喃(70mL)中的溶液。使反應溫熱至室溫，並攪拌過夜。用水猝滅後，將該混合物用醚萃 取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，MgSO4乾燥，再蒸發至乾燥。將該粗製混合物在矽膠上 純化，洗脫使用0至40% EtOAc/己烷，得到需要的產物(2. 05g，23. 2% )0步驟3.3_(氰基甲基)-3-(4-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧雜硼雜環戊 烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)環丁烷甲腈向4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1Η-吡唑(1. 73g， 0. 00890mol)在乙腈(22. 2mL)中的溶液中加入3-(氰基亞甲基)環丁烷甲腈(1. 05g， 0. 00889mol)，接著加入 1，8-二氮雜雙環[5.4.0] ^碳 _7_ 烯(0. 666mL，0. 00445mol)。 使所得混合物在室溫下攪拌過夜，然後蒸發至乾燥。使該混合物在矽膠上純化，洗脫使用0 M 80% EtOAc/己烷，得到需要的產物為外消旋混合物(320mg, 11. 5% )。LCMS _) 313. 4。步驟4. 3-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷甲腈將2,4- 二氯嘧啶(0. 916g，0. 00615mol)、3_ (氰基甲基)_3_ (4_ (4，4，5，5_ 四甲 基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)環丁烷甲腈(1.60g，0. 00512mol)、 四(三苯膦)鈀(400mg,0. 3mmol)和磷酸鉀(3. 3g，0. 015mol)在 1，4_ 二噁烷(20mL)和水 (2mL)中的混合物在100°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，使該混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽 水洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮。將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0至100%，得到需要的產 物(1. 15g，75. )。LCMS(M+H)299. 3。步驟5.3-(氰基甲基)-3-(4-2-((4-嗎啉-4-基苯基)氨基)嘧啶_4_基-IH-吡 唑-1-基]環丁烷甲腈將3-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷甲腈(30mg，
0.Immo 1)、4_ 嗎啉-4-基苯胺(26. 8mg，0. 151mmol)和對甲苯磺酸(15mg，0. 085mmol)在幹 燥的1，4-二噁烷(0.8mL)中的混合物回流過夜。將該混合物用乙腈和水稀釋，在RP-HPLC 上以PH 1.0純化，得到兩個需要的順式-和反式-產物為TFA鹽。第一峰保留時間
1.267min, LCMS(M+H)441. 4 ；第二峰保留時間 1. 296min, LCMS(M+H)441. 4。實施例249 4-(4-(1-(3-(氰基甲基)_1_(乙基磺醯基)氮雜環丁 烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酸 步驟1. (3-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-1_(乙基磺醯基)氮雜環丁 烷-3-基)乙腈在0°C下，向3-(4-(2_氯嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)氮雜環丁烷_3_基乙 腈鹽酸鹽(1.42g，0.00456mol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中加入三乙胺(1. 59mL，0.0114mol)，接著加入乙磺醯氯(0.497mL，0.00525mol)。使反應在室溫下攪拌lh，用IN HCl猝滅。分離有機層，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，再蒸發至乾燥。該粗產物直 接用於下一步驟(1. 26g,75. 3% ) ο LCMS(M+H)367. 3。步驟2. 4- ((4-1-(3-(氰基甲基)(乙基磺醯基)氮雜環丁烷_3_基)-IH-吡 唑-4-基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸將(3-(4-(2_氯嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-1_(乙基磺醯基)氮雜環丁 烷-3-基)乙腈(0. 926g，0. 00252mol)、對氨基苯甲酸(0. 519g,0. 00379mol)和對甲苯 磺酸(0.37g，0.0021mol)在乾燥的1，4_ 二噁烷(20mL)中的混合物回流過夜。使該混合 物冷卻至室溫，過濾。將該固體用二噁烷洗滌，風乾，得到需要的產物(812mg，68.8% )。 LCMS(M+H)468. 4。實施例250 :4-(4-(1-(2-氰基-1-環丙基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)苯甲酸 將3-(4-(2-氯嘧啶-4-基)_1Η_吡唑-1-基)_3_環丙基丙腈(2. 74g， 0. OlOOmol)、對氨基苯甲酸(2. 06g,0. 0150mol)和對甲苯磺酸(1.5g，0. 0085mol)在乾燥的 1，4_ 二噁烷(SOmL)中的混合物回流過夜。使該混合物冷卻至室溫，過濾。將該固體用二噁 烷洗滌，風乾，得到需要的產物為外消旋混合物(3. 02g，80. 58% )。LCMS (M+H) 375. 3。實施例251 :3_環丙基-3- (4- (2- (4- (4_羥基哌啶羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 向4-(4-(1-(2-氰基-1-環丙基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯甲 酸(30mg，0. 07mmol)、4-羥基哌啶(7. 5mg,0. 074mmol)和苯並三唑-1-基氧基三(二甲基 氨基)鱗六氟磷酸酯(40mg，0.089mmol)在N，N_ 二甲基甲醯胺(0. 5mL)中的混合物中加入 N，N-二異丙基乙胺(31yL，0. 18mmol)。使反應在室溫下攪拌lh，用水猝滅，在HPLC上純 化，得到需要的產物為外消旋混合物(TFA鹽)。LCMS (M+H) 458. 2。實施例252 :3_環丙基-3-(4-(2-(4-((3-橋)-3-羥基-8-氮雜雙環[3. 2. 1]辛烷-8-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 [1058] 此化合物是根據實施例251所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用 (3-橋)-8-氮雜雙環[3. 2. 1]辛烷-3-醇鹽酸鹽代替4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 484. 2。實施例253 :3_環丙基-3-(4-(2-(4_(吡咯烷羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例251所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用吡咯烷 代替4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 428. 2。實施例254 :4_ (4-(1-(2-氰基-1-環丙基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例251所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用四 氫-2H-吡喃-4-胺代替4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 458. 4。實施例255:2-(1-(乙基磺醯基)-3-(4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈 向4-((4-1-(3_(氰基甲基)-1_(乙基磺醯基)氮雜環丁烷_3_基)_1Η_ 口比 唑-4-基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(30mg，0. 07mmol)、嗎啉(0. 0065g，0. 074mmol)和苯並 三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸酯(40mg，0. 089mmol)在N，N-二甲基甲醯胺 (0. 5mL)中的混合物中加入N，N- 二異丙基乙胺(31 μ L，0. 18mmol)。使反應在室溫下攪拌 Ih,用水猝滅，在HPLC上純化，得到需要的產物為TFA鹽。LCMS (M+H) 537. 5。實施例256 2-(1-(乙基磺醯基)_3_(4_(2_(4_(4_羥基哌啶羰基)苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈 此化合物是根據實施例255所述操作法製備的，其中使用4-羥基哌啶代替嗎啉。 LCMS (M+H)551. 2。實施例257 2-(1-(乙基磺醯基)_3_(4_(2_(4_((3_橋)_3_羥基_8_氮雜雙環 [3. 2. 1]辛烷-8-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基) 乙腈 此化合物是根據實施例255所述操作法製備的，其中使用(3-橋)_8_氮雜雙環 [3. 2. 1]辛烷-3-醇鹽酸鹽代替嗎啉。LCMS (M+H) 577. 2。實施例258 :2-(1-(乙基磺醯基)-3-(4-(2-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)啼 唳-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈 此化合物是根據實施例255所述操作法製備的，其中使用吡咯烷代替嗎啉。 LCMS(Μ+Η)521. 1。實施例259 4-(4-(1-(3-(氰基甲基)_1_(乙基磺醯基)氮雜環丁 烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N-(四氫-2Η-吡喃-4-基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例255所述操作法製備的，其中使用四氫-2Η-吡喃_4_胺代 替嗎啉。LCMS (Μ+Η) 551. 1。實施例260 :3-環丙基-3-(4-(2-(4_(嗎啉_4_羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例251所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用嗎啉代 替 4-羥基哌啶。LCMS (Μ+Η) 444. 1實施例261 :3-(4-(2-(4_(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基)-3-環丙基丙腈 此化合物是根據實施例251所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用氮雜環 丁烷鹽酸鹽代替4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 414. 2。實施例262 :3_ 環丙基 _3_ (4_ (2_ (4_ (2_ 氧雜 _6_ 氮雜三環[3. 3. 1. 1(3,7)] 癸-6-基羰基)苯基)氨基嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例251所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用2-氧 雜-6-氮雜三環[3. 3. 1. 13，7]癸烷鹽酸鹽代替4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 496. 2。實施例263 3-環丙基-3-(4-(2-(4-(4-甲氧基哌啶羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例251所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-甲氧 基哌啶鹽酸鹽代替4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 472. 2。實施例264:(3幻-1-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環丙基乙基)-1!1-吡唑_4_基)嘧
啶-2-基氨基)苯甲醯基)吡咯烷-3-甲腈 此化合物是根據實施例251所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (3R) -3-吡咯烷甲腈鹽酸鹽代替4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 453. 2。實施例265 3-環丙基_3_ (4_ (2_ (4_ ((S) _3_甲氧基吡咯烷羰基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例251所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (3S)-3-甲氧基-吡咯烷鹽酸鹽代替4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 458. 1。實施例266 3-環丙基_3_ (4_ (2_ (4_ ((R) _3_羥基吡咯烷羰基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例251所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (3R) -3-吡咯烷醇代替4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 444. 2。實施例267 :3_環丙基-3-(4-(2-(4_(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例251所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲基 哌嗪代替4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 457. 2。實施例268 力-((31 )-1-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環丙基乙基)-1!1-吡唑-4-基)
嘧啶-2-基氨基)苯甲醯基)吡咯烷-3-基)乙醯胺 此化合物是根據實施例251所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 N- (3R) -3-吡咯烷基-乙醯胺代替4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 485. 2。實施例269 3-(4-(2-(4-(4-乙醯基哌嗪羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環丙基丙腈 此化合物是根據實施例251所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-乙醯 基哌嗪代替4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 485. 4。實施例270 :3-環丙基-3- (4- (2_ (4_ (3_ ( 二甲基氨基)吡咯烷羰基)苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈[1113]此化合物是根據實施例251所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 N，N- 二甲基-3-吡咯烷胺代替4-羥基哌啶。LCMS(M+H)471. 5。實施例271 :3_環丙基-3-(4-(2-(4-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例251所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (3S) -3-氟-吡咯烷鹽酸鹽代替4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 446. 1。實施例272 :4_ (4-(4-(1-(2-氰基-1-環丙基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基
氨基)苯甲醯基)氨基哌啶-ι-甲酸乙酯 此化合物是根據實施例251所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-氨 基-1-哌啶甲酸乙酯代替4-羥基哌啶。LCMS (M+H) 529. 2。實施例273 2-(3-(4-(2-(4-(氮雜環丁烷羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈 此化合物是根據實施例255所述操作法製備的，其中使用氮雜環丁烷鹽酸鹽代替 嗎啉。LCMS (M+H) 507. 1。實施例274:1-(乙基磺醯基)-3-(4-(2-(4-(2-氧雜-6-氮雜三環[3.3. 1. 1(3， 7)]癸-6-基羰基)苯基)氨基嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基乙腈 此化合物是根據實施例255所述操作法製備的，其中使用2-氧雜_6_氮雜三環 [3. 3. 1. 13，7]癸烷鹽酸鹽代替嗎啉。LCMS (M+H) 589. 4。實施例275:(1-(乙基磺醯基)-3-4-(2-(4-((4_甲氧基哌啶基)羰基)苯基 氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基氮雜環丁烷-3-基)乙腈 此化合物是根據實施例255所述操作法製備的，其中使用4-甲氧基哌啶鹽酸鹽代 替嗎啉。LCMS(M+H)565. 4。實施例276 :(R)-l-(4-(4-(l-(3-(氰基甲基)-1_(乙基磺醯基)氮雜環丁 燒-3-基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲醯基)吡咯烷-3-甲腈 此化合物是根據實施例255所述操作法製備的，其中使用(3R)-3_吡咯烷甲腈鹽 酸鹽代替嗎啉。LCMS (M+H) 546. 4。實施例277 (S) -2- (1-(乙基磺醯基)~3~ (4~ (2~ (4~ (3~甲氧基吡咯烷羰基) 苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈 此化合物是根據實施例255所述操作法製備的，其中使用(3S)-3_甲氧基_吡口各 燒鹽酸鹽代替嗎啉。LCMS(M+H)551. 2。實施例278 (R) _2_ (1_ (乙基磺醯基)_3_ (4_ (2_ (4_ (3_羥基吡咯烷羰基)苯 基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈 此化合物是根據實施例255所述操作法製備的，其中使用(3R)-3_吡咯烷醇代替 嗎啉。LCMS(M+H)537. 3。實施例279 2-(1-(乙基磺醯基)_3_(4_(2_(4_(4_甲基哌嗪羰基)苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈[1140]此化合物是根據實施例255所述操作法製備的，其中使用1-甲基哌嗪代替嗎啉。 LCMS(M+H)550. 2。實施例280 (R)-N-(l-(4-(4-(l-(3_(氰基甲基)-1_(乙基磺醯基)氮雜環丁 烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲醯基)吡咯烷-3-基)乙醯胺 此化合物是根據實施例255所述操作法製備的，其中使用N-(3R)_3-吡咯烷 基_乙醯胺代替嗎啉。LCMS (M+H) 578. 2。實施例281 2-(3-(4-(2-(4-(4-乙醯基哌嗪羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈 此化合物是根據實施例255所述操作法製備的，其中使用1-乙醯基哌嗪代替嗎 啉。LCMS(M+H)578. 2。實施例282:2-(3-(4-(2-(4-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈 此化合物是根據實施例255所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用N，N- 二 甲基-3-吡咯烷胺代替嗎啉。LCMS (M+H) 564. 4。實施例283 (S) -2- (1-(乙基磺醯基)~3~ (4~ (2~ (4~ (3~氟吡咯烷羰基)苯基 氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈 此化合物是根據實施例255所述操作法製備的，其中使用(3S)-3_氟-吡咯烷鹽 酸鹽代替嗎啉。LCMS (M+H) 539. 1。實施例284 4-(4-(4-(1-(3-(氰基甲基)_1_(乙基磺醯基)氮雜環丁 烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲醯氨基)哌啶-1-甲酸乙酯 此化合物是根據實施例255所述操作法製備的，其中使用4-氨基-1-哌啶甲酸乙 酯代替嗎啉。LCMS(M+H)622. 2。實施例285 :4-(4-(l-(3-氰基-l-(氰基甲基)環丁基)-1Η-吡唑-4-基)嘧
