一種奧拉西坦口服製劑及其製備方法與流程

2023-05-02 05:44:51

本發明涉及一種奧拉西坦口服製劑及其製備方法。

背景技術：

奧拉西坦是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環狀衍生物，能促進腦內ATP，促進乙醯膽鹼合成並增強神經興奮的傳導，對缺氧所致的逆行性健忘有改進作用，可以增強記憶，提高學習能力。CN104069074A公開了一種奧拉西坦注射凍幹製劑，該製劑為先將奧拉西坦形成一定濃度的水溶液，然後加入甲醇凍幹製得；該凍幹製劑基本不含輔料，復溶迅速、質量好、貯存穩定。該類製劑直接注入組織或血管，無吸收過程或吸收過程很短，因而血液濃度可迅速到達高峰發揮作用；但是其研製和生產過程複雜，由於注射劑要求無菌無熱原，生產過程嚴格，步驟較多需要較高的設備條件，而且注射劑中藥物一般均以分子狀態微米級的固體小粒子分散在水中，分散度很大，且要經過高溫滅菌往往產生藥物水解、氧化、固體粒子聚結變大等穩定性問題。同時由於注射劑直接迅速進入人體，無人體正常生理屏障的保護，因此若劑量不當或注射過快，或藥品質量存在問題，均有可能給患者帶來危害，甚至造成無法挽回的後果。此外注射疼痛、不能由患者自己給藥、注射局部產生硬結以及靜脈注射引起血管炎症都是臨床應用時存在的問題。

CN101732251A公開了一種奧拉西坦脂質體，由奧拉西坦、磷脂、膽固醇、吐溫80以及適量的滲透壓調節劑和緩衝溶液製得；該脂質體穩定性好、包封率高、毒副作用小；但是脂質體製備工藝複雜，不適合大規模生產；更為重要的是脂質體在人體內的療效還有待進一步研究，目前國內鮮有脂質體製劑用於臨床。

CN103494790A公開了一種奧拉西坦膠囊，由木糖醇、潤滑劑和結晶形式的奧拉西坦製得；製得的奧拉西坦膠囊質量穩定性顯著提高、製備工藝簡單、生產成本降低。CN104739796A公開了一種奧拉西坦片劑，由一定量的奧拉西坦、填充劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑製得；該片劑服用，攜帶，運輸和貯存都比較方便。然而實際臨床中，膠囊劑、片劑時常發生嗆咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，這類病人常常對於藥物吞咽困難，服用奧拉西坦膠囊劑、片劑十分不便。

CN1555794A公開了一種奧拉西坦分散片，由奧拉西坦崩解劑,潤滑劑及助流劑和粘合劑製得，該藥口服後能迅速地崩解成均勻分散的細微顆粒,有利於藥物溶出吸收；服用方便,可加水分散後口服,也可將其含於口中吮服或吞服。口服分散片同樣存在嗆咳的問題，而吮服分散片，其起效十分緩慢，而且存在砂礫感及苦味，不利於服用。

技術實現要素：

根據本發明的第一方面，本發明提供一種奧拉西坦口服製劑，該製劑為口腔速溶膜劑，在口腔內用少量唾液就能溶解，且起效迅速， 適合老人服用。

除特殊說明外，本發明所述份數均為重量份。

本發明的目的是這樣實現的：

上述奧拉西坦口腔速溶膜劑按以下配比製得：

所述成膜材料為包含丙烯酸酯和至少另一種高分子成膜材料；所述另一種高分子成膜材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、支鏈澱粉、羧甲基纖維素鈉或普魯蘭多糖；所述增塑劑選自鄰苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸三甲酯或PEG400中的一種或幾種組合；所述填充劑選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種組合；所述甜味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精、木糖醇中的一種或幾種組合。

