用於治療i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制劑的製作方法

2023-05-11 08:31:31

專利名稱：用於治療i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其適於治療或預防一種或多種尤其選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)、空腹血糖異常(impaired fasting blood glucose)及高血糖症的病症。此外，本發明涉及在有需要的患者中實現以下目的的方法-預防代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙；-改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白 HbAlc ；-預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、胰島素抗性和/或代謝症候群進展成II型糖尿病；-預防選自糖尿病併發症的病症或障礙、減緩該病症或障礙的進展、延遲或治療該病症或障礙；-降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進降低體重和 /或身體脂肪；-預防或治療胰腺β細胞退化、和/或改善和/或恢復胰腺β細胞的功能、和/ 或恢復胰腺胰島素分泌功能；-預防、減緩、延遲或治療由異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病症；-保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血症和/或胰島素抗性；-預防移植後新發作的糖尿病(NODAT)和/或移植後的代謝症候群(PTMS)、減緩這些病症進展、延遲或治療這些病症；-預防、延遲或減少NODAT和/或PTMS相關併發症，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；-治療高尿酸血症及高尿酸血症相關病症；-治療或預防腎結石；-治療低鈉血症；這些方法的特徵在於給予包含如下文所定義的SGLT2抑制劑的藥物組合物。此外，本發明涉及SGLT2抑制劑在製備用於上下文所述方法中的藥物中的用途。本發明還涉及本發明的藥物組合物在製備用於上下文所述方法中的藥物中的用途。
現有技術II型糖尿病為日益流行的疾病，其因高頻率的併發症而導致預期壽命顯著縮短。 因為糖尿病相關的微血管併發症，II型糖尿病目前為工業世界中成人發作的目盲、腎衰竭及截肢的最常見起因。此外，II型糖尿病的存在與心血管疾病的風險增加2至5倍有關。
在疾病長期持續之後，大多數II型糖尿病患者的口服療法最終失效，且變成胰島素依賴性，必須每天注射胰島素且每日進行多次葡萄糖測量。英國前瞻性糖尿病研究(UnitedKingdom Prospective Diabetes Study,UKPDS) 證明以二甲雙胍、磺醯脲或胰島素強化治療僅產生有限的血糖控制改善(HbAlc差異為約 0.9%)。此外，即使在強化治療組的患者中，血糖控制還隨時間顯著惡化，這歸因於β細胞功能退化所致。重要地，強化治療不與大血管併發症(即心血管事件)的顯著減少相關。 因此，許多II型糖尿病患者仍不能充分治療，部分是因為現有抗高血糖療法的長期功效、 耐受性及給藥便利性的限制。療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(初始或追加(add-on))組合療法)中常用的口服抗糖尿病藥物包括(但不限於)二甲雙胍、磺醯脲、噻唑烷二酮、列奈 (glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制劑。治療失敗的高發生率為II型糖尿病患者中高比率的與長期高血糖症相關的併發症或慢性損傷(包括微血管及大血管併發症，例如糖尿病性腎病、視網膜病變或神經病變、 或心血管併發症)的主要原因。因此，存在對具有與血糖控制相關、與疾病改善特性相關及與降低心血管發病率及死亡率相關的良好功效同時顯示改善的安全性狀況的方法、藥物及藥物組合物的未滿足的需要。SGLT2抑制劑代表一類用於治療或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研發的新藥物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在現有技術中公開為SGLT2抑制劑，例如公開於 W 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、W02006/034489, WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、W02007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548, WO 2007/093610、W02007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940 中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作為泌尿系統糖排洩誘導劑及作為治療糖尿病的藥物。