甘氨醯胺衍生物及其製法和含有它們的藥物的製作方法

2023-04-25 16:41:01

專利名稱：：甘氨醯胺衍生物及其製法和含有它們的藥物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及甘氨醯胺衍生物以及其製備方法和含有它們的藥物。本發明更特別的主題是縮膽囊肽(CCK)受體的新的非肽興奮劑。CCK是感應食物攝取的肽，它在神經末梢區域分泌，參與多種消化過程的控制(CrawleyJ.N.等人，肽，1994，15(4)，731-735)。此後，CCK在大腦中被鑑定出，作為大腦功能的神經調節劑通過刺激CCK-B型受體而成為最常見的神經肽(CrawleyJ.N.等人，肽，1994，15(4)，731-735)。CCK在中樞神經系統中與靠多巴胺介導的神經元傳導相互作用(Crawley.J.N.等人，ISISAtlasofSci.，Pharmac.，1988，84-90)。CCK也涉及乙醯膽鹼、γ-氨基丁酸(4-氨基丁酸)、5-羥色胺、阿片樣物質、生長激素釋放的抑制因子或物質P介入的機制並且涉及離子系統。CCK的給藥引起生理變化瞼下垂、體溫過低、高血糖或僵住症，和行為變化運動能力低下(hypolocomotoricity)、探索性行為降低、痛覺缺失、學習能力變化、性行為和飽滿感變化。CCK通過至少兩種受體發揮其生物活性主要存在於周圍神經末梢的CCK-A受體和主要存在於腦皮層的CCK-B受體。周圍型CCK-A受體也存在於中樞神經系統的某些區域，包括Postrena區、孤束核和腦腳間核(MoranT.H.等人，BrainResearch，1986，362，175-179；HillD.R.等人，J.Neurosci.，1990，10，1070-1081)；但類型不同(HillD.R.等人，J.Neurosci.，1990，10，1070-1081；MailleuxP.等人，Neurosici.Lett.，1990，117，243-247；BarrettR.W.等人，Mol.Pharmacol.，1989，36，285-290；MercerJ.G.等人，Neurosci.Lett.，1992，137，229-231；MoranT.H.等人，TIPS，1991，12，232-236)。在周圍神經末梢，通過CCK-A受體(MoranT.H.等人，BrainResearch，1986，362，175-179)，CCK延遲胃排瀉、調節腸的能動性、刺激囊狀收縮、增加膽汁分泌和控制胰腺分泌(McHughP.R.等人，Fed.Proc.，1986，45，1384-1390；PendletonR.G.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1987，241，110-116)。在某些情況下，CCK能影響動脈壓並影響免疫系統。對於飽滿感，CCK在信號中的作用是通過以下事實支持的取決於用餐組成(高濃度蛋白質或脂質)的CCK原漿濃度在進餐後比進餐前所觀察的值要大(IzzoP.S.等人，Regul，Pept.，1984，9，21-34；PfeifferA.等人，Eur.J.Clin.Invest.，1993，23，57-62；LievevseR.J.)。顯著高的CCK原漿值已描述在厭食病人和/或貪食病人中(PhilippE.等人，LifeSc.，1991，48，2442-2450；GeraciottiT.D.Jr.等人，N.Engl，J.Med.，1988，319，683-688)。在貪食病人中，進餐誘導的CCK的分泌減少，在腦脊髓流體中的CCK濃度下降(GeraciottiT.D.Jr.等人，N.Engl.J.Med.，1988，319，683-688)。基於CCK在周圍信號對飽滿感的主要作用的事實，CCK作為興奮劑和拮抗劑藥用於治療某些食物行為紊亂、肥胖和糖尿病是無可置疑的。一種CCK受體的興奮劑還用於治療情緒、性和記憶行為的紊亂(ItohS.等人，Drug.Develop.Res.，1990，21，257-276)，用於治療精神分裂症，精神病(CrawleyJ.N.等人，ISISAtlasofSci.，Pharmac.，1988，84-90和Crawley.J.N.，TIPS，1991，12，232-265)，用於治療帕金森病、遲發性運動障礙和胃腸範圍的各種紊亂(DrugsoftheFuture，1992，17(3)，197-206)。CCK受體的興奮劑記載在文獻中。例如，具有這些特性的某些產品描述在EP-A一0,383,690和WO90/06937中。記載在資料中的大多數CCK-A興奮劑具有肽的性質。因此，由CCK-7衍生的FPL14294，一種對於CCK-B受體是非選擇性的強烈的CCK-A興奮劑，在鼻內給藥後具有強烈的抑制大鼠和狗攝取食物的活性(SimmonsR.D.等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，1994，47(3)，701-708；KaiserE.F.等人，FASEB，1991，5，A864)。同樣地，人們已發現A-71623，一種四肽，其對CCK-A受體是選擇性的興奮劑，它對歷經11天的厭食模型是有效的，並且在對於控制齧齒動物和Cynomolgus猴的體重增加上有明顯的降低效果(Asink.E.等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，1992，42，699-704)。以同樣方式，對CCK-A受體具有高效性和選擇性的A71623的結構類似物，對大鼠具有強烈的減食慾活性(ElliottR.L.等人，J.Med.Chem.，1994，37，309-313；ElliottR.L.等人，J.Med.Chem.，1994，37，1562-1568)。專利申請WO91/13874描述了一系列對CCK受體具有親和力的甘氨醯胺衍生物，特別地，這些化合物被描述成CCK-B/促胃酸激素受體的選擇性拮抗劑(XIIthInt.Symp.Med.Chem.，Basle，1992)。現在，人們已驚異地發現，這-系列的甘氨醯胺衍生物對CCK-A受體具有強烈的興奮劑活性。基於以下特徵，本發明的化合物已形成系統研究的課題從存在於大鼠胰腺膜的粘合點(CCK-A受體)或從表達重組的人類CCK-A受體的3T3細胞移置〔125I〕-CCK的可能性；對存在豚鼠皮層膜上的CCK-B受體的選擇性，這些化合物是CCK-A受體的選擇性或非選擇性配體；對CCK-A受體的興奮劑特性，通過它們由大鼠胰腺細胞誘導澱粉酶的體外分泌或導致小鼠體內膽囊排瀉或仍在小鼠體內阻礙胃排瀉的能力；對大鼠消耗食物的影響。因此，本發明涉及下式化合物其中，RI表示(C3-C8)烷基；芳烷基-Alk-Ar1，其中Alk表示含有1-4個碳原子的亞烷基，Ar1表示被滷素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或羥基任意取代的苯基或雜環；環烷基烷基，其中烷基是(C1-C4)，環烷基是(C3-C10)；被羥基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基任意取代的(C3-C10)環烷基，所述烷基可能取代相同的碳原子兩次；烷氧基烷基，其中烷氧基是(C1-C4)，烷基是(C2-C5)；或(AB)N-CO-(CH2)r-基團，其中A是(C1-C3)烷基，B是(C1-C3)烷基或苯基或A和B與氮原子相連形成選自下列的雜環吡咯烷、哌啶和嗎啉，R是1、2或3；RII表示氫；(C1-C6)烷基；(C1-C5)羥烷基；-(CH2)m-COR2基團，其中，m是1-3的整數，R2表示羥基、(C1-C4)烷氧基、苄氧基或-NR3R4基團(其中R3或R4獨立地表示氫、(C1-C4)烷基或者R3或R4與氮原子相連組成選自下列的雜環吡咯烷、哌啶和嗎啉)；-(CH2)n-Ar2芳烷基，其中n等於0或表示1-4的整數，Ar2表示被滷素