根據本發明的一個實施方案，上述奧拉西坦口腔速溶膜劑採用以下配比製得：

所述成膜材料為包含丙烯酸酯和至少另一種高分子成膜材料；所述另一種高分子成膜材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、支鏈澱粉、羧甲基纖維素鈉、普魯蘭多糖，其中羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、支鏈澱粉、羧甲基纖維素鈉或普魯蘭多糖的用量分別為：3份～35份、8～16份、5～10份、1～5份、12～18份。

根據本發明的一個實施方案，上述奧拉西坦口腔速溶膜劑採用以下配比製得：

所述成膜材料為丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組合而成，其中羥丙甲基纖維素用量為10份～30份；所述填充劑為微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯或枸櫞酸三甲酯中的一種；所述甜味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇。

根據本發明的一個實施方案，上述奧拉西坦口腔速溶膜劑採用以下配比製得：

所述成膜材料為丙烯酸酯和羥丙基纖維素組成，其中羥丙基纖維素用量為11份～15份；所述填充劑為低取代羥丙基纖維素或預膠化澱粉；所述增塑劑為三乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯；所述甜味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇。

根據本發明的一個實施方案，上述奧拉西坦口腔速溶膜劑採用以下配比製得：

所述成膜材料為丙烯酸酯和羥丙基纖維素組成，其中羥丙基纖維素用量為11份～15份；所述填充劑為低取代羥丙基纖維素或預膠化澱粉；所述增塑劑為三乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯；所述甜味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇。

根據本發明的一個實施方案，上述奧拉西坦口腔速溶膜劑採用以下配比製得：

所述成膜材料為丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為5份～20份；所述填充劑為微晶纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉；所述增塑劑為三乙酸甘油酯或枸櫞酸三甲酯中的一種；所述甜味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇。

根據本發明的一個實施方案，上述奧拉西坦口腔速溶膜劑採用以下配比製得：

所述成膜材料為丙烯酸酯、支鏈澱粉和普魯蘭多糖組成，其中支鏈澱粉用量為5份～10份，普魯蘭多糖用量為15～18份；所述填充劑為微晶纖維素或預膠化澱粉；所述增塑劑為枸櫞酸三乙酯或三乙酸甘油酯；所述甜味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇。

根據本發明的一個實施方案，上述奧拉西坦口腔速溶膜劑採用以下配比製得：

所述成膜材料為丙烯酸酯、羥丙基纖維素和支鏈澱粉組成，其中羥丙基纖維素用量為12份～15份，支鏈澱粉用量為5份～10份；所述填充劑為預膠化澱粉或交聯羧甲基纖維素鈉；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二丁酯或枸櫞酸三乙酯；所述甜味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇。

根據本發明的第二方面，本發明提供上述奧拉西坦口腔速溶膜劑的製備方法，採用如下步驟：

1)將成膜材料用去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將增塑劑、填充劑和甜味劑用去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布、乾燥、剝離、裁剪即得。

上述步驟1)、步驟2)中去離子水的用量根據實際情況由本領域普通技術人員確定。

發明人在研發過程中發現，製備的奧拉西坦口腔速溶膜劑在剝離過程中容易出現脫落，而且在裁剪過程中有的會出現破裂現象。

根據本發明的一個實施方案，上述藥膜乾燥機的塗布速度為 68-84cm/min,乾燥溫度為72-80℃。

兼顧崩解時限及患者適應性，本發明奧拉西坦膜劑的厚度以95～110μm為宜。

根據本發明的一個實施方案，

一種奧拉西坦膜劑的製備方法，採用如下步驟：

1)將45-60份的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為10份～30份)用去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將10-18份的增塑劑(鄰苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯或枸櫞酸三甲酯)、15-20份的填充劑(微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素)和1-5份甜味劑(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入5-20份的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為50-80cm/min,然後以65-85℃乾燥，剝離、裁剪即得。