啶-2-基氨基)苯甲酸 將3-(4-(2_氯嘧啶-4-基)_1Η_吡唑基)_3_(氰基甲基)_環丁烷甲 腈(3OOmg, 0. OOlOOmol)、對氨基苯甲酸(206mg，0. OOl5Imol)和對甲苯磺酸(I5Omg, 0. 00085mol)在乾燥的1，4_ 二噁烷(SmL)中的混合物回流過夜，冷卻至室溫。將該固體過 濾、收集，得到標題化合物為順式-和反式-異構體混合物，其直接用於下一步驟(310mg， 77.3%)。LCMS(M+H)400. 4。實施例286 :4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲氧基嘧 啶-2-基氨基)苯甲酸 將3- (4- (2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈(120mg， 0. 36mmol)、對氨基苯甲酸(74. 4mg,0. 542mmol)和對甲苯磺酸(53mg，0. 31mmol)在乾燥的 1，4_ 二噁烷(3mL)中的混合物回流過夜。使該混合物冷卻至室溫。將所得固體過濾，用二 噁烷洗滌，得到需要的產物為外消旋混合物(120mg，76. 7% )。LCMS(M+H)433. 3。 實施例287 3-(氰基甲基)_3_ (4_ (2_ (4_ (嗎啉_4_羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環丁烷甲腈 向4-((4-1-(3-氰基-1-(氰基甲基)環丁基)_1Η_吡唑_4_基嘧啶_2_基)氨 基)苯甲酸(30mg，0. 07mmol)、嗎啉(6. 5 μ L，0. 074mmol)和苯並三唑-1-基氧基三(二甲 基氨基)鱗六氟磷酸酯(40mg，0. 089mol)在N，N-二甲基甲醯胺(0. 5mL)中的混合物中加入 N，N-二異丙基乙胺(31yL，0. 18mol)。使反應在室溫下攪拌lh，用水猝滅，在HPLC上純化， 得到需要的順式_和反式_產物為游離鹼。第一峰保留時間1. 421min, LCMS (M+H) 469. 4 ；第二峰保留時間 1. 452min, LCMS(M+H)469. 4。實施例288 :3_(氰基甲基)_3_(4_(2_(4_(吡咯烷羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例287所述操作法製備的，其 中使用吡咯烷代替嗎啉。第一峰保留時間1. 566min, LCMS(M+H)453. 4 ；第二峰保留時間 1. 599min, LCMS(M+H)453. 4。實施例289 :4-(4-(l-(3-氰基-l-(氰基甲基)環丁基)-1Η-吡唑-4-基)嘧 啶-2-基氨基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例287所述操作法製備的，其中 使用四氫-2H-吡喃-4-胺代替嗎啉。第一峰保留時間1. 468min, LCMS (M+H) 483. 4 ；第二峰 保留時間 1. 490min, LCMS (M+H) 483. 4。實施例290 (R) -3-(氰基甲基)_3_ (4_ (2_ (4_ (3_羥基吡咯烷羰基)苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例287所述操作法製備的，其中 使用(3R)-3-吡咯烷醇代替嗎啉。第一峰保留時間1. 205min, LCMS(M+H)469. 1 ；第二峰保 留時間 1. 228min, LCMS(M+H)469. 1。實施例291 :4-(4-(l-(3-氰基-l-(氰基甲基)環丁基)-1Η-吡唑-4-基)嘧 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例287所述操作法製備的，其中 使用5-甲基-3-異噁唑甲胺代替嗎啉。第一峰保留時間494. 4 ；第二峰保留時間1. 637min, LCMS(M+H)494. 4。實施例292 3- (4_ (2_ (4_ (氮雜環丁烷羰基)苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例287所述操作法製備的，其中 使用氮雜環丁烷鹽酸鹽代替嗎啉。第一峰保留時間1. 498min, LCMS(M+H)439. 4 ；第二峰保 留時間 1. 525min, LCMS (M+H) 439. 4。實施例293 :3-(氰基甲基)-3-(4-(2-(4-(4_甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環丁烷甲腈
nc—c λ
O標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例287所述操作法製備的，其中 使用1-甲基哌嗪代替嗎啉。第一峰保留時間1. 032min,LCMS(Μ+Η)482. 4 ；第二峰保留時間 1. 04Imin，LCMS (M+H) 482. 4。實施例294 (S) -3-(氰基甲基)_3_ (4_ (2_ (4_ (3_氟吡咯烷羰基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例287所述操作法製備的，其中 使用(3S)-3-氟-吡咯烷鹽酸鹽代替嗎啉。第一峰保留時間1. 529min, LCMS(M+H)471. 4 ； 第二峰保留時間 1. 561min, LCMS(M+H)471. 4。實施例295 :3-(氰基甲基)_3_ (4_ (2_ (4_ (4_甲氧基哌啶羰基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例287所述操作法製備的，其中 使用4-甲氧基哌啶鹽酸鹽代替嗎啉。第一峰保留時間1. 550min,LCMS(M+H)497. 4 ；第二峰 保留時間 1. 583min, LCMS (M+H) 497. 4。實施例296 ⑶-3-(氰基甲基)-3-(4-(2-(4-(3-甲氧基吡咯烷羰基)苯基 氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環丁烷甲腈 標題化合物的順式-和反式_異構體是根據實施例287所述操作法製備 的，其中使用(3S)-3-甲氧基-吡咯烷鹽酸鹽代替嗎啉。第一峰保留時間1.480min， LCMS(M+H)483. 5 ；第二峰保留時間 1. 511min, LCMS(M+H)483. 4。實施例297 (R)-I-(4-(4-(1-(3-氰基-l-(氰基甲基)環丁基)_1Η_ 吡唑 _4_基)
嘧啶-2-基氨基)苯甲醯基)吡咯烷-3-甲腈 標題化合物的順式-和反式_異構體是根據實施例287所述操作法製備 的，其中使用(3R)-3-吡咯烷甲腈鹽酸鹽代替嗎啉。第一異構體保留時間1.474min， LCMS(M+H)478. 4 ；第二異構體保留時間 1. 505min, LCMS(M+H)478. 4。實施例298 3-(4-(2-(4-(4-乙醯基哌嗪羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例287所述操作法製備的，其中 使用1-乙醯基哌嗪代替嗎啉。第一異構體保留時間1. 331min, LCMS (M+H) 510. 4 ；第二異構 體保留時間 1. 355min, LCMS (M+H) 510. 4。實施例299 (R)-N-(l-(4-(4-(l-(3-氰基-l-(氰基甲基)環丁基)_1Η_ 吡
唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲醯基)吡咯烷-3-基)乙醯胺 標題化合物的順式-和反式_異構體是根據實施例287所述操作法製備的， 其中使用N-(3R)-3-吡咯烷基-乙醯胺代替嗎啉。第一異構體保留時間1.226min， LCMS (M+H) 510. 1 ；第二異構體保留時間 1. 252min, LCMS (M+H) 510. 1。實施例300 :3-(氰基甲基)-3-(4-(2-(4-((3-橋)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2. 1] 辛烷-8-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例287所述操作法製備的，其中 使用(3-橋)-8_氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-醇鹽酸鹽代替嗎啉。第一異構體保留時間 1. 411min, LCMS (M+H) 509. 4 ；第二異構體保留時間 1. 440min, LCMS (M+H) 509. 4。實施例301 :3_(氰基甲基)-3-(4-(2-(4-(4_羥基哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例287所述操作法製備的，其中 使用4-羥基哌啶代替嗎啉。第一異構體保留時間1. 195min, LCMS (M+H) 483. 1 ；第二異構體 保留時間 1. 220min, LCMS (M+H) 483. 1。實施例302 3-環戊基-3-(4-(5-甲氧基-2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 向4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲氧基嘧啶_2_基 氨基)苯甲酸(25mg，0. 058mmol)、嗎啉(5. 0μ L,0. 058mmol)和苯並三唑-1-基氧基三(二 甲基氨基)鱗六氟磷酸酯(31mg，0.069mmol)在N，N_ 二甲基甲醯胺(0. 4mL)中的混合物中 加入N，N- 二異丙基乙胺(24 μ L，0. 14mmol)。使反應在室溫下攪拌lh，用水猝滅，在HPLC 上純化，得到需要的產物為外消旋混合物。LCMS (M+H) 502. 5。實施例303 3-環戊基-3-(4_(5-甲氧基_2_(4_(吡咯烷羰基)苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例302所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用吡咯烷 代替嗎啉。LCMS(M+H)486. 5。實施例304 3-環戊基-3-(4-(5-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨 基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例302所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用1-甲基 哌嗪代替嗎啉。LCMS(M+H)515. 5。實施例305 :4_ (4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲氧基嘧 啶-2-基氨基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺 此化合物是根據實施例302所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用四 氫-2H-吡喃-4-胺代替嗎啉。LCMS (M+H) 516. 4。實施例306 :3_環戊基-3-[4-(2-{[4-(2_吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈 步驟1.4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯胺將1-[2-(4_ 硝基苯氧基)乙基]吡咯烷(來自 Combi-Blocks，LLC，5.00g， 0. 0212mol)在IOOmL的MeOH中的混合物在0. 5g 10 % Pd/C存在下、在氫氣瓶壓力下氫 化過夜。濾出催化劑後，將濾液蒸發至乾燥，再直接用於下一步驟(4. 36g，99. 88%)0 LCMS(M+H)207. 4。步驟2.3-環戊基-3-[4-(2-{[4-(2-吡咯烷-1_基乙基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈使3- [4- (2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑基]_3_環戊基丙腈(根據實施例33，步 驟2所述操作法製備；0. 030g，0. 000099mol)和4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯胺(0. 0308g, 0. 000149mol)在乙酸(0. 7mL，0. Olmol)中的混合物回流過夜。蒸發至乾燥後，將該殘餘物 用EtOAc稀釋，用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，乾燥，濃縮。使殘餘物進行RP-HPLC，獲得需要 的產物為外消旋混合物(游離鹼)。LCMS (M+H) 472. 4。實施例307 :3_ (氰基甲基)_3_[4_ (2_ {[4_ (2_吡咯烷+基乙基)苯基]氨基} 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例306所述操作法以外消旋混合 物製備的，其中使用3-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)-環丁烷甲 腈和1-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷作為起始物質。第一異構體保留時間1. 055min, LCMS(M+H)469. 4。第二峰保留時間 1. 072min, LCMS(M+H)469. 4。實施例308 3-(4-{2-[(4-嗎啉_4_基苯基)氨基]嘧啶_4_基}_1Η_吡 唑-1-基)-3-(四氫-2Η-吡喃-4-基)丙腈 步驟1. (2E)-3-(四氫-2H-吡喃_4_基)丙烯腈向1. OM的叔丁醇鉀在四氫呋喃中的溶液(9. 20mL,0. 00920mol)在0°C下滴加氰 基甲基磷酸二乙酯(1.56mL,0. 00965mol)在四氫呋喃(11. 73mL,0. 1447mol)中的溶液。使 反應溫熱至室溫，然後再次冷卻至0°C。向該反應混合物中加入四氫-2H-吡喃-4-甲醛 (1.0g,0. 0088mol)在四氫呋喃(2. 35mL,0. 0289mol))中的溶液。使反應溫熱至室溫，並攪 拌過夜。用水猝滅後，使該混合物用EtOAc猝取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥，再蒸 發至乾燥。該粗製混合物直接用於下一步驟。LCMS(M+H) 138.0。步驟2. 3-(四氫-2H-吡喃_4_基)_3-[4_ (4，4，5，5-四甲基_1，3，2_ 二氧雜硼雜 環戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈向4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1Η-吡唑(1. 25g， 0. 00644mol)在乙腈(20mL，0. 4mol)中的溶液中加入(2E)_3_(四氫-2H-吡喃_4_基)丙 烯腈(1.00g，0. 00729mol)，接著加入 1，8-二氮雜雙環[5.4.0] -j^一碳 _7_ 烯(1. 09mL, 0.00729mol)。使所得混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發至乾燥後，將殘餘物在矽膠上純化， 洗脫使用 0-100% EtOAc/ 己烷，得到需要的產物(1. 30g，60. 93% )。LCMS (M+H) 332. 4。步驟3. 3-[4-(2-氯嘧啶_4_基)-IH-吡唑基]_3_(四氫_2H_吡喃_4_基) 丙腈將2,4- 二氯嘧啶(0. 589g，0. 00395mol)、3_(四氫 _2H_ 吡喃 ~4~ 基)-3_[4_(4， 4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1Η-吡唑-1-基]丙腈(1. 30g， 0. 00392mol)、四(三苯膦)鈀(0) (0. 3g，0. 0002mol)和磷酸鉀(2. 5g，0.012mol)在 1，4_ 二 噁烷(10mL，0. lmol)和水(lmL，0. 06mol)中的混合物在100°C下加熱過夜。冷卻至室溫後， 使該混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮。將殘餘物在矽膠上純 化，洗脫使用0至100% EtOAc/己烷，得到需要的產物(890mg，71. 36% )。LCMS (M+H) 318. 3步驟4. 3-(4-{2-[(4-嗎啉_4_基苯基)氨基]嘧啶_4_基}_1Η_吡 唑-1-基)-3-(四氫-2Η-吡喃-4-基)丙腈將3-[4-(2_氯嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基]_3-(四氫_2Η_吡喃_4_基)丙 腈(20mg，0. 00008mol)、4-嗎啉-4-基苯胺(20. Img, 0. 000113mol)和對甲苯磺酸(llmg， 0. 000064mol)在乾燥的1，4_ 二噁烷(0. 5mL,0. 006mol)中的混合物回流過夜。將該混合物 用乙腈和水稀釋，在RP-HPLC上以pH 10純化，得到需要的產物為外消旋混合物(游離鹼)。 LCMS(M+H)460. 4。實施例309:4-[(4-{1-[2_氰基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-IH-吡 唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺
165 步驟1. 4- [ (4- {1- [2-氰基(四氫_2H_吡喃_4_基)乙基]_1Η_吡唑_4_基} 嘧啶-2-基)氨基]苯甲酸將3-[4-(2_氯嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基]_3-(四氫_2Η_吡喃_4_基)丙 腈(來自實施例308步驟3，140mg，0. 00044mol)、對氨基苯甲酸(90. 6mg，0. 000661mol)和 對甲苯磺酸(64mg，0. 00037mol)在乾燥的1，4_ 二噁烷(3mL，0. 04mol))中的混合物回流過 夜，冷卻至室溫。需要的產物沉出，再通過過濾收集(180mg,97. 64% )0 LCMS(M+H)419. 3。步驟2.4-[(4-{l-[2-氰基-l-(四氫_2H_吡喃_4_基)乙基]-IH-吡唑_4_基} 嘧啶-2-基)氨基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺向4-[(4-{1-[2_氰基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-IH-吡唑_4_基}嘧 啶-2-基)氨基]苯甲酸(20mg，0. 00005mol)、四氫-2H-吡喃-4-胺(4. 8mg，0. 000048mol) 和苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸酯(25mg，0. 000057mol)在N，N-二甲 基甲醯胺(0.3mL，0.004mol)中的混合物中加入N，N-二異丙基乙胺(20 μ L，0. OOOllmol)。 使反應在室溫下攪拌lh，用水猝滅，在HPLC上純化，獲得需要的產物為外消旋混合物(游離 鹼)。LCMS(M+H)502. 4。實施例310 :3-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基]-3-(四氫-2Η-吡喃-4-基)丙腈 此化合物是根據實施例309所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用吡咯烷 代替步驟2中的四氫-2Η-吡喃-4-胺。LCMS (Μ+Η) 472. 4。實施例311 :3-[4-(2-{[4_(嗎啉-4-基羰基)苯基]氨基}嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基]-3-(四氫-2Η-吡喃-4-基)丙腈 此化合物是根據實施例309所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用嗎啉代 替步驟2中的四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS (M+H) 488. 4。實施例312:3-{4-[2-({4-[(4_羥基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧 啶-4-基]-IH-吡唑-1-基} -3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙腈 此化合物是根據實施例309所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-羥基 哌啶代替步驟2中的四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS (M+H) 502. 4。實施例313:3-{4-[2-({4-[(4_甲氧基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧 啶-4-基]-IH-吡唑-1-基} -3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙腈 此化合物是根據實施例309所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-甲氧 基哌啶鹽酸鹽代替步驟2中的四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS(M+H)516. 4。實施例314 1-{4-[(4-{1-[2-氰基 _1_(四氫 _2H_ 吡喃 _4_ 基)乙基]_1Η_ 吡
唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]苯甲醯基}哌啶-4-甲腈 此化合物是根據實施例309所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-氰基 哌啶鹽酸鹽代替步驟2中的四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS(M+H)511. 4。實施例315 :3-(4-{2-[(4-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)氨基]嘧 啶-4-基} -IH-吡唑-1-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙腈 此化合物是根據實施例309所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (3R)-3-吡咯烷醇代替步驟2中的四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS(M+H)488. 4。實施例316 :3-(4-{2-[(4-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷基]羰基}苯基)氨基] 嘧啶-4-基} -IH-吡唑-1-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙腈 此化合物是根據實施例309所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (3S)-3-甲氧基吡咯烷代替步驟2中的四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS (M+H) 502. 4。實施例317 :(3S)-l-{4-[(4-{l-[2-氰基 _1_(四氫 _2H_ 吡喃 _4_ 基)乙 基]-IH-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]苯甲醯基}吡咯烷-3-甲腈[1267]此化合物是根據實施例309所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (3S)-3-氰基吡咯烷代替步驟2中的四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS(M+H)497. 4。實施例318 1-[4-({4-[1-(2-氰基環丙基乙基)_1Η_吡唑_4_基]嘧
