新的合成隱藻菌素的製作方法

2023-05-10 21:02:51

專利名稱：：新的合成隱藻菌素的製作方法
技術領域：
：本發明是受美國政府支持，在許可號CA12623和CA53001下由美國國家癌症研究院健康與人類服務部做出的。因此，美國政府享有本發明的部分權利。發明背景腫瘤疾病是人類致死的主要原因，這種疾病的特徵是不受正常的細胞生長控制的細胞增殖。化療臨床實驗證實，需要新的更有效的藥物來治療這些疾病。這些實驗還表明，能破壞細胞骨架微管系統的藥物可有效地抑制腫瘤細胞的增殖。真核細胞的微管系統是細胞骨架的主要部分，它處於聚合和解聚的動態中；也就是說，微管蛋白的雜二聚體聚合形成微管，微管又被解聚成其結構成分。微管在調節細胞構造、代謝及分化中起著關健作用。微管的動態對其正常功能是很重要的。就細胞分化而言，微管蛋白聚合成微管，微管形成有絲分裂紡錘體。當有絲分裂紡錘體的用途完成後，微管被解聚。因此，能夠破壞微管的聚合或解聚從而抑制有絲分裂的試劑包含了某些在臨床應用中最有效的化療試劑。根據分子作用機制，可將這些抗有絲分裂劑或毒物分成三組。第一組試劑包括秋水仙鹼和秋水仙胺，它能通過分隔微管蛋白而抑制微管的形成。第二組試劑包括硫酸長春鹼和硫酸長春新鹼，它能誘導微管蛋白類結晶聚集物的形成。硫酸長春鹼和硫酸長春新鹼是公知的抗癌藥它們破壞有絲分裂紡錘體微管的作用主要是抑制過度增殖的細胞。第三組試劑包括紫杉酚，它能促進微管蛋白的聚合，從而穩定了微管結構。但是，僅僅具有抗有絲分裂藥物活性並不能保證對腫瘤細胞有效，也不能保證對某些顯示出顯性抗藥性的非腫瘤細胞有效。長春花生物鹼如硫酸長春鹼和硫酸長春新鹼對腫瘤細胞和腫瘤是有效的，但它們對某些耐藥性腫瘤和細胞缺乏活性。腫瘤細胞顯示耐藥性(DR)或多重耐藥性(MDR)的基礎之一是通立P-糖蛋白的過度表達。是轉移P-糖蛋白的不良底物的化合物應能用於對抗顯性DR或MDR。因此，許多腫瘤細胞表現出顯性DR或MDR，以及經臨床證實的抗微管藥對腫瘤細胞的作用方式，需要開發既對非耐藥性腫瘤細胞毒性又對具有顯性耐藥性的腫瘤細胞毒性的抗微管藥物。在這方面顯示出優良性能的藥物包含一類被稱之為隱藻菌素(cryptophycin)的化合物。就生產隱藻菌素的方法而言，目前還未發現合成隱藻菌素的全合成方法。目前，隱藻菌素化合物還只是通過從藍-綠藻中分離得到，或者是通過這種天然產生的化合物的半合成方法。全合成方法的缺乏必然導致難以生產立體特異性的隱藻菌素，其可以使化合物的活性達到最佳，並增強化合物的穩定性。例如，研究表明，具有完整大環的隱藻菌素更為有效。因此，希望找到一種能夠生產比天然得到的隱藻菌素更穩定的、具有大環的隱藻菌素的全合成方法。發明概述本發明提供了具有下述結構式的新的隱藻菌素化合物其中Ar為甲基或苯基或任一種簡單的未取代或取代的芳基或雜芳基；R1為滷素、SH、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2為OH或SH；或R1與R2一起形成環氧化物環、氮丙啶環、環硫化物環、硫酸酯環或單烷基磷酸酯環；或R1與R2一起在C18與C19間形成雙鍵；R3為柢級烷基；R4和R5為H；或R4與R5一起在C13與C14間形成雙鍵；R6為苄基、羥基苄基、烷氧基苄基、滷代羥基苄基、二滷代羥基苄基、滷代烷氧基苄基或二滷代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此獨立地為H或低級烷基；並且X和Y彼此獨立地為O、NH或烷氨基。本發明進一步提供了生產隱藻菌素的全合成方法。本發明也提供了隱藻菌素在抑制哺乳動物細胞增殖及治療腫瘤的藥物中的應用。附圖簡述圖1提供了本發明所選擇的隱藻菌素化合物的一般結構以及在選擇的實施方案中對羥基酸單元A和D與胺基酸單元B和C的編碼體系。圖2A和B圖示說明了隱藻菌素化合物和硫酸長春鹼對Jurkat細胞增殖及細胞周期進程的作用。將Jurkat細胞與標明濃度的隱藻菌素化合物(A)或硫酸長春鹼(B)一起保溫24小時。對每一個樣品，如實驗部分所述，測定可變細胞數(■)和有絲分裂指數(□)。數值代表三次類似的實驗中，一次實驗的三個樣品的平均值±標準偏差(sd)。圖3圖示說明了硫酸長春鹼、隱藻菌素和紫杉酚對細胞生長作用的可逆性。SKOV3細胞在時間為0時用0.1nM硫酸長春鹼(□)、0.1nM隱藻菌素(■)或0.1nM紫杉酚處理。在這些濃度下，每個化合物抑制細胞生長達50％。24小時後，將細胞洗滌，並在無藥物的培養基中保溫指定的時間。如在實驗部分所述，通過磺基若丹明B(SRB)染色法測定細胞濃度，用560nm下測定的三次實驗之一的三個樣品的平均值±sd吸收值表達。圖4提供了硫酸長春鹼和隱藻菌素對細胞增殖的聯合作用的等效圖(Isobolograms)。SKOV3細胞用硫酸長春鹼(0-600pM)和/或隱藻菌素(1-100pM)處理48小時。如在實驗部分所述，通過SRB染色法測定細胞數量，對硫酸長春鹼和隱藻菌素化合物組合測定IC50(■)和疊加線(—)。測定值為對各含三個樣品的兩次實驗的平均值。圖5提供了合成本發明隱藻菌素的第一反應路線。圖6提供了生產羥基酸單元A的反應路線。圖7提供了生產包含羥基酸單元A和胺基酸B的隱藻菌素的亞單元的反應路線。圖8提供了生產包含胺基酸單元A和羥基酸D的隱藻菌素的亞單元的反應路線。圖9提供了合成本發明所選擇的隱藻菌素的第一反應路線。圖10提供了合成本發明所選擇的隱藻菌素的第二反應路線。圖11提供了合成包含羥基酸D的隱藻菌素亞單元的反應路線。圖12提供了合成本發明所選擇的隱藻菌素的第三反應路線。圖13提供了合成本發明所選擇的隱藻菌素的第四反應路線。圖14提供了合成本發明所選擇的隱藻菌素的第五反應路線。發明詳述本發明提供了具有下述結構式的新隱藻菌素化合物其中Ar為甲基或苯基或任一種簡單的未取代或取代的芳基或雜芳基；R1為滷素、SH、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2為OH或SH；或R1與R2一起形成環氧化物環、氮丙啶環、環硫化物環、硫酸酯環或單烷基磷酸酯環；或R1與R2一起在C18與C19間形成雙鍵；R3為低級烷基；R4和R5為H；或R4與R5一起在C13與C14間形成雙鍵；R6為苄基、羥基苄基、烷氧基苄基、滷代羥基苄基、二滷代羥基苄基、滷代烷氧基苄基或二滷代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此獨立地為H或低級烷基；和X和Y彼此獨立地為O、NH或烷氨基。本發明的一個方面，提供了具有下述結構式的隱藻菌素化合物其中R1為H、OH、滷素、酮基的氧、NH2、SH、低級烷氧基或低級烷基；R2為H、OH、酮基的氧、NH2、SH、低級烷氧基或低級烷基；或R1與R2一起形成環氧環、氮丙啶環、環硫化物環或C10與C11間的雙鍵；或R1與R4一起形成形成四氫呋喃環；R3為H或低級基；R4為OH、低級烷醯基氧基或低級α-羥基烷醯基氧基；R5為H或OH；或R6為H；或R5與R6一起在C5與C6間形成雙鍵；R7為苄基、羥基苄基、甲氧基苄基、滷代羥基苄基、二滷代羥基苄基、滷代甲氧基苄基或二滷代甲氧基苄基；R8為OH、低級β-胺基酸，其中C1鍵合至β-胺基酸的N，或酯化的低級β-胺基酸，其中C1鍵合至酯化的低級β-胺基酸的N；R4和R8一起形成由低級β-胺基酸鍵合至低級α-羥基鏈烷酸而組成的二縮肽(didepsipeptide)基；和R5和R8一起形成由低級β-胺基酸鍵合至低級α-羥基鏈烷酸而組成的二縮肽基；並具有下述條件如果R2為OH、酮基的氧、NH2、SH，則R1為H、低級烷氧基或低級烷基；如果R1為OH、酮基的氧、NH2、SH，則R2為H、低級烷氧基或低級烷基；當R1為OH，R2為OH，R3為甲基，R5與R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R4和R8一起形成具有下述結構X的二縮肽基其中X的O1相應於R4，X的N8相應於R8，R9為甲基，R10為異丁基時，R7不是3-氯-4-甲氧基苄基；當R1和R2一起形成環氧化物環，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽基，R9為甲基並且R10為異丙基時，R7不是3-氯-4-甲氧基苄基；當R1和R2一起在C10與C11間形成雙鍵，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽基，R9為甲基並且R10為異丁基時，R7不是3-氯-4-甲氧基苄基；當R1和R2一形成環氧化物基，R3為甲基，R5和R6一在C5與C6間形成雙鍵，R4鍵合至閃白酸的羧基末端，R8鍵合至3-氨基-2-甲基丙酸或3-氨基-2-甲基丙酸甲酯的氮末端時，R7不是3-氯-4-甲氧基苄基。本發明進一步提供了至少一個結合至C2、C8、C9、C10和C11的基團具有R立體化學的隱藻菌素化合物。在本發明的一種實施方案中，至少一個結合至C2、C8、C9、C10和C11的基團具有S立體化學。本發明還提供了相應於上述結構的隱藻菌素化合物，其中R4或R5與R8一起形成的二縮肽的結構具有下述結構X其中X的O1相應於R4或R5，X的N8相應於R8，R9為H或低級基，R10為H或低級烷基。下列術語意義如下，除非相反的意義有清楚的說明「低級-β胺基酸」是指具有三至八個碳原子的任一種胺基酸，包括直鏈和非直鏈的烴鏈；例如，3-氨基-2-甲基丙酸。「酯化的低級-β胺基酸」是指具有三至八個碳原子的任一種胺基酸，其中羧酸基的氫被甲基取代；例如，3-氨基-2-甲基丙酸甲酯。「低級烷醯氧基」是指具有一至七個碳原子的烷醯氧基，包括直鏈和非直鏈的烴鏈。「低級α-羥基烷醯氧基」是指具有二至七個碳原子的α-羥基烷醯氧基，包括直鏈和非直鏈的烴鏈；例如2-羥基-4-甲基戊酸。「低級烷氧基」是指具有一至五個鍵合至氧原子上的碳原子的烷基。「低級烷基」是指具有一至五個碳原子的烷基，包括直鏈和非直鏈的烴鏈，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、甲基化丁基、戊基和叔戊基。「烯丙基取代的鏈烯烴」是指包含烯丙基取代基的鏈烯烴。「環氧化物環」是指其骨架由二個碳原子和一個氧原子組成的三元環。「氮丙啶環」是指其骨架由二個碳原子和一個氮原子組成的三元環。「環硫化物環」是指其骨架由二個碳原子和一個硫原子組成的三元環。「硫酸酯環」是指由碳-碳-氧-硫-氧骨架組成的五元環，其具有二個連接在硫原子上的附加氧原子。「單烷基磷酸酯環」是指由碳-碳-氧-磷-氧骨架組成的五元環，具有二個連接在磷原子上的附加氧原子，其中之一與低級烷基相連。「簡單未取代的芳基」是指在單環共軛體系(例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基)或雙環共軛體系中(例如吲哚基或萘基)普通的具有4n+2π電子的芳環。「簡單取代的芳基」是指用單一基團(例如低級烷基或滷素)取代的苯基。「雜芳基」是指其環上包含一個或多個非碳取代基如氧、氮或硫的芳環。「滷素」是指元素周期表中被稱之為滷素的那些元素。滷代的方法包括但不限於滷化氫的加成，在高溫下的取代，光滷代等，這些方法均是本領域的技術人員公知的。本發明的一個隱藻菌素化合物的實施方案是R1和R2一起形成環氧化物基團，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素2的結構式如下隱藻菌素2本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起在C10與C11間形成雙鍵，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素4的結構式如下隱藻菌素4本發明化合物的另一個實施方案是R1和R4一起形成四氫呋喃環，R2為OH基，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R8為(2-羧基甲氧基丙基)氨基。該化合物即隱藻菌素6的結構式如下隱藻菌素6本發明化合物的另一個實施方案是R1和R4一起形成四氫呋喃環，R2和R8為OH基，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵從而存在一個雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基。該化合物即隱藻菌素7的結構式如下隱藻菌素7本發明化合物的另一個實施方案是R1為氯，R2為OH，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素8的結構式如下隱藻菌素8本發明化合物的另一個實施方案是R1為甲氧基，R2為OH基，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素9的結構式如下隱藻菌素9本發明化合物的另一個實施方案是R1為甲氧基，R2和R4為OH基，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R8為(2-羧丙基)氨基。該化合物即隱藻菌素10的結構式如下隱藻菌素10本發明化合物的另一個實施方案是R1和R4一起形成四氫呋喃環，R2為OH基，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R8為(2-羧丙基)氨基。該化合物即隱藻菌素12的結構式如下隱藻菌素12本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起在C10與C11間形成雙鍵，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R8為(2-羧丙基)氨基。該化合物即隱藻菌素14的結構式如下隱藻菌素14本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起形成環氧化物環，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-羥基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素16的結構式如下隱藻菌素16本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起在C10與C11間形成雙鍵，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-羥基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素17的結構式如下隱藻菌素17本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起在C10與C11間形成雙鍵，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為仲丁基。該化合物即隱藻菌素18的結構式如下隱藻菌素18本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起在C10與C11間形成雙鍵，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為異丙基。該化合物即隱藻菌素19的結構式如下隱藻菌素19本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起形成環氧化物環，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為H，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素21的結構式如下隱藻菌素21本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起形成環氧化物環，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3，5-二氯-4-羥基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素23的結構式如下隱藻菌素23本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起形成環氧化物環，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為H，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素24的結構式如下隱藻菌素24本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起在C10與C11間形成雙鍵，R3為甲基，R4為羥基，R6為H，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R5和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素26的結構式如下隱藻菌素26本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起在C10與C11間形成雙鍵，R3為H，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素28的結構式如下隱藻菌素28本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起在C10與C11間形成雙鍵，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為H，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素29的結構式如下隱藻菌素29本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起在C10與C11間形成雙鍵，R3為甲基，R5為羥基，R6為H，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素30結構式如下隱藻菌素30本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起形成環氧化物環，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3，5-二氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素31結構式如下隱藻菌素31本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起形成環氧化物環，R3為甲基R5為H，R6為H，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素35結構式如下隱藻菌素35本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起形成環氧化物環，R3為H，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素40結構式如下隱藻菌素40本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起在C10與C11間形成雙鍵，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3，5-二氯-4-羥基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為異丁基。該化合物即隱藻菌素45結構式如下隱藻菌素45本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起形成環氧化物環，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為丙基。該化合物即隱藻菌素49結構式如下隱藻菌素49本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起在C10與C11間形成雙鍵，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為丙基。該化合物即隱藻菌素50結構式如下隱藻菌素50本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起形成環氧化物環，R3為甲基，R5和R6一起在C5與C6間形成雙鍵，R7為3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有結構X的二縮肽，其中R9為甲基，R10為仲丁基。該化合物即隱藻菌素54結構式如下隱藻菌素54上述化合物中，隱藻菌素2、4、16-19、21、23、24、26、28-31、40、43、45、49、50和54為由培養的藍-綠藻(藍藻細菌)的念珠藻屬種(念珠藻菌屬)菌珠生產的代謝物，從培養基中分離出這些化合物。隱藻菌素6和7是採用包含甲醇的溶劑進行分離時產生的後生物。隱藻菌素8、9、10-12、14和35為這些自然生產的代謝物的衍生物，它們可用本申請的實驗部分所述的方法進行修飾，採用替代方法產生代表性化合物及非代表性化合物，它們是本領域技術人員可得到的。本發明提供了通過培養念珠藻菌珠生產上述隱藻菌素化合物的方法。如U.S.專利4,946,835所述，藍-綠藻(藍藻細菌)的念珠藻菌珠的形態特徵是，它們是絲狀的，並由植物細胞組成。在長絲中，在加插位置可偶然觀察到異形細胞；不能觀察到靜止孢子。除了隨機的藻絲斷裂外可通過殖段進行繁殖。鑑別念珠藻菌珠的方法可參見J.Gen.Micro.，1111-61(1979)。本發明進一步提供了念珠藻菌屬，可對其培養並從培養基中分離出新的隱藻菌素代謝物以及以前公開的隱藻菌素代謝物。在本發明的優選實施方案中，命名為GSV224的念珠藻菌珠為這樣的菌珠，將其培養，從培養基中可分離出由下述結構式表示的化合物其中R1為H、OH、滷素、酮基的氧、NH2、SH、低級烷氧基或低級烷基；R2為H、OH、酮基的氧、NH2、SH、低級烷氧基或低級烷基；或R1與R2一起形成環氧環、氮丙啶環、環硫化物環或C10與C11間的雙鍵；或R1與R4一起形成形成四氫呋喃環；R3為H或低級烷基；R4為OH、低級烷醯基氧基或低級α-羥基烷醯基氧基；R5為H或OH；或R6為H；或R5與R6一起在C5與C6間形成雙鍵；R7為苄基、羥基苄基、甲氧基苄基、滷代羥基苄基、二滷代羥基苄基、滷代甲氧基苄基或二滷代甲氧基苄基；R8為OH、低級β-胺基酸，其中C1鍵合至β-胺基酸的N，或酯化的低級β-胺基酸，其中C1鍵合至酯化的低級β-胺基酸的N；R4和R8一起形成由低級β-胺基酸鍵合至低級α-羥基鏈烷酸而組成的二縮肽基；或R5和R8一起形成由低級β-胺基酸鍵合至低級α-羥基鏈烷酸而組成的二縮肽基；並具有下述條件如果R2為OH、酮基的氧、NH2、SH，則R1為H、低級烷氧基或低級烷基。在本發明的優選實施方案中，化學修飾經上述方法分離的隱藻菌素代謝物提供了也具有該結構的不同的化合物。化學修飾隱藻菌素化合物以生產本發明範圍內的其它化合物的方法是本領域的技術人員可得到的。進而，在本申請的實驗部分更詳細地描述了其它方法。除了本發明的新的隱藻菌素化合物外，本發明還提供了生產及使用上述結構化合物的方法，所述結構包括了如下以前描述的隱藻菌素物質，隱藻菌素1、3、5、13和15。這些化合物的結構如下隱藻菌素1隱藻菌素3隱藻菌素5隱藻菌素13隱藻菌素15本發明涉及任一種念珠藻屬的菌珠，優選涉及能產生隱藻菌素化合物的念珠藻菌珠GSV224。為此，根據國際承認用於專利程序的微生物保存布達佩斯條約的規定在1993.10.7對念珠藻菌珠GSV224進行了保存，保存單位為典型培養物集中心專利培養寄存庫，12301ParklawnDrive，Rockville，Maryland20851U.S.A.，保藏號為ATCC55483。其它的念珠藻屬的菌珠，特別是菌珠MB5357以前由MerckandCo.寄存，保藏號為53789，它們均被用於實施本發明。可採用其它的生物體，對念珠藻菌珠的特徵進行變異。例如，特定菌珠的重組體、變異體或突變體可以通過用各種公知的物理和化學誘變劑如紫外線、X射線、γ射線和N-甲基-N′-硝基-N-亞硝基胍處理而得到。所有保留了生產隱藻菌素化合物的特徵的天然和誘導的變異體、突變體和特定的菌珠的重組體均屬本發明的保護範圍之內。本發明的隱藻菌素化合物可以這樣製備在浸沒需氧條件下，在適宜的培養基中對念珠藻菌珠進行培養直至產生顯著的抗生素活性。其它的培養技術如在固體培養基上進行表面生長也可用於生產這些化合物。用於生產特定菌珠的的培養基可包括許多氮和碳源和無機鹽中的任一種，它們是本領域技術人員公知的。當選擇碳源和氮源時，主要考慮的因素是生產成本、最佳產率及產品分離等因素。在可加入培養基中的營養無機鹽中，常規採用的是能產生鐵、鉀、鈉、鎂、鈣、銨、氯、碳酸根、磷酸酯、硫酸酯及硝酸根等離子的可溶性鹽。對於生物體的生長和發育必要的基本痕量元素應當也包括在培養基中。這些痕量元素通常在培養基中的其它成分中以雜質出現，其量足以滿足生物體生長的需要。如果泡沫成為問題時，對大規模培養基，可以加入少量(即0.2mL/L)的消泡劑如聚丙二醇(M.W.約為2000)。為了大量生產隱藻菌素化合物，可在罐中使用浸沒需氧培養。少量的培養可用搖瓶培養。由於用生物體與大罐接種相關的常規代謝物生產中時間滯後，優選使用營養接種物。營養接種物是這樣製備的用營養藻絲的片斷或含異形細胞的生物體形式接種少量培養基，得到新鮮的生物體的活性生長培養基。將營養接種物轉移至大罐中。用於營養接種的培養基可以與用於大量培養或發酵中所使用的培養基相同，但也可使用其它培養基。在約20-30℃下，在入射照明強度約100-200μmol光子/m2/秒(光合成活性輻照)下，進行生物體生長。與常規這類需氧浸沒培養方法一樣，通過加入無菌空氣流而將二氧化碳引入培養基中，空氣鼓泡通過培養基。為了有效地生產隱藻菌素化合物，二氧化碳的比例應為約1％(24℃及1個大氣壓下)。現有技術(特別是U.S.專利4,946,835)提供了培養念珠藻屬的方法，該文獻引入本文作參考。一個有用的分析用微生物是白色念珠菌。通過測試對已知的這些抗生素敏感的生物體肉湯樣品，在培養期間可監測隱藻菌素化合物的生產。在浸沒需氧培養條件下進行這種生產，可以按照本領域技術人員公知的方法從培養液和培養基中回收本發明的隱藻菌素化合物。回收過程通常首選過濾培養基以分離出藻類細胞，然後冷凍乾燥所分離的細胞。冷凍乾燥的藻類可以用適宜的溶劑進行提取，如用乙醇、甲醇、異丙醇或二氯甲烷。通過將該提取物以及培養基在反相柱上進行快速色譜可分離出隱藻菌素。可以通過反相高效液相色譜(HPLC)對隱藻菌素進行純化。從其結構可以明顯地看出，隱藻菌素化合物具有能夠化學修飾的基團。本發明的這種化合物可預期顯示抗腫瘤活性的隱藻菌素。例如，本發明例舉的衍生物包括在圖1單元A的C-7和C-8上具有環氧化物的氧或羥基或在單元B上具有閃白酸的化合物。這種顯示出抗腫瘤活性的新的和以前公開的化合物的衍生物包括在本發明保護範圍之內。進而，在以下的實驗部分給出了隱藻菌素化合物的結構與抗腫瘤活性間的關係。選擇的隱藻菌素化合物公知為由本發明的藻生產的代謝物，其它的隱藻菌素化合物如隱藻菌素8-15是本領域的技術人員使用公開的技術(例如，在U.S.專利4,868,208、4,845,086和4,845,085中公開的合成方法，該文獻引入本文作參考)可從這些代謝物製得的；或者採用本領域的技術人員公知的其它方法可得到。進而，在實驗部分，本發明提供了生產衍生物的方法。隱藻菌素是有效的抗腫瘤劑和抗真菌劑，來自屬於念珠藻科的藍-綠藻(藍藻細菌)。第一種隱藻菌素即隱藻菌素1是從陸生的念珠藻屬ATCC53789分離出來的，發現其對真菌特別是對隱球菌屬(Cryptococcus)的菌珠具有很強的活性(R.E.Schwartz等，J.Ind.Microbiol.1990，5113-124)。隱藻菌素1也可從陸生的念珠藻屬GSV224中分離出來，同時還有24種其它作為藻類少量成分的隱藻菌素，發現其對小鼠皮下移植實體瘤具有很強的活性(G.TrimurtμLu等，美國化學會志1994，1164729-4737；R.Barrow等，美國化學會志1995，1172479-2490)。兩種來自念珠藻屬GSV224的類似物隱藻菌素3和5前已描述為隱藻菌素1的半合成類似物(D.F.Sesin，U.S.專利4,845,085，1989.7.4授權；D.F.Sesin等，U.S.專利4,868,208，1989.9.19授權)。在Corbett測定中，隱藻菌素顯示出顯著的腫瘤選擇性細胞毒素，它對藥敏性和耐藥性腫瘤細胞同樣具有細胞毒性。隱藻菌素1顯示出與硫酸長春鹼相同的作用模式，但在不可逆抑制微管聚集作用方面，其與硫酸長春鹼不同(C.D.Smith等，癌症研究1994，543779-3784)。由念珠藻屬GSV224得到的隱藻菌素之一即隱藻菌素24可從海綿中得到並命名為arenastatinA(M.Kobayashi等，四面體通訊1994，357969-72；M.Kobayashi等，TennenYukiKagobutsuToronkaiKoenYoshishu1994，36st104-110)。在U.S.專利申請號08/172,632(1993.12.21申請)和08/249,955(1994.5.27申請)及國際專利申請號PCT/US94/14740(1994.12.21申請)中公開了22種其它的隱藻菌素化合物，本文中命名為隱藻菌素2，4，6，7，16-19，21，23，24，26，28-31，40，43，45，49，50和54，這些化合物或者是從念珠藻屬菌珠中分離的代謝物，或者為從這些代謝物中半合成得到的。這些專利申請中還公開了所選擇的隱藻菌素化合物的特徵是可作為抗微管劑，可對廣譜的小鼠移植的腫瘤包括DR和MDR腫瘤表現出臨床型活性。本發明提供了具有下述結構的新隱藻菌素其中Ar為甲基或苯基或任一種簡單的未取代或取代的芳基或雜芳基；R1為滷素、SH、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2為OH或SH；或R1與R2一起形成環氧化物環、氮丙啶環、環硫化物環、硫酸酯環或單烷基磷酸酯環；或R1與R2一起在C18與C19的形成雙鍵；R3為低級基；R4和R5為H；或R4與R5一起形成C13與C14的雙鍵；R6為苄基、羥基苄基、烷氧基苄基、滷代羥基苄基、二滷代羥基苄基、滷代烷氧基苄基或二滷代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此獨立地為H或低級烷基；和X和Y彼此獨立地為O、NH或烷氨基。在優選的隱藻菌素實施方案中，隱藻菌素的R8為乙基、丙基、異丙基，丁基、異丁基、戊基或異戊基。在另一個優選的隱藻菌素實施方案中，R7為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基或異戊基。在另一個優選的隱藻菌素實施方案中，R7為H，R8為甲基R3為甲基；X和Y不同時為0。本發明提供了另一個隱藻菌素的優選實施方案，其中，R3為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基或異戊基。在另一個優選的隱藻菌素實施方案中，R9為甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、戊基或異戊基。在另一個優選的隱藻菌素實施方案中，R10為甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、戊基或異戊基。本發明還提供了其中至少一個與C3、C6、C10、C16、C17和C18相連的基團具有R立體化學的隱藻菌素化合物。在另一個實施方案中，至少一個與C3、C6、C10、C16、C17和C18相連的基團具有S立體化學。