Vla-4拮抗劑的製作方法

2023-05-02 09:20:36 1

專利名稱：：Vla-4拮抗劑的製作方法VLA-4拮抗劑發明背景VLA-4("極新的抗原-4";CD49d/CD29;或a4(3,)是表達於除血小板和成熟中性白細胞外的所有白細胞，包括樹突細胞和巨噬細胞樣細胞的整聯蛋白，它是這些細胞類型的細胞-細胞和細胞-基質間相互作用的關鍵介質。VLA-4的配體包括血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)、纖連蛋白(FN)的CS-1結構域和基質蛋白、骨橋蛋白(osteopontm)。現出對包括哮喘、多發性硬化、炎症性腸病、多發性骨髓瘤和類風溼性關節炎的疾病的幾種動物才莫型的預防和治療效果。抗a4的人源單克隆抗體那他珠單抗(natalizumab)(Tysabri,Elan/Biogen)已經表現出對多發性硬化(D.H.Miller等，5"g/朋dJow/7a/0/A^;Ac,'"e,348,15(2003))和克羅恩氏病(S.Ghosh等，五wg/朋d加層/348,23(2C)03))的治療效果。在治療哮喘、關節炎、多發性硬化和克羅恩氏病的早期臨床試驗中，還有幾種VLA-4拮抗劑。在用那他珠單抗的早期臨床試驗中，觀察到淋巴細胞增多(VLA-4功能阻滯的^齊代標誌物)和>80%受體佔據(receptoroccupancy)。據報導，在大鼠的實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)試驗，一種皮下給藥後的多發性石更化的動物模型中，小分子VLA-4拮抗劑表現出機能活性(D.R.Leone等，丄P/wrrwaco/.7Tera;.,305,U50(2003)。該化合物表現出誘導淋巴細胞增多並具有緩慢的離解速度(離開速度)，導致VLA-4-承載細胞上的顯著並持續的受體佔據。原稿中所述的EAE模型中的受體佔據、；沐巴細胞增多和功效之間有正相關性。表現出具有從Jurkat細胞上的VLA-4緩慢離解(離開速度)的一系列異煙醯基-L-氨基苯丙氨酸衍生物報導於G.Doherty等，歷oorg朋/ccfeMe血/"(3/C7z綴加廠y13,1891(2003)中。然而,經進一步鑑定的化合物表現出極差的藥物動力學性質，例如低口服生物利用率，中度至高度的血漿清除率和短半衰期，使其不適於經口給藥。本發明化合物是有效的VLA-4拮抗劑，它能實現和保持允許口服的足夠時間的受體佔據。發明概述本發明的4-硫代、4-亞磺醯基和4-磺醯基脯氨酸衍生物是VLA-4整聯蛋白的拮抗劑，並用於由VLA-4-結合和細胞粘附和激活介導的疾病的治療、預防和抑制。此外，經口服後，本發明化合物表現出顯著的VLA-4承載細胞的受體佔據，並適於每日口服一次、兩次或三次。本發明也涉及含有這類化合物的組合物和採用這類化合物的治療方法。發明詳述本發明包括一類式I化合物formulaseeoriginaldocumentpage8或其藥學上接受的鹽，其中:q是0或1;V和W獨立選自(l)Cw烷基，(2)卣素和(3)C,-3烷氧基；X和Y可獨立為氧或不存在；Z是N或N+0-;R'選自(l)氫，(2)Cw。烷基，(3)-(Cw。烷基)-芳基，(4)-(CM0烷基)-0-Cw。烷基，(5)-(Cw。烷基)-OC(0)-Cw。烷基，(6)-(C,.,o烷基)-OC(O)-芳基，(7)-(Cw。烷基)-OC(0)0-Cwo烷基，和(8)-(CV,。烷基)-N+(Cw烷基)3;其中烷基任選被l-3個獨立選自Ra的取代基取代，和芳基任選被1-3個獨立選自Rb的取代基取代；R2和R3獨立選自H、-SCVC,.3烷基、CN、CF3、OCF3和卣素；R4選自:Cw。烷基，C^。鏈烯基、C^。炔基、Cy和Cy畫Cwo烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy任選被l-4個獨立選自W的取代基取代；Ra選自(l)-ORd,(2)-NRdS(0)mRe,(3)-N02,(4)滷素，(5)-S(0)mRd,(6)-SRd,(7)-S(0)2ORd,(8)-S(0)mNRdRe,(9)-NRdRe，(10)畫0(CR^)nNRdRe,(ll)-C(0)Rd,(12)-C02Rd,(13)-C02(CR^s)nCONRdRe,(14)畫OC(0)Rd,(15)-CN,(16)-C(0)NRdRe,(17)-NRdC(0)Re,(18)-OC(0)NRdRe，(19)-NRdC(0)ORe,(20)-NRdC(0)NRdRe,(21)-CRd(N-ORe),(22)CF3,(23)-OCF3,(24)C3.8環烷基，和(25)雜環基；其中環烷基和雜環基任選被1-3個獨立選自『的基團取代；Rb選自(l)選自Ra的基團，(2)Cw。烷基，(3)Cw。鏈蜂基,(4)C2-,。炔基，(5)芳基和(6)-(C,.,。烷基)-芳基，其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基任選被1-3個獨立選自W的取代基取代；Re是(l)滷素，(2)氨基，(3)羧基，(4)Cw烷基，(5)Cw烷氧基，(6)芳基，(7)-(CM烷基)-芳基,(8)羥基，(9)CF3,(10)OC(O)CM烷基，(11)-CN和(12)-SC^Cwo烷基；Rd和Re獨立選自氫、Cw。烷基、CV,。鏈烯基、C二。炔基、Cy和Cy-Cw。烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy任選被l-4個獨立選自W的取代基取代；或Rd和Re與它們所連接的原子一起，形成含有0-2個獨立選自O、S和N-Rh的另外雜原子的4-7元雜環；其中所述環任選被1-4個獨立選自Re的取代基取代；Rf和Rg獨立選自氫、Cw。