在其它機理中，葡萄糖的腎臟過濾及再吸收有助於穩態血漿葡萄糖濃度，且因此可用作抗糖尿病靶點。穿過腎上皮細胞再吸收過濾的葡萄糖將經位於小管的刷狀緣膜 (brush-border membrane)中的鈉依賴性葡萄糖共轉運載體(SGLT)沿鈉梯度進行。存在至少三種表達模式以及物理化學特性不同的SGLT亞型。SGLT2僅表達於腎臟中，而SGLTl還表現於如腸、結腸、骨骼及心肌的其他組織中。已發現SGLT3為腸間質細胞中的葡萄糖感應器而不具有任何轉運功能。其它相關但尚未表徵的基因還可能進一步促進腎臟葡萄糖再吸收。在血糖濃度正常的情形下，葡萄糖完全由腎臟中的SGLT再吸收，而腎臟的再吸收能力在葡萄糖濃度大於IOmM時飽和，從而導致糖尿(「糖尿病」)。此閾濃度可能因SGLT2受抑制而降低。在SGLT抑制劑根皮苷(phlorizin)的實驗中已顯示，抑制SGLT將部分抑制葡萄糖自腎小球濾液再吸收至血液中，從而導致血糖濃度降低且導致糖尿。發明目的本發明的目的在於提供預防代謝障礙(尤其II型糖尿病)、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙的藥物組合物及方法。本發明的另一目的在於提供改善有需要的患者、尤其II型糖尿病患者的血糖控制的藥物組合物及方法。本發明的另一目的在於提供改善血糖控制不充分的患者的血糖控制的藥物組合物及方法。本發明的另一目的在於提供預防、減緩或延遲葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、胰島素抗性和/或代謝症候群進展成π型糖尿病的藥物組合物及方法。本發明的另一目的在於提供預防選自糖尿病併發症的病症或障礙、減緩該病症或障礙的進展、延遲或治療該病症或障礙的藥物組合物及方法。本發明的另一目的在於提供在有需要的患者中降低體重或預防體重增加的藥物組合物及方法。本發明的另一目的在於提供具有高效的治療代謝障礙的藥物組合物，這些代謝障礙尤其為糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)和/或高血糖症，該藥物組合物具有良好至極佳的藥理學和/或藥代動力學和/或物理化學特性。由上下文的描述及實施例，本領域技術人員將明了本發明的其它目的。發明_既述在本發明範圍內，現已令人驚奇地發現包含本文定義的SGLT2抑制劑的藥物組合物可有利地用於預防患者的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙，尤其改善患者的血糖控制。此開闢了治療及預防II型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病併發症及相近疾病狀態的新的治療可能性。因此，在第一方面中，本發明提供在有需要的患者中預防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙的方法1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、代謝症候群及妊娠期糖尿病，其特徵在於向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。根據本發明的另一方面，提供在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，其特徵在於向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。本發明的藥物組合物對於與葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、胰島素抗性和/或代謝症候群相關的疾病或病症還可具有有價值的疾病改善特性。根據本發明的另一方面，提供在有需要的患者中預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、胰島素抗性和/或代謝症候群進展成II型糖尿病的方法，其特徵在於向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。通過使用本發明的藥物組合物，可在有需要的患者中改善血糖控制，還可治療與血糖水平增加有關或由該增加引起的那些病症和/或疾病。根據本發明的另一方面，提供在有需要的患者中預防選自以下的病症或障礙、減緩該病症或障礙的進展、延遲或治療該病症或障礙的方法糖尿病併發症，例如白內障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網膜病變、神經病變、組織缺血、糖尿病足、動脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、中風、外周動脈阻塞性疾病、 心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狹窄，其特徵在於向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。尤其可治療糖尿病性腎病的一個或多個方面(例如過度灌注、蛋白尿及白蛋白尿)、 減緩其進展、或延遲或預防其發作。術語「組織缺血」尤其包含糖尿病性大血管病變、糖尿病性微血管病變、傷口癒合異常及糖尿病性潰瘍。術語「微血管及大血管疾病，，及「微血管及大血管併發症」在本申請中可互換使用。