啶-2-基}氨基)苯甲醯基]哌啶-4-甲腈 此化合物是根據實施例251所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-氰基 哌啶鹽酸鹽代替4-羥基哌啶。LCMS (Μ+Η) 467. 4。實施例319 :1-{4-[(4-{1-[3_(氰基甲基)_1_(乙基磺醯基)氮雜環丁 烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]苯甲醯基}哌啶-4-甲腈此化合物是根據實施例255所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-氰基 哌啶鹽酸鹽代替嗎啉。LCMS(M+H)560. 4。實施例320 :3_環丙基-3-[4_(5-甲氧基_2_{[3_(1，3_噁唑_5_基)苯基]氨 基}嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈 步驟1. 3-[4-(2-氯_5_甲氧基嘧啶_4_基)-IH-吡唑基]_3_環丙基丙腈將2，4_ 二氯-5-甲氧基嘧啶(來自 Aldrich Chemicals，1. 47g，0. 00821mol)、 3-環丙基-3-[4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜硼雜環戊烷_2_基)-IH-吡唑-1-基] 丙腈(來自實施例 177 步驟 1，2. 34g，0.00815mol)、四(三苯膦)鈀(0) (0. 6g,0. 0005mol) 和磷酸鉀(5. 2g，0. 025mol)在 1，4_ 二噁烷(20mL，0. 3mol)和水(2mL，0. Imo 1)中的混合物 在100°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，將該混合物用AcOEt稀釋，用水、鹽水洗滌，用MgSO4幹 燥，濃縮。將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使用0至60%，得到需要的產物(580mg，23. 43% )0 LCMS(M+H)304. 3。步驟2. 3-環丙基-3-[4-(5-甲氧基-2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈將3-[4-(2-氯-5-甲氧基嘧啶_4_基)-IH-吡唑基]_3_環丙基丙腈(20mg， 0. 00008mol)、3-(l，3-噁唑-5-基)苯胺(18. Img,0. 000113mol)和對甲苯磺酸(llmg, 0. 000064mol)在乾燥的1，4_ 二噁烷(0. 5mL,0. 006mol)中的混合物回流過夜。將該混合物 用乙腈和水稀釋，在RP-HPLC上以pHIO純化，得到需要的產物為外消旋混合物(游離鹼)。 LCMS(M+H)428. 1。實施例321 :3-環丙基-3-(4_{5-甲氧基_2-[(3_硝基苯基)氨基]嘧 啶-4-基} -IH-吡唑-1-基)丙腈 將3-[4-(2_氯-5-甲氧基嘧啶_4_基)_1Η_吡唑基]_3_環丙基丙腈(來 自實施例320步驟l，60mg，0. 0002mol)、間硝基苯胺(40. 9mg，0. 000296mol)和對甲苯磺酸 (29mg,0. 00017mol)的混合物在乾燥的1，4-二噁烷(lmL，0. 02mol)中的溶液回流過夜。將 該混合物用乙腈和水稀釋，在RP-HPLC上以pH 10純化，得到需要的產物為外消旋混合物 (游離鹼)。LCMS (M+H) 406. 2。實施例323 :3-({4-[1-(2_氰基-1-環丙基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-5-甲氧基嘧 啶-2-基}氨基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺[1284] 步驟1.3-({4-[1-(2_氰基-1-環丙基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-5-甲氧基嘧 啶_2_基}氨基)苯甲酸將3-[4-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]-3-環丙基丙腈(來自 實施例320步驟l，250mg，0. 00082mol)、3-氨基苯甲酸(169mg,0. 00123mol)和對甲苯磺 酸(120mg，0.00070mol)在乾燥的1，4_ 二噁烷(5mL，0. 07mol)中的混合物回流過夜，然後 冷卻至室溫。濾出不溶物質。將該過濾物蒸發至乾燥，得到粗製產物(330mg，99. 14%)。 LCMS(M+H)405. 3。步驟2. 3- ({4- [1- (2-氰基-1-環丙基乙基)-IH-吡唑_4_基]_5_甲氧基嘧 啶-2-基}氨基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺向3- ({4- [1- (2-氰基環丙基乙基)_1Η_吡唑_4_基]_5_甲氧基嘧啶_2_基} 氨基)苯甲酸(30mg，0. 00007mol)、四氫-2Η-批喃 _4_ 胺(7. 5mg,0. 000074mol)和苯並三 唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸酯(39mg，0. 000089mol)在N，N-二甲基甲醯胺 (0. 5mL,0. 006mol)中的混合物中加入N，N-二異丙基乙胺(31 μ L，0. 00018mol)。使反應在 室溫下攪拌lh，用水猝滅，在HPLC上純化，得到需要的產物為為非對映異構體混合物(游離 鹼)。LCMS(M+H)488. 2。實施例324 3-環丙基_3_[4_ (5_甲氧基_2_ {[3_ (吡咯烷基羰基)苯基]氨 基}嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈 此化合物是根據實施例323所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用吡咯烷 代替四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS (M+H) 458. 3。實施例325 3-環丙基_3_ (4_ {2_[ (3_ {[ (3R) _3_羥基吡咯烷基]羰基}苯 基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-4-基} -IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例323所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (3R) -3-吡咯烷醇代替四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS (M+H) 474. 3。實施例326 :3-環丙基_3-(4_{5-甲氧基_2_[ (3_{[ (3S) _3_甲氧基吡咯 烷-1-基]羰基}苯基)氨基]嘧啶-4-基} -IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例323所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (3S) -3-甲氧基吡咯烷鹽酸鹽代替四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS (M+H) 488. 3。實施例327 :(3S)-l-[3-({4-[l-(2-氰基 環丙基乙基)_1Η_ 吡 唑-4-基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}氨基)苯甲醯基]吡咯烷-3-甲腈 此化合物是根據實施例323所述操作法以非對映異構體混合物製備的，其中使用 (3S) -3-氰基吡咯烷代替四氫-2Η-吡喃-4-胺。LCMS (Μ+Η) 483. 2。實施例328:3-環丙基-3-[4_(5-甲氧基_2_{[3_(嗎啉_4_基羰基)苯基]氨 基}嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈 此化合物是根據實施例323所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用嗎啉代 替四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS (M+H) 474. 3。實施例329:3-環丙基-3-{4-[2-({3-[(4_羥基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨 基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-IH-吡唑-1-基}丙腈 此化合物是根據實施例323所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-羥基 哌啶代替四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS (M+H) 488. 3。實施例330 :3_環丙基-3-{4-[5-甲氧基_2_ ({3_[ (4_甲氧基哌啶基)羰基] 苯基}氨基)嘧啶-4-基]-IH-吡唑-1-基}丙腈 此化合物是根據實施例323所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-甲氧 基哌啶鹽酸鹽代替四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS (M+H) 502. 3。實施例331 :1-[3-({4-[1-(2_氰基-1-環丙基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-5-甲氧
基嘧啶-2-基}氨基)苯甲醯基]哌啶-4-甲腈[1312]此化合物是根據實施例323所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用4-氰基 哌啶鹽酸鹽代替四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS (M+H) 497. 2。實施例332 :3_ 環丙基-3-(4-{2-[(3-{[(3-橋)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2. 1] 辛-8-基]羰基}苯基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}-IH-吡唑-1-基)丙腈 此化合物是根據實施例323所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使 用(3-橋)-8_氮雜雙環[3. 2. 1]辛烷-3-醇鹽酸鹽代替四氫-2H-吡喃-4-胺。 LCMS(M+H)514. 1。實施例333 :3-({4-[1-(2_氰基-1-環丙基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-5-甲氧基嘧 啶-2-基}氨基)-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]苯甲醯胺 此化合物是根據實施例323所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用5-甲 基-3-異噁唑甲胺代替四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS (M+H) 499. 1。實施例334 3-[4_ (2_ {[3_ (氮雜環丁烷基羰基)苯基]氨基} _5_甲氧基嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]-3-環丙基丙腈 此化合物是根據實施例323所述操作法以外消旋混合物製備的，其中使用氮雜環 丁烷鹽酸鹽代替四氫-2H-吡喃-4-胺。LCMS (M+H) 444. 1。實施例336 :3_(氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例248所述操作法製備的，其中 使用1-(4_氨基苯基)-2_哌啶酮代替步驟5中的4-嗎啉-4-基苯胺。第一峰保留時間 1. 315min, LCMS(M+H)453. 3。第二峰保留時間 1. 340，LCMS(M+H)453. 3。實施例337 3-(氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(2_氧代_1，3_氧雜氮雜環己 烷-3-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例248所述操作法製備的，其中 使用3- (4-氨基苯基)-1，3-氧雜氮雜環己烷-2-酮代替步驟5中的4-嗎啉-4-基苯胺。 第一峰保留時間 1. 196min, LCMS(M+H)455. 2。第二峰保留時間 1. 231，LCMS(M+H)455. 2。實施例338:3_(氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(3_氧代嗎啉-4-基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈[1330]標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例248所述操作法製備的，其中 使用4-(4_氨基苯基)-3_嗎啉酮代替步驟5中的4-嗎啉-4-基苯胺。第一峰保留時間 1. 205min, LCMS(M+H)455. 3。第二峰保留時間 1. 238，LCMS(M+H)455. 3。實施例339 :3_(氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基] 氨基}嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例248所述操作法製備的，其中 使用3-(4_氨基苯基)-2-噁唑烷酮代替步驟5中的4-嗎啉-4-基苯胺。第一峰保留時間 1. 271min, LCMS(M+H)441. 1。第二峰保留時間 1. 294min, LCMS(M+H)441. 1。實施例340 3-(氰基甲基)_3_ [4_ (2_ {[4_ (2_氧代吡咯烷基)苯基]氨基} 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例248所述操作法製備的，其中 使用1-(4_氨基苯基)-2-吡咯烷酮代替步驟5中的4-嗎啉-4-基苯胺。第一峰保留時間 1. 434min, LCMS(M+H)439. 4。第二峰保留時間 1. 467，LCMS(M+H)439. 4。實施例341 :3_(氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(1Η-吡唑-1-基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例248所述操作法製備的，其 中使用4-(1Η-吡唑-1-基)苯胺代替步驟5中的4-嗎啉-4-基苯胺。第一峰保留時間 1. 683min, LCMS(M+H)422. 4。第二峰保留時間 1. 718min, LCMS(M+H)422. 4。實施例342 :3-(氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(l，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例248所述操作法製備的，其中 使用4- (5-噁唑基)-苯胺代替步驟5中的4-嗎啉-4-基苯胺。第一峰保留時間1. 592min, LCMS(M+H)423. 4。第二峰保留時間 1. 720min, LCMS(M+H)423. 3。實施例343 :3-(氰基甲基)-3-[4-(2-{[3-(l，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例248所述操作法製備的，其中 使用3-(5_噁唑基)-苯胺代替步驟5中的4-嗎啉-4-基苯胺。第一峰保留時間1. 670min, LCMS(M+H)423. 4。第二峰保留時間 1. 703min, LCMS(M+H)423. 3。實施例344:3-(氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈 步驟1. 3-氯-N-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環丙基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲氧 基嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺醯胺向3- (4- {2- [ (3-氨基苯基)氨基]_5_甲氧基嘧啶_4_基} _1Η_吡唑基)_3_環 丙基丙腈(根據實施例345製備，8. Omg, 0. 000021mol)在1，4-二噁燒(0. ImL, 0. 002mol)中 的混合物中加入三乙胺(0. 02mL,0. OOOlmol)，接著加入3-氯丙烷磺醯氯(0. 0039mL, 0. 000032mol)。使反應在室溫下攪拌lh，用IN HCl猝滅。將該混合物用EtOAc萃取，再分 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例248所述操作法製備的，其中 使用4-(4_嗎啉基磺醯基)_苯胺代替步驟5中的4-嗎啉-4-基苯胺。第一峰保留時間 1. 747min, LCMS (M+H) 505. 3。第二峰保留時間 1. 782min, LCMS (M+H) 505. 3。實施例345 :3-(4-{2-[(3-氨基苯基)氨基]_5_甲氧基嘧啶_4_基}-IH-口比 唑-1-基)-3-環丙基丙腈 將3-環丙基-3-(4-{5-甲氧基-2-[(3-硝基苯基)氨基]嘧啶_4_基}-IH-口比 唑-1-基)丙腈(來自實施例321，0. 010g，0. 000025mol)在2mL的MeOH中的混合物在10% Pd/C存在下、在氫氣瓶壓力下氫化2h。濾出催化劑後，將濾液蒸發至乾燥，得到需要的產物 為外消旋混合物(8mg，86. 39% ) LCMS (M+H) 376. 1。實施例346 :3-環丙基-3-[4-(2-{[3-(l，l-二氧化異噻唑烷-2-基)苯基]氨 基} -5-甲氧基嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈離有機層。將合併的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，蒸發至乾燥，得到需要的磺醯化中 間體。步驟2.3-環丙基-3-[4-(2-{[3-(l，l-二氧化異噻唑烷-2-基)苯基]'氨 基} -5-甲氧基嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈將以上製備的粗製產物溶解於N，N_二甲基甲醯胺(0. 066mL,0. 00086mol)和三乙 胺(0.03mL，0.0002mol)中。將反應混合物在80°C下加熱過夜。冷卻至室溫之後，使該混合 物蒸發至乾燥。使該殘餘物在RP-HPLCiWpH 10純化，得到需要的產物為外消旋混合物 (游離鹼)。LCMS (M+H) 480. 3。實施例347 :4-[1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶_4_基]_3-{4-[5_甲氧基_2_(吡 啶-3-基氨基)嘧啶-4-基]-IH-吡唑-1-基} 丁腈 步驟1. 4- {2- [4- (2-氯_5_甲氧基嘧啶_4_基)-IH-吡唑基]_3_氰基丙基} 哌啶-ι-甲酸叔丁酯向 2，4_ 二氯-5-甲氧基嘧啶(0. 967g，0. 00540mol)和 4_ {3_ 氰基-2_[4_ (4，4，5， 5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-IH-吡唑-1-基]丙基}哌啶-1-甲酸叔 丁酯(來自實施例1步驟3，2.00g，0.00450mol)在1，4_ 二噁烷(40mL,0. 5mol)中的混合 物中加入IM碳酸鈉(0. 954g,0. 00900mol)在水(8. 99mL,0. 499mol)中的溶液和四(三苯 膦)鈀(0) (0. 4g,0. 0003mol)。使反應混合物在100°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，使該混 合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮。將殘餘物在矽膠上純化，洗脫使 用 0 至 80% EtOAc/ 己烷，得到需要的產物(1. 59g，76. 64% )。LCMS (M+Na) 483. 4。步驟2. 3- (4- (2-氯_5_甲氧基嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_4_ (哌啶_4_基) 丁腈將4-{2-[4-(2_氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基]-3-氰基丙基}哌 啶-1-甲酸叔丁酯(0. 030g，0. 000065mol)和0. 5mL的TFA的混合物在室溫下攪拌Ih0蒸 發至乾燥後，該殘餘物直接用於下一步驟。步驟3. 3-(4-(2-氯-5-甲氧基嘧啶 _4_ 基)-IH-吡唑 基)_4_ (1_ (2，4_ 二氟 苯甲醯基)哌啶-4-基)丁腈向以上製備的TFA鹽和二氯甲烷(0. 5mL，0. 008mol)的混合物中加入2，4_ 二氟 苯甲醯氯(9. 99yL，0. 0000814mol)，接著加入三乙胺(0. 027mL，0. 00020mol)。使反應混