烷基、Cy和Cy-Cw。烷基；或Rf和Rg與它們所連接的碳原子一起，形成含有0-2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環；Rh選自Rf和-C(O)Rf;Cy選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；各m獨立為0、1或2;和各n獨立為1、2、3或4。在該組中，本發明包括式I化合物的一個亞組，其中V和W之一是卣素而另一個選自囟素、C,-3烷基和C"3烷氧基。在該亞組化合物中，本發明包括一類式I化合物，其中V和W之一是氯代基而另一個是氯代基或曱氧基。在該類中，本發明包括一亞類化合物，其中V和W各為氯代基。仍在該組化合物中，本發明包括式I化合物的一個亞組，其中R'選自氫、C^烷基、-(CM烷基)OC(O)-CM烷基和-(CM烷基)OC(O)-C"4坑基。仍在該組化合物中，本發明包括式I化合物的一個亞組，其中R1是氫。仍在該組化合物中，本發明包括式I化合物的一個亞組，其中R1是CM坑基。仍在該組化合物中，本發明包括式I化合物的一個亞組，其中R:是氫而W是CN。仍在該組化合物中，本發明包括式I化合物的一個亞組，其中R'選自C^烷基、環烷基和芳基。仍在該組化合物中，本發明包括式Ia化合物的一個亞組formulaseeoriginaldocumentpage11/Ia或其藥學上接受的鹽，其中q是0或1;X和Y可獨立為氧或不存在；W選自氫和乙基；和R"選自C,—6烷基、環戊基、環己基和苯基。在該亞組中，本發明包括一類式Ia化合物，其中q是0。仍在該亞組中，本發明包括一類式Ia化合物，其中q是l。仍在該亞組中，本發明包;fe—類式Ia化合物，其中X和Y不存在。仍在該亞組中，本發明包括一類式Ia化合物，其中X是氧和Y不存在。仍在該亞組中，本發明包括一類式Ia化合物，其中X和Y是氧。本發明還包括下述各個方面。另一方面，本發明向哺乳動物提供預防或治療由細胞粘附介導的疾病、障礙、病症或症狀的方法，它包括給予所述哺乳動物有效量的式I化合物。該方面包括式I化合物在製備用於治療由哺乳動物細胞粘附介導的疾病、障礙、病症或症狀的藥物中的用途。在一個實施方案中，所述疾病或障礙選自哞喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、多發性石更化、動脈粥樣^t化、炎症性腸病、類風溼性關節炎、器官移植、急性白血病和鐮狀細胞貧血。另一方面，本發明提供預防哺乳動物VLA-4作用的方法，它包括給予所述哺乳動物治療有效量的式I化合物。本發明的另一方面提供藥用組合物，它包括式I化合物和藥學上可接受的載體。"烷基"及具有前綴"alk"的其它基團，例如烷氧基、烷醯基，意指可為直鏈或支鏈或它們的組合的碳鏈。烷基的實例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。"鏈烯基"意指含有至少一個碳-碳雙鍵並可為直鏈或支鏈或它們的組合的碳鏈。鏈烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、l-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。"炔基"意指含有至少一個碳-碳三鍵並可為直鏈或支鏈或它們的組合的碳鏈。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、3-甲基小戊炔基、2-庚炔基等。"環烷基"意指各有3-10個碳原子的單-或雙環飽和碳環。該術語還包括稠合到芳基的單環，其中的連接點在非芳族部分上。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氫萘基、十氬萘基、2,3-二氬化茚基等。"芳基"意指只含有碳原子的單-或雙環芳環。該術語還包括稠合到單環環烷基或單環雜環基的芳基，其中的連接點在芳族部分上。芳基的實例包括苯基、萘基、2,3-二氫化茚基、茚基、四氫萘基、2,3-二氫苯並呋喃基、二氫苯並吡喃基、1,4-苯並二氧雜環己烷基等。"雜芳基"意指含有至少一個選自N、O和S的雜原子的單-或雙環芳環，各環含有5-6個原子。雜芳基的實例包括吡咯基、異嗨唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、嗨二唑基、p塞二唑基、p塞唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三p秦基、p塞吩基、嘧啶基、噠p秦基、吡嗪基、苯並嗯唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、呋喃並(2,3-b)吡啶基、喹啉基、。引咮基、異喹啉基等。"雜環基"意指含有至少一個選自N、S和O的雜原子的單-或雙環飽和環，所述各環具有3-10個原子，其中的連接點可為碳或氮。該術語還包括稠合到芳基或雜芳基的單環雜環，其中的連接點在非芳族部分。"雜環基"的實例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、2,3-二氫呋喃並(2，3-b)吡啶基、苯並嗯嗪基、四氫喹啉基(tetrahydrohydroquinolinyl)、四氬異者啉基、二氬卩引。朱基等。該術語還包括不是芳族的部分不飽和單環，例如經氫連接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(lH,3H)-嗜啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。"