氮雜取代的螺環衍生物的製作方法

2023-04-26 02:45:16 3

專利名稱：氮雜取代的螺環衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及氮雜取代的螺環衍生物。

背景技術：
已知在生物典型地如哺乳動物中作為生理活性內源因子的組胺作為神經遞質發揮作用，並具有廣泛的藥理學活性(例如，參見LifeScience，Vol.17，p.503(1975))。
免疫組織化學研究已清楚表明，組胺能(產生)的細胞體存在於後下丘腦區域中的結節乳頭核中，並且組胺神經纖維投射在大腦中極寬的範圍內，這支持了組胺的各種藥理學作用(例如，參見Journal ofComparative Neurology，Vol.273，p.283)。後下丘腦區域中的結節乳頭核中組胺能神經的存在意味著組胺可對涉及腦功能尤其是下丘腦功能(睡眠、失眠韻律、內分泌、飲食和飲水行為、性行為等)的生理功能控制有重要作用(例如，參見Progress in Neurobiology，Vol.63，p.637(2001))。
對與覺醒狀態的維持有關的例如大腦皮質的腦區域的投射的存在表明了在覺醒或覺醒-睡眠循環控制中的作用。到許多外周結構如海馬和扁桃體複合物的投射的存在表明了在自主神經調節、情緒、動機性行為控制和學習/記憶過程中的作用。
當由產生細胞而釋放時，組胺與細胞膜表面上或靶細胞內部稱為受體的特定聚合物作用，因此表現出控制各種身體功能的藥理學作用。至此，已發現了四種組胺受體。特別地，參與中樞和外周神經功能的組胺受體即組胺-H3受體的存在已被各種藥理學和生理學研究所顯示(例如，參見Trends in Pharmacological Science，Vol.8，p.24(1987))；最近，已確定了人和齧齒動物組胺-H3受體基因，並證明了它們的存在(例如，參見Molecular Pharmacology，Vol.55，p.1101(1999)). 已表明組胺-H3受體存在於中樞或外周神經細胞的突觸前膜中並作為自受體發揮作用，因此控制組胺的釋放和控制其它神經遞質的釋放。具體地，報導了組胺-H3受體激動劑或它的拮抗劑或反向激動劑控制組胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺、乙醯膽鹼或多巴胺從神經末梢的釋放。例如，這些神經遞質的釋放受到激動劑如(R)-(α)-甲基組胺抑制，並由拮抗劑或反向激動劑如噻普醯胺促進(例如，參見Trends inPharmacological Science，Vol.19，p.177(1998))。
WO99/22735公開了類似於本發明的化合物。該公布中公開的化合物具有對應於本發明中的R取代基的羰基，但是，本發明的化合物在R取代基中沒有羰基。因此該公布不同於本發明。此外，文獻中的用途不同於本發明的用途，因為提到文獻發明涉及促生長素抑制素激動劑。


發明內容
本發明的目的是提供具有組胺-H3受體拮抗作用(一種抑制組胺結合到組胺-H3受體上的作用)或組胺-H3受體反向激動作用(一種抑制組胺-H3受體具有的體內平衡活性的作用)的新型物質，即在生物體內起組胺-H3受體拮抗劑或反向激動劑作用的新型物質。
為了達到上述目的，我們即本發明人提供了式(I)的化合物或鹽。
(1)下式(I)表示的化合物或其藥學可接受鹽
[其中 X、Y、Z和W各自獨立地表示任選地具有選自取代基組α的取代基的次甲基或氮原子(條件是不包括X、Y、Z和W都表示任選地具有選自取代基組α的取代基的次甲基的情況)； A表示-(C(R3)(R4))m1-、-C(O)-、-O-或-N(R5)-； B表示-N(SO2R1)-、-N(COR2)-、-N(R50)-、-O-或-C(O)-； D表示-(C(R30)(R40))m2-、-O-、-N(R51)-或-C(O)-； m1和m2各自獨立地表示0或1； R1、R2和R5各自獨立地表示氫原子、低級烷基、芳烷基或芳基； R3、R4、R30和R40各自獨立地表示氫原子、羥基、低級烷基、芳烷基或芳基； R50和R51各自獨立地表示氫原子或低級烷基； Q表示次甲基或氮原子； R表示下式(II)表示的基團
(其中R6表示氫原子或低級烷基；R7和R8各自獨立地表示低級烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基烷基；或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成4-8元含氮脂肪族雜環基；或R7與Ca和它連接的氮原子一起形成4-8元含氮脂肪族雜環基；式(II-2)、(II-4)和(II-5)中下式的基團
表示4-8元含氮脂肪族雜環基；r表示0-2；t表示0或1；u表示0或1；但t+u＝1)；並且式(II)中的任何氫原子可具有選自低級烷基(該低級烷基可以被滷原子、氧代基或烷氧基取代)、環烷基、羥基、烷氧基(該烷氧基可以被滷原子取代)和滷原子中的取代基]，其中取代基組α包括下面這些取代基組α滷原子、羥基、低級烷基(該基團可以被滷原子、羥基或烷氧基取代)、環烷基(該基團可以被滷原子、羥基或烷氧基取代)、烷氧基(該基團可以被滷原子或羥基取代)、氨基、氰基、一或二低級烷基氨基、甲醯基、烷醯基、一或二低級烷基氨基甲醯基、芳基氨基甲醯基、雜芳基氨基甲醯基、芳基烷基氨基甲醯基、雜芳基烷基氨基甲醯基、低級烷基磺醯基、低級烷硫基、芳氧基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷醯基氨基、芳基羰基氨基、芳基烷基羰基、低級烷基磺醯基氨基、芳基磺醯基氨基、低級烷基氨磺醯基、芳基氨磺醯基、芳基、芳氧基、雜芳基和芳烷基。
(2)如上面(1)的化合物或其藥學可接受鹽，其中X、Y、Z和W中的1或2個為氮原子。
(3)如上面(1)的化合物或其藥學可接受鹽，其中X、Y、Z和W中的1個為氮原子。
(4)如上面(1)的化合物或其藥學可接受鹽，其中Q為次甲基。
(5)如上面(1)的化合物或其藥學可接受鹽，其中A為-O-或-N(R5)-，B為-C(O)-，D為-(C(R30)(R40))m2-，m2為0或1。
(6)如上面(1)的化合物或其藥學可接受鹽，其中A為-C(O)-、B為-O-或-N(R50)-，D為-(C(R30)(R40))m2-，m2為0或1。
(7)如上面(1)的化合物或其藥學可接受鹽，其中A為-(C(R3)(R4))m1-，B為-O-，D為-(C(R30)(R40))m2-，m1為0，和m2為1。
(8)如上面(1)的化合物或其藥學可接受鹽，其中A為-(C(R3)(R4))m1-，B為-C(O)-，D為-O-、-N(R51)-或-(C(R30)(R40))m2-，m1為0或1，和m2為0。
(9)如上面(1)的化合物或其藥學可接受鹽，其中R為式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)。
(10)如上面(1)的化合物或其藥學可接受鹽，其中R為式(II-1)、(II-4)或(II-5)，和R6為低級烷基。
(11)如上面(10)的化合物或其藥學可接受鹽，其中R為式(II-1)。
(12)如上面(11)的化合物或其藥學可接受鹽，其中R7和R8連在一起形成4-8元含氮脂肪族雜環基，該雜環基任選地具有選自低級烷基(該低級烷基可以被滷原子、氧代基或烷氧基取代)、環烷基、羥基、烷氧基(該烷氧基可以被滷原子取代)和滷原子中的取代基。
上面(1)的化合物或其鹽在生物體中作為組胺-H3受體拮抗劑或反向激動劑發揮作用。因此，本發明提供包含上面(1)的化合物或其藥學可接受鹽的組胺-H3受體拮抗劑或反向激動劑。
最近的研究表明，組胺-H3受體在受體表達細胞/組織中或在從表達細胞/組織得到的膜級分中和甚至在生物體中具有極高的體內平衡活性(homeostatic activities)(缺乏內源激動因子(例如組胺)時觀察到的活性)(例如，參見Nature，Vol.408，p.860)。據報導這些體內平衡活性受到反向激動劑抑制。例如，噻普醯胺(thioperamide)或syproxyfan抑制組胺-H3受體的體內平衡自受體活性，因此，促進了神經遞質(例如組胺)從神經末梢的釋放。
關於大鼠，組胺合成酶(組氨酸脫羧酶)的高水平選擇性抑制劑抑制了大鼠的覺醒，因此組胺參與控制主動覺醒。關於貓，向貓施與(R)-(α)-甲基組胺增加了它們的深度慢波睡眠(例如，參見Brain Research，Vol.523，p.325(1990))。
與此相反，噻普醯胺劑量相關地增加覺醒，並減少慢波和REM睡眠(例如，參見Life Science，Vol.48，p.2397(1991))。組胺-H3受體拮抗劑或反向激動劑即噻普醯胺或GT-2331減少了患發作性睡眠病的狗的情緒猝倒和睡眠(例如，參見Brain Research，Vol.793，p.279(1998))。
這些信息表明，H3受體可能與覺醒-睡眠控制和伴有睡眠障礙的疾病有關，並進一步表明選擇性組胺-H3激動劑、拮抗劑或反向激動劑可用於治療睡眠障礙或各種伴有睡眠障礙的疾病(例如特發性睡眠過度、反覆性睡眠過度(反復性過眠症)、真性睡眠過度(真性過眠症)、發作性睡病、睡眠時周期性四肢運動障礙(睡眠時周期性四肢運動障害)、睡眠呼吸暫停綜合症、晝夜節律睡眠障礙(概日リズム障害)、慢性疲勞綜合症、REM睡眠障礙、老年性失眠、夜間工作者睡眠不衛生(夜勤勤労者睡眠不衛生)、特發性失眠、反覆性失眠(反復性不眠症)、真性失眠(真性不眠症)、抑鬱症、焦慮、精神分裂症)的可能性。因此，可認為作為組胺-H3受體拮抗劑或反向激動劑發揮作用的上面(1)的化合物或它們的鹽可有效用於預防和治療睡眠障礙和各種伴隨睡眠障礙的疾病。
在大鼠中，噻普醯胺或GT-2331減輕學習障礙(LD)和注意力缺乏多動症(ADHD)的症狀(例如，參見Life Science，Vol.69，p.469(2001))。還是在大鼠中，(R)-(α)-甲基組胺在對象認識試驗和被動退避試驗中降低了它們的對象認識和學習效果。
另一方面，在東茛菪鹼誘導的遺忘症試驗中，噻普醯胺劑量相關地減輕由化學物質引起的遺忘症(例如，參見Pharmacology，Biochemistryand Behavior，Vol.68，p.735(2001))。
這些信息表明了組胺-H3受體拮抗劑或反向激動劑可用於預防或治療記憶/學習障礙和伴隨其的各種疾病(例如阿爾茨海默病、帕金森病、注意力缺乏/多動症)的可能性。因此，還認為本發明的化合物或它的鹽可有效用於預防或治療這種記憶/學習障礙和伴隨其的各種疾病。
關於大鼠，向它們的腦室施與組胺能抑制它們的攝食行為，因此表明組胺參與攝食行為的調節(例如，參見Journal of Physiology andPharmacology，Vol.49，p.191(1998))。事實上，噻普醯胺劑量相關地抑制攝食行為並促進腦內組胺釋放(例如，參見Behavioral BrainResearch，Vol.104，p.147(1999))。
這些信息表明，組胺H3受體參與攝食行為控制，還表明組胺-H3拮抗劑或反向激動劑可用於預防或治療代謝系統疾病(代謝性綜合症)如攝食障礙、肥胖症、糖尿病、消瘦、高脂血症。因此，可認為本發明的化合物或它的鹽對於預防或治療這種代謝系統疾病也是有效的。
在大鼠中，(R)-(α)-甲基組胺劑量相關地降低它們的基礎舒張壓，噻普醯胺拮抗該作用(例如，參見European Journal of Pharmacology，Vol.234，p.129，(1993))。
這些信息表明，組胺-H3受體參與血壓、心搏和心輸出量的調節，還表明組胺-H3受體激動劑、拮抗劑或反向激動劑可用於預防或治療循環系統疾病如高血壓和各種心臟疾病。因此，可認為本發明的化合物或它的鹽對預防或治療這種循環系統疾病是有效的。
在小鼠中，噻普醯胺劑量相關地抑制電擊引起的痙攣或戊四唑(PZT)引起的癲癇樣發作(例如，參見European Journal ofPharmacology，Vol.234，p.129(1993)和Pharmacology，Biochemistryand Behavior，Vol.68，p.735(2001))。
這些信息表明，組胺-H3受體拮抗劑或反向激動劑可用於預防或治療癲癇或中樞痙攣。因此，可認為本發明的化合物或它的鹽對預防或治療這類癲癇或中樞痙攣也是有效的。
因此，本發明還提供用於代謝系統疾病、循環系統疾病或神經系統疾病的預防或治療劑，其包含本發明的化合物或它的藥學可接受鹽作為活性成分。
代謝系統疾病為選自肥胖症、糖尿病、激素分泌異常、高脂血症、痛風和脂肪肝中的至少一種。
循環系統疾病為選自心絞痛、急性/充血心機能不全、心肌梗塞、冠狀動脈硬化、高血壓、腎病和電解質異常中的至少一種。
神經系統疾病為選自睡眠障礙、伴有睡眠障礙的疾病、貪食症(過食症)、情緒障礙、癲癇、譫妄、痴呆、注意力缺乏/多動症(AttentionDeficit/Hyperactivity Disorder)、記憶障礙、阿爾茨海默病、帕金森病、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、嗎啡耐藥性(モルヒネ耐性)、藥物依賴、酒精依賴症(アルコ一ル依存症)和震顫中的至少一種。
神經系統疾病為選自特發性睡眠過度、反覆性睡眠過度、真性睡眠過度、發作性睡病、睡眠時周期性四肢運動障礙、睡眠呼吸暫停綜合症、晝夜節律睡眠障礙、慢性疲勞綜合症、REM睡眠障礙、老年性失眠、夜間工作者睡眠不衛生、特發性失眠、反覆性失眠、真性失眠、抑鬱症、焦慮、精神分裂症中的至少一種。
本發明的化合物或它的藥學可接受鹽可與並用藥物聯合使用。因此，本發明還提供用於代謝系統疾病、循環系統疾病或神經系統疾病的預防或治療劑，其包含本發明的化合物或它的藥學可接受鹽和並用藥物作為活性成分。並用藥物包括糖尿病治療藥、高脂血症治療藥、高血壓治療藥、抗肥胖藥。本文中可聯合使用兩種或多種這種並用藥物。
本發明在這裡提供的用於這類疾病的預防或治療劑可包括下面的(i)、(ii)和(iii) (i)上面(1)中任何一個的化合物或其藥學可接受鹽； (ii)選自下面(a)-(g)中的至少一種 (a)除(i)外的組胺-H3受體拮抗劑或反向激動劑； (b)雙胍， (c)PPAR(過氧化物酶體增殖物激活受體)-激動劑； (d)胰島素， (e)促生長素抑制素， (f)α-葡萄糖苷酶抑制劑， (g)胰島素分泌促進劑； (iii)藥學可接受載體。