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基、羥基或苄氧基任意取代的苯基或雜環；環烷基烷基，其中烷基是(C1-C4)，環烷基是(C3-C10)；(C1-C4)氨基烷基；R-CO-NH(CH2)x-基團，其中x表示1-4的整數，R表示(C1-C4)烷基、苯基、苄基、2-苯基乙烯基或苄氧基，被滷素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基，羥基或磺基或羧基任意取代的芳族環；胍基(C1-C4)烷基；咪唑基(C1-C3)烷基；烷基硫代烷基，其中烷基是(C1-C3)；芳烷基硫代烷基，其中芳基部分是任意的雜環，烷基部分是(C1-C3)，芳基被滷素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或羥基任意取代；苄氧基烷基，其中烷基是(C1-C3)，苯基是被滷素、羥基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基、三氟甲基、腈或硝基任意取代的；RIII表示萘基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基，其未被取代，或在碳上或在氮上被下列基團取代(C1-C4)烷基羰基、-(CH2)p-COR5(p是0-4的整數；R5表示OR′5或R5′和R5″可能相同或不相同的NR′5R″5，R′5和R″5表示氫或(C1-C4)烷基或R′5和R″5都與氮原子相連形成哌啶)、(C1-C4)羥烷基、(C2-C6)烷氧基烷基、(C2-C4)氰烷基、四氫吡喃基、金剛烷基氨基羰基(C1-C4)烷基、或-(CH2)q-鏈(q是2-4的整數，其中的碳之一取代了吲哚基的苯環以構成一個環)；Ar表示2-甲氧基-3-吡啶基，4-甲氧基-5-嘧啶基或2-甲氧基苯基，其含有至少兩個選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、滷原子和三氟甲基的其它取代基；或Ar表示萘基；或者RI和RII一起構成基團其中g表示0、1或2，Z表示(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基或滷素；或它們的任意一種鹽。一種有益的產品由下式表示其中RII和RIII如上述(I)所定義的，RIa表示(C5-C8)烷基；芳基烷基-Alk-Ar1，其中Alk表示含有1-4個碳原子的亞烷基；Ar1表示被滷素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或羥基任意取代的苯基或雜環；環烷基烷基，其中烷基是(C1-C4)，環烷基是(C3-C10)；被(C1-C3)烷氧基、羥基或(C1-C3)烷基任意取代的(C3-C10)環烷基，所述的烷基可能取代相同的碳原子兩次；烷氧基烷基，其中烷氧基是(C1-C4)，烷基是(C2-C5)；或(AB)N-CO-(CH2)r-基團，其中A是(C1-C3)烷基，B是(C1-C3)烷基或苯基或A和B與氮原子相連形成選自下列的雜環吡咯烷、哌啶和嗎啉，r是1、2或3，或它們鹽中的任意一種。如果合適，這些化合物的加成鹽是那些與無機或有機酸和鹼獲得的鹽；除了其它鹽，優選無毒性的藥物可接受的鹽，它們可以用於分離或純化式(I)化合物，這些也在本發明中。在前面和以後的限定中，烷基是直鏈或支鏈的。當Ar1或Ar2表示雜環時，這個雜環最好選自吡啶、嘧啶、吡嗪或噠嗪。當RII表示芳烷基硫代烷基時，芳基最好選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪和噠嗪。式(I)中，滷素原子優選是氯、溴或氟原子。含有一個或若干不對稱中心的式(I)化合物呈現同分異構的形式。這些化合物的外消旋體和對映體或立體異構體也是本發明的組成部分。當取代基RII不是氫時，優選其中帶有RII的碳是R構型的對映體。當RI和RII一起構成基團(其中Z和g如(I)所定義)時，優選其中帶有RII的碳是S構型的對映體。對CCK-A受體有良好的興奮劑活性的一組化合物是其中RI表示為(C3-C8)烷基的化合物，較好是RI表示為(C4-C8)烷基的化合物，優選的化合物是其中的RI表示為(C5-C8)烷基，特別優選的化合物是其中的RI為(C5-C7)環烷基的化合物。其中Ar表示為萘基、RI是如上定義的RIa的式(I)化合物形成另一組優選的化合物。式(I)化合物中Ar表示至少被兩個選自(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基、滷素原子或三氟甲基的取代基取代的2-甲氧基苯基，這些是有益的化合物。式(I)化合物中Ar表示在芳族環上被一個甲基和第二個甲氧基取代的2-甲氧基苯基，這樣的化合物是很有益的。式(I)化合物中RIII表示在氮上被取代或不被取代的2-吲哚基，這樣的化合物特別有益。式(I)化合物中RI表示C5烷基或C6環烷基，RII表示苄氧基烷基或環烷基烷基，RIII表示取代的2-吲哚基，Ar表示2，6-二甲氧基-4-甲基苯基，這樣的化合物更特別優選。下述化合物是特別優選的實施例3(R)-N-〔1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕乙基〕-1H-吲哚-2-甲醯胺。實施例63-〔2-〔〔(環己基甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基〕吲哚-1-基〕丙酸實施例8N-{〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基}-1H-吲哚-2-甲醯胺。實施例9{2-〔〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸甲酯。實施例10{2-〔〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸。實施例13(R)-〔2-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕乙基氨基甲醯基}吲哚-1-基〕乙酸。實施例16(R)-4-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基}-4-〔(1H-吲哚-2-羰基)氨基〕丁酸。實施例19(R)-N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕-2-(4-羥基苯基)乙基}-1H吲哚-2-甲醯胺。實施例28(R)-4-〔(1-羧基甲基-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-4-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕丁酸。實施例30(R)-{2-〔{1-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基}-2-苯基乙基}氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸。實施例31(R)-〔2-{〔1-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基}-2-(4-羥基苯基)乙基〕氨基甲醯基}吲哚-1-基〕乙酸。實施例32(R)-〔2-{〔2-(氨基甲醯基)-1-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基}乙基〕氨基甲醯基}吲哚-1-基〕乙酸。實施例33(R)-〔2-〔3-(氨基甲醯基)-1-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基}丙基〕氨基甲醯基}吲哚-1-基〕乙酸。