通過給藥本發明的藥物組合物且由於SGLT2抑制劑的活性，過量水平的血糖不會轉化成不溶的儲存形式(如脂肪)，而是經患者的尿排洩。在動物模型中，可見脂肪減少佔所觀察到的體重降低的大部分，而未觀察到身體水份或蛋白質含量的顯著變化。因此，結果為體重不增加或甚至體重降低。根據本發明的另一方面，提供在有需要的患者中降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進降低體重和/或身體脂肪的方法，其特徵在於向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。本發明的藥物組合物中的SGLT2抑制劑的藥理學效應與胰島素無關。因此，有可能在不對胰腺β細胞產生額外損傷的情況下改善血糖控制。通過給藥本發明的藥物組合物，可延遲或預防β細胞退化及β細胞功能降低，例如胰腺β細胞的細胞凋亡或壞死。此外，可改善或恢復胰腺細胞的功能，且增加胰腺β細胞的數量及大小。其顯示可通過用本發明的藥物組合物處理，使高血糖症擾亂的胰腺β細胞的分化狀態及增生正常化。根據本發明的另一方面，提供在有需要的患者中預防、減緩、延遲或治療胰腺β 細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低、和/或改善和/或恢復胰腺β細胞功能、和/或恢復胰腺胰島素分泌功能的方法，其特徵在於向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。通過給藥本發明的藥物組合物，可降低或抑制異位脂肪(ectopic fat)(尤其肝臟的異位脂肪)的異常蓄積。因此，根據本發明的另一方面，提供在有需要的患者中預防、減緩、延遲或治療由異位脂肪(尤其肝臟的異位脂肪)的異常蓄積引起的疾病或病症的方法， 其特徵在於向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。由肝臟脂肪異常蓄積引起的疾病或病症尤其選自普通脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪變性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、營養過度誘發的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精誘發的脂肪肝或中毒性脂肪肝。由此，本發明的另一方面提供在有需要的患者中保持和/或改善胰島素敏感性和 /或治療或預防高胰島素血症和/或胰島素抗性的方法，其特徵在於向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。根據本發明的另一方面，提供在有需要的患者中預防移植後新發作的糖尿病 (NODAT)和/或移植後的代謝症候群(PTMQ、減緩這些病症進展、延遲或治療這些病症的方法。根據本發明的另一方面，提供在有需要的患者中預防、延遲或減少NODAT和/或 PTMS相關併發症(包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡)的方法。本發明的藥物組合物能夠促進患者血清總尿酸鹽含量的降低。因此，根據本發明的另一方面，提供在有需要的患者中治療高尿酸血症及高尿酸血症相關病症(例如痛風、 高血壓及腎衰竭)的方法。患者可為糖尿病患者或非糖尿病患者。給予藥物組合物增加葡萄糖的尿排洩。此滲透排洩及水釋放的增加及尿酸鹽含量的降低對腎結石的治療或預防是有益的。因此，在本發明的另一方面中，提供在有需要的患者中治療或預防腎結石的方法。根據本發明的另一方面，提供在有需要的患者中治療的低鈉血症、水瀦留(water retention)及水中毒(water intoxication)的方法。通過給予本發明的藥物組合物，有可能通過對腎臟起作用逆轉水瀦留及與這些疾病及病症相關的電解質不平衡，來逆轉低鈉血
10症、水瀦留及水中毒的作用。根據本發明的另一方面，提供SGLT2抑制劑在用於製備在有需要的患者中實現以下目的的藥物中的用途-預防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙1 型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、代謝症候群及妊娠期糖尿病；或-改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc ；或-預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、胰島素抗性和/或代謝症候群進展成II型糖尿病；或-預防選自以下的病症或障礙、減緩該病症或障礙的進展、延遲或治療該病症或障礙糖尿病併發症，例如白內障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網膜病變、神經病變、 