具體實施例方式 首先描述本說明書中所用術語的含義，然後描述本發明的化合物。
「芳基」包括具有6-14個碳原子的烴環芳基，例如苯基、萘基、聯苯基、蒽基。
「雜芳基」指具有1-4個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的5或6元單環雜芳基，或單環雜芳基與苯環或吡啶環稠合的雙環雜芳基，包括例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、噌啉基、苯並咪唑基、咪唑並吡啶基、苯並呋喃基、萘啶基、1，2-苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、噁唑並吡啶基、吡啶並噻唑基、異噻唑並吡啶基、苯並噻吩基等。
「低級烷基」指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、異戊基、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
「烷氧基」指氫原子被上述低級烷基取代的羥基，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
「環烷基」優選為具有3-9個碳原子的環烷基，包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基。
「芳烷基」指具有上述芳基的上述低級烷基，包括例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
「雜芳基烷基」指通過上述雜芳基和上述烷基互相鍵合形成的基團，包括例如呋喃-3-基-甲基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基乙基、呋喃-2-基乙基、呋喃-3-基丙基、呋喃-2-基丙基、噻吩-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基乙基、噻吩-2-基乙基、噻吩-3-基丙基、噻吩-2-基丙基、1H-吡咯-3-基甲基、1H-吡咯-2-基甲基、1H-吡咯-3-基乙基、1H-吡咯-2-基乙基、1H-吡咯-3-基丙基、1H-吡咯-2-基丙基、1H-咪唑-4-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-5-基甲基、1H-咪唑-4-基乙基、1H-咪唑-2-基乙基、1H-咪唑-5-基乙基、1H-咪唑-4-基丙基、1H-咪唑-2-基丙基、1H-咪唑-5-基丙基、1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基、1H-[1，2，3]三唑-5-基甲基、1H-[1，2，3]三唑-4-基乙基、1H-[1，2，3]三唑-5-基乙基、1H-[1，2，3]三唑-4-基丙基、1H-[1，2，3]三唑-5-基丙基、1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基、1H-[1，2，4]三唑-5-基甲基、1H-[1，2，4]三唑-3-基乙基、1H-[1，2，4]三唑-5-基乙基、1H-[1，2，4]三唑-3-基丙基、1H-[1，2，4]三唑-5-基丙基、噻唑-4-基甲基、噻唑-3-基甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基乙基、噻唑-3-基乙基、噻唑-2-基乙基、噻唑-4-基丙基、噻唑-3-基丙基、噻唑-2-基丙基、[1，2，4]噻二唑-3-基甲基、[1，2，4]噻二唑-3-基乙基、[1，2，4]噻二唑-3-基丙基、[1，2，4]噻二唑-5-基甲基、[1，2，4]噻二唑-5-基乙基、[1，2，4]噻二唑-5-基丙基、[1，3，4]噻二唑-2-2-基甲基、[1，3，4]噻二唑-2-基乙基、[1，3，4]噻二唑-2-基丙基等。
「滷原子」指例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
為了進一步更具體地公開本發明的式(I)的化合物，式(I)的化合物 X、Y、Z和W各自獨立地表示任選地具有選自取代基組α的取代基的次甲基或氮原子。
但是，不包括X、Y、Z和W都表示任選地具有選自取代基組α的取代基的次甲基的情況。
具體地，X、Y、Z和W中的一個或二個為氮原子，尤其優選一個是氮原子。
X、Y、Z和W的優選組合如下 X、Z和W為任選地具有取代基的次甲基，Y為氮原子； X、Y和W為任選地具有取代基的次甲基，Z為氮原子； X、Y和Z為任選地具有取代基的次甲基，W為氮原子；和更優選地，建議 X、Y和Z為任選地具有取代基的次甲基，W為氮原子； X、Y和W為任選地具有取代基的次甲基，Z為氮原子。
「任選地具有選自取代基組α的取代基的次甲基」指未取代的次甲基或具有選自取代基組α的取代基的次甲基。
取代基組α包括滷原子、羥基、低級烷基(該基團可以被滷原子、羥基或烷氧基取代)、環烷基(該基團可以被滷原子、羥基或烷氧基取代)、烷氧基(該基團可以被環烷基、滷原子或羥基取代)、環烷氧基(構成環烷氧基的一個碳原子可以被氮原子取代，該氮原子可以被烷醯基取代)、氨基、氰基、一或二低級烷基氨基、甲醯基、烷醯基、一或二低級烷基氨基甲醯基、芳基氨基甲醯基、雜芳基氨基甲醯基、芳基烷基氨基甲醯基、雜芳基烷基氨基甲醯基、低級烷基磺醯基、低級烷硫基、芳氧基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷醯基氨基、芳基羰基氨基、芳基烷基羰基、低級烷基磺醯基氨基、芳基磺醯基氨基、低級烷基氨磺醯基、芳基氨磺醯基、芳基、芳氧基、雜芳基、芳烷基和芳烷氧基。
用於取代基的滷原子包括例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
用於取代基的低級烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基。
低級烷基可被滷原子、羥基或烷氧基取代。
被滷原子取代的低級烷基包括例如氟甲基、氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基等。
被羥基取代的低級烷基包括例如羥基甲基、2-羥基乙基等。
用於取代基的環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
環烷基可以被滷原子、羥基或烷氧基取代。
用於取代基的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
烷氧基可以被滷原子或羥基取代。
用於取代基的環烷氧基指上述環烷基與氧原子鍵合的基團，具體包括例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
構成環烷氧基的一個碳原子可以被氮原子取代。
一個碳原子被氮原子取代的環烷氧基優選為4-7元脂肪族環，具體包括例如氮雜環丁烷-3-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、高哌啶-4-基等。
4-7元含氮脂肪族環中的氮原子可以被烷醯基、低級烷基磺醯基、二苯基甲基、甲醯基或低級烷氧基羰基取代。
低級烷醯基包括例如乙醯基、丙醯基等。
低級烷基磺醯基指上述低級烷基與磺醯基鍵合的基團，具體包括例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基磺醯基、丙基磺醯基、丁基磺醯基等。
低級烷氧基羰基指上述低級烷氧基與羰基鍵合的基團，具體包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基等。
用於取代基的單低級烷基氨基指被上述低級烷基單取代的氨基，包括例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基和叔丁基氨基。
用於取代基的二低級烷基氨基是被相同或不同的上述低級烷基二取代的氨基，包括例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基和二異丙基氨基。
用於取代基的烷醯基指上述烷基與羰基鍵合的基團，包括例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基等。
用於取代基的單低級烷基氨基甲醯基指被上述低級烷基單取代的氨基甲醯基，包括例如甲基氨基甲醯基、乙基氨基甲醯基、丙基氨基甲醯基、異丙基氨基甲醯基、丁基氨基甲醯基、仲丁基氨基甲醯基、叔丁基氨基甲醯基等。
用於取代基的二低級烷基氨基甲醯基指被相同或不同的上述低級烷基二取代的氨基甲醯基。「二低級烷基氨基甲醯基」包括例如二甲基氨基甲醯基、二乙基氨基甲醯基、乙基甲基氨基甲醯基、二丙基氨基甲醯基、甲基丙基氨基甲醯基、二異丙基氨基甲醯基等。
用於取代基的芳基氨基甲醯基指鍵合了上述一個或二個「芳基」的氨基甲醯基，包括例如苯基氨基甲醯基、萘-1-基氨基甲醯基、萘-2-基氨基甲醯基等。
用於取代基的雜芳基氨基甲醯基指鍵合了上述一個或二個「雜芳基」的氨基甲醯基，包括例如呋喃-2-基氨基甲醯基、呋喃-3-基氨基甲醯基、噻吩-2-基氨基甲醯基、噻吩-3-基氨基甲醯基、1H-吡咯-2-基氨基甲醯基、1H-吡咯-3-基氨基甲醯基、1H-咪唑-2-基氨基甲醯基、1H-咪唑-4-基氨基甲醯基、3H-咪唑-4-基氨基甲醯基、4H-[1，3，4]三唑-3-基氨基甲醯基、2H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲醯基、1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲醯基、噻唑-2-基氨基甲醯基、噻唑-4-基氨基甲醯基、噻唑-5-基氨基甲醯基、吡啶-2-基氨基甲醯基、吡啶-3-基氨基甲醯基、吡啶-4-基氨基甲醯基、嘧啶-2-基氨基甲醯基、嘧啶-4-基氨基甲醯基、嘧啶-5-基氨基甲醯基、噠嗪-3-基氨基甲醯基、噠嗪-4-基氨基甲醯基、2H-吡唑-3-基氨基甲醯基、1H-吡唑-4-基氨基甲醯基、1H-吡唑-3-基氨基甲醯基、吡嗪-3-基氨基甲醯基、吡嗪-4-基氨基甲醯基、喹啉-2-基氨基甲醯基、喹啉-3-基氨基甲醯基、喹啉-4-基氨基甲醯基、異喹啉-1-基氨基甲醯基、異喹啉-3-基氨基甲醯基、異喹啉-4-基氨基甲醯基、喹唑啉-2-基氨基甲醯基、喹唑啉-3-基氨基甲醯基、喹喔啉-2-基氨基甲醯基、喹喔啉-3-基氨基甲醯基、噌啉-3-基氨基甲醯基、噌啉-4-基氨基甲醯基、1H-苯並咪唑-2-基氨基甲醯基、1H-咪唑[4，5-b]吡啶-5-基氨基甲醯基、1H-咪唑[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲醯基、1H--咪唑[4，5-b]吡啶-7-基氨基甲醯基、苯並[d]異噁唑-4-基氨基甲醯基、苯並[d]異噁唑-5-基氨基甲醯基、苯並[d]異噁唑-6-基氨基甲醯基、苯並噁唑-4-基氨基甲醯基、苯並噁唑-5-基氨基甲醯基、苯並噁唑-6-基氨基甲醯基等。
用於取代基的芳基烷基氨基甲醯基為鍵合了上述一個或二個「芳烷基」的氨基甲醯基，包括例如苄基氨基甲醯基、1-苯基乙基氨基甲醯基、2-苯基乙基氨基甲醯基、1-萘基甲基氨基甲醯基、2-萘基甲基氨基甲醯基等。
用於取代基的雜芳基烷基氨基甲醯基指鍵合了上述一個或二個「雜芳基烷基」的氨基甲醯基包括例如呋喃-3-基-甲基氨基甲醯基、呋喃-2-基甲基氨基甲醯基、呋喃-3-基乙基氨基甲醯基、呋喃-2-基乙基氨基甲醯基、呋喃-3-基丙基氨基甲醯基、呋喃-2-基丙基氨基甲醯基、噻吩-3-基甲基氨基甲醯基、噻吩-2-基甲基氨基甲醯基、噻吩-3-基乙基氨基甲醯基、噻吩-2-基乙基氨基甲醯基、噻吩-3-基丙基氨基甲醯基、噻吩-2-基丙基氨基甲醯基、1H-吡咯-3-基甲基氨基甲醯基、1H-吡咯-2-基甲基氨基甲醯基、1H-吡咯-3-基乙基氨基甲醯基、1H-吡咯-2-基乙基氨基甲醯基、1H-吡咯-3-基丙基氨基甲醯基、1H-吡咯-2-基丙基氨基甲醯基、1H-咪唑-4-基甲基氨基甲醯基、1H-咪唑-2-基甲基氨基甲醯基、1H-咪唑-5-基甲基氨基甲醯基、1H-咪唑-4-基乙基氨基甲醯基、1H-咪唑-2-基乙基氨基甲醯基、1H-咪唑-5-基乙基氨基甲醯基、1H-咪唑-4-基丙基氨基甲醯基、1H-咪唑-2-基丙基氨基甲醯基、1H-咪唑-5-基丙基氨基甲醯基、1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基氨基甲醯基、1H-[1，2，3]三唑-5-基甲基氨基甲醯基、1H-[1，2，3]三唑-4-基乙基氨基甲醯基、1H-[1，2，3]三唑-5-基乙基氨基甲醯基、1H-[1，2，3]三唑-4-基丙基氨基甲醯基、1H-[1，2，3]三唑-5-基丙基氨基甲醯基、1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基氨基甲醯基、1H-[1，2，4]三唑-5-基甲基氨基甲醯基、1H-[1，2，4]三唑-3-基乙基氨基甲醯基、1H-[1，2，4]三唑-5-基乙基氨基甲醯基、1H-[1，2，4]三唑-3-基丙基氨基甲醯基、1H-[1，2，4]三唑-5-基丙基氨基甲醯基、噻唑-4-基甲基氨基甲醯基、噻唑-3-基甲基氨基甲醯基、噻唑-2-基甲基氨基甲醯基、噻唑-4-基乙基氨基甲醯基、噻唑-3-基乙基氨基甲醯基、噻唑-2-基乙基氨基甲醯基、噻唑-4-基丙基氨基甲醯基、噻唑-3-基丙基氨基甲醯基、噻唑-2-基丙基氨基甲醯基、[1，2，4]噻二唑-3-基甲基氨基甲醯基、[1，2，4]噻二唑-3-基乙基氨基甲醯基、[1，2，4]噻二唑-3-基丙基氨基甲醯基、[1，2，4]噻二唑-5-基甲基氨基甲醯基、[1，2，4]噻二唑-5-基乙基氨基甲醯基、[1，2，4]噻二唑-5-基丙基氨基甲醯基、[1，3，4]噻二唑-2-2-基甲基氨基甲醯基、[1，3，4]噻二唑-2-基乙基氨基甲醯基、[1，3，4]噻二唑-2-基丙基氨基甲醯基等。
用於取代基的低級烷硫基指與硫鍵合的上述低級烷基，包括例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基等。
用於取代基的芳氧基指與氧原子鍵合的上述芳基，包括例如苯氧基、萘-1-基氧基、萘-2-基氧基。
用於取代基的芳氧基羰基氨基指與羰基氨基鍵合的上述芳氧基，包括例如苯氧基羰基氨基等。
用於取代基的芳基烷氧基羰基氨基包括例如苄氧基羰基氨基、1-苯基乙氧基羰基氨基、2-苯基乙氧基羰基氨基、1-萘基甲氧基羰基氨基、2-萘基甲氧基羰基氨基等。
用於取代基的烷氧基羰基氨基指與羰基氨基鍵合的上述烷氧基，包括例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基等。
用於取代基的烷醯基氨基指與氨基鍵合的上述烷醯基，包括例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基、異丁基羰基氨基等。
用於取代基的芳基羰基氨基指與羰基氨基鍵合的上述芳基羰基，包括例如苯基羰基氨基、萘-1-基羰基氨基、萘-2-基羰基氨基等。
用於取代基的芳基烷基羰基指鍵合了羰基的上述芳烷基，包括例如苄基羰基、萘-1-基羰基、萘-2-基羰基等。
用於取代基的低級烷基磺醯基氨基指與磺醯基氨基鍵合的上述低級烷基，包括例如甲基磺醯基氨基、乙基磺醯基氨基、異丙基磺醯基氨基、正丁基磺醯基氨基等。
用於取代基的芳基磺醯基氨基指與磺醯基氨基鍵合的上述芳基，包括例如苯基磺醯基氨基、萘-1-基磺醯基氨基、萘-2-基磺醯基氨基等。
用於取代基的低級烷基氨磺醯基指鍵合了上述一個或二個「烷基氨基」的磺醯基，包括例如甲基氨磺醯基、乙基氨磺醯基、丙基氨磺醯基、異丙基氨磺醯基、二甲基氨磺醯基、二乙基氨磺醯基、乙基甲基氨磺醯基、異丙基甲基氨磺醯基等。
用於取代基的芳基氨磺醯基指上述芳基連接到氨基磺醯基上，包括例如苯基氨磺醯基、萘-1-基氨磺醯基、萘-2-基氨磺醯基。
用於取代基的芳基包括與上述芳基相同的芳基。
用於取代基的雜芳基包括與上述雜芳基相同的雜芳基。
用於取代基的芳烷基包括與上述芳烷基相同的芳烷基。
用於取代基的芳烷氧基包括與氧原子鍵合的上述芳烷基。
取代基組α優選為滷原子、羥基、低級烷基(該基團可以被滷原子、羥基或烷氧基取代)、環烷基(該基團可以被滷原子、羥基或烷氧基取代)、烷氧基、環烷氧基(構成環烷氧基的一個碳原子可以被氮原子取代，該氮原子可以被烷醯基取代)、氰基、烷醯基、低級烷基磺醯基、低級烷硫基、芳基、芳氧基或雜芳基；更優選滷原子、羥基、低級烷基(該基團可以被滷原子、羥基或烷氧基取代)或烷氧基。
A表示-(C(R3)(R4))m1-、-C(O)-、-O-或-N(R5)-。
R3和R4各自獨立地表示氫原子、羥基、低級烷基、芳烷基或芳基。
m1表示0或1。
R5表示氫原子、低級烷基、芳烷基或芳基。
A表示的-C(R3)(R4)-具體包括例如單鍵、亞甲基、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-。在這些中，優選的是單鍵、亞甲基。
A表示的-N(R5)-包括例如-NH-、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基等。在這些中，優選的是-NH-、甲基氨基、乙基氨基。
B表示-N(SO2R1)-、-N(COR2)-、-N(R50)-、-O-或-C(O)-。
R1和R2各自獨立地表示氫原子、低級烷基、芳烷基或芳基。
R50表示氫原子或低級烷基。
B表示的-N(SO2R1)-包括例如甲磺醯基氨基、乙磺醯基氨基、異丙基磺醯基氨基、苄基磺醯基氨基、苯基磺醯基氨基等。在這些中，優選的是甲磺醯基氨基、乙磺醯基氨基。
B表示的-N(COR2)-包括例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、異丙基羰基氨基、苯基羰基氨基、苄基羰基氨基等。在這些中，優選的是甲基羰基氨基、乙基羰基氨基。
B表示的-N(R50)-包括例如-NH-、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、苄基磺醯基氨基、苯基磺醯基氨基等。在這些中，優選的為-NH-、甲基氨基、乙基氨基。
D表示-(C(R30)(R40))m2-、-O-、-N(R51)-或-C(O)-。
R30和R40各自獨立地表示氫原子、羥基、低級烷基、芳烷基或芳基。
m2表示0或1。
R51表示氫原子或低級烷基。
D表示的-(C(R30)(R40))m2-包括例如單鍵、亞甲基、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-等。
D表示的-N(R51)-包括例如-NH-、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基等。在這些中，優選的是-NH-、甲基氨基、乙基氨基。
Q表示次甲基或氮原子。
下式(III)表示的基團
[其中各符號具有與上面相同的含義]具體包括例如下式(III-1)表示的基團

下式(III-2)表示的基團
下式(III-3)表示的基團
下式(III-4)表示的基團
下式(III-5)表示的基團
在式(III-1)至(III-5)的基團中，優選的是基團(III-1)、(III-2)或(III-5)；更優選的是(III-1)表示的基團。
在式(III-1)表示的基團中，優選的是(III-1-1)、(III-1-2)、(III-1-3)、(III-1-4)、(III-1-5)、(III-1-6)、(III-1-7)、(III-1-8)、(III-1-9)表示的基團；更優選的是(III-1-3)、(III-1-4)、(III-1-5)、(III-1-6)和(III-1-7)表示的基團。
R表示下式(II)所示的基團

[其中各符號具有與上面相同的含義]。
式(II)中的任何氫原子可以被選自低級烷基(該烷基可以被滷素、氧代基或烷氧基取代)、環烷基、羥基、烷氧基(該烷氧基可以被滷素取代)和滷素中的基團取代。
R6表示氫原子或低級烷基。
R7和R8各自獨立地表示低級烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基烷基；或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成4-8元含氮脂肪族雜環基。
或R7和Ca與它們連接的氮原子一起形成4-8元含氮脂肪族雜環基。
「4-8元含氮脂肪族雜環基」具體地包括例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉代基等。
式(II-1)表示的基團具體地包括例如下式(II-1-1)表示的基團