本發明的一個隱藻菌素化合物實施方案是Ar為苯基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3、R7和R8為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素51結構式如下隱藻菌素51本發明化合物的另一個實施方案是Ar為苯基，R1和R2一起形成R，R-環氧化物環，R3、R7和R8為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素52結構式如下隱藻菌素52本發明化合物的另一個實施方案是Ar為苯基，R1和R2一起形成S，S-環氧化物環，R3、R7和R8為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素53結構式如下隱藻菌素53本發明化合物的另一個實施方案是Ar為苯基，R1為S-氯，R2為R-羥基，R3、R7和R8為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素55結構式如下隱藻菌素55本發明化合物的另一個實施方案是Ar為苯基，R1和R2一起形成R，R-環氧化物環，R3、R7和R8為甲基，R4和R5為H，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素57結構式如下隱藻菌素57本發明化合物的另一個實施方案是Ar為苯基，R1為S-氯，R2為R-羥基，R3、R7和R8為甲基，R4和R5為H，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素58結構式如下隱藻菌素58本發明化合物的另一個實施方案是Ar為苯基，R1和R2一起形成R，R-環硫化物環，R3、R7和R8為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素61結構式如下隱藻菌素61本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-甲氧基苯基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素81結構式如下隱藻菌素81本發明化合物的另一個實施方案是Ar為甲基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素82結構式如下隱藻菌素82本發明化合物的另一個實施方案是Ar為甲基，R1和R2一起形成R，R-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素90結構式如下隱藻菌素90本發明化合物的另一個實施方案是Ar為甲基，R1和R2一起形成S，S-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素91結構式如下隱藻菌素91本發明化合物的另一個實施方案是Ar為苯基，R1和R2一起形成R，R-氮丙啶環，R3、R7和R8為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素97結構式如下隱藻菌素97本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-氟苯基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素110結構式如下隱藻菌素110本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-甲苯基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素111結構式如下隱藻菌素111本發明化合物的另一個實施方案是Ar為2-噻吩基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素112結構式如下隱藻菌素112本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-氟苯基，R1和R2一起形成R，R-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素115結構式如下隱藻菌素115本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-氟苯基，R1和R2一起形成S，S-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素116結構式如下隱藻菌素116本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-甲苯基，R1和R2一起形成R，R-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素117結構式如下隱藻菌素117本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-甲苯基，R1和R2一起形成S，S-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素118結構式如下隱藻菌素118本發明化合物的另一個實施方案是Ar為2-噻吩基，R1和R2一起形成R，R-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素119結構式如下隱藻菌素119本發明化合物的另一個實施方案是Ar為2-噻吩基，R1和R2一起形成S，S-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素120結構式如下隱藻菌素120本發明化合物的另一個實施方案是Ar為苯基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X為0，Y為連接單個氫的氮。該化合物即隱藻菌素121結構式如下隱藻菌素121本發明化合物的另一個實施方案是Ar為苯基，R1和R2一起形成R，R環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X為0，Y為連接單個氫的氮。該化合物即隱藻菌素122結構式如下隱藻菌素122本發明化合物的另一個實施方案是Ar為苯基，R1和R2一起形成S，S環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X為0，Y為連接單個氫的氮。該化合物即隱藻菌素122結構式如下隱藻菌素123本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-氯苯基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素124結構式如下隱藻菌素124本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-氯苯基，R1和R2一起形成R，R環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素125結構式如下隱藻菌素125本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-氯苯基，R1和R2一起形成S，S環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素126結構式如下隱藻菌素126本發明化合物的另一個實施方案是Ar為苯基，R1為S-氯，R2為R-羥基，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X為0，Y為連接單個氫的氮。該化合物即隱藻菌素127結構式如下隱藻菌素127本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-甲苯基，R1為S-氯，R2為R-羥基，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素128結構式如下隱藻菌素128本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-甲苯基，R1為R-氯，R2為S-羥基，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素130結構式如下隱藻菌素130本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-甲苯基，R1為R-氯，R2為R-羥基，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素131結構式如下隱藻菌素131本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-氯苯基，R1為S-氯，R2為R-羥基，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素132結構式如下隱藻菌素132本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-氯苯基，R1為R-氯，R2為S-羥基，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素133結構式如下隱藻菌素133本發明化合物的另一個實施方案是Ar為對-氯苯基，R1為R-氯，R2為R-羥基，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。該化合物即隱藻菌素134結構式如下隱藻菌素134以下給出的是其它的一些隱藻菌素化合物，它們的取代基團基於下述結構其中R1為H或滷素；R2為H、酮基的氧或OH；或R1與R2一起形成環氧環或環硫化物環；或R3為H或低級烷基；R4為H或OH；R5為H或OH；或R4和R5一起形成雙鍵；R6為H或滷素；條件是當R1與R2一起形成環氧環，R4和R5一起形成雙鍵並且R6為氯時，R3不為甲基。本發明的一個隱藻菌素化合物實施方案是R1為H，R2為酮基的氧，R3為S-甲基，R4和R5一起形成雙鍵，R6為氯。該化合物即隱藻菌素20結構式如下隱藻菌素20本發明化合物的另一個實施方案是R1為S-溴，R2為R-羥基，R3為S-甲基，R4和R5一起形成雙鍵，R6為氯。該化合物即隱藻菌素25結構式如下隱藻菌素25本發明化合物的另一個實施方案是R1為R-氯，R2為R-羥基，R3為S-甲基，R4和R5一起形成雙鍵，R6為氯。該化合物即隱藻菌素27結構式如下隱藻菌素27本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起形成R，R-環氧化物環，R3為S-甲基，R4和R5為H，R6為氯。該化合物即隱藻菌素32結構式如下隱藻菌素32本發明化合物的另一個實施方案是R1、R4和R5為H，R2為S-羥基，R3為R-甲基，R6為氯。該化合物即隱藻菌素33結構式如下隱藻菌素33本發明化合物的另一個實施方案是R1、R2、R4和R5為H，R3為R-甲基，R6為H。該化合物即隱藻菌素34結構式如下隱藻菌素34本發明化合物的另一個實施方案是R1為R-溴，R2為R-羥基，R3為S-甲基，R4和R5一起形成雙鍵，R6為氯。該化合物即隱藻菌素37結構式如下隱藻菌素37本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起形成S，S-環氧化物環，R3為S-甲基，R4和R5一起形成雙鍵，R6為氯。該化合物即隱藻菌素38結構式如下隱藻菌素38本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起形成S，R-環氧化物環，R3為S-甲基，R4和R5一起形成雙鍵，R6為氯。該化合物即隱藻菌素39結構式如下隱藻菌素39本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起形成R，R-環氧化物環，R3為S-甲基，R4為S-羥基，R5為R-羥基，R6為氯。該化合物即隱藻菌素41結構式如下隱藻菌素41本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起形成R，R-環氧化物環，R3為S-甲基，R4為R-羥基，R5為S-羥基，R6為氯。該化合物即隱藻菌素42結構式如下隱藻菌素42本發明化合物的另一個實施方案是R1為H，R2為S-羥基，R3為R-甲基，R4和R5一起形成雙鍵，R6為氯。該化合物即隱藻菌素48結構式如下隱藻菌素48本發明化合物的另一個實施方案是R1為S-氯，R2為R-羥基，R3為S-甲基，R4和R5為H，R6為氯。該化合物即隱藻菌素59結構式如下隱藻菌素59本發明化合物的另一個實施方案是R1和R2一起形成S，S-環硫化物環，R3為S-甲基，R4和R5為H，R6為氯。該化合物即隱藻菌素60結構式如下隱藻菌素60本發明化合物的另一個實施方案是R1為S-氯，R2為R-羥基，R3為H，R4和R5為H，R6為氯。該化合物即隱藻菌素63結構式如下隱藻菌素63本發明化合物的另一個實施方案是R1為R-氯，R2為R-羥基，R3為S-甲基，R4和R5為H，R6為氯。該化合物即隱藻菌素64結構式如下隱藻菌素64本發明化合物的另一個實施方案是R1為R-氯，R2為S-羥基，R3為S-甲基，R4和R5一起形成雙鍵，R6為氯。該化合物即隱藻菌素69結構式如下隱藻菌素69本發明化合物的另一個實施方案是R1為S-氯，R2為S-羥基，R3為S-甲基，R4和R5一起形成雙鍵，R6為氯。該化合物即隱藻菌素70結構式如下隱藻菌素70本發明化合物的另一個實施方案是R1為R-溴，R2為S-羥基，R3為S-甲基，R4和R5一起形成雙鍵，R6為氯。該化合物即隱藻菌素71結構式如下隱藻菌素71本發明化合物的另一個實施方案是R1為S-溴，R2為S-羥基，R3為S-甲基，R4和R5一起形成雙鍵，R6為氯。該化合物即隱藻菌素72結構式如下隱藻菌素72本發明化合物的另一個實施方案是R1為S-氯，R2為S-羥基，R3為S-甲基，R4和R5一起形成雙鍵，R6為氯。該化合物即隱藻菌素73結構式如下隱藻菌素73本發明化合物的另一個實施方案是R1為S-氯，R2為R-羥基，R3為S-甲基，R4和R5一起形成雙鍵，R6為H。該化合物即隱藻菌素74結構式如下隱藻菌素74本發明化合物的另一個實施方案是R1為S-氟，R2為R-羥基，R3為S-甲基，R4和R5一起形成雙鍵，R6為氯。該化合物即隱藻菌素75結構式如下隱藻菌素75本發明化合物的另一個實施方案是R1為R-氟，R2為R-羥基，R3為S-甲基，R4和R5一起形成雙鍵，R6為氯。該化合物即隱藻菌素76結構式如下隱藻菌素76本發明提供了通過全合成生產上述隱藻菌素化合物及所有以前公知的隱藻菌素化合物的方法。本發明進一步提供了可以使用本發明的方法合成的新的隱藻菌素代謝物及以前公知的隱藻菌素代謝物。本發明提供了一種生產隱藻菌素的方法，該方法包括選擇一種烯丙基取代的E鏈烯烴；通過立體有擇維悌希重排反應對烯丙基取代的E鏈烯烴進行重排；將這種化合物轉化成為第一δ-胺基酸或δ-羥基酸；將第一種酸與第二種α-胺基酸偶聯形成第一種亞單元；將第三種β-胺基酸偶聯至第四種α-羥基酸上或α-胺基酸上形成第二種亞單元；將第一亞單元偶聯至第二亞單元上形成隱藻菌素。本發明進一步提供了該方法的優選實施方案，其中，產生的隱藻菌素具有下述結構其中Ar為甲基或苯基或任一種簡單的未取代或取代的芳基或雜芳基；R1為滷素、SH、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2為OH或SH；或R1與R2一起形成環氧化物環、氮丙啶環、環硫化物環、硫酸酯環或單烷基磷酸酯環；或R1與R2一起在C18與C19間形成雙鍵；R3為低級烷基；R4和R5為H；或R4與R5一起在C13與C14間形成雙鍵；R6為苄基、羥基苄基、烷氧基苄基、滷代羥基苄基、二滷代羥基苄基、滷代烷氧基苄基或二滷代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此獨立地為H或低級烷基；並且X和Y彼此獨立地為O、NH或烷氨基。在一種本發明優選實施方案中，該方法產生如下的一種隱藻菌素，其中Ar為苯基；R3為甲基；R6為滷代甲氧基苄基；R7為H；R8為甲基；R9為異丁基；R10為H；X為0；Y為0。除了本發明提供具有上述結構的隱藻菌素外，本發明還提供了生產以前公開的隱藻菌素和現有技術的隱藻菌素的生產方法。隱藻菌素1、8和35通過全合成方法生產。以下提供的是通過全合成方法生產的以前公開和現有技術的隱藻菌素的代表其中R1為滷素；R2為OH；或R1和R2一起形成環氧化物環；R3為H；R4為H；或R3和R4一起形成雙鍵。本發明也提供了一種用於抑制過度增殖性哺乳動物細胞增殖的藥物組合物，其包含有效量的具有下述結構的隱藻菌素及藥物可接受的載體其中Ar為甲基或苯基或任一種簡單的未取代或取代的芳基或雜芳基；R1為滷素、SH、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2為OH或SH；或R1與R2一起形成環氧化物環、氮丙啶環、環硫化物環、硫酸酯環或單烷基磷酸酯環；或R1與R2一起在C18與C19間形成雙鍵；R3為低級烷基；R4和R5為H；或R4與R5一起在C13與C14間形成雙鍵；R6為苄基、羥基苄基、烷氧基苄基、滷代羥基苄基、二滷代羥基苄基、滷代烷氧基苄基或二滷代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此獨立地為H或低級烷基；並且X和Y彼此獨立地為O、NH或烷氨基。在本發明的優選實施方案中，該藥物組合物還包含至少另一種抗腫瘤劑。本發明還提供了抑制哺乳動物細胞增殖的方法，該方法包括使哺乳動物細胞與抑制細胞增殖有效量的隱藻菌素化合物接觸，該隱藻菌素化合物具有下述結構其中Ar為甲基或苯基或任一種簡單的未取代或取代的芳基或雜芳基；R1為滷素、SH、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2為OH或SH；或R1與R2一起形成環氧化物環、氮丙啶環、環硫化物環、硫酸酯環或單烷基磷酸酯環；或R1與R2一起在C18與C19間形成雙鍵；R3為低級烷基；R4和R5為H；或R4與R5一起在C13與C14間形成雙鍵；R6為苄基、羥基苄基、烷氧基苄基、滷代羥基苄基、二滷代羥基苄基、滷代烷氧基苄基或二滷代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此獨立地為H或低級烷基；並且X和Y彼此獨立地為O、NH或烷氨基。在本發明的優選實施方案中，該方法還包括使細胞與至少另一種抗腫瘤劑進行接觸。在本發明的優選實施方案中，接觸的哺乳動物細胞為過度增殖的細胞。在本發明的優選實施方案中，過度增殖的細胞為人體細胞。本發明也提供了一種抑制顯性多重耐藥的過度增殖性哺乳動物細胞增殖的方法，該方法包括使該細胞與可破壞微管聚合和解聚動態的有效量的隱藻菌素進行接觸以中斷細胞有絲分裂，從而抑制細胞增殖，該隱藻菌素化合物具有下述結構其中Ar為甲基或苯基或任一種簡單的未取代或取代的芳基或雜芳基；R1為滷素、SH、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2為OH或SH；或R1與R2一起形成環氧化物環、氮丙啶環、環硫化物環、硫酸酯環或單烷基磷酸酯環；或R1與R2一起在C18與C19間形成雙鍵；R3為低級基；R4和R5為H；或R4與R5一起在C13與C14間形成雙鍵；R6為苄基、羥基苄基、烷氧基苄基、滷代羥基苄基、二滷代羥基苄基、滷代烷氧基苄基或二滷代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此獨立地為H或低級烷基；並且X和Y彼此獨立地為O、NH或烷氨基。在本發明的優選實施方案中，本發明方法還包括使細胞與至少一種其它的抗腫瘤劑接觸。在另一個優選的實施方案中，哺乳動物細胞為人體細胞。本發明也提供了一種減輕由哺乳動物細胞過度增殖引起的病症的方法，該方法包括將有效量的本文公開的藥物組合物給藥於受治療者以抑制細胞的增殖。在優選的實施方案中，哺乳動物細胞為人細胞。在本發明的優選實施方案中，本發明的方法還包括向受治療者給予至少一種附加的用於減輕病症的治療手段。在本發明優選的實施方案中，病症的特徵是形成腫瘤。在本發明優選的實施方案中，腫瘤選自乳腺腫瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸瘤、白血病、黑色素瘤、胰腺癌、中樞神經系統(CNS)瘤、卵巢腫瘤、前列腺瘤、軟組織或骨，頭及頸的肉瘤、胃包括胰和食管、胃的腫瘤、骨髓瘤、膀胱腫瘤、腎腫瘤、神經內分泌包括甲狀腺瘤、非淋巴網狀細胞瘤和淋巴網狀細胞瘤。圖5中反應路線1示出了製備隱藻菌素化合物的方法。原料是在C-2位上用XH基團取代的為S-構型的3E-鏈烯烴(a)，其中X為氧或NH。L-丙氨酸和L-乳酸被用作原料a的廉價來源。合成中的關鍵步驟是(b)的炔丙基醚的立體選擇性[2，3]維悌希重排反應(D.J-S.Tsai等，有機化學雜誌1984，491842-1843；K.Mikami等，四面體1984，252303-2308；N.Sayo等，化學通訊，1984，259-262)，成為(3R，4R)-3-(XH取代的)-4-烷基庚-5(E)-烯-1-炔(c)，其中X為氧或被保護的氮(如叔丁基二甲基甲矽烷基氨基)。然後，採用本領域技術人員公知的方法，將化合物c轉化成為隱藻菌素的δ-羥基或胺基酸單元A前體，(5S，6R)-5-(XP取代的)-6-烷基-8-芳基-辛-2E，7E-二烯酸甲酯(d)，其中P為適宜的保護基。合成由δ-羥基或胺基酸單元A、α-胺基酸單元B、β-胺基酸單元C和α-羥基或胺基酸單元D組成的隱藻菌素的方法是，從兩個代表隱藻菌素分子的部分的前體組合大環，所說的前體例如為A-B前體(e)，其包含δ-羥基或胺基酸單元A和α-胺基酸單元B；C-D前體(f)β-胺基酸單元C和α-羥基或胺基酸單元D。在本文所述的方法中，隱藻菌素是通過兩個步驟從A-B和C-D前體組合的，即(1)連接在A-B和C-D前體中的單元A和D的末端形成無環C-D-A-B中間體和(2)連接單元B和C的末端而形成環狀產物。在實驗部分所述的隱藻菌素51的合成過程中，在A-B部分的單元A的δ-羥基與C-D部分的單元D的羧酸基間形成酯鍵，從而形成無環C-D-A-B中間體，然後，在A-B部分的單元B的羧酸基與C-D部分的單元C的β-氨基間形成醯胺鍵。化合物K為A-B部分的前體，化合物P為C-D部分的前體，而化合物R為隱藻菌素51的無環C-D-A-B前體。化合物K和P在單元B的羧酸基和單元C的β-氨基上具有保護基以限制在步驟1中於單元A和D間偶聯形成酯。這些保護基可從C-D-A-B中間體中除去從而在步驟2中於單元B和C間可形成醯胺。反應路線2(圖6)中示出了合成隱藻菌素51的單元A前體即(5S，6R)-5-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-6-甲基-8-苯基-辛-2E，7E-二烯酸甲酯(G)的方法。通過對外消旋化合物進行酶折分製備原料(S)-反-3-戊烯-2-醇(A)。在相轉移條件下，用A與炔丙基氯和鹼的反應形成炔丙基醚B，產率為86％。在-90℃下用丁基鋰處理B，形成醇C，產率為71％。所需的3R，4R反化合物是在維悌希重排反應中形成的唯一產物。將C的羥基保護形成叔丁基二甲基甲矽烷基醚(或叔丁基二甲基甲矽烷基醚)後，使叄鍵硼氫化(H.C.Brown，OrganicSynthesisViaBoranes，Wiley，1975)，得到醛D，由C至D的產率為73％。此後，通過Horner-Emmons反應將D轉化成反α，β-不飽和酯E，產率為90％。對D中的C6-C7雙鍵進行選擇性臭氧分解得到醛F，產率為83％。最後，在丁基鋰存在下，用苄基三苯基氯化鏻進行維悌希反應得到G，產率為80％。從A至G的產率為26％。反應路線3(圖7)中示出了用單元A前體G和D-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙氨酸單元B偶聯生產A-B前體(K)。用氫氧化鋰在丙酮中水解G中的甲酯基產生羧酸H，產率為95％。通過下述過程用H與三氯乙基酯I偶聯得到J，產率為65％，所述的過程包括在25℃下，依次用稍微過量的五氟苯基二苯基次磷酸酯(phosphinate)(FDPP)、等摩爾當量的I的三氟乙酸鹽、用3當量的二異丙基乙基胺(DIEA)處理H在N，N-二甲基甲醯胺(DMF)中的溶液(S.Chen等，四面體通訊1991，326711-6714)。然後，對J進行氟去甲矽基化，得到K，產率為95％。在五步中從D-酪氨酸製備保護的胺基酸I。首先，用硫醯氯在冰醋酸中氯化D-酪氨酸(R.Zeynek，Hoppe-Seyler′sZ.f.Physiol.Chemie1926，144247-254)。進而，在三乙胺存在下，用碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)處理胺基酸在50％含水二氧六環中的懸浮液得到N-(叔丁氧羰基)-3-(3-氯-4-羥基苯基)-D-丙氨酸，產率為94％。在碳酸鉀存在下在回流的丙酮中，用硫酸二甲酯對形成的產物進行二甲基化，產率為84％。然後在含水二氧六環中用氫氧化鈉皂化甲酯，得到N-(叔丁氧羰基)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-D-丙氨酸，產率為86％。將BOC-保護的胺基酸在三氯乙醇、吡啶和DDC的二氯甲烷中溶液中反應，形成三氯乙基酯I，產率為65％。用三氟乙酸處理該材料得到定量產率的I的三氟乙酸鹽。反應路線4(圖8)示出了C-D前體，即(2S)-2-[3′(叔丁氧羰基)氨基-2′，2′二甲基丙醯氧基]-4-甲基戊酸(P)的合成。P的單元C部分的原料為氨基醇L。在三乙基胺存在下，用碳酸二叔丁酯處理以保護L中的氨基，再用四氧化釕對伯醇進行氧化(P.H.J.Carlsen等，有機化學雜誌1981，463936-3938)，得到羧酸M(產率為66％)。在相轉移條件下，通過將L-閃白酸與含四正丁基氯化銨的烯丙基溴二氯甲烷溶液和碳酸氫鈉水溶液的混合物反應，將其轉化為烯丙基酯N，產率為93％(S.Friedrich-Bochnitschek等，J.Org.Chem.1989，54751-756)。採用於二氯甲烷中的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二環己基碳二亞胺(DCC)進行M與N的偶聯反應，得到0，產率為75％。在含嗎啉及催化劑四(三苯基膦)-鈀的THF中，斷裂O中的烯丙基酯，得到P，產率為95％(P.D.Jeffrey等，有機化學雜誌1982，47587-590)。反應路線5(圖9)示出了A-B前體(K)和C-D前體(P)的偶聯。用二氯甲烷中的DCC/DMAP處理K和P，得到完全保護的C-D-A-B中間體(Q)，產率為84％。使用乙酸中的活性鋅粉實現Q中三氯乙基酯基團的還原裂解。然後，通過三氟乙酸除去BOC保護基，得到R的三氟乙酸鹽，從Q至R的總產率為91％。用FDPP對R進行大環內醯胺化，得到隱藻菌素51，產率為61％(J.Dudash，Jr.等，合成通訊1993，23349-356)。從S-反-3-戊烯-2-醇(A)總產率為7％。隱藻菌素51用作隱藻菌素52，R，R-環氧化物及隱藻菌素53，S，S環硫化物的前體。依次，隱藻菌素52用作隱藻菌素55，18R，19S-氯乙醇和隱藻菌素57，13，14-二羥基類似物的前體。隱藻菌素57用作隱藻菌素58的前體。使用T.H.ChanandJ.R.Finkenbine，美國化學會志1972，942880-2882所述的方法，隱藻菌素53用作隱藻菌素61的前體及使用Y.Ittah等，有機化學雜誌1978，434271-4273所述的方法用作隱藻菌素97的前體。為了合成Ar基團不是苯基的隱藻菌素，在丁基鋰存在下，使醛F(反應路線2；TBS保護基)或S(反應路線6；TBPS保護基)與適宜的芳基三苯基氯化鏻進行維悌希反應，製得通式d(反應路線1，R3＝Me)的單元A前體。如反應路線6和7(圖10和11)所示，從前體d(Ar＝對甲氧基苯基，R3＝Me)製得隱藻菌素81。也可以在合成的最後一步中將Ar基團引入新的隱藻菌素中。如反應路線8(圖12)所示，首先，通過使適宜的A-B(e)和C-D(f)前體偶聯，將前體d(Ar＝R3＝Me)轉化成隱藻菌素82。選擇性臭氧分解隱藻菌素82或對相應的環氧化物隱藻菌素90和91進行高碘酸氧化，得到醛，隱藻菌素108。在丁基鋰存在下，使隱藻菌素108與適宜的芳基三苯基氯化鏻進行維悌希反應得到新的隱藻菌素(反應路線9；圖13)。使用該過程，可製備隱藻菌素110(Ar＝對氟苯基)、隱藻菌素111(Ar＝對甲苯基)、隱藻菌素112(Ar＝2-噻吩基)和隱藻菌素124(Ar＝對氯苯基)。隱藻菌素110用作環氧化物隱藻菌素115和116的前體。隱藻菌素111用作環氧化物隱藻菌素117和118及氯乙醇隱藻菌素128、130和131的前體。隱藻菌素112用作環氧化物隱藻菌素119和120的前體。隱藻菌素124用作環氧化物隱藻菌素125和126及氯乙醇隱藻菌素132、133和134的前體。另一種合成隱藻菌素的方法是從三個前體組合大環，如含δ-羥基或胺基酸單元A的A-B前體(e)，含δ-羥基或胺基酸單元D的前體，和含β-胺基酸單元C的前體。在本文所述的方法中，以三個步驟從A-B、C和D前體組合隱藻菌素，(1)結合A-B和D前體中的單元A和D的末端形成無環D-A-B中間體，(2)結合D-A-B和C前體中的單元D和C的末端形成無環C-D-A-B中間體，和(3)結合單元B和C的末端形成環狀產物。在實驗部分中所述的隱藻菌素121的合成過程中，在A-B部分中的單元A的δ-羥基與D片斷中單元D的羧酸基間形成酯鍵，從而形成無環D-A-B中間體。然後，在單元C的羧酸基與D-A-B片斷中單元D的α-氨基間形成醯胺鍵。最後，在A-B片斷中單元B的羧酸基與C-D片斷中單元C的β-氨基間形成醯胺鍵。化合物K為A-B部分的前體，BOC-L-閃白酸酐為D單元的前體，化合物AL為單元C的前體。化合物AK為隱藻菌素121的無環C-D-A-B前體(反應路線10；圖14)。化合物K和BOC-L-閃白酸酐在單元B的羧基上和單元D的α-氨基上具有保護基，限制在步驟1中單元A和D間偶聯形成酯。從D-A-B中間體中的單元D的δ-氨基中除去保護基，從而在步驟2中於單元B的氨基與羧酸C間形成醯胺。從C-D-A-B中間體中除去這些保護基，從而在步驟2中於單元B和C間形成醯胺。本發明的新的隱藻菌素化合物具有環氧化物環，其以不同於隱藻菌素1中環氧化物環的速度被親核劑打開；或者具有氯乙醇管能團，其以不同於隱藻菌素8的氯乙醇官能團轉變成隱藻菌素1的環氧化物環的速度形成環氧化物環。隱藻菌素1的環氧化物環或隱藻菌素8的氯乙醇官能團(標記的環氧化物環)是最佳的體內活性所必需的。如果環氧化物的氧被消除(如隱藻菌素3中所見)或環氧化物環被水解成為二醇(如隱藻菌素15中所見)，抗腫瘤活性被大大減少。隱藻菌素1與隱藻菌素8相比顯示出明顯的動物毒性。這反映在隱藻菌素1的T/C(大多數＞0％)和總的對數殺傷值(大多數＜2.0)與隱藻菌素8的T/C(大多數為0％)和總的對數殺傷值(大多數＞2.8)的比較。而相應的溴乙醇類似物即隱藻菌素25表現出與隱藻菌素1相似的T/C和總的對數殺傷值。明顯的體內活性差異表明隱藻菌素25比隱藻菌素8能在體內更為迅速地轉化成隱藻菌素1。這進一步表明，較小毒性的隱藻菌素8在轉化成為隱藻菌素1之前可能有較多的時間在腫瘤部位積聚。隱藻菌素1的環氧化物基團可能共價結合至腫瘤細胞中目標受體上。本發明的新的隱藻菌素比隱藻菌素1和8具有潛在的更好的體內活性，顯示出更有利的從相應的氯乙醇前藥在體內形成環氧化物並共價結合至腫瘤細胞中目標受體上的速度。本發明的化合物比隱藻菌素1和21對於水解和溶劑解更為穩定。隱藻菌素1中結合單元C和D的酯鍵對於溫和鹼水解相當敏感，在pH11時裂解為羥基酸，半衰期為0.83小時。在隱藻菌素21中的C-D酯鍵在單元C的C-2上缺乏甲基，該酯鍵以更快的速度打開，半衰期為0.25小時。C-D酯鍵也對溶劑解敏感。當甲醇被用於分離過程中時，會發生顯著的隱藻菌素1和21的甲醇解。隱藻菌素21比起隱藻菌素1來更有可能發生甲醇解。隱藻菌素1顯示出抗腫瘤活性而隱藻菌素21則無活性，這可能是由於隱藻菌素21的C-D酯鍵比起隱藻菌素1的C-D酯鍵在體內的水解速度更快所致。C-D酯鍵的水解也可部分解釋通過腹膜內及皮下給藥時隱藻菌素1體內活性減少的原因。在單元C的C-2上具有兩個甲基的隱藻菌素的C-D酯鍵在pH11時是穩定的，如在隱藻菌素52中所見。本發明的化合物和以前已公開的隱藻菌素化合物可在治療上用作抗腫瘤劑，因而可用於治療腫瘤疾病的方法中。本文中「腫瘤」是指非正常生長的腫瘤，該生長是由於細胞增殖不受正常的生長限制而發生的。