實施例44(R)-〔2-{〔1-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基}-2-(苄氧基)乙基〕氨基甲醯基}吲哚-1-基〕乙酸鈉。實施例51(R)-{2-〔{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕-2-(環己基)乙基}氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸鈉。實施例81(R)-{2-〔{1-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕-2-(苄硫基)乙基}氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸。實施例82(R)-{2-〔{1-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕-3-(苯基)丙基}氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸。實施例85〔2-{(6-氯-2，4-二甲氧基-5-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基}吲哚-1-基〕乙酸。實施例94〔2-{〔(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基}吲哚-1-基〕乙酸鈉。實施例103〔2-{〔(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基}吲哚-1-基〕乙酸。實施例109N-{〔(異戊基)(2，4，6-三甲氧基苯基)氨基甲醯基〕甲基}-1H-吲哚-2-甲醯胺。實施例112〔2-{〔(苄基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基}吲哚-1-基〕乙酸鈉。實施例118〔2-{〔(環己基甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基}吲哚-1-基〕乙酸。實施例126N-{〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕甲基}-2-萘甲醯胺。實施例127N-{〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕甲基}-3-喹啉甲醯胺。實施例1378-{〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)(3-甲氧基丙基)氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基}-5，6-二氫-4H-吡咯並〔3，2，1-ij〕喹啉。實施例138{2-〔〔(1-萘基)戊基氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸甲酯。實施例139{2-〔〔(1-萘基)戊基氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸。實施例141(R)-〔2-{1-〔{N-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-環己基}氨基甲醯基〕乙基氨基甲醯基}吲哚-1-基〕乙酸。實施例155(R)-〔2-{〔1-{〔(N-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-環己基〕氨基甲醯基}-2-(苄氧基)乙基〕氨基甲醯基}吲哚-1-基〕乙酸。實施例168(R)-〔2-{〔1-{〔N-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-環己基〕氨基甲醯基}-2-(環己基)乙基〕氨基甲醯基}吲哚-1-基〕乙酸。實施例171(R)-〔2-{〔1-{〔N-(2，ε-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-環己基甲基〕氨基甲醯基}-2-(環己基)乙基〕氨基甲醯基}吲哚-1-基〕乙酸。實施例172(R)-{2-〔{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)丁基氨基甲醯基〕-2-(苄氧基)乙基}氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸。實施例192(R)-{2-〔N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕-5-(肉桂醯氨基)戊基}氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸。本發明的化合物按下列反應路線製備路線1根據另一方面，本發明涉及製備式(I)化合物的方法，特徵在於下式的胺(其中Ar和RI如上定義)用下式的N-保護的胺基酸處理其中RII如(I)定義，如果適當，RII反應基先被保護，以產生下式的化合物其中RI、Ar和RII如上定義，以產生根據本發明的化合物(I)或其鹽中的一種。式(II)的起始化合物既可以商品購買到也可按已知方法製備，例如·對於2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺，根據MoriS.等人Tet.Lett.，1984，25，429描述的一種適合的方法；·對於2，4-二甲氧基-5-甲基苯胺，根據SargentM.V.，J.Chem.Soc.PerkinsTransI，1982，1095；·對於2，4，6-三甲氧基苯胺，根據EP-A-088849；·對於2，5-二甲氧基-4-甲基苯胺，根據ShaikhY.A.，J.HeterocyclicChem.，1977，14，1049；·對於2，6-二甲氧基-4-三氟甲基苯胺，從按RobertsonA.等人，J.Chem.Soc.，1951，2013製得的1，5-二甲氧基-3-三氟甲基苯根據MoriS.等人，Tet.Lett.，1984，25，429描述的-種合適的方法；·對於4-氯-2，6-二甲氧基苯胺，根據HodgsonH.等人，J.Chem.Soc.，1934，1433；·對於1-氨基-2，6-二甲氧基-4-甲基嘧啶，根據UrbanR.等人，Holv.Chim.Acta，1958，41，1806；·對於下式的化合物根據EP-0,572,235。當RI不是環烷基時，式(II)的苯胺或式(IV)的化合物(其中Ar如(I)定義)按照下列路線2依已知的方法製備路線2要麼通過下式化合物的醯化作用Ar-NH2(VI)其中Ar如式(I)定義，醯化作用是用式R′-CO-X的醯基滷，其中X表示氯或溴原子，R′是如式(I)定義的使R′-CH2-表示RI；或用其活性酯中的一種在有機鹼如三乙胺或N-乙基嗎啉存在下，在有機溶劑如二乙基醚、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲醯胺或四氫呋喃中進行的，以得到下式化合物其中R′和Ar如上定義，在惰性有機溶劑如二乙基或二異丙基醚或四氫呋喃中，接著用鹼金屬氫化物如氫化鋁鋰還原它，以得到式(II)的化合物，要麼通過化合物(VI)和式(III)的預先已活化的N-保護胺基酸的偶合，以得到下式的化合物其中RII和Ar如式(I)定義，用強鹼產生陰離子後，接著N-烷基化，以得到下式化合物其中RI、RII和Ar如式(I)定義，然後在無水酸介質中處理該化合物，以得到下式鹽形式的化合物(V)然後它和預先已活化的式RIIICOOH的酸醯化，以得到本發明的化合物(I)或其一種任意的鹽。RI表示環烷基時，式(II)的苯胺是新穎的，可以分別按下述路線3、4或5中的之一進行製備。