組織缺血、糖尿病足、動脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、中風、外周動脈阻塞性疾病、心肌症、心力衰竭、心律失常及血管再狹窄；或-降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進降低體重和 /或身體脂肪；或-預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低，和/或改善和/或恢復胰腺β細胞功能和/或恢復胰腺胰島素分泌功能；或-預防、減緩、延遲或治療由異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病症；或-保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血症和/或胰島素抗性；-預防移植後新發作的糖尿病(NODAT)和/或移植後的代謝症候群(PTMS)、減緩其進展、延遲或治療這些病症；-預防、延遲或減少NODAT和/或PTMS相關併發症，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；-治療高尿酸血症及高尿酸血症相關病症；-治療或預防腎結石；-治療低鈉血症；該用途的特徵在於給予如上下文定義的SGLT2抑制劑。根據本發明的另一方面，提供本發明的藥物組合物在用於製備用於上下文所述的治療性及預防性方法的藥物中的用途。定義本發明的藥物組合物的術語「活性成份」是指本發明的SGLT2抑制劑。在本文中， 「活性成份」有時還稱為「活性物質」。人類患者的術語「體重指數」或「ΒΜΙ」定義為以千克計的體重除以以米計的身高的平方，如此BMI的單位為kg/m2。術語「超重」定義為個體的BMI大於25kg/m2且小於30kg/m2的病症。術語「超重」 及「肥胖前期」可互換使用。術語「肥胖症」定義為個體的BMI等於或大於30kg/m2的病症。根據WHO定義，術語肥胖症可如下分類術語「I級肥胖症」為BMI等於或大於30kg/m2但小於35kg/m2的病症；術語「II級肥胖症」為BMI等於或大於35kg/m2但小於40kg/m2的病症；術語「III級肥胖症」為BMI等於或大於40kg/m2的病症。術語「內臟肥胖症」定義為測量到男性腰臀比大於或等於1. 0且女性腰臀比大於或等於0. 8的病症。其定義胰島素抗性及前期糖尿病發展的風險。術語「腹部肥胖症」一般定義為男性腰圍> 40英寸或102cm和女性腰圍> 35英寸或94cm的病症。就日本種族(Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖症可定義為男性腰圍> 85cm且女性腰圍> 90cm (例如參見日本代謝症候群診斷調查委員會(investig a ting committee for the diagnosis of metabolic syndrome in Japan))。術語「血糖正常」定義為個體空腹血糖濃度在正常範圍，即大於70mg/ dL(3. 89mmol/L)且小於100mg/dL(5. 6mmol/L)的情況。「空腹」一詞具有醫學術語的一般含義。術語「高血糖症」定義為個體空腹血糖濃度高於正常範圍，即大於IOOmg/ dL(5. 6mmol/L)的病症。「空腹」一詞具有醫學術語的一般含義。術語「低血糖症」定義為個體血糖濃度低於正常範圍，尤其小於70mg/ dL(3. 89mmol/L)的病症。術語「餐後高血糖症」定義為個體餐後2小時血糖或血清葡萄糖濃度大於200mg/ dL(ll. llmmol/L)的病症。術語「空腹血糖異常」或「ire」定義為個體空腹血糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度在100至125mg/dl (即5. 6至6. 9mmol/l)範圍內，尤其大於110mg/dL且小於126mg/ dl(7. 00mmol/L)的病症。「正常空腹葡萄糖」個體的空腹葡萄糖濃度小於100mg/dl，S卩小於 5. 6mmol/l ο術語「葡萄糖耐量降低」或「IGT」定義為個體餐後2小時血糖或血清葡萄糖濃度大於140mg/dl (7. 78mmol/L)且小於200mg/dL(11. llmmol/L)的病症。異常的葡萄糖耐量 (即餐後2小時血糖或血清葡萄糖濃度)可以以空腹後攝取75g葡萄糖之後2小時，每分升血漿的葡萄糖毫克數的血糖含量來量度。「正常葡萄糖耐受性」個體的餐後2小時血糖或血清葡萄糖濃度小於140mg/dl (7. 78mmol/L)。術語「高胰島素血症」定義為具有胰島素抗性且血糖正常或血糖不正常個體的空腹或餐後血清或血漿胰島素濃度高於無胰島素抗性且腰臀比< 1.0(男性)或< 0.8(女性)的正常瘦個體的病症。術語「胰島素敏感」、「胰島素抗性改善」或「胰島素抗性降低」同義且可互換使用。術語「胰島素抗性」定義為其中需要循環胰島素含量超過對葡萄糖刺激的正常反應以保持正常血糖狀態的狀態(Ford ES等人，JAMA. (2002)287 :356-9) 0測定胰島素抗性的方法為正常血糖-高胰島素血症性鉗夾試驗(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在組合胰島素-葡萄糖輸注技術範圍內測定胰島素與葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低於所研究背景群體的25%，則認為具有胰島素抗性(WHO定義)。比鉗夾試驗簡易得多的是所謂的迷你模型(minimal model)，其中在靜脈內葡萄糖耐量試驗期間，在固定時間間隔下測量血液中的胰島素及葡萄糖濃度，且由此計算胰島素抗性。以此方法不可能區別肝胰島素抗性與外周胰島素抗性。