本文中「抗腫瘤劑」是指能夠抑制、消除、延緩或逆轉細胞的腫瘤顯型的任何化合物、組合物、混合物、共混物或摻混物。目前用於治療癌症的手段包括化療、外科手術、放療、用生物應答修飾劑治療及免疫治療。每一種治療手段均有特定的適應症，這是本領域的技術人員公知的；可採用其中的一種或全部來達到破壞腫瘤細胞的目的。本發明提供採用一種或多種隱藻菌素的化療方法。此外，由於與其它抗腫瘤劑聯合治療通常比單獨使用一種抗腫瘤劑更為有效，本發明也提供了聯合化療，即採用隱藻菌素與其它抗腫瘤劑聯合的化療。因此，本發明的另一個方面提供了包含治療有效量的至少一種新的本發明的隱藻菌素化合物的組合物，所說的化合物包括其無毒性加成鹽，這種組合物可提供上述的治療效果。這種組合物可含有生理上可忍受的液體、凝膠或固體載體、稀釋劑、助劑和賦形劑。如載體、稀釋劑、助劑和賦形劑可見「UnitedStatesPharmacopeiaVol.XXIIandNationalFormμLaryVolXXII，U.S.PharmacopeiaConvention，Inc.，Rockville，MD(1989)」，該文獻引入本文作參考。其它的治療方法可參見「AHFSDrugInformation，1993年版，AmericanHospitalFormμLaryService，522-660頁」，該文獻引入本文作參考。本發明進一步提供了用於治療腫瘤疾病的藥物組合物，該組合物至少包含一種隱藻菌素化合物和至少一種其它的抗腫瘤劑。可與隱藻菌素聯合使用的抗腫瘤化合物可見「TheMerckIndex，11版MerckCo.，Inc.(1989)pp.Ther16-17」，該文獻引入本文作參考。在本發明的另一個實施方案中，抗腫瘤劑可以是抗代謝物，包括但不限於甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、羥基脲和2-氯脫氧腺苷。在本發明的另一個實施方案中，補充用抗腫瘤劑為烷化劑，包括但不限於環磷醯胺、苯丙氨酸氮芥、馬利蘭、順鉑、苯丁酸氮芥、氮芥。在本發明的另一個實施方案中，抗腫瘤劑可以是植物生物鹼，包括但不限於硫酸長春鹼、硫酸長春新鹼、紫杉酚和鬼臼乙叉苷。在本發明的另一個實施方案中，抗腫瘤劑可以是抗生素，包括但不限於阿黴素(亞德裡亞黴素)、鹽酸柔紅黴素、絲烈黴素c和博來黴素。在本發明的另一個實施方案中，抗腫瘤劑可以是激素，包括但不限於7β，17α-二甲睪酮、diomostavolone、丙酸酯、環硫雄醇、環戊縮環硫雄烷、睪內酮、三苯氧胺、聚磷酸雌二醇、乙酸甲地孕酮、氟硝丁醯胺、硝丁醯胺、和曲洛司坦。在本發明的另一個實施方案中，抗腫瘤劑可以是酶，包括但不限於L-天門冬醯胺酶或氨基吖啶衍生物，其包括但不限於胺苯吖啶。其它的一些抗腫瘤劑包括下述文獻所提供的那些，Skeel，RolandT.，「AntineoplasticDrugsandBiologicResponseModifierClassification，UseandtoxicityofClinicallyUsefμLAgents，」癌症化療手冊(第3版)，LittleBrownCo.(1991)」，該文獻引入本文作參考。本發明的隱藻菌素化合物和組合物可以與其它治療劑以類似的方式給藥於哺乳動物作獸藥用，如用於家畜；或在臨床用於人體。通常，治療的有效劑量將取決於使用的類型及給藥方式，以及特定的個體受治療者需要。通常，以受治療者的體重計，使用劑量為約0.001-1000mg/kg，優選約0.01-10mg/kg。另外，在上述劑量範圍內，可以在延長的時間內(通常超過24小時)不斷地通過輸液給藥，直至得到所需治療效果。的確，藥物劑量及給藥路徑應當根據下述參數進行選擇相對有效性、相對毒性、腫瘤的生長特徵和隱藻菌素對細胞周期的作用效果、藥物動力學、年齡、性別、患者的身體狀況及以前的治療方法。帶有或不帶有其它抗腫瘤劑的隱藻菌素化合物都可以以常規或鹽的形式配製成治療組合物。藥物上可接受的非毒性鹽包括鹼加成鹽(與游離羧基或其它陰離子基團形成的)，它包括與無機鹼形成的鹽，無機鹼的實例氫氧化鈉、鉀、銨、鈣或鐵；與有機鹼形成的鹽，有機鹼的實例異丙基胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因鹼等。這種鹽也可以形成酸加成鹽(與游離陽離子基團形成)，包括與無機酸如鹽酸或磷酸形成的鹽，或與有機酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸。其它的本發明可採用的賦形劑為本領域技術人員可得到的那些，見「UnitedStatesPharmacopeiaVol.XXIIandNationalFormμLaryVolXXII，U.S.PharmacopeiaConvention，Inc.，Rockville，MD(1989)」，該文獻引入本文作參考。在所給的治療組合中用於輸液的特定載體的適應性取決於優選的給藥途徑。例如，抗腫瘤劑可以配製成口服製劑。這種組合物通常優選為液體溶液或懸浮液，或為固體形式。口服製劑通常包括常規採用的添加劑如粘合劑、填充劑、載體、防腐劑、穩定劑、乳化劑、緩衝劑和賦形劑，例如藥品級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這些組合物可為溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊劑、緩釋製劑或粉劑，通常包含1-95％的活性成分，優選2-70％。本發明的組合物可以製備成注射劑，如液體溶液、懸浮液或乳液；適於在注射前溶解、懸浮或乳化在液體中的固體形式。這些注射製劑可以通過皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、鞘內或胸膜內給藥。一種或多種活性成分常常與稀釋劑或賦形劑混合，這些稀釋劑或賦形劑是生理上可忍受的，並與活性成分相容。例如，適宜的稀釋劑和賦形劑為水、生理鹽水、右旋糖、甘油等，及它們的混合物。此外，如果需要的話，組合物可以包含少量的助劑物質，如潤溼劑或乳化劑，穩定劑或pH緩衝劑。本發明進一步提供了使用由所述結構所包括的隱藻菌素化合物抑制哺乳動物細胞增殖的方法，包括使這些細胞與其量足以抑制哺乳動物細胞增殖的隱藻菌素化合物進行接觸。一種優選的方法是抑制過度增殖的哺乳動物細胞的增殖的方法。就本發明而言，「過度增殖的哺乳動物細胞」是指不受特徵性生長限制如既定的細胞死亡(脫噬作用)的哺乳動物細胞。另一個優選的實施方案是哺乳動物細胞為人體細胞。本發明進一步提供了使哺乳動物細胞與至少一種隱藻菌素化合物和至少一種其它的抗腫瘤劑接觸。補充的抗腫瘤劑的類型與前述的那些相同。本發明進一步提供了使用由所述結構所包括的隱藻菌素化合物抑制具有顯性抗藥性(包括具有多重顯性抗藥性)的過度增殖性細胞增殖的方法，該方法是使這些細胞與其量足以抑制哺乳動物細胞增殖的隱藻菌素化合物進行接觸。一個優選的實施方案是哺乳動物細胞為人體細胞。本發明進一步提供了使哺乳動物細胞與至少一種隱藻菌素化合物和至少一種其它的抗腫瘤劑接觸。補充的抗腫瘤劑的類型與前述的那些相同。本發明進一步提供了減輕由於過度增殖的哺乳動物細胞引起的病症如腫瘤的方法，該方法包括將有效量的如上提供的藥物組合物給藥於受治療者，以抑制過度增殖的細胞的增殖。本文中「病症」是指任何由於哺乳動物細胞增殖而引起的疾病，所述細胞的生長不是正常的控制。這類細胞的增殖可能由於腫瘤引起，包括但不限於下述腫瘤乳腺腫瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸瘤、白血病、黑色素瘤、中樞神經系統(CNS)瘤、卵巢腫瘤、前列腺瘤、軟組織或骨，頭及頸的肉瘤、胃包括胰和食管、胃的腫瘤、骨髓瘤、膀胱腫瘤、腎腫瘤、神經內分泌包括甲狀腺和淋巴腫瘤、非淋巴網狀細胞瘤和淋巴網狀細胞瘤。在本發明的另一個實施方案中，腫瘤細胞為人體細胞。本發明還提供了採用隱藻菌素結合其它治療手段以及其它抗腫瘤劑減輕上述病症的方法。這些治療方法及它們對不同腫瘤的適應性可見「CancerPrinciplesandPracticeofOncology，第4版，編者DeVita，V.，Hellman，S.，和Rosenberg.，S.，LippincottCo.(1993)」，該文獻引入本文作參考。在本發明中，隱藻菌素化合物顯示出有效在地破壞培養細胞中的微管結構。此外，與長春生物鹼不同，隱藻菌素化合物是造成耐藥的P-糖蛋白的不良底物。隱藻菌素1為藍綠藻(藍藻細菌)念珠藻屬命名為GSV224的菌珠的主要細胞毒素，對小鼠的移植腫瘤具有極佳的活性。該環狀二縮肽以前是從保藏號53789的念珠藻屬菌珠ATCC分離出來，作為抗菌劑使用，其大體結構是以前測得的。現在，使用化學和光譜技術已建立了這種潛在重要的藥物的相對及絕對立體化學。24個其它隱藻菌素化合物，即隱藻菌素2-7、16-19、21、23、24、26、28-31、40、43、45、49、50和54也從GSV224中分離出來，並測定了它們的結構及細胞毒性。在化學及藥物上描述了若干衍生物及其降解產物。下列實施例用於說明本發明的一些優選的實施方案，但本發明並不限於此。實驗部分在隨即公開的實驗中，除非有另外的指示，所有的重量皆表示為克(g)、毫克(mg)、微克(μg)、納克(ng)、皮克(pg)、摩爾(mol)或毫摩爾(mnol)，所有的濃度皆表示為體積百分數(％)、摩爾(M)、毫摩爾(mM)、微摩爾(μM)、納摩爾(nM)、皮摩爾(pM)或當量(N)，所有的體積皆表示為升(L)、毫升(mL)或微升(μL)，而長度測量是以毫米(mm)為單位。下列實施例用來說明本發明隱藻菌素化合物的分離和合成以及它們作為治療劑的用途。在對1000種以上的藍-綠藻(藍細菌)提取物進行抗腫瘤活性篩選的過程中，發現念珠藻菌屬GSV224的親酯性提取物具有強烈的細胞毒性3，表現出對KB(一種人鼻咽癌細胞系)的最小抑制濃度(MICs)為0.24ng/mL，而對LoVo(一種人結腸直腸腺癌細胞系)為6ng/mL。更重要的是，該提取物在Corbett鑑定中顯示出顯著的腫瘤選擇性細胞毒性4，5。對藻提取物進行生物鑑定監測下的反相色譜，得到主要是隱藻菌素1的餾分，這是一種早先由Merck研究人員從念珠藻菌屬ATCC53789中分離出的潛在的殺真菌劑6，7，而且發現它對隱球菌屬的菌株非常具有活性。隱藻菌素1是造成念珠藻菌屬GSV224原藻提取物具有細胞毒性的最主要原因，而且其純化合物的IC50值對KB和LoVo分別為3和5pg/mL。在Corbett鑑定中發現隱藻菌素1對腫瘤具有強烈的選擇性，並且對藥物敏感性和抗藥性腫瘤細胞具有相同的細胞毒性。免疫螢光鑑定說明隱藻菌素1和靶細胞間的相互作用與長春花鹼相似，但與後一藥物不同的是作用過程時間較長且沒有形成類晶體。在初步體內實驗中，隱藻菌素1對移植到小鼠中的腫瘤顯示出非常具有前景的活性。念珠藻菌屬GSV224中存在許多少量的其它隱藻菌素化合物。通過1∶5二氯甲烷/乙腈提取藻並對提取物反相HPLC可以分離出其中的21種，只有這21種的量足以進行結構測定和體內抗腫瘤評價。用65∶35乙腈/水從反相閃式柱中洗脫得到的餾分中除了隱藻菌素1外，還有隱藻菌素2，3，4，16，17，18，19，21，23，24，26，28，29，30，31，40，43，45，49，50和54。當藻用甲醇提取並用甲醇/水進行反相色譜時發現的化合物僅有隱藻菌素2，3，4，5，6和7。用3∶1甲醇/水洗脫得到隱藻菌素2，3，4，5和6，而隱藻菌素7的發現是在較早期用1∶3甲醇/水洗脫的較少細胞毒性餾分中。無環隱藻菌素5，6和7似乎是在分離過程中通過降解隱藻菌素1產生的後生物。隱藻菌素3和5似乎與Merck研究人員從隱藻菌素1製備的殺真菌半合成化合物8，9一樣。用鋅-銅偶聯劑或用四碘化二磷處理隱藻菌素1製備得到隱藻菌素38。隱藻菌素5由甲醇解隱藻菌素1製得9。實施例1結構測定新化合物，即隱藻菌素2、4、6、7、8、9、10、12、14、16、17、18、19、21、23、24、26、28、29、30、31、40、43、45、49、50和54以及先前所公開的化合物，利用本領域技術人員公知的方法以直截了當的方式進行其結構的測定。質譜數據符合其分子組成。可以從COSY、HMQC、HMBC和NOESY光譜獲得的質子和碳NMR數據中彙編出這些縮肽型化合物的所有大體結構。通過氣相色譜質譜分析證實每種化合物中存在各種羥基和胺基酸單元。結合使用化學降解技術和在隱藻菌素化合物合適衍生物上進行的特定分析技術來測定其完整結構，包括其絕對的立體化學結構。實施例2構效關係(SAR)為了探究隱藻菌素1最佳活性所需的結構特點，將本說明書描述的所有化合物進行評定，評價其對KB(人鼻咽癌)、LoVo(人結腸癌)和SKOV3(人卵巢癌)細胞系的細胞毒性。IC50值列於表1和2。經過對細胞毒性的比較，發現完整的大環內酯環、7，8-環氧-5-羥基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸單元(見圖1的單元A)中的環氧基和甲基以及雙鍵、3-(3-氯-4-甲氧苯基)丙氨酸單元(單元B)中的氯和0-甲基、3-氨基-2-甲基丙酸單元(單元C)中的甲基以及閃白酸單元(單元D)中的異丁基是隱藻菌素1最佳細胞活性所必需的。隱藻菌素8的有效的細胞毒性最有可能由於具有掩蔽環氧化物作用的氯乙醇官能團。還使用Corbett測定法4(一種常用於抗真菌和抗細菌試驗的盤擴散鑑定模型)評定出最具活性的化合物，評價它們對四種不同細胞型的選擇細胞毒性，這四種細胞型即鼠白血病(L1210或P388)、鼠實體瘤(結腸腺癌38、胰管腺癌03、乳腺癌M16/M17)、人實體瘤(結腸CX-1，HCT8，H116；肺H125，乳房MX-1，MCF-7)和低惡性纖維細胞(LML)。示於表1的結果表明隱藻菌素1-5和8對實體瘤和白血病均無選擇性，而對腫瘤細胞系包括耐藥細胞如M17具有相同的活性。沒有一種化合物對任何250區單位(即7.5mm)實體瘤細胞系的抑制區比白血病細胞系的抑制區大。但是，隱藻菌素1-5和8對所有腫瘤細胞系的抑制區(400區單位)明顯比對纖維細胞LML的抑制區大。已診斷發現LML對臨床上使用的細胞毒性劑比腫瘤細胞表現得更像普通細胞(見表1中對5-氟尿嘧啶、etoposide和紫杉酚的Corbett鑑定數據)。由於細胞毒性的差異＞250區單位，所以隱藻菌素1-5和8對腫瘤具有選擇性。這些化合物由此成為體內試驗的選用品。隱藻菌素1對植入小鼠中的鼠及人腫瘤具有廣譜活性，包括耐藥的腫瘤(表3)。在SCID小鼠試驗中，它對五種早期階段鼠腫瘤以及兩種早期階段人腫瘤的活性很顯著，它的腫瘤負擔T/C(處理動物的平均腫瘤負擔/未處理動物的平均腫瘤負擔)值低於10％，其中五種鼠腫瘤是結腸腺癌#38和#51、紫杉酚敏感性和紫杉酚抗性乳腺#16/C/RP和胰管腺癌#03，兩種人腫瘤是MX-1乳腺和H125腺鱗狀肺。T/C值小於42％被認為是NCI標準活性，T/C值小於10％則認為具有卓越活性和潛在的NCI標準臨床活性4。兩個實驗都證明總的(腫瘤細胞)對數殺傷值為2.0。總對數殺傷值定義為T-C/3.2Td，其中T是處理組的腫瘤達到750mg的平均時間(按天計)，C是對照組腫瘤達到750mg的平均時間(按天計)，而Td是腫瘤體積增加一倍的時間。在藥物處理5-20天的時間內，總對數殺傷值＞2.8，2.0-2.8，1.3-1.9，0.5-0.8以及＜0.5分別計分作++++、+++、++、+和-(無效)。+++至++++的活性值表現為臨床活性，也是有效地部分抑制或全部抑制大部分小鼠移植實體瘤100-300mg大小的腫瘤塊所必需的。隱藻菌素8也對植入的小鼠腫瘤具有廣譜活性(表4)。它對所有確定日期試驗的腫瘤都具顯著的活性，它的腫瘤負擔T/C值＜10％，但更重要的是其總對數殺傷值為+++至++++，並且有些治療作用。在一個進行確定日期的實驗中可以看到隱藻菌素35也具有良好的體內活性。在試驗隱藻菌素1和8過程中觀察到的致死毒性是由白細胞減少引起的，所有臨床使用的抗腫瘤藥物中都會引起白細胞減少。實施例3培養條件念珠藻菌屬GSV224從密西根州立大學(MichiganStateUniversity)MSU-DOE植物研究實驗室的C.P.Wolk教授處獲得，念珠藻菌屬ATCC53789由AmericanTypeCμLtureCollection處購買。將1L燒瓶的藻培養物接種到20L含有無機培養基的高壓滅菌玻璃壇中，稱為改進的BG-113，用NaOH調整pH至7.0。用冷白螢光管的光線以200μmol光子/m/秒的入射強度不停地照射培養物(光合成活性輻射)，並且在24±1℃下以5L/min的速率通入含有0.5％CO2的空氣混合物。一般在21天後通過過濾得到培養物。凍幹的念珠藻菌屬GSV224和念珠藻菌屬ATCC53789的平均得率分別為0.61和0.3g/L培養物。實施例4分離方法A用2L的1∶5CH2Cl2/CH3CN提取凍幹的念珠藻菌屬GSV224(50g)48小時，並對提取物進行真空濃縮，得到暗綠色固體。將殘餘物(1g；KBMIC0.24ng/mL)上到包被ODS的矽膠柱(55g，7×5cm)上，並且用1∶3CH3CN/H2O(0.8L)、1∶1CH3CN/H2O(0.8L)、65∶35CH3CN/H2O(1.0L)、MeOH(0.8L)和CH2Cl2(0.5L)進行閃式色譜分離。將65∶35CH3CN/H2O洗脫的餾分(420mg；KBMIC14pg/mL)進行反相HPLC(EconosilC18，10μ，25cm×21.5cm，250nm下UV檢測，CH3CN/H2O，流速6mL/min)，得到隱藻菌素1(tR49.3min，220mg)和大量雜質餾分。將EconosilC18柱在tR28.8min洗脫下來的餾分通過正相HPLC(Econosil矽膠5μ柱體，250×4.6mm，6∶4乙酸乙酯/己烷，3mL/min)進一步純化，得到隱藻菌素16(3.0mg)。將EconosilC18柱在tR32.5min洗脫下來的餾分於Econosil矽膠柱上進行HPLC，使用55∶45乙酸乙酯/己烷以3mL/min的速率洗脫，得到隱藻菌素24(0.8mg)。將EconosilC18柱在tR35.5min洗脫下來的餾分於Econosil矽膠柱上進行兩次HPLC，先使用1∶1乙酸乙酯/己烷以3mL/min的速率洗脫，再使用4∶6乙酸乙酯/二氯甲烷以2.5mL/min的速率洗脫，得到隱藻菌素23(1.2mg)和隱藻菌素43(0.1mg)。將EconosilC18柱在tR39.5min洗脫下來的餾分於Econosil矽膠柱上進行HPLC，用1∶1乙酸乙酯/己烷以3mL/min的速率洗脫，得到隱藻菌素2(6mg)和隱藻菌素21(14mg)以及在tR32.5min洗脫的隱藻菌素複合混合物。將這個從400g幹藻中蓄積下來的最後部分的餾分，依次在半製備柱(partisilC18，250×9.4mm，10μ)上用35∶65水/乙腈和反相分析柱(Econosil，150×4.6mm，5μ)上用5∶4∶1水/乙腈/甲醇以1.3mL/min的速率進行色譜分離，得到隱藻菌素50(tR34.8min，0.4mg)和隱藻菌素40(tR38.8min，0.3mg)。將EconosilC18柱在tR44.5min洗脫下來的餾分於Econosil矽膠柱上進行HPLC，使用1∶1乙酸乙酯/己烷以3mL/min的速率洗脫，得到隱藻菌素17(0.3mg)。通過正相HPLC對EconosilC18柱在tR54.5min洗脫的餾分(為隱藻菌素1的一個肩峰)進行純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷進行洗脫得到隱藻菌素45(tR6.7min，0.1mg)、隱藻菌素26(tR8.9min，0.5mg)和隱藻菌素54(tR19.8min，＜0.1mg)。將EconosilC18柱洗脫的寬峰餾分(tR58-70min)在Econosil矽膠柱上進行HPLC，使用43∶57乙酸乙酯/己烷以2.5mL/min的速率洗脫，得到隱藻菌素4(tR19.6min，1.5mg)、隱藻菌素31(tR9.4min，0.8mg)、隱藻菌素19(tR25.8min，0.3mg)、隱藻菌素49(tR28min，0.1mg)、隱藻菌素28(tR29.0min，0.5mg)、隱藻菌素29(tR52.5min，2.0mg)和隱藻菌素30(tR49min，3.0mg)。經過反相HPLC(EconosilC18，10μ，250×10mm，3∶1甲醇/水)後，隱藻菌素29和30得到純化。將EconosilC18柱在tR78.9min洗脫下來的餾分於Econosil矽膠柱上進行HPLC，得到隱藻菌素3(tR16.4min，3.0mg)。將EconosilC18柱在tR82.8min洗脫下來的餾分於Econosil矽膠柱上進行HPLC，使用45∶55乙酸乙酯/己烷以3mL/min的速率洗脫，得到隱藻菌素18(tR19.2，0.8mg)。方法B用700mL和400mL的MeOH兩次提取凍幹的念珠藻菌屬GSV224(12.23g)，分別提取12小時和5小時(h)。合併提取物並且真空濃縮得到1.84g暗綠色固體，將其在水和CH2Cl2之間萃取。親脂部分(0.65g；KBMIC0.24ng/mL)在包被ODS的矽膠柱(55g，7×5cm)上用1∶3MeOH/H2O(0.8L)、1∶1MeOH/H2O(0.8L)、3∶1MeOH/H2O(0.8L)、MeOH(0.8g)和CH2Cl2(0.5L)進行閃式色譜。對3∶1MeOH/H2O洗脫的餾分(22mg；KBMIC14pg/L)(該餾分是全部細胞毒性的主要因素)進行反相HPLC(EconosilC18，10μ，250×10mm，250nm下UV檢測，流速3mL/min)，用1∶5MeOH/H2O作為洗脫劑，得到隱藻菌素7(tR7.6min，0.2mg)、隱藻菌素5(tR15.4min，2.3mg)、隱藻菌素2(tR16.0min，1.0mg)、1(tR19.0min，12.0mg)、隱藻菌素4(tR26.5min，1.2mg)和隱藻菌素3(tR30.2min，1.4g)。從其中一種培養物中，用1∶3MeOH/H2O在閃式柱上洗脫的餾分(8.1mg)顯示較輕微的細胞毒性(KBMIC2μg/mL)。HPLC純化之，用2∶3MeOH/H2O洗脫得到隱藻菌素G(7，tR6.0min，2.4mg)。實施例5隱藻菌素1-7的光譜數據光譜數據中，黑斜體字母指圖1中的單元A-D。隱藻菌素1[α]D+33.8(MeOH，c1.83)；UVλmax(∈)208(42,400)，218(33,700)，228(23,800)，280(2,210)；CD[θ]202+15,900，[θ]206+64,900，[θ]214+26,900，[θ]224+46,300，[θ]237+10,500，IR(CHCl3)vmax3425，2963，1751，1719，1677，1502，1259cm-1，EIMSm/z(相對強度)654/656(20/9)，412/414(33/12)，280/282(31/12)，227(80)，195/197(92/44)，91(100)；高分辨EIMSm/z6542665(calee按C35H43CIN2O8，計算4.3mmu誤差)，1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)7，8-環氧-5-羥基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.74(2，dt；15.5和0.9).6.68(3，ddd；15.5，9.6和5.2)2.45(4，ddd；14.2，11.1和9.6)，2.55(4，brdd；14.2和5.2)，5.16(5，ddd；11.1，4.9和1.9)，1.80(6，m)，1.14(6-Me，d；7.1)，2.92(7，dd；7.5和2.0)，3.69(8，d；2.0)，7.25(10/14，m)，7.34-7.39(11/12/13，m)；閃白酸(D)4.83(2，dd；6.8和3.3)，1.70(3，m)，1.36(3，m)，1.70(4，m)，0.86(5，d；6.6)，0.85(4-Me，d；6.6)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.71(2，m)，1.22(2-Me，d；7.1)，3.30(3，ddd；13.4，5.8和3.8)，3.48(3，ddd；13.4，6.3和5.8)，6.93(3-NH，brt；5.8)；3-氯-4-甲氧苯基丙氨酸(B)4.80(2，ddd；8.7，7.3和5.4)，5.61(2-NH，d；8.7)，3.03(3，dd；14.4和7.3)，3.13(3，dd；14.4and5.4)，7.21(5，d；2.1)，3.87(7-OCH3，s)，6.83(8，d；8.5)，7.07(9，dd；8.5和2.1)13CNMR(CDCl3)單元(碳位)A165.3(1)，125.3(2)，141.0(3)，36.7(4)，76.2(5)，40.6(6)，13.5(6-Me)，63.0(7)，59.0(8)，136.7(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.5(12)；D170.7(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.5(4)，22.9(5)，21.3(4-Me)；C175.6(1)，38.2(2)，14.1(2-Me)，41.1(3)；B170.9(1)，53.6(2)，35.0(3)，129.7(4)，131.0(5)，122.4(6)，154.0(7)，56.1(7-OCH3)，112.2(8)，128.4(9)隱藻菌素2[α]D+20.4(MeOH，c0.54)；UVλmax(∈)206(43,800)，218(37,500)，232(22,900)，278(2,410)；CD[θ]203+54,100，[θ]212+16,500，[θ]225+53,600，[θ]236-14,000.IR(CHCl3)vmax3423，3029，2961，1742，1724，1678，1512，1258cm-1.EIMSm/z(相對強度，排布)620(11，M+)，431(3)，378(8)，377(6)，311(11)，246(10)，244(8)，227(14)，195(17)，161(84，CH3O-C6H4-CH＝CH＝CO+)，121(79，CH3O-C6H4-CH2+)，91(100)；高分辨EIMSm/z620.3094(按C35H44N2O8，計算0.3mmu誤差)；161.0605(按C10H9O2，計算-0.2mmu誤差)；121.0658(按C8H9O，計算-0.4mmu誤差)1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)7，8-環氧-5-羥基-6-甲基-8-苯基-2-α辛烯酸id(A)5.71(2，dd；15.4和1.3)，6.70(3，ddd；15.4，10.2和5.0)，2.45(4，m)，2.55(4，m)，5.18(5，ddd；11.3，4.8和2.0)，1.79(6，m)，1.14(6-Me，d；7.0)，2.92(7，dd；7.7和2.0)，3.68(8，d；2.0)，7.24(10/14，m)，7.34-7.39(11/12/13，m)；閃白酸(D)4.82(2，dd；10.1和3.7)，1.70(3，m)，1.33(3，m)，1.70(4，m)，0.86(5，d，6.4)，0.84(4-Me，d；6.4)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.68(2，m)，1.23(2-Me，d；7.3)，3.39(3-H2，m)，7.02(3-NH，brt；6.0)；O-鄰甲基酪氨酸(B)4.79(2，ddd；8.1，7.0和5.7)，5.55(2-NH，d；8.1)，3.07(3，dd；14.5和7.0)，3.13(3，dd；14.5和5.7)，7.10(5/9，d；8，6)，6.81(6/8，d；8.6)，3.78(7-OCH3，s).13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.1(1)，125.1(2)，141.1(3)，36.7(4)，76.0(5)，40.7(6)，13.6(6-Me)，63.0(7)，59.0(8)，136.7(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.5(12)；D170.6(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.5(4)，21.3(5)，22.9(4-Me)；C176.0(1)，38.1(2)，14.2(2-Me)，40.7(3)；B171.1(1)，53.9(2)，35.3(3)，131.0(4)，130.2(5/9)，114.1(6/8)，158.6(7)，55.2(7-OCH3).隱藻菌素3[α]D+20.3°(MeOH，c1.13)；UVλmax(∈)206(51,700)，218(31,200)，230(22,900)，246(18,800)，280(3,230)；CD[θ]205+50,000，[θ]212-390，[θ]218-47,200，[θ]233-100，[θ]251+33,400，[θ]271+4,310；IR(CHCl3)vmax417，2926，1742，1721，1676，1499，1336cm-1.EIMSm/z(相對強度)638/640(2/0.7，M+)，412/414(63/19)，280/282(15/5)，227(100)，195(63)，91(98)；highresolutionEIMSm/z638.2764(按forC35H43ClN2O7，-0.5mmu誤差)，412.1516(按C20H27ClNO6，計算1.1mmu誤差)，227.1293(按rC15H17NO，計算1.0mmu誤差)1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)5-羥基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.77(2，d；15.5)，6.68(3，ddd；15.5，9.5和5.3)，2.37(4，m)，2.54(4，m)，5.01(5，ddd；11.4，6和1.5)，2.56(6，m)，1.14(6-Me，d；7.0)，6.01(7，dd；15.8和8.8)，6.41(8，d；15.8)，7.28-7.34(10/11/13/14，m)，7.23(12，m)；閃白酸acid(D)4.84(2，dd；10.1和3.6)，1.62(3，m)，1.36(3，m)，1.62(4，m)，0.77(5，d；6.5)，0.73(4-Me，d；6.3)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.71(2，m)，1.22(2-Me，d；7.3)，3.28(3，dt；13.5和7.0)，3.50(3，ddd；13.5，4.9和4)，6.93(3-NH，brt；6.3)；3-氨-4-甲氧苯基丙氨酸(B)4.82(2，m)，5.64(2-NH，d；8.8)，3.05(3，dd；14.5和7.0)，3.13(3，dd；14.5和5.5)，7.22(5，d；2.2)，3.87(7-OCH3，s)，6.84(8，d；8.5)，7.08(9，dd；8.5和2.2).13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.4(1)，125.2(2)，141.4(3)，36.5(4)，77.1(5)，42.3(6)，17.3(6-Me)，130.1(7)，130.0(8)，136.7(9)，126.1(10/14)，128.6(11/13)，128.4(12)；D170.1(1)，71.6(2)，39.5(3)，24.5(4)，21.2(5)，22.7(4-Me)；C175.6(1)，38.3(2)，14.0(2-Me)，41.2(3)；B170.9(1)，53.5(2)，35.1(3)，129.8(4)，131.0(5)，122.4(6)，154.0(7)，56.1(7-OCH3)，112.2(8)，127.6(9).