在這些中，優選的為下式(II-1-2)表示的基團
更優選下面這些
式(II-2)表示的基團具體包括例如下式(II-2-1)表示的基團
式(II-3)表示的基團具體包括例如下式(II-3-1)表示的基團
式(II-4)表示的基團具體包括例如下式(II-4-1)表示的基團

在這些中，優選的為下式(II-4-2)表示的基團
式(II-5)表示的基團具體包括例如下式(II-5-1)表示的基團
在式(II)表示的基團中，優選的是(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)表示的基團，更優選的是(II-1)表示的基團。
具體地，式(I)的化合物或它們的藥學可接受鹽包括例如以下這些 反-5′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-6′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-7′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-氟-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-6′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-丙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-(嗎啉-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-(二甲基氨基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-(哌啶-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-(哌啶-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-苯氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-(吡啶-3-基氧)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-苯基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-苯基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-(4-氟苯基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-(嘧啶-5-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-[4-(甲基磺醯基)苯基]-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-乙基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， N-甲基-7′-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-7′H-螺[環己烷-1，5′-呋喃[3，4-b]吡啶]-4-甲醯胺， 反-4′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-異丙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-異丙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-環丙基甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-甲基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-乙基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-苯基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-(4-氟苯基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-苯氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-(4-氟苯氧基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-(吡咯烷-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-(哌啶-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-(吡咯烷-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-(嗎啉-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-(吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-(吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-吡嗪基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-苄氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-羥基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，或 反-6′-溴-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺等。
優選地，建議 反-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-甲基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺， 反-5′-吡嗪基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺。
製備式(I)表示的化合物的方法 例如，可按照下面的方法製備本發明的化合物(I-1)或它的藥學可接受鹽
[其中Hal表示滷原子；L1表示甲磺醯基、三氟甲磺醯基或對-甲苯磺醯基；其它符號具有與上面相同的含義]。
(步驟1) 該步驟為通過使化合物(1)與1，4-環己烷二酮單亞乙基縮酮在鹼存在下反應製備化合物(2)的過程。
可按照文獻(例如，WO03/014083)中描述的方法或類似於它的方法或與普通方法的方法組合來製備該反應中使用的化合物(1)。化合物(1)包括例如3-溴-4-吡啶羧酸、3-溴-2-吡啶羧酸、2-氟-3-氯-4-吡啶羧酸等。
相對於1當量化合物(1)，該步驟中要使用的1，4-環己烷二酮單亞乙基縮酮的量通常為1-5當量，優選為1-2當量。
可使用的鹼包括例如丁基鋰、2，2，6，6-四甲基哌啶鋰等。
相對於1當量化合物(1)，要使用的鹼的量通常為2-10當量，優選為2-4當量。
不具體限定，反應溶劑可為不影響反應的任意一種，包括例如四氫呋喃(下文中縮寫為「THF」)、乙醚、叔丁基甲基醚等。在這些中，優選的是THF。
反應溫度通常為-100℃至100℃，優選-78℃至50。
反應時間通常為1小時到48小時，優選1小時到24小時。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(2)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化用於下面的步驟。
(步驟2) 該步驟為通過從前面步驟1中得到的化合物(2)中除去縮酮基製備化合物(3)的過程。可按照文獻(例如，Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Green著，第2版，John Wiley & Sons，1991)中描述的方法或類似於它的方法或這些方法與普通方法的組合除去縮酮基。
具體地，為了除去縮酮基，例如，可使用鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸或三氟乙酸。
相對於1當量化合物(2)，要使用的酸的量通常為0.1-100當量，優選0.5-50當量。
不具體限定，反應溶劑可為不影響反應的任意一種，包括例如水和含水的甲醇、乙醇、丙酮、THF、1，4-二氧六環和乙酸等。在這些中，優選的為甲醇、乙醇、丙酮、THF、1，4-二氧六環。
反應溫度通常為0℃至200℃，優選20℃至150℃。
反應時間通常為1小時至48小時，優選1小時至10小時。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(3)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化用於下面的步驟。
(步驟3) 該步驟為通過還原前面步驟2中得到的化合物(3)的羰基製備化合物(4)的過程。
該步驟中要使用的還原劑包括例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、氫化三(叔丁氧基)鋁鋰等。
相對於1當量化合物(3)，該步驟中使用的還原劑的量通常為1-20當量，優選1-3當量。
不具體限定，反應溶劑可為不影響反應的任意一種，包括例如THF、THF-水的混合溶劑、1，4-二氧六環、二氧六環-水的混合溶劑、甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷等。在這些中，優選的是THF、THF-水的混合溶劑。
反應溫度通常為-100℃至100℃，優選-100℃至50℃。
反應時間通常為5分鐘到24小時，優選5分鐘到4小時。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(4)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化用於下面的步驟。
(步驟4) 該步驟為通過使化合物(4)和化合物L1-Cl在鹼存在下反應製備化合物(5)的過程。
具體地，該步驟中使用的鹼包括例如三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、二異丙基乙胺、吡啶等。在這些中，優選的是三乙胺、二異丙基乙胺等。
相對於1當量化合物(4)，使用的鹼的量通常為1-10當量，優選1-3當量。
使用的化合物L1-Cl包括例如甲磺醯氯、三氟甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、苯磺醯氯等。在這些中，優選的是甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯等。
相對於1當量化合物(4)，使用的化合物L1-Cl的量通常為1-10當量，優選1-3當量。
不具體限定，反應溶劑可為不影響反應的任意一種，包括例如THF、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等。在這些中，優選的是THF、二氯甲烷、氯仿。
反應溫度通常為0℃至100℃，優選0℃至50℃。
反應時間通常為5分鐘到12小時，優選5分鐘到4小時。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(5)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化用於下面的步驟。
(步驟5) 該步驟為通過使化合物(5)與氰基化合物反應製備化合物(6)的過程。
具體地，該步驟中使用的氰基化合物包括例如氰化四乙銨、氰化四丁銨、氰化鈉、氰化鉀等。在這些中，優選的是氰化四乙銨、氰化四丁銨。
相對於1當量化合物(5)，氰基化合物的量通常為1-20當量，優選1-5當量。
不具體限定，反應溶劑可為不影響反應的任意一種，包括例如N，N-二甲基甲醯胺(下文中縮寫為DMF)、THF、二甲基亞碸、乙腈等。在這些中，優選的是DMF。
反應溫度通常為0℃至150℃，優選50℃至100℃。
反應時間通常為1小時到48小時，優選1小時到24小時。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(6)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化用於下面的步驟。
(步驟6) 該步驟為通過在酸存在下水解化合物(6)製備化合物(7)的過程。
可使用的酸包括例如硫酸、鹽酸等。
相對於1當量化合物(6)，使用的酸的量通常為1-100當量，優選1-50當量。
不具體限定，反應溶劑可為不影響反應的任意一種，包括例如二氧六環、水等。
反應溫度通常為20℃至200℃，優選50℃至150℃。
反應時間通常為1小時到72小時，優選1小時到24小時。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(7)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化用於下面的步驟。
還可按照文獻(例如，WO03/014083)中描述的方法製備化合物(7)。
(步驟7) 該步驟為通過使化合物(7)與化合物(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)或(IV-5)反應製備本發明的化合物(I-1)的過程。
可按照文獻(例如，Bases and Experiments of Peptide Synthesis，泉屋信夫他，丸善，1983；Comprehensive Organic Synthesis，Vol.6，Pergamon Press，1991)中描述的方法或類似於它的方法或這些方法與普通方法的組合通過常規醯胺形成反應實現這種反應。具體地，可使用本領域技術人員熟知的縮合劑或按照本領域技術人員可用的酯活化法、混合酸酐法、醯氯法或碳二亞胺法實現。醯胺形成試劑包括例如亞硫醯二氯、草醯氯、N，N-二環己基碳二亞胺、1-甲基-2-溴吡啶鎓碘化物、N，N′-羰基二咪唑、二苯基磷醯氯、二苯基磷醯基疊氮化物(diphenylphosphorylazide)、N，N′-二琥珀醯亞胺基碳酸酯、N，N′-二琥珀醯亞胺基草酸酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(下文中稱為「HATU」)、苯並三唑-1-基-氧(oxy)-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯等。在這些中，例如，優選的是亞硫醯二氯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物、N，N-二環己基碳二亞胺、HATU或苯並三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯等。在醯胺形成反應中，可將鹼與縮合促進劑與上述醯胺形成試劑一起使用。
可使用的鹼包括例如叔脂族胺如三甲胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1，5-氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等；芳族胺如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉、異喹啉等。在這些中，例如優選的是叔脂族胺；更優選的是三乙胺或N，N-二異丙基乙胺等。
可使用的縮合促進劑包括例如N-羥基苯並三唑水合物、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧基醯亞胺或3-羥基-3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯並三唑等。在這些中，例如優選的是N-羥基苯並三唑等。
相對於1當量羧酸衍生物(7)或其反應衍生物，使用的化合物(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)或(IV-5)的量通常為0.1-10當量，優選0.5-3當量。
使用的化合物(IV-1)指對應於上述(II-1)的氨基化合物，具體包括例如對應於上述(II-1-1)的氨基化合物。
使用的化合物(IV-2)指對應於上述(II-2)的氨基化合物，具體包括例如對應於上述(II-2-1)的氨基化合物。
使用的化合物(IV-3)指對應於上述(II-3)的氨基化合物，具體包括例如對應於上述(II-3-1)的氨基化合物。
使用的化合物(IV-4)指對應於上述(II-4)的氨基化合物，具體包括例如對應於上述(II-4-1)的氨基化合物。
使用的化合物(IV-5)指對應於上述(II-5)的氨基化合物，具體包括例如對應於上述(II-5-1)的氨基化合物。
使用的醯胺形成試劑的量可根據所用化合物和溶劑的類型以及其它反應條件變化，相對於1當量羧酸化合物(7)或其反應衍生物，通常為1-10當量，優選1-3當量。
使用的縮合促進劑的量可根據所用化合物和溶劑的類型以及其它反應條件變化，相對於1當量羧酸化合物(7)或其反應衍生物，通常為1-10當量，優選1-3當量。
使用的鹼的量通常為1-10當量，優選1-5當量。
該步驟中使用的反應溶劑為例如惰性溶劑。不具體限定，溶劑可為不影響反應的任意一種，具體包括例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、DMF、乙酸乙酯、醋酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二氧六環、THF、二甲氧基乙烷和它們的混合溶劑。從確保有利反應溫度的角度考慮，溶劑為例如優選二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈或DMF等。
反應溫度通常為-78℃到溶劑的沸點，優選0-30℃。
反應時間通常為0.5-96小時，優選3-24小時。
該步驟中可使用一種或多種不同類型的鹼、醯胺形成試劑和縮合促進劑，任選地組合使用。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的本發明的化合物(I-1)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法。
還可按照下面的方法製備本發明的化合物(I-2)
[其中各符號具有與上面相同的含義]。
(步驟8) 該步驟為使化合物(8)與1，1-二甲基-2-羥基乙基胺在鹼存在下反應製備化合物(9)的過程。
使用的鹼包括例如三乙胺、三甲胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等。在這些中，優選的為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。
相對於1當量化合物(8)，鹼的量通常為1-10當量，優選1-3當量。
反應溫度通常為-78℃到100℃，優選0℃-50℃。
反應時間通常為10分鐘到48小時，優選30分鐘到24小時。
不具體限定，該步驟中使用的反應溶劑可為不影響反應的任意一種。具體地，包括例如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、乙酸乙酯、乙腈、1，4-二氧六環、甲苯、二甲氧基乙烷等。優選的是氯仿、二氯甲烷、THF等。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(9)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化用於下面的步驟。
(步驟9) 該步驟為通過使化合物(9)與亞硫醯二氯反應製備化合物(10)的過程。
代替亞硫醯二氯，還可使用的為磺醯氯或磷醯氯等。
相對於1當量化合物(9)，使用的亞硫醯二氯的量通常為1-10當量，優選1-3當量。
反應溫度通常為0℃到100℃，優選0℃-50℃。
反應時間通常為10分鐘到48小時，優選10分鐘到24小時。
不具體限定，該步驟中使用的反應溶劑可為不影響反應的任意一種。例如，包括苯、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷等。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(10)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化用於下面的步驟。
(步驟10) 該步驟為通過使化合物(10)與1，4-環己烷二酮單亞甲基縮酮在鹼存在下反應製備化合物(11)的過程。
鹼包括例如丁基鋰、2，2，6，6-四甲基哌啶鋰等。丁基鋰是優選的。
相對於1當量化合物(10)，使用的鹼的量通常為1-10當量，優選1-3當量。
相對於1當量化合物(10)，使用的1，4-環己烷二酮單亞甲基縮酮的量通常為1-10當量，優選1-3當量。
反應溫度通常為-78℃到100℃，優選-78℃-50℃。
反應時間通常為10分鐘到24小時，優選10分鐘到12小時。
該步驟中要使用的反應溶劑可為不影響反應的任意一種，包括例如THF、乙醚、叔丁基甲基醚等。在這些中，優選的是THF。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(11)，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化用於下面的步驟。
(步驟11) 該步驟為通過使化合物(11)與酸反應製備化合物(12)的過程。
可使用的酸包括硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸等。
相對於1當量化合物(11)，使用的酸的量通常為0.1-1000當量，優選0.1-10當量。
反應溫度通常為0℃到200℃，優選20℃-100℃。
反應時間通常為1小時到72小時，優選1小時到48小時。
該步驟中使用的反應溶劑可為不影響反應的任意一種，包括例如水、丙酮、THF、1，4-二氧六環等。在這些中，優選的是丙酮、THF等。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(12)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化進行下面的步驟。
(步驟12) 該步驟為通過還原化合物(12)製備化合物(13)的過程。
可按與上面步驟3中相同的方式或按照類似於它的方法或這些方法與一般方法的結合實現該步驟中的反應。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(13)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化進行下面的步驟。
(步驟13) 該步驟為通過使化合物(13)與化合物L1-Cl在鹼存在下反應製備化合物(14)的過程。
可按與上面步驟4中相同的方式或按照類似於它的方法或這些方法與一般方法的結合實現該步驟中的反應。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(14)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化進行下面的步驟。