路線3苯胺(A)(其中Ar如式(I)定義)和環烷酮的偶合反應產生Schiff鹼(B)，然後按通常條件還原，例如在乙醇中和硼氫化鈉反應或者在回流下和甲酸反應。路線4這個合成法是J.T.Pinkey等人，J.Chem.Soc.PerkinTransI，1990，715描述的製備化合物(D)和(E)的以及D.H.R.Barton等人，Tet.Lett.，1987，28(27)，3111描述的適當的方法。路線5所用的胺基酸被常用於肽化學的偶合劑活化，例如，在外消旋胺基酸或沒有不對稱中心的胺基酸情況下在三乙胺存在用，用BOP/NEt3、BOP-Cl/NEt3、DCC/HOBT/NEt3或和ClCOOiBu的混合酐活化；在胺基酸的R或S對映體的情況下在BOP/N-乙基嗎啉或Boc2O/吡啶存在下活化。化合物(VIII)的陰離子用強鹼產生，例如，在對質子有惰性的無水溶劑如四氫呋喃中的氫化鈉或叔丁醇鉀。化合物(V)在無水酸介質中由N-乙醯苯胺(IV)獲得，無水酸介質例如二氯甲烷中的三氟乙酸、乙酸乙酯中的氣態鹽酸溶液。然後，化合物(V)以例如鹽酸鹽或三氟乙酸鹽形式分離。根據本領域技術人員已知的方法，化合物(I)是通過肽偶合常規的方法在化合物(V)和已經預先以醯基滷的形式、以和例如ClCOOiBu混合酐的形式1或以與BOP/NEt3、BOP/N-乙基嗎啉、BOP-Cl/NEt3、DCC/HOBT/NEt3、Boc2O/吡啶的活化酯的形式活化的酸RIIICOOH之間獲得的。按通常的方法製備式(I)化合物與有機或無機酸或鹼的任意鹽，即把酸或鹼加入式(I)化合物的溶液中。蒸發溶劑或添加非溶劑後，根據其溶解性分離鹽。其中RI、Ar和RII如式(I)定義的式(V)的化合物是新穎的，構成本發明的主題之一。根據另一方面，本發明另一主題是含有上述化合物(I)的藥物組合物。較普遍的是式(I)的化合物已形成關於CCK受體體外粘合研究的課題。如下進行化合物對澱粉酶分泌起興奮劑效果的研究。利用酶消化(膠原酶)已禁食18小時的大鼠胰腺得到胰腺泡。根據Jensen等人，J.Biol.Chem.，1982，257(10)，5554，在增加興奮劑濃度條件下，於37℃培養等分試樣(485μl)30分鐘。離心15秒停止培養。根據Ceska等人，ClinChim.Acta.，1969，26，437的技術(試劑Phadebas由PharmaciaDiagnostic出售的澱粉酶試劑)，在冰浴中貯存上清液，以測量澱粉酶量。待測試的化合物溶解在二甲亞碸中，然後溶解在培養緩衝液中。式(I)的化合物作為CCK-A受體的興奮劑，其EC50值約為10-7～10-9M(和存在CCK下產生的最大作用相比的誘導50％的澱粉酶分泌的有效濃度)。如下進行化合物對膽囊收縮起興奮劑效果的研究。雌性白化病瑞士CD1小鼠(20-25g)禁食固體食物24小時。在實驗那天，口服產品(於1％羧甲基纖維素或0.6％甲基纖維素溶液中的懸浮液中)或相應的賦形劑。服用本產品1小時後，頸脫位殺死小鼠，取出膽囊並稱重。結果以體重的mg/kg表示(Europ.J.Pharmacol.，1993，232，13-19)。式(I)的化合物完全收縮膽囊，如CCK本身，因此，它可作為CCK-A受體的興奮劑。它們中的一些口服後ED50值小於3mg/kg(用CCK觀測的誘導囊的體重減小50％的有效劑量)。以下進行化合物對胃排瀉起興奮劑效果的研究。對雌性白化病瑞士CD1小鼠(20-25g)禁食固體食物18小時。在試驗那天，在服用木炭食物前(每隻小鼠服用水中的10％炭粉、5％阿拉伯膠和1％羧甲基纖維素的0.3ml懸浮液)，將本產品或相應的賦形劑腹膜內給藥(在1％羧甲基纖維素或0.6％甲基纖維素溶液中的懸浮液中)30分鐘。5分鐘後頸脫位殺死小鼠，胃排瀉定義為在幽門括約肌上的腸中存在炭(Europ.J.Pharmacol.，1993，232，13-19)。式(D的化合物完全阻塞胃排瀉，如CCK本身，因此它可作為CCK受體的興奮劑。它們中的一些在腹膜內具有小於1mg/kg的ED50值(誘導CCK的50％效果的有效劑量)。以下進行本發明化合物對食物消耗起CCK興奮劑作用的研究。試驗前把雄性SpragueDawley(CharlesRiver，法國)大鼠(200-240g)隔離10天，每天連續進行18小時禁食和6小時進食食物可以餵1000小時～1600小時，水可任意。在實驗那天，將本產品或賦形劑在腹膜內給藥(於0.6％甲基纖維素溶液中的懸浮液中)。處理(在10小時)30分鐘後，向籠子中放入已知量的食物1小時和3小時後測定食物消耗情況。式(I)的化合物降低食物的攝取，因此它作為CCK-A受體的興奮劑(GibbsJ.等人，J.Comp.Physiol.Psychol.，1973，84，488-495)。它們中的一些在口服劑量3mg/kg下有活性，相對於對照動物，此劑量降低了30-40％的食物消耗。因此，式(I)化合物作為CCK-A受體的興奮劑用於製藥，目的是戰勝疾病，其治療需要通過全部或部分的縮膽囊肽受體的興奮作用的刺激，特別是製備治療下面這些病的藥某些食物行為紊亂，肥胖，糖尿病，情緒、性和記憶行為的紊亂，精神病，尤其是精神分裂症，帕金森病，遲發性運動障礙和各種胃腸範圍的紊亂。式(I)化合物有很少的毒性，它們的毒性是和它們作為治療上述紊亂和疾病的藥相一致的。對於哺乳動物(包括人類)的給藥，式(I)化合物可形成藥物組合物，用以治療上述疾病。上述式(I)化合物和它們的藥物可接受的鹽每天使用的劑量是，每公斤體重待治療的哺乳動物用0.01-100mg，優選每天劑量是0.1-50mg/kg。對於人類，根據治療對象的年齡或治療型式預防或治療，劑量變化優選是0.5-4,000mg/天，更優選是2.5-1,000mg。在本發明的藥物組合物中，活性要素一般配製為含0.5-1,000mg劑量單位，1-500mg是有益的，優選每個劑量單位含上述活性要素是2-200mg。本發明的另一主題是藥物組合物，其含有作為活性要素的上述化合物的一種。製備這些組合物，為的是能夠通過消化或非腸道途徑給藥。在本發明對於口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、透過皮膚、局部或直腸給藥的藥物組合物中，活性成分可以和常規藥物賦形劑混合，以單位給藥形式提供給動物和人。合適的單位給藥形式包括口服形式，如片劑，凝膠囊、粉劑、顆粒、口服溶液或懸浮液，舌下和頰給藥形式，皮下、肌內、靜脈內、鼻內或眼內給藥形式和直腸給藥形式。當以片劑形式製備固體組合物時，主要活性成分和藥物賦形劑混合，例如凝膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠或類似物。片劑可塗以蔗糖或其它合適的物質或可以這樣處理，以便使它們有延長或推遲的活性，這樣它們連續地釋放預定量的活性要素。凝膠囊製劑的製法是活性成分和稀釋劑混合，將所得的混合物倒入軟的或硬的凝膠囊中。糖漿劑或酏劑形式的製劑可包含加有甜味劑的活性成分，優選是不合熱量的，作為防腐劑的對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯，以及提供口味和適當色素的試劑。水可分散的顆粒或粉末可含有和分散劑或溼潤劑或懸浮劑，如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味劑或口味調節劑混合的活性組分。對於直腸給藥，求助於用粘合劑製備的栓劑，粘合劑在直腸溫度下溶化，例如可可脂或聚乙二醇。對於非腸道、鼻內或眼內給藥，利用水懸浮液、等滲鹽水溶液或無菌的和可注射的溶液，它們含有藥理學上可配伍的分散劑和/或溼潤劑，例如丙二醇或丁二醇。活性要素也可以以微膠囊的形式構成，其任意和一種或多種賦形劑或添加劑組成。活性要素也可以以和環糊精絡合的形式存在，例如α-，β-或γ-環糊精、2-羥基丙基-β-環糊精或甲基-β-環糊精。以下描述的是實現本發明的實施例，以及一些式(II)、(IV)、(V)、(VII)和(VIII)的合成中間體的製法。所述熔點在毛細管中測定。