隱藻菌素4[α]D+36.7°(MeOH，c1.93)；UV)λmax(∈)206(41,800)，228(25,000)，240(21,200)，248(22,500)，280(3,000)，290(1,230)；CD[θ]205+63,900，[θ]211+3,040，[θ]218-71,900，[θ]229-11,700，[θ]234-130，[θ]252+47,500，[θ]270+5,400.IR(CHCl3)vmax3410，2962，2917，1741，1718，1678，1511，1251cm-1.EIMSm/z(相對強度)604(2，M+)，378(74)，246(11)，227(46)，161(100)，91(96)；hig高分辨ionEIMSm/z604.3127(按C35H44N2O7，計算2.2mmu誤差)，378.1910(按rC20H28NO8，計算0.7mmu誤差)，227.1293(按C15H17NO，計算1.7mmu誤差)，161.0605(按C10H9O2，計算0.2mmu誤差)1HNMR(CDCl3)am氨基或羥基酸單元δ(碳位多重峰；JinHz)5-羥基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.74(2，dd；15.3和1.2)，6.71(3，ddd；15.3，10.3和5.0)，2.37(4，m)，2.53(4，m)，5.03(5，ddd；11.2，6.4和2.0)，2.55(6，m)，1.13(6-Me，d；6.8)，6.01(7，dd；15.8和8.8)，6.40(8，d；15.8)，7.28-7.37(10/11/13/14，m)，7.22(12，m)；閃白酸(D)4.84(2，dd；10.1和3.6)，1.65(3.m)，1.34(3，m)，1.65(4，m)，0.75(5，d；6.5)，0.72(4-Me，d；6.3)；3-氨基-2-甲基丙碳ionicacid(C)2.69(2，m)，1.22(2-Me，d；7.5)，3.39(3-H2，m)，7.03(3-NH，brt；6.0)；O-鄰甲基酪氨酸(B)4.79(2，m)，5.61(2-NH，d；7.8)，3.08(3，dd；14.5and7.0)，3.13(3，dd；14.5和5.3)，7.11(5/9，d；8.8)，6.81(6/8，d；8.8)，3.78(7-OCH3，s).13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.3(1)，125.1(2)，141.5(3)，36.5(4)，77.1(5)，42.3(6)，17.3(6-Me)，130.1(7)，131.8(8)，136.7(9)，126.2(10/14)，128.7(11/13)，127.6(12)；D170.8(1)，71.6(2)，39.5(3)，24.5(4)，21.2(5)，22.7(4-Me)；C175.9(1)，38.2(2)，14.2(2-Me)，40.9(3)；B171.2(1)，53.8(2)，35.3(3)，131.0(4)，130.2(5/9)，114.1(6/8)，158.6(7)，55.2(7-OCH3).隱藻菌素5[α]D+36.0°(MeOH，c0.55)；UVλmax(∈)206(45,600)，218(37,700)，280(3,390)，286(3,480)，325(2,080)；CD[θ]203+7,710，[θ]206+29,000，[θ]210+21,400，[θ]222+59,800，[θ]234+12,800，[θ]241+13,700.IR(CHCl3)vmax3426，2958，1728，1672，1502，1259cm-1.EIMSm/z(相對強度)686/688(0.1510.05)，655/657(1/0.3)，654/656(1.5/0.5)，311/313(75/27)，195(66)，155(54)121(51)，91(100)；高分辨resolutionEIMSm/z686.2983(按C36H47CIN2O9，計算-1.3mm誤差).1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單位δ(碳位，多重峰；JinHz)7，8-環氧-5-羥基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.87(2，d；15.3)，6.72(3，dt；15.3和6.8)，2.60(4，m)，2.52(4，ddd；15.2，7.8，和6.8)，5.11(5，ddd；12.3，7.8，和7.1)，1.87(6，m)，1.12(6-Me，d；7.1)，2.91(7，dd；7.3和2.1)，3.70(8，d；2.1)，7.24(10/14，brd；7.4)，7.29-7.36(11/12/13，m)；閃白酸(D)4.09(2，m)，2.86(2-OH，brd，6.1)，1.83(3，m)，1.42(3，m)，1.86(4，m)，0.90(5，d；6.6)，0.87(4-Me，d；6.8)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)3.64(1-OCH3，s)，2.60(2，m)，1.07(2-Me，d；7.3)，3.27(3，ddd；13.5，8.0和5.5)，3.39(3，m)，6.32(3-NH，t；5.4)；3-氯-4-甲氧苯基丙氨酸(B)4.59(2，dt；6和7.5)，6.30(2-NH，d；7.5)，2.95(3，dd；13.6and7.5)，3.0(3，dd；13.6和6.0)，7.2(5，d；2.1)，3.86(7-OCH3，s)，6.84(8，d；8.5)，7.05(9，dd，8.5；2.1).13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A164.8(1)，126.5(2)，139.2(3)，34.4(4)，75.5(5)，39.2(6)，12.9(6-Me)，63.3(7)，58.7(8)，136.8(9)，125.7(10/14)，128.6(11/13)，128.4(12)；D175.1(1)，69.2(2)，43.2(3)，24.3(4)，21.2(5)，23.2(4-Me)；C175.4(1)，51.9(1-OMe)，39.1(2)，14.7(2-Me)，41.6(3)；B170.6(1)，54.6(2)，37.4(3)，129.5(4)，131.0(5)，122.4(6)，154.1(7)，56.1(7-OMe)，112.2(8)，128.4(9).隱藻菌素6D+17.1°(MeOH，c1.1)；UVλmax(∈)206(40,000)，218(30,100)，228(21,400)，282(2,430)；CD[θ]203+37,700，[θ]210-5,430，[θ]213-1,260，[θ]221+24,100，[θ]232+8,480，[θ]240+13,400，[θ]254+790.IR(CHCl3)vmax3425，3006，2956，1726，1672，1641，1502，1462，1259cm-1.FABMS(硫甘油)m/z，(相對強度)573/575(13/6)[M-H2O]+，217(26)，91(100).1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；IinHz)5，7，8-三羥基-6-甲基-8苯基-2-辛烯酸(A)5.92(2，dt；15.0和1.5)，6.94(3，dt；15和7.5)，2.51(4，m)，2.64(4，m)，3.97(5，ddd；9.3，6.5和4.5)，2.03(6，m)，1.10(6-Me，d；6.5)，3.70(7，dd；9.0和7.5)，4.64(8，d7.5)，7.33-7.39(10/11/13/14，m)，7.28(12，tt；6.5和2.0)；3-氯-4-甲氧苯基丙氨酸(B)4.60(2，td；8.0和6.0)，6.09(2-NH，brd；8.0)，2.96(3，dd；13.8和8.0)，3.02(3，dd；13.8和6.0)，7.22(5.d；2.0)，3.86(7-OCH3，s)，6.84(8，d；8.5)，7.07(9，dd；8.5和2.0)3-氨基-2-甲基丙酸(C)3.63(1-OCH3，s)，2.58(2，m)，1.07(2-Me，d；7.0)，3.24(3，ddd；13.8，8和6.5)，3.41(3，ddd；13.8，6.5和4.8)，6.21(3-NH，brt；6.5).13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.2(1)，125.6(2)，141.3(3)，36.9(4)，82.5(5)，46.3(6)，14.3(6-Me)，85.1(7)，84.8(8)，140.9(9)，125.8(10/14)，128.6(11/13)，127.8(12)；B170.6(1)，54.5(2)，37.3(3)，129.6(4)，131.0(5)，122.5(6)，154.1(7)，56.1(7-OCH3)，112.2(8)，128.5(9)C52.0(1-OCH3)，175.4(1)，39.2(2)，14.7(2-Me)，41.6(3).隱藻菌素7D-51.9°(MeOH，c0.89)；UVλmax(∈)206(23,400)，220(14,900)，282(1,670)；CD[θ]202+35,400，[θ]206-1,730，[θ]211-19,200，[θ]220-15,800，[θ]232+29,000，[θ]263+2,040.IR(CHCl3)vmax3426，2946，1732，1675，1501，1258cm-1.EIMSm/z(相對強度)455/457(1/0.3，[M-2H2O]+)，105(100)，77(98)；FABMSm/z(magicbulletmatrix)496/498[M-H2O+Na]+，(硫甘油基質)474/476[M-H2O1+H]+.1HNMR(CD3OD)；氨基或羥基酸單元α(碳位，多重峰；JinHz)5，7，8-三羥基-6-甲基l-8-苯基l-2-辛烯酸(A)6.06(2，ddd；15.5，1.3和1.0)，6.80(3，dt；15.5，和7.5)，2.49(4，m)，2.59(4，m)，3.92(5，ddd；9.5，6.3和4.7)，1.95(6，m)，1.08(6-Me，d；6.7)，3.59(7，dd；9.0和7.8)，4.56(8，d；7.8)，7.37(10/14，brd；7.3)，7.31(11/13，brt；7.3)，7.24(12，tt；7.3和1.5)；3-氨-4-甲氧苯基丙氨酸(B)4.52(2，dd；6.9和5.0)，2.93(3，dd；13.8和6.9)，3.15(3，dd；13.8和5.0)，7.20(5，d；2.2)，3.78(7-OCH3，s)，6.88(8，d；8.4)，7.08(9，dd；8.4和2.2).13CNMR(CD3OD)單元δ(碳位)A167.4(1)，127.6(2)，140.9(3)，37.9(4)，84.0(5)，47.6(6)，14.4(6-Me)，86.0(7)，85.8(8)，142.9(9)，127.1(10/14)，129.3(11/13)，128.5(12)；B177.6(1)，57.3(2)，38.2(3)，132.8(4)，132.1(5)，122.9(6)，155.0(7)，56.5(7-OCH3)，113.2(8)，130.1(9).隱藻菌素16[α]D+41.3°(MeOH，c5.2)；UVλmax(∈)242(4963)，280(2430)，286(2212)；IR(淨相)vmax3402，3270，2960，1748，1724，1676，1514，1466，1343，1239，1177cm-1；EIMSm/z(相對強度y)640/642(66/27)，398/400(47/16)，265(55)，227(93)，181(100)；hig高分辨itionEIMSm/z640.25676(calcd按C34H41ClN2O8，計算-1.6mmu誤差)1HNMR(CDCl3)am氨基或羥基酸單元δ(碳位ition，m多重峰；JinHz)7，8-環氧-5-羥基y-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.74(2，d；16)，6.67(3，ddd；15.3，9.7and5.5)，2.45(4，dt；14.3and10.4)，2.55(4，brdd；14.3和5.3)，5.15(5，ddd；11.2，4.8和1.8)，1.8(6，m)，1.14(6-Me，d；7.0)，2.92(7，dd；7.5和2.0)，3.69(8，d；2.0)，7.24-7.26(10/14，m)，7.33-7.39(11/12/13，m)；3-氯-4-羥苯基丙氨酸(B)4.8(2，m)，5.64(2-NH，d；8.8)，3.03(3，dd；14.5和7.0)，3.11(3，dd；14.4和5.6)，7.17(5，d；2.2)，5.61(7-OH，s)，6.91(8，d；8.3)，7.0(9，dd；8.3和2.2)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.71(2，m)，1.22(2-Me，d；7.3)，3.28(3，dt；13.6和6.8)，3.49(3，ddd；13.6，5和4.1)，6.92(3-NH，brt；6.1)；閃白酸(D)4.83(2，dd；10.1和3.3)，1.36(3，m)，1.67-1.75(3，m)，1.67-1.75(4，m)，0.85(5，d；7.5)，0.86(4-Me，d；6.8).13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.3(1)，125.3(2)，141.0(3)，36.7(4)，76.2(5)，40.6(6)，13.5(6-Me)，63.0(7)，59.0(8)，136.8(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.6(12)；B170.9(1)，53.6(2)，35.1(3)，129.9(4)，129.6(5)，120.0(6)，150.4(7)，116.4(8)，129.2(9)；C175.6(1)，38.3(2)，14.1(2-Me)，41.1(3)；D170.8(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.6(4)，21.3(5)，22.9(4-Me).隱藻菌素17[α]D+27.8°(CHCl3c.0.37)；UVλmax(∈)248(14740)，268(8100)，278(3400)，284(2840)；IR(淨相)vmax3412，2958，1750，1723，1668，1504，1463，1290，1177，751cm-1；EIMSm/z(相對強度)624/626(10/3)，398/400(95/35)，284(100)，149(95)；高分辨EIMSm/z624.26161(按C34H41ClN2O7，計算-1.4mmu誤差)1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)5-羥基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸acid(A)5.77(2，d；15.4)，6.67(3，ddd；15.4，9.5，和5.3)，2.37(4，m)，4.99(5，ddd；11.2，6.3，和1.6)，2.54(6，m)，1.14(6-Me，d；6.7)，6.01(7，dd；15.7.和8.7)，6.41(8，d；15.9)，7.28-7.34(10/11/13/14，m)，7.23(12，m)；3-氯-4-羥基苯丙氨酸(B)4.82(2，m)，5.63(2-NH，d；8.7)，3.12(3，dd；14.7，and5.6)，3.03(3』，dd；14.7，and7.1)，7.18(5，d；2.0)，5.47(7-OH，brs)，6.91(8，d；8.3)，7.02(9，dd；8.3，和2.0)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.71(2，m)，1.21(2-Me，d』6.9)，3.25(3，m)，3.52(3』，m)，6.89(3-NH，brt；6.1)；閃白酸(D)4.84(2，dd；9.6，和3.1)，1.62(3，m)，1.36(3』，m)，1.62(4，m)，0.77(5，d』6.5)，0.73(4-Me，d；6.5)；13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.4(1)，125.3(2)，141.3(3)，36.5(4)，77.1(5)，42.3(6)，17.3(6-Me)，130.0(7)，129.9(8)，136.7(9)，126.2(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B170.9(1)，53.5(2)，35.1(3)，129.6(4)，131.9(5)，126.2(6)，150.3(7)，116.3(8)，127.6(9)；C175.9(1)，38.4(2)，13.9(2-Me)，41.3(3)；D170.9(1)，71.6(2)，39.5(3)，24.5(4)，21.2(5)，22.7(4-Me).隱藻菌素18[α]D+54.9°(MeOH，c0.93)；UVλmax(∈)250(20518)，284(3857)；IR(淨相)vmax3411，3271，2966，1746，1728，1668，1505，14631258，1178cm-1；EIMSm/z(相對強度)638/640(4.5/1.1)，412/414(59/19)，280(17)，227(100)；高分辨lutionEIMSm/z638.272934(按C35H43ClN2O7，計算2.9mmu誤差)1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)5-羥基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.76(2，d；15.5)，6.65(3，ddd；15.4，9.2和6.2)，2.38-2.47(4，m)，5.08(5，ddd；10.6，4.9和2.2)，2.58(6，m)，1.15(6-Me，d；6.8)，6.07(7，dd；15.9和8.5)，6.43(8，d；15.9)，721-7.35(10/11/12/13/14，m)；3-氯ro-4-甲氧基-苯丙氨酸(B)4.83(2，m)，3.05(3，dd；14.5和7.1)，5.65(2-NH，d；8.7)，3.14(3，dd；14.4和5.5)，7.21(5，d；2.4)，3.86(7-OCH3，s)，6.83(8，d；8.3)，7.08(9，dd；8.3和2.2)；3-氨基-2-甲基丙酸nicacid(C)2.73(2，m)，1.23(2-Me，d；7.2)，3.23(3，dt；13.5和6.8)，3.56(3，ddd；13.5，5.7和4.0)，6.85(3-NH，dd；7.1和6.2)；-閃白酸(D)4.8(2，d；4.6)，1.86-1.89(3，m)，0.94(3-Me，d；7.0)，1.20-1.26(4，m)，1.39-1.44(4，m)，0.77(5，d；7.4).13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.5(1)，125.2(2)，141.5(3)，36.4(4)，77.7(5)，41.9(6)，17.1(6-Me)，129.8(7)，131.9(8)，136.8(9)，128.6(10/14)，126.2(11/13)，127.6(12)；B170.0(1)，53.5(2)，35.1(3)，129.9(4)，131.1(5)，122.4(6)，153.9(7)，56.1(7-OCH3)，112.2(8)，128.5(9)；C175.3(1)，38.6(2)，14.0(2-Me)，41.4(3)；D169.5(1)，76.6(2)，36.2(3)，15.5(3-Me)，24.2(4)，14.0(5).隱藻菌素19D+62.6°(MeOH，c0.67)；UV(MeOH)λmax(∈)204(44900)，230(17000)，248(15600)，280(2500)；IR(淨相)vmax3413，3272，2966，1745，1726，1672，1504，1258，1199，1178，1066，692cm-1；EIMSm/z(相對強度)624/626(3.0/1.4)，398/400(58/21)，280/282(15/5)，227(100)，195/197(57/22)；高分辨EIMSm/z624.2585(按C34H41ClN2O7，計算1.8mmu誤差)1H-NMR(CDCD3)氨基或羥基酸單元δ(碳位tion，mu多重峰；JinHz)5-羥基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.76(2，d；15.2)6.64(3，ddd；15.4，9.1和6.2)，2.38(4，m)，2.47(4，m)，5.04(5，ddd；7.1，5.1和1.8)，2.57(6，m)，1.15(6-Me，d；6.9)，6.05(7，dd；15.8和8.5)，6.43(8，d；15.8)，7.29-7.35(10/11/13/14，m)，7.23(12，m)；3-氯-4-甲氧苯基丙氨酸(B)4.84(2，m)，5.67(2-NH，d；8.9)，3.04(3，dd；14.3和7.1)，3.14(3，dd；14.3和5.3)，7.22(5，d；2.0)，3.86(7-OCH3，s)，6.83(8，d；8.2)，7.08(9，dd；8.2和2.0)；3-氟基-2-甲基丙酸(C)2.75(2，m)，1.23(2-Me，d；7.1)，3.19(3，m)，3.59(3，m)，6.80(3-NH，brt；6.7)；2-羥基異戊酸(D)4.73(2，d；4.2)，2.09(3，m)，0.84(4，d；6.9)，0.95(3-Me，d；6.9)13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.5(1)，125.3(2)，141.3(3)，36.3(4)，77.7(5)，42.0(6)，17.1(6-Me)，129.9(7)，131.9(8)，136.8(9)，126.1(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B171.0(1)，53.4(2)，35.1(3)，130.0(4)，131.1(5)，122.4(6)，153.9(7)，56.1(7-OMe)，112.2(8)，128.5(9)；C175.1(1)，38.7(2)，13.9(2-Me)，41.5(3)，D169.6(1)，76.9(2)，29.8(3)，19.0(4)，16.7(3-Me).隱藻菌素21[α]D+40.2°(CHCl3c0.72)；UVλmax(∈)240(6700)，280(2400)，288(2100)；IR(淨相)vmax3403，3279，2957，1731，1673，1503，1464，1409，1372，1258，1174，1065，1023，889cm-1；EIMSm/z(相對強度nsity)640/642(10/4)，612(5)，478(15)，398(40)，266(33)，227(76)，195(95，155(100)，127(90)；高分辨EIMSm/z640.2550(按C34H41ClN2O8，計算0.2mmu誤差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ碳位，多重峰；JinHz)7，8-環氧-5-羥基-6-甲基-8-苯基辛酸(A)5.73(2，d；15.4)，6.68(3，ddd；15.0，9.9and4.9)，2.45(4，m)，2.56(4，m)，5.19(5，ddd；11.2，5.1和1.5)，1.80(6，m)，1.14(6-Me，d；7.1)，2.92(7，dd；7.5和2.0)，3.68(8，d；1.8)，7.25(10/14，m)，7.33-7.38(11/12/13，m)；3-氯ro-4-甲氧苯丙氨酸(B)4.74(2，ddd；8.2，6.8和6.2)，5.68(2-NH，d；8.6)，2.98(3，dd；14.3和7.7)，3.14(3，dd；14.3和5.6)，7.21(5，d；2.0)，3.86(7-OMe，s)，6.83(8，d；8.4)，7.07(9，dd；8.4和2.0)；3-氨基丙酸(C)2.56(2，m)，3.51(3，m)，3.45(3，m)，6.90(3-NH，brt；5.8)；閃白酸(D)4.89(2，dd；10.0和3.3)，1.67(3，m)，1.31(3，m)，1.67(4，m)，0.84(5，d；6.4)，0.83(4-Me，d；6.4)；13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.5(1)，125.3(2)，141.0(3)，36.7(4)，75.9(5)，40.6(6)，13.5(6-Me)，63.0(7)，59.0(8)，136.7(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.5(12)；B170.7(1)，53.9(2)，35.0(3)，129.8(4)，130.9(5)，122.4(6)，153.9(7)，56.1(7-OMe)，112.2(8)，128.3(9)；C172.6(1)，32.4(2)，34.4(3)，D170.5(1)，71.2(2)，39.5(3)，24.4(4)，22.8(5)，21.2(4-Me).隱藻菌素23[α]D+47°(MeOH，c1.55)；UVλmax(∈)240(4571)，282(2174)，290(2177)；IR(淨相)vmax3284，2960，1747，1724，1653，1540，1490，1339，1272，1174cm-1；EIMSm/z(相對強度)674/675/678(47/35/8)，432/434/436(11/5/2)，299/301/303(39/30/7)，227(64)，215/217/219(31/20/8)，141(100)；高分辨EIMSm/z674.21643(按C34H4Cl2N2O8，計算-0.3mmu誤差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位position，多重峰；JinHz)7，8-環氧-5-羥基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.77(2，d；15.4)，6.65(3，ddd；15.4，9.3和6.0)，2.47(4，dt；14.2and10.2)，2.55(4，brdd；14.2和5.6)，5.13(5，ddd；11.0，4.6和1.6)，1.81(6，m)，1.15(6-Me，d；6.9)，2.93(7，dd；7.6和2.0)，3.7(8，d；2.0)，7.22-7.26(10/14，m)，7.32-7.39(11/12/13，m)；3，5-二氯-4-羥基苯丙氨酸(B)4.81(2，m)，5.69(2-NH，d；8.6)，3.11(3，dd；14.5和5.6)，3.50(3，dd；14.3和7.0)，7.13(5/9，s)，5.78(7-OH，s)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.73(2，m)，1.22(2-Me，d；7.1)，3.19(3，dt；13.4和6.9)，3.58(3，ddd；13.6，5.8和4.1)，6.82(3-NH，brt；5.9)；閃白酸(D)4.84(2，dd；9.9和3.2)，1.38(3，m)，1.68-1.75(3，m)，1.68-1.75(4，m)，0.86(4-Me，d；6.7)，0.87(5，d；6.7).13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.4(1)，125.4(2)，140.9(3)，36.7(4)，76.3(5)，40.6(6)，13.5(6-Me)，63.0(7)，58.9(8)，136.7(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.6(12)；B170.7(1)，53.3(2)，35.0(3)，130.3(4)，129.0(5/9)，121.0(6/8)，146.7(7)；C175.3(1)，38.4(2)，13.9(2-Me)，41.5(3)；D170.8(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.6(4)，21.3(4-Me)，22.9(5).隱藻菌素24[α]D+48.8°(CHCl3，c0.63)；UVλmax(∈)228(19006)，242(8249)，274(2351)；IR淨相)vmax3400，3284，2959，1732，1678，1652，1514，1248，1178cm-1；EIMSm/z(相對強度，assig排布)606(2，M+)，364(7)，161(55，CH3O-C6H4-CH＝CH＝CO+)，121(100，CH3O-C6H4-CH2+)，91(68)；高分辨EIMSm/z606.2954(按C34H42N2O8，計算-1.3mmu誤差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)7，8-環氧-5-羥基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.70(2，dd；15.2和1.3)，6.70(3，ddd；15.2，10.3和4.7)，2.43(4，dt；14.3和10.9)，2.56(4，m)，5.20(5，ddd；11.3，5.1和2.0)，1.79(6，m)，1.14(6-Me，d；7.0)，2.92(7，dd；7.5和2.0)，3.68(8，d；2.0)，7.23-7.38(10/11/12/13/14，m)；O-鄰甲基酪按酸(B)4.73(2，m)，5.58(2-NH，d；8.3)，3.03(3，dd；14.5和7.5)，3.14(3，dd；14.5and5.7)，7.11(5/9，d；8.6)，6.81(6/8，d，8.6)，3.78(7-OMe，s)；3-氨基丙酸acid(C)2.55(2-H2，m)，3.42(3，m)，3.53(3，m)，6.97(3-NH，brt；5.7)；閃白酸(D)4.89(2，dd；9.9和3.5)，1.29(3，m)，1.62-1.70(3/4，m)，0.83(5，d；5.9)，0.84(4-Me，d；6.1)；13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.4(1)，125.3(2)，141.0(3)，36.7(4)，75.9(5)，40.6(6)，13.4(6-Me)，63.0(7)，59.0(8)，136.7(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.5(12)；B170.7or170.6(1)，54.1(2)，35.2(3)，128.5(4)，130.2(5/9)，114.1(6/8)，158.6(7)，55.2(7-OMe)；C172.8(1)，32.5(2)，34.2(3)；D170.6or170.7(1)，71.2(2)，39.5(3)，24.4(4)，21.3(5)，22.8(4-Me).