(步驟14) 該步驟為通過使化合物(14)與氰基化合物反應製備化合物(15)的過程。
可按與上面步驟5中相同的方式或按照類似於它的方法或這些方法與一般方法的結合實現該步驟中的反應。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(15)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化進行下面的步驟。
(步驟15) 該步驟為通過水解化合物(15)製備化合物(16)的過程。
可按與上面步驟6中相同的方式或按照類似於它的方法或這些方法與一般方法的結合實現該步驟中的反應。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(16)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化進行下面的步驟。
(步驟16) 該步驟為通過使化合物(16)與化合物(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)或(IV-5)反應製備本發明的化合物(I-2)的過程。
可按與上面步驟7中相同的方式或按照類似於它的方法或這些方法與一般方法的結合實現該步驟中的反應。
化合物(IV-1)包括例如N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺、N-甲基-N-(吡咯烷子基(pyrrolidino)乙基)胺、1-(2-氨基乙基)哌啶、1-(2-氨基乙基)吡咯烷、N，N，N′-三甲基亞乙基二胺、N-環己基-N，N′-二甲基亞乙基二胺、N-乙基-N-(哌啶子基乙基)胺等。
化合物(IV-2)包括例如(S)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷、(S)-1-(2-吡咯烷基甲基)哌啶、(S)-1-(2-哌啶基甲基)哌啶或(S)-1-(2-哌啶基甲基)吡咯烷等。
化合物(IV-3)包括例如1-甲基哌嗪、1-異丁基哌嗪、1-環戊基哌嗪、(R)-八氫吡咯並[1，2-a]吡嗪或1-乙基-(3S)-甲基哌嗪等。
化合物(IV-4)包括例如N-(1-環戊基-3-吡咯烷基)-N-甲基胺或N-(1-異丁基-3-吡咯烷基)-N-甲基胺等。
化合物(IV-5)包括例如1-(1-異丙基吡咯烷-2-基)-N-甲基-甲胺等。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的本發明的化合物(I-2)，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再沉澱或色譜法。
例如，可按照下面的方法製備本發明的化合物(I-3)、(I-4)和(I-5)
[其中R61表示低級烷基；Hal表示滷原子；其它符號具有與上面相同的含義]。
(步驟17) 該步驟為通過使本發明的式(I-1-1)、(I-1-2)或(I-1-3)表示的化合物與化合物(17)在鹼存在下反應製備化合物(I-3)、(I-4)或(I-5)的過程，式(I-1-1)、(I-1-2)或(I-1-3)表示的化合物在上述式(I-1)的範圍內。
可使用的鹼包括例如氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、丁基鋰等。在這些中，優選的為NaH。
相對於1當量式(I-1-1)、(I-1-2)或(I-1-3)表示的化合物，使用的鹼的量通常為1-10當量，優選1-3當量。
具體地，使用的化合物(17)包括例如碘乙烷、碘甲烷、三氟甲基磺酸甲酯、甲基磺酸甲酯、對甲苯磺醯甲酯、溴甲烷、溴乙烷等。
相對於1當量式(I-1-1)、(I-1-2)或(I-1-3)表示的化合物，使用的化合物(17)的量通常為1-10當量，優選1-3當量。
不具體限定，該步驟中使用的反應溶劑可為不影響反應的任意一種。例如，包括N，N-二甲基甲醯胺、THF等。
反應溫度通常為-78℃到100℃，優選0℃-50℃。
反應時間通常為10分鐘到48小時，優選10分鐘到24小時。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(I-3)、(I-4)或(I-5)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法。
例如，可按照下面的方法得到本發明的化合物(I-6)
[其中Pro表示氨基的保護基團；R9表示氫原子或低級烷基；R10表示氫原子、低級烷基、芳基或雜芳基，或R9和R10可以共同形成3-9元環烷基；其它符號具有與上面相同的含義]。
(步驟18) 該步驟為通過使上述化合物(7)與化合物(18)反應製備化合物(19)的過程。
可按與上面步驟7中相同的方式或按照類似於它的方法或這些方法與一般方法的結合實現該步驟中的反應。
使用的化合物(18)包括例如1-Boc-哌嗪、1-Boc-高哌嗪、1-苄氧基羰基-哌嗪、1-乙醯基哌嗪、1-苯甲醯基哌嗪、1-苄基哌嗪等。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(19)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化進行下面的步驟。
(步驟19) 該步驟為從上面步驟18中得到的化合物(19)除去氨基保護基團製備化合物(20)的過程。
可按照文獻(例如，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green，著，第2版，John Wiley & Sons，1991)中描述的方法或類似於它的方法或這些方法與普通方法的結合除去氨基保護基團。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(20)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法，或不進行分離和純化進行下面的步驟。
(步驟20) 該步驟為通過使上面步驟18中得到的化合物(20)與化合物(21)反應製備本發明的化合物(I-6)的過程。
該步驟中的反應為通常所說的還原烷基化，其中使化合物(20)與化合物(21)在鹼和還原劑存在下反應得到本發明的化合物(I-6)。
可使用的化合物(21)包括例如環丁酮、環戊酮、環己酮、環庚酮、丙酮、3-戊酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、3-己酮、甲醛、乙醛、丙醛、異丁醛等。
相對於1當量化合物(20)，使用的化合物(21)的量通常為1-10當量，優選1-3當量。
可使用的鹼包括例如三乙胺、三甲胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶等。
相對於1當量化合物(20)，使用的鹼的量通常為0-5當量，優選0-2當量。
可使用的還原劑包括例如ZnCl2-NaBH3CN、乙酸-NaBH3CN、乙酸-NaBH(OAc)3、硼氫化鈉等。在這些中，優選的是ZnCl2-NaBH3CN、乙酸-NaBH3CN等。
相對於1當量化合物(20)，使用的還原劑的量通常為1-20當量，優選1-5當量。
不具體限定，該步驟中使用的反應溶劑可為不影響反應的任意一種，具體包括例如甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、THF、1，4-二氧六環等。在這些中，優選的是甲醇、乙醇、二氯甲烷。
反應溫度通常為0℃到100℃，優選0℃-50℃。
反應時間通常為10分鐘到48小時，優選10分鐘到24小時。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(I-6)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法。
可按照下述方法例如使用式(A)的化合物製備本發明的化合物(I-2-1)
[其中X1、Y1、Z1和W1各自獨立地表示次甲基或氮原子，但X1、Y1、Z1和W1不都為次甲基；Ar表示任選地被低級烷基、低級烷氧基、滷原子、氰基等取代的芳基或雜芳基；p表示0-4；其它符號與上面相同]，
[其中各符號具有與上面相同的含義]。
(步驟21) 該步驟為通過使化合物(A)與化合物(22)在鹼和鈀催化劑存在下製備本發明的化合物(I-2-1)的過程。
鹼包括例如碳酸鈉、碳酸銫、氟化銫、碳酸鈣、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、醋酸鉀、叔丁醇鉀、三乙胺等。
相對於1當量化合物(A)，使用的鹼的量通常為0.1-20當量，優選1-5當量。
鈀催化劑包括例如四(三苯基膦)合鈀、二氯雙三苯基膦-鈀、二氯(1，1』-雙(二苯基膦)二茂鐵)-鈀、醋酸鈀等。
相對於1當量化合物(A)，使用的鈀催化劑的量通常為0.01-10當量，優選0.05-5當量。
化合物(A)包括例如在實施例1、4、32和33中製備的化合物。
化合物(22)包括例如吡啶-3-基硼酸、吡啶-4-基硼酸、嘧啶-5-基硼酸、2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸、2-甲氧基吡啶-5-基硼酸、2-甲基吡啶-5-基硼酸、苯基硼酸、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸等。
不具體限定，反應溶劑可為不影響反應的任意一種，包括例如乙二醇二甲醚、DMF、甲苯、THF、1，4-二氧六環、苯、丙酮、甲醇等。
反應溫度通常為0℃到反應溶劑的回流溫度，優選室溫到150℃。
反應時間通常為0.1小時到72小時，優選0.5小時到12小時。
還可根據下面的方法製備化合物(I-2-1)
[其中各符號與上面相同]。
(步驟22) 該步驟為通過使化合物(A)與化合物(23)在氯化鋰和鈀催化劑存在下反應製備化合物(I-2-1)的過程。
相對於1當量化合物(A)，使用的氯化鋰的量通常為0.01-10當量，優選0.05-5當量。
鈀催化劑包括例如四(三苯基膦)合鈀、二氯雙三苯基膦-鈀、二氯(1，1』-雙(二苯基膦)二茂鐵)-鈀、醋酸鈀等。相對於1當量化合物(A)，鈀催化劑的量通常為0.01-10當量，優選0.05-5當量。
化合物(23)包括例如2-(三正丁基錫)吡嗪、2-(三正丁基錫)吡啶等。
相對於1當量化合物(A)，化合物(23)的量通常為0.1-50當量，優選1-10當量。
不具體限定，反應溶劑可為不影響反應的任意一種，包括例如DMF、甲苯、THF、1，4-二氧六環、苯、丙酮等。
反應溫度通常為0℃到反應溶劑的回流溫度，優選室溫到150℃。
反應時間通常為0.1小時到72小時，優選0.5小時到12小時。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(I-2-1)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法。
例如，可按照下面的方法製備本發明的式(I-2-2)的化合物
[其中E表示具有1-6個碳原子的低級烷基或Ar；其它符合與上面相同]。
(步驟23) 該步驟為通過使化合物(A)與化合物(24)在鹼存在下反應製備化合物(I-2-2)的過程。
可使用的鹼包括例如碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉等。
相對於1當量化合物(A)，使用的鹼的量通常為0.1-20當量，優選1-5當量。
當E為低級烷基時，化合物(24)包括例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和苄醇等，當E為Ar時，包括苯酚、2-羥基吡啶和3-羥基吡啶等。
相對於1當量化合物(A)，使用的化合物(24)的量通常為0.1-50當量，優選1-10當量。不具體限定，反應溶劑可為不影響反應的任意一種，包括例如DMF、丙酮、1，4-二氧六環、苯、甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮、THF等。
反應溫度通常為0℃到反應溶劑的回流溫度，優選室溫到150℃。
反應時間通常為0.1小時到72小時，優選0.5小時到12小時。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(I-2-2)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法。
例如，可按照下面的方法製備本發明的化合物(I-2-3)
[其中R91和R92相同或不同，各自表示氫原子或低級烷基，或R91和R92與它們連接的氮原子一起形成任選地具有取代基的4-8元含氮脂肪族環；其它符號與上面相同]。
(步驟24) 該步驟為通過使化合物(A)與化合物(25)在鹼存在或不存在下反應製備化合物(I-2-3)的過程。
鹼包括例如碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉等。
相對於1當量化合物(A)，使用鹼時鹼的量通常為0.1-20當量，優選1-5當量。
相對於1當量化合物(A)，使用的化合物(25)的量通常為0.1-50當量，優選1-10當量。
不具體限定，反應溶劑可為不影響反應的任意一種，包括例如DMF、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯、苯、1，4-二氧六環、THF等。
反應溫度通常為0℃到反應溶劑的回流溫度，優選室溫到150℃。
反應時間通常為0.1小時到72小時，優選0.5小時到12小時。
化合物(25)包括二甲基胺、嗎啉等。
可通過任何普通的分離和純化方法分離和純化這樣得到的化合物(I-2-3)，例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱或色譜法。
在步驟21、步驟22和步驟23中，優選X1、Y1、Z1和W1中氮原子與Hal連接的碳原子鄰接的情況。
可按照文獻(例如，Journal of Organic Chemistry，1976，Vol.41，No.15，pp.2628-2633)中描述的方法或類似於它的方法或這些方法與普通方法的結合來製備本發明的化合物(I-7)、(I-8)或(I-9)
[其中各符號具有與上面相同的含義]。
可按照文獻(例如，WO95/28389)中描述的方法或類似於它的方法或這些方法與普通方法的結合來製備本發明的化合物(I-10)
[其中各符號具有與上面相同的含義]。
在式(I)或在式(I)範圍內的式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)或(I-10)中，在X、Y、Z或W具有保護基團的情況下，可除去保護基團將起始化合物轉變成目標化合物。可按照文獻(例如，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第2版，John Wiley & Sons，1991)中描述的方法或類似於它的方法或這些方法與普通方法的結合除去保護基團。
可根據任何常用方法將這些化合物轉變成藥學可接受的鹽或酯。還可根據任何常用方法將鹽或酯轉變成游離化合物。
本發明的氨基甲醯基取代的螺環衍生物可作為藥學可接受鹽存在，這種鹽可由上面式(I)或在式(I)範圍內的上面式(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)、(I-2-4)、(I-2-5)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)或(I-10)的化合物來製備。可根據任何常用方法將這些化合物轉變成藥學可接受的鹽或酯，還可根據任何常用方法將鹽或酯轉變成游離化合物。
酸加成鹽包括例如氫滷化物(例如鹽酸鹽、氫氟酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等)、無機酸鹽(例如，硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽等)、低級烷基磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等)、芳基磺酸鹽(例如，苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等)、有機酸鹽(例如，富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等)和胺基酸鹽(例如，穀氨酸鹽、天冬氨酸鹽等)。
鹼加成鹽包括例如鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽和有機鹼(例如胍、三乙胺、二環己胺等)加成鹽。此外，本發明的化合物可為游離化合物或鹽的水合物或溶劑化物的任何形式。
式(I)的化合物和它們的藥學可接受鹽可口服或胃腸外給藥。
在本發明的化合物的臨床使用中，可根據預定給藥途徑向其中加入藥學可接受添加劑以配製各種製劑。本文可使用藥物組合物領域中常用的各種添加劑，包括例如明膠、乳糖、白糖、氧化鈦、澱粉、結晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、玉米澱粉、微晶蠟、白凡士林、矽酸鋁鎂(magnesium metasilicate aluminate)、無水磷酸鈣、檸檬酸、檸檬酸三鈉、羥丙基纖維素、山梨糖醇、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸鎂、輕質矽酸酐、滑石、植物油、苄醇、阿拉伯膠、丙二醇、聚亞烷基二醇、環糊精和羥基丙基環糊精等。
與這類添加劑結合，本發明的化合物可被配製成固體製劑(例如，片劑、膠囊、顆粒劑、粉劑、栓劑)和液體製劑(例如，糖漿、酏劑、注射劑)。可通過藥物組合物領域中任何已知的方法製備這些製劑。液體製劑可為在使用前溶解或懸浮在水或任何其它合適媒介中的形式。尤其對於注射劑，製劑可被溶解或懸浮在(如果需要)生理鹽水或葡萄糖溶液中，可向其中加入緩衝劑和防腐劑。製劑可包含量為製劑的1.0-100wt％、優選1.0-60wt％的本發明的化合物。
例如，可按照下面的製劑例將本發明的化合物配製成製劑。
(製劑例1) 均勻混合10份下文中描述的實施例1的化合物、15份重質氧化鎂和75份乳糖製備粒度最大為350μm的粉末狀或顆粒製劑。包封製劑得到膠囊。
(製劑例2) 均勻混合45份下文中描述的實施例1的化合物、15份澱粉、16份乳糖、21份結晶纖維素、3份聚乙烯醇和30份蒸餾水，然後粉碎、制粒和乾燥，然後篩分得到粒徑為1410-177μm的顆粒劑。
(製劑例3) 按與製劑例2相同的方式製備顆粒劑。將96份顆粒劑與3份硬脂酸鈣混合，並壓縮成形成直徑為10mm的片劑。
(製劑例4) 將按照製劑例2的方法得到的90份顆粒劑與10份結晶纖維素和3份硬脂酸鈣混合，並壓縮成形成直徑為8mm的片劑。用糖漿明膠和沉降性碳酸鈣的混合懸浮液對這些片劑包衣得到糖衣片。
這些製劑可包含任何其它治療上有效的藥物，如下面所述。
使用時，本發明的化合物可與對代謝失調或飲食失調的處置(預防或治療)有效的任何其它藥物聯合。聯合的各成分可在治療期間的不同時間或同時施與，作為一種製劑或作為分開的不同製劑。本發明的化合物與對代謝失調或飲食失調治療的處置有效的任何其它藥物的聯合原則上包括與對代謝失調或飲食失調治療有效的任何藥物的聯合。
本發明的化合物還可與對以下疾病有效的任何其它藥物(下文中這些被稱為「並用藥物」)聯合高血壓，肥胖相關的高血壓、高血壓相關的疾病、心肥大、左心室肥大、代謝失調、肥胖、肥胖相關的疾病。這些並用藥物可在上述疾病的預防或治療中同時或不同時或按順序依次施與。當本發明的化合物與一種或多種並用藥物同時使用時，則它可在用於單劑量給藥的藥物組合物中。但是，在這種聯合治療中，包含本發明的化合物和並用藥物的組合物可同時或分開或依次被施予患者。組合物和並用藥物可分開包裝。它們可在不同時間施與。
並用藥物的劑量取決於其臨床用途，並可根據給藥對象、給藥途徑、疾病和聯合適當地確定。對並用藥物的給藥形式沒有特殊限制，在給藥時與本發明的化合物聯合即可。給藥方式包括例如以下這些1)本發明的化合物與並用藥物聯合得到用於單次給藥的單一製劑；2)本發明的化合物和並用藥物被分開配製成不同的兩種製劑，兩種製劑以一種給藥途徑被同時給藥；3)本發明的化合物和並用藥物被分開配製成不同的兩種製劑，並且它們以一種且相同的給藥途徑在不同時間被給藥；4)本發明的化合物和並用藥物被分開配製成不同的兩種製劑，並且它們以兩種不同的給藥途徑中被同時給藥；5)本發明的化合物和並用藥物被分開配製成兩種不同的製劑，並且它們以不同的給藥途徑在不同時間被給藥(例如，本發明的化合物和並用藥物以該順序給藥或以與此相反的順序給藥)。本發明的化合物和並用藥物的混合比可根據給藥對象、給藥途徑和需要給藥的疾病來適當確定。
本發明中可使用的並用藥物包括糖尿病治療藥、高脂血症治療藥、高血壓治療藥和抗肥胖藥。可以以任何所需的比例聯合兩種或多種這類並用藥物。
糖尿病治療藥包括例如下面這些 1)PPAR(過氧化物酶體增殖物激活受體)-γ激動劑，如格列酮類(例如環格列酮、達格列酮、恩格列酮、isaglitazone、MCC-555等，吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD)、GW-0207、LG-100641、LY-300512等； 2)雙胍類，如二甲雙胍、丁二胍、苯乙雙胍等； 3)蛋白質酪氨酸磷酸酶1B抑制劑； 4)磺醯脲類，如醋磺己脲、氯磺丙脲(chloropropamide)、特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、優降糖、格列美脲、格列齊特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、要拉磺脲、甲磺丁脲等； 5)氯茴苯酸類，如瑞格列奈、納格列奈等； 6)α-葡萄糖苷水解酶抑制劑，如阿卡波糖、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、CKD-711、MDL-25673、MDL-73945、MOR14等； 7)α-澱粉酶抑制劑，如澱粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)、A13688等； 8)胰島素分泌促進劑，如利諾格列、A-4166等； 9)脂肪酸氧化抑制劑，如氯莫克舍、乙莫克舍等； 10)A2拮抗劑，如咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、earoxan、氟洛克生等； 11)胰島素或擬胰島素，如生物群(biota)、LP-100、novalapid、地特胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素、胰島素鋅、Lys-Pro-胰島素、GLP-1(73-7)、GLP1(7-36)-NH2等； 12)非噻唑烷二酮，如JT-501、法格立他扎等； 13)PPARα/γ雙重激動劑，如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、SB219994等； 14)其它胰島素增敏劑，和 15)VPAC2受體激動劑。
高脂血症治療藥包括例如以下這些 1)膽汁酸吸收促進劑，如膽甾醇胺、co1esevelem、考來替泊、交聯葡聚糖二烷基氨基烷基衍生物、Colestid