此外，可通過評定「胰島素抗性的穩態模型評定(HOMA-IR)，，得分(胰島素抗性的可靠指示)來定量胰島素抗性(即具胰島素抗性患者對療法的反應)、胰島素敏感性及高胰島素血症(KatsukIA等人，Diabetes Care 2001;24:362-5)。還參考了測定胰島素敏感性的HOMA指數的方法(Matthews等人，Diabetologia 1985,28 :412-19)、測定完整胰島素原與胰島素的比率的方法(Forst等人，Diabetes 2003,52(增刊1) :A459)及正常血糖鉗夾研究。此外，可以胰島素敏感性的可能替代來監測血漿脂連蛋白(adiponectin)含量。用下式計算穩態評定模型(HOMA) HR得分對胰島素抗性的估算(Galvin P等人，Diabet Med 1992 ；9 921-8)HOMA-IR =[空腹血清胰島素(μ U/mL) ] X [空腹血漿葡萄糖(mmol/L) /22. 5]通常，在每日臨床實踐中使用其它參數評定胰島素抗性。優選地，使用例如患者的甘油三酯濃度，因為甘油三酯含量的增加與胰島素抗性的存在具顯著相關性。具發展IGT或ire或II型糖尿病傾向的患者為那些具有高胰島素血症且定義為胰島素抵抗的血糖正常者。具有胰島素抗性的典型患者一般超重或肥胖。若可檢測到胰島素抗性，則此為出現前期糖尿病的強力指示。因此，為了保持葡萄糖穩態，該個體可能需要健康個體2-3倍的胰島素，否則將導致任何臨床症狀。研究胰腺β細胞功能的方法與上文關於胰島素敏感性、高胰島素血症或胰島素抗性的方法類似可例如通過測定β細胞功能的HOMA指數(Matthews等人，Diabetologia 1985，28 :412-19)、完整胰島素原與胰島素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊
1):A459)、口服葡萄糖耐量試驗或膳食耐量試驗後胰島素/C-肽分泌，或通過採用高血糖症鉗夾研究和/或在頻繁取樣的靜脈內葡萄糖耐量試驗後建立迷你模型(Stumvoll等人， Eur J Clin Invest 2001,31 :380-81)來測量 β 細胞功能的改善。術語「前期糖尿病」為個體傾向於發展II型糖尿病的病症。前期糖尿病擴展了葡萄糖耐量降低的定義，使其包括具有空腹血糖在高正常範圍(》100mg/dL)內(J.B.Meigs 等人，Diabetes 2003 ；52 :1475-1484)且具有空腹高胰島素血症(高血漿胰島素濃度)的個體。美國糖尿病協會(American Diabetes Association)及美國國立糖尿病和消化與腎病石if究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共同發布的題為「The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes」的狀況報告中闡述鑑別前期糖尿病為嚴重威脅健康的科學及醫學基礎(Diabetes Care 2002 ；25 :742-749)。可能具有胰島素抗性的個體為具有兩種或多種以下特徵的個體1)超重或肥胖、
2)高血壓、幻高脂血症、4)一個或多個一級親屬診斷患有IGT或ire或II型糖尿病。可通過計算HOMA-IR得分確定這些個體的胰島素抗性。出於本發明的目的，胰島素抗性定義為個體的H0MA4R得分> 4. O或H0MA4R得分高於實驗室進行葡萄糖及胰島素分析所定義的正常上限的臨床病症。術語「II型糖尿病」定義為個體空腹血糖或血清葡萄糖濃度大於125mg/ dL(6. 94mmol/L)的病症。血糖值的測量為常規醫學分析中的標準操作。若進行葡萄糖耐量試驗，則糖尿病患者的血糖含量將超過空腹時攝取75g葡萄糖後2小時每分升血漿200mg 葡萄糖(11. lmmol/1)。在葡萄糖耐量試驗中，在空腹10-12小時後向待測患者口服給予75g 葡萄糖，且在即將攝取葡萄糖之前及攝取葡萄糖之後1小時及2小時記錄血糖含量。在健康個體中，攝取葡萄糖之前的血糖含量將為每分升血漿60mg至llOmg，攝取葡萄糖後1小時，將小於200mg/dL，且攝取後2小時，將小於140mg/dL。若攝取後2小時，值為140mg至 200mg,則此被視為異常葡萄糖耐量。術語「晚期II型糖尿病」包括繼發性藥物失效、具胰島素療法適應症且進展成微血管及大血管併發症(例如糖尿病性腎病或冠心病(CHD)的患者。術語「HbAlc」是指血紅蛋白B鏈非酶促糖基化的產物。本領域技術人員熟知其測定。在監測糖尿病的治療時，HbAlc值尤其重要。因為HbAlc的產生基本上取決於血糖含量及紅細胞的壽命，所以HbAlc在「血糖記憶」意義上反映前4-6周的平均血糖含量。HbAlc值由糖尿病強化治療始終良好調節(即小於樣品的總血紅蛋白的6. 5%)的糖尿病患者顯著更好地受保護而避免糖尿病性微血管病變。例如，二甲雙胍本身對糖尿病患者的HbAlc值達到的平均改善為約1. 0-1. 5%。