合物在室溫下攪拌lh，用碳酸氫鈉水溶液猝滅，再用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，MgSO4乾燥，再蒸發至乾燥。該殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS (M+H)501. 3。步驟4.4-[l-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶_4_基]_3-{4-[5_甲氧基_2_(吡 啶-3-基氨基)嘧啶-4-基]-IH-吡唑-1-基]丁腈使粗製的胺(來自步驟3)、對甲苯磺酸一水合物(0. 0105g，0. 0000553mol)和 2_吡啶胺(0. 00919g，0. 0000976mol)溶解於0. 5mL的二噁烷，並在100°C下加熱5h。將反應 混合物在PH 2下進行RP-HPLC，得到所需產物的外消旋混合物，為TFA鹽。LCMS (M+H) 559. 4。實施例348 3-(氰基甲基)_3_ [4_ (2_ {[3_ (2_氧代吡咯烷基)苯基]氨基} 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈 標題化合物的順式_和反式_異構體是根據實施例248所述操作法製備的，其中 使用1-(3-氨基苯基)-2-吡咯烷酮(來自Matrix Scientific)代替步驟5中的4_嗎 啉-4-基苯胺。第一峰保留時間1. 526min, LCMS (M+H) 439. 3。第二峰保留時間1. 575min， LCMS(M+H)439. 3。選擇的實施例的NMR數據表 實施例A 體外JAK激酶分析根據以下 Park et ah, Analytical Biochemistry 1999，269，94—104 中描述的體 外分析，針對JAK靶的抑制活性測試本發明化合物。使用杆狀病毒在昆蟲細胞中表達具有 N-末端 His 標記的人 JAKl (a. a. 837-1142)，JAK2 (a. a. 828-1132)和 JAK3 (a. a. 781-1124) 的催化域，再純化。JAK1、JAK2或JAK3的催化活性是通過測定生物素化肽的磷酸化來分析的。該磷酸化肽是通過均時解析螢光法(homogenous time resolvedfluorescence,HTRF) 檢測的。針對每種激酶在反應物中測定化合物的IC50，所述反應物含有酶、ATP和500nM 肽，在含有 IOOmM NaCl、5mM DTT 和 0. lmg/mL (0. 01% )BSA 的 50mM Tris (pH 7. 8)緩衝溶 液中。反應中的ATP濃度，JAKl為90 μ M，Jak2為30 μ M，JAK3為3 μ Μ。使反應在室溫下 進行 lhr，然後用 20 μ L 的 45mM EDTA、300nMSA_APC、6nM Eu_Py20 的分析緩衝溶液(Perkin Elmer, Boston,MA)中止。與銪抗體結合進行40分鐘，再在Fusion讀板器(Perkin Elmer, Boston, ΜΑ)中測定HTRF信號。一些上述化合物根據此分析法測試。針對任一個上述JAK 靶，具有100 μ M或更少的IC5tl的化合物被認為是有活性的。激酶分析法的IC5tl數據表 [1384]實施例B 細胞分析 根據至少一種以下細胞分析針對JAK靶的抑制活性測試一種或多種本發明化-物。為了生長，使依賴於細胞活素類以及由此JAK/STAT信號轉導的癌細胞系在RPMI 1640,10% FBS和InG/mL的適宜細胞活素中以6000細胞每孔輔板(96孔板格)。將化合物 加至在DMSO/介質(最終濃度0. 2% DMS0)中的細胞中，再在37°C、5% CO2孵育72小時。 化合物對細胞存活力的作用使用CellTiter-Glo Luminescent細胞存活力分析(Promega) 接著使用TopCount (Perkin Elmer, Boston, ΜΑ)定量進行評價的。化合物的可能的脫靶作 用(off-target effect)是使用非-JAK驅動細胞系用相同分析讀數器平行測定的。具有 10μΜ或更少的IC5tl、具有針對JAK驅動增殖選擇性的化合物被認為是有活性的。全部試驗 以雙份進行。以上細胞系亦可用於檢測化合物對JAK激酶或潛在的下遊底物例如STAT蛋白、 Akt、Shp2或Erk的磷酸化的作用。這些試驗可以在細胞因子因子整夜飢餓之後進行，接著 與化合物短暫預孵育(2小時或更少)，再進行1小時或更少的細胞因子刺激。然後從細胞 中萃取蛋白，再通過類似於本領域訓練的技術分析，包括西式印跡法或使用抗體的ELISA， 所述抗體可以區分磷酸化蛋白和總蛋白。這些試驗可使用正常細胞或癌症細胞，以研究化 合物對腫瘤細胞存活生物學或者對炎性疾病介質的活性。例如，就後者而言，例如IL-6、 IL-12、IL-23或IFN的細胞因子可用於刺激JAK活化，導致STAT蛋白的磷酸化，並且會可 能導致轉錄模式化(通過陣列或qPCR技術評價)或者蛋白例如IL-17的產生和/或分泌。 化合物抑制這些細胞因子介導的作用的能力可使用本領域常規技術測定。本文的化合物在細胞模型上測試，該細胞模型設計用於評價它們抑制突變體JAK 的效能和活性，例如在骨髓增生障礙中所見到的JAK2V617F突變體。這些試驗通常使用 血液系統的細胞因子依賴性細胞(例如BaF/3)，在這些細胞中異位表達野生型或突變型JAK 激酶(James, C, et al. Nature 434 1144-1148 ；Staerk, J.，et al. J. Biol. Chem. 280 41893-41899)。終點包括化合物對細胞存活、增殖和磷酸化JAK、STAT、Akt或Erk蛋白的作用。已經或者可以針對它們抑制T-細胞增殖的活性來評價本文的某些化合物。例如 可以考慮第二細胞因子(例如JAK)驅動增殖分析的分析法，以及免疫抑制或者免疫活化抑 制的簡化分析法。以下簡述此試驗是如何進行的。外周血單核細胞(PBMC)是從人全血樣品 使用Ficoll Hypaque分離法製備的，T-細胞(級分2000)可從PBMC通過淘洗獲得。新鮮 分離的人T-細胞可以維持在培養介質中(RPMI 1640，補充10%胎牛血清、100U/ml青黴素、 100 μ g/ml鏈黴素)，密度為2xl06細胞/ml，37°C，至多達2天。對於IL-2刺激的細胞增殖 分析，首先將T-細胞用終濃度為10 μ g/mL的植物凝集素(PHA)處理72hr。用PBS洗滌一次 之後，將6000細胞/孔輔板到96-孔板，再在培養介質中在100U/mL人IL_2 (ProSpec-Tany TechnoGene ；Rehovot, Israel)存在下用不同濃度的化合物處理。在37°C下將該板孵育 72h，再使用CellTiter-Glo Luminescent試劑根據製造商建議的方案(Promega ；Madison, WI)評價增殖指數。實施例C 體內抗腫瘤效能本發明化合物可以在免疫缺陷小鼠的人腫瘤移植物模型中進行評價。例如，INA-6 漿細胞瘤細胞系的致瘤突變體可以用於移植到SCID小鼠皮下(Burger，R. , et al. Hematol J. 2 :42-53，2001)。然後可以將荷瘤動物隨機分成藥物或載劑治療組，可以通過任意數目的 常規途徑包括口服、i. P.或使用植入泵的連續輸注來施用不同劑量的化合物。使用測徑器 經時跟蹤腫瘤生長。此外，可以在開始針對上述分析(實施例B)治療之後任何時間採集腫 瘤樣品，以評價化合物對JAK活性和下遊發信號途徑的作用。此外，化合物的選擇性可以使 用通過其它已知激酶(例如BCR-ABL1)驅動的移植腫瘤模型例如K562腫瘤模型進行評價。實施例D 鼠科動物皮膚接觸遲發性超敏感性應答測試還可針對它們在T細胞驅動的鼠科動物遲發性超敏感性測試模型中的效能測試 本發明化合物。鼠科動物皮膚接觸遲髮型超敏感性(DTH)應答據認為是一種臨床接觸性皮 炎以及其它T-淋巴細胞介導的皮肝免疫障礙例如銀屑病的有效模型(Immunol Today. 1998 Jan； 19(1) 37-44)。鼠科動物DTH具有銀屑病的多種特徵，包括免疫浸潤、伴有炎性細胞 因子增加、以及角質化細胞過度增殖。此外，臨床上治療銀屑病有效的許多種藥物亦是小鼠 DTH 應答的有效抑制劑(Agents Actions. 1993Jan ；38 (1-2) :116_21)。在第O和1天，向它們剃過的腹部局部施用抗原2，4- 二硝基-氟苯(DNFB)來使 Balb/c小鼠致敏。在第5天，使用工程千分卡測定耳的厚度。記錄測定結果並且用作基線。 然後將兩種動物的耳均通過局部施用濃度0.2%、總量20 μ L(內耳10yL，外耳IOyL)的 DNFB來激發。激發後24-72小時，再次測定耳。在兩個致敏和激發期(第_1天至第7天) 或者之前以及在整個激發期(通常是第4至7天的下午)給予測試化合物治療。測試化合 物(不同濃度)治療是全身或者局部施用(治療耳是局部施用)。與無治療情況下相比，通 過耳腫脹的減小來表徵測試化合物的效能。引起20%或更多的減小的化合物被認為是有效 的。在一些試驗中，對小鼠激發但不致敏(陰性對照)。測試化合物的抑制作用(抑制JAK-STAT途徑的活性)可通過免疫組織化學分析 進行確證。JAK-STAT途徑的活化導致功能性轉錄因子的形成和易位。此外，免疫細胞的流入量和角質化細胞增殖增加亦將在耳中產生獨特的表型變化，這是可以研究和定量的。使 用與磷酸化STAT3(克隆58E12，Cell Signaling Technologies)的特異性相互作用的抗 體，將甲醛固定和石蠟包埋的耳切片(在DTH模型的激發期之後採集)進行免疫組織化學 分析。將小鼠耳用測試化合物、載劑或地塞米松(臨床有效的銀屑病治療法)治療，或者在 供比較的DTH模型中不用任何治療。測試化合物和地塞米松可在質和量上產生類似的轉錄 變化，並且測試化合物和地塞米松均可減少浸潤細胞的數目。全身和局部施用測試化合物 可產生抑制作用，即，減少浸潤細胞的數目和抑制轉錄變化。實施例E 體內抗炎活件本發明化合物可以或者已經在齧齒動物或非齧齒動物模型中進行評價，該模型設 計用於複製簡單或複雜的炎症應答。例如關節炎的齧齒動物模型可用於評價預防或治療 給予的化合物的治療效果。這些模型包括但不限於小鼠或大鼠膠原誘導的關節炎、大鼠佐 劑誘導的關節炎、和膠原抗體誘導的關節炎。自身免疫性疾病(包括但不限於多發性硬化、 I型糖尿病、葡萄膜視網膜炎(uveoretinitis)、甲狀腺病(thyroditis)、重症肌無力、免疫 球蛋白腎病、心肌炎、氣道過敏(哮喘)、狼瘡或結腸炎)亦可用於評價本發明化合物的治療 效果。這些模型已大研究團體中建立並且是本領域技術人員熟知的(Current Protocols in Immunology, Vol 3. , Coligan, J. E.et al. , Wiley Press. ；Methods in Molecular Biology :Vol.225, Inflammation Protocols., ffinyard, P.G. and ffilloughby, D. A., HumanaPress,2003.)。實施例F 基於ABLl和T315I細胞的分析可以將增殖和存活依賴於ABLl激酶的癌細胞系在RPMI 1640和10% FBS中以 3000細胞/孔(96孔板格)輔板。可以將化合物添加到在DMSO/介質(終濃度0. 2 % DMS0)的細胞中，再在37°C、5% CO2下孵育72小時。化合物對細胞存活力的作用是使用 CellTiter-Glo Luminescent 細胞存活力分析法(Promega)接著使用 TopCount (Perkin Elmer, Boston, ΜΑ)定量進行評價的。ABLl-依賴性細胞系可以包括天然依賴於ABLl活性 的那些，或者設計依賴於ABLl活性的那些，或者設計依賴於ABLl活性的那些(例如BaF/3 細胞)。後者可使用野生型ABLl或突變型ABLl (例如T315I ABL1)產生，從而可以評價化 合物抑制ABLl激酶的不同突變體的活性。用相同的分析讀數器，使用非-ABLl驅動的細胞 系平行測試化合物的潛在的脫靶作用。具有IC5tl為10 μ M或更小並且針對JAK驅動增殖的 選擇性的化合物被認為是有效的。全部試驗以雙份或更多份進行。以上細胞系可用於測試化合物對磷酸化of ABLl和/或ABLl底物例如STAT蛋白、 Akt,Erk或Crkl的磷酸化的作用。在細胞與化合物孵育不同時間(通常為10分鐘至4小 時)之後進行這些試驗，這取決於許多因素(例如感興趣的磷-蛋白的半衰期)。然後從細 胞中提取蛋白，再通過本領域技術人員熟知的技術分析，所述技術包括西式印跡法或者使 用可區分磷酸化和總蛋白的抗體的ELISA。這些試驗可使用正常細胞或者癌細胞以評價化 合物對癌細胞或正常細胞的活性。這些相同的細胞系可以用於檢測以獨特的或相同的化合物抑制ABL和JAK激酶 的作用。例如，表達BCR-ABLl的BaF/3細胞(突變體或野生型)可用於評價化合物對由 ABLl-激酶驅動的細胞的生長、存活和發信號的影響。然而，如果這些相同的細胞在活化 JAK激酶的特定細胞因子(例如IL-3)存在下生長，則化合物的影響可以在ABL和JAK激酶均會有助於腫瘤細胞存活力和增殖的的細胞中進行評價。實施例G :ABL1 和 T315I ABLl HTRF 分析可以如下文所述針對ABLl激酶(野生型和T315I突變型)的抑制活性測試本文描 述的化合物。ABLl激酶的催化域(殘基27至C-末端)可是以N-末端His標記的並且通 過杆狀病毒在昆蟲細胞中表達和純化。它們可以以純化形式購自Upstate Cell Signaling Solutions。ABLl和T315IABL1催化p28的磷酸化。該磷酸化的p28可通過均時解析螢光 法(HTRF)檢測。可以針對各種激酶在反應物中測定化合物的IC5tl，所述反應物含有1-2ηΜ ABLl 或 T3151 ABLl、500nM 肽、35 μ M ATP (對於 ABL1)禾口 10 μ M ATP (對於 Τ3151 ABL1)、 在含有 50mM Tris 的 pH 7. 8 分析緩衝溶液中的 2. 0% DMSOUOOmM NaClUOmM MgCl2、5mM DTT,0. 6mg/mL BSA。反應通過在室溫下進行一個半小時，並且可通過添加20 μ L另外的在 分析緩衝溶液中的 50mM NaCl、0. 4mg/mL BSA、45mMEDTA、200nM SA_APC、4nM Eu-Py20 來中 止。可以將板在室溫下孵育40min，然而可以在讀板器上測定HTRF。其它激酶分析可以以類似方式進行，其中使用商業可得的激酶和底物和/或通過 服務提供商例如InvitrogeruCer印或Upstate Biosciences的合約。實施例H 體內抗腫瘤效能本發明化合物可以在有免疫能力的小鼠或者免疫缺陷的小鼠中的人腫瘤移植物 模型中進行評價。例如，已經用BCR-ABLl (野生型或突變型)轉化的BaF/3細胞系的致瘤 突變體可以用於皮下或靜脈移植Balb/c或Balb/c nu/nu小鼠。然後可以將荷瘤細胞的動 物隨機分為藥物治療組和載劑治療組，可以通過任何數目的常規途徑施用不同劑量的化合 物，所述常規途徑包括口服、i.p.或使用植入泵連續輸注。使用測徑器經時跟蹤瘤細胞生 長(對於皮下接種)，還可以跟蹤動物存活(對於靜脈接種)。此外，為了上述分析可以在 治療開始之後的任何時間採集瘤細胞樣品，以評價化合物對激酶活性(JAK、ABL或其它)和 下遊信號途徑的作用。此外，可以使用異種移植物腫瘤模型評價化合物的選擇性，該型是通 過其它'脫靶'激酶驅動的。除了本文中所述那些外，根據前述說明書，本領域技術人員可理解本發明的各種 改進形式。此類改進也意欲落入權利要求書的範圍內。在本申請中引用的包括所有專利、 專利申請和公開文獻在內的各篇參考文獻全文引入本文作為參考。
權利要求
式I化合物或其藥學可接受的鹽，其中環A是芳基或雜芳基；L是C1 8亞烷基、C2 8亞烯基、C2 8亞炔基、(CR5R6)p (C3 10亞環烷基) (CR5R6)q、(CR5R6)p (亞芳基) (CR5R6)q、(CR5R6)p (C1 10亞雜環烷基) (CR5R6)q、(CR5R6)p (亞雜芳基) (CR5R6)q、(CR5R6)pO(CR5R6)q、(CR5R6)pS(CR5R6)q、(CR5R6)pC(O)(CR5R6)q、(CR5R6)pC(O)NRc(CR5R6)q、(CR5R6)pC(O)O(CR5R6)q、(CR5R6)pOC(O)(CR5R6)q、(CR5R6)pOC(O)NRc(CR5R6)q、(CR5R6)pNRc(CR5R6)q、(CR5R6)pNRcC(O)NRd(CR5R6)q、(CR5R6)pS(O)(CR5R6)q、(CR5R6)pS(O)NRc(CR5R6)q、(CR5R6)pS(O)2(CR5R6)q或(CR5R6)pS(O)2NRc(CR5R6)q，其中所述C1 8亞烷基、C2 8亞烯基、C2 8亞炔基、C3 10亞環烷基、亞芳基、C1 10亞雜環烷基或亞雜芳基任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代滷素、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6滷代烷基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd；Q是H、Cy1、滷素、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6滷代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRg)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRg)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1 6烷基、C2 6烯基或C2 6炔基任選被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基取代滷素、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rbb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRg)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRg)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；X是H、滷素、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6滷代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb或S(O)2NRcRd；Y是H、Cy2、滷素、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6滷代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRg)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRg)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基或C1 6滷代烷基任選被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基取代滷素、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRg)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRg)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自H、滷素、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6滷代烷基、CN、(CH2)mCN、NO2、ORa、(CH2)mORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、(CH2)mNRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd；Cy1和Cy2獨立地選自芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基，各自任選被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基取代滷素、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、C1 6滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRg)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRg)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述在Cy1或Cy2上取代的C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基進一步任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代滷素、C1 6滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRg)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRg)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自H、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基和雜環烷基烷基，其中所述C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基任選被1、2、3、4或5個獨立地選自下列的取代基取代OH、CN、氨基、滷素、C1 6烷基、C1 6烷氧基、C1 6滷代烷基和C1 6滷代烷氧基；或者Rc和Rd與它們連接的N原子一起形成4 、5 、6 或7 元雜環烷基或雜芳基，各自任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代OH、CN、氨基、滷素、C1 6烷基、C1 6烷氧基、C1 6滷代烷基和C1 6滷代烷氧基；Ra1、Rb1、Rc1和Rd1獨立地選自H、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基和雜環烷基烷基，其中所述C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基任選被1、2、3、4或5個獨立地選自下列的取代基取代C1 6烷基、滷素、CN、ORa、SRa、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRg)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、N RRcc22SS((OO))22RR1b2和S(O)2NRc2Rd2；或者Rc1和Rd1與它們連接的N原子一起形成4 、5 、6 或7 元雜環烷基或雜芳基，各自任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代C1 6烷基、滷素、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRg)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；Ra2、Rb2、Rc2和Rd2獨立地選自H、C1 6烷基、C1 6滷代烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基和雜環烷基烷基，其中所述C1 6烷基、C1 6滷代烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代OH、CN、氨基、滷素、C1 6烷基、C1 6烷氧基、C1 6滷代烷基和C1 6滷代烷氧基；或者Rc2和Rd2與它們連接的N原子一起形成4 、5 、6 或7 元雜環烷基或雜芳基，各自任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代OH、CN、氨基、滷素、C1 6烷基、C1 6烷氧基、C1 6滷代烷基和C1 6滷代烷氧基；Rg是H、CN或NO2；m是0、1、2或3；n是0或1；p是0、1、2、3、4、5或6；和q是0、1、2、3、4、5或6。FPA00001177099100011.tif
2.權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽，其中A是芳基。
3.權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽，其中A是苯基。
4.權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽，其中A是雜芳基。
5.權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽，其中A是吡唑基。
6.權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽，其中A是吡啶基。
7.權利要求1-6任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中L是CV8亞烷基、C2_8亞烯 基、C2_8 亞炔基、(CR5R6)p- (C3_10 亞環烷基)-(CR5R6) (CR5R6) P-(亞芳基)-(CR5R6) (CR5R6) p- (Ch0 亞雜環烷基)-(CR5R6) (CR5R6) p-(亞雜芳基)-(CR5R6) (CR5R6) p0 (CR5R6) (CR5R6) PS(CR5R6)q，其中所述CV8亞烷基、C2_8亞烯基、C2_8亞炔基、C3_1Q亞環烷基、亞芳基、C1,亞雜 環烷基或亞雜芳基任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代滷素、Cp6烷基、C2_6烯 基、C2_6 炔基、CV6 滷代烷基、CN、ORa、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) ORa、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、 NRcR^NRcC (0) Rb、NRcC (0) NRcRd^NRcC (0) 0Ra、C ( = NRg) NRcRd, NRcC ( = NRg) NRcRd, S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