製備I化合物1-式(II)的中間體4.2g的2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺溶解在50ml甲苯中，然後加入2.45g環己酮，回流加熱反應混合物18小時。用Dean和Stark設備去除在反應混合物中形成的水。蒸發甲苯，不添加純化劑在下列步驟中使用所得的油狀N-亞環己基-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺剩餘物。步驟2a)用甲酸還原亞烷基在惰性環境中，上述得到的亞烷基溶解到50ml甲苯中，往其中逐滴加入1.15g甲酸。於惰性氛圍中回流加熱反應混合物4小時。冷卻後，反應混合物倒入到100ml2N氫氧化鈉水溶液中，然後用乙酸乙酯進行萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機萃取物，蒸發至幹。在矽膠柱上經快速色譜法純化剩餘的油，洗脫液二氯甲烷/甲醇98/2(V/V)，得到的油產率是80％。通過添加二乙基醚中的5N氯化氫氣體溶液把上述的油轉化成鹽酸鹽，白色晶體，M.P.＝199℃(鹽酸鹽)。b)用NaBH4還原亞烷基在惰性環境中，步驟1中所得的亞烷基溶解在50ml乙醇中，往其中少部分地加入0.95g硼氫化鈉，此反應混合物在室溫下靜置2小時。20ml丙酮加到反應混合物中，蒸發至幹。剩餘物溶解在水中，用二氯甲烷萃取水相。有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，蒸發至幹。油狀剩餘物在矽膠柱上進行色譜處理，洗脫液二氯甲烷/甲醇98/2(V/V)。所得的油轉化成N-環己基-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺鹽酸鹽，白色晶體；M.P.＝199℃(鹽酸鹽)，產率85％。化合物2-式(II)的中間體步驟1在室溫，向450ml二乙基醚中的73g3，5-二甲氧基甲苯溶液裡逐滴加入在己烷中的300ml丁基鋰溶液(1.6M)。在惰性環境中，回流加熱反應混合物3小時，然後把反應混合物冷卻到-60℃，經60分鐘逐滴加入99.7g的硼酸甲酯。反應混合物在-60℃下靜置3小時，再靜置回到室溫。在室溫下攪拌反應混合物16小時，然後把6N鹽酸加到反應混合物中(PH＝1)，靜置反應混合物，經沉降分離。回收有機相，用二乙基醚萃取水相。混合的有機相經無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑剩下黃色油，其冷卻到0℃結晶。乾燥後，回收白色晶體2，6-二甲氧基-4-甲基苯基硼酸，M.P.＝108℃，產率80％。45.4g四乙酸鉛和3.2g乙酸汞懸浮在150ml無水氯仿中，在氬環境中加熱混合物到40℃。在40℃，往反應混合物中逐滴加入100ml氯仿中的20g2，6-二甲氧基-4-甲基苯基硼酸(如上製備)溶液。在充分攪拌的同時，於40℃靜置反應混合物75分鐘，然後靜置回到室溫。在室溫下攪拌反應混合物18小時，接著用800ml二氯甲烷稀釋。溶液經硅藻土床過濾，然後蒸發溶劑至乾燥，以得到黃色晶體三乙酸2，6-二甲氧基-4-甲基苯基鉛，M.P.＝172℃，產率90％。步驟210.56g環辛胺溶解在500ml無水二氯甲烷中，向其中加入1.5g乙酸銅。在惰性環境下，往反應混合物中逐滴加入於250ml無水二氯甲烷中的44.2g三乙酸2，6-二甲氧基-4-甲基苯基鉛(如上製備)的溶液。在室溫下靜置反應混合物18小時，然後經硅藻土床過濾不均勻的混合物，濾液濃縮至450ml。水洗有機相(3次)。用3×300m1N鹽酸萃取有機相。酸性水相用2N氫氧化鈉水溶液(PH＝11)鹼化。用二氯甲烷萃取鹼性水相，有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥。蒸發留下油，它在矽膠柱上用快速色譜法純化，洗脫液是二氯甲烷/甲醇99/1(V/V)，得到油狀的N-環辛基-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺，產率52％。化合物3-式(II)的中間體在惰性環境中，2.1g2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺溶解在10ml甲苯中，然後往此溶液中加入0.5ml甲酸，加熱混合物至緩慢回流，在此溫度下，逐滴加入溶解在10ml甲苯中的0.93g2-金剛酮。回流加熱反應混合物48小時，然後蒸發至幹，殘餘物溶解在30ml的2N鹽酸中。過濾並清除不溶的白色晶體。用二氯甲烷萃取酸性濾液。用5％碳酸氫鈉水溶液而後用水清洗有機萃取物，然後，有機相經無水硫酸鈉乾燥。蒸發留下無色殘餘物，在矽膠柱上經快速色譜純化，洗脫液甲苯/乙酸乙酯7/3(V/V)，以得到N-(2-金剛烷基)-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺，M.P.＝100℃，產率52％。化合物4-式(II)的中間體RI＝CH3步驟13.4g2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺溶解在40ml甲苯中。1.03g甲酸加到此溶液中，在惰性環境中回流加熱反應混合物24小時。蒸發至幹，殘餘物溶解在40ml的2N鹽酸中，然後在室溫下進行攪拌30分鐘，過濾沉澱物並乾燥。得到3.6g白色晶體N-甲醯-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺，M.P.＝132℃，產率90％。步驟26gN-甲醯-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺懸浮在100ml四氫呋喃中，在惰性環境中，逐滴加入33ml四氫呋喃中的1M氫化鋁鋰溶液。反應混合物變得均勻。在室溫下靜置反應混合物2小時，冷卻到0℃後，向反應混合物中依次逐滴加入1ml水、1ml15％氫氧化鈉水溶液、3ml水。用100ml乙酸乙酯稀釋全部混合物，過濾沉澱物。蒸乾濾液剩下油狀殘留物，在矽膠柱上通過快速色譜純化，洗脫液甲苯/乙酸乙酯8/2(V/V)，得到油狀的N-甲基-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺，產率85％。製備II化合物5-式(VII)的中間體-COR′＝-COCH2CH(CH3)2在惰性環境中，於0℃，8.2g2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺溶解在100ml二乙基醚中，在維持0℃下，5.96g三乙胺加入到反應混合物中，然後逐滴加入6.51g異戊醯氯。在室溫下靜置混合物30分鐘，然後倒入250ml水中。經醚相沉降分離後，用乙酸乙酯萃取水相。混合有機相，水洗，然後經無水硫酸鈉乾燥，並蒸發至幹。得到的白色晶體N-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)異戊醯胺用二異丙基醚清洗；M.P.＝139℃，產率92％。按照製備II進行製備，製得下述表A中的中間體化合物6-25。表A式(VII)的中間體表A續製備III化合物26-式(II)的中間體RI＝-(CH2)2CH(CH3)2上述製備的8.5gN-醯苯胺(化合物5)溶解在160ml幹的四氫呋喃中，冷卻到0℃。逐滴加入34ml1M四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液，然後靜置反應混合物回到室溫，回流加熱2小時30分。靜置回到室溫，再冷卻到0℃。在0℃下，往反應混合物中依次加入2.5ml冰冷水、7ml6N氫氧化鈉水溶液和2.5ml水。經過濾分離不溶的物質，在瓷漏鬥上用乙酸乙酯清洗。用鹽水清洗濾液，經無水硫酸鈉乾燥，並真空蒸發。回收黃色油，其在矽膠柱上經快速色譜法純化，洗脫液二氯甲烷/二乙基醚98/2(V/V)，以得到油狀的N-異戊基-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺，產率89％。