隱藻菌素26[α]D+28.2°(CHCl3，c1.31)；UVλmax(∈)254(14615)，284(2949)；IR(淨相)vmax3299，2960，1732，1644，1504，1258，1209cm-1；EIMSm/z(相對強度)656/658(0.5/0.1，M+)，638/640(1.7/1.0)，525/527(3.7/1.8)，412/414(10/4)，280/282(12/11)，227(20)，195(48)，131(68)；高分辨EIMSm/z656.2836(按C35H45ClN2O8，計算2.8mmu誤差)，638.2712(按forC35H43C1N2O7，計算4.7mmu誤差)；1HNMR(CDCl3)氨基甲基丙酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)3，5-二羥-6-甲基-8-苯基-7-辛烯酸(A)2.46(2，dd；14.8和7.8)，2.58(2，dd；14.8和3.0)，5.46(3，m)，1.86-1.90(4-H2，m)，3.61(5，m)，2.37(6，m)，1.14(6-Me，d；6.8)，6.06(7，dd；16和8.7)，6.47(8，d；16)，7.37(10/14，brd；7.9)，7.32(11/13，brt；7.6)，7.22-7.28(12，m)；3-氯-4-甲氧苯丙氨酸(B)4.73(2，brdt；6.4and8.1)，6.14(2-NH，d；8.6)，2.84(3，dd；14.4和8)，3.18(3，dd；14.4和6.3)，7.21(5，d；2.2)，3.85(7-OMe，s)，6.82(8，d；8.6)，7.08(9，dd；8.6和2.2)；3-氯基-2-甲基丙酸onicacid(C)2.87(2，m)，1.19(2-Me，d；7.0)，3.01(3，ddd；13.4，10.6和4.9)，3.73(3，ddd；13.4，8.2和4.7)，6.72(3-NH，brdd；7.3和5.2)；閃白酸d(D)4.95(2，dd；9.7和4.2)，1.62-1.72(3，m)，1.79-1.84(3，m)，1.62-1.72(4，m)，0.90(4-Me，d；6.4)，0.95(5，d；6.4).13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A170.0(1)，41.5(2)，71.4(3)，37.3(4)，71.9or71.8(5)，43.6(6)，16.6(6-Me)，130.8(7)，132.5(8)，136.8(9)，126.2(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B170.9(1)，53.2(2)，34.7(3)，130.3(4)，131.1(5)，122.2(6)，153.8(7)，56.1(7-OMe)，112.2(8)，128.5(9)；C174.3(1)，40.1(2)，14.4(2-Me)，42.5(3)；D170.7(1)，71.8or71.9(2)，38.9(3)，24.6(4)，21.6(4-Me)，22.9(5).隱藻菌素28D+65.6°(MeOH.c0.93)；UV(MeOH)λmax(∈)204(48000)，230(19300)，248(18700)，280(3400)；IR(淨相)vmax3413，3270，2958，1745，1726，1665，1504，1258，1197，1175，1066，694cm-1；EIMSm/z(相對強度)624/626(3.0/1.3)，412/414(70/24)，280/282(13/6)，213(100)，195/197(86/40)；高分辨EIMSm/z624.2626(按C34H41ClN2O7，計算-2.4mmu誤差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)5-羥基-8-苯基2，7-苯二烯酸(A)5.78(2，d；15.6)，6.71(3，ddd；15.6，9.9和5.4)，2.40(4，m)，2.53(4，m)，5.17(5，m)，2.53(6-H2，brt；6.7)，6.07(7，dt；15.8和7.4)，6.44(8，d；15.8)，7.27-7.38(10/11/13/14，m)，7.22(12，m)；3-氯-4-甲氧苯丙氨酸(B)4.82(2，m)，5.72(2-NH，d；8.5)，3.04(3，dd；14.5和7.2)，3.14(3，dd；14.5和5.4)，7.22(5，d；2.0)，3.87(7-OMe，s)，6.84(8，d；8.5)，7.08(9，dd；8.5和2.0)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.72(2，m)，1.21(2-Me，d；7.2)，3.29(3，dt；13.5和7.0)，3.49(3，ddd；13.5，4.9和3.8)，6.97(3-NH，brt；5.6)；閃白酸(D)4.82(2，m)，1.40(3，m)，1.62(3，m)，1.62(4，m).0.76(4-Me，d；6.3)，0.74(5，d；6.3)；13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.4(1)，125.2(2)，141.2(3)，38.5(4)，73.5(5)，38.6(6)，124.1(7)，133.8(8)，136.7(9)，126.1(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B170.9(1)，53.6(2)，35.1(3)，129.8(4)，131.0(5)，122.4(6)，154.0(7)，56.1(7-OMe)，112.3(8)，128.4(9)；C175.6(1)，38.3(2)，14.0(2-Me)，41.2(3)，D170.9(1)，71.6(2)，39.6(3)，24.5(4)，21.5(4-Me)，22.6(5).隱藻菌素29[α]D+22.2°(CHCl3，c1.13)；UVλmax(∈)250(17000)，284(3300)；IR(淨相)vmax3415，3272，2960，1744，1734，1674，1504，1259，1197，1174，1067，694cm-1；EIMSm/z(相對強度)624/626(2.6/1.1)，398/400(44/15)，227(100)，195/197(50/16)，155/157(59/20)，131(63)，91(95)；高分辨tionEIMSm/z624.2607(calcdforC34H41ClN2O7，計算Δ-0.5mmu誤差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)5-羥基y-o-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.75(2，dd；15.3和1.1)，6.69(3，ddd；15.3，10.1and5.3)，2.36(4，m)，2.54(4，m)，5.03(5，ddd；11.0，6.4和1.8)，2.56(6，m)，1.14(6-Me，d；6.8)，6.01(7，dd；15.8和8.8)，6.41(8，d；15.8)，7.28-7.33(10/11/13/14，m)，7.22(12，m)；3-氯-4-甲氧基丙氨酸(B)4.76(2，m)，5.67(2-NH，d；8.6)，3.0(3，dd；14.4和10.2)，3.14(3，dd；14.4and5.9)，7.22(5，d；2.2)，3.87(7-OMe，s)，6.83(8，d；8.4)，7.08(9，dd；8.4and2.2)；3-氨基丙酸(C)2.55(2-H2，m)，3.44(3，m)，3.55(3，m)，6.89(3-NH，brt；5.7)；閃白酸(D)4.90(2，dd；9.9和3.5)，1.34(3，ddd；15.4，10.3and3.5)，1.63(3，m)，1.63(4，m).0.76(4-Me，d；6.4)，0.72(5，d；6.4)；13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位ion)4165.6(1)，125.2(2)，141.5(3)，36.4(4)，77.1(5)，42.3(6)，17.3(6-Me)，130.1(7)，131.8(8)，136.7(9)，126.2(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B170.9(1)，53.8(2)，34.9(3)，129.9(4)，131.0(5)，122.4(6)，153.9(7)，56.1(7-OMe)，112.2(8)，1284(9)；C172.6(1)，32.4(2)，34.5(3)D170.4(1)，71.5(2)，39.7(3)，24.4(4)，21.2(4-Me)，22.6(5).隱藻菌素30[α]D-12.3°(CHCl3，c1.53)；UVλmax(∈)254(17200)，284(3600)；IR(淨相)vmax3414，3306，2961，1738，1729，1660，1504，1258，1205，1183，1066，695cm-l；EIMSm/z(相對強度)656/658(1.0/0.3)，638/640(3.0/1.0)，525/527(3.8/1.3)，412/414(10.5/3.6)，280/282(10.3/3.8)，227(29)，195/197(48/17)，155/157(74/21)，131(100)；高分辨lutionEIMSm/z656.2852(按C35H45ClN2O8，計算1.3mmu誤差)；1H-NMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元unitδ(碳位，多重峰；JinHz)3，5-二羥-6-甲基-8-苯基-7-辛烯酸(A)2.25(2，dd；16.0和9.6)，2.64(2，brd；16.0)，3.89(3，m)，2.51(3-OH，d；6.4)，1.77(4，ddd；14.3，9.8和2.1)，1.88(4，ddd；14.3，11.3和3.8)，4.88(5，ddd；11.3，6.2和2.1)，2.53(6，m)，1.10(6-Me，d；6.8)，5.99(7，dd；15.9和9.0)，6.40(8，d；15.9)，7.28-7.33(10/11/13/14，m)，7.23(12，m)；3-氯o-4-甲氧基丙氨酸(B)4.60(2，m)，6.61(2-NH，d；8.1)，3.09(3，dd；14.2和5.6)，3.15(3，dd；14.2和7.3)，7.22(5，d；2.1)，3.86(7-OMe，s)，6.83(8，d；8.3)，7.07(9，dd；8.3和2.1)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.67(2，m)，1.21(2-Me，d；7.3)，3.26(3，ddd；13.6，7.3和6.4)，3.63(3，ddd；13.6，6.2和3.9)，6.75(3-NH，brt；6.3)；閃白酸(D)4.83(2，dd；9.6，4.1)，1.42(3，m)，1.64(3，m)，1.64(4，m)，0.79(4-Me，d；6.4)，076(5，d；6.4)；13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A171.6(1)，42.4(2)，66.0(3)，41.3(4)，76.0(5)，42.0(6)，17.3(6-Me)，130.0(7)，131.9(8)，136.7(9)，126.1(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B170.8(1)，54.3(2)，35.1(3)，130.1(4)，131.1(5)，122.2(6)，153.8(7)，56.1(7-OMe)，112.1(8)，128.7(9)；C175.6(1)，39.7(2)，13.8(2-Me)，41.5(3)，D171.9(1)，72.1(2)，39.13)，24.6(4)，21.4(4-Me)，22.7(5).隱藻菌素31[α]D+50.6°(MeOH，c1.13)；UVλmax(∈)242(3800)，284(700)；IR(淨相)vmax3412，3272，2961，1745，1725，1678，1537，1481，1270，1196，1176，1000，698cm-1；EIMSm/z(相對強度)688/690/692(1.2/1.0/0.4)，446/448/450(7.9/6.7/3.1)，314/316/318(17/11/3)，91(100)；高分辨EIMSm/z688.2336(calcdforC35H42Cl2N2O8，計算-1.8mmu誤差)；1H-NMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)7，8-環氧-5-羥基-6-甲基l-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.78(2，d；15.5)，6.66(3，ddd；15.5，9.4和6.0)，2.47(4，ddd；14.1，10.8和9.4)，2.56(4，m)，5.14(5，ddd；10.8，4.7和1.7)，1.82(6，m)，1.15(6-Me，d；7.1)，2.93(7，dd；7.5和1.9)，3.70(8，d；1.9)，7.24-7.26(10/14，m)，7.34-7.39(11/12/13，m)；3，5-二氨-4-甲氧基丙氨酸(B)4.83(2，m)，5.68(2-NH，d；9.0)，3.0(3，dd；14.4和7.3)，3.14(3，dd；14.4和.5.6)，7.16(5/9，s)，3.87(7-OMe，s)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.74(2，m)，1.22(2-Me，d；7.1)，3.20(3，m)，3.58(3，ddd；13.5，5.6和4.1)，6.82(3-NH，brt；5.6)；閃白酸(D)4.83(2，m)，1.38(3，m)，1.72(3，m)，1.72(4，m).0.87(4-Me，d；6.8)，0.86(5，d；6.8)；13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.4(1)，125.4(2)，141.0(3)，36.7(4)，76.3(5)，40.6(6)，13.5(6-Me)，63.0(7)，58.9(8)，136.7(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.6(12)；B170.8(1)，53.3(2)，35.2(3)，129.3(4)，129.6(5/9)，134.5(6/8)，151.2(7)，60.6(7-OMe)；C175.3(1)，38.3(2)，13.9(2-CH3)，41.5(3)，D170.6(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.6(4)，22.9(4-Me)，21.3(5).22.8(5)隱藻菌素40[α]D+41.6°(CHCl3，c0.31)；UVλmax(∈)242(4974)，266(3911)，274(3666)，286(2359)，328(511)；IR(淨相)vmax3415，2959，1748，1723，1667，1505，1463，1289，1176cm-1；EIMSm/z(相對強度)640/642(5/2)，280/282(7/3)，213(13)，195/197(51/17)，155(29)，141(32)，121(28)，91(100)，69(47)；高分辨nEIMSm/z640.2570(按C34H41ClN2O8，計算-1.8mmu誤差)；1HNMR(CDCl2)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)7，8-環氧-5-羥基-8-苯基-2-辛烯酸acid(A)5.77(2，d；15.1)，6.72(3，ddd；15.1，9.7和4.9)，2.42(4，m)，2.58(4，m)，5.33(5，m)，1.89(6，ddd；12.9，8.1和5.0)，2.13(6，ddd；12.9，9.3和5.0)，2.98(7，ddd；6.7，4.5和1.9)，3.64(8，d；1.9)，7.31-7.39(10/11/13/14，m)，7.22(12，m)；3-氯-4-甲氧基丙氨酸(B)4.83(2，m)，5.64(2-NH，d；8.6)，3.03(3，dd；14.3和7.5)，3.14(3，dd；14.3和5.4)，7.21(5，d；2.0)，3.87(7-OMe，s)，6.84(8，d；8.3)，7.08(9，dd；8.3和2.0)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.72(2，m)，1.23(2-Me，d；7.3)，3.31(3，dt；13.8和6.9)，3.50(3，ddd；13.6，5.7和3.9)，6.96(3-NH，brt；6.0)；閃白酸(D)4.85(2，dd；6.7，3.4)，1.42(3，m)，1.72(3，m)，1.72(4，m)，0.86(4-Me，d，3.7)，0.87(5，d，3.7)；13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.3(1)，125.2(2)，140.9(3)，39.0(4)，72.0(5)，37.3(6)，59.0(7)，58.7(8)，140.9(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.5(12)；B170.9(1)，53.6(2)，35.1(3)，129.8(4)，131.0(5)，122.5(6)，157.0(7)，56.1(7-OMe)，112.3(8)，128.4(9)；C175.6(1)，38.3(2)，14.1(2-Me)，41.(3)；D170.9(1)，71.4(2)，39.4(3)，24.5(4)，21.5(4-Me).隱藻菌素43[α]D+20°(CHCl3，c0.2)；UVλmax(∈)250(20512)，282(4083)，294(1734)；IR(淨相)vmax3400，3272，2927，1727，1660，1516，1455，1242，1175cm-1；EIMSm/z(相對強度)533(24)，484(3)，445(14)，398(9)，364(29)，227(59)，149(67)，91(100)；高分辨EIMSm/z590.3044(按C34H41N2O7，計算-5.2mmu誤差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位tion，m多重峰；JinHz)5-羥基-6-甲基l-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.75(2，d；15.3)，6.69(3，ddd；15.3，9.9和5.3)，2.37(4，dt；14.2和10.4)，2.52(4，m)，5.01(5，ddd；11.2，6.4和1.8)，2.55(6，m)，1.13(6-Me，d；6.9)，6.01(7，dd；15.8和8.9)，6.41(8，d；15.8)，7.21-7.34(10/11/12/13/14，m)；4-甲氧基丙氨酸(B)4.80(2，m)，5.64(2-NH，d；8.4)，3.06(3，dd；14.5和17.2)，3.13(3，dd；14.4和5.3)，7.06(5/9，d；8.4)，6.74(6/8，d；8.4)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.69(2，m)，1.22(2-Me，d；7.3)，3.33(3，m)，3.44(3，dt；14.0和4.7)，7.0(3-NH，m)；閃白酸(D)4.84(2，dd；10.0和3.6)，1.60-1.67(3，m)，1.35(3，m)，1.60-1.67(4，m)，0.76(5，d；6.4)，0.73(4-Me，d；6.7)；13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A125.2(2)，141.5(3)，36.5(4)，77.5(5)，42.3(6)，17.3(6-Me)，130.1(7)，131.8(8)，136.8(9)，126.2(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B53.8(2)，35.3(3)，129.8(4)，130.5(5/9)，115.6(6/8)，154.6(7)；C38.3(2)，14.1(2-Me)，41.0(3)；D71.6(2)，39.6(3)，24.5(4)，21.2(5)，22.9(4-Me).Dueto由於樣品量太小，羰基碳的信號無法看到。隱藻菌素45D+72.0°(MeOH，c0.12)；UVλmax(∈)250(25500)，284(5300)；IR(淨相)vmax3407，3239，2958，1743，1727，1667，1538，1469，1242，1196，1177，694cm-1；EIMSm/z(相對強度)658/660/662(2.1/1.4/0.3)，483(7.6)432/434/436(9.5/6.4/1.8)，300/302/304(8.0/5.5/1.2)，227(100)91(87)；高分辨EIMSm/z658.2207(按forC34H40Cl2N2O7，計算mu0.6mmu誤差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；)5-羥基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.80(2，d；14.7)，6.66(3，ddd；14.7，8.5和5.5)，2.38(4，m)，2.53(4，m)，4.97(5，brdd；10.4和6.2)，2.57(6，m)，1.14(6-Me，d；6.7)，6.01(7，dd；15.9和8.7)，6.42(8，d；15.9)，7.28-7.34(10/11/1314，m)，7.22(12；m)；3，5-二氯-4-羥基苯丙氨酸(B)4.82(2，m)，5.73(2-NH，brd；8.7)，3.02(3，dd；14.3和6.2)，3.10(3，dd；14.3和5.2)，7.14(5/9，s)，5.79(7-OH，s)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.73(2，m)，1.21(2-Me，d；7.0)，3.17(3，m)，3.60(3，m)，6.81(3-NH，brt；6.7)；閃白酸l(D)4.84(2，dd；10.0和3.2)，1.38(3，ddd；14.9，10.2和3.2)，1.65(3，m)，1.65(4，m)，0.78(4-Me，d，6.5)，0.73(5，d；6.5)；13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.5(1)，125.4(2)，141.2(3)，36.4(4)，77.6(5)，42.3(6)，17.3(6-Me)，130.0(7)，131.9(8)，136.7(9)，126.2(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B171.0(1)，53.2(2)，35.0(3)，130.4(4)，129.1(5/9)，121.0(6/8)，146.7(7)；C175.2(1)，38.5(2)，13.9(2-Me)，41.6(3)，D170.7(1)，71.5(2)，39.5(3)，24.6(4)，22.7(4-Me)，21.2(5).隱藻菌素49[α]D+68.1°(MeOH，c0.075)；UVλmax(∈)246(25500)，284(5200)；IR(淨相)vmax3401，3282，2962，1744，1728，1668，1540，1505，1464，1258，1198，1177，1066，694cm-1EIMSm/z(相對強度)624/626(0.8/0.3)，398/400(43/14)，227(78)，195/197(58/26)91(100)；高分辨utionEIMSm/z624.2650(按C34H41ClN2O7，計算-4.8mmu誤差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，n多重峰；JinHz)5-羥基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.77(2，d；14.1)，6.67(3，m)，2.38(4，m)，2.50(4，m)，5.01(5，m)，2.56(6，m)，1.13(6-Me，d；6.5)，6.03(7，dd；15.8和8.6)，6.42(8，d；15.8)，7.29-7.35(10/11/13/14，m)，7.23(12；m)；3-氯-4-甲按苯丙氨酸(B)4.82(2，m)，5.64(2-NH，m)，3.06(3，m)，3.13(3，m)，7.22(5，m)，3.87(7-OMe，s)，6.83(8，m)，7.08(9，m)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.72(2，m)，1.22(2-Me，d；6.7)，3.26(3，m)，3.53(3，m)，6.90(3-NH，m)；2-羥基戊酸(D)4.81(2，dd；8.8和3.9)，1.63(3，m)，1.68(3，m)，1.33(4-H2，m).0.74(5，t；7.3).隱藻菌素50[α]D+32.0°(CHCl3c.0.44)；UVλmax(∈)242(4933)，262(3996，274(3719)，286(2430)，332(359)；IR(淨相)vmax3412，3274，2958，1752，1724，1676，1648，1503，1465，1258，1177，1066，753；EIMSm/z(相對強度)640/642(4/2)，398/400(11/4)，280/282(10/3)，227(17)，195/197(57/18)，157(20)，141(31)，91(100)；高分辨EIMSm/z640.2531(按C34H41ClN2O8，計算2.1mmu誤差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，n多重峰，JinHz)7，8-環氧-5-羥基-6-甲基-8-苯基octa辛酸(A)5.73(2，d；15.7)，6.67(3，ddd；15.7，9.7和5.4)，2.45(4，m)，2.55(4，m)，5.13(5，ddd；11.2，5.0和1.7)，1.78(6，m)，1.15(6-Me，d，6.9)，2.91(7，dd；7.5和1.9)，3.68(8，d；1.7)，7.25(10/14，m)，7.33-7.38(11/12/13；m)；3-氯-o-4-甲氧基丙氯酸(B)4.80(2，ddd；8.3，7.1和5.4)，5.61(2-NH，d；8.3)，3.03(3，dd；14.4和7.3)，3.13(3，dd；14.4and5.6)，7.21(5，d；1.9)，3.87(7-OMe，s)，6.83(8，d；8.4)，7.07(9，dd；8.4和2.2)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.71(2，m)，1.22(2-Me，d；7.3)，3.29(3，dt；13.6和6.9)，3.49(3，ddd；13.6，6.7和5.0)，6.92(3-NH，brt；6.7)；2-羥基戊酸(D)4.75(2，dd；9.2和3.7)，1.55(3，m)，1.65(3，m)，1.33(4-H2，m)，0.84(5，t；7.3)；13CNMR(CDCl3)單元δ值(碳位itions)A165.3(1)，125.3(2)，141.0(3)，36.9(4)，76.3(5)，40.8(6)，13.6(6-Me)，63.2(7)，59.1(8)，136.8(9)，125.5(10/14)，128.7(11/13)，128.5(12)；B170.9(1)，53.6(2)，35.1(3)，129.8(4)，131.0(5)，122.5(6).154.0(7)，56.1(7-OMe)，112.3(8)，128.5(9)；C175.6(1)，38.4(2)，14.1(2-Me)，41.2(3)；D170.4(1)，72.4(2)，32.7(3)，18.4(4)，13.5(5).隱藻菌素54EIMSm/z(相對強度)654/656(17/10)，493(5)，411/413(12/4)，280(16)，227(25)，195/197(45/25)，141(30)，91(100)；高分辨EIMSm/z654.2686(按C35H43ClN2O8，計算2.2mmu誤差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)(A)5.73(2，d；15.4)，6.66(3，ddd；15.4，9.7，5.7)，2.46(4，m)，2.53(4，m)，5.16(5，ddd；11.0，4.2，1.7)，1.79(6，m)，1.14(6-Me，d；6.8)，2.89(7，dd；7.4，1.8)，3.69(8，d；1.9)，7.25(10/14，m)，7.30-7.38(11/12/13，m)；(B)4.81(2，m)，5.63(2-NH，d；8.6)，3.03(3，dd；14.5，7.3)，3.13(3，dd；14.5，5.5)，7.21(5，d；2.2)，3.87(7-OMe，s)，6.83(8，d；8.4)，7.07(9，dd；8.4，2.2)；(C)2.73(2，m)，1.22(2-Me，d；7.3)，3.26(3，ddd；13.4，6.8，6.8)，3.51(3，ddd；13.4，6.8，5.3)，6.88(3-NH，brt；6.8)；(D)4.73(2，d；4.2)，1.78-1.82(3，m)，0.92(3-Me，d；6.8)，1.36-1.41(4，m)，1.18-1.20(4，m)，0.80(5，t；7.5)；13CNMR(CDCl3)單元δ(碳位)A165.3(1)，125.4(2)，141.0(3)，36.6(4)，76.3(5)，40.6(6)，13.2(6-Me)，63.1(7)，58.7(8)，136.7(9)，125.4(10/14)，128.6(11/13)，128.5(12)；B170.9(1)，53.5(2)，35.0(3)，129.8(4)，131.0(5)，125.2(6)，153.9(7)，56.1(7-OMe)，112.2(8)，128.4(9)；C175.4(1)，38.5(2)，14.0(2-Me)，41.3(3)；D169.4(1)，76.5(2)，36.1(3)，15.6(3-Me)，24.0(4)，11.2(5).實施例6隱藻菌素衍生物的合成隱藻菌素8向3.8mg隱藻菌素1在1.5mL2∶11，2-二甲氧基乙烷/水的溶液中添加9μL的1NHCl。室溫下攪拌溶液4小時，用碳酸鉀中和，並且蒸發。殘餘物在水和CH2Cl2間進行分配。通過反相HPLC對溶於CH2Cl2的物質進行純化，得到3.3mg純的隱藻菌素8。EIMSm/z(相對強度)690/692/694(0.8/0.5/0.2).高分辨EIMSm/z690.2533(按C35H44Cl2N2O8，計算-5.8mmu誤差).1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)8-氯-5，7-二羥-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸id(A)5.79(2，d；15.4)，6.69(3，ddd；15.4，9.7和5.6)，2.68(4，ddt；14.0，5.5和1.8)，2.38(4，m)，5.11(5，ddd；10.8，8.6和1.8)，2.51(6，m)，1.05(6-Me，d；7.0)4.01(7，dd；9.6和1.9)，4.65(8，d；9.6)，7.36-7.41(10/11/12/13/14，m)；閃白酸(D)4.92(2，dd；10.1和3.5)，1.76(3/4，m)，1.45(3，m)，0.94(5，d；6.6)，0.94(4-Me，d；6.4)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.73(2，m)，1.22(2-Me，d；7.2)，3.25(3，ddd；13.6，6.98and6.1)，3.54(3，ddd；13.5，6.1和3.4)，6.91(3-NH，brt；6.1)；3-氯-4-甲基丙酸(B)4.82(2，ddd；8.8，7.2和5.6)，5.64(2-NH，d；8.8)，3.03(3，dd；15.4和7.2)，3.16(3，dd；15.4和5.6)，7.23(5，d；2.2)，3.88(7-OCH3，s)，6.85(8，d；8.5)，7.09(9，dd；8.5和2.2).