滷素"包括氟、氯、溴和碘。光學異構體-非對映異構體-幾何異構體-互變異構體式I化合物含有一個或多個不對稱中心，並因而可作為外消旋體和外消旋混合物、單一的對映異構體、非對映異構體混合物和單一的非對映異構體出現。本發明意欲包括式I化合物的所有這類異構體形式。本文所述的某些化合物含有烯式雙鍵，除非另有說明，它們打算包括E和Z幾何異構體。本文所述的稱為互變異構體的某些化合物可存在不同的氫連接點。這類實例可為酮，其烯醇形式被稱為酮-烯醇互變異構體。單一的互變異構體及其混合物包含於式I化合物中。通過例如，從適當溶劑，例如，MeOH或EtOAc或它們的混合物中分級結晶，式I化合物被分離成對映異構體的非對映異構體對。這樣得到的對映異構體對可經常規方法，例如，通過採用作為拆分劑的光學活性胺或用手性HPLC柱，分離成單一的立體異構體。作為選擇，可通過採用已知構型的光學純原料或試劑的立體有擇合成得到通式I或Ia的化合物的任何對映異構體。盜術語"藥學上可接受的鹽"指由藥學上可接受的、包括無機或有機鹼和無機或有機酸的無毒》成或酸製備的鹽。衍生自無機;威的鹽包括鋁、銨、4丐、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅鹽等。特別優選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。衍生自藥學上可接受的有機無毒鹼的鹽包括伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，環胺和陽離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二千基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二曱基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴明、異丙基胺、賴氨酸、曱基葡糖胺、嗎啉、哌。秦、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三曱胺、三丙胺、氨丁三醇等的鹽。當本發明的化合物是鹼性時，鹽可製備自藥學上可接受的無毒酸，包括無機和有機酸。這類酸包括乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、穀氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、^疇酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優選檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來酸、磷酸、^L酸和酒石酸。應理解，如本文所用的，在涉及式I化合物時，打算還包括藥學上可接受的鹽。用途式I化合物拮抗VLA-4整聯蛋白作用的能力使其用於預防或逆轉由VLA-4對其各種配體的結合誘導的症狀、障礙或疾病。因此，這些拮抗劑會抑制細胞粘附過程，包括細胞活化、遷移、增殖和分化。因此，本發明的另一方面提供一種治療(包括預防、緩解、減輕或抑制)由VLA-4結合和細胞粘附和激活介導的疾病或障礙或症狀的方法，它包括給予哺乳動物有效量的式I化合物。這類疾病、障礙、病症或症狀是，例如，(1)多發性硬化，(2)哮喘，(3)過敏性鼻炎，(4)過敏性結膜炎，(5)炎性肺疾病，(6)類風溼性關節炎，(7)膿毒性關節炎，(8)I型糖尿病，(9)器官移植排斥，(10)再狹窄，(11)自體骨髓移植，(12)病毒感染的炎性後遺症，(13)心肌炎，(14)炎症性腸病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病，(15)某些類型的基於毒性和免疫的腎炎，(16)接觸性皮膚過敏，(17)銀屑病，(18)瘤轉移，(19)動脈粥樣硬化，(20)鐮狀細胞貧血，(21)某些急性白血病，(22)各種黑素瘤、癌和肉瘤(包括多發性骨髓瘤)；(23)急性呼吸窘迫症候群；(24)眼色素層炎；(25)循環性休克；(26)肝炎和(27)慢性阻塞性肺疾病。本發明化合物可用於治療非人類的哺乳動物，包括例如，馬、貓、狗、牛和豬的上述疾病、障礙、病症或症狀。本化合物還吸病症，包括治療馬的復發性氣管阻塞，一般稱為馬氣喘病。動物疾病模型中得到證實。下列為這類動物疾病模型的實例i)實驗性的過敏性腦脊髓炎，一種類似多發性硬化的神經元的脫髓鞘模型(例如，參見T.Yednock等，HMlirs,356,M.(1993)和E.Keszthelyi等，Nfiumk^,42，1053(1996));ii)作為各期哮喘模型的羊和豚鼠的支氣管反應過強(例如，參見W.M.Abraham等，J.Clin.Invest.93,776(1993)和A.A.Y.Milne和P,P.Piper,Eur.J.Pharmacol282.243(1995));in)作為炎性關節炎^t型的大鼠的佐劑誘發的關節炎(參見C.Barbadillo等，Arthr.Rhe薩.