按照製備I和III的製法，製得下述表B中的中間體27-45。表B式(II)的中間體表B續1製備IV化合物46-式(IV)的中間體RI＝-(CH2)2CH(CH3)2RII＝H用非手性胺基酸合成。上述製備的5.5g苯胺(化合物26)溶解在60ml二甲基甲醯胺中。10.8gBOP、4.26gN-Boc-甘氨酸、4.69g三乙胺(逐滴)依次地加到反應混合物中，在室溫、惰性環境中靜置反應混合物20小時。把反應混合物倒入200ml冷卻水中，用乙酸乙酯萃取水相。水洗有機相，經無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑得到白色晶體；其在矽膠柱上經快速色譜法純化，洗脫液二氯甲烷/二乙基醚95/5(V/V)，以得到白色晶體N-叔丁氧基羰基-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)(異戊基)氨基甲醯基〕甲胺；M.P.＝132℃；產率91％。製備V化合物47-式(VIII)的中間體RII＝H.用非手性胺基酸合成。將6.6gN-Boc-甘氨酸和15.6gBOP依次加到100ml二甲基甲醯胺中，然後，在0℃下，逐滴加入14ml三乙胺。混合物在0℃靜置20分鐘，而後分批加入6.7g2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺鹽酸鹽。反應混合物在室溫下靜置15小時。將400ml乙酸乙酯加到反應混合物中，有機相依次用3×200ml水、1N氫氧化鈉水溶液和水清洗。經無水硫酸鈉乾燥有機相。蒸發溶劑得到半晶狀剩餘物，其在二異丙基醚中固化，得到白色晶體N-叔丁氧基羰基-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲胺；M.P.＝146℃；產率96％。製備VI化合物48-式(IV)的中間體RII＝-CH2CO2CH2C6H5RI＝-(CH2)4-CH3，R對映體用手性胺基酸合成。3.2gN-戊基-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺(化合物27)(II)溶解在50ml二甲基甲醯胺中，在0℃，依次加入5gN-Boc-天冬氨酸β-O-苄基酯、7.2gBOP，然後逐滴加入1.6gN-乙基嗎啉，反應混合物在室溫下靜置19小時。然後加入200ml乙酸乙酯，有機相依次用2×200ml水、100ml0.1N氫氧化鈉水溶液、100ml0.1N鹽酸水溶液、和兩次200ml水清洗。有機相經無水硫酸鈉乾燥，並蒸乾。所得的橙色油在矽石床上經過濾純化，洗脫液二氯甲烷，以得到油狀3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基}丙酸苄酯，產率98％。製備VII化合物49-式(IV)的中間體RI＝-CH2C6H5RII＝H將3.99N-叔丁氧基羰基-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲胺(化合物47)溶解在50ml二甲基甲醯胺中，在0℃，分批以油中60％懸浮液加入0.5g氫化鈉。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，然後向反應混合物中逐滴加入在30ml二甲基甲醯胺中的2.16g苄基溴溶液。在室溫下靜置反應混合物2小時，然後加入300ml乙酸乙酯。水洗有機相，經無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑留下半晶狀剩餘物，其在二異丙基醚中固化，以得到白色晶體狀N-叔丁氧基羰基-〔苄基(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲胺，M.P.＝163℃；產率85％。按照製備IV、VI和VII的製法，製得下述表C的中間體化合物50-99。表C式(IV)的中間體表C續1表C續2表C續3表C續4表C續5表C續6製備VIII化合物100-式(V)的中間體RI＝-(CH2)2CH(CH3)2RII＝H將根據製備IV製得的上述的7.8gN-BOC-取代的N-醯苯胺(IV)(化合物46)溶解在80ml乙酸乙酯中，冷卻到0℃。將乙酸乙酯中的50ml氣態鹽酸的飽和溶液加到反應混合物中，然後靜置2小時回到室溫。蒸乾乙酸乙酯，將半晶狀剩餘物溶解在二乙基醚中。過濾所得的白色晶體，用二乙基醚清洗，以得到白色晶體〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)(異戊基)氨基甲醯基〕甲胺鹽酸鹽；M.P.＝214℃；產率96％。按照製備VIII的製法，製得下述表D的中間體化合物101-151。表D式(V)的中間體(1)ND[α]D20不確定表D續1表D續2表D續3表D續4表D續5表D續6表D續7實施例1SR120683RI＝-(CH2)2CH(CH3)2RII＝H將0.8g〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)(異戊基)氨基甲醯基〕甲胺鹽酸鹽(化合物100)溶解在10ml二甲基醯胺中，在室溫下，往反應混合物中依次加入0.58g1-(甲氧基羰基甲基)-2-吲哚甲酸、1.12gBOP；然後是逐滴加0.75g三乙胺。反應混合物在室溫下靜置20小時，而後倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取水相。水洗有機萃取物，然後經無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑得到黃色油，在矽膠柱上經快速色譜法純化，洗脫液二氯甲烷/甲醇98/2(V/V)，以獲得白色晶體{2-〔〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)(異戊基)氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基〕-1-吲哚基}乙酸甲酯；M.P.＝141℃；產率91％。實施例2SR120696RI＝-(CH2)2CH(CH3)2RII＝H將按實施例1製備的0.6g酯懸浮在20ml甲醇中，1.8ml1N氫氧化鈉水溶液加到反應混合物中。添加6ml二甲基甲醯胺，以均化反應混合物，然後反應混合物在室溫下靜置2小時。蒸發甲醇，殘餘物倒入冷水中。用1N鹽酸水溶液酸化水相，用二氯甲烷萃取。水洗有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑得到白色晶體{2-〔〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)(異戊基)氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基〕-1-吲哚基}乙酸，它用二異丙基醚清洗，M.P.＝208℃；產率96％。實施例3SR120733RI＝-(CH2)4CH3RII＝-CH3R對映體將0.6g(R)-2-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕乙胺鹽酸鹽(化合物109)懸浮在10ml二甲基甲醯胺中。在0℃，加入0.286g1H-吲哚-2-甲酸、0.808gBOP和逐滴加0.6gN-乙基嗎啉，在室溫下靜置反應混合物18小時。將反應混合物倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取水相。水洗有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑剩下棕色晶狀殘餘物，其在矽膠柱上經色譜法純化，洗脫液二氯甲烷/乙醇99/1(V/V)，以得到白色晶體(R)-N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕乙基}-1H-吲哚-2-甲醯胺；M.P.