隱藻菌素9向10mg隱藻菌素1在1mL無水甲醇的溶液中添加10μL的HCl甲醇溶液(通過用25mLMeOH處理1.25g亞硫醯二氯得到)。攪拌4小時，然後真空除去溶劑，並將樣品留在真空下12h。反相HPLC得到8g純的隱藻菌素9。1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)；5，7-二羥-8-甲氧-6-甲基-8-苯基-辛烯酸(A)5.76(2，d；15.5)，6.67(3，ddd；15.5，9.5和5.6)，2.34(4，ddd；14.1，11.1和9.5)，2.62(4，dddd；14.1，5.6，1.8和1.5)，5.09(5，ddd；11.1，7.8和1.8)，2.24(6，dqd；7.8，7.0和12.2)，1.03(6-Me，d；7.0)，3.71(7，dd；8.3和2.2)，4.03(8，d；8.3)，3.20(8-OCH3，s)，7.31-7.40(10/11/12/13/14，m)；閃白酸(D)4.86(2，dd；9.83.5)，1.71(3/4，m)，1.41(3，m)，0.89(5/4-Me，d；6.4)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.71(2，ddq；6.8，3.9和7.2)，1.21(2-Me，d；7.2)，3.23(3，ddd；13.5，6.8和6.0)，3.52(3，ddd；13.5，6.0和，3.9)，6.90(3-NH，brt；6.0)；3-氯-4-甲氧苯丙氨酸(B)4.82(2，ddd；8.8，7.4和5.7)，5.66(2-NH，d；8.8)，3.02(3，dd；144，7.4)，3.15(3，dd；14.4和5.5)，7.23(5，d；2.2)，3.87(7-OCH3，s)，6.84(8，d；8.5)，7.08(9，dd；8.5和2.2).隱藻菌素10向7mg隱藻菌素9在1mL丙酮和0.3mL水的溶液中邊攪拌邊加入8μL的2NNaOH。攪拌4小時，然後用1N的HCl將溶液中和至pH7，並且在減壓條件下除去溶劑。對殘餘物進行反相HPLC，用7∶3MeOH/H2O洗脫得到純的隱藻菌素10(5mg)。1HNMR(CD3OD)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)；5，7-二羥-8-甲氧-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.99(2，dt；15.4和1.3)，6.82(3，dt；15.4和7.3)，2.30(4，m)，2.50(4，m)，3.66(5，td；7.8和3.5)，2.05(6，d五重峰，8和7.0)，0.96(6-Me，d；7.0)，4.04(7，dd；8.8和2.0)，4.01(8，d；8.8)，3.12(8-OCH3，s)，7.26-7.36(10/11/12/13/14，m)；3-氨基-2-甲基丙酸。acid(C)2.50(2，m)，1.02(2-Me，d；7.3)，3.16(3，dd；13.4和6.9)，3.82(3，dd；13.4和6.6)；3-氯-4-甲氧苯丙氨酸(B)4.57(2，dd；8.5和6.5)，2.82(3，dd；13.9和8.6)，3.03(3，dd；13.9和6.5)，7.25(5，d；2.2)，3.82(7-OCH3，s)，6.96(8，d；8.6)，7.13(9，dd；8.6和2.2).13CNMR(CD3OD)δ179.5，173.4，168.2，155.4，143.7，141.7，131.9，131.7，129.8，129.3(2C)，129.2(2C)，128.8，126.2，123.2，113.4，85.9，74.5，74.1，56.8，56.6，56.3，43.3，41.2，40.2，38.8，38.0，15.5，9.9.隱藻菌素12向5mg隱藻菌素1、5或8在1mL4∶1丙酮/水的溶液添加15μL的2NNaOH。室溫下攪拌5h，然後用1N的HCl中和反應混合物至pH7，並且蒸發。讓溶於CH2Cl2的物質通過一小的矽膠柱，用CH2Cl2、1∶1EtOAc/CH2Cl2和EtOAc洗脫。EtOAc洗脫的餾分含有純的隱藻菌素12。1HNMR(CD3OD)氨基或羥基酸單元δ(碳位，多重峰；JinHz)；5，7，8-三羥基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)6.07(2，ddd；15.5，1.3和1.2)，6.40(3，dt；15.5和7.3)，2.49(4，m)，2.60(4，m)，3.92(5，ddd；9.3，6.7和4.5)，1.94(6，m)，1.07(6-Me，d；6.6)，3.61(7，dd；8.9和7.6)，4.56(8，d；7.6)，7.36(10/14，dd；7.4和1.5)，7.32(11/13，brt；7.5)，7.25(12，m)；3-氨基-2-甲基丙酸acid(C)2.54(2，ddq；7.0，6.6和7.0)，1.02(2-Me，d；7.0)，3.14(3，dd；13.5和7.0)，3.42(3，dd；13.4和6.6)；3-氯-4-甲氧苯丙氨酸(B)457(2，dd；8.4和6.7)，2.83(3，dd；13.8和8.4)，3.02(3，dd；13.8和6.6)，7.25(5，d；2.1)，3.82(7-OCH3，s)，6.95(8，d；8.5)，7.12(9，dd；8.5和2.1).用重氮甲烷對隱藻菌素12進行甲基化，得到隱藻菌素6。隱藻菌素14向3mg隱藻菌素6在1mL3∶1丙酮/H2O的溶液中添加5μL的2NNaOH。攪拌5h後用1N的HCl中和反應混合物至pH7，然後蒸乾。殘餘物進行反相HPLC，得到2.4mg的隱藻菌素14。1HNMR(CD3OD)氨基或羥基酸單元δ碳位，多重峰；JinHz)；5-羥基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.98(2，d；15.3)，6.78(3，dt；15.3和7.5)，2.35(4，m)，3.64(5，td；7.2和4.8)，2.47(6，m)，1.14(6-Me，d；6.9)，6.22(7，dd；15.9和8.1)，6.39(8，d，15.9)，7.24-7.36(10/11/12/13/14，m)；3-氨基-2-甲基丙碳(C)2.35(2，m)，1.02(2-Me，d；6.9)，3.18(3，dd；13.2和6.6)，3.36(3，dd；13.2和4.5)；3-氯-4-甲氧苯丙氨酸(B)4.58(2，dd；8.7和6.3)，2.80(3，dd；13.8和9.0)，3.05(3，dd；13.8和6.3)，7.25(5，d；2.1)，3.82(7-OCH3，s)，6.95(8，d；8.4)，7.13(9，dd；8.4和2.1).隱藻菌素35向含有0.5mLCH2Cl2的燒瓶中加入催化量的PtO2。抽空燒瓶中的空氣，引入H2，並在室溫下攪拌混合物20min。加入10mg隱藻菌素1在最少量CH2Cl2中的溶液，並在室溫下攪拌混合物45min。過濾通過硅藻土/棉餅將催化劑除去，並且蒸發掉溶劑。殘餘物在C18柱上進行反相HPLC，得到6.5mg的隱藻菌素35。EIMSm/z(相對強度nsity)656/658(25/10)，412/414(25/12)，280/282(20/10)，195/197(78計算141(58)，91(100)；高分辨EIMSm/z656.2864(按C35H45ClN2O8，0.0mmu誤差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羥基酸單元δ值(碳位，多重峰；JinHz)2，3-二羥-7，8-環氧5-羥基-6-甲基-8-苯基，辛酸(A)2.32(2，ddd；14.5，9.2，5.8)，2.10(2，ddd；14.5，9.2，6.2)，1.5-1.8(3/4重疊)，5.07(5，ddd；12.5，5.6，2.0)，1.80(6，m)，1.12(6-Me，d；7.0)，2.90(7，dd；7.4，1.8)，3.67(8，d；1.8)，7.24(10/14，m)，7.32-7.38(11/12/13，m)；3-氯-4-甲氧苯丙氨酸(B)4.71(2，ddd；8.7，6.4，6.3)，5.62(2-NH，d；8.7)，3.08(2H-3，brd；6.4)，7.19(5，d，2.0)，3.87(7-OMe，s)，6.83(8，d；8.5)，7.07(9，dd；8.4，2.0)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.72(2，m)，1.18(2-Me，d；6.9)，3.12(3，ddd；11.4，10.6，5.6)，3.70(3，ddd)，6.76(3-NH，brt，6.0)；閃白酸(D)4.83(2，dd；9.9，3.8)，1.39(3，m)，1.70(3，m)，1.72(4，m)，0.87(4-Me，d；5.3)，0.86(5，d；5.3)；13CNMR(CDCl3)單元δ值(碳位)A172.4(1)，36.2(2)，32.0(3)，21.1(4)，76.6(5)，40.2(6)，13.6(6-Me)，63.3(7)，59.2(8)，136.8(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.6(12)；B170.7(1)，53.7(2)，35.5(3)，130.0(4)，131.1(5)，122.2(6)，153.8(7)，56.1(7-OMe)，112.1(8)，128.5(9)；C175.2(1)，38.2(2)，13.6(2-Me)，42.1(3)；D171.9(1)，71.7(2)，39.6(3)，24.5(4)，22.9(4-Me)，21.4(5).實施例7隱藻菌素微管解聚活性分析原料由SigmaChemicalCompany得到長春花鹼、細胞鬆弛素B、四甲基若丹明異硫氰鹽(TRITC)-鬼筆環肽、硫氰酸鹽素B(SRB)和抗β-微管蛋白的抗體以及微支肽。含有Earle鹽的BasalMediumEagle來自Gibco，胎牛血清(FBS)從HycloneLaboratoriese購買。細胞系由AmericanTypeCμLtureCollection得到JurkatT細胞和A-10鼠主動脈平滑肌細胞，並且培養在含有10％FBS和50μg/mL慶大黴素硫酸鹽的BME中。OntarioCancerInstitute的Dr.VictorLing大批贈送了人卵巢癌細胞(SKOV3)和選擇用於耐長春花鹼的次系細胞(SKVLBl)。這兩種細胞都保存在含有10％FBS和50μg/mL慶大黴素硫酸鹽的BME中。在保持對P-糖蛋白-過表達細胞的選擇壓力24小時之後，向SKVLBl細胞添加長春花鹼至最終濃度1μg/mL。抑制細胞增殖和周期的測定按Skehan等人的描述11進行細胞增殖測定。對Jurkat細胞，按Skehan的描述11用指定藥物處理培養基，並且通過用血細胞計數器對細胞計數來測定細胞總數。通過0.4％Giemsa的PBS溶液染色，然後用PBS快速洗滌三次，來測定有絲分裂細胞所佔的百分比。每次處理計算至少1000個細胞中存在多少有絲分裂的細胞，並且計算有絲分裂的細胞與所計細胞總數的比，作為有絲分裂指數。免疫螢光分析讓A-10細胞在蓋玻片上的BME/10％FBS中生長至接近匯合。添加化合物的PBS溶液至指定的最終濃度，並且將細胞保溫培養另外24小時。為了給微管和居間纖維染色，用冷甲醇固定細胞並且用含有10％牛血清的PBS保溫，以便阻斷非特異性結合位點。然後用單克隆抗β-微管蛋白或者用單克隆抗微支肽(製造商建議的稀釋液)在37℃下保溫60分鐘。用螢光素結合的兔抗小鼠IgG保溫45分鐘後便可肉眼觀察到結合的一級抗體。將蓋玻片固定在顯微鏡臺上並測定其螢光圖譜，並且使用裝有用於螢光素的外螢光鏡片的ZeissPhotomicroscopeIII拍照。用3％多聚甲醛將細胞固定，以便使微絲染色，然後用0.2％TritonX-100浸透，並用氫硼化鈉(1mg/mL)對其進行化學還原。然後加入含有100nMTRITC-鬼筆環肽的PBS，並在37℃下保溫保溫45分鐘。用PBS快速洗滌三次後按以上的描述將蓋玻片固定並立即拍照。隱藻菌素和長春花鹼對Jurkat細胞增殖和細胞周期的影響圖2A和2B分別是隱藻菌素化合物和長春花鹼影響細胞增殖的劑量效應曲線，以及處於有絲分裂的細胞的百分比。3％以下的未處理細胞處於有絲分裂狀態。隱藻菌素化合物和長春花鹼兩者都引起觀察到處於有絲分裂的細胞的百分比隨劑量依賴性增加。有絲分裂指數的增加與細胞增殖的減少密切相關，即，引起50％細胞累積在有絲分裂的隱藻菌素化合物和長春花鹼的濃度實際上與抑制細胞增殖達50％的濃度是相同的。起這些作用的隱藻菌素化合物和長春花鹼的IC50分別為0.2和8nM。細胞鬆弛素B、長春花鹼和隱藻菌素對細胞骨架的影響讓主動脈平滑肌細胞(A-10)在蓋玻片上生長，並且用PBS、2μM影響鬆弛素B、100nM長春花鹼或10nM隱藻菌素化合物處理。24小時後，通過間接免疫螢光目測微管和微支肽居間纖維，並用TRITC-鬼筆環肽將微絲染色。測定每種藥物的形態作用。未處理細胞具有廣闊的微管網，微管網一直到核周圍微管蛋白組織中心。微支肽居間纖維也均勻分布在整個細胞質中，而微絲維管束沿細胞主軸集中。細胞鬆弛素B引起微絲以及類晶遺留物聚集的全部解聚。該化合物對微管和居間纖維的分布都沒有影響。長春花鹼和隱藻菌素化合物二者都使微管明顯減少。二者都不影響微絲組織；但是，無論用長春花鹼還是用隱藻菌素化合物處理，都使微支肽居間纖維斷裂，在細胞核周圍形成同心圓。隱藻菌素和長春花鹼對紫杉酚所穩定的微管的影響在加入PBS、100nM長春花鹼或10nM隱藻菌素化合物之前，將A-10細胞先用0或10μM紫杉酚進行處理3小時。24小時之後，通過如上描述的免疫螢光檢查微管組織。與對照細胞相比，紫杉酚處理的細胞大批成束，特別是在細胞極區。同前，長春花鹼對未經預處理的細胞造成其微管全部解聚。但是，通過紫杉酚的預處理防止了由長春花鹼引起的微管解聚。同樣，紫杉酚預處理使微管對隱藻菌素介導的解聚完全穩定。長春花鹼和隱藻菌素引起的微管解聚的可逆性A-10細胞用100nM長春花鹼或10nM隱藻菌素處理24小時，造成微管完全解聚。然後洗滌細胞並且在不含藥物的培養基中保溫培養1小時或24小時。在除去長春花鹼後微管很快再聚合，1小時後微管量很明顯，而24小時後形態完全恢復。相反，用隱藻菌素化合物處理過的細胞，無論是除去化合物1小時後還是除去24小時後，微管都沒有重現。隱藻菌素、長春花鹼和紫杉酚抑制細胞增殖的可逆性將SKOV3細胞用預定IC50劑量的長春花鹼、隱藻菌素化合物或紫杉酚處理24小時(實驗測定值總結在表5中)。在這個期間，細胞密度從0.4增加至0.5±0.05個吸收率單位(圖3)，說明所有三種處理都使細胞數增加25％。除去藥物後，長春花鹼處理的細胞生長迅速，以致其數目在24小時內增加大約3倍。相反，用隱藻菌素化合物或紫杉酚處理過的細胞仍保持遲緩，在除去藥物後24小時內僅增加0.2至0.4倍。之後，由於在接下去的24小時內細胞倍增，所以隱藻菌素或紫杉酚處理的細胞隨後恢復了增生能力。長春花鹼和隱藻菌素對細胞增殖的聯合作用用隱藻菌素和長春花鹼聯合處理SKOV3細胞48小時。然後測定存活細胞的百分比，並計算每次聯合處理的IC50。繪製結合處理以及單個藥物處理的等效圖(圖4)。隱藻菌素化合物和長春花鹼結合後的IC50非常接近相加線，說明這兩種藥物對細胞增殖的抑制作用僅是兩種作用的簡單加合。隱藻菌素、長春花鹼和紫杉酚對SKOV3和SKVLB1細胞的毒性SKVLB1細胞對天然抗癌藥物的耐藥性是由於它們對P-糖蛋白的過度表達12。紫杉酚、長春花鹼和隱藻菌素化合物對SKOV3和XKVLB1生長的抑制能力在表5中作了總結。紫杉酚引起兩種細胞增殖的劑量依賴性抑制的IC50分別為；對SKOV3細胞為1nM，對SKVLB1細胞是8000nM。長春花鹼也抑制這兩種細胞系的生長，其IC50對SKOV3細胞為0.35nM，對SKVLB1細胞為4200nM。隱藻菌素對SKOV3和SKVLB1細胞表現出的IC50分別為7和600pM。按對SKVLB1的IC50計算SKVLB1細胞對化合物產生的耐受因素。對SKOV3細胞的IC50也示於表5中。由此可以證明，本發明提供的新的隱藻菌素化合物，以及以前已公開的隱藻菌素化合物，是細胞增殖有效的抑制劑，起到破壞微管網和抑制有絲分裂的作用。隱藻菌素化合物破壞微管組織，並由此破壞細胞的正常功能，包括細胞的有絲分裂。傳統的抗微管劑如秋水仙素和Vinca生物鹼在有絲分裂時阻止細胞分離。用這些抑制劑之一和隱藻菌素化合物比較它們對細胞增殖的作用似乎比較合適。為此，選取Vinca生物鹼長春花鹼作為傳統抗微管劑的代表。比較隱藻菌素化合物和長春花鹼對JurkatT-細胞白血病細胞系在細胞增殖和細胞周期進程方面的作用。兩者都引起同樣的細胞增殖的劑量依賴性抑制作用和有絲分裂細胞的積累。由於抗有絲分裂效果通常由破壞有絲分裂紡錘體的微管所引起，因此隱藻菌素化合物對細胞骨架結構的作用要通過螢光顯微術來表徵。用隱藻菌素化合物或長春花鹼處理過的細胞的免疫螢光染色清楚地證實了這兩種化合物引起微管的完全喪失。同樣用SKOV3細胞的研究證明隱藻菌素化合物的抗微管效果並非單獨對平滑肌細胞系起作用。這兩種藥物都不像細胞鬆弛素B能夠輕易地影響微絲束的量和分布，這說明微管喪失不會是由於非特異機制引起的，即激活蛋白酶或能量荷喪失。長春花鹼和隱藻菌素化合物還明顯促進微支肽居間纖維的斷裂，以致在細胞核周圍形成亮的染色環。從培養基中除去長春花鹼的結果引起微管的迅速再聚合。相反，用隱藻菌素化合物處理過的細胞在從培養基中除去化合物後至少24小時內仍沒有微管恢復。本發明證實隱藻菌素化合物能夠防止P-糖蛋白-介導的多重耐藥性。由P-糖蛋白的運輸限制了天然抗癌藥物抑制獲得或重新獲得耐藥性的腫瘤細胞生長的能力。在化療的初期階段非常有用的Vinca生物鹼是P-糖蛋白運輸相當好的底物，而且因此對P-糖蛋白介導的MDR腫瘤的有用性非常有限。由此，應當開發實用的新的抗癌藥劑，能夠解決多重耐藥性的問題。本發明的隱藻菌素化合物似乎是這樣的藥劑，因為它們是P-糖蛋白介導運輸的不良底物。這點反映在對隱藻菌素化合物的細胞耐藥因素比長春花鹼、紫杉酚和其它天然藥物產品低。隱藻菌素的全合成新合成化合物的結構即隱藻菌素51、52、53、55、56、57、58和61的結構用本領域技術人員公知的方法以直截了當的方式來確定。質譜數據和分子組成相一致。質子和碳NMR數據與隱藻菌素1以及相關的天然和半合成類似物的數據非常相近。以下實施例說明隱藻菌素化合物的全合成，以及它們根據本發明作為治療劑的用途。實施例8隱藻菌素51的合成S-反-3-戊烯-2-醇(A)將外消旋的反-3-戊烯-2-醇(933mg，11mmol)、月桂酸三氟乙酯(4.14g，15mmol)和豬胰脂酶(PPL，2.0g)在25mL無水乙醚中的混合物攪拌80小時。然後濾掉PPL並用醚洗三次。蒸發醚濾液，然後對粘稠油狀物進行短程真空蒸餾。在液氮冷卻阱中冷凝S-反-3-戊烯-2-醇(A)(383mg)。1HNMR(CDCl3)δ5.57(4-H；dq，-15.3/6.0)，5.47(3-H；ddd，-15.3/6.4/1.2)，4.19(2-H；1∶4∶6∶4∶1五重峰，6.4)，2.24(OH；bs)，1.63(5-H3；d，6.0)，1.19(1-H3；d，6.4).13CNMR(CDCl3)δ135.5(3)，125.5(4)，68.7(2)，23.3(5)，17.5(1).S-反-2-(2-炔丙氧)-3-戊烯(B)將S-對映體A(628mg，7.3mmol)、四丁基硫酸氫銨(138mg，0.4mmol)和40％NaOH在水(5mL)中的混合物於0℃下劇烈攪拌，滴加炔丙基氯(767mg，10.3mmol，745μL)。連續劇烈攪拌過夜，之後用HCl在0℃下中和混合物，並將炔丙醚萃取到戊烷中。蒸發萃取物並在短矽膠柱(2％乙醚/戊烷)上純化炔丙醚，得到778mg炔丙醚B，[α]D-118.9°(c2.0，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ5.70(4-H；dq，18.5/6.5)，5.31(3-H；ddd，18.5/7.2/1.4)，4.15(1』-H；dd，-15.6/2.1)，4.01(1』-H；dd，-15.6/2.1)，4.01(2-H；m)，2.38(3』-H；t，2.1)，1.73(5-H；dd，6.5/1.4)，1.25(1H；d.6.3).(3R，4R)-4-甲基庚-5(E)烯-1-炔-3-醇(C)將丁基鋰己烷溶液的等分試樣(2.5M，5.1mL，12.8mmol)真空蒸發，並將殘餘物冷卻至-90℃。緩慢加入炔丙醚B(454mg，3.66mmol)在10mLTHF中的溶液。在溫度升至室溫過夜後，用NH4Cl溶液終止反應。醚提取三次，蒸發乾燥的提取物，並且將殘餘物在矽膠柱(5％EtOAc/己烷)上純化，得到322mg醇C(71％得率)，[α]D+32.9°(c3.0，CHCl3)；IR(NaCl)vmax3306，2968，1455，1379，1029，975cm-1.1HNMR(CDCl3)δ5.61(6-H；dq，15.3/6.3)，5.38(5-H；dd，15.3/7.7)，4.13(3-H；bs)，2.45(1-H；d，1.5)，2.38(4-H；m)，2.20(OH；bd，3.3)，1.68(7-H；d，6.2)，1.09(4-CH3；d，6.8).13CNMR(CDCl3)δ131.5(5)，127.9(6)，83.5(2)，73.6(1)，66.2(3)，43.4(4)，18.1(7)，15.7(4-Me).(3R，4R)-3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-4-甲基庚-5E-醛(D)攪拌醇C(248mg，2mmol)和咪唑(340mg，5mmol)在3mL幹DMF中的溶液，加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯(452mg，3mmol)。攪拌混合物過夜，加入10mL10％的NaOH消除過量的叔丁基二甲基甲矽烷基氯。將產物萃取到醚中，並依次用水、0.5NHCl和水洗滌萃取物，乾燥，蒸發。通過矽膠色譜純化殘餘物，己烷洗脫得到457mg(3R，4R)-3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-4-甲基庚-5(E)-烯-仁炔(96％得率)，1HNMR(CDCl3)δ5.50(6-H；dq，15.3/6.1)，5.38(5-H；dd，15.3/7.5)，4.16(3-H；dd，5.7/1.7)，2.37(1-H；d，1.7)，2.35(4-H；m)，1.68(7-H；d，6.1)，1.07(4-Me；d，6.8)，0.90(CMe3；s)，0.12(SiMe；s)，0.09(SiMe；s)使用同樣過程，以92％的得率形成相應的TBDPS衍生物，(3R，4R)-3-叔丁基二苯基甲矽烷氧基-4-甲基庚-5(E)-烯-1-炔，[α]D+32.9°(c3.0，CHCl3).1HNMR(CDCl3)δ7.72/7.38(2Ph-H5)，5.32(6-H；m)，5.25(5-H；dd，16.2/7.3).4.29(3-H；dd，5.2/2.0)，2.38(4-H；m)，2.33(1-H；d，2.0)，1.64(7-H；d，5.3)，1.11(4-Me；d，6.9)，1.06(CMe3).13CNMR(CDCl3)δ136.1/135.9/133.6/129.7/129.6/127.5/127.3(Ph)，132.4(5)，126.1(6)，83.3(2)，73.5(1)，68.0(3)，43.6(4)，26.9(CMe3)，19.4(CMe3)，18.0(7)，14.7(4-Me).-25℃下，向1.1mLBH3的THF溶液(1M，1.1mmol)中添加2-甲基丁烯(1.15mL在THF的2M溶液，2.3mmol)，並且在冰浴中攪拌混合物兩個小時。然後冷卻至-50℃並且一次全部加入TBS衍生物(238mg，1mmol)在1mLTHF中的溶液。除去冷卻浴並加溫反應混合物至室溫，此溫度下保留一小時。之後於0℃下加入2.2M的KH2PO4/K2HPO4溶液(4.8mL)和30％的H2O2(0.8mL)。一小時後，蒸掉THF並用醚萃取殘餘物。蒸發乾燥的醚萃取物並在矽膠上色譜純化(1％EtOAc/己烷)，得到194mg的醛D(76％得率)。1HNMR(CDCl3)δ9.78(1-H；t，2.3)，5.46(6-H；dq，15.3/6.1)，5.34(5-H；dd，15.3/7.5)，4.13(3-H；m)，2.47(2-H；m)，2.31(4-H；m)，1.66(7-H；brd，6.1)，0.99(4-Me；d，6.8)，0.87(CMe3；s)，0.07(SiMe；s)，0.04(SiMe；s).以83％的得率形成醛的叔丁基二苯基甲矽烷基醚(TBDPS)衍生物，1HNMR(CDCl3)δ9.52(1-H；t，2.4)，7.69/7.40(2Ph-H5)，5.28(6-H；m)，5.22(5-H；dd，16.2/6.2)，4.19(3-H；m)，2.42(2-H；m)，2.29(4-H；m)，1.60(7-H；d，5.4)，1.07(CMe3)，1.02(4-Me；d，6.9).13CNMR(CDCl3)δ202.0(1)，136.1/133.6/133.3/130.2/129.7/127.7/127.6(Ph)，132.3(5)，126.2(6)，72.8(3)，47.6(2)，42.2(4)，27.1(CMe3)，19.6(CMe3)，18.3(7)，14.9(4-Me).(5S，6R)-5-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-6-甲基-7-氧代壬-2E，7E-二烯酸甲酯(E)將醛D(0.74g，2.9mmol)和膦醯基乙酸三甲酯(632mg，3.5mmol)在5mLTHF中的溶液冷卻至-78℃，攪拌並且加入四甲基胍(435μL，3.5mmol)。30分鐘後，除去冷卻浴，並且再攪拌混合物4小時。用1NHCl中和混合物並且將產物萃取到醚中。乾燥的醚萃取物經過蒸發，殘餘物在矽膠(5％EtOAc/己烷)上色譜純化，得到0.814g的E(90％得率)。1HNMR(CDCl3)δ6.93(3-H；dt，15.6/7.8)，5.62(2-H；dd，15.6/1.2)，5.37(8-H，m)，5.37(7-H，m)，3.71(OCH3，s)，361(5-H，m)，2.29(4-H2，m)，2.22(6-H，m)，1.66(9-H3；brd，6.1)，0.99(6-Me；d，6.8)，0.88(CMe3；s)，0.03(SiMe；s)，0.01(SiMe；s).所形成的醛的叔丁基二苯基甲矽烷基醚(TBDPS)衍生物得率為90％，1HNMR(CDCl3)δ7.68/7.38(2Ph-H5)，6.75(3-H；dt，15.6/7.4)，5.62(2-H；d，15.6)，5.34(8-H，m)，5.29(7-H，m)，3.70(5-H，m)，3.68(OCH3，s)，2.28(4-H2，m)，2.20(6-H，m)，1.62(9-H3；d，5.3)，1.08(CMe3)，0.99(6-Me；d，6.9).13CNMR(CDCl3)δ166.7(1)，146.4(3)，136.0/134.2/133.8/129.62/129.56/127.5/127.4(Ph)，132.5(7)，125.8(8)，122.6(2)，76.2(5)，51.3(OCH3)，41.7(6)，36.8(4)，27.0(CMe3)，19.4(CMe3)，18.1(9)，14.7(6-Me).(5S，6R)-5-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-6-甲基-7-氧代庚-2(E)-烯酸甲酯(F)將臭氧通過-78℃甲酯E(328mg，1.0mmol)和97μL吡啶在15mLCH2Cl2中的溶液，並且通過TLC分析監測臭氧化過程。甲酯消耗完之後，加入約500mg鋅粉和1mL冰醋酸。將溫度緩慢升至25℃。過濾混合物並依次用飽和CuSO4和NaHCO3溶液洗滌濾液。蒸發掉溶劑後，粗品醛F(249mg，83％)不再經過純化用於下一步驟。1HNMR(CDCl3)δ9.96(7-H；t，2.3)，6.96(3-H；dt，15.7/7.6)，5.90(2-H；dd，15.7/0.7)，4.05(5-H；m)，3.74(OMe；s)，2.51(6-H；m)，2.45(4-H2；m)，1.09(6-Me；d，6.9)，0.88(CMe3；s)，0.04(SiMe；s)，0.03(SiMe；s).(5S，6R)-5-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-6-甲基-8-苯基-辛-2E，7E-二烯酸甲酯(G)攪拌-78℃下的醛F(25.0mg，0.08mmol)在1.5mLTHF中的溶液，並且加入0.80mL冷的(-78℃)苄基三苯基氯化鏻(268mg，0.69mmol，於6.9mLTHF中)和正丁基鋰(280μL，2.5M的己烷溶液)的混合物。15分鐘後，除去冷浴，並連續攪拌2h。用飽和氯化銨溶液使反應停止並且蒸去THF。濃縮物用己烷萃取兩次，合併萃取物，用鹽水洗滌，乾燥，蒸發。將殘餘的油(一種5∶1E和Z異構體的混合物)溶於含有苯硫酚(0.02M)和1，1偶氮二(環己腈)(VAZO，0.006M)的苯，並將混合物回流5h。冷卻至室溫後，加入己烷(15mL)，並依次用10％NaOH和鹽水洗滌該有機溶液，乾燥(MgSO4)並蒸發。在矽膠(2％EtOAc/己烷)上對殘餘物進行色譜分離，得24mg(80％)的G，D+68.2°(c1.5，CHCl3)；EIMSm/z374(＜1％；M+)，359(1；M+-CH3)，317(10；M+-Bu)，275(10)，243，(73)，143(20)，115(10)，97(64)，89(31)，73(100)；HREIMSm/z374.2232(C22H34O3Si，Δ+4.5mmu)，359.2031(C21H31O3Si，Δ+1.1mmu)，317.1579(C18H25O3Si，Δ-0.6mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)206(33500)，252(20100)nm；IRvmax2952，2855，1725，1657，1435，1257，1168，1097，970，836，775cm-1；1HNMRδ7.2-7.4(Ph-H5；m)，6.96(3-H；ddd，15.6/7.8/7.5)，637(8-H；d，15.9)，6.16(7-H；dd，15.9/8.1)，5.84(2-H；d，15.6)，3.75(5-H；ddd，10.2/6.0/4.2)，3.72(OMe；s)，2.44(6-H；m)，2.36(4-H2；m)，1.10(6-Me；d，6.9)，0.91(Si-CMe3；s)，0.06(Si-Me；s)，0.05(Si-Me；s)；13CNMRδ166.8(1)，146.4(3)，137.6(Ph1』)，131.9(8)，130.4(7)，128.5(Ph3』/5』)，127.0(Ph4』)，126.0(Ph2』/6』)，122.9(2)，75.0(5)，51.4(OMe)，42.8(6)，37.6(4)，25.9(Si-CMe3)，18.1(Si-CMe3)，16.2(6-Me)，-4.4(Si-Me)，-4.5(Si-Me).CalcdforC22H34O3SiC，70.52；H，9.17.FoundC，70.72；H，9.42.