(Suppl.),M95(1993)和D.Seiffge,LRh固atoL21,12(1996));iv)NOD小鼠的adoptive自體免疫糖尿病(參見J.L.Baron等，.T.Clin.Tnvest.:21,1700(1994),A.Jakubowski等，.T.I麵翻l—155，938(1995)和X.D.Yang等，Diabetes，46,1542(1997));v)作為器官移植模型的鼠的賁門的同種移植物的存活(參見M.Isobe等，丁ranplant.Proc.:26,867(1994)和S.Molossi等，.T.ClinInvest.:￡1,2601(1995》；vi)棉花頂絹毛猴(cotton-toptamarins)的自發慢性結腸炎，它類似於人潰痴性結腸炎，一種炎症性腸病類型(參見D.K.Podolsky等，J.ClinT證st一22,372(1993》；vii)作為皮膚過敏反應模型的接觸性過敏模型(參見T.A.Ferguson和T.S.Kupper,.T.Immunol,透，1172(1993)和P.L.Chisholm等，Eur.J.Immunol.，21,682(1993》；viii)急性腎毒性腎炎(參見M.S.Mulligan等，.T.Clin.lnY￡SL,91.577(1993));ix)瘤轉移(例如，巻IM.EdwardCurr.OpinOncol"7:185(1995》;x)實驗性自體免疫曱狀腺炎(參見R.W.McMurmy等，Autoimmunity23:9(1996、:xi)大鼠動脈梗塞後的局部組織損傷(參見F.Squadrito等，Eur.J.PharmacolmI53(I996));xii)VLA-4抗體對TH2T-細胞細胞因子產生包括IL-4和IL-5的抑制，它會削弱i憤《紅TC1i腦lT匿sti—n通，3083(1997);xiii)靈長類和小鼠的VLA-4整聯蛋白抗體長期移動重新定居(repopulating)細胞並促進細胞因子誘導的移動(Bkod,904779-4788(1997);xiv)鐮狀網織紅細胞對VCAM-I的粘附(Blood85268-274(1995)和Blood884348-4358(1996);xv)趨化因子基質細胞衍生因子1調節VLA-4整聯蛋白誘發的對CS-1/纖連蛋白和VCAM-1的多發性骨髓瘤細胞粘附(Blood—97，346-3512001);xvi)抗-a4整聯蛋白抗體抑制多發性骨髓瘤和相關的破壞骨的骨質溶解的發展(參見Y.Mori等，Blood-1042149-2154)。劑量範圍當然，式I化合物的預防或治療劑量的量隨要治療的疾病的性質和嚴重性，並隨所用的具體式I化合物及其給藥途徑而變。劑量也會隨個體患者的年齡、體重和響應而變。一般說來，哺乳動物的曰劑量範圍介於約0.001mg-約100mg每公斤體重，單一或分開的劑量優選0.01mg-約50mg每公斤體重，和最優選0.1-10mg每公斤體重。另一方面，在某些情況下，可能必須使用超出這些限制的劑量。採用靜脈內給藥使用組合物時，適用的劑量範圍介於約0.01mg-約25mg(優選0.1mg-約10mg)的式I化合物每公斤體重每曰。在採用口服組合物的情況下，適用的劑量範圍介於，例如，約0.01mg-約100mg式I化合物每公斤體重每日，優選約0.1mg-約10mg每公斤體重。採用舌下給藥使用組合物時，適用的劑量範圍介於0.01mg-約25mg(優選0.1mg-約5mg)式I化合物每公斤體重每日。為治療哮喘，可每日一次、兩次、三次，經口/吸入/舌下等，以介於約0.1mg/kg-約100mg/kg,優選約1mg/kg-10mg/kg的劑量，使用式I化合物。該劑量可作為單一日劑量或分為每日兩次或三次分劑量給藥。為治療多發性硬化，可每日一次、兩次、三次，經口/吸入/舌下等，以介於約0.1mg/kg-約100mg/kg,優選約1mg/kg-10mg/kg的劑量，使用式I化合物。該劑量可作為單一日劑量或分為每日兩次或三次分劑量給藥。為治療炎症性腸病，可每日一次、兩次、三次，經口/吸入等，以介於約0.1mg/kg-約100mg/kg,優選約1mg/kg-10mg/kg的劑量，使用式I化合物。該劑量可作為單一日劑量或分為每日兩次或三次分劑量給藥。為治療類風溼性關節炎，可每日一次、兩次、三次等，經口/吸入/舌下等，以介於約0.1mg/kg-約100mg/kg，優選約1mg/kg-10mg/kg的劑量，使用式I化合物。該劑量可作為單一日劑量或分為每日兩次或三次給藥量給藥。藥用組合物本發明的另一方面提供藥用組合物，它包括式I化合物和藥學上可接受的載體。藥用組合物中的術語"組合物"意欲包括一種產物，它包含活性成分和構成載體的惰性成分(藥學上可接受的賦形劑)及直接或間接地得自任何兩種或更多種成分的組合、絡合或聚集，或得自一種或多種成分的離解，或得自一種或多種成分的其它類型的反應或相互作用的任何產物。因此，本發明的藥用組合物包括通過使式I化合物、其它活性成分和藥學上可接受的賦形劑混合所製成的任何組合物。可採用任何適用的途徑給予哺乳動物，尤其是人有效劑量的本發明的化合物。例如，可採用經口、直腸、局部、胃腸外、目艮、肺、鼻等。劑量形式包括片劑、錠劑、分散相、混懸劑、溶液劑、膠囊劑、霜劑、軟膏劑、氣霧劑等。本發明的藥用組合物包含作為活性成分的式I化合物或其藥學上接受的鹽，並還可含有藥學上可接受的載體和任選的其它治療成分。術語"藥學上可接受的鹽"指自藥學上可接受的無毒鹼或酸，包括無機鹼或酸和有;f幾;威或酸製備的鹽。組合物包括適於經口、舌下、直腸、局部、胃腸外(包括皮下、肌內和靜脈內)、眼(眼)、肺(氣霧劑吸入)或鼻給藥的組合物，儘管任何給定情況下的最適合的途徑將取決於要治療的疾病的性質和嚴重性，並取決於活性成分的性質。它們可方便地以單位劑量的形式出現並經藥學領域熟知的任何方法製備。針對吸入給藥，本發明化合物以呈現自壓力包(packs)或噴霧器的氣霧劑噴霧形式方便地傳遞。化合物也可作為經配製的散劑傳遞，可在吹入粉末吸入裝置的幫助下，吸入粉末組合物。優選的吸入傳遞系統是計量定量吸入(MDI)氣霧劑，它可配製成在適用的推進劑例如碳氟化合物或烴中的式I化合物的懸液或溶液，和乾粉吸入(DPI)適用的式I化合物的局部製劑包括透皮裝置、氣霧劑、霜劑、軟膏劑、洗劑、樸粉等。