＝193℃；產率84％，〔α〕D20＝-78°(C＝1，CH2Cl2)。實施例4SR121102將1.5g〔(環己基甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲胺鹽酸鹽(化合物113)溶解在10ml二甲基甲醯胺中，然後依次加入0.918g1-(2-氰乙基)-2-吲哚甲酸、1.95gBOP和逐滴加1.28g三乙胺。反應混合物在室溫下靜置3小時，然後倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取水相。有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，蒸乾。剩餘物在矽膠柱上經快速色譜法純化，洗脫液二氯甲烷/甲醇98/2(V/V)以得到糊狀泡沫3-{2-〔〔(環己基甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基〕-1-吲哚基}丙腈，產率91％。實施例5SR120767RII＝H40ml甲醇用氣態鹽酸在0℃下(30分鐘)飽和。將按實施例4製備的預先溶解在10ml甲醇中，再冷卻到-10℃的1.9g腈，逐滴加入其中。反應混合物在-5℃下靜置18小時。進行脫氣，然後蒸發甲醇至幹。將殘餘物溶解在水和甲醇的混合物中，反應混合物在室溫下靜置3小時。進行蒸發乾燥，殘餘物溶解在水中。用乙酸乙酯萃取水相。有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下蒸乾。在矽膠柱上經色譜法純化油狀殘餘物，洗脫液二氯甲烷/甲醇98/2(V/V)，以得到白色晶體3-{2-〔〔(環己基甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基〕-1-吲哚基}丙酸甲酯；M.P.＝68℃；產率92％。實施例6SR1207821.2g按上述實施例5方法製得的酯溶解在15ml甲醇中，加入3.4ml1N氫氧化鋰溶液。反應混合物在室溫下靜置18小時，然後蒸發甲醇，將殘餘物溶解在水中。用乙酸乙酯萃取水相。有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，蒸發至幹。由戊烷結晶無色油，以得到白色晶體3-{2-〔〔(環己基甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基〕-1-吲哚基}丙酸；M.P.＝110℃；產率98％。實施例7SR120791RII＝H0.6g按實施例6製備的酸溶解在10ml二甲基甲醯胺中，然後，向反應混合物中加入0.173g2-金剛胺、0.505gBOP和逐滴加0.227g三乙胺。在室溫下靜置反應混合物18小時，然後倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取水相。有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，蒸發至幹。所得的殘餘物在矽膠柱上經色譜法純化，洗脫液二氯甲烷/甲醇99/1(V/V)。獲得白色晶體N-(2-金剛烷基)-3-〔2-{〔(環己基甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基}-1-吲哚基〕丙醯胺；M.P.＝96℃；產率88％。按照實施例1-7的製法並用適當的起始產物，製備下述表I-VII的實施例8-184。表I表I續1表I續2表I續3表I續4表I續5表I續6表I續7表I續8表I續9表I續10表I續11表II表II續1表III表III續1表IV表IV續1表IV續2注釋(1)2-ada表示2-金剛烷基表V表V續1表VI表VII表VII續1表VII續2表VII續3表VII續4表VII續5表VII續6表VII續7實施例185SR120759〔2-{〔丁基(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基}-1-吲哚基〕乙酸甲酯。RI＝CH3-(CH2)3-RII＝H這個產物按實施例1描述的方法由〔丁基(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲胺和1-(甲氧基羰基甲基)-2-吲哚甲酸製備；M.P.＝139℃；產率90％。實施例186SR120768RI＝CH3-(CH2)3-RII＝H按照實施例2的製法，由{2-〔〔丁基(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基〕-1-吲哚基}乙酸甲酯(實施例185)，製備{2-〔〔丁基(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲基氨基甲醯基〕-1-吲哚基}乙酸；M.P.＝211℃；產率92％。實施例187SR120537RII＝H按照實施例3的製法，製備N-{〔((甲基苯基氨基甲醯基)甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲基}-IH-吲哚-2-甲醯胺；M.P.＝116℃；產率90％。實施例188SR120704RI＝-(CH2)3CH3RII＝H按照實施例3的製法，製備N-〔〔丁基(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲醯基〕甲基〕-1H-吲哚-2-甲醯胺；M.P.＝210℃；產率91％。實施例189SR121369RI＝-(CH2)4CH3RII＝-(CH2)4NH2將5.6g(R)-{2-〔N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕-5-(苄氧基羰基氨基)戊基}氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸甲酸(實施例66)溶解在170ml甲醇中，向其中加入0.56g10％Pd/C。在3巴力下進行氫化，反應混合物在維持此壓力下，於30℃靜置18小時。冷卻後，催化劑經硅藻土床過濾，並進行蒸發乾燥。殘餘油在矽膠柱上通過快速色譜法純化，洗脫液CH2Cl2/CH3OH/AcOH90/10/O.5(V/V/V)，以得到白色晶體(R)-{2-〔N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕-5-氨基戊基}氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸甲酯；M.P.＝78℃；〔α〕D20＝-47.6°(C＝1，CH3OH)；產率85％。實施例190SR121447RI＝-(CH2)4CH3RII＝-(CH2)4NH2將0.7g上述實施例189製備的化合物溶解在20ml甲醇中，加入0.075g氫氧化鋰水合物，在室溫下靜置反應混合物18小時。進行蒸發至幹，將殘餘物溶解在水中。用1NHCl酸化水相，用乙酸乙酯進行萃取。有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，並蒸發至幹。所得晶體在矽膠柱上經快速色譜法純化。洗脫液CH2Cl2/CH3OH，9/1(V/V)，以得到白色晶體(R)-{2-〔N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕-5-氨基戊基}氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸，M.P.＝173℃，〔α〕D20＝-173.0°(C＝0.6，CH3OH)，產率87％。