、LoCholest

、Questran

等； 2)HMG-CoA還原酶抑制劑，如阿託伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、rivastatin、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、ZD-4522等； 3)HMG-CoA合成酶抑制劑； 4)膽固醇吸收抑制劑，如snatol ester、β-谷甾醇、固醇葡糖苷、依澤替米貝等； 5)ACAT(醯基-CoA膽固醇醯基轉移酶)抑制劑，如阿伐麥布、依魯麥布(eflucimibe)、KY-505、SMP-709等； 6)CETP抑制劑，如JTT705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等； 7)角鯊烷合成酶抑制劑； 8)抗氧化劑，如丙丁酚； 9)PPARα激動劑，如苄氯貝特、苯扎貝特、環丙貝特、氯貝丁酯、依託貝特、非諾貝特、gemcabene、吉非貝齊、GW-7647、BM-170744、LY-518674、纖維酸(fibric acid)衍生物(例如，Atromid

、Lopid

Tricor

)等； 10)FXR受體拮抗劑，如GW-4064、SR-103912等； 11)LXR受體激動劑，如GW3965、T9013137、XTCO-179628等； 12)脂蛋白合成抑制劑，如煙酸等； 13)腎素-血管緊張素系統抑制劑； 14)PPARδ部分激動劑； 15)膽汁酸重吸收抑制劑，如BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等； 16)PPARδ激動劑如GW501516、GW590735等； 17)甘油三酸酯合成抑制劑； 18)MTTP(微粒體甘油三酸酯轉運)抑制劑如inplitapide、LAB687、CP346086等； 19)轉錄修正因子； 20)角鯊烯環氧酶抑制劑； 21)LDL(低密度脂蛋白)受體衍生物； 22)血小板凝集抑制劑 23)5-LO(5-脂肪氧化酶)/FLAP(5-脂肪氧化酶活化蛋白)抑制劑；和 24)煙酸受體激動劑。
高血壓治療藥包括例如以下這些 1)噻嗪類利尿劑，如chlorothialidon、氯噻嗪、二氯苯磺胺、氫氟噻嗪(hydrofluorothiazide)、吲達帕胺、氫氯噻嗪等；袢利尿劑(loopdiuretics)，如布美他尼、依他尼酸、呋塞米、託拉塞米等；鈉利尿藥，如阿米洛利、氨苯蝶啶等；醛固酮拮抗劑利尿藥，如螺內酯、epilenone等； 2)β-腎上腺素阻斷劑，如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、metaprolol、納多洛爾、奈必洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、特他洛爾、替尼索洛爾、噻嗎洛爾等； 3)鈣通道阻滯劑，如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、苄普地爾、cinaldipine、氯維地平、地爾硫卓、依福地平、非洛地平、加洛帕米、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、維拉帕米等； 4)血管緊張素轉換酶抑制劑，如貝那普利、卡託普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪達普利、rosinopril、莫昔普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、培哚普利、perindropril、quanipril、螺普利、tenocapril、群多普利、佐芬普利等； 5)中性肽鏈內切酶抑制劑，如奧馬曲拉、cadoxatril、依卡曲爾、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等； 6)內皮素拮抗劑，如替唑生坦、A308165、YM62899等； 7)血管擴張藥，如肼屈嗪、可樂定、米諾地爾、煙醯醇等； 8)血管緊張素II受體拮抗劑，如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、普拉沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等； 9)α/β腎上腺素阻斷劑，如尼普地洛、阿羅洛爾、氨磺洛爾等； 10)α1阻斷劑，如特拉唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪、布那唑嗪、曲馬唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地爾、吲哚拉明、WHIP164、XEN010等； 11)α2激動劑，如洛非西定、噻胺唑啉、莫索尼定、利美尼定、guanobenz等；和 12)醛固酮抑制劑。
抗肥胖藥包括例如以下這些 1)5HT(5-羥色胺)轉運蛋白抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙米嗪等； 2)NE(去甲腎上腺素)轉運蛋白抑制劑如GW320659、地昔帕明、他舒普侖、諾米芬辛等； 3)CB-1(大麻素-1受體)拮抗劑/反向激動劑如利莫那班(SanofiSynthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(Bayer)、SLV-319(Sorbay)、以及USP 5,532,237、USP 4,973,587、USP 5,013,837、USP 5,081,122、USP 5,112,820、USP 5,292,736、USP 5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887和EP-658546中公開的化合物等； 4)ghrelin拮抗劑如WO01/87355、WO02/08250中公開的化合物等； 5)組胺(H3)受體拮抗劑/反向激動劑如噻普醯胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基-N-(戊烯基)碳酸酯、clobenpropit、iodofenpropit、imoproxyfen、GT2395、A331440、WO02/15905中公開的化合物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌嗪的H3-受體拮抗劑(Lazewska，D.等，Pharmazie，56927-32(2001))、二苯甲酮衍生物Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie、5583-6(2000))、proxyfen衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem.，433335-43(2000))等； 6)MCH-1R(黑色素濃集激素受體1)拮抗劑，如T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)、WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和JP-A-2001-226269中公開的其它化合物等； 7)MCH-2R(黑色素濃集激素受體2)激動劑/拮抗劑； 8)NPY1(神經肽Y Y1)拮抗劑，如BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、和USP 6,001,836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中公開的其它化合物等； 9)NPY5(神經肽Y Y5)拮抗劑如152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、和USP 6,140,354、USP 6,191,160、USP 6,258,837、USP 6,313,298、USP6,337,332、USP 6,329,395、USP 340,683、USP 6,326,375、USP 6,329,395、USP 6,337,332、USP 6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789中公開的其它化合物、以及Norman等在J.Med.Chem.，434288-4312(2000)中公開的化合物等； 10)瘦素(leptin)如人重組瘦素(PEG-OB、Hoffman La Roche)、重組甲二磺醯基瘦素(Amgen)等； 11)瘦素衍生物如USP 5,552,524、USP 5,552,523、USP 5,552,522、USP 5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公開的化合物等； 12)阿片樣物質拮抗劑，如納美芬(Revex

)、3-甲氧基納曲酮、納洛酮、納曲酮、WO00/21509中公開的化合物等； 13)阿立新(orexin)拮抗劑，如SB-334867A、和WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838和WO03/023561中公開的其它化合物等； 14)BRS3(蛙皮素受體亞型-3)激動劑； 15)CCK-A(縮膽囊素A)激動劑，如AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、和USP 5,739,106中公開的其它化合物等； 16)CNTF(睫狀神經營養因子)，如GI-181771(Glaxo-Smith Kline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292、PS149164(Pfizer)等； 17)CNTF衍生物如axokine(Regeneron)、和WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公開的其它化合物等； 18)GHS(生長激素分泌啟動子受體)激動劑，如NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、和USP 6,358,951、US專利申請2002/049196、2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公開的其它化合物等； 19)5HT2c(5-羥色胺受體-2c)激動劑，如BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、和USP 3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公開的其它化合物等； 20)Mc3r(黑皮質素-3受體)激動劑； 21)Mc4r(黑皮質素-4受體)激動劑，如CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)、和WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公開的其它化合物等； 22)單胺重攝取抑制劑如西布曲明(Meridia

/Reductil

)和其鹽、和USP 4,746,680、USP 4,806,570、USP 5,436,272、US專利申請2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公開的其它衍生物； 23)5-羥色胺重攝取抑制劑如右旋芬氟拉明、氟西汀、和USP6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公開的其它化合物等； 24)GLP1(高血糖素樣肽-1)激動劑； 25)託吡酯(Topimax

)； 26)phytopharm化合物57(例如CP644,673)； 27)ACC2(乙醯CoA羧化酶-2)抑制劑； 28)b3(腎上腺素受體-3)激動劑，如AD9677/TAK677(Dai-NipponPharmaceutical/Takeda Chemical)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君、Zeneca D7114、SR59119A、和USP 5,705,515、USP 5,451,677、WO01/74782和WO02/32897中公開的其它化合物等； 29)DGAT1(二醯基甘油醯基轉移酶-1)抑制劑； 30)DGAT2(二醯基甘油醯基轉移酶-2)抑制劑； 31)FAS(脂肪酸合成酶)抑制劑如淺藍菌素、C75； 32)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑如茶鹼、己酮可可鹼、扎普司特、西地那非、氨力農、米力農、西洛醯胺、咯利普蘭和西洛司特等； 33)甲狀腺激素-β激動劑如KB-2611(KaroBio BMS)、和WO02/15845、JP-A 2000-256190中公開的其它化合物等； 34)UCP(解偶聯蛋白)-1、2或3活化劑如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基-1-丙烯基)苯甲酸(TTNPB)、視黃酸、和WO99/00123中公開的其它化合物等； 35)醯基雌激素如oleoylestrone(del Mar-Grasa，M.等在ObesityResearch，9202-9(2001)中公開)； 36)糖皮質激素拮抗劑； 37)11-βHSD1(11-β-羥基類固醇脫氫酶-1)抑制劑如BVT3498、BVT2733、和WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公開的其它化合物等； 38)SCD1(硬脂醯基-CoA去飽和酶-1)抑制劑； 39)DP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑如異亮氨酸噻唑烷、纈氨酸吡咯烷(Valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、和WO03/004498、WO03/004496、EP 1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181中公開的其它化合物等； 40)脂肪酶抑制劑如四氫liptatin(Orlistat/Xenical