(5S，6R)-5-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-6-甲基-8-苯基辛-2E，7E-二烯酸(H)向酯G(159mg，0.43mmol)的7mL丙酮溶液中添加5mL的1N的LiOH水溶液。混合物在25℃下攪拌3h，用20mLEt2O稀釋並用1N的HCl酸化至約等於pH4。分離有機層並用每份20mL的鹽水和水洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發。在矽膠上對殘餘物進行色譜分離(40％EtOAc/含有0.5％AcOH的己烷)，得到淡黃色流動性油狀的純酸H(145mg，95％得率)[α]D+87.0°(c1.4，CHCl3)；EIMSm/z；343(1；M+-OH)，303(5)，275(9)，257(4)，229(62)，213(16)，171(22)，143(37)，131(16)，115(23)，97(100)，91(44)；HREIMSm/z343.2107(C21H31O2Si，Δ-1.3mmu)，229.1220(C15H17O2，Δ+0.9mmu)；UVλmax(∈)206(24500)，252(15600)nm；IRvmax3300-2800(br)，2956，2856，1697，1651，1419，1256，1097，836，693cm-1；1HNMRδ10.4(CO2H；bs，W1/2≈100)，7.2-7.4(Ph-H5；m)，7.09(3-H；ddd，15.6/7.6/7.6)，6.39(8-H；d，15.9)，6.16(7-H；dd，15.9/8.1)，5.85(2-H；d，15.6)，3.78(5-H；ddd，6.0/6.0/4.2)，2.46(6-H；m)，2.40(4-H2；m)，1.12(6-Me；d，6.9)，0.92(Si-CMe3；s)，0.07(SiMe2；s)；13CNMRδ171.6(1)，149.1(3)，137.5(Ph1』)，131.8(8)，130.5(7)，128.5(Ph3』/5』)，127.1(Ph4』)，126.1(Ph2』/6』)，122.7(2)，74.9(5)，42.9(6)，37.6(4)，25.8(Si-CMe3)，18.1(Si-CMe3)，16.1(6-Me)，-4.4(Si-Me)，-4.5(Si-Me).3-(3-氯-4-甲氧苯基)-D-丙氨酸的2，2，2-三氯乙酯(I)將D-氯酪氨酸BOC衍生物(160mg，0.35mmol)樣品溶於3mL純三氟乙酸，並且室溫下放置1h。減壓除去多餘的試劑，回收到為三氟乙酸鹽的所需胺I(165mg，100％得率)，[α]D+1.7°(c5.2，CHCl3)；IRvmax3400-2500(br)，1760，1680，1500，1200，1130，1070，805，710cm-1；1HNMRδ8.07(NH2；brm，W1/2≈45)，7.27(5-H；s)，7.12(9-H；d，8.1)，6.88(8-H；d，8.1)，4.86/4.67(CH2CCl3；ABq，-12.0)，4.41(2-H；bs，W1/2≈20)，3.86(OMe；s)，3.33(3-H；dd，-14.4/3.6)，3.22(3-H』；dd，-14.4/6.6)；13CNMRδ167.6(1)，155.0(7)，130.9(5)，128.8(9)，125.4(4)，123.1(6)，112.7(8)，93.4(CCl3)，75.3(CH2CCl3)，56.1(OMe)，54.2(2)，34.9(3).化合物J在氬氣條件下，攪拌H(25mg，0.07mmol)在3mL無水DMF中的溶液，依次加入五氟二苯基次磷酸酯(FDPP，32mg，0.08mmol)、三氟乙酸鹽I(35mg，0.07mmol)和二異丙基乙基胺(DIEA，27mg，約36μL，0.21mmol，約3當量)。25℃下連續攪拌1小時，然後用20mLEt2O萃取反應混合物。用10mL1N的HCl、再用10mL飽和NaHCO3、20mL鹽水和20mL水洗滌，乾燥(MgSO4)，並且蒸發。殘餘的淡黃色油在矽膠上色譜分離(15％EtOAc/己烷)，得到無色油狀的J(32mg，65％得率)；[α]D+11.8°(c1.2，CHCl3)；EIMSm/z；644/646/648/650(7/8/6/3；M+-Bu)，570/572/574(46/100/21)，536/538(18/15)，394/396(67/29)，275(20)，155/157(29/9)；HREIMSm/z644.0981(C29H34C14NO5Si，Δ-2.13mmu)；UVλmax(∈)204(54900)，230(23200)，248(19200)，284(3500)nm；IRvmax3290，2980，2850，1760，1680，1640，1505，1380，1270，1169，990，720cm-1；1HNMR單元Aδ7.2-7.4(Ph-H5；m)，6.87(3-H；ddd，15.0/7.8/7.5)，6.37(8-H；d，16.2)，6.18(7-H；dd，16.2/8.1)，5.82(2-H；d，15.0)，3.75(5-H；ddd，9.9/6.0/4.8)，2.46(6-H；m)，2.36(4-H2；m)，1.11(6-Me；d，6.9)，0.91(SiCMe3；s)，0.07(SiMe；s)，0.06(SiMe；s)；單元Bδ7.19(5-H；d，2.1)，7.04(9-H；dd，8.4/2.1)，6.85(8-H；d，8.4)，5.85(NH；d，7.8)，5.08(2-H；ddd，7.8/6.0/5.7)，4.81/4.74(CH2CCl3；ABq，-11.7)，3.87(OMe；s)，3.22(3-H；dd，-14.1/5.7)，3.12(3-H』；dd，-14.1/6.0).13CNMR單元Aδ165.1(1)，143.0(3)，137.6(9)，132.0(8)，130.4(7)，128.5(11/13)，127.0(12)，126.0(10/14)，124.7(2)，75.0(5)，42.6(6)，37.6(4)，25.9(Si-CMe3)，18.1(Si-CMe3)，16.5(6-Me)，-4.3(Si-Me)，-4.6(Si-Me)；unitBδ170.1(1)，154.3(7)，131.1(5)，128.5(4/9)，122.6(6)，112.2(8)，94.2(CCl3)，74.8(CH2CCl3)，56.1(OMe)，53.0(2)，36.5(3).(1R，5S，6R)-N-1-(碳-2″，2″，2″-三氯乙氧基)-2-(3-氯-4-甲氧苯基)-5-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-6-甲基-8-苯基-辛-2E，7E-二烯醯胺(K)向J(50mg，0.07mmol)在4mLMeOH中的溶液加入400μL50％的HF水溶液，混合物在25℃下攪拌1h。用30mLEt2O萃取，接著用30mL的飽和NaHCO3、鹽水和水洗滌萃取物，乾燥(MgSO4)並蒸發，得到無色泡沫狀的醇K(40mg，95％得率)[α]D-6.1°(c1.3，CHCl3)；EIMSm/z(相對強度)587/589/591/593(M+，＜1％)，552/554/556(1/2/0.5)，456/458/460/462(1/2/1/0.2)，342/344/346(7/8/4)，212/214(15/5)，195/197(6/2)，155/157(99/34)，131(100)，91(77)；HREIMSm/z587.0721(C27H2935Cl4NO5，Δ+7.9mmu)；UVλmax204(56500)，230(22100)，248(18100)，284(3600)nm；IRvmax3400，3300，2980，1780，1680，1640，1505，1270，1180，1090，1000，770cm-1.1HNMR單元Aδ7.2-7.4(Ph-H5；m)，6.92(3-H；ddd，15.3/7.8/7.5)，6.46(8-H；d，15.9)，6.14(7-H；dd，15.9/8.4)，5.90(2-H；d，15.3)，3.65(5-H；ddd7.8/5.6/4.0)，2.39(6-H/4-H2；bm)，1.78(OH；bs，W1/2≈40Hz)，1.14(6-Me；d，6.9)；單元Bδ7.18(5-H；d，1.8)，7.03(9-H；dd，8.4/1.8)，6.84(8-H；d，8.4)，5.97(NH；d，7.8)，5.06(2-H；ddd，7.8/6.0/5.7)，4.79/4.72(CH2CCl3；ABq，-12.0)，3.86(OMe；s)，3.20(3-H；dd，-14.1/5.7)，3.10(3-H』；dd，-14.1/6.0).13CNMR單元Aδ165.3(1)，142.6(3)，137.0(9)，131.7(8)，131.0(7)，128.5(11/13)，127.3(12)，126.1(10/14)，125.0(2)，73.8(5)，43.2(6)，37.2(4)，16.8(6-Me)；單無Bδ170.2(1)，154.2(7)，131.0(5)，128.4(9)，128.3(4)，122.5(6)，112.2(8)，94.2(CCl3)，74.7(CH2CCl3)，56.1(OMe)，53.0(2)，36.5(3).3-(叔丁氧羰基)氨基-2，2-二甲基丙酸(M)將3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(L)(3.0g，29mmol)溶於51mL三乙胺在MeOH中的10％溶液，所得溶液中加入碳酸二-叔丁酯(6.7g，31mmol)，25℃下攪拌混合物1小時。溶劑除去之後，將殘餘物溶於CH2Cl2(30mL)，溶液用1MKHSO4(pH2)洗兩次，再用飽和NaCl溶液洗一次，並且乾燥(MgSO4)。真空除去溶劑後得到5.8g(93％得率)白色固體狀的3-(叔丁氧羰基)氨基-2，2-二甲基丙-1-醇，不再進一步純化直接加入下一步使用(NMR分析＞95％純度)，mp70.5-71.5℃；IRvmax3350，1685，1456cm-1；1HNMRδ4.87(NH；brs)，3.72(OH；brs)，3.19(1-H2；d，5.1)，2.95(3-H2；d，6.0)，1.44(CMe3；s)，0.85(2-Me2；s)；13CNMR(CDCl3)δ157.6(BOCCO)，79.7(CMe3)，68.1(1)，47.1(3)，36.7(2)，28.3(CMe3)，22.4(2-Me2).將醇3-(叔丁氧羰基)氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(5.3g，25.9mmol)和高碘酸鈉(16.6g，77.7mmol)溶於四氯化碳(52mL)、乙腈(52mL)和水(78mL)，該溶液中加入水合三氯化釕(122mg)，25℃攪拌混合物1h。通過硅藻土過濾混合物，添加碳酸鉀在水(50mL)中的飽和溶液。分離水層，用醚(20mL)洗滌，0℃下用HCl酸化至pH2並且用CH2Cl2萃取(30mL×3)。合併萃取物，用飽和NaCl溶液洗滌並且乾燥(MgSO4)。真空下除去溶劑，所得的殘餘物先經C18矽膠(ODS120埃，50-90％MeOH)的閃式反相色譜，然後從醚中結晶，得到3.7g白色固體狀的M(66％得率)，ofMasawhitesolid，mp106-108℃；EIMSm/z(相對強度)217(0.1)，161(11)，98(25)，88(71)，57(100)；HREIMSm/z217.1292.(C10H19NO4，Δ+2.2mmu)；IRvmax3450-2500，1710，1694，1510cm-1；1HNMR主要構象異構體δ5.03(NH；brs)，3.26(3-H2；m)，1.45(CMe3；s)，1.24(2-Me2；s)；13CNMR(CDCl3)δ183.2(1)，156.3(BOCCO)，79.6(CMe3)，49.5/47.9(2/3)，28.4(CMe3)，22.9(2-Me2).(2S)-羥基-4-甲基戊酸烯丙酯(N)2.66g閃白酸(20mmol)和1.74g碳酸氫鈉(20mmol)在30mL水中的溶液於0℃下加入6.44g四丁基氯化銨的30mLCH2Cl2溶液(20mmol)和1.74mL烯丙基溴(20mmol)。劇烈攪拌混合物24h，然後蒸發掉CH2Cl2。加入約50mL的水並且用Et2O萃取含水層四次。通過無水硫酸鈉乾燥該醚溶液，然後蒸發。殘餘物通過短矽膠柱得到3.21g無色油狀的烯丙基酯N(93％得率)，[α]D-8.4°(c1.1，CHCl3)；IRvmax3464，2957，1732，1203，1140，1087cm-1；1HNMRδ5.92(烯丙基2-H；m)，5.34(烯丙基-Hz；dd，17.4/1.1)，5.28(烯丙基-HE；dd，10.5/1.1)，4.67(烯丙基-H2；d，5.7)，4.23(2-H；brs)，2.64(OH；brs)，1.89(4-H；m)，1.57(3-H2；m)，0.96(5-H3；d，6.5)，0.95(4-Me；d，6.7)；13CNMRδ175.3(1)，131.4(allylC-2)，118.6(3)，68.9(2)，65.7(allylC-1)，43.2(3)，24.1(4)，23.0(5)，21.3(4-Me)(2S)-2-[3(叔丁氧羰基)氨基-2，2-二甲丙基氧]-4-甲基戊酸烯丙酯(0)向0.8gM(3.7mmol)、0.76gN(4.4mmol)和92mgDMAP的10mL無水CH2Cl2溶液中0℃下加入於CH2Cl2中的0.84gDCC(4.1mmol)。混合物25℃下攪拌3h，過濾。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液，乾燥(Na2SO4)並真空蒸發。經過閃式色譜(矽膠，5％EtOAC/己烷)得到無色油狀的純0，1.0g(92％產率)Rf0.68(17∶83EtOAc/己烷)，[α]D-29.4°(c18.1，CHCl3)；EIMSm/z(相對強摩)371(2，M+)，242(13)，184(12)，126(20)，84(100)；HREIMSm/z371.2317(C19H33NO6，Δ-0.9mmu)；IR(neat)vmax3385，2963，1731，1720，1513cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)unitCδ5.39(NH；obscuredbrs)，3.33(3-H；dd，-13.5/7.4)，3.27(3-H』；dd，-13.5/5.9)，2.78(2-H，m)，1.44(CMe3；s)，1.23(2-Me；s)，1.22(2-Me；s)；單元Dδ5.91(烯丙基2-H，ddt，16.6/10.3/6.0Hz)，5.34(烯丙基3-Hz；bd，16.6)，5.27(烯丙基3-HE；bd，10.3)，5.08(2-H；dd，9.6/3.6)，4.65(烯丙基1-H2；m)，1.6-1.9(3-H2/4-H；m)，0.94(5-H3；d，6.3)，0.94(4-Me；d，7.3)13CNMRunitCδ176.5(1)，156.3(BOCCO)，79.0(CMe3)，48.6(3)，44.0(2)，28.4(CMe3)，22.2/23.0(2-Me2)；單元Dδ170.6(1)，131.4(allylC-2)，119.1(allylC-3)，70.9(2)，66.0(allylC-1)，39.5(3)，24.8(4)，23.0(5)，21.5(4-Me).(2S)-2-[3(叔丁氧羰基)氨基-2，2-二甲丙基氧]-4-甲基戊酸(P)將180mg(0.49mmol)0和60mg(0.05mmol)四(三苯基磷化)鈀溶於無水THF(在氬氣環境下)，向10mL該溶液在10分鐘內緩漫添加470μL(5.4mmol)無水嗎啉。攪拌50min，然後加入40mL醚並且用1NHCl(40mL)洗滌溶液，之後用飽和碳酸氫鈉萃取(2×30mL)。用0.5NHCl酸化該水溶液萃取物，並用醚萃取(40mL)。用水(2×30mL)洗滌該醚萃取物，乾燥(MgSO4)並真空蒸發，得到無色流動性油狀的P(152mg，95％)；[α]D-22.2°(c2.2，CHCl3)；EIMSm/z(相對強度)331(1，M+)，275(1)，258(4)，231(9)，202(36)，174(13)，144(31)，126(16)，114(14)，98(54)，88(50)，849100)；HREIMSm/z331.2004(C16H29NO6，Δ-1.0mmu).1HNMR(CDCl3)單元Cδ5.41(NH；dd，5.7/5.4)，3.30(3-H2；m)，2.68(2-H；m)，1.43(CMe3；brs)，1.22(2-Me；s)，1.21(2-Me；s)；單元Dδ6.47(1-OH；brs，W1/2≈35)，5.09(2-H；dd，9.3/2.7)，1.7-1.9(3-H2/4-H；m)，0.97(5-H3；d，6.0)，0.94(4-Me；d，6.0)，13CNMR(CDCl3)單元Cδ176.5(1)，156.5(BOCCO)，79.3(Me3)，48.6(3)，44.0(2)，28.3(CMe3)，23.0(2-Me)，22.2(2-Me)；單元Dδ175.4(1)，70.6(2)，39.5(3)，24.8(4)，23.0(5)，21.4(4-Me).化合物Q0℃下攪拌醇K(80mg，0.14mmol)、酸P(68mg，0.21mmol)和DMAP(4mg)在無水CH2Cl2(4mL)中的溶液，於氬氣環境下加入溶於無水CH2Cl2(1mL)中的DCC(44mg，0.21mmol)。混合物0℃下攪拌30分鐘，此階段中不斷出現白色沉澱，這之後加溫至室溫並且再攪拌4小時。濾掉沉澱，用Et2O(40mL)稀釋濾液，並且依次用稀HCl(1M，40mL)、飽和NaHCO3(40mL)和鹽水(40mL)洗滌。乾燥(MgSO4)醚層並且在真空下蒸發，得到蠟狀固體。色譜純化(矽膠，EtOAC∶己烷，1∶3)後得到無色粘稠油狀的純Q(103mg，84％)，[α]D-3.1°(c2.9，CHCl3)；EIMSm/z800/802/804/806(＜1，M+-C5H6O2)，415/417/419/421(5/3/3/2)，342/344/346(7/9/4)，286/288/290(2/6/2)，207(34)，178(22)，155/157(66/24)，131(36)，91(70)，70(100)；HREIMSm/z800.2179(C38H48N2O835Cl4，Δ-1.4mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)204(51200)，230(18500)，248(17200)，282(2200)nm；IR(NaCl)vmax3376，2965，1755，1728，1712，1678，1504，1258，1150，1067，732cm-1.1HNMR(CDCl3)δ單元A7.28-7.33(10-H/14-H/11-H/13-H；m)，7.22(12-H；m)，6.78(3-H；ddd，15.8/6.4/6.3)，6.40(8-H；d，15.8)，6.01(7-H；dd，15.8/8.7)，5.88(2-H；d，15.8)，5.06(5-H；bm，W1/2≈20Hz)，2.62(6-H；m)，2.53(4-H2；bm，W1/2≈15Hz)，1.12(6-CH3；d，6.8)；單元B7.18(5-H；d，2.0)，7.05(9-H；dd，8.5/2.0)，6.83(8-H；d，8.5)，6.49(NH；d，7.9)，5.06(2-H；bm，W1/2≈20Hz)，4.79/4.70(CH2CCl3；ABq，-11.7)，3.85(OCH3；s)，3.20(3-Hb；dd，-14.1/5.8)，3.07(3-H2；dd，-14.1/6.7)；單元C5.38(NH；bt，6.5)，3.27(3-H2；d，6.5)，1.20(2-CH3；s)，1.15(2-CH3』；s)；單元D4.92(2-H；dd，10.0/3.8)，1.72(4-H；bm，W1/2≈20Hz)，1.67(3-Hb；ddd，-14.1/10.0/5.0/)，1.56(3-H2；ddd，-14.1/9.1/3.8)，1.43(CO2CMe3；s)，0.86(4-CH3；d，6.4)，0.82(5-H3；d，6.4).13CNMR(CDCl3)δ單元A165.4(1)，139.3(3)，136.9(9)，131.7(8)，130.1(7)，128.6(11/13)，127.5(12)，126.2(10/14)，125.4(2)，76.5(5)，41.1(6)，33.4(4)，16.7(6-Me)；單元B170.0(1)，154.1(7)，131.2(5)、128.8(4)，128.5(9)，122.3(6)，112.1(8)、94.3(CH2CCl3)，74.6(CH2CCl3)，56.1(7-OMe)，53.2(2)，36.6(3)；單元C176.9(1)，156.4(CO2CMe3)，79.1(CO2CMe3)，48.7(3)，44.0(2)，22.8(2-Me)，22.3(2-Me』)單元D170.7(1)，71.4(2)，39.5(3)，28.4(CO2CMe3)，24.8(4)，23.0(4-Me)，21.4(5).胺基酸R向胺基酸Q(100mg，0.11mmol)添加活性Zn粉(400mg，過量)和AcOH(4mL)。對這個不均勻的混合物進行45分鐘的聲處理，再於室溫下攪拌90分鐘，然後倒在硅藻土墊上。用CH2Cl2從硅藻土墊中洗出有機物質。真空下除去溶劑，留下無色非晶形的羧酸。將沒有經過純化的粗酸溶於三氟乙酸(TFA，5mL)，並在室溫下靜置1小時。1小時後真空除去過量的TFA，所得非晶形固體進行色譜純化(Sep-PAKTM，矽膠，開始CH2Cl2，然後10％MeOH/CH2Cl2)，得到所需化合物的三氟乙酸銨鹽。反覆冷凍乾燥該鹽的含水溶液，得到無色非晶形的游離胺基酸R(68mg，經過兩步的得率91％)；IR(NaCl)vmax3300，3200，2965，1693，1606，1504，1441，1259，1201，1146，1066，727cm-1.1HNMR(CD3OD)δ單元A7.33(10-H/14-H；d，7.4)，7.28(11-H/13-H；t，7.4)，7.18-7.23(12-H；m)，6.69(3-H；ddd，15.6/7.7/7.0)，6.43(8-H；d，15.8)，6.04(7-H；dd，15.8/8.9)，6.00(2-H；d，15.6)，5.01(5-H；ddd，9.1/6.9/3.1)，2.64(4-Hb；bm，W1/2≈30Hz)，2.60(6-H；bm，W1/2≈20Hz)，2.49(4-H2；ddd，15.8/9.1/7.7)，1.13(6-Me；d，6.7)；單元B7.18-7.23(5-H；m)，7.11(9-H；dd，8.3/1.6)，6.92(8-H；d，8.3)，4.59(2-H；bm，W1/2≈20Hz)，3.81(OCH3；s)，3.14(3-Hb；dd，-13.7/4.3)，2.96(3-H2；m，W1/2≈20Hz)；單元C2.96(3-H2；bm，W1/2≈20Hz)，1.31(2-CH3；s)，1.25(2-CH3；s)；單元D4.90(2-H；dd，9.6/4.0)，1.66(4-H；bm，W1/2≈25Hz)，1.59(3-Hb；ddd，-14.4/96/4.8)，1.53(3-H2；ddd，-14.4/9.1/4.0)，0.81(4-Me；d，6.5)，0.74(5-H3；d，6.5).13CNMR(CD3OD)δ單元A167.7(1)，140.7(3)，138.4(9)，133.0(8)，131.7(7)，129.6(11/13)，128.5(12)，127.3(10/14)，127.1(2)，78.4(5)，43.1(6)，35.7(4)，17.4(6-Me)；單元B179.8(1)，155.2(7)，132.3(4)，132.1(5)，130.1(9)，123.0(6)，113.4(8)，56.6(7-OMe)，56.6(2)，37.8(3)，單元C176.8(1)，48.2(3)，42.2(2)，23.3(2-Me)，23.3(2-Me』)；單元D172.0(1)，73.4(2)，40.7(3)，26.0(4)，23.1(4-Me)，21.8(5).隱藻菌素51室溫下攪拌胺基酸T(75mg，0.11mmol)在無水DMF(20mL)中的溶液，氬氣環境下加入二異丙基乙胺(DIEA，44mg，60μL，0.34mmol，約3當量)，接著加入溶於DMF(2mL)的五氟二苯基次磷酸酯(FDPP，55mg，0.14mmol，約1.3當量)。混合物攪拌12小時，加入Et2O(40mL)，醚層依次用HCl(1M，40mL)、鹽水(40mL)和H2O(40mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並且減壓蒸發。通過反相色譜(ODS，10μ，30％H2O/MeCN，3mL/min)對殘餘的蠟狀固體進行進一步純化，得到無色非晶形隱藻菌素51(45mg，61％)，[α]D+26.4°(c0.25，CHCl3)；EIMSm/z652/654(M+，3/1)，632/634(3/2)，426/428(51/15)，227(64)，195/197(64/22)，155/157(71/15)，131(59)，91(100)；HREIMSm/z652.2936(C36H45N2O735Cl，Δ-2.1mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)204(52000)，228(20400)，250(13400)，284(2800)nm；IR(NaCl)vmax3376，3270，2960，1747，1721，1659，1536，1514，1259，1150，1066，1013，980，694cm-1.1HNMR(CDCl3)δ單元A7.32(10-H/14-H；dd，8.0/1.5)，7.29(11-H/13-H；t，8.0)，7.24(12-H；bm，W1/2≈15Hz)，6.77(3-H；ddd，15.2/10.8/4.3)，6.40(8-H；d，15.8)，6.01(7-H；dd，15.8/8.8)，5.76(2-H；dd，15.2/1.1)，5.04(5-H；ddd，11.1/6.4/1.9)，2.54(4-Hb/6-H；bm，W1/2≈15Hz)，2.37(4-Ha；ddd，-14.3/11.1/10.8)，1.13(6-Me；d，6.8)；單元B7.20(5-H；d，2.0)，7.05(9-H；dd，8.4/2.0)，6.84(8-H；d，8.4)，5.61(NH；d，7.8)，4.74(2-H；ddd，7.8/7.6/5.4)，3.87(OMe；s)，3.11(3-Hb；dd，-14.2/5.4)，3.06(3-H2；dd，-14.2/7.6)；單元C7.24(NH；bm，W1/2≈15Hz)，3.40(3-Hb；dd，-13.5/8.5)，3.12(3-Ha；dd，-13.5/3.6)，1.22(2-Me；s)，1.15(2-Me』，s)；單元D4.85(2-H；dd，10.2/3.6)，1.66(3-Hb；ddd，-14.0/10.2/4.6)，1.61(4-H；bmW1/2≈20.0Hz)，1.33(3-Ha；ddd，-14.0/9.0/3.6)，0.74(4-Me；d，6.6)，0.72(5-H3；d，6.6).13CNMR(CDCl3)δ單元A165.1(1)，142.2(3)，136.7(9)，131.7(8)、130.1(7)，128.6(11/13)，127.5(12)，126.1(10/14)，124.6(2)，77.0(5)，42.2(6)，36.5(4)，17.3(6-Me)；單元B170.3(1)，154.1(7)，130.9(5)，129.5(4)，128.3(9)，122.5(6)，112.3(8)，56.1(7-OMe)，54.2(2)，35.3(3)；單元C178.0(1)，46.5(3)，42.7(2)，22.8(2-Me)，22.6(2-Me』)；單元D170.6(1)，71.5(2)，39.5(3)，24.5(4)，22.7(4-Me)，21.2(5).實施例9隱藻菌素52和隱藻菌素53的合成0℃下氬氣環境中攪拌隱藻菌素51(75mg，0.12mmol)的無水二氯甲烷(7.5mL)溶液，加入溶於二氯甲烷(1mL)的間氯過苯甲酸溶液(mCPBA，50mg，0.23mmol，基於80％活性氧約2當量)。30分鐘後將反應混合物加溫至室溫，再攪拌12小時。然後減壓條件下除去溶劑，得到1.8∶1隱藻菌素52和53的混合物(通過NMR分析)，它們分別為非晶形的固體。用最少量的乙腈溶解這種區異構環氧化物，並進行反相色譜(YMC-ODS，10μ，250mm×22.5mm，30％H2O/MeCN，6mL/min)，分離隱藻菌素52(37mg，48％)和隱藻菌素53(19mg，25％)。隱藻菌素52的光譜數據[α]D+19.9°(c0.5，CHCl3)；EIMSm/z668/670(4/2，M+)，445(35)，244(12)，227(22)，195/197(66/27)，184(45)，155/157(38/10)，91(100)；HREIMSm/z668.2873(C36H45N2O835Cl，Δ-0.9mmu)，445.2497(C25H35NO6，Δ-3.3mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)204(35100)，218(20900)nm；IR(NaCl)vmax3415，3270，2960，1748，1721，1650，1536，1504，1260，1192，1150，1066，1013，800，698cm-1.1HNMR(CDCl3)δ單元A7.33-7.38(11-H/12-H/13-H；bm，W1/2≈25Hz)，7.24(10-H/14-H；m，W1/2≈15Hz)，6.76(3-H；ddd，15.1/10.8/4.3)，5.71(2-H；dd，15.1/1.7)，5.20(5-H；ddd，11.0/5.0/1.8)，3.68(8-H；d，1.9)，2.92(7-H；dd，7.5/1.9)，2.57(4-Hb；ddd，-14.6/1.8/1.7)，2.45(4-Ha；ddd，-14.6/11.0/10.8)，1.78(6-H；bm，W1/2≈15Hz)，1.14(6-Me；d，6.9)；單元B7.18(5-H；d，2.2)，7.04(9-H；dd，8.4/2.2)，6.83(8-H；d，8.4)，5.56(NH；d，7.9)，4.73(2-H；ddd，7.9/7.4/5.3)，3.87(OMe；s)，3.09(3-Hb；dd，-14.6/5.3)，3.05(3-Ha；dd，-14.6/7.4)；單元C7.20(NH；dd，8.6/3.2)，3.41(3-Hb；dd，-13.4/8.6)，3.10(3-Ha；dd，-13.4/3.2)，1.22(2-Me；s)，1.15(2-Me』；s)；單元D4.82(2-H；dd，10.2/3.5)，1.73(3-Hb；bm，W1/2≈20Hz)，1.66(4-H；bm，W1/2≈20Hz)，1.31(3-Ha；ddd，-13.8/9.1/3.5)，0.84(4-Me；d，6.6)，0.82(5-H3；d，6.6)；13CNMR(CDCl3)δ單元A164.9(1)，141.8(3)，136.7(9)，128.7(11/13)，128.3(12)，125.6(10/14)，124.7(2)，75.9(5)，63.0(7)，59.0(8)，40.7(6)，36.9(4)，13.5(6-Me)，單元B170.3(1)，154.1(7)，130.9(5)，129.5(4)，128.5(9)，122.6(6)，112.4(8)，56.1(7-OMe)，54.3(2)，35.3(3)，單元C178.0(1)，46.5(3)，42.8(2)，22.8(2-Me)，22.8(2-Me』)，單元D170.5(1)，71.2(2)，39.3(3)，24.6(4)，22.7(4-Me)，21.2(5).