在實際使用中，根據常規的製藥混合技術，式I化合物可合併成與藥用載體緊密混合的活性成分。根據所希望的製劑的給藥形式，例如經口或胃腸外(包括靜脈內)，載體可呈多種形式。例如，在製備口服劑型的組合物時，可在口服液體製劑，例如，混懸劑、酏劑和溶液劑的情況下，採用任何常用的藥學介質，例如，水、二醇類、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；或由於固體口服製劑優選於液體製劑，例如，在口服固體製劑，例如，散劑、膠嚢劑和片劑的情況下，採用載體，例如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由於易於給藥，片劑或膠嚢劑代表最有利的口服劑量單位形式，其中明顯地採用固體藥學載體。如需要，可經標準含水或不含水技術對片劑包衣。除以上提出的普通劑型之外，式I化合物也可經控釋方式和/或傳遞裝置，例如美國專利號3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;3,630,200和4,008,719中所述的那些給藥。適於口服給藥的本發明的藥用組合物可呈離散單位例如各含有預定量的活性成分的膠嚢、錠劑或片劑，呈散劑或顆粒劑或呈含水液體、不含水液體中的溶液劑或混懸劑、水包油乳劑或油包水液體乳劑。可經任何製藥方法製備這類組合物，但所有方法都包括使活性成分與構成一種或多種必需成分的載體混合的步驟。一般說來，經過均勻和密切地混合活性成分和液體載體或經細分的固體載體或二者，然後，如需要，使產物成形為所需要的表現形式，製備組合物。例如，可通過與一種或多種補充成分一起壓制或模製，製備片劑。可通過在適用的機器中壓制任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散劑混合的、呈自由流動形式，例如粉末或顆粒的活性成分，製備壓製片劑。可通過在適用機器中模製經惰性液體稀釋劑溼潤的粉末狀化合物的混合物，製備模製片劑。理想地，各片劑含有約1mg-約500mg的活性成分和各錠劑或膠嚢含有約1-約500mg的活性成分。下列是式I化合物的代表性藥用劑型的實例注射懸液(I.M.)mg/mL片劑mg/片膠嚢mg/膠嚢式I化合物10式I化合物25式I化合物25曱基纖維素5.0微晶纖維素415乳糖粉573.:吐溫800.5聚維酮14.0硬脂酸鎂1.5千醇9.0預膠化澱粉43.5苯扎氯銨1.0硬脂酸鎂2.5600注射用水至1mL總體積500氣霧劑每罐(canister)式I化合物24mg卵磷脂，NF濃液體1.2mg三氯一氟曱烷，NF4.025g二氯二氟曱烷,NF12.15g聯合治療式I化合物可與用於治療/預防/抑制或緩解式I化合物所針對的疾病或病症的其它藥物聯合^f吏用。這類其它藥物可通過某種途徑，以其一般使用量，與式I化合物同時或相繼給藥。當式I化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優選除式I化合物之外還含有這類其它藥物的藥用組合物。因此，除式I化合物之外，本發明的藥用組合物包括還含有一種或多種其它活性成分的那些成分。可與式I化合物聯合，或者單獨或者在同一藥用組合物中給藥的其它活性成分的實例包括，但不限於(a)其它VLA-4拮抗劑，例如，描述於美國5,510，332、WO97/03094、W097皿89、WO%/40781、W096/22966、WO96/20216、W096馬44、WO96/06雨、W095/15973和WO96/31206的那些及那他珠單抗;(b)類固醇，例如，倍氯米松、曱潑尼龍、倍他米松、潑尼松、地塞米松和氫化可的松；(c)免疫抑制劑，例如，環孢素、他克莫司、雷帕黴素和其它FK-506型免疫抑制劑；(d)抗組胺(Hl-組胺拮抗劑)，例如，溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙。秦、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利。秦、非索非那定、脫乙酯基(descarboethoxy)氯雷他定等；(e)非類固醇抗哮喘藥，例如卩2-激動劑(特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比託特羅、沙美特羅和吡布特羅)、茶鹼、色甘酸二鈉(cromolynsodium)、阿託品、異丙託淡銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106,203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005);(f)非類固醇抗炎藥(NSAIDs)，例如，丙酸衍生物(阿明洛芬、苯嗯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、奈普生、嚼、丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫嗯洛芬)、乙酸衍生物(口引哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpmac、舒林酸、硫平酸、託美丁、齊多美辛和佐美酸)、芬那酸(fenamicacid)衍生物(氟芬那酸、曱氧芬那酸、曱芬那酸、尼氟酸和託芬那酸)、聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(oxicams)(