)、TritonWR1339、RHC80267、泥泊司他汀、茶葉皂苷、二乙基umbelliferyl磷酸酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、纈氨內酯(valilactone)、esteracin、厄比內酯(ebelactone)A、厄比內酯B、RHC80267、和WO01/77094、USP 4,598,089、USP 4,452,813、USP 5,512,565、USP5,391,571、USP 5,602,151、USP 4,405,644、USP 4,189,438和USP4,242,453中公開的其它化合物等； 41)脂肪酸轉運蛋白抑制劑； 42)二羧酸酯(dicarboxylate)轉運蛋白抑制劑； 43)葡萄糖轉運蛋白抑制劑； 44)磷酸酯(phosphate)轉運蛋白抑制劑； 45)黑皮質素激動劑如美拉諾坦(melanotan)II、和WO99/64002和WO00/746799中公開的其它化合物等； 46)黑色素聚集激素拮抗劑； 47)甘丙肽(galanin)拮抗劑； 48)CCK激動劑； 49)促腎上腺皮質素釋放素； 50)PDE3(磷酸二酯酶3B)激動劑。
本發明的化合物可與上述並用藥物中的一種或多種聯合。本發明的化合物與選自糖尿病藥和高脂血症藥中的一種或多種並用藥物的聯合對於預防或治療代謝失調是有用的。特別地，本發明的化合物與高血壓藥和抗肥胖藥連同糖尿病藥或高脂血症藥的聯合由於它們的協同效應而用於預防或治療代謝失調。
當在臨床場所中使用本發明的化合物時，則它的劑量和給藥頻率可根據患者的性別、年齡、體重和狀況以及患者的治療類型和範圍而變化。在口服給藥中，通常，劑量可為0.01-100mg/kg-成人/天，優選0.03-1mg/kg-成人/天，其可一次全部給藥，或可分成幾份分幾次給藥。在非經口給藥中，它的劑量可為0.001-10mg/kg-成人/天，優選0.001-0.1mg/kg-成人/天，其可一次全部給藥，或可分成幾份分幾次給藥。
普通醫師、獸醫和臨床醫生可容易地確定延緩、抑制或停止疾病發展所需的有效劑量。
實施例 參考下面的實施例更具體地描述本發明，但是，它們無論如何不限制本發明。
對於實施例中化合物的薄層色譜，使用矽膠60F245板(Merck)；對於檢測，使用UV檢測器。WakogelTM C-300(Wako Pure Chemicals)用作柱矽膠；和LC-SORBTM SP-B-ODS(Chemco)或YMC-GELTMODS-AQ 120-S50(Yamamura Chemical Laboratories)用作反相柱矽膠。使用QuattroII(Micromass)按照電噴霧電離(ESI)法測定質譜。
在NMR光譜測定法中，二甲基亞碸用於氘代二甲基亞碸溶液中的內標。使用分光計Gemini-200(200MHz；Varian)、Gemini-300(300MHz；Varian)、Mercury 400(400MHz；Varian)或Inova 400(400MHz；Varian)，分析樣品以ppm表示的總δ值。
下面示出以下實施例中縮寫的含義。
i-Bu異丁基 n-Bu正丁基 t-Bu叔丁基 Me甲基 Et乙基 Ph苯基 i-Pr異丙基 n-Pr正丙基 CDCl3氘代氯仿 CD3OD氘代甲醇 DMSO-d6氘代二甲基亞碸 下面示出核磁共振譜中縮寫的含義。
s單峰 d雙峰 dd雙峰-雙峰 t三重峰 m多重峰 br寬峰 q四重峰 J耦合常數 Hz赫茲 實施例1 反-5′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
向參考例1中得到的反-2′-氯-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸(1.00g)和N-甲基-N-(吡咯烷子基(pyrrolidino)乙基)胺(546mg)的氯仿(15mL)溶液中加入三乙胺(0.99mL)、1-羥基苯並三唑(652mg)和1-乙基-3-(3-(二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(817mg)，並在室溫下攪拌6小時。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然後用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法(Biotage Column NH，乙酸乙酯/己烷＝10％-90％，梯度)純化得到的殘餘物得到標題化合物(1.30g，93％)，為無色油狀物質。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.71-2.16(10H，m)，2.22-2.35(2H，m)，2.51-2.73(6H，m)，2.91-3.02(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.13(3H x 1/2，s)，3.49(2H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，3.57(2H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，7.56(1H x 1/2，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H x 1/2，d，J＝8.0Hz)，8.07(1H x 1/2，d，J＝8.0Hz)，8.11(1H x 1/2，d，J＝8.0Hz). 質譜(ESI)392.1(M+H)。
實施例2 反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例1的方法得到標題化合物，但以反-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.33-1.65(6H，m)，1.78-2.11(6H，m)，2.17-2.31(2H，m)，2.33-2.50(6H，m)，2.86-3.00(1H，m)，2.95(3H x 1/2，s)，3.09(3H x 1/2，s)，3.43(2H x 1/2，t，J＝6.9Hz)，3.50(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，7.45-7.54(1H，m)，8.03-8.15(1H，m)，8.84(1H，d，J＝4.7Hz). 質譜(ESI)372.2(M+H)。
實施例3 反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例1的方法得到標題化合物，但以反-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸和N-甲基-N-(吡咯烷子基乙基)胺為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.67-2.11(10H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.47-2.69(6H，m)，2.86-2.98(1H，m)，2.96(3H x 1/2，s)，3.10(3H x 1/2，s)，3.47(2H x 1/2，t，J＝7.5Hz)，3.54(2H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，7.46-7.54(1H，m)，8.07(1H x 1/2，d，J＝7.8Hz)，8.12(1H x 1/2，d，J＝7.8Hz)，8.85(1H，d，J＝4.7Hz). 質譜(ESI)358.3(M+H)。
實施例4 反-5′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例1的方法得到標題化合物，但以參考例1(2)中得到的化合物和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.34-1.46(2H，m)，1.48-1.59(4H，m)，1.79-2.11(6H，m)，2.20-2.31(2H，m)，2.34-2.53(6H，m)，2.87-2.98(1H，m)，2.94(3H x 1/2，s)，3.09(3H x 1/2，s)，3.42(2H x 1/2，t，J＝6.9Hz)，3.51(2H x 1/2，t，J＝6.9Hz)，7.52(1H x 1/2，d，J＝8.2Hz)，7.53(1H x1/2，d，J＝8.2Hz)，8.02(1H x 1/2，d，J＝8.2Hz)，8.07(1H x 1/2，d，J＝8.2Hz). 質譜(ESI)406.3(M+H)。
實施例5 反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例1的方法得到標題化合物，但以反-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.35-1.46(2H，m)，1.47-1.64(4H，m)，1.76-1.89(2H，m)，1.93-2.08(4H，m)，2.20-2.33(2H，m)，2.35-2.50(6H，m)，2.87-2.98(1H，m)，2.95(3H x 1/2，s)，3.08(3H x 1/2，s)，3.42(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，3.50(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，7.62(1H x 1/2，d，J＝5.1Hz)，7.66(1H x 1/2，d，J＝5.1Hz)，8.77-8.83(1H，m)，9.11(1H，s). 質譜(ESI)372.2(M+H)。
實施例6 反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例1的方法得到標題化合物，但以反-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸和N-甲基-N-(吡咯烷子基乙基)胺為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.69-1.91(8H，m)，1.94-2.10(4H，m)，2.22-2.34(2H，m)，2.48-2.70(6H，m)，2.87-2.99(1H，m)，2.96(3H，s)，3.10(3H，s)，3.46(2H，t，J＝7.4Hz)，3.55(2H，t，J＝7.2Hz)，7.61(1H x 1/2，d，J＝5.1Hz)，7.66(1H x 1/2，d，J＝5.1Hz)，8.80(1H，d，J＝5.1Hz)，9.12(1H，s). 質譜(ESI)358.3(M+H)。
實施例7 反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-6′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例1的方法得到標題化合物，但以反-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-6′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.49(2H，m)，1.52-1.62(4H，m)，1.78-1.93(2H，m)，2.0-2.13(4H，m)，2.33-2.52(8H，m)，2.90-3.02(1H，m)，2.98(3H x 1/2，s)，3.11(3H x 1/2，s)，3.45(2H x 1/2，d，J＝7.0Hz)，3.54(2H x 1/2，d，J＝7.0Hz)，7.74(1H，d，J＝5.1Hz)，8.84(1H，d，J＝4.8Hz)，9.05-9.14(1H，m). 質譜(ESI)372.4(M+H)。
實施例8 反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-7′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例1的方法得到標題化合物，但以反-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-7′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.34-1.47(2H，m)，1.47-1.61(4H，m)，1.81-2.00(6H，m)，2.22-2.51(8H，m)，2.76-2.89(1H，m)，2.94(3H x 1/2，s)，3.08(3H x 1/2，s)，3.42(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，3.51(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.8Hz，4.9Hz)，8.12(1H x 1/2，d，J＝7.8Hz，1.6Hz)，8.79-8.86(1H，m). 質譜(ESI)372.2(M+H)。
實施例9 反-5′-氟-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-6′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例1的方法得到標題化合物，但以6′-氟-1′-氧代-1′H-螺[環己烷-1，3′-呋喃[3，4-c]吡啶]-4-羧酸和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.50(2H，m)，1.52-1.64(4H，m)，1.83-1.94(2H，m)，1.98-2.13(4H，m)，2.32-2.53(6H，m)，2.91-3.00(1H，m)，2.98(3H x 1/2，s)，3.12(3H x 1/2，s)，3.45(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，3.55(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，7.35-7.36(1H，m)，8.64(1H x 1/2，s)，8.68(1H x 1/2，s). 質譜(ESI)390.2(M+H)。
實施例10 反-5′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
將氫化鈉(10mg)加入到乙醇(1.0mL)中。將該溶液加入到實施例1中得到的化合物(40mg)的乙醇(1.0mL)溶液中，並在65℃下攪拌18小時。在0℃下用6N鹽酸使pH為2。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然後用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法(Biotage Column NH，乙酸乙酯/己烷＝10％-90％，梯度)純化得到的殘餘物，得到標題化合物(34mg，83％)，為無色油狀物質。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.74-1.94(6H，m)，1.94-2.13(4H，m)，2.15-2.27(2H，m)，2.51-2.73(6H，m)，2.85-2.97(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.13(3H x 1/2，s)，3.49(2H x 1/2，t，J＝7.4Hz)，3.57(2H x 1/2，t，J＝7.4Hz)，4.51(2H，q，J＝7.1Hz)，6.96(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz)，6.96(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz)，7.93(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz)，7.98(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz). 質譜(ESI)402.3(M+H)。
實施例11 反-5′-甲氧基-3′-氧代N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例10的方法得到標題化合物，但以實施例4中得到的化合物和甲醇為原料 1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.34-1.45(2H，m)，1.48-1.60(4H，m)，1.77-2.08(6H，m)，2.13-2.25(2H，m)，2.35-2.49(6H，m)，2.83-2.95(1H，m)，2.94(3H x 1/2，s)，3.08(3H x 1/2，s)，3.42(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，3.50(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，4.02(3H，s)，6.95(1H x 1/2，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H x 1/2，d，J＝8.6Hz)，7.91(1H x 1/2，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H x 1/2，d，J＝8.6Hz). 質譜(ESI)402.3(M+H)。
實施例12 反-5′-乙氧基-3′-氧代N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
按照實施例10的方法得到標題化合物，但以實施例4中得到的化合物和乙醇為原料 1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.37-1.49(2H，m)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52-1.62(4H，m)，1.80-2.11(6H，m)，2.15-2.26(2H，m)，2.37-2.53(6H，m)，2.86-2.97(1H，m)，2.98(3H x 1/2，s)，3.12(3H x 1/2，s)，3.45(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，3.54(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，4.51(2H，q，J＝7.1Hz)，6.96(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz)，6.96(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz)，7.93(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz)，7.99(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz). 質譜(ESI)416.3(M+H)。
實施例13 反-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例10的方法得到標題化合物，但以實施例1中得到的化合物和甲醇為原料 1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.72-1.93(6H，m)，1.93-2.12(4H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.48-2.75(6H，m)，2.86-2.98(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.12(3H x 1/2，s)，3.49(2H x 1/2，t，J＝7.4Hz)，3.56(2H x 1/2，t，J＝7.4Hz)，4.06(3H，s)，6.98(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz)，6.99(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz)，7.99(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz). 質譜(ESI)388.3(M+H)。
實施例14 反-5′-丙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例10的方法得到標題化合物，但以實施例1中得到的化合物和丙醇為原料 1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.72-1.93(8H，m)，1.94-2.13(4H，m)，2.14-2.32(2H，m)，2，51-2.74(6H，m)，2.86-2.97(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.12(3H x 1/2，s)，3.49(2H x 1/2，t，J＝7.4Hz)，3.56(2H x 1/2，t，J＝7.4Hz)，4.40(2H，t，J＝6.7Hz)，6.97(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz)，7.93(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz)，7.98(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz). 質譜(ESI)416.4(M+H)。
實施例15 反-5′-(嗎啉-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
向實施例1中得到的化合物(30mg)中加入嗎啉(1.0mL)，並在65℃下攪拌17小時。在減壓下濃縮反應液，然後通過反相HPLC(0.1％TFA乙腈/H2O＝5％-75％，梯度)純化，得到標題化合物(31mg，92％)，為無色油狀物質。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.75-2.08(10H，m)，2.09-2.20(2H，m)，2.51-2.75(6H，m)，2.84-2.95(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.13(3H x 1/2，s)，3.50(2H x 1/2，t，J＝7.4Hz)，3.58(2H x 1/2，t，J＝7.4Hz)，3.65(4H，t，J＝4.9Hz)，3.82(4H，t，J＝4.9Hz)，6.84(1H x 1/2，d，J＝9.0Hz)，6.85(1H x 1/2，d，J＝9.0Hz)，7.87(1H x 1/2，d，J＝9.0Hz)，7.92(1H x 1/2，d，J＝9.0Hz). 質譜(ESI)443.3(M+H)。
實施例16 反-5′-(二甲基氨基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例15的方法得到標題化合物，但以實施例1中得到的化合物和二甲胺為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.76-1.94(6H，m)，1.95-2.19(6H，m)，2.52-2.77(6H，m)，2.82-2.93(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.13(3H x 1/2，s)，3.18(6H，s)，3.49(2H x 1/2，t，J＝7.4Hz)，3.59(2H x 1/2，t，J＝7.4Hz)，6.72(1H x 1/2，d，J＝8.8Hz)，6.72(1H x 1/2，d，J＝8.8Hz)，7.80(1Hx 1/2，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H x 1/2，d，J＝8.8Hz). 質譜(ESI)401.4(M+H)。
實施例17 反-5′-(哌啶-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例15的方法得到標題化合物，但以實施例1中得到的化合物和哌啶為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.52-2.20(18H，m)，2.52-2.77(6H，m)，2.80-2.93(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.13(3H x 1/2，s)，3.49(2H x 1/2，t，J＝7.4Hz)，3.59(2H x 1/2，t，J＝7.4Hz)，3.62-3.73(4H，m)，6.84(1H x 1/2，d，J＝9.0Hz)，6.84(1H x 1/2，d，J＝9.0Hz)，7.79(1H x 1/2，d，J＝9.0Hz)，7.84(1H x 1/2，d，J＝9.0Hz). 質譜(ESI)441.4(M+H)。
實施例18 反-5′-(哌啶-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例15的方法得到標題化合物，但以實施例4中得到的化合物和哌啶為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.80(12H，m)，1.81-2.20(8H，m)，2.36-2.59(6H，m)，2.81-2.94(1H，m)，2.98(3H x 1/2，s)，3.12(3H x 1/2，s)，3.46(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，3.56(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，3.60-3.71(4H，m)，6.84(1H x 1/2，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H x 1/2，d，J＝8.8Hz)，7.79(1H x 1/2，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H x 1/2，d，J＝8.8Hz). 質譜(ESI)455.3(M+H)。
實施例19 反-5′-苯氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
將苯酚(40mg)和碳酸銫(209mg)加入到實施例4中得到的化合物(100mg)的DMF(2.0mL)溶液中，並在65℃下攪拌23小時。通過反相HPLC(0.1％TFA乙腈/H2O＝5％-75％，梯度)純化反應液，得到標題化合物(57mg，57％)，為無色油狀物質。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.50(2H，m)，1.53-1.67(4H，m)，1.79-2.13(6H，m)，2.18-2.31(2H，m)，2.37-2.62(6H，m)，2.88-3.01(1H，m)，2.98(3H x 1/2，s)，3.12(3H x 1/2，s)，3.46(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，3.57(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，7.12-7.28(4H，m)，7.36-7.46(2H，m)，8.06(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz)，8.11(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz). 質譜(ESI)464.3(M+H)。
實施例20 反-5′-(吡啶-3-基氧)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例19的方法得到標題化合物，但以實施例4中得到的化合物和3-羥基吡啶為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.51(2H，m)，1.52-1.65(4H，m)，1.81-2.13(6H，m)，2.20-2.33(2H，m)，2.38-2.60(6H，m)，2.88-3.01(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.13(3H x 1/2，s)，3.46(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，3.57(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，7.22-7.41(2H，m)，7.61-7.69(1H，m)，8.12(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz)，8.18(1H x 1/2，d，J＝8.5Hz)，8.45-8.56(2H，m). 質譜(ESI)465.2(M+H)。
實施例21 反-5′-苯基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
將苯基硼酸(14mg)、四(三苯基膦)鈀(15mg)和2M碳酸鈉水溶液(0.15mL)加入到實施例1中得到的化合物(30mg)的1，2-二甲氧基乙烷(1.0mL)溶液中，並在80℃下攪拌5小時。向其中加入水，並用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，然後過濾並在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法(Biotage Column NH，乙酸乙酯/己烷＝5％-95％，梯度)純化得到的殘餘物，得到標題化合物(26mg，78％)，為無色油狀物質。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.76-1.88(4H，m)，1.89-2.17(6H，m)，2.22-2.37(2H，m)，2.52-2.77(6H，m)，2.90-3.01(1H，m)，3.01(3H x 1/2，s)，3.15(3H x 1/2，s)，3.51(2H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，3.59(2H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，7.43-7.56(3H，m)，7.96(1H x 1/2，d，J＝8.3Hz)，7.97(1H x1/2，d，J＝8.3Hz)，8.08-8.14(2H，m)，8.16(1H x 1/2，d，J＝8.3Hz)，8.20(1H x 1/2，d，J＝8.3Hz). 質譜(ESI)434.2(M+H)。
實施例22 反-5′-苯基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例21的方法得到標題化合物，但以實施例4中得到的化合物和苯基硼酸為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.35-1.48(2H，m)，1.49-1.61(4H，m)，1.84-2.13(6H，m)，2.21-2.32(2H，m)，2.35-2.53(6H，m)，2.87-2.99(1H，m)，2.96(3H x 1/2，s)，3.10(3H x 1/2，s)，3.44Hx 1/2，t，J＝7.0Hz)，3.53(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，7.40-7.53(3H，m)，7.93(1H x 1/2，d，J＝8.2Hz)，7.94(1H x 1/2，d，J＝8.2Hz)，8.05-8.10(2H，m)，8.12(1H x 1/2，d，J＝8.2Hz)，8.17(1H x 1/2，d，J＝8.2Hz). 質譜(ESI)448.3(M+H)。
實施例23 反-5′-(4-氟苯基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例21的方法得到標題化合物，但以實施例4中得到的化合物和4-氟苯基硼酸為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.35-1.47(2H，m)，1.48-1.61(4H，m)，1.83-2.12(6H，m)，2.21-2.32(2H，m)，2.34-2.51(6H，m)，2.88-2.99(1H，m)，2.96(3H x 1/2，s)，3.10(3H x 1/2，s)，3.44(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，3.52(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，7.09-7.19(2H，m)，7.88(1H x 1/2，d，J＝8.2Hz)，7.89(1H x 1/2，d，J＝8.2Hz)，8.04-8.20(3H，m). 質譜(ESI)466.3(M+H)。