8.權利要求1-6任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中L是CV8亞烷基、C2_8亞烯 基、C2_8 亞炔基、(CR5R6)p- (C3_10 亞環烷基)-(CR5R6) (CR5R6) P-(亞芳基)-(CR5R6) (CR5R6) ρ- (C1^10亞雜環烷基)-(CR5R6) (CR5R6) p-(亞雜芳基)-(CR5R6) q，其中所述C^8亞烷基、C2_8亞 烯基、C2_8亞炔基、C3,亞環烷基、亞芳基、C1,亞雜環烷基或亞雜芳基任選被1、2或3個獨 立地選自以下的取代基取代滷素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6滷代烷基、CN、0Ra、SRa、 C (0) Rb、C (0) NRcRdX(O) 0Ra、0C (0) Rb、0C (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\NRcC (0) NRcRd^NRcC (0) 0Ra、 C ( = NRg) NRcRd、NRcC ( = NRg) NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
9.權利要求1-6任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中L是CV8亞烷基、C2_8亞烯 基、C2_8 亞炔基、(CR5R6) p- (C3_10 亞環烷基)_ (CR5R6) (CR5R6) p- (C1^10 亞雜環烷基)-(CR5R6) q, 其中所述C"亞烷基、C2_8亞烯基、C2_8亞炔基、C3_1(1亞環烷基或C1,亞雜環烷基任選被1、2 或3個獨立地選自以下的取代基取代滷素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6滷代烷基、CN、 0Ra、SR\ C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC (0) NRcRd, NRcC(0)0R\ C( = NRg)NRcRd, NRcC( = NRg)NRcRd, S(0)Rb、S(0)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 和 S(O) 2NRcRd。
10.權利要求1-6任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中L是C"亞烷基或(CR5R6) p- (C1^10亞雜環烷基)-(CR5R6) q,其中所述CV8亞烷基或C3_1(l亞雜環烷基任選被1、2或3個獨 立地選自以下的取代基取代滷素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Ch6滷代烷基、CN、0Ra、SRa、 C (0) Rb、C (0) NRcRdX(O) 0Ra、0C (0) Rb、0C (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\NRcC (0) NRcRd^NRcC (0) 0Ra、 C ( = NRg) NRcRd、NRcC ( = NRg) NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。4
11.權利要求1-6任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中L是CV8亞烷基，其任選 被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代滷素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6滷代烷 基、CN、ORa、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) ORa、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、NRcRd、NRcC (0) Rb、NRcC (0) NRcRd、NRcC(0)0Ra、C( = NRg) NRcRd、NRcC ( = NRg) NRcRd, S (0) R\ S (0) NRcRd, S (0) 2R\NRcS (0) 2Rb 和 S(0)2NRcRd。
12.權利要求1-6任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中L是(CR5R6)p-(C1,亞雜 環烷基P(CR5R6)q，其任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代商素、Cp6烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、CV6 滷代烷基、CN、ORa、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) ORa、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、 NRcR^NRcC (0) Rb、NRcC (0) NRcRd^NRcC (0) 0Ra、C ( = NRg) NRcRd, NRcC ( = NRg) NRcRd, S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
13.權利要求1-6任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中L是(CR5R6)pC(O)(CR5R6) (CR5R6)pC(O)NRc(CR5R6)q, (CR5R6)pC(O)O(CR5R6)q, (CR5R6)pOC (0) (CR5R6) (CR5R6)pOC (0)NRc(CR5R6)q, (CR5R6)pNRc(CR5R6)q, (CR5R6)pNRcC(O)NRd(CR5R6)q, (CR5R6)pS (0) (CR5R6) (CR5R6) PS (0) NRc (CR5R6) (CR5R6)PS (0) 2 (CR5R6) q 或(CR5R6)PS (0) 2NRC (CR5R6) qD
14.權利要求1-13任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中Q是H、Cy\滷素、C^6烷 基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6滷代烷基、CN、NO2、ORal或SRal，其中所述C1^烷基、C2_6烯基或C2_6 炔基任選被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基取代商素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔 基、CV6 滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、C (0) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、 OC (0) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) NRclRdl、NRclC (0) ORal、C ( = NRg) NRclRdl、NRclC (= NRg) NRclRdl、S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl、NRclS (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRclRdl。
15.權利要求1-13任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中Q是C(0)Rbl、C(O) NRclRdl、C(O) ORal、OC(O)Rb1, OC(O)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(O)Rb1, NRclC(0)NRclRdl、NRclC(O) 0Ra1、C( = NRg)NRclRdl, NRclC( = NRg)NRclRdl, S (0) Rbl、S (0)NRclRdl、S(O)2Rb1, NRclS(O)2Rbl 或 S(O)2NRclRdl0
16.權利要求1-13任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中Q是Cy1、C(O)Rbl、 S(O)2Rbl 或 ORal。
17.權利要求1-16任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中Cy1是芳基或環烷基，各 自任選被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基取代滷素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔 基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CV6滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、C (0) Rbl、 C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) NRclRdl、NRclC (0) 0Ra1、C( = NRg)NRclRdl, NRclC( = NRg)NRclRdl, S (0) Rbl、S (0)NRclRdl、S(O)2Rb1, NRclS(O)2Rbl 和 S(O)2NRclRdl0
18.權利要求1-16任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中Cy1是雜芳基或雜環 烷基，各自任選被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基取代滷素、(；_6烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、C1^6滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO2, 0Ra1、 SRal、C(O)Rbl, C(O)NRcaRdl、C(O)ORal、OC(O)Rb1, OC(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(O)Rb1, NRclC(O) NRclRdl、NRclC (0) ORal、C ( = NRg) NRclRdl、NRclC ( = NRg) NRclRdl、S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl、 NRclS(O)2Rbl 和 S(O)2NRclRdl0
19.權利要求1-18任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R1是H。
20.權利要求
21.權利要求
22.權利要求
23.權利要求
24.權利要求
25.權利要求
26.權利要求
27.權利要求
28.權利要求
29.權利要求或Hg 1-19任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R2是H。1-19任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R2是Cp6烷基。1-19任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R2是甲基。1-19任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R2是Cp6烷氧基。1-19任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R2是甲氧基。1-24任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R3是H。1-25任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R4是H。1-26任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R5是H。1-27任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R6是H。1的化合物或其藥學可接受的鹽，其具有式Ila、lib、lie、lid、lie、IIfQ-N
30.權利要求1-29任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中X是H、滷素、C1^6烷基、 C2_6 烯基、C2_6 炔基、C1-J5 商代燒基、CN、SR\ C(O) Rb、C (0) 0R\ OC (0)R\ OC (0) NRcRd, NRcC (0) NRcRd、C ( = NRg) NRcRd, NRcC ( = NRg) NRcRd, S (0) Rb、S (0) NRcRd 或 S (0) 2Rb。
31.權利要求l-29任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中X是N02、0Ra、C(0)NReRd、 NRcRd、NRcC (0) Rb、NRcC (0) ORa、NRcS (0) 2Rb 或 S (0) ,NRcRd0
32.權利要求1-29任-或 N (CH2CH3)215
33.權利要求1-29任-
34.權利要求1-33任--項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中X是0CH3、0C6H5、N02、NH2-項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中X是H。 -項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中Y是Cp6烷基、C2_6烯基、 C2_6炔基或Cp6滷代烷基，其中所述Cp6烷基、C2_6烯基或C2_6炔基任選被1、2、3、4或5個獨 立地選自以下的取代基取代商素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6滷代烷基、滷代硫烷基、 CN、NO2、ORal、SRal、C (0) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (0) Rbl、 NRclC(O)NRclRd1, NRclC(O)ORal、C( = NRg)NRclRdl、NRclC( = NRg)NRclRdl、S(O)Rbl, S(0)NRclRdl、S (0) 2Rb1、NRclS (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRclRdl。
35.權利要求1-33任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中Y是H、Cy2,滷素、CN、 NO2、ORal、SRal、C(O)Rbl, C(O)NRclRdl、C(O)ORal、OC(O)Rbl, OC(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(O)Rb1, NRclC(O)NRclRd1, NRclC(O)ORal、C( = NRg)NRclRdl、NRclC( = NRg)NRclRdl、S(O)Rbl, S(0)NRclRdl、 S (0) 2Rb1、NRclS (0) 2Rbl 或 S (0) 2NRclRdl。
36.權利要求1-33任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中Y是H。
37.權利要求1-36任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中Cy2是芳基或環烷基，各 自任選被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基取代滷素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔 基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CV6滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、C (0) Rbl、 C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) NRclRdl、NRclC (0) 0Ra1、C( = NRg)NRclRdl, NRclC( = NRg)NRclRdl, S(O)Rbl, S(O)NRclRd1, S(O)2Rb1, NRclS(O)2Rbl 和 S(O)2NRclRdl0
38.權利要求1-36任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，其中Cy是雜芳基或雜環 烷基，各自任選被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基取代滷素、C1^6烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、C1^6滷代烷基、滷代硫烷基、CN、NO2, 0Ra1、 SRal、C(O)Rbl, C(O)NRcaRdl、C(O)ORal、OC(O)Rb1, OC(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(O)Rb1, NRclC(O) NRclRdl、NRclC (0) ORal、C ( = NRg) NRclRdl、NRclC ( = NRg) NRclRdl、S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl、 NRclS(O)2Rbl 和 S(O)2NRclRdl0
39.權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽，其具有式Ilia、IIIb或IIIc
40.權利要求1的化合物，其選自3-(4-(2-(4-(1!1-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-4-(1-(2， 4- 二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)丁腈；4-(1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；4-(1-(2，4_ 二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；4-(1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(2-(苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-ι-基)丁腈；4-(1-(2，4_ 二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(2-(4_嗎啉代苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；3- (4- (2- (4- (1Η-吡唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)~4-(1~ (2， 4- 二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)丁腈；4-(1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(2-(3-(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；4- (1- (2,4- 二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)-3- (4- (2- (1-甲基-IH-吡唑-3-基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；4-(1-(2，4_ 二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(2-(4_苯氧基苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；2- (4- (4- (2- (4- (1H-吡唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)(異 噁唑-5-羰基)哌啶-4-基)乙腈；2_ (1-(異噁唑-5-羰基)-4- (4- (2- (3-(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(4- (4- (2- (3- (1H-四唑-5-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)(異 噁唑-5-羰基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(異噁唑-5-羰基)-4-(4-(2-(4-(嗎啉代磺醯基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈；2_ (1-(異噁唑-5-羰基)-4- (4- (2- (6-甲氧基吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈；2- (3- (4- (2- (4- (1H-吡唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-1-(環 丙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；2- (1-(環丙基磺醯基)-3- (4- (2- (3-(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；N-(4-(4-(l-(3-(氰基甲基)-1-(環丙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-1Η-吡 唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)乙醯胺；2-(1-(環丙基磺醯基)-3-(4-(2-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；2-(1-(環丙基磺醯基)-3- (4- (2- (4-(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；3-(4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)_3_ (哌啶_4_基)丙腈；3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(4-(2-(4_嗎啉代苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3_ (1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-3- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈；3- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3- (1-(苯基磺醯基) 