根據本發明的一個實施方案，

一種奧拉西坦膜劑的製備方法，採用如下步驟：

1)將44-55份的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基纖維素組成，其中羥丙基纖維素用量為11份～15份)用去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將10-15份的增塑劑(三乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯)、15-20 份的填充劑(低取代羥丙基纖維素或預膠化澱粉)和1-5份(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入8-18份的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為60-80cm/min,然後以70-82℃乾燥，剝離、裁剪即得。

根據本發明的一個實施方案，

一種奧拉西坦膜劑的製備方法，採用如下步驟：

1)將50-62份的成膜材料(丙烯酸酯和支鏈澱粉組成，其中支鏈澱粉用量為8份～15份)用去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將10-20份的增塑劑(鄰苯二甲酸二丁酯或三乙酸甘油酯)、15-30份的填充劑(低取代羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉)和1-5份(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入8-20份的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為60-78cm/min,然後以70-85℃乾燥，剝離、裁剪即得。

根據本發明的一個實施方案，

一種奧拉西坦膜劑的製備方法，採用如下步驟：

1)將50-60份的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成， 其中羥丙甲基纖維素用量為5份～20份)用去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將10-20份的增塑劑(三乙酸甘油酯或枸櫞酸三甲酯)、10-25份的填充劑(微晶纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉)和1-5份(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入5-15份的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為60-75cm/min,然後以70-85℃乾燥，剝離、裁剪即得。

根據本發明的一個實施方案，

一種奧拉西坦膜劑的製備方法，採用如下步驟：

1)將45-60份的成膜材料(丙烯酸酯、支鏈澱粉和普魯蘭多糖組成，其中支鏈澱粉用量為5份～10份，普魯蘭多糖用量為15～18份)用去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將10-20份的增塑劑(枸櫞酸三乙酯或三乙酸甘油酯)、15-25份的填充劑(微晶纖維素或預膠化澱粉)和1-5份(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入6-15份的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為50-80cm/min,然後以65-85℃乾燥，剝離、裁剪即得。

根據本發明的一個實施方案，

一種奧拉西坦膜劑的製備方法，採用如下步驟：

1)將45-60份的成膜材料(丙烯酸酯、羥丙基纖維素和支鏈澱粉組成，其中羥丙基纖維素用量為12份～15份，支鏈澱粉用量為5份～10份)用去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將10-20份的增塑劑(鄰苯二甲酸二丁酯或枸櫞酸三乙酯)、15-25份的填充劑(預膠化澱粉或交聯羧甲基纖維素鈉)和1-5份(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入5-20份的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為50-80cm/min,然後以65-85℃乾燥，剝離、裁剪即得。

本發明具有以下有益效果：

本發明製備的奧拉西坦口腔速溶膜劑，其在口腔內用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便；且在舌上粘附後不易吐出，適合吞咽困難的患者，而且通過黏膜吸收，避免了首過消除效應，提高了生物利用度，減少了藥用劑量，從而降低了藥物副作用。

本發明使用藥膜塗膜機製備奧拉西坦膜劑，並嚴格控制膜劑的厚度、塗布速度以及乾燥溫度，從而有效的解決了切割易脫落以及裁剪易破碎等技術問題，保證了產品的質量，使得本發明的脆性、崩解時限以及溶化時間等方面更利於臨床應用。

本發明選擇特定的物料配比，並精心選擇特定量的丙烯酸酯和至 少另一種高分子材料(羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、支鏈澱粉、羧甲基纖維素鈉或普魯蘭多糖)形成複合膜材，從而解決了奧拉西坦膜劑容易出現質軟、成膜性能差、難以脫模等技術問題，提高了產品質量。本發明製備方法簡單，不需要大型工業設備，適合工業化生產。

實施例

為了使本發明的目的和技術方案更加清楚，下面對本發明的優選實施例進行詳細的描述。要說明的是：以下實施例只用於對本發明進行進一步的說明，而不能理解為對本發明保護範圍的限制。本領域的技術人員根據本發明的上述內容做出的一些非本質的改進和調整均屬於本發明的保護範圍。