實施例24 反-5′-(嘧啶-5-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例21的方法得到標題化合物，但以實施例4中得到的化合物和嘧啶-5-硼酸為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.51(2H，m)，1.52-1.65(4H，m)，1.87-2.20(6H，m)，2.29-2.58(8H，m)，2.94-3.07(1H，m)，3.00(3H x 1/2，s)，3.14(3H x 1/2，s)，3.47(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，3.56(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，7.99(1H x 1/2，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H x 1/2，d，J＝8.0Hz)，8.26(1H x 1/2，d，J＝8.0Hz)，8.31(1H x 1/2，d，J＝8.0Hz)，9.32(1H，s)，9.43(2H，s). 質譜(ESI)450.3(M+H)。
實施例25 反-5′-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例21的方法得到標題化合物，但以實施例4中得到的化合物和2-甲氧基-5-吡啶-硼酸為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.37-1.72(6H，m)，1.85-2.16(6H，m)，2.22-2.37(2H，m)，2.37-2.56(6H，m)，2.90-3.03(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.13(3H x 1/2，s)，3.47(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，3.55(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，4.01(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H x 1/2，d，J＝8.3Hz)，7.91(1H x 1/2，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H x 1/2，d，J＝8.3Hz)，8.20(1H x 1/2，d，J＝8.3Hz)，8.43(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.77-8.85(1H，m). 質譜(ESI)479.2(M+H)。
實施例26 反-5′-[4-(甲基磺醯基)苯基]-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例21的方法得到標題化合物，但以實施例4中得到的化合物和4-(甲磺醯基)苯基硼酸為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.80(6H，m)，1.86-2.19(6H，m)，2.27-2.57(6H，m)，2.93-3.04(1H，m)，3.00(3H x 1/2，s)，3.11(3H，s)，3.14(3H x 1/2，s)，3.48(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，3.56(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，8.03(1H x 1/2，d，J＝8.3Hz)，8.04(1H x 1/2，d，J＝8.3Hz)，8.06-8.11(2H，m)，8.24(1H x 1/2，d，J＝8.3Hz)，8.29(1H x 1/2，d，J＝8.3Hz)，8.31-8.35(2H，m). 質譜(ESI)526.2(M+H)。
實施例27 反-5′-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例21的方法得到標題化合物，但以實施例1中得到的化合物和2-甲氧基-5-吡啶硼酸為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.57-1.86(4H，m)，1.86-2.16(6H，m)，2.21-2.38(2H，m)，2.49-2.75(6H，m)，2.90-3.04(1H，m)，3.01(3H x 1/2，s)，3.14(3H x 1/2，s)，3.51(2H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，3.57(2H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，4.01(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H x 1/2，d，J＝8.3Hz)，7.91(1H x 1/2，d，J＝8.3Hz)，8.16(1H x 1/2，d，J＝8.3Hz)，8.20(1H x 1/2，d，J＝8.3Hz)，8.43(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.81(1H，d，J＝2.7Hz). 質譜(ESI)465.2(M+H)。
實施例28 反-5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3′-氫代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例21的方法得到標題化合物，但以實施例4中得到的化合物和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷(dioxabororane))-1H-吡唑為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.32-1.65(6H，m)，1.79-2.11(6H，m)，2.17-2.31(2H，m)，2.33-2.51(6H，m)，2.84-2.99(1H，m)，2.95(3H x 1/2，s)，3.09(3H x 1/2，s)，3.38-3.57(2H，m)，3.93(3H，s)，7.58-7.66(1H，m)，7.95-8.08(2H，m)，8.11(1H，s). 質譜(ESI)452.2(M+H)。
實施例29 反-5′-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例21的方法得到標題化合物，但以實施例4中得到的化合物和2，4-二甲氧基吡啶-5-硼酸為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.32-1.75(6H，m)，1.80-2.11(6H，m)，2.18-2.32(2H，m)，2.32-2.54(6H，m)，2.85-3.00(1H，m)，2.96(3H x 1/2，s)，3.10(3H x 1/2，s)，3.44(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，3.52(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，4.04(3H，s)，4.08(3H，s)，8.05-8.19(2H，m)，9.04(1H，s). 質譜(ESI)510.2(M+H)。
實施例30 反-5′-乙基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
向實施例4中得到的化合物(120mg)的正丙醇(2.0mL)溶液中依次加入[1，1』-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(38mg)、乙烯基三氟硼酸鉀(41mg)和三乙胺(0.036mL)，並在80℃下攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋反應液，然後依次用水和飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾，在減壓下濃縮，並通過矽膠柱色譜法(Biotage Column NH，乙酸乙酯/己烷＝5％-100％，梯度)純化。將得到的殘餘物溶解在甲醇(1.0mL)中，向其中加入5％鈀-碳(5mg)，並在室溫下在氫氣氣氛中攪拌1小時。在通過過濾除去催化劑後，在減壓下濃縮殘餘物，得到標題化合物(110mg，10％)，為淺黃色油狀物質。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.36(3H，t，J＝7.6Hz)，1.40-1.69(6H，m)，1.76-2.14(6H，m)，2.16-2.33(2H，m)，2.37-2.58(6H，m)，2.87-3.04(3H，m)，2.98(3H x 1/2，s)，3.12(3H x 1/2，s)，3.46(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，3.55(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，7.40(1H x1/2，d，J＝8.0Hz)，7.40(1Hx 1/2，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H x 1/2，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H x 1/2，d，J＝8.0Hz). 質譜(ESI)400.3(M+H)。
實施例31 N-甲基-7′-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-7′H-螺[環己烷-1，5′-呋喃[3，4-b]吡啶]-4-甲醯胺
在用冰冷卻的條件下向三光氣(8.15g)的氯仿(140mL)溶液中依次加入N，N-二異丙基乙基胺(10.6mL)和N-甲基-2-哌啶-1-基乙胺(7.10g)。在用冰冷卻下攪拌反應液1小時，然後向其中加入水(25mL)。用甲苯使反應液共沸，然後在減壓下乾燥過夜，得到甲基(2-哌啶-1-基乙基)氨基甲醯氯一鹽酸鹽(20.0g)，為淺黃色油物質。不進一步純化，該化合物用在下面的反應中。向得到的甲基(2-哌啶-1-基乙基)氨基甲醯氯一鹽酸鹽(100mg)中加入氯仿(2.0mL)、N，N-二異丙基乙胺(0.342mL)、7H-螺[呋喃[3，4-b]吡啶-5，4』-哌啶]-7-酮二鹽酸鹽(136mg)，並在70℃下攪拌11小時。在減壓下濃縮反應液，然後通過反相HPLC(0.1％TFA乙腈/H2O＝5％-50％，梯度)純化，得到標題化合物(57mg，24％)，為淺黃色油狀物質。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.67-1.81(2H，m)，1.84-2.01(4H，m)，2.14-2.29(2H，m)，2.64-2.97(4H，m)，2.98(3H，s)，3.22-3.45(4H，m)，3.52-3.64(2H，m)，3.69-3.86(4H，m)，7.60(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，8.92(1H，dd，J＝4.8，1.3Hz). 質譜(ESI)373.2(M+H)。
實施例32 反-4′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例1的方法得到標題化合物，但以參考例3中得到的化合物和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.49(2H，m)，1.52-1.65(4H，m)，1.74-1.85(2H，m)，1.95-2.14(4H，m)，2.29-2.58(8H，m)，2.92-3.04(1H，m)，2.97(3H x 1/2，s)，3.12(3H x 1/2，s)，3.45(2H x 1/2，t，J＝6.8Hz)，3.50-3.61(2H x 1/2，m)，7.55(1H x 1/2，d，J＝4.9Hz)，7.60(1H x 1/2，d，J＝4.9Hz)，8.58-8.61(1H，m). 質譜(ESI)406.1，408.1(M+H)。
實施例33 反-4′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例1的方法得到標題化合物，但以參考例3中得到的化合物和N-甲基-N-(吡咯烷子基乙基)胺為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.74-1.86(6H，m)，1.94-2.15(4H，m)，2.30-2.44(2H，m)，2.53-2.76(6H，m)，2.94-3.03(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.13(3H x 1/2，s)，3.45-3.63(2H，m)，7.53-7.63(1H，m)，8.57-8.63(1H，m). 質譜(ESI)392.1，394.1(M+H)。
實施例34 反-4′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例10的方法得到標題化合物，但以實施例32中得到的化合物和甲醇為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.40-1.49(2H，m)，1.53-1.63(4H，m)，1.72-1.85(2H，m)，1.94-2.11(4H，m)，2.26-2.37(2H，m)，2.38-2.55(6H，m)，2.90-3.02(1H，m)，2.97(3H x 1/2，s)，3.11(3H x 1/2，s)，3.45(2H x 1/2，t，J＝6.8Hz)，3.55(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，4.13(3H，s)，7.18(1H x1/2，d，J＝5.4Hz)，7.22(1H x 1/2，d，J＝5.4Hz)，8.35-8.39(1H，m). 質譜(ESI)402.2(M+H)。
實施例35 反-4′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例10的方法得到標題化合物，但以實施例33中得到的化合物和甲醇為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.73-1.88(6H，m)，1.94-2.12(4H，m)，2.23-2.36(2H，m)，2.54-2.79(6H，m)，2.90-2.98(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.13(3H x 1/2，s)，3.49(2H x 1/2，t，J＝7.6Hz)，3.60(2H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，4.13(3H，s)，7.16-7.23(1H，m)，8.36(1H，d，J＝5.4Hz). 質譜(ESI)388.2(M+H)。
實施例36 反-4′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例10的方法得到標題化合物，但以實施例32中得到的化合物和乙醇為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.40-1.51(2H，m)，1.48(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53-1.65(4H，m)，1.73-1.87(2H，m)，1.94-2.11(4H，m)，2.24-2.35(2H，m)，2.39-2.57(6H，m)，2.89-2.97(1H，m)，2.97(3H x 1/2，s)，3.11(3H x 1/2，s)，3.45(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，3.56(2H x1/2，t，J＝6.8Hz)，4.61(2H，q，J＝7.2Hz)，7.12-7.21(1H，m)，8.31-8.36(1H，m). 質譜(ESI)416.2(M+H)。
實施例37 反-4′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例10的方法得到標題化合物，但以實施例33中得到的化合物和乙醇為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.48(3H，t，J＝7.2Hz)，1.73-1.89(6H，m)，1.93-2.13(4H，m)，2.22-2.35(2H，m)，2.52-2.77(6H，m)，2.88-2.98(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.12(3H x 1/2，s)，3.48(2H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，3.59(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，4.61(2H，q，J＝7.2Hz)，7.12-7.20(1H，m)，8.30-8.38(1H，m). 質譜(ESI)402.2(M+H)。
實施例38 反-4′-異丙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例10的方法得到標題化合物，但以實施例32中得到的化合物和2-丙醇為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.40-1.49(2H，m)，1.45(6H，d，J＝6.3Hz)，1.54-1.64(4H，m)，1.73-1.87(2H，m)，1.94-2.12(4H，m)，2.22-2.34(2H，m)，2.38-2.57(6H，m)，2.88-2.98(1H，m)，2.97(3H x 1/2，s)，3.11(3H x 1/2，s)，3.44(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，3.55(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，5.47-5.58(1H，m)，7.09-7.18(1H，m)，8.30-8.36(1H，m). 質譜(ESI)430.3(M+H)。
實施例39 反-4′-異丙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例10的方法得到標題化合物，但以實施例33中得到的化合物和2-丙醇為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.45(6H，d，J＝6.3Hz)，1.70-1.86(6H，m)，1.94-2.10(4H，m)，2.20-2.34(2H，m)，2.52-2.72(6H，m)，2.87-2.97(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.12(3H x 1/2，s)，3.48(2H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，3.57(2H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，5.47-5.58(1H，m)，7.10-7.18(1H，m)，8.30-8.34(1H，m). 質譜(ESI)416.2(M+H)。
實施例40 反-4′-環丙基甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例10的方法得到標題化合物，但以實施例33中得到的化合物和環丙烷甲醇為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)0.37-0.45(2H，m)，0.57-0.66(2H，m)，1.36-1.47(1H，m)，1.74-1.87(6H，m)，1.94-2.12(4H，m)，2.22-2.36(2H，m)，2.53-2.71(6H，m)，2.89-2.98(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.12(3H x 1/2，s)，3.49(2H x 1/2，t，J＝7.6Hz)，3.57(2H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，4.37(1H，s)，4.39(1H，s)，7.12-7.20(1H，m)，8.29-8.34(1H，m). 質譜(ESI)428.2(M+H)。
實施例41 反-4′-甲基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例21的方法得到標題化合物，但以實施例32中得到的化合物和三甲基環三硼氧烷為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.40-1.49(2H，m)，1.54-1.63(4H，m)，1.76-1.90(2H，m)，1.97-2.12(4H，m)，2.25-2.36(2H，m)，2.39-2.55(6H，m)，2.90(3H，s)，2.91-3.01(1H，m)，2.98(3H x1/2，s)，3.12(3H x 1/2，s)，3.45(2H x 1/2，t，J＝6.8Hz)，3.56(2H x 1/2，t，J＝6.8Hz)，7.44(1H x1/2，d，J＝5.4Hz)，7.49(1H x 1/2，d，J＝5.4Hz)，8.64-8.69(1H，m). 質譜(ESI)386.2(M+H)。
實施例42 反-4′-乙基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例30的方法得到標題化合物，但以實施例33中得到的化合物為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.31-1.39(3H，m)，1.76-1.91(6H，m)，1.97-2.12(4H，m)，2.22-2.37(2H，m)，2.53-2.83(6H，m)，2.92-3.17(4H，m)，3.25-3.34(2H，m)，3.45-3.68(2H，m)，7.42-7.51(1H，m)，8.68-8.74(1H，m). 質譜(ESI)386.2(M+H)。
實施例43 反-4′-苯基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例21的方法得到標題化合物，但以實施例32中得到的化合物和苯基硼酸為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.40-1.49(2H，m)，1.54-1.64(4H，m)，1.79-1.90(2H，m)，1.99-2.16(4H，m)，2.35-2.57(8H，m)，2.94-3.04(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.12(3H x 1/2，s)，3.46(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，3.57(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，7.48-7.52(3H，m)，7.56(1H x 1/2，d，J＝5.4Hz)，7.60(1H x 1/2，d，J＝5.4Hz)，7.88-7.95(2H，m)，8.84-8.88(1H，m). 質譜(ESI)448.2(M+H)。
實施例44 反-4′-(4-氟苯基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例21的方法得到標題化合物，但以實施例33中得到的化合物和(4-氟苯基)硼酸為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.77-1.89(6H，m)，1.99-2.16(4H，m)，2.35-2.47(2H，m)，2.55-2.77(6H，m)，2.95-3.04(1H，m)，3.00(3H x 1/2，s)，3.14(3H x 1/2，s)，3.50(2H x 1/2，t，J＝7.6Hz)，3.61(2H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，7.15-7.22(2H，m)，7.53-7.61(1H，m)，7.92-7.99(2H，m)，8.82-8.86(1H，m). 質譜(ESI)452.2(M+H)。
實施例45 反-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3′-氫代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例21的方法得到標題化合物，但以實施例32中得到的化合物和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.40-1.50(2H，m)，1.54-1.64(4H，m)，1.75-1.86(2H，m)，1.98-2.15(4H，m)，2.31-2.56(8H，m)，2.93-3.03(1H，m)，2.98(3H x 1/2，s)，3.12(3H x 1/2，s)，3.46(2H x 1/2，t，J＝6.8Hz)，3.56(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，4.00(3H，s)，7.35(1H x 1/2，d，J＝4.9Hz)，7.40(1H x 1/2，d，J＝4.9Hz)，8.47(1H，s)，8.70-8.74(1H，m)，8.84(1H，s). 質譜(ESI)452.2(M+H)。
實施例46 反-4′-苯氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例19的方法得到標題化合物，但以實施例32中得到的化合物和苯酚為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.79(6H，m)，1.80-1.91(2H，m)，1.97-2.15(4H，m)，2.27-2.67(8H，m)，2.91-3.02(1H，m)，2.98(3H x 1/2，s)，3.13(3H x 1/2，s)，3.46(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，3.54-3.65(2H x 1/2，m)，7.17-7.32(4H，m)，7.39-7.47(2H，m)，8.29(1H，d，J＝4.9Hz). 質譜(ESI)464.2(M+H)。
實施例47 反-4′-(4-氟苯氧基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例19的方法得到標題化合物，但以實施例33中得到的化合物和4-氟苯酚為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.76-1.96(6H，m)，1.98-2.17(4H，m)，2.27-2.43(2H，m)，2.52-2.88(6H，m)，2.93-3.03(1H，m)，2.99(3H x 1/2，s)，3.16(3H x 1/2，s)，3.46-3.73(2H，m)，7.08-7.21(4H，m)，7.25-7.34(1H，m)，8.28-8.31(1H，m). 質譜(ESI)468.2(M+H)。
實施例48 反-4′-(吡咯烷-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例15的方法得到標題化合物，但以實施例32中得到的化合物和吡咯烷為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.49(2H，m)，1.52-1.62(4H，m)，1.69-1.80(2H，m)，1.90-2.10(8H，m)，2.23-2.35(2H，m)，2.38-2.54(6H，m)，2.88-2.96(1H，m)，2.97(3H x 1/2，s)，3.10(3H x 1/2，s)，3.44(2H x 1/2，t，J＝6.8Hz)，3.54(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，3.75-3.84(4H，m)，6.72(1H x 1/2，d，J＝4.9Hz)，6.76(1H x 1/2，d，J＝5.4Hz)，8.24-8.28(1H，m). 質譜(ESI)441.2(M+H)。
實施例49 反-4′-(哌啶-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例15的方法得到標題化合物，但以實施例33中得到的化合物和哌啶為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.63-1.86(12H，m)，1.93-2.10(4H，m)，2.21-2.35(2H，m)，2.52-2.73(6H，m)，2.88-2.98(1H，m)，2.98(3H x 1/2，s)，3.11(3H x 1/2，s)，3.48(2H x 1/2，t，J＝7.6Hz)，3.57(2H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，3.64-3.77(4H，m)，6.79-6.88(1H，m)，8.25-8.31(1H，m). 質譜(ESI)441.2(M+H)。
實施例50 反-4′-(吡咯烷-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例15的方法得到標題化合物，但以實施例33中得到的化合物和吡咯烷為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.70-2.09(14H，m)，2.22-2.35(2H，m)，2.52-2.72(6H，m)，2.87-2.97(1H，m)，2.98(3H x 1/2，s)，3.11(3H x 1/2，s)，3.39-3.61(2H，m)，3.74-3.85(4H，m)，6.70-6.78(1H，m)，8.23-8.29(1H，m). 質譜(ESI)427.2(M+H)。
實施例51 反-4′-(嗎啉-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例15的方法得到標題化合物，但以實施例32中得到的化合物和嗎啉為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.49(2H，m)，1.53-1.63(4H，m)，1.68-1.84(2H，m)，1.94-2.11(4H，m)，2.25-2.38(2H，m)，2.38-2.55(6H，m)，2.90-3.00(1H，m)，2.97(3H x 1/2，s)，3.11(3H x 1/2，s)，3.44(2H x 1/2，t，J＝6.8Hz)，3.55(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，3.75-3.89(8H，m)，6.92(1H x 1/2，d，J＝4.9Hz)，6.96(1H x 1/2，d，J＝5.4Hz)，8.29-8.34(1H，m). 質譜(ESI)457.2(M+H)。
實施例52 反-5′-(吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例21的方法得到標題化合物，但以實施例1中得到的化合物和3-吡啶-硼酸為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.74-1.86(4H，m)，1.87-2.19(6H，m)，2.23-2.40(2H，m)，2.52-2.75(6H，m)，2.92-3.05(1H，m)，3.01(3H x 1/2，s)，3.15(3H x 1/2，s)，3.51(2H x 1/2，t，J＝7.4Hz)，3.58(2H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，7.42-7.50(1H，m)，7.98-8.02(1H，m)，8.20-8.28(1H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.70-8.73(1H，m)，9.24-9.27(1H，m). 質譜(ESI)435.2(M+H)。
實施例53 反-5′-(吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例21的方法得到標題化合物，但以實施例4中得到的化合物和3-吡啶-硼酸為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.51(2H，m)，1.53-1.68(4H，m)，1.86-2.16(6H，m)，2.26-2.38(2H，m)，2.41-2.63(6H，m)，2.92-3.03(1H，m)，3.00(3H x 1/2，s)，3.15(3H x 1/2，s)，3.43-3.64(2H，m)，7.41-7.49(1H，m)，7.96-8.03(1H，m)，8.18-8.29(1H，m)，8.46-8.54(1H，m)，8.68-8.75(1H，m)，9.26(1H，s). 質譜(ESI)449.2(M+H)。
實施例54 反-5′-吡嗪基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例21的方法得到標題化合物，但以實施例4中得到的化合物和2-(三正丁錫)吡嗪為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.72(6H，m)，1.87-2.20(6H，m)，2.30-2.65(8H，m)，2.94-3.03(1H，m)，3.00(3H x 1/2，s)，3.15(3H x 1/2，s)，3.42-3.69(2H，m)，8.19-8.30(1H，m)，8.62-8.70(3H，m)，9.83(1H x 1/2，s)，9.84(1H x 1/2，s). 質譜(ESI)450.2(M+H)。