實施例191SRXRI＝-(CH2)4CH3將0.87g(R)-{2-〔N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕-5-氨基戊基}氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸甲酯、0.645gBOP和0.23g肉桂酸依次加入30ml二甲基甲醯胺中。冷卻到-5℃後，在惰性環境下，加入0.26gN-乙基嗎啉，反應混合物保持在0℃2小時，然後在室溫下靜置18小時。將反應混合物倒入大量水中，用乙酸乙酯進行萃取。有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，並蒸發至幹。殘餘油在矽膠上經快速色譜法純化，洗脫液CH2Cl2/CH3OH97/3(V/V)，以得到油狀(R)-{2-〔N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕-5-(肉桂醯氨基)戊基}氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸甲酯。實施例192SR121464RI＝-(CH2)4CH3上述酯用前面的LiOH·H2O/CH3OH皂化，以得到白色晶體(R)-{2-〔N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲醯基〕-5-(肉桂醯氨基)戊基}氨基甲醯基〕吲哚-1-基}乙酸，M.P.＝172℃，〔α〕D20＝-21.2°(C＝0.8，CH3OH)。權利要求1.下式的化合物其中，RI表示(C3-C8)烷基；芳烷基-Alk-Ar1，其中Alk表示含有1-4個碳原子的亞烷基，Ar1表示被滷素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或羥基任意取代的苯基或雜環；環烷基烷基，其中烷基是(C1-C4)，環烷基是(C3-C10)；被羥基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基任意取代的(C3-C10)環烷基，所述烷基可能取代相同的碳原子兩次；烷氧基烷基，其中烷氧基是(C1-C4)，烷基是(C2-C5)；或(AB)N-CO-(CH2)r-基團，其中A是(C1-C3)烷基，B是(C1-C3)烷基或苯基或A和B和氮原子相連形成選自下列的雜環吡咯烷、哌啶和嗎啉，R是1、2或3；RII表示氫；(C1-C6)烷基；(C1-C5)羥烷基；-(CH2)m-COR2基團，其中，m是1-3的整數，R2表示羥基、(C1-C4)烷氧基、苄氧基或-NR3R4基團(其中R3或R4獨立地表示氫、(C1-C4)烷基或者R3或R4與氮原子相連組成的選自下列的雜環吡咯烷、哌啶和嗎啉)；-(CH2)n-Ar2芳烷基，其中n等於0或表示1-4的整數，Ar2表示被滷素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基、羥基或苄氧基任意取代的苯基或雜環；環烷基烷基，其中烷基是(C1-C4)，環烷基是(C3-C10)；(C1-C4)氨基烷基；R-CO-NH-(CH2)x-基團，其中x表示1-4的整數，R表示(C1-C4)烷基、苯基、苄基、2-苯基乙烯基或苄氧基；被滷素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基，羥基或磺基或羧基任意取代的芳族環；胍基(C1-C4)烷基；咪唑基(C1-C3)烷基；烷基硫代烷基，其中烷基是(C1-C3)；芳烷基硫代烷基，其中芳基部分是任意的雜環，烷基部分是(C1-C3)，被滷素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或羥基任意取代的芳基；苄氧基烷基，其中烷基是(C1-C3)，苯基是被滷素、羥基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基、三氟甲基、腈或硝基任意取代的；RIII表示萘基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基，其未被取代，或在碳上或在氮上被下列基團取代(C1-C3)烷基或(C1-C4)烷基羰基、-(CH2)p-COR5(p是0-4的整數，R5表示OR′5或R5′和R5″可能相同或不相同的NR′5R″5，R5′和R5″表示氫或(C1-C4)烷基或R′5和R″5與氮原子相連形成哌啶)、(C1-C4)羥烷基、(C2-C6)烷氧基烷基、(C2-C4)氰烷基、四氫吡喃基、(C1-C4)金剛烷基氨基羰基烷基、或-(CH2)q-鏈(q是2-4的整數，該鏈上的一個碳原子取代吲哚基的苯環以構成一個環；Ar表示2-甲氧基-3-吡啶基，4-甲氧基-5-嘧啶基或2-甲氧基苯基，其含有至少兩個其它取代基，選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、滷原子和三氟甲基；或Ar表示萘基；或者RI和RII一起構成基團其中g表示0、1或2，2表示(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基或滷素；或它們的任意一種鹽。2.根據權利要求1的化合物，式子是其中RII和RIII如權利要求1對(I)所定義的，RIa表示(C5-C8)烷基；芳基烷基-Alk-Ar1，其中Alk表示含有1-4個碳原子的亞烷基；Ar1表示被滷素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或羥基任意取代的苯基或雜環；環烷基烷基，其中烷基是(C1-C4)，環烷基是(C3-C10)；被羥基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基任意取代的(C3-C10)環烷基，所述的烷基可能取代相同的碳原子兩次；烷氧基烷基，其中烷氧基是(C1-C4)，烷基是(C2-C5)；或(AB)N-CO-(CH2)r-基團，其中A是(C1-C3)烷基，B是(C1-C3)烷基或苯基或A和B與氮原子相連形成選自下列的雜環吡咯烷、哌啶和嗎啉，r是1、2或3，或它們鹽中的任意一種。3.根據權利要求1式(I)的化合物，其中Ar表示萘基，RI是如權利要求2定義的RIa；以及它的任意的鹽。4.根據權利要求1式(I)的化合物，其中RII不是氫，帶有取代基RII的碳是R構型；以及它任意的鹽。5.根據權利要求1式(I)的化合物，其中RI和RII一起構成一環其中g和Z如權利要求1定義，其中帶有RII的碳是S構型；以及它任意的鹽。6.製備一種權利要求1式(I)的化合物的方法，特徵在於下式的胺其中Ar和R2如上定義，用下式的N—保護胺基酸處理其中RII如(I)定義，如合適，反應基RII被保護，以得到下式的化合物其中RI、Ar和RII如上定義，轉化後，得到權利要求1的化合物(I)或其一種任意的鹽。7.下式的化合物其中RI、Ar和RII如權利要求1定義。8.含有作為活性要素的權利要求1-5任一種化合物的藥物組合物。9.根據權利要求8的藥物組合物，以單位劑量形式，其中活性要素和至少一種藥物賦形劑混合。10.根據權利要求9的藥物組合物，含有0.5-1,000mg的活性要素。11.下式的化合物其中RI、Ar和RII如權利要求1定義。12.下式的化合物其中Ar如權利要求1定義，RI表示被羥基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基任意取代的(C3-C10)環烷基，所述烷基可能取代相同的碳原子兩次。全文摘要本發明涉及上式(I)的化合物它是縮膽囊肽受體的興奮劑，以及含有它們的藥物組合物。文檔編號A61P25/18GK1131144SQ95116378公開日1996年9月18日申請日期1995年8月18日優先權日1994年8月19日發明者J·P·伯拉斯,P·考尼特,P·狄斯佩羅克司,D·弗裏海爾,D·居利,J·P·邁法蘭德,E·比格洛申請人:薩諾費公司