在所有糖尿病患者中，此HbAlc值降低不足以達到HbAlc <6.5%且優選 40英寸或102cm，和女性腰圍> 35英寸或 94cm;或就日本種族或日本患者而言，定義為男性腰圍彡85cm且女性腰圍彡90cm；2.甘油三酯彡 150mg/dL3.男性 HDL-膽固醇 < 40mg/dL4.血壓彡 130/85mm Hg (SBP 彡 130 或 DBP 彡 85)5.空腹血糖彡 100mg/dL已驗證 NCEP 定義(Laaksonen DE 等人，Am J Epidemiol. (2002) 156 1070-7)。還可由醫學分析中及例如 Thomas L(編)「Labor und Diagnose」，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000中描述的標準方法測定血液中的甘油三酯及HDL膽固醇。根據常用定義，若收縮壓(SBP)超過140mm Hg且舒張壓(DBP)超過90mm Hg，則診斷為高血壓。若患者患有顯性糖尿病(manifest diabetes)，則目前推薦收縮壓降至低於 130mm Hg且舒張壓降至低於80_ Hg的程度。NODAT (移植後新發作的糖尿病)及PTMS (移植後的代謝症候群)的定義密切遵循美國糖尿病協會(American Diabetes Association)關於II型糖尿病診斷標準的定義及國際糖尿病聯合會(International Diabetes Federation, IDF)及美國心臟協會/美國國家心臟、月市及血液研究所(American Heart Association/National Heart,Lung,and Blood Institute)關於代謝症候群的定義。NODAT和/或PTMS與微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡的風險增加有關。已鑑別多種與NODAT和/或PTMS相關的潛在風險因
14子的預測因子，包括移植時較高的年齡、男性性別、移植前體重指數、移植前糖尿病及免疫抑制。術語「妊娠期糖尿病」(懷孕期糖尿病)表示懷孕期間發展且一般在生產後又立即停止的糖尿病形式。由在懷孕第M周至第觀周進行的篩分測試診斷妊娠期糖尿病。其一般為簡單測試，其中在給予50g葡萄糖溶液之後1小時，測量血糖含量。若此1小時含量高於140mg/dl，則疑患妊娠期糖尿病。可由標準葡萄糖耐量試驗(例如使用75g葡萄糖)最終確認。術語「高尿酸血症」表示高血清總尿酸鹽含量的病症。在人類血液中，美國醫學會(American Medical Association)認為 3. 6mg/dL ( ^ 214ymol/L) M 8. 3mg/dL ( ^ 494ymol/L)的尿酸濃度為正常。高血清總尿酸鹽含量或高尿酸血症通常與多種疾病有關。 例如，高血清總尿酸鹽含量可在關節中產生一類稱為痛風的關節炎。痛風為由血流中的高濃度總尿酸鹽含量引起的在關節的關節軟骨、腱及周圍組織上形成尿酸單鈉或尿酸晶體所產生的病症。在這些組織上形成尿酸鹽或尿酸激發這些組織的炎症反應。當尿酸或尿酸鹽在腎臟中結晶時，尿液中飽和含量的尿酸可導致形成腎結石。此外，高血清總尿酸鹽含量通常與所謂的代謝症候群(包括心血管疾病及高血壓)相關。術語「低鈉血症」表示缺乏鈉或不缺乏鈉的水正平衡的病症，當血漿鈉降至 135mml/L含量以下時，視為低鈉血症。低鈉血症為可在過度消耗水的個體中獨立出現的病症；然而，低鈉血症更通常為導致水排洩減少的藥物治療併發症或其它基礎醫學病症的併發症。低鈉血症可導致因過量水瀦留而發生的水中毒，當胞外液體的正常張力(tonicity) 降至安全限度以下時發生。水中毒為大腦功能的潛在致命幹擾。水中毒的典型症狀包括噁心、嘔吐、頭痛及不適。本發明範圍內的術語「SGLT2抑制劑」是指對鈉-葡萄糖轉運載體2 (SGLT2)，尤其人類SGLT2顯示抑制作用的化合物，尤其指吡喃葡萄糖基衍生物，即具有吡喃葡萄糖基部分的化合物。以IC5tl測量的對hSGLT2的抑制作用優選低於ΙΟΟΟηΜ，甚至更優選低於 ΙΟΟηΜ，最優選低於50nM。可由文獻中已知的方法測定對hSGLT2的抑制作用，尤其如申請 WO 2005/0擬877或WO 2007/093610 (第23/ 頁)(將其全文引入本文作為參考)中所述的方法。術語「SGLT2抑制劑」還包含任何其藥學上可接受的鹽、其水合物及溶劑合物，包括各個結晶形式。術語「治療」包含治療性處理已出現該病症(尤其顯性形式)的患者。治療性處理可為減輕具體適應症的症狀的症狀治療，或逆轉或部分逆轉適應症的狀況或停止或減緩疾病進展的病因處理。因此，本發明組合物及方法可用作例如一段時間的治療性處理以及長期療法。術語「預防性處理」及「預防」可互換使用，且包含處理處於發展上文所述病症的風險中的患者，從而降低該風險。術語「片劑」包含無包衣的片劑及具有一層或多層包衣的片劑。此外，術語「片齊U」 包含具有1、2、3層或甚至更多層的片劑及壓制包衣片劑，其中上述各類型的片劑可無包衣或具有一層或多層包衣。術語「片劑」還包含微片劑(mini)、熔融片(melt)、咀嚼片、泡騰片及口腔崩解片。術語「藥典」是指標準藥典，例如「USP 31-NF 26 through Second