哌啶-4-基)丙腈；3- (1-乙醯基哌啶-4-基)-3- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈；3-(1-苯甲醯基哌啶-4-基)-3-(4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)丙腈；2- (4- (4- (2- (4- (1H-吡唑-1-基)苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡唑-1-基)-1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(環丙基磺醯基)-4- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基) 哌啶-4-基)乙腈；4-(4-(1-(4-(氰基甲基)-1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧 啶-2-基氨基)苯甲醯胺；4-(4-(1-(4-(氰基甲基)-1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧 啶-2-基氨基)-N-(2-羥乙基)苯甲醯胺；4-(4-(1-(4-(氰基甲基)-1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧 啶-2-基氨基)_N，N- 二甲基苯甲醯胺；4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲醯胺；3-(4- (2- (4- (1H-吡唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基 丙腈；3-環戊基-3- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-環戊基-3- (4- (2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-環戊基-3- (4- (2- (3-(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑基)丙腈；3-環戊基-3-(4- (2- (4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈； N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯基)乙醯胺；4-(4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N, N- 二甲 基苯甲醯胺；3-環戊基-3-(4- (2- (4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑基)丙腈；4-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)-3- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)丁腈；3-(4- (2- (4- (1H-吡唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-4- (1-(乙 基磺醯基)哌啶-4-基)丁腈；4-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-ι-基)丁腈；N- (4- (4- (1- (1-氰基-3- (1- (1-甲基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌啶_4_基)丙 烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)乙醯胺；4- (4- (1- (1-氰基-3- (1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)丙烷-2-基)-IH-吡唑-4-基) 嘧啶-2-基氨基)_N，N- 二甲基苯甲醯胺；4-(4-(1-(1-氰基-3-(l-(l-甲基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌啶_4_基)丙 烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲醯胺；4-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(5_甲基-2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；3-(4-(2-(4-(1Η-批唑-1-基)苯基氨基)-5_甲基嘧啶-4-基)_1Η_吡 唑-1-基)-4- (1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)丁腈；4-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(5-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-ι-基)丁腈；N- (4- (4- (1- (1-氰基-3- (1- (1-甲基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌啶_4_基)丙 烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)苯基)乙醯胺；4-(4-(1-(1-氰基-3-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)丙烷-2-基)-1Η-吡 唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲醯胺；4-(4-(1-(1-氰基-3-(l-(l-甲基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌啶_4_基)丙 烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)苯甲醯胺；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；4- (1- (1-甲基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌啶-4-基)-3- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；3-(4-(2-(4-(1!1-吡唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-4-(1-(1_甲 基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌啶-4-基)丁腈；4-(1-(1_甲基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(2-(苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；4-(4-(1-(1-氰基-3-(l-(l-甲基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌啶_4_基)丙 烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲醯胺；4-(4-(1-(1_氰基-3-(l-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)丙烷_2_基)_1Η_吡 唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲醯胺；^(4-(4-(1-(1-氰基-3-(1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)丙烷_2_基)_1Η_吡 唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)乙醯胺；4- (1- (1-甲基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌啶-4-基)-3- (4- (5-甲基-2- (4-嗎啉代 苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；4-(1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(5-甲基-2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；3-(4-(2-(4-(1Η-批唑-1-基)苯基氨基)-5_甲基嘧啶-4-基)_1Η_吡 唑-1-基)-4- (1- (1-甲基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌啶-4-基)丁腈；3-(4-(2-(4-(1Η-吡唑-1-基)苯基氨基)-5_甲基嘧啶-4-基)_1Η_吡 唑-1-基)-4-(1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)丁腈；4-(1- (1-甲基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌啶-4-基)-3-(4- (5-甲基-2-(苯基氨基) 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；4-(1-(2，4_ 二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(5-甲基_2_(苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；4-(4-(1-(1-氰基-3-(1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基磺醯基)哌啶_4_基)丙 烷-2-基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲醯胺；4-(4-(1-(1_氰基-3-(1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)丙烷_2_基)_1Η_吡 唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲醯胺；^(4-(4-(1-(1-氰基-3-(1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-4-基)丙烷_2_基)_1Η_吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)苯基)乙醯胺；4- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶_2_基氨基)苯甲 醯胺；3-(4-(2-(4-(1Η-吡唑-1-基)苯基氨基)-5_甲基嘧啶-4-基)_1Η_吡 唑-1-基)-3-環戊基丙腈；3-環戊基-3-(4-(5-甲基-2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-環戊基-3- (4- (5-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈； 3_環戊基-3-(4-(5-甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)_1Η_吡 唑-1-基)丙腈；3-環戊基-3-(4- (2- (4-甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-IH-吡唑基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(5-甲基_2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-ι-基)丙腈；3_環戊基_3-(4-(2-(4-( 二乙基氨基)苯基氨基)-5_甲基嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-ι-基)丙腈；3_環戊基_3-(4-(2-(4-(乙基(3-羥基丙基)氨基)苯基氨基)-5_甲基嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；4-(4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶_2_基氨基)苯甲酸；3-環戊基-3-(4- (5-甲基-2- (4-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑基)丙腈；4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)-5_甲基嘧啶-2-基氨 基)-Ν-(2-羥乙基)苯甲醯胺；3_環戊基-3-(4-(5-甲基-2-(3-(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)_1Η_吡 唑-ι-基)丙腈；3-(4- (2- (4-氨基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈；4-(4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶_2_基氨基)-N-甲 基苯甲醯胺；4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)-5_甲基嘧啶-2-基氨 基)-N-(l-甲氧基丙烷-2-基)苯甲醯胺；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(4-羥基哌啶-1-羰基)苯基氨基)-5_甲基嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；N- (4- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶_2_基氨基) 苯基)甲磺醯胺；4- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶_2_基氨基)苯基 氨基甲酸甲酯；N- (4- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶_2_基氨基) 苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙醯胺；113-(4-(2-(4-(3_氧代嗎啉代)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-4-(哌 啶-4-基)丁腈；2-(1-(環丙基磺醯基)-3- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基) 氮雜環丁烷-3-基)乙腈；2_ (1-(異噁唑-5-羰基)-4- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈；4-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(2-(4-(3_氧代嗎啉代)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；4-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(2-(4-(3_氧代嗎啉代)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；4-(1_(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(2-(4-(3_氧代嗎啉代)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丁腈；3-環戊基-3-(4- (2- (4- (3-氧代嗎啉代)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基) 丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)_1Η_吡 唑-1-基)丙腈；3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酸；3-環戊基-3- (4- (5-甲氧基-2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-(4-(2-(4-(1Η-吡唑-1-基)苯基氨基)-5_甲氧基嘧啶-4-基)_1Η_吡 唑-1-基)-3-環戊基丙腈；N- (4- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲氧基嘧啶_2_基氨基) 苯基)乙醯胺；4-(4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲氧基嘧啶_2_基氨基)-N， N-二甲基苯甲醯胺；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(2-氧代-1，3-氧雜氮雜環己烷-3-基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)_1Η_吡 唑-ι-基)丙腈；3- (4- (2- (3-氨基苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈；3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲 醯胺；3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N, N- 二甲 基苯甲醯胺；3_環戊基-3-(4-(2-(3-(4-羥基哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)_1Η_吡 唑-ι-基)丙腈；3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N- (2-羥乙12基)苯甲醯胺；3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N- (1-甲氧 基丙烷-2-基)苯甲醯胺；N-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯基)乙 磺醯胺；N-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯基)甲 磺醯胺；3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲 酸甲酯；N-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯基)乙 醯胺；N-(3-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2_(卩比咯烷-1-基)乙醯胺；4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酸；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-ι-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(4-(2-羥乙基)哌嗪羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(批咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(3-氧代哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)_1Η_吡 唑-ι-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(4-羥基哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)丙腈；4- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N-(環丙基 甲基)-N-丙基苯甲醯胺；4- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N-(環丙基 甲基)苯甲醯胺；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈；3- (4- (2- (4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)_3_環 戊基丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(5-甲氧基-2-(4-(2-氧代吡咯烷基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(5-甲氧基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(5-甲氧基-2-(3-(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧啶_4_基)_1Η_吡13唑-ι-基)丙腈；3-環戊基-3- (4- (5-甲氧基-2- (4- (3-氧代嗎啉代)苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(5-甲氧基-2-(3-(2-甲基嘧啶_4_基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(5-甲氧基-2-(4-(2-氧代哌啶基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(5-甲氧基-2-(4-(2-氧代噁唑烷_3_基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(3-(4-(2-羥乙基)哌嗪羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(3-(批咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(3-(3-氧代哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(3-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈；3- (4- (2- (3-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)_3_環 戊基丙腈；3-(4-(2-(3-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)-3-環戊基丙腈；3_環戊基_3-(4-(2-(3-(4-(吡啶-3-基甲基)哌啶羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N- (1- (3-甲 氧基苯基)乙基)苯甲醯胺；3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N-(吡 啶-3-基甲基)苯甲醯胺；3-環戊基-3- (4- (2- (3-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基) 