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸鹽(乙醯基水楊酸、柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；(g)環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，例如，塞來考昔、羅非考昔和帕瑞考昔；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑；(i)趨化因子受體拮抗劑，尤其是CCR-1、CCR-2和CCR-3;(j)降膽固醇藥，例如，HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀和其它他汀類)、多價螯合劑(考來烯胺和考來替泊)、煙酸、非i^貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和benzafibrate)和普羅布考；(k)抗糖尿病藥，例如胰島素、磺醯脲、雙胍(曱福明)、a-葡萄糖香酶抑制劑(阿卡波糖)和格列酮類(glitazones)(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL49653等)；(1)(3幹擾素製劑①幹擾素-la、(3幹擾素-lb);(m)抗膽鹼能藥,例如，毒蕈鹼拮抗劑(異丙基阿託品和tiatropium);(n)目前對多發性硬化的治療，包括潑尼松龍、格拉默、脫氧腺苷、米託蒽醌、曱氨碟呤和環磷醯胺；(0)p38激酶抑制劑；(p)其它化合物，例如，5-氨基水楊酸及其前藥，抗代謝藥，例如，硫唑噤呤和6-巰基噤呤，和細胞毒癌化學治療藥。式I化合物對第二種活性成分的重量比可所有不同，並取決於各種成分的有效劑量。一般說來，會採用各自的有效劑量。因此，例如，當式I化合物與NSAID組合時，式I化合物對NSAID的重量比一般會介於約lOOO:l-約1:1000,優選約200:1-約1:200的範圍。式I化合物與其它活性成分的組合一般也會在上述範圍內，但在各種情況下，應該採用有效劑量的的各種活性成分。憩某些本發明化合物是在體內轉化成活性部分的前藥。例如，當W是乙基時，例如，在實施例l、4、8、9、12、14、15、18和20中，本發明的化合物在體內轉4匕成相應的酸。本領域的普通技術人員容易確認這類前藥。用於下列流程和實施例的縮寫詞包括4-DMAP:4-二甲基氨基吡啶；MeCN:乙腈；BOC:^又丁氧基羰基；BOC-ON:2-(叔丁氧基羰基氧基亞氨基)-2-苯基乙腈；BOP:苯並三唑-l-基氧基-三(二曱基氨基)-轔六氟磷酸鹽；鹽水飽和NaCl溶液；DIPEA:N,N-二異丙基乙胺；DMF:二甲基甲醯胺；DMSO:二甲亞碸；Et:乙基；EtOAc:乙酸乙酯；EtOH:乙醇；g或gm:克；h或hr:小時；HATU:0-(7-氮雜苯並三唑-l-基H乂3，J-四甲基脲鏡六氟磷酸鹽；HBTU:O-(苯並三唑-l-基)-l,l,3,3-四曱基脲鏡六氟磷酸鹽；HOAc:乙酸；HOAt:1-羥基-7-氮雜苯並三唑；HOBt:l-羥基苯並三唑；HPLC:高壓液相色譜；真空旋轉蒸發；Me:曱基；MeOH:曱醇；mg:毫克；MHz:兆赫；min:分鐘；mL:亳升；mmol:毫摩爾；MS或ms:質i普；MsCl:曱磺醯氯；Ph:苯基；Ph3P:三苯膦；PyBOP:(苯並三唑-l-基氧基)-三吡咯烷子基轔六氟磷酸鹽；rt:室溫；TEA:三乙胺；TFA:三氟乙酸；THF:四氪吹喃；DCM:二氯甲烷；NMM:N-曱基嗎啉合成方法生物學評《介式I化合物是在VLA-4承載細胞上具有顯著和持續受體佔據的有效的VLA-4拮抗劑。可用G.Doherty等，說oorgaw'c&A^eW"'"a/C7ew^T7丄eto;^，13,891(2003)中所述的方法確定測試化合物從Jurkat細胞上的VLA-4的離解速度。在該實驗中，本發明化合物離解的半衰期大於3小時(11/2>3hr)，表明它們是VLA-4的緊密結合抑制劑。可用D.R.Leone等,《/.P/2ar觸c0/.5!xper77^ra".,305,1150(2003)中所述方法，確定大鼠和狗口服後的VLA-4受體佔據。預期本發明化合物在口服後表現出持續且顯著的受體佔據(〉50%)。可用下列實施例中詳述的方法製備本發明化合物。所提供的實施例說明本發明，並不應被看作以任何方式限制其範圍。實施例1(4i)-l-[(3-氰基苯基)磺醯基]-4-(環戊硫基)-L-脯氨酖基-4-[(3,5-二氯異煙醯基)氨基]-L-苯基丙氨酸乙酯步驟l:(2S，47)-4-(環戊硫基H匕咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁基酯2-曱基酯向環戊碌u醇(lmL,9.30mmol)的無水乙醇(9mL)溶液加入鈉金屬(215mg，9.35mmol)並攪拌至金屬完全溶解，再加入一份(2&46>4-{[(4-曱基苯基)磺醯基]氧基}吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-曱基酯(1.26g,3.15mmol),室溫下將該反應混合物保持12hr。用DCM稀釋該溶液，用水洗滌，用DCM萃取含水層，乾燥經合併的有機相(MgS04)，過濾並真空蒸發。用矽膠純化殘餘物，以0-30%梯度的己烷中的丙酮洗脫，得到呈無色固體的標題化合物。WNMR(rotamers-CDCl3,500MHz)54.27(dd,1H),4.17(m，2H),3.90(ddd,1H),3.43(m,1H),3.20-3.35(m,1H),3.08(m,1H),2.26(m,1H),2.15(m，1H),2.00(m,2H),1.73(m,2H),1.40-1.62(m，s,12H),1.26(t,3H).