15Supplement，， (United States Pharmacopeial Convention)或"European Pharmacopoeia 6. 3，，(European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009)。


圖1顯示化合物(I. 9)的晶型(I. 9X)的X射線粉末衍射圖。圖2顯示化合物(1.9)的晶型(I.9X)的熱分析及經DSC熔點的確定。圖3A及;3B顯示向ZDF大鼠給予本發明化合物的血糖含量及血糖AUC結果。圖4A顯示向Wistar大鼠給予本發明化合物的體重分析結果。圖4B顯示向Wistar大鼠給予本發明化合物的身體脂肪含量分析結果。發明詳述本發明的方面(尤其藥物組合物、方法及用途)是指上下文定義的SGLT2抑制劑。SGLT2抑制劑優選選自式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物其中R1表示Cl、甲基或氰基，R2表示H、甲基、甲氧基或羥基且R3表示乙基、環丙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基；或上述一種 SGLT2抑制劑的前藥。式⑴化合物及其合成方法描述於例如以下專利申請中W02005/092877、WO 2006/117360、WO 2006/117359、WO 2006/120208, W02006/064033, WO 2007/031548, WO 2007/093610、WO 2008/020011、W02008/055870。在上文式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物中，優選以下的取代基定義。R1優選表示氯或氰基，尤其氯。R2優選表示H。R3優選表示乙基、環丙基、乙炔基、00-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。R3甚至更優選表示環丙基、乙炔基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或( -四氫呋喃-3-基氧基。R3最優選表示乙炔基、00-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。優選的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物選自化合物(I. 1)至(I. 11)
權利要求
1.在有需要的患者中預防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙的方法1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、 餐後高血糖症、超重、肥胖症、代謝症候群、妊娠期糖尿病、移植後新發作的糖尿病(NODAT) 及其相關併發症，以及移植後的代謝症候群(PTMQ及其相關併發症，其特徵在於向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
2.在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖和/ 或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，其特徵在於向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
3.在有需要的患者中預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、胰島素抗性和/或代謝症候群進展成II型糖尿病的方法，其特徵在於向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
4.在有需要的患者中預防選自以下的病症或障礙、減緩該病症或障礙的進展、延遲或治療該病症或障礙的方法糖尿病併發症，例如白內障及微血管及大血管疾病，例如腎病變、視網膜病變、神經病變、組織缺血、糖尿病足、動脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、中風、外周動脈阻塞性疾病、心肌症、心力衰竭、心律失常及血管再狹窄，其特徵在於向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2 抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
5.在有需要的患者中降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進體重和/或身體脂肪降低的方法，其特徵在於向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
6.在有需要的患者中預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低、和/或改善和/或恢復胰腺β細胞的功能、和/或恢復胰腺胰島素分泌功能的方法， 其特徵在於向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2抑制劑為式(I) 的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