丙腈；3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N- ((5-甲基 異噁唑-3-基)甲基)苯甲醯胺；3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N- (2- (1-甲 基吡咯烷-2-基)乙基)苯甲醯胺；3_環戊基-3-(4-(2-(3-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3- (4- (2- (3- (4-苄基-4-羥基哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)-3-環戊基丙腈；143_環戊基-3-(4-(2-(3-(3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-(4-(1-(2_氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N-((四 氫-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲醯胺；3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N- (1-甲基 哌啶-4-基)苯甲醯胺；3_環戊基-3-(4-(2-(3-(4-苯基哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-ι-基)丙腈；3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N- (1-(吡 啶-2-基)乙基)苯甲醯胺；3_環戊基-3-(4-(2-(3-(3-(3-氟苯基)吡咯烷羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；N- ((3R)-1-(3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基) 苯甲醯基)吡咯烷-3-基)乙醯胺；3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N- (2- (2-氧 代咪唑啉-1-基)乙基)苯甲醯胺；3_環戊基-3-(4-(2-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-(4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N- (2-(吡 啶-3-基)乙基)苯甲醯胺；3_環戊基-3-(4-(2-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N- (2-甲氧 基苄基)苯甲醯胺；3_環戊基-3-(4-(2-(3-(4-苯氧基哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈；3-(4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N- (1-(羥基 甲基)環戊基)苯甲醯胺；4-(4-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯甲 醯基)哌嗪-ι-基)苄腈；N- (1-苄基吡咯烷-3-基)-3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧 啶-2-基氨基)苯甲醯胺；3_環戊基-3-(4-(2-(3-(4-苯基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)丙腈；3-環戊基-3-(4-(2-(3-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1--基)丙月青；3-環戊基-3-(4-(2-(4-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1--基)丙月青；3-環丁基-3-(4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑--ι-基)丙腈3- (4- (2- (4-氨基苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈； 3- (4- (2- (4- (1H-吡唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)~3~環丁基15丙腈；3-環丁基-3-(4-(2-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)丙腈；3-環丁基-3- (4- (2- (4- (3-氧代嗎啉代)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-環丁基-3- (4- (2- (3-(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑基)丙腈；3-環丙基-3- (4- (2- (4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈； 3- (4- (2- (4- (1H-吡唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環丙基丙腈；3-環丙基-3- (4- (2- (4- (2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈；3-環丙基-3- (4- (2- (4- (3-氧代嗎啉代)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-環丙基-3- (4- (2- (3-(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑基)丙腈；N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯基)_2， 6-(順式)-二甲基嗎啉-4-磺醯胺；N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯基)苯 甲醯胺；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-1-(甲基磺醯基)甲磺醯胺；N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯基)_3， 5_ 二氟苯甲醯胺；N，-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯基)_N， N-二甲基磺醯胺；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-5_甲基異噁唑-3-甲醯胺；N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯基)異 噁唑-5-甲醯胺；N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯基)_3， 5_ 二甲基異噁唑-4-甲醯胺；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-1-甲基-IH-吡唑-3-磺醯胺；N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯基)_2， 5_ 二氟苯甲醯胺；3-環戊基-3- (4- (2- (4- (1，1- 二氧化異噻唑烷-2-基)苯基)氨基嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-1-基)丙腈；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯16基)-5- (2-甲基噻唑-4-基)噻吩-2-磺醯胺；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-6-甲基吡啶-2-磺醯胺；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺醯胺；5-氯-N-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)噻吩-2-磺醯胺；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-6-嗎啉代吡啶-3-磺醯胺；四氫呋喃-3-基4- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨 基)苯基氨基甲酸酯；四氫呋喃-3-基3- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨 基)苯基氨基甲酸酯；N-(3-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-1-甲基-IH-吡唑-3-磺醯胺；N-(3-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯基)_N， N-二甲基磺醯胺；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2_(卩比咯烷-1-基)乙醯胺；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙醯胺；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2- (4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2- (3-氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2_嗎啉代乙醯胺；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2_((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)乙醯胺；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙醯胺；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2-(環丙基甲基氨基)乙醯胺；N-(4-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2- (1-甲氧基丙烷-2-基氨基)乙醯胺；2-(4-(5-甲基異噁唑-3-基氧基)-1-(4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環己基)乙腈；3-環戊基-3-(4- (2- (4-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基) 丙腈；174-(4-(1-(2_氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N-((四 氫-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲醯胺；3-環戊基-3- (4- (2- (4- ((3-橋)-3-羥基-8-氮雜雙環[3. 2. 1]辛烷-8-羰基)苯基 氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-環戊基-3-(4- (2- (4- (2-氧雜-6-氮雜三環[3. 3. 1. 1 (3，7)]癸-6-基羰基)苯基) 氨基嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；4-(4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N-(順 式-4-羥基環己基)-N-甲基苯甲醯胺；4- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N-甲 基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺；3-環戊基-3- (4- (2- (4- (S*) - (4，4- 二甲基-2-氧代-I-氧雜-3，7- 二氮雜螺[4. 4] 壬烷-7-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-環戊基-3-(4- (2- (4- (4，4- 二甲基-I-氧雜-7-氮雜螺[4. 4]壬烷-7-羰基)苯基 氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)丙腈；N- ((3S)-1-(4- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基) 苯甲醯基)吡咯烷-3-基)乙醯胺；4-(4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N-(順 式-4-羥基環己基)苯甲醯胺；3-(4-(2-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)-3-環戊基丙腈；(3S)-1-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 甲醯基)吡咯烷-3-甲腈；3-環戊基-3-(4- (2- (4- (3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈；4-(4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N- (1-甲基 哌啶-4-基)苯甲醯胺；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4. 5]癸烷_8_羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(2-(4-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；4-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯甲醯氨 基)哌啶-ι-甲酸乙酯；4- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N- (1-(吡 啶-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲醯胺；3_環戊基_3-(4-(2-(4-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷羰基)苯基氨基)嘧18啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；1-(4-(4-(1-(2_氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯甲醯 基)-N, N- 二甲基哌啶-4-甲醯胺；4- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N- (1- ( 二甲 基氨基)-1_氧代丁烷-2-基)苯甲醯胺；N-(3-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2-(4_甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；N-(3-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2- (3-羥基吡咯烷-1-基)乙醯胺；N-(3-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2- (3-氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-(3-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2- (4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺；N-(3-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺；N-(3-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2-(環丙基甲基氨基)乙醯胺；N-(3-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2_嗎啉代乙醯胺；N-(3-(4-(l-(2-氰基-1-環戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 基)-2-(乙基氨基)乙醯胺；2-(4-(5_甲基異噁唑-3-基氧基)-1-(4-(2-(4-(3_氧代嗎啉代)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環己基)乙腈；2- (4- (5-甲基異噁唑-3-基氧基)-1-(4- (2- (4- (2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環己基)乙腈；2- (1- (4- (2- (4- (IH-吡唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)~4~ (5-甲 基異噁唑-3-基氧基)環己基)乙腈；2-(4-(5-甲基異噁唑-3-基氧基)-1-(4-(2-(3-(噁唑-5-基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環己基)乙腈；3_ (氰基甲基)-3-(4-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環丁 烷甲腈；4-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)嘧 啶-2-基氨基)苯甲酸；4-(4-(1-(2-氰基-1-環丙基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酸；3-環丙基-3-(4-(2-(4-(4-羥基哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-ι-基)丙腈；3-環丙基-3- (4- (2- (4- ((3-橋)-3-羥基-8-氮雜雙環[3. 2. 1]辛烷-8-羰基)苯基 氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-環丙基-3-(4-(2-(4-(批咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；4-(4-(1-(2_氰基-1-環丙基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N-(四 氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺；2- (1-(乙基磺醯基)-3- (4- (2- (4-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；2-(1-(乙基磺醯基)-3-(4-(2-(4-(4-羥基哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；2- (1-(乙基磺醯基)-3- (4- (2- (4- ((3-橋)-3-羥基_8_氮雜雙環[3. 2. 1]辛烷-8-羰 基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；2-(1-(乙基磺醯基)-3-(4-(2-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；4-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)嘧 啶-2-基氨基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺；3-環丙基-3-(4- (2- (4-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基) 丙腈；3- (4- (2- (4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)_3_環丙基丙腈；3-環丙基-3- (4- (2- (4- (2-氧雜-6-氮雜三環[3. 3. 1. 1 (3，7)]癸-6-基羰基)苯基) 氨基嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-環丙基-3-(4-(2-(4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)丙腈；(3R)-1-(4-(4-(1-(2-氰基-1-環丙基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯 甲醯基)吡咯烷-3-甲腈；3-環丙基-3- (4- (2- (4- (3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈；3-環丙基-3-(4-(2-(4-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)丙腈；3-環丙基-3-(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-ι-基)丙腈；N- ((3R)-1-(4- (4- (1- (2-氰基-1-環丙基乙基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基) 苯甲醯基)吡咯烷-3-基)乙醯胺；3-(4-(2-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)-3-環丙基丙腈；3-環丙基-3-(4-(2-(4-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-環丙基-3-(4-(2-(4-(3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)丙腈；4-(4-(4-(1-(2_氰基-1-環丙基乙基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基)苯甲醯 基)氨基哌啶-ι-甲酸乙酯；202-(3-(4-(2-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；1-(乙基磺醯基)-3- (4- (2- (4- (2-氧雜-6-氮雜三環[3. 3. 1. 