實施例1

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將58g成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為30g)用80mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將18g鄰苯二甲酸二丁酯、15g微晶纖維素和2g木糖醇用50mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入7g奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為50cm/min,然後以65-68℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例2

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為10g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將12g三乙酸甘油酯、20g低取代羥丙基纖維素和1g安賽蜜用60mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入17g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為80cm/min,然後以70-72℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例3

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為20g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將15g枸櫞酸三甲酯、15g微晶纖維素和5g阿巴斯甜用40mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入15g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為70cm/min,然後以80-85℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例4

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將51g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基纖維素組成，其中羥丙基纖維素用量為15g)用80mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將12g三乙酸甘油酯、15g低取代羥丙基纖維素和4g三氯蔗糖用30mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入18g奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為65cm/min,然後以70-72℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例5

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基纖維素，其中羥丙基纖維素用量為11g)用去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將15g三乙酸甘油酯、22g預膠化澱粉和3g木糖醇60mL用去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入10g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為70cm/min,然後以75-78℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例6

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將48g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基纖維素組成，其中羥丙基纖維素用量為12g)用55mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將15g三乙酸甘油酯、19g預膠化澱粉和1g阿巴斯甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入17g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為80cm/min,然後以80-82℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例7

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將60g的成膜材料(丙烯酸酯和支鏈澱粉組成，其中支鏈澱粉用量為10g)用80mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、15g低取代羥丙基纖維素和2g木糖醇用30mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入8g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為65cm/min,然後以75-78℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例8

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯和支鏈澱粉組成，其中支鏈澱粉 用量為8g)用65mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將20g三乙酸甘油酯、20g聯羧甲基纖維素鈉和2g安賽蜜用50mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入8g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為70cm/min,然後以70-72℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例9

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將52g的成膜材料(丙烯酸酯和支鏈澱粉組成，其中支鏈澱粉用量為5g)用65mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將10g鄰苯二甲酸二丁酯、22g低取代羥丙基纖維素和3g香精用35mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入13g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為78cm/min,然後以82-85℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例10

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為5g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將15g三乙酸甘油酯、24g微晶纖維素和1g香精用50mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入10g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為60cm/min,然後以82-85℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例11

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將60g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為20g)用80mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將10g枸櫞酸三甲酯、16g交聯羧甲基纖維素鈉和2g阿巴斯甜用20mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入12g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為75cm/min,然後以70-72℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例12

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將57g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為10g)用65mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將15g三乙酸甘油酯、20g微晶纖維素和3g木糖醇用40mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入5g奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為70cm/min,然後以75-78℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例13

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將45g的成膜材料(丙烯酸酯、支鏈澱粉和普魯蘭多糖組成，其中支鏈澱粉用量為6g，普魯蘭多糖用量為15g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將15g枸櫞酸三乙酯、25g微晶纖維素和3g木糖醇用50mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入12g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為80cm/min,然後以82-85℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例14

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將55g的成膜材料(丙烯酸酯、支鏈澱粉和普魯蘭多糖組成，其中支鏈澱粉用量為10g，普魯蘭多糖用量為18g)用70mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將19g三乙酸甘油酯、19g預膠化澱粉和1g阿巴斯甜用30mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入6g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為50cm/min,然後以65-68℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例15

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將45g的成膜材料(丙烯酸酯、支鏈澱粉和普魯蘭多糖組成，其中支鏈澱粉用量為8g，普魯蘭多糖用量為16g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將15g枸櫞酸三乙酯、23g預膠化澱粉和2g木糖醇用50mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入15g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為70cm/min,然後以73-75℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例16

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將45g的成膜材料(丙烯酸酯、羥丙基纖維素和支鏈澱粉組成，其中羥丙基纖維素用量為12g，支鏈澱粉用量為5g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將15g枸櫞酸三乙酯、24g交聯羧甲基纖維素鈉和1g阿巴斯甜用30mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入15g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為50cm/min,然後以65-67℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例17