7.在有需要的患者中預防、減緩、延遲或治療由異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病症的方法，其特徵在於向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
8.在有需要的患者中保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血症和 /或胰島素抗性的方法，其特徵在於向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該 SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
9.在有需要的患者中治療及預防高尿酸血症及高尿酸血症相關病症、腎結石及低鈉血症的方法，其特徵在於向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
10. SGLT2抑制劑在用於製備為有需要的患者達成以下目的的藥物中的用途，其中該 SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
11.權利要求1至9中任一項的方法或權利要求10的用途，其中該患者為經診斷患有一種或多種選自超重、肥胖症、內臟肥胖症及腹部肥胖症的病症的個體。
12.權利要求1至9中任一項的方法或權利要求10的用途，其中該患者為顯示一種、兩種或多種以下病症的個體(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大於100mg/dL，尤其大於125mg/dL；(b)餐後血漿葡萄糖等於或大於140mg/dL； (C)HbAlC值等於或大於6. 5%，尤其等於或大於8. 0%。
13.權利要求1至9中任一項的方法或權利要求10的用途，其中該患者為存在一種、兩種、三種或多種以下病症的個體(a)肥胖症、內臟肥胖症和/或腹部肥胖症，(b)甘油三酯血液含量彡150mg/dL,(c)女性患者HDL-膽固醇血液含量<40mg/dL和男性患者< 50mg/dL，(d)收縮壓彡130mmHg且舒張壓彡85mm Hg，(e)空腹血糖含量彡100mg/dL。
14.權利要求1至9中任一項的方法或權利要求10-13中任一項的用途，其中該SGLT2抑制劑選自化合物(1.1)至(1.11)(I. 1) 6- (4-乙基苄基)-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-甲氧基-苯甲腈， (I. 2) 2- (4-乙基苄基)-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲氧基-苯甲腈， (I. 3) 1-氰基-2- (4-乙基苄基)-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲基-苯， (I. 4) 2- (4-乙基苄基)-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-羥基-苯甲腈， (I. 5) 2- (4-乙基-苄基)-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈， (I. 6) 2- (4-環丙基-苄基)-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈， (I. 7) 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2- (4-乙炔基-苄基)-苯， (I. 8) 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，(I. 9) 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，(I. 10) 1-甲基-2- W-(㈨-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯，及(I. 11) 1-甲基-2- W- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯。
15.權利要求1至9中任一項的方法或權利要求10-13中任一項的用途，其中該藥物組合物還包含一種或多種藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發明涉及使用SGT-2抑制劑治療或預防一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低及高血糖症的病症。此外，本發明涉及一種預防或治療代謝障礙及相關病症的方法。
文檔編號A61P3/04GK102316875SQ201080007662
公開日2012年1月11日 申請日期2010年2月11日 優先權日2009年2月13日
發明者L.J.西曼, L.託馬斯, M.馬克, P.埃克爾曼, R.格裡姆普勒, U.布羅伊德爾 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司