歩驟2:(4E)-l-(叔丁氣基羰基V4-(環戊硫基)-L-脯氨酸鋰鹽實施例向(2&4尺)-4-(環戊硫基)吡咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁酯2-曱基酯(554mg,1.61mmol)的MeCN(5mL)溶液中加入1NLiOH溶液(1.7mL,1.70mmol),攪拌混合物12hr。真空蒸發溶劑，得到無須進一步純化而使用的標題鋰鹽。LCMS(ESI)314(M-H)-.步驟3:(4A)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(環戊硫基)-L-脯氨醯基-4-[(3,5-二氯異煙醯基)-氨基]-L-苯基丙氨酸乙酯formulaseeoriginaldocumentpage25向(4W)-l-(叔丁氧基羰基)-4-(環戊硫基)-L-脯氨酸鋰鹽(556mg,1.61mmol)的DMF(12mL)溶液中加入N-曱基嗎啉(0.53mL,4.83mmol)和HATU(672mg,1.77mmol)，室溫下攪拌混合物45mm。一次性加入4-[(3,5-二氯異煙醯基)氨基]-L-苯基丙氨酸乙酯HC1鹽(708mg,1.69mmol),30mm後用EtOAc稀釋溶液，用水洗滌，乾燥有機相(MgS04),過濾並真空蒸發。殘餘物經矽膠進一步純化，用0-60%梯度的己烷中的EtOAc洗脫，得到無色泡沫狀標題醯胺。LCMS(ESI)701.4(M+H)+.步驟4:(4W)-4-(環戊硫基)-L-脯氨跣基-4-[(3,S-二氯異煙醯基)氨基]-L-苯基丙氨酸formulaseeoriginaldocumentpage25使(4R)-l-(叔丁氧基羰基)-4-(環戊硫基)-L-脯氨醯基-4-[(3,5-二氯異煙醯基)氨基]-L-苯基丙氨酸乙酯(645mg,0.95mmol)溶解於DCM(6mL),加入二氧雜環己烷(2.0mL)中的4NHC1。劇烈攪拌所生成的懸液，直到LCMS分析表明完全反應，之後，真空除去溶劑，得到被分離為黃色單HC1鹽的標題化合物。LCMS(ESI)581.3(M+H)+.步驟5:(4"-1-[(3-氰基苯基)磺醯基]-4-(環戊硫基)-1^脯氨醯基-4-[(3,5-二氯異煙醯基)氨基]-L-笨基丙氨酸乙酯向DCM中的(4尺)-4-(環戊硫基)-L-脯氨醯基-4-[(3,5-二氯異煙醯基)-氨基]-L-苯基丙氨酸HC1鹽懸液(585mg,0.95mmol)中加入二異丙基乙胺(0.5mL,2.85mmol),隨後加入3-氰基苯磺醯基氯(230mg,1.14mmo1)。lOmm後，用DCM稀釋溶液，用水洗滌，乾燥有機相(MgS04)，過濾並真空蒸發。用反相HPLC純化殘餘物，得到灰白色泡沫的標題化合物。iHNMR(CDC13,500MHz)58.61(brs,2H),8.21(m,1H),8.05(d,1H),7.91(dd,1H),7.75(s，1H),7.70(m,1H),7.56(d,1H),7.22(d，2H),7.17(d,1H),6,75(brs,2H),4.85(m,1H),4.26(m,2H),4.20(dd，1H),3.76(dd,1H),3.20-3.29(m,2H)，3.13(dd,1H),3.07(dd,1H),2.94(m,1H),2.30(m,1H),1.91(m,2H),1.65-1.77(m,3H),1.55(m,2H)，1.35(m,2H),1.32(t,3H);LCMS(ESI)744.3(M+H)+.(4W)-l-[(3-氰基苯基)磺醯基]-4-(環戊硫基)-L-脯氨醯基-4-[(3,5-二氯異煙醯基)氨基]-L-苯基丙氨酸實施例2使來自實施例1的(4"-l-[(3-氰基苯基)磺醯基]-4-(環戊硫基)-L-脯氨醯基-4-[(3,5-二氯-異煙醯基)氨基]-L-苯基丙氨酸乙酯(300mg,0.403mmol)溶解於MeCN(2mL),加入1NLiOH溶液(lmL，1.00mmol)。用LCMS仔細監測反應，一旦完成(約30min)就用乙酸猝滅，再蒸發至乾燥。用反相HPLC純化殘餘物，得到無色泡沫狀羧酸。'HNMR(d3-MeOD,500MHz)58.62(s,2H),8.19(s,1H),8.01(m,2H),7.74(appt,1H),7.62(d,2H)，7.34(d,2H),4.71(m，1H),4.30(dd,1H),3.80(dd,1H),3.21-3.38(m's,2H),3.07(dd,1H)，2.96(m,1H),2.16(m,1H),1.90(m,3H),1.67(m,2H),1.54(m,2H),1.36(m,1H),1.27(m,1H);LCMS(ESI)714.4(M-町，716.3(M+H)+.按照類似於上述實施例和合成方法的合成方法，製備本發明的下列實施例。formulaseeoriginaldocumentpage27tableseeoriginaldocumentpage28權利要求1.