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將59g的成膜材料(丙烯酸酯、羥丙基纖維素和支鏈澱粉組成，其中羥丙基纖維素用量為15g，支鏈澱粉用量為10g)用70mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、15g預膠化澱粉和1g香精用30mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入10g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為80cm/min,然後以83-85℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例18

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯、羥丙基纖維素和支鏈澱粉組成，其中羥丙基纖維素用量為13g，支鏈澱粉用量為7g)用55mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、18g交聯羧甲基纖維素鈉和2g阿斯巴甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入15g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為70cm/min,然後以75-78℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例19

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將50g的丙烯酸酯用55mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、18g交聯羧甲基纖維素鈉和2g阿斯巴甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入15g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為70cm/min,然後以75-78℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例20

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將50g的成膜材料(羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素和支鏈澱粉組成，其中羥丙甲基纖維素30g，羥丙基纖維素用量為13g，支鏈澱粉用量為7g)用55mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、18g交聯羧甲基纖維素鈉和2g阿 斯巴甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入15g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為70cm/min,然後以75-78℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例21

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯、羥丙基纖維素和支鏈澱粉組成，其中羥丙基纖維素用量為13g，支鏈澱粉用量為7g)用55mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、18g交聯羧甲基纖維素鈉和2g阿斯巴甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入15g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為20cm/min,然後以75-78℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例22

奧拉西坦膜劑的製備，採用如下步驟：

1)將50g的成膜材料(羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素和支鏈澱粉組成，其中羥丙甲基纖維素30g，羥丙基纖維素用量為13g，支鏈澱粉用量為7g)用55mL去離子水溶解，脫去氣泡製得均勻的粘稠液；

2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、18g交聯羧甲基纖維素鈉和2g阿 斯巴甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；

3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，並加入15g的奧拉西坦分散均勻，然後靜置脫去氣泡；

4)將除去氣泡後的粘稠液用藥膜塗膜乾燥機塗布,塗布速度為70cm/min,然後以50℃乾燥，剝離、裁剪即得。

實施例23

將實施例1-22製得的奧拉西坦膜劑進行評價，包括外觀、厚度、體外崩解、機械性能方面的評價。

評價方式

外觀評價：觀察膜劑表面是否完整光潔，厚度是否一致，色澤是否均勻、有無明顯氣泡。

厚度測定：採用解析度為0.001mm的數顯千分尺對膜劑進行厚度測量，在每塊膜劑的3個不同部位分別測定3次，記錄數據得到平均厚度。

體外崩解時間研究：通過測定膜劑的崩解時間考察膜的崩解性能及溶解能力。將50mL蒸餾水加入100mL的燒杯中置於磁力攪拌器上，37℃恆溫水浴，轉速100r/min，將測試膜夾在夾子上放入水浴中開始計時，記錄膜劑溶解的時間。在本實驗中，每塊膜劑均隨機裁剪3塊尺寸為1×1cm2的小膜測定，以三次測量結果的平均值作為測量結果。

機械性能評價：

本實驗使用了型號為3365萬能材料試驗機對膜的機械性能進行 了評價。將大小為2×0.5cm2的膜放於相距5cm的兩個夾子之間。拉鉗以10mm/min的速度拉膜。膜劑的彈性模量(EM)，是指在彈性變形階段內，外加應力和應變力的比值，可以使用下面的公式進行計算：

彈性模量＝外加應力/應變力/橫斷面積。

膜劑的抗拉強度(TS)也叫強度極限，是指材料在拉斷前承受最大應力值，計算公式為：

抗拉強度＝外加應力/橫截面積。

膜劑的百分伸長率(E％)通過下式計算：

百分伸長率＝長度增加量/原來的長度×100。

實施例1-5的奧拉西坦膜劑性能測試結果如下表：

註：1)厚度、質量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10

以上試驗顯示，實施例1-5所製備的奧拉西坦膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時間不超 過21s。