實施例55 反-5′-苄氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例10的方法得到標題化合物，但以實施例4中得到的化合物和苄醇為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.51(2H，m)，1.52-1.69(4H，m)，1.82-1.95(2H，m)，1.96-2.12(4H，m)，2.15-2.59(8H，m)，2.87-2.97(1H，m)，2.98(3H x 1/2，s)，3.13(3H x 1/2，s)，3.42-3.62(2H，m)，5.51(2H，s)，7.01-7.08(1H，m)，7.31-7.44(3H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.93-8.05(1H，m). 質譜(ESI)478.1(M+H)。
實施例56 反-5′-羥基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
將實施例55中得到的化合物(440mg)溶解在乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)中，加入10％鈀碳(250mg)，並在室溫下在氫氣氣氛中攪拌2小時。過濾催化劑後，通過在真空中濃縮得到標題化合物(331mg，100％)，為無色固體。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.68(6H，m)，1.70-2.12(6H，m)，2.15-2.35(2H，m)，2.42-2.61(6H，m)，2.69-3.03(1H，m)，2.96(3H x 1/2，8)，3.17(3H x 1/2，s)，3.44-3.56(2H x 1/2，m)，3.68-3.84(2H x 1/2，m)，6.81-6.95(1H，m)，7.63-7.83(1H，m). 質譜(ESI)388.2(M+H)。
實施例57 反-6′-溴-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺
按照實施例1的方法得到標題化合物，但以參考例4(5)中得到的化合物和N-甲基-N-(哌啶子基乙基)胺為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.50(2H，m)，1.52-1.62(4H，m)，1.65-2.12(6H，m)，2.26-2.53(8H，m)，2.89-3.00(1H，m)，2.98(3H x 1/2，s)，3.11(3H x 1/2，s)，3.45(2H x 1/2，t，J＝7.1Hz)，3.54(2H x 1/2，t，J＝7.0Hz)，4.14(3H，s)，8.17(1H x 1/2，s)，8.22(1H x 1/2，s). 質譜(ESI)480/482(M+H)。
參考例1 反-5′-氯-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸的製備
(1)反-5′-氯-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸甲酯的製備 向反-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸(5.00g)中加入甲醇(200mL)和對甲苯磺酸一水合物(5.00g)，加熱回流6小時。在減壓下濃縮反應液，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將得到的殘餘物溶解在乙腈(200mL)中，然後在0℃下向其中加入尿素-過氧化氫加成物(3.75g)，向其中滴加三氟乙酸酐(5.63mL)。然後，將其在室溫下攪拌4小時。向其中加入10％硫代硫酸鈉水溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。向得到的殘餘物中加入磷醯氯(50mL)，並在100℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應液，向其中加入水和氯仿，並用碳酸鉀中和。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。將得到的固體懸浮在加入其中的乙酸乙酯中，然後過濾得到目的化合物(3.89g，65％)，為無色固體。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.70-1.82(2H，m)，2.06-2.20(6H，m)，2.80-2.86(1H，m)，3.76(3H，s)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，7.84(1H，d，J＝8.2Hz). (2)反-5′-氯-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸的製備 向上面(1)中得到的化合物(3.00g)中加入甲醇(120mL)，然後向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(24mL)，並在室溫下攪拌9小時。在0℃下用2N鹽酸使反應液pH為2，然後通過過濾去掉沉澱固體，並在50℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物(2.53g，89％)，為無色固體。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.70-1.85(2H，m)，1.85-2.10(6H，m)，2.63-2.75(1H，m)，7.83(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，d，J＝8.3Hz)，12.34(1H，brs). 參考例2 6′-氟-1′-氧代-1′H-螺[環己烷-1，3′-呋喃[3，4-c]吡啶]-4-羧酸的製備
(1)7″-氯-6″-氟-1″H-二螺[1，3-二氧戊環-2，1′-環己烷-4′，3″-呋喃[3，4-c]吡啶]-1″-酮 在-60℃下，向2，2，6，6-四甲基哌啶(12.5g)的四氫呋喃(100mL)溶液中滴加正丁基鋰(1.50M己烷溶液)(75.9mL)，並在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下，向反應液中加入3-氯-2-氟異煙酸(5.00g)，並在-78℃下攪拌2小時。然後，在-78℃下，向反應液中加入1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(5.78g)的四氫呋喃(50mL)溶液，並在-78℃下攪拌30分鐘。在用冰冷卻下升溫反應液，向其中依次加入水和己烷。使水層和有機層彼此分離，然後用加入其中的2M鹽酸使水層呈酸性(pH為1-2)，並在室溫下攪拌2小時。通過過濾除去形成的固體，用水洗滌，並在減壓下乾燥，得到標題化合物(4.39g，49％)，為淺褐色固體。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)1.79-1.93(4H，m)，2.07-2.20(2H，m)，2.24-2.39(2H，m)，3.98-4.08(4H，m)，8.25(1H，s). (2)6′-氟-1′H，4H-螺[環己烷-1，3′-呋喃[3，4-c]吡啶]-1′，4-二酮 向上面(1)中得到的化合物(4.38g)的四氫呋喃(60mL)溶液中依次加入三乙胺(2.00mL)和催化劑10％鈀-碳(500mg)，並在室溫下在氫氣氣氛中攪拌過夜。濾出催化劑，在減壓下蒸發溶劑，用乙酸乙酯洗滌得到的殘餘物，並在減壓下乾燥。在室溫下，向所得殘餘物(4.01g)的丙酮(40mL)溶液中依次加入水(40mL)和對甲苯磺酸一水合物(274mg)，並在回流下加熱攪拌過夜。冷卻反應液到室溫，在減壓下蒸發掉溶劑。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋得到的殘餘物，並用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝33％-50％)純化殘餘物，得到標題化合物(2.36g，72％)，為淺黃色固體。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)2.18-2.30(2H，m)，2.43-2.62(4H，m)，2.89-3.03(2H，m)，7.40-7.43(1H，m)，8.43(1H，s). (3)6′-氟-4-亞甲基-1′H-螺[環己烷-1，3′-呋喃[3，4-c]吡啶]-1′-酮 在-78℃下，向溴化甲基三苯基鏻(34.9g)的四氫呋喃(300mL)懸浮液中加入正丁基鋰(2.6M己烷溶液)(33.0mL)，然後升溫到0℃，並攪拌2小時。冷卻反應液到-78℃，然後在-78℃向其中加入上面(2)中得到的化合物(10.4g)的四氫呋喃(200mL)溶液。將反應液升到室溫，然後用加入其中的1M鹽酸使pH為4-5。攪拌反應液過夜，然後用水稀釋，並用乙酸己酯萃取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝4％-5％-50％)純化殘餘物，得到標題化合物(6.00g，58％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)1.91-2.14(4H，m)，2.38-2.49(2H，m)，2.54-2.70(2H，m)，4.87(2H，s)，7.33-7.40(1H，m)，8.38(1H，s). (4)6′-氟-1′-氧代-1′H-螺[環己烷-1，3′-呋喃[3，4-c]吡啶]-4-羧酸 在用冰冷卻下，向上面(4)中得到的化合物(5.82g)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入硼烷甲硫絡合物(2.75mL)。將反應液升溫到室溫，並攪拌1小時。在用冰冷卻下，向反應液中依次加入4M氫氧化鈉水溶液(40mL)和30％過氧化氫(40mL)，然後升溫到室溫。在0℃下，向反應液中加入6M鹽酸使得液體具有4的pH，然後攪拌1小時。用加入到其中的乙酸乙酯萃取反應液，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝50％-60％-66％)純化殘餘物。在用冰冷卻下，向所得殘餘物(6.50g)的丙酮(90mL)溶液中加入John試劑(10mL)。在用冰冷卻下，攪拌1小時。用水稀釋反應液並用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮，得到標題化合物(4.53g，68％)，為白色固體。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.80-2.35(8H，m)，2.90-2.99(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)，8.40-8.50(1H，m). 參考例3 反-4′-氯-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸的製備
按照參考例1的方法得到標題化合物，但以反-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸為原料。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.71-1.84(2H，m)，2.07-2.31(6H，m)，2.89-2.98(1H，m)，7.39(1H，d，J＝4.9Hz)，8.64(1H，d，J＝4.9Hz). 參考例4 反-6′-溴-5′-甲氧基-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸的製備
(1)反-5′-苄氧基-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸的製備 將苄醇(770mg)溶解在DMF(10mL)中，在0℃下向其中加入氫化鈉(340mg)，並在0℃下攪拌20分鐘。向該溶液中加入參考例1中得到的反-5′-氯-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸(500mg)，並在60℃下攪拌2小時。
在0℃下，用6N鹽酸使其pH為2，並用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法(Biotage Column，氯仿/甲醇＝1％-5％，梯度)純化得到的殘餘物，得到標題化合物(532mg，85％)，為無色固體。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.70-1.83(2H，m)，2.02-2.28(6H，m)，2.85-2.94(1H，m)，5.51(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31-7.43(3H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz). (2)反-5′-苄氧基-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸甲酯的製備 向上面(1)中得到的化合物(460mg)中加入甲醇(5.0mL)和對甲苯磺酸一水合物(400mg)，並在回流下加熱3小時。用加入到其中的飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然後用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物(467mg，98％)，為無色固體。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.69-1.80(2H，m)，2.02-2.21(6H，m)，2.77-2.85(1H，m)，3.76(3H，s)，5.51(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31-7.43(3H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz). (3)反-5′-羥基-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸甲酯的製備 將上面(2)中得到的化合物(440mg)溶解在甲醇(20mL)和乙酸乙酯(10mL)中，然後向其中加入10％鈀-碳(250mg)，並在室溫下在氫氣氣氛中攪拌2小時。通過硅藻土過濾反應液，在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(331mg，100％)，為無色固體。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.61-1.73(2H，m)，1.85-2.07(6H，m)，2.75-2.82(1H，m)，3.67(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，12.16(1H，s). (4)反-6′-溴-5′-甲氧基-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸甲酯的製備 將上面(3)中得到的化合物(320mg)溶解在DMF(6.0mL)中，向其中加入N-溴代琥珀醯亞胺(247mg)並在室溫下攪拌4小時。濃縮反應液，通過矽膠柱色譜法(Biotage Column，氯仿/甲醇＝0％-6％，梯度)純化得到的殘餘物，得到標題化合物(520mg)，為無色固體形態的粗純化產物。
向得到的粗純化產物(200mg)中加入氯仿(20mL)，並向其中加入碳酸銀(500mg)和碘甲烷(1.0mL)，在40℃下攪拌7小時。向其中加入碘甲烷(1.0mL)，並再攪拌22小時。通過硅藻土過濾反應液，在減壓下濃縮濾液，通過矽膠柱色譜法(Biotage Column，己烷/乙酸乙酯＝0％-100％，梯度)純化得到的殘餘物，得到標題化合物(112mg，68％)，為無色固體。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.68-1.78(2H，m)，2.00-2.19(6H，m)，2.78-2.85(1H，m)，3.76(3H，s)，4.14(3H，s)，7.96(1H，s). (5)反-6′-溴-5′-甲氧基-3′-氧代-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-羧酸的製備 向上面(4)中得到的化合物(154mg)中加入甲醇(5.0mL)，並向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.83mL)，在室溫下攪拌16小時。在0℃下，用2N鹽酸使反應液的pH為2，並用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，得到標題化合物(145mg，98％)，為無色固體。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.70-1.82(2H，m)，2.02-2.25(6H，m)，2.87-2.95(1H，m)，4.15(3H，s)，7.97(1H，s). 下面描述實施例化合物的藥理試驗例。
(藥理試驗例1組胺類似物結合抑制試驗) 利用表達載體pCR2.1、pEF1x(Invitrogen)和pCI-neo(Promega)克隆編碼人組胺-H3受體的cDNA序列[見WO00/39164]。按照陽離子脂質法[見Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America，Vol.，84，p.7413(1987)]將得到的表達載體轉染到宿主細胞、HEK293和CHO-K1(American Type Cultuke Collection)內得到組胺-H3受體表達細胞。
將由表達組胺H3受體的細胞製備的膜樣品與被檢化合物和20000cpm[3H]N-α-甲基組胺(NEN)在分析緩衝液(50mM Tris緩衝液，pH 7.4)中在25℃下培養2小時，然後通過玻璃過濾器GF/C過濾。在用50mM Tris緩衝液(pH 7.4)洗滌後，測定玻璃過濾器上的放射性。在10μM噻普醯胺(SIGAM)存在下測定非特異性結合，計算被檢化合物對特異性N-α-甲基組胺結合的50％抑制濃度(IC50)[見MolecularPharmacology，Vol.55，p.1101(1999)]。表1示出了試驗結果。
表1 如上所述，本發明的化合物強烈抑制了N-α-甲基組胺(組胺類似物)對組胺-H3受體的結合。
產業實用性 本發明的化合物具有強的組胺-H3受體拮抗或反激動活性，並用於預防或治療代謝系統疾病如肥胖症、糖尿病、激素分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝；循環系統疾病如心絞痛、急性/充血性心機能不全、心肌梗塞、冠狀動脈硬化、高血壓、腎病、電解質異常；或中樞或外周神經系統疾病如睡眠障礙、伴有睡眠障礙的各種疾病(例如特發性睡眠過度、反覆性睡眠過度、真性睡眠過度、發作性睡病、睡眠時周期性四肢運動障礙、睡眠呼吸暫停綜合症、晝夜節律睡眠障礙、慢性疲勞綜合症、REM睡眠障礙、老年性失眠、夜間工作者睡眠不衛生、特發性失眠、反覆性失眠、真性失眠、抑鬱症、焦慮、精神分裂症)、貪食症、情緒障礙、癲癇、譫妄、痴呆、注意力缺乏/多動症、記憶障礙、阿爾茨海默病、帕金森病、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、嗎啡耐藥性、藥物依賴、酒精依賴症、震顫等。
權利要求
1.下式(I)表示的化合物或其藥學可接受鹽
[其中，
X、Y、Z和W各自獨立地表示任選地具有選自取代基組α的取代基的次甲基或氮原子(條件是不包括X、Y、Z和W都表示任選地具有選自取代基組α的取代基的次甲基的情況)；
A表示-(C(R3)(R4))m1-、-C(O)-、-O-或-N(R5)-；
B表示-N(SO2R1)-、-N(COR2)-、-N(R50)-、-O-或-C(O)-；
D表示-(C(R30)(R40))m2-、-O-、-N(R51)-或-C(O)-；
m1和m2各自獨立地表示0或1；
R1、R2和R5各自獨立地表示氫原子、低級烷基、芳烷基或芳基；
R3、R4、R30和R40各自獨立地表示氫原子、羥基、低級烷基、芳烷基或芳基；
R50和R51各自獨立地表示氫原子或低級烷基；
Q表示次甲基或氮原子；
R表示下式(II)表示的基團
(其中R6表示氫原子或低級烷基；R7和R8各自獨立地表示低級烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基烷基；或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成4-8元含氮脂肪族雜環基；或R7與Ca和它連接的氮原子連在一起形成4-8元含氮脂肪族雜環基；式(II-2)、(II-4)和(II-5)中下式表示的基團
表示4-8元含氮脂肪族雜環基；r表示0-2；t表示0或1；u表示0或1；但t+u＝1)；並且式(II)中的任何氫原子可以具有選自低級烷基(該低級烷基可以被滷原子、氧代基或烷氧基取代)、環烷基、羥基、烷氧基(該烷氧基可以被滷原子取代)和滷原子的取代基]，
其中取代基組α包括下面這些
取代基組α滷原子、羥基、低級烷基(該基團可以被滷原子、羥基或烷氧基取代)、環烷基(該基團可以被滷原子、羥基或烷氧基取代)、烷氧基(該基團可以被環烷基、滷原子或羥基取代)、氨基、氰基、一或二低級烷基氨基、甲醯基、烷醯基、一或二低級烷基氨基甲醯基、芳基氨基甲醯基、雜芳基氨基甲醯基、芳基烷基氨基甲醯基、雜芳基烷基氨基甲醯基、低級烷基磺醯基、低級烷硫基、芳氧基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷醯基氨基、芳基羰基氨基、芳基烷基羰基、低級烷基磺醯基氨基、芳基磺醯基氨基、低級烷基氨磺醯基、芳基氨磺醯基、芳基、芳氧基、雜芳基、芳烷基和芳烷氧基。
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中X、Y、Z和W中的1或2個為氮原子。
3.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中X、Y、Z和W中的1個為氮原子。
4.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中Q為次甲基。
5.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中A為-O-或-N(R5)-，B為-C(O)-，D為-(C(R30)(R40))m2-，m2為0或1。
6.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中A為-C(O)-、B為-O-或-N(R50)-，D為-(C(R30)(R40))m2-，m2為0或1。
7.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中A為-(C(R3)(R4))m1-，B為-O-，D為-(C(R30)(R40))m2-，m1為0，和m2為1。
8.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中A為-(C(R3)(R4))m1-，B為-C(O)-，D為-O-，-N(R51)-或-(C(R30)(R40))m2-，m1為0或1，和m2為0。
9.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中R為式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)。
10.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中R為式(II-1)、(II-4)或(II-5)，和R6為低級烷基。
11.如權利要求10所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中R為式(II-1)。
12.如權利要求11所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中R7和R8連在一起形成4-8元含氮脂肪族雜環基，該雜環基任選地具有選自低級烷基(該低級烷基可以被滷原子、氧代基或烷氧基取代)、環烷基、羥基、烷氧基(該烷氧基可以被滷原子取代)和滷原子中的取代基。
13.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中式(I)的化合物為
反-5′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-6′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-7′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-氟-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-6′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-丙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-(嗎啉-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-(二甲基氨基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-(哌啶-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-(哌啶-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-苯氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-(吡啶-3-基氧)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-苯基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-苯基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-(4-氟苯基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-(嘧啶-5-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-[4-(甲基磺醯基)苯基]-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-乙基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
N-甲基-7′-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-7′H-螺[環己烷-1，5′-呋喃[3，4-b]吡啶]-4-甲醯胺，
反-4′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-氯-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-乙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-異丙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-異丙氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-環丙基甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-甲基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-乙基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-苯基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-(4-氟苯基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-苯氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-(4-氟苯氧基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-(吡咯烷-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-(哌啶-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-(吡咯烷-1-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-4′-(嗎啉-4-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-(吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-(吡啶-3-基)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-吡嗪基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-苄氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，
反-5′-羥基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺，或
反-6′-溴-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺。
14.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中式(I)的化合物為反-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺。
15.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中式(I)的化合物為反-5′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺。
16.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中式(I)的化合物為反-4′-甲氧基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺。
17.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中式(I)的化合物為反-4′-甲基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺。
18.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中式(I)的化合物為反-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-y1)-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-5′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺。
19.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽，其中式(I)的化合物為反-5′-吡嗪基-3′-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[環己烷-1，1′-(3′H)-4′-氮雜異苯並呋喃]-4-甲醯胺。
20-組胺受體-3拮抗劑，其包含權利要求1-19中任何一項的化合物或其藥學可接受鹽作為其活性成分。
21.組胺受體-3反向激動劑，其包含權利要求1-19中任何一項的化合物或其藥學可接受鹽作為其活性成分。
22.預防或治療劑，其包含權利要求1-19中任何一項的化合物或其藥學可接受鹽作為其活性成分，其用於代謝系統疾病如肥胖症、糖尿病、激素分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝；循環系統疾病如心絞痛、急性/充血性心機能不全、心肌梗塞、冠狀動脈硬化、高血壓、腎病；睡眠障礙和伴有睡眠障礙的各種疾病如特發性睡眠過度、反覆性睡眠過度、真性睡眠過度、發作性睡病、睡眠時周期性四肢運動障礙、睡眠呼吸暫停綜合症、晝夜節律睡眠障礙、慢性疲勞綜合症、REM睡眠障礙、老年性失眠、夜間工作者睡眠不衛生、特發性失眠、反覆性失眠、真性失眠、電解質異常；和中樞和外周神經系統疾病如貪食症、情緒障礙、抑鬱症、焦慮、癲癇、譫妄、痴呆、精神分裂症、注意力缺乏/多動症、記憶障礙、阿爾茨海默病、帕金森病、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、癲癇、嗎啡耐藥性、藥物依賴、酒精依賴症和震顫。
全文摘要
本發明提供右式(I)表示的化合物或其藥學可接受鹽，其中X、Y、Z和W各自獨立地表示次甲基或氮原子，但X、Y、Z和W不都為次甲基；A表示-O-等，B表示-C(O)-等；D表示-(CH2)m2-、-O-等，m2表示0或1；Q表示次甲基或氮原子；R表示式(II-1)表示的基團(其中R6、R7和R8獨立地表示低級烷基等)。
文檔編號A61K31/4355GK101305009SQ20068004187
公開日2008年11月12日 申請日期2006年11月10日 優先權日2005年11月10日
發明者實岡誠, 塚原大介, 佐藤長明 申請人:萬有製藥株式會社