一種式I的化合物或其藥學上接受的鹽，其中q是0或1；V和W獨立選自(1)C1-3烷基，(2)滷素，和(3)C1-3烷氧基；X和Y可獨立為氧或不存在；Z是N或N+O-；R1選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)-(C1-10烷基)-芳基，(4)-(C1-10烷基)-O-C1-10烷基，(5)-(C1-10烷基)-OC(O)-C1-10烷基，(6)-(C1-10烷基)-OC(O)-芳基，(7)-(C1-10烷基)-OC(O)O-C1-10烷基，和(8)-(C1-10烷基)-N+(C1-3烷基)3；其中烷基任選被1-3個獨立選自Ra的取代基取代，和芳基任選被1-3個獨立選自Rb的取代基取代；R2和R3獨立選自H、-SO2-C1-3烷基、CN、CF3、OCF3和滷素；R4選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy任選被1-4個獨立選自Rc的取代基取代；Ra選自(1)-ORd，(2)-NRdS(O)mRe，(3)-NO2，(4)滷素，(5)-S(O)mRd，(6)-SRd，(7)-S(O)2ORd，(8)-S(O)mNRdRe，(9)-NRdRe，(10)-O(CRfRg)nNRdRe，(11)-C(O)Rd；(12)-CO2Rd，(13)-CO2(CRfRg)nCONRdRe，(14)-OC(O)Rd，(15)-CN，(16)-C(O)NRdRe，(17)-NRdC(O)Re，(18)-OC(O)NRdRe，(19)-NRdC(O)ORe，(20)-NRdC(O)NRdRe，(21)-CRd(N-ORe)，(22)CF3，(23)-OCF3，(24)C3-8環烷基，和(25)雜環基；其中環烷基和雜環基任選被1-3個獨立選自Rc的基團取代；Rb選自(1)選自Ra的基團，(2)C1-10烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基，和(6)-(C1-10烷基)-芳基，其中烷基，鏈烯基，炔基，和芳基任選被1-3個獨立選自Rc的取代基取代；Rc是(1)滷素，(2)氨基，(3)羧基，(4)C1-4烷基，(5)C1-4烷氧基，(6)芳基，(7)-(C1-4烷基)-芳基，(8)羥基，(9)CF3，(10)OC(O)C1-4烷基，(11)-CN，和(12)-SO2C1-10烷基；Rd和Re獨立選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy任選被1-4個獨立選自Rc的取代基取代；或Rd和Re與它們所連接的原子一起，形成含有0-2個獨立選自O、S和N-Rh的另外雜原子的4-7元雜環；其中所述環任選被1-4個獨立選自Rc的取代基取代；Rf和Rg獨立選自氫、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，或Rf和Rg與它們所連接的碳一起，形成含有0-2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環；Rh選自Rf和-C(O)Rf；Cy選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；各m獨立為0、1或2；和各n獨立為1、2、3或4。2.根據權利要求1的化合物，其中V和W之一是卣素而另一個選自滷素、Cw烷基和Cw》克氧基。3.根據權利要求2的化合物，其中V和W之一是氯代基而另一個是氯代基或甲氧基。4.根據權利要求3的化合物，其中V和W各為氯代基。5.根據權利要求l的化合物，其中R'選自氫、CM烷基、-(C,.坑基)OC(O)-Cm烷基，和-(Cw烷基)OC(O)CM烷基。6.根據權利要求1的化合物，其中R'是氫。7.根據權利要求1的化合物，其中R"是Cw烷基。8.根據權利要求1的化合物，其中W是氫和RS是CN。9.根據權利要求l的化合物，其中W選自C卜6烷基、環烷基和芳基。10.根據權利要求l的式Ia化合物formulaseeoriginaldocumentpage4或其藥學上接受的鹽，其中q是0或1;X和Y可獨立為氧或不存在；R'選自氬和乙基；和R"選自C^烷基、環戊基、環己基和苯基。11.根據權利要求10的化合物，其中q是0。12.根據權利要求10的化合物，其中q是1。13.根據權利要求10的化合物，其中X和Y不存在。14.根據權利要求10的化合物，其中X是氧和Y不存在。15.根據權利要求10的化合物，其中X和Y是氧。16.根據權利要求10的化合物，所述化合物選自下表之一的化合物formulaseeoriginaldocumentpage5tableseeoriginaldocumentpage5formulaseeoriginaldocumentpage6Xtableseeoriginaldocumentpage6或上述任一種化合物的藥學上可接受的鹽。17.—種藥用組合物，它含有治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上接受的鹽和藥學上可接受的載體。18.權利要求l的化合物或其藥學上接受的鹽在製備用於治療或預防由細胞粘附介導的疾病的藥物中的用途。19.權利要求18的用途，其中所述疾病選自孝喘、多發性硬化、炎症性腸病、慢性阻塞性肺疾病、鐮狀細胞貧血、白血病、多發性骨髓瘤和類風溼性關節炎。20.—種預防哺乳動物的VLA-4作用的方法，它包括給予所述哺乳動物治療有效量的根據權利要求1的化合物。全文摘要本發明的4-硫代、4-亞磺醯基和4-磺醯基脯氨酸衍生物是VLA-4整聯蛋白的拮抗劑並用於由VLA-4-結合和細胞粘附和激活介導的疾病的治療、預防和抑制。而且，經口服後，本發明的化合物表現出顯著的VLA-4承載細胞受體佔據，並適於每日一次、兩次或三次口服給藥。本發明還涉及含有這類化合物的組合物和採用這類化合物的治療方法。文檔編號C07D401/12GK101155798SQ200680011232公開日2008年4月2日申請日期2006年4月10日優先權日2005年4月14日發明者B·穆尼奧斯,N·D·史密斯,N·S·斯託克申請人:默克公司