實施例6-15的奧拉西坦膜劑的測試結果如下：

註：1)厚度、質量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10

以上試驗顯示，實施例6-10所製備的奧拉西坦膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時間不超過21s。

實施例11-15的奧拉西坦膜劑的測試結果如下：

註：1)厚度、質量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10

以上試驗顯示，實施例11-15所製備的奧拉西坦膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時間不超過21s。

實施例16-22的奧拉西坦膜劑的測試結果如下：

註：1)厚度、質量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10

以上試驗顯示，實施例16-18所製備的奧拉西坦膜劑表面光滑， 厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時間在20s左右，不超過22s；實施例19的膜劑表面有凸起，脫模也較為困難，而且崩解時限也相對延長；實施例20的表面光滑，韌性較好，也容易脫模，但是崩解時間稍長；實施例21的膜劑表面有凸起，脫模也較為困難，而且崩解時限也相對延長；實施例22的膜劑偏溼，有粘連現象，崩解時間稍長。

實施例19和實施例20考察了成膜材料對本發明的影響，單用丙烯酸酯作為成膜材料，崩解時間稍長，存在著成膜性略差的情況，會導致脫模困難(實施例19)；不用丙烯酸酯而製得的膜劑，成膜性能較好，容易脫模，但是崩解時間較長(實施例20)。實施例21和實施例22考察了制膜過程中塗布速度和乾燥溫度對膜劑的影響，其中塗布速度過快會導致偏溼，有粘連現象；塗布速度過慢會使得膜劑過幹，從而使膜劑較脆。乾燥溫度會同樣影響膜劑的脆度和溼度。將實施例1-22製得的奧拉西坦膜劑進行體外溶出度試驗，結果顯示：實施例1-18的奧拉西坦膜劑在10s內即開始崩解，釋藥迅速，5min內溶出超過90％，10min基本溶出完全；實施例19-22製得的奧拉西坦膜劑10s內即開始崩解，釋藥較為迅速，5min內溶出超過70％，10min內溶出超過90％，20min基本溶出完全。

本發明實施例所用原料與試劑均為市售產品。其中奧拉西坦原料(含量99.8％，重慶東澤醫藥科技發展有限公司提供，批號為：20141014)；羥丙甲纖維素(HPMC，美國陶氏化學公司，規格E50)；羥丙纖維素(HPC，美國Ashland公司，規格LF)；聚乙烯醇(PVA， 美國阿拉丁工業公司，規格1788)；丙烯酸樹脂(E100，德國羅姆公司)；聚乙二醇(PEG)400(湖南華日製藥有限公司)；三乙酸甘油酯(湖南爾康製藥股份有限公司)；枸櫞酸三甲酯(蚌埠豐原醫藥科技發展有限公司)；低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、預膠化澱粉(安徽山河藥用輔料股份有限公司)；微晶纖維素(MCC，德國JRS公司，規格VIVAPUR 101)；乙腈、甲醇為色譜純，其他試劑為分析純。

本發明所用藥膜塗膜乾燥機為市售產品，也可以參照CN 201668734 U自製，藥膜塗膜乾燥機由主箱體、副箱體、蠕動泵、平板刮刀、主輥筒、副輥筒、傳送帶、加熱電板、吸風機和收卷機構組成。其作用原理為藥物漿液由蠕動泵加在傳送帶上，傳送帶在電機的帶動下，環繞主箱體運轉，平板刮刀將傳送帶上的藥液掛成薄膜，加熱電板空氣加熱，而吸風機將主箱體內的空氣抽走，使空氣在主箱體內流動，將藥液的溶劑揮去，乾燥成型，收卷機構收集成型的藥膜。

綜上，本發明奧拉西坦膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學性質穩定，崩解時間短，溶出速度快，起效迅速。