1 (3，7)]癸-6-基羰基) 苯基)氨基嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基乙腈；(1-(乙基磺醯基)-3-4-(2-(4-((4_甲氧基哌啶-1-基)羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基氮雜環丁烷-3-基)乙腈；1-(4- (4- (1- (3-(氰基甲基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-IH-吡唑-4-基) 嘧啶-2-基氨基)苯甲醯基)吡咯烷-3-甲腈；2-(1-(乙基磺醯基)-3-(4-(2-(4-(3_甲氧基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；2-(1-(乙基磺醯基)-3-(4-(2-(4-(3_羥基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；2-(1-(乙基磺醯基)-3-(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；N-(l-(4-(4-(l-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-1Η-吡 唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲醯基)吡咯烷-3-基)乙醯胺；2-(3-(4-(2-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)_1Η_吡 唑-1-基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；2-(3-(4-(2-(4-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；2-(1-(乙基磺醯基)-3-(4-(2-(4-(3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；4- (4- (4- (1- (3-(氰基甲基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-IH-吡唑-4-基) 嘧啶-2-基氨基)苯甲醯氨基)哌啶-1-甲酸乙酯；4-(4-(1-(3-氰基-1-(氰基甲基)環丁基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酸；4- (4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲氧基嘧啶_2_基氨基)苯 甲酸；3_ (氰基甲基)-3- (4- (2- (4-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)環丁烷甲腈；3_(氰基甲基)-3-(4-(2-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)環丁烷甲腈；4- (4- (1- (3-氰基-1-(氰基甲基)環丁基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-N-(四 氫-2Η-吡喃-4-基)苯甲醯胺；3_(氰基甲基)-3-(4-(2-(4-(3_羥基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)環丁烷甲腈；4-(4-(1-(3-氰基-1-(氰基甲基)環丁基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨 基)-N-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)苯甲醯胺；3-(4-(2-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷甲腈；3_ (氰基甲基)-3-(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)環丁烷甲腈；3_ (氰基甲基)-3-(4-(2-(4-(3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)環丁烷甲腈；3_(氰基甲基)-3-(4-(2-(4-(4_甲氧基哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)環丁烷甲腈；3_(氰基甲基)-3-(4-(2-(4-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環丁烷甲腈；1-(4-(4-(1-(3-氰基-1-(氰基甲基)環丁基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨基) 苯甲醯基)吡咯烷-3-甲腈；3-(4-(2-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基)-3-(氰基甲基)環丁烷甲腈；^(1-(4-(4-(1-(3-氰基-1-(氰基甲基)環丁基)-IH-吡唑-4-基)嘧啶_2_基氨 基)苯甲醯基)吡咯烷-3-基)乙醯胺；3_ (氰基甲基)-3- (4- (2- (4- ((3-橋)-3-羥基-8-氮雜雙環[3. 2. 1]辛烷-8-羰基) 苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)環丁烷甲腈；3_ (氰基甲基)-3-(4-(2-(4-(4-羥基哌啶-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基)環丁烷甲腈；3-環戊基-3-(4- (5-甲氧基-2- (4-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-1-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(5-甲氧基-2-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-ι-基)丙腈；3_環戊基-3-(4-(5-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪羰基)苯基氨基)嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；4-(4- (1- (2-氰基-1-環戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-5-甲氧基嘧啶-2-基氨 基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺；3_環戊基-3-[4-(2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-1-基]丙腈；3_(氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈；3-(4- {2- [ (4-嗎啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基} -IH-吡唑-1-基)-3-(四氫-2H-吡 喃-4-基)丙腈；4-[(4-{1-[2-氰基-1-(四氫-2!1-吡喃-4-基)乙基]-IH-吡唑-4-基}嘧啶_2_基) 氨基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺；3- [4- (2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]-3-(四 氫-2H-吡喃-4-基)丙腈；3_ [4-(2-{[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]-3-(四 氫-2H-吡喃-4-基)丙腈；223-{4-[2-({4-[(4_羥基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-IH-吡 唑-1-基} -3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙腈；3-{4-[2-({4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-IH-吡 唑-1-基} -3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙腈；1-{4-[(4-{1-[2-氰基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]_1Η_吡唑-4-基}嘧 啶-2-基)氨基]苯甲醯基}哌啶-4-甲腈；3- (4- {2- [ (4- {[ (3R) -3-羥基吡咯烷基]羰基}苯基)氨基]嘧啶_4_基}-IH-吡 唑-1-基)-3-(四氫-2Η-吡喃-4-基)丙腈；3-(4-{2-[(4-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)氨基]嘧 啶-4-基} -IH-吡唑-1-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙腈；(3幻-1-{4-[(4-{1-[2-氰基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-IH-吡唑-4-基}嘧 啶-2-基)氨基]苯甲醯基}吡咯烷-3-甲腈；1-[4-({4-[1-(2-氰基-1-環丙基乙基)-IH-吡唑-4-基]嘧啶_2_基}氨基)苯甲 醯基]哌啶-4-甲腈；1- {4- [ (4- {1- [3-(氰基甲基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基} 嘧啶-2-基)氨基]苯甲醯基}哌啶-4-甲腈；3-環丙基-3-[4-(5-甲氧基-2-{[3-(l，3-噁唑_5_基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈；3-環丙基-3- (4- {5-甲氧基-2- [ (3-硝基苯基)氨基]嘧啶-4-基} -IH-吡唑-1-基) 丙腈；3- ({4-[1- (2-氰基-1-環丙基乙基)-IH-吡唑-4-基]-5-甲氧基嘧啶_2_基}氨 基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺；3-環丙基-3-[4-(5-甲氧基_2-{[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈；3-環丙基-3- (4- {2- [ (3- {[ (3R) -3-羥基吡咯烷基]羰基}苯基)氨基]-5-甲氧 基嘧啶-4-基}-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-環丙基-3- (4- {5-甲氧基-2- [ (3- {[ (3S) -3-甲氧基吡咯烷基]羰基}苯基) 氨基]嘧啶-4-基} -IH-吡唑-1-基)丙腈；(3S)-l-[3-({4-[l-(2-氰基-1-環丙基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-5-甲氧基嘧 啶-2-基}氨基)苯甲醯基]吡咯烷-3-甲腈；3-環丙基-3-[4-(5-甲氧基_2-{[3-(嗎啉-4-基羰基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈；3-環丙基-3-{4-[2-({3-[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)-5_甲氧基嘧 啶-4-基]-IH-吡唑-1-基]丙腈；3-環丙基-3- {4- [5-甲氧基-2- ({3- [ (4-甲氧基哌啶基)羰基]苯基}氨基)嘧 啶-4-基]-IH-吡唑-1-基}丙腈；1-[3- ({4- [1- (2-氰基-1-環丙基乙基)-IH-吡唑-4-基]-5-甲氧基嘧啶_2_基}氨 基)苯甲醯基]哌啶-4-甲腈；3-環丙基-3- (4- {2- [ (3- {[ (3-橋)-3-羥基-8-氮雜雙環[3. 2. 1]辛-8-基]羰基}苯基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-({4-[1-(2-氰基-1-環丙基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-5-甲氧基嘧啶_2_基}氨 基)-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]苯甲醯胺；3- [4- (2- {[3-(氮雜環丁烷-1-基羰基)苯基]氨基} -5-甲氧基嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基]-3-環丙基丙腈；3_ (氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基]環丁烷甲腈；3_(氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(2_氧代-1，3-氧雜氮雜環己烷-3-基)苯基]氨基} 嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈；3_ (氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基]環丁烷甲腈；3_(氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(2_氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈；3_(氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈；3_(氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(1Η-吡唑-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)_1Η_吡 唑-1-基]環丁烷甲腈；3_ (氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基]環丁烷甲腈；3_ (氰基甲基)-3-[4-(2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基]環丁烷甲腈；3_ (氰基甲基)-3-[4-(2-{[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-IH-吡 唑-1-基]環丁烷甲腈；3- (4- {2- [ (3-氨基苯基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}-IH-吡唑-1-基)-3-環丙基 丙腈；3-環丙基-3-[4-(2-{[3-(1，1-二氧化異噻唑烷-2-基)苯基]氨基}_5_甲氧基嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈；4-[1-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-4-基]-3-{4-[5-甲氧基-2-(吡啶-3-基氨基)嘧 啶-4-基]-IH-吡唑-1-基]丁腈；和3_(氰基甲基)-3-[4-(2-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]氨基}嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁烷甲腈， 或其藥學可接受的鹽。
41.一種組合物，其包含權利要求1至40任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，以及至 少一種藥學可接受的載體。
42.權利要求41的組合物，其適用於局部施用。
43.調節一種或多種激酶活性的方法，該方法包括使該激酶與權利要求1至40任一項 的化合物接觸。
44.權利要求43的方法，其中至少一種激酶是Ser/Thr激酶。
45.權利要求44的方法，其中該Ser/Thr激酶是受體Ser/Thr激酶。
46.權利要求44的方法，其中該Ser/Thr激酶是非受體Ser/Thr激酶。
47.權利要求44的方法，其中該Ser/Thr激酶是TGF-β R、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷 酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、Akt 或 mTOR。
48.權利要求43的方法，其中至少一種激酶是Tyr激酶。
49.權利要求48的方法，其中該Tyr激酶是受體Tyr激酶。
50.權利要求49的方法，其中該受體Tyr激酶是EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、 IGF-1R、IR-R、PDGFa R、PDGFβ R, CSFIR、KIT、FLK-II, KDR/FLK—1、FLK—4、flt—1、FGFRl、 FGFR2、FGFR3、FGFR4、c_Met、Ron、Sea、TRKA, TRKB, TRKC, FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphAl、 EphA2、EphA3、EphB2、EphB4 或 Tie2。
51.權利要求48的方法，其中該Tyr激酶是非受體Tyr激酶。
52.權利要求51的方法，其中該非受體Tyr激酶是Src、Fyn、Lck、Fgr,Btk、Fak, SYK, FRK、JAK 或 ABL0
53.權利要求52的方法，其中該非受體Tyr激酶是JAK。
54.權利要求53的方法，其中所述JAK是JAK1、JAK2、JAK3或ΤΥΚ2。
55.權利要求53的方法，其中所述JAK是JAKl或JAK2。
56.權利要求53的方法，其中所述JAK是JAK2。
57.權利要求53的方法，其中所述JAK是突變體。
58.權利要求57的方法，其中所述突變體JAK攜帶V617F、F537_K539delinsL、 H538QK539L、K539L 或在 JAK2 的突變中的 N542_E543del。
59.權利要求43的方法，其中所述調節是抑制。
60.權利要求43的方法，其中所述化合物是一種激酶超過另一種激酶的選擇性抑制劑。
61.權利要求43的方法，其中所述化合物是JAK2超過JAK1、JAK3和TYK2的選擇性抑 製劑。
62.權利要求43的方法，其中該化合物抑制JAK2。
63.權利要求43的方法，其中一種以上的式I化合物用於抑制一種激酶的活性。
64.權利要求63的方法，其中該激酶是JAK2。
65.權利要求43的方法，其中一種以上的式I化合物用於抑制一種以上激酶。
66.權利要求65的方法，其中至少一種激酶是JAK2。
67.權利要求43的方法，其中該化合物與另一種激酶抑制劑組合使用以抑制一種激酶 的活性。
68.權利要求67的方法，其中該激酶是JAK2。
69.權利要求43的方法，其中其中該化合物與另一種激酶抑制劑組合使用以抑制一種 以上激酶的活性。
70.權利要求69的方法，其中至少一種激酶是JAK2。
71.權利要求69的方法，其中至少兩種激酶是ABLl和JAK2。
72.治療患者疾病的方法，其中所述疾病與一種或多種激酶的異常活性有關，該方法包 括給所述患者施用治療有效量的權利要求1至40任一項的化合物。
73.權利要求72的方法，其中該疾病的特徵是JAK的異常活性。
74.權利要求72的方法，其中施用一種以上式I化合物。
75.權利要求72的方法，其中該化合物與另一激酶抑制劑組合施用。
76.權利要求72的方法，其中所述疾病是同種異體移植物排斥或移植物抗宿主病。
77.權利要求72的方法，其中所述疾病是自身免疫性疾病。
78.權利要求77的方法，其中所述自身免疫性疾病是皮膚障礙、多發性硬化、類風溼性 關節炎、幼年型關節炎、I型糖尿病、狼瘡、炎性腸病、克羅恩病、重症肌無力、免疫球蛋白腎 病、心肌炎或自身免疫性甲狀腺障礙。
79.權利要求77的方法，其中所述自身免疫性疾病是大皰性皮膚障礙。
80.權利要求79的方法，其中所述大皰性皮膚障礙是尋常天皰瘡(PV)或大皰性類天皰 瘡(BP)。
81.權利要求77的方法，其中所述疾病是皮膚障礙。
82.權利要求81的方法，其中所述皮膚障礙是特應性皮炎、銀屑病、皮膚致敏、皮膚刺 激、皮疹、接觸性皮炎或過敏性接觸性致敏。
83.權利要求77的方法，其中所述疾病是病毒病。
84.權利要求83的方法，其中所述病毒病是EB病毒(EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、 HTLVl、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)或人乳頭狀瘤病毒(HPV)。
85.權利要求77的方法，其中所述疾病是癌症。
86.權利要求85的方法，其中所述癌症是實體瘤。
87.權利要求85的方法，其中所述癌症是前列腺癌、腎癌、肝癌、乳癌、肺癌、甲狀腺癌、 卡波西肉瘤、卡斯爾曼氏病或胰腺癌。
88.權利要求85的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
89.權利要求85的方法，其中所述癌症是血液性癌症。
90.權利要求85的方法，其中所述癌症是淋巴瘤、白血病或多發性骨髓瘤。
91.權利要求85的方法，其中所述癌症是急性成淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性骨髓單 核細胞性白血病(CMML)、慢性髓細胞樣白血病(CML)、非典型性CML或非典型性CMML。
92.權利要求72的方法，其中所述患者是幼年個體。
93.權利要求85的方法，其中所述癌症是皮膚癌症。
94.權利要求93的方法，其中所述皮膚癌症是表皮T-細胞淋巴瘤或表皮B-細胞淋巴瘤。
95.權利要求85的方法，其中所述癌症是多發性骨髓瘤。
96.權利要求77的方法，其中所述疾病的特徵是突變體JAK2。
97.權利要求96的方法，其中所述突變體JAK2的至少一種突變位於所述JAK2的假-激 酶區域。
98.權利要求77的方法，其中所述疾病是骨髓增生障礙。
99.權利要求98的方法，其中所述骨髓增生障礙(MPD)是真性紅細胞增多(PV)、特發 性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纖維變性的髓樣化生(MMM)、慢性髓細胞性白血病(CML)、 慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、嗜酸細胞過多症候群(HES)、特發性骨髓纖維變性 (IMF)或系統性肥大細胞病(SMCD)。
100.權利要求77的方法，其中所述疾病是炎性疾病。
101.權利要求100的方法，其中所述疾病是眼的炎性疾病。
102.權利要求101的方法，其中所述疾病是虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎或結膜炎。
103.權利要求100的方法，其中所述疾病是呼吸道的炎性疾病。
104.權利要求103的方法，其中所述炎性疾病與上呼吸道有關。
105.權利要求100的方法，其中所述炎性疾病與下呼吸道有關。
106.權利要求100的方法，其中所述炎性疾病是炎性肌病。
107.權利要求100的方法，其中所述炎性疾病是心肌炎。
108.權利要求77的方法，其中所述疾病是局部缺血再灌注或與局部缺血性事件有關的。
109.權利要求77的方法，其中所述疾病是起因於癌症或與癌症有關的食慾缺乏或惡 病質。
110.權利要求77的方法，其中所述疾病是起因於癌症或與癌症有關的疲勞。
111.治療患者自身免疫性疾病、皮膚障礙、病毒病、癌症或骨髓增生障礙的方法，該方 法包括給所述患者施用治療有效量的權利要求1至40任一項的化合物。
112.權利要求111的方法，其中施用一種以上式I化合物。
113.權利要求111的方法，其中該式I化合物與其它激酶抑制劑組合施用。
全文摘要
本發明提供了取代的雙環雜芳基化合物，包括，例如，4-吡唑基-N-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-N-雜芳基嘧啶-2-胺，其調節激酶的活性，並且可用於治療與激酶活性相關的疾病包括，例如，免疫相關疾病、皮膚障礙、骨髓增生障礙、癌症和其它疾病。
文檔編號C07D401/14GK101910152SQ200880123789
公開日2010年12月8日 申請日期2008年11月13日 優先權日2007年11月16日
發明者J·D·羅傑斯, W·姚, Y·李 申請人:因塞特公司