隱藻菌素53的光譜數據[α]D+20.8°(c1.7，CHCl3)；EIMSm/z668/670(5/4，M+)，445(32)，244(15)，227(24)，195/197(64/21)，184(60)，155/157(33/9)，91(100)；HREIMSm/z668.2853(C36H45N2O835Cl，Δ1.1mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)204(38700)，218(22900)nm；IR(NaCl)vmax3415，3280，2917，2849，1748，1722，1660，1504，1465，1260，1190，1150，1066，755cm-1，1HNMR(CDCl3)δ單元A7.29-7.36(11-H/12-H/13-H，bm，W1/2≈20Hz)，7.23(10-H/14-H；dd，8.3/1.7)，6.77(3-H；ddd，15.1/10.9/4.3)，5.81(2-H；dd，15.1/1.3)，5.17(5-H；ddd，11.2/4.9/1.8)，3.58(8-H；d，1.7)，2.90(7-H；dd，7.8/1.7)，2.67(4-Hb；ddd，14.7/11.2/10.9)，2.56(4-Ha；dddd，14.7/4.3/1.8/1.3)，1.67-1.78(6-H；bm，W1/2≈45)，1.03(6-CH3；d，7.1)；單元B7.21(5-H；d，2.1)，7.07(9-H；dd，8.5/2.1)，6.84(8-H；d，8.4)，5.90(2-NH；d，7.9)，4.75(2-H；ddd，7.9/7.9/4.9)，3.85(7-OCH3；s)，3.14(3-Hb；dd，14.5/4.9)，3.03(3-Ha；dd，14.5/7.9)；單元C7.29-7.36(3-NH；bm，W1/2≈25)，3.43(3-Hb；dd，13.7/8.8)，3.10(3-Ha；dd，13.7/3.4)，1.23(2-CH3；s)，1.17(2-CH3』；s)；單元D4.92(2-H；dd，10.3/3.2)，1.67-1.78(3-Hb/4-H；bm，W1/2≈45)，1.48(3-Ha；ddd，13.9/8.8/3.2)，0.89(4-CH3；d，6.6)，0.86(5-H3；d，6.6).13CNMR(CDCl3)δ單元A165.1(1)，142.0(3)，137.0(9)，128.5(11/13)，128.5(12)，125.3(10/14)，124.6(2)，76.7(5)，63.2(7)，56.2(8)，40.8(6)，36.7(4)，13.4(6-Me)；單元B170.4(1)，154.0(7)，130.8(5)，129.7(4)，128.2(9)，122.5(6)，112.3(8)，56.1(7-OMe)，54.4(2)，35.3(3)；單元C177.9(1)，46.4(3)，42.7(2)，23.0(2-Me)，22.7(2-Me』)；單元D170.5(1)，71.3(2)，39.2(3)，24.7(4)，22.8(4-Me)，21.3(5).實施例10隱藻菌素55的合成向隱藻菌素52(6mg，0.009mmol)在0.6mL2∶11，2-二甲氧基乙烷/水中的溶液添加2μL的12NHCl。室溫下攪拌該溶液20小時，碳酸鉀中和，通過5μ濾器將其過濾，並且蒸發。將溶於乙腈的物質在C18上進行反相HPLC(250×10mm柱)純化，使用4∶1MeOH/H2O洗脫得到3.0mg的隱藻菌素55(48％)。[α]D+42.5°(c1.1，CHCl3)；EIMSm/z704/706/708(M+＜1)，668/670(1.5/0.5，M+-HCl)，445(6)，226(8)，195/197(16/5)，184(10)，155/157(33/11)，135(100)，91(99)，77(30)；HREIMSm/z668.2873(M+-HCl，C36H45N2O835Cl，Δ-0.8mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)204(48400)，218(29200)，284(1600)nm；IR(NaCl)vmax3410，3286，2959，1748，1723，1666，1538，1504，1455，1257，1178，1066，753cm-1.1HNMR(CDCl3)δ單元A7.35-7.42(10-H/11-H/12-H/13-H/14-H；m)，6.78(3-H；ddd，15.1/10.6/4.5)，5.78(2-H；dd，15.1/1.7)，5.16(5-H；ddd，11.1/8.3/2.1)，4.65(8-H；d，9.7)，4.01(7-H；bd，9.7)，2.69(4-Hb；dddd，-14.5/4.5/2.1/1.7)，2.50(6-H；bm，W1/2≈15)，2.38(4-Ha；ddd，-14.5/11.1/10.6)，1.53(7-OH，s)，1.04(6-Me，d，7.1)；單元B7.21(5-H；d，2.2)，7.07(9-H；dd，8.5/2.2)，6.85(8-H；d，8.5)，5.57(2-NH；d，7.8)，4.74(2-H；ddd，7.8/7.6/5.2)，3.88(7-OCH3；s)，3.13(3-Hb；dd，14.5/5.2)，3.05(3-Ha；dd，14.5/7.6)；單元C7.21(3-NH；m)，3.38(3-Hb；dd，13.5/8.3)，3.17(3-Ha；dd，13.5/4.1)，1.23(2-CH3；s)，1.17(2-CH3』；s)，單元D4.93(2-H；dd，10.1/3.5)，1.78(3-Hb；ddd，13.5/10.1/5.0)，1.72(4-H；bm，W1/2≈20)，1.43(3-Ha；ddd，13.5/8.8/3.5)，0.92(4-CH3；d，6.6)，0.92(5-H3，d，6.4).13CNMR(CDCl3)δ單元A165.1(C-1)，142.4(C-3)，138.4(C-9)，129.0(C-11/13)，128.3(C-12)，128.0(C-10/14)，124.6(C-2)，76.1(C-5)，74.1(C-7)，62.0(C-8)，38.4(C-6)，36.5(C-4)，8.6(6-Me)；單元B170.3(C-1)，154.1(C-7)，130.9(C-5)，129.6(C-4)，129.2(C-9)，122.6(C-6)，112.3(C-8)，56.1(7-OMe)，54.3(C-2)，35.3(C-3)；單元C177.8(C-1)，46.5(C-3)，42.8(C-2)，22.9(2-Me)，23.0(C-2-Me』)；單元D170.3(C-1)，71.3(C-2)，39.7(C-3)，24.8(C-4)，22.7(4-Me)，21.6(C-5).還可獲得相應的二醇，即隱藻菌素56(2.8mg，44％得率)。實施例11隱藻菌素57的合成向含有0.5mLCH2Cl2的燒瓶中加入少量PtO2(約1mg)。抽空燒瓶中的空氣，引入H2，並且在室溫下攪拌混合物20分鐘。添加含有10.2mg隱藻菌素52(0.015mmol)的CH2Cl2(0.3mL)溶液，室溫下混合物再攪拌30分鐘。通過硅藻土/棉餅將催化劑除去，並且真空除去溶劑。殘餘物進行反相HPLC(ODS，10μ，250×22.5mm，MeCN/H2O(3∶1)，5mL/min)，得到純的隱藻菌素57(9.1mg，89％)。[α]D+3.4(c＝4.5，CHCl3)；EIMSm/z670/672(M+，9/3)，447(10)，246(63)，229(20)，195/197(78/25)，184(58)，155/157(39/13)，128(21)，91(100)，77(23)；HREIMSm/z670.3037(C36H47N2O835Cl，Δ-1.6mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)204(31400)，218(12000)，284(1200)nm；1HNMR(CDCl3)δunitA7.30-7.37(11/12/13-H，bm)，7.23(10/14-H，bdd，7.9，1.9)，5.03(5-H，ddd，9.0，5.6，3.4)，3.66(8-H，d，2.1)，2.89(7-H，dd，7.7，2.1)，2.27(2-Hb，ddd，14.3，8.7，6.2)，2.04(2-Ha，ddd，14.3，8.8，6.8)，1.64-1.75(6-H/4-H2，bm)，1.61(3-H2，bm，W1/2≈25)，1.11(6-CH3，d，7.1)，單元B7.19(5-H，d，2.1)，7.04(9-H，dd，8.3，2.1)，6.83(8-H，d，8.3)，5.55(2-NH，d，8.3)，4.65(2-H，ddd，8.3，7.3，5.3)，3.87(7-OCH3，s)，3.16(3-Hb，dd，14.3，7.3)，3.08(3-Ha，dd，14.3，5.3)，單元C6.91(3-NH，dd，6.4，6.4)，3.41(3-Hb，dd，13.5，6.4)，3.30(3-Ha，dd，13.5，6.4)，1.21(2-CH3，s)，1.13(2-CH3』，s)，單元D4.80(2-H，dd，9.8，4.1)，1.64-1.75(3-Hb/4-H，bm)，1.34(3-Ha，ddd，15.4，10.1，4.1)，0.86(4-CH3，d，6.5)，0.84(5-H3，d，6.5)；13CNMR(CDCl3)δ單元A172.6(1)，136.9(9)，128.7(11/13)，128.5(12)，125.6(10/14)，76.8(5)，63.4(7)，59.2(8)，40.2(6)，36.2(2)，32.2(4)，21.4(3)，13.6(6-Me)，單元B170.4(1)，154.0(7)，131.1(5)，130.0(4)，128.5(9)，122.5(6)，112.2(8)，56.1(7-OMe)，54.3(2)，35.3(3)，單元C177.6(1)，47.0(3)，43.1(2)，22.5(2-Me』)，22.4(2-Me)，單元D171.7(1)，72.0(2)，39.0(3)，24.6(4)，22.8(4-Me)，21.8(5).實施例12隱藻菌素58的合成在約-60℃攪拌隱藻菌素57(5.5mg，0.008mmol)在3mL不含氯仿的乙醇中的溶液，向該溶液中加入TMSCI(Aldrich處獲得使用，約4.5mg，約5.2μL，約0.04mmol)。該反應混合物攪拌20分鐘，經過這段時間的反應，TLC證明起始原料已不存在。減壓條件下除去揮發性成分剩下無晶形固體。將該物質溶於乙腈，並進行HPLC(ODS，10μ，250×22.5mm，MeCN/H2O(3∶1)，5mL/min)，回收到主要產物，即純隱藻菌素58(5.4mg，93％)。[α]D+7.2(c＝2.1，CHCl3)；EIMSm/z706/708/710(M+，27/23/8)，670/672(M+-HCl，14/13)，583(54)，581(53)，485(23)，483(21)，447(34)，294(21)，282(39)，246(57)，195/197(87/27)，184(73)，155/157(45/10)，128(30)，91(95)，77(30)，69(100)；HREIMSm/z706.2844(C36H48N2O8Cl2，Δ-5.6mmu)，m/z670.3070(M+-HCl，C36H47N2O835Cl，Δ-4.9mmu)；UV-(MeOH)λmax(∈)204(331900)，218(11800)，284(1800)mm；1HNMR(CDCl3)δ單元A7.34-7.42(10/11/12/13/14-H，bm)，5.01(5-H，ddd，9.6，8.3，2.5)，4.65(8-H，d，9.6)，4.00(7-H，dd，9.6，1.9)，2.42(6-H，ddq，8.3，1.9，7.0)，2.29(2-Hb，ddd，14.3，9.4，4.5)，2.06(2-Ha，ddd，14.3，8.3，7.5)，1.62-1.82(3-H2/4-H2，bm)，0.99(6-CH3，d，7.0)，單元B7.20(5-H，d，2.1)，7.06(9-H，dd，8.3，2.1)，6.84(8-H，d，8.3)，5.62(2-NH，d，8.3)，4.61(2-H，ddd，8.3，7.7，5.4)，3.87(7-OCH3，s)，3.17(3-Hb，dd，14.3，7.7)，3.11(3-Ha，dd，14.3，5.4)，單元C6.97(3-NH，dd，6.4，6.2)，3.43(3-Hb，dd，13.4，6.2)，3.31(3-Ha，dd，13.4，6.4)，1.23(2-CH3，s)，1.16(2-CH3』，s)，單元D4.93(2-H，dd，10.0，4.0)，1.86(3-Hb，ddd，14.0，10.0，5.5)，1.58(3-Ha，ddd，14.0，8.3，4.0)，0.97(4-CH3，d，6.8)，0.94(5-H3，d，6.6)；13CNMR(CDCl3)δ單元A172.8(1)，138.7(9)，129.0(12)，128.9(11/13)，128.0(10/14)，76.5(5)，73.8(7)，62.1(8)，38.1(6)，35.9(2)，31.8(4)，21.4(3)，8.7(6-Me)，單元B170.6(1)，153.9(7)，131.0(5)，130.2(4)，128.5(9)，122.4(6)，112.2(8)，56.1(7-OMe)，54.4(2)，35.0(3)，單元C177.2(1)，47.0(3)，43.2(2)，22.5(2-Me』)，22.4(2-Me)，單元D171.8(1)，72.0(2)，39.4(3)，24.9(4)，22.9(4-Me)，21.7(5).實施例13隱藻菌素61的合成向隱藻菌素53(5mg，0.007mmol)在0.5mL無水苯中的溶液中加入三苯基膦硫化物(4mg，0.014mmol)，接著加入0.65μL三氟乙酸的無水苯(100μL)溶液。室溫下攪拌溶液6h，用碳酸氫鈉中和，過濾並且蒸發。殘餘物在水和CH2Cl2間分配。通過C18柱上的反相HPLC將溶於CH2Cl2的物質純化，使用4∶1MeCN/H2O洗脫得到純的隱藻菌素61(1.9mg，37％)。D+28.4(c＝0.7，CHCl3)；EIMSm/z684/686(M+，notobserved)，652/654(M+-S，5/4)，426/428(90/29)，294(10)，227(100)，195/197(57/20)，184(20)，155/157(34/9)，131(45)，129(44)，91(76)，77(27)；HREIMSm/z652.2973(M+-S，C36H45N2O735Cl，Δ-5.8mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)204(26700)，218(11600)，284(820)nm；IR(NaCl)vmax3410，3271，2958，1749，1724，1670，1503，1463，1258，1176，1066，758cm-1.1HNMR(CDCl3)δunitA7.29-7.34(11/12/13-H；m)，7.25(10/14-H，bd，6.6)，6.73(3-H，ddd，15.2/10.6/4.5)，5.66(2-H；dd，15.2/1.7)，5.22(5-H，ddd，11.2/4.2/2.0)，3.68(8-H，d，5.1)，3.01(7-H，dd，8.4/5.1)，2.52(4-Hb，dddd，-14.4/4.5/2.0/1.7)，2.41(4-Ha，ddd，-14.4/11.2/10.6)，1.68-1.74(6-H，m)，1.14(6-Me，d，6.9)；單元B7.18(5-H，d，2.2)，7.04(9-H，dd，8.4/2.2)，6.84(8-H，d，8.4)，5.45(NH，d，7.8)，4.75(2-H，ddd7.8/7.3/5.4)，3.87(OMe，s)，3.09(3-Hb，dd，-14.5/5.4)，3.05(3-Ha，dd，-14.5/7.3)；單元C7.17(NH，dd，8.3，3.9)，3.39(3-Hb，dd，-13.5/8.3)，3.14(3-Ha，dd，-13.5/3.9)，1.23(2-Me，s)，1.16(2-Me』，s)；單元D4.86(2-H，dd，10.2/3.4)，1.77(3-Hb，ddd，-14.0/10.2/4.9)，1.68-1.74(4-H，m)，1.42(3-Ha，ddd，-14.0/8.7/3.4)，0.92(4-Me，d，6.6)，0.88(5-H3，d，6.4).13CNMR(CDCl3)δ單元A164.9(1)，141.7(3)，138.3(9)，128.8(11/13)，128.0(12)，126.7(10/14)，124.7(2)，76.6(5)，45.8(7)，43.9(8)，43.9(6)，36.6(4)，16.0(6-Me)單元B170.2(1)，154.1(7)，130.9(5)，129.4(4)，128.3(9)，122.8(6)，112.4(8)，56.1(7-OMe)，54.2(2)，35.3(3)，單元C177.9(1)，46.5(3)，42.7(2)，22.9(2-Me)，22.8(2-Me』)單元D170.4(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.7(4)，22.7(4-Me)，21.4(5).實施例14隱藻菌素81的合成化合物S化合物S是F的叔丁基二苯基甲矽烷基醚(TBDMS)衍生物。化合物T向10mL對甲氧基苄基三苯基氯化鏻(1mmol)的THF溶液中於-78℃下加入400μL丁基鋰溶液(1mmol，2.5M的己烷溶液)。混合物攪拌30分鐘，然後將2.64mL的等分試樣於-78℃下添加到3mL醛S(75.0mg，0.24mmol)的THF溶液中。30分鐘之後，停止冷卻，但再繼續攪拌2小時，這個期間溫度緩慢升至25℃。用飽和氯化銨溶液使反應驟停，並且蒸發掉THF。用己烷萃取產物兩次，合併有機層，並用鹽水洗滌，乾燥，然後濃縮。將殘餘物上到閃式矽膠柱上(3％EtOAc/己烷)，得到63mg化合物T和40mgT和Z異構體的混合物。化合物T具有以下性質[α]D+110.5°(CHCl3，c0.75)；IRvmax2956，2857，1724，1608，1511，1428，1250，1173，1111，1037，821，703，505cm-1；EIMSm/z(相對強度％)497(＜1，M+-OMe)，471(31，M+-Bu』)，367(56)，294(31)，199(75)，135(100)；高分辨EIMS497.24770(按C32H37O3Si，計算Δ+3.5mmu，M+-OMe)，471.19859(按C29H31O4Si，計算Δ+0.6mmu，M+-Bu』).1HNMRδ7.71/7.68(SiPh2，2』-H，6』-H/2」-H，6」-H；d；6.5)，7.45/7.43(SiPh2，4』-H/4」-H；t；7.4)，7.39/7.38(SiPh2，3』-H，5』-H/3」-H，5」-H；dd；7.4，6.5)，7.24(10-H，14-H；d；8.7)，6.85(11-H，13-H；d；8.7)，6.79(3-H；dt；15.7，7.5)，6.19(8-H，d，16.1)，6.00(7-H，dd，16.1，8.1)，5.66(2-H，dt，15.7，1.3)，3.82(5-H，m)，3.81(-OCH3，S)，3.69(CO2CH3，S)，2.41(6-H，m)，2.36(4-H，m)，2.30(4-H，m)，1.12(6-CH3，d，7.0)，1.09(CMe3，S).13CNMRδ166.7(1)，158.8(12)，146.0(3)，136.0(SiPh2，2』，6』/2」，6」)，134.1/133.7(SiPh2，1』/1」)，130.4(9)，130.0(8)，129.7/129.6(SiPh2，4』/4」)，129.5(7)，127.6/127.5(3』，5』/3」，5」)，127.1(10，14)，122.8(2)，113.9(11，13)，76.4(5)，55.2(OCH3)，51.3(CO2CH3)，42.1(6)，37.1(4)，27.0(CMe3)，19.5(CMe3)，16.2(6-CH3).從T和Z-異構體的混合物中獲得另外的化合物T。將40mgE和Z異構體的混合物溶於4ml含有苯硫酚(0.02M)和ACN(0.006M)的苯溶液中。回流加熱混合物5h。用短矽膠柱純化，得到37.2mg的化合物T。化合物U向6mL化合物T(76mg，0.15mmol)的丙酮溶液中添加4.4mL1N的LiOH水溶液。將該透明溶液攪拌過夜。蒸發丙酮並且用1N鹽酸酸化該含水溶液。產物用EtOAc萃取三次。乾燥有機層並且濃縮。通過矽膠柱純化(20％EtOAc/含0.5％AcOH的己烷)，得到62.2mg化合物U的酸(81％)；[α]D+120.8°(CHCl3，c3.1)；IRvmax2960，2858，1695，1650，1511，1427，1250，1111，1036，702cm-1；1HNMRδ7.73/7.70(SiPh2，2』-H，6』-H/2」-H，6」-H，d，7.0)，7.50(SiPh2，4』-H/4」-H，m)，7.44(SiPh2，3』-H，5』-H/3」-H，5」-H，m)，7.29(10-H，14-H，d，8.6)，6.96(3-H；dt；15.6，7.8)，6.89(11-H，13-H，d，8.6)，6.22(8-H，d，16.0)，6.03(7-H，dd，16.0，7.9)，5.70(2-H，d，15.6)，3.88(5-H，m)，3.83(OCH3，S)，2.43(6-H，m)，2.40(4-H，m)，1.17(6-CH3，d，6.9)，1.14(CMe3，s)；13CNMR，171.7(1)，158.8(12)，148.8(3)，135.0(SiPh2，2』，6』/2」，6」)，133.9/133.7(SiPh2，1』/1」)，130.3(9)，130.0(8)，129.7(SiPh2，4』/4」)，129.4(7)，127.6(SiPh2，3』，5』/3」，5」)，127.1(10，14)，122.5(2)，113.9(11，13)，76.2(5)，55.2(OCH3)，42.3(6)，37.1(4)，27.0(CMe3)，19.5(CMe3)，16.0(6-CH3).化合物V將化合物U(59mg，0.12mmol)、化合物I的三氟乙酸鹽(57.2mg，0.12mmol)和二異丙基乙胺(DIEA，62μL，0.36mmol)溶於1.5mL無水DMF。向該溶於中加入FDPP(55mg，0.14mmol，於0.6mLDMF中)，反應混合物攪拌2小時。加入乙醚，依次用1NHCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層。濃縮並經色譜(矽膠柱，8％EtOAC/己烷)純化，得到74.2mg的化合物V(72％)；[α]D+53.8°(CHCl3，c1.6)；IRvmax3286，2959，1760，1667，1640，1607，1510，1253，1174，1111，1067，1027，703cm-1；EIMSm/z(相對強度％)798/799/800/801/802/803/804/805(31/14/44/17/23/10/6/3，M+-Bu』)，766(40)，694/695/696/697/698/699/700/701(70/31/100/38/58/19/14/5)，662(67)，622(71)，544(70)，518(83)；高分辨EIMS798.1443(按C40H40Cl4NO6Si，計算Δ-6.4mmu，M+-Bu』).1HNMRδ單元47.69/7.65(SiPh2，2』-H，6』-H/2」-H，6」-H；d；6.5)，7.41(SiPh2，4』-H/4」-H，m)，7.35(SiPh2，3』-H，5』-H/3」-H，5」-H，m)，7.24(10-H，14-H；d，8.7)，6.85(11-H，13-H，d，8.7)，6.65(3-H，dt，15.3，7.5)，6.20(8-H，d，16.1)，6.03(7-H，dd，16.1，8.0)，5.50(2-H，d，15.3)，3.81(OCH3，S)，3.77(5-H，m)，2.39(6-H，m)，2.34(4-H，m)，2.29(4-H』，m)，1.11(6-Me，d，6.9)，1.06(CMe3，S)；單元B7.15(5-H，d，1.8)，7.00(9-H，dd，8.4，1.8)，6.83(8-H，d，8.4)，5.65(NH，d，7.7)，5.01(2-H，ddd，7.7，6.0，5.5)，4.78/4.72(CH2CCl3，ABq，-11.9)，3.86(OMe，S)，3.15(3-H；dd，6.1，-14.5)，3.08(3-H』，dd，5.8，-14.5).13CNMRδ單元A165.1(1)，158.8(12)，142.5(3)，136.0(SiPh2，2』，6』/2」，6」)，134.2/133.6(SiPh2，1』/1」)，130.4(9)，129.9(8)，129.7/129.6(SiPh2，4』/4」)，129.5(7)，127.6/127.5(SiPh2，3』，5』/3」，5」)，127.1(10，14)，124.6(2)，113.9(11，13)，76.4(5)，55.2(OMe)，42.1(6)，37.2(4)，27.0(CMe3)，19.5(CMe3)，16.6(6-Me)；單元B170.0(1)，154.2(7)，131.0(5)，128.4(4/9)，122.5(6)，112.1(8)，94.2(CCl3)，74.7(CH2CCl3)，56.1(OMe)，52.9(2)36.4(3).化合物W0℃下向化合物V(55.8mg，0.065mmol)在5.7mL乙腈中的溶液添加2.0mL的49％氫氟酸。5分鐘後除去冰浴，劇烈攪拌反應混合物17小時。乙醚萃取產物，並且依次用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌萃取物。濃縮並經正相色譜分離(矽膠柱，25％EtOAc/己烷)，得到31.6mg的化合物W(79％)；[α]D-3.7°(CHCl3，c1.3)；IRvmax3286，2961，1756，1668，1634，1607，1510，1251，1175，1066，812cm-1.1HNMRδunitA7.27(10-H，14-H，d，8.5)，6.93(3-H，dt，15.4，7.6)，6.83(11-H，13-H，d，8.5)，6.34(8-H，d，15.9)，5.88(7-H，dd15.9，8.2)，5.86(2-H，d，15.4)，3.81(OMe，S)，3.80(5-H，m)，2.40(6-H，m)，2.36(4-H，m)，1.13(6-Me，d，6.8)；單元B7.17(5-H，d，1.9)，7.05(9-H，dd，8.5，1.9)，6.83(8-H，d，8.5)，5.90(NH，d，7.7)，5.03(2-H，ddd，7.8，5.9，5.6)，4.79/4.72(CH2CCl3，ABq，-11.9)，3.86(OCH3，S)，3.20(3-H，dd，6.0，-14.3)，3.09(3-H』，dd，5.9，-14.3).13CNMRδ單元A165.2(1)，159.1(12)，142.6(3)，131.3(9)，129.8(7)，128.7(8)，127.3(10，14)，125.0(2)，114.0(11，13)，73.8(5)，55.3(OMe)，43.3(6)，37.2(4)，16.9(6-Me)單元B170.1(1)，154.2(7)，131.0(5)，128.5(4/9)，122.5(6)，112.2(8)，94.2(CCl3)，74.7(CH2CCl3)，56.1(OMe)，53.0(2)，36.5(3)(2S、2R)-2-[3-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙醯基-氧]-4-甲基戊酸(AC)將(S)-(+)-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯(X)(10g，85mmol)溶於300ml約9M的甲醇氨中，放入密閉玻璃燒瓶中於50℃下加熱168h，用氮氣衝去多餘的氨，然後真空中蒸乾。用乙醚研製殘餘物，留下白色固體狀的(S)-3-羥基-2-甲基丙醯胺(5.7g，66％得率)，mp85.5-87.5℃；[α]D+28.7°(c3.5，MeOH)；EIMSm/z(相對強度)88(19，M-Me)，85(35)，73(69)；HREIMSm/z88.0397(C3H6NO2，Δ+0.2mmu)；IRvmax3384，2960，1671，1473cm-1；1HNMRδ5.83(NH；brs)，5.42(NH；brs)，3.73(3-H2；m)，2.55(2-H；m)，1.19(2-Me；d，7.2)；13CNMRδ180.7(1).65.4(3)，44.0(2)，14.5(2-Me).分析實測值C，46.45；H，8.83.按C4H9NO2計算C，46.59；H，8.79.將(S)-3-羥基-2-甲基丙醯胺(2.1g，20mmol)的無水THF(20mL)懸浮液緩慢添加到冷卻至0℃的1M甲硼烷-THF複合物(61mmol，61mL)中。混合物回流6h，冷卻至0℃，小心地用濃HCl(10mL)分解，並且真空濃縮。用NaOH(20g)飽和濃縮物，CHCl3(15mL×4)萃取，合併萃取物，乾燥(MgSO4)。過濾後除去溶劑，真空蒸餾，得到1.4g無色油狀的(R)-3-氨基-2-甲基丙-1-醇(Y)(77％得率)，of(R)-3-amino-2-methylpropan-1-ol(Y)asacolorlessoil，bp110-112℃(40mmHg)；[α]D+8.9°(c22.6，MeOH)；IRvmax3358，1873，1598，1466cm-1；1HNMRδ5.18(NH2；brs)，3.8(1-H2；m)，2.95(3-H；m)，2.68(3-H；m)，1.81(2-H；m)，0.82(2-Me；d，7.2)；13CNMRδ66.9(1)，46.4(3)，37.1(2)，14.4(2-Me).將氨基醇Y(2.0g，22mmol)溶於39ml10％的三乙胺MeOH溶液，所得溶液中加入碳酸二叔丁酯(5.4g，25mmol)，並在25℃下攪拌混合物30分鐘。除去溶劑，然後用CH2Cl2溶解殘餘物，溶液用1MKHSO4(pH2)洗滌兩次，並用飽和NaCl溶液洗滌一次，乾燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到4.3g粘稠油狀的(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙-1-醇(100％得率)，不再經過純化直接用於下一步(通過NMR分析，純度＞95％)；IRvmax3356，1976，1686，1523，1456cm-1；1HNMRδ4.82(NH；brs)，3.54(1-H；dd，-11.4/4.2)，3.31(1-H/3-H；m)，3.25(3-H；dd，-14.1/6.6)，1.77(2-H；m)，1.44(CMe3；s)，0.87(2-Me；d，6.9).將(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙-1-醇(2.2g，12mmol)和高碘酸鈉(7.5g，35mmol)溶於四氯化碳(25mL)、乙腈(25mL)和水(38mL)，該溶液中加入水合三氯化釕(51mg，0.25mmol)，25℃攪拌混合物1h。混合物用CH2Cl2(100mL)稀釋並且通過硅藻土過濾。用2MK2CO3溶液鹼化濾液(pH9)並且用乙醚洗滌水層。含水層在0℃下用1MKHSO4酸化至pH2並且用CH2Cl2萃取(20mL×3)。合併萃取物，用飽和NaCl溶液洗滌並且乾燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到2.0g粘稠固體狀的(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙酸(Z)(85％得率)，在乙醚中結晶得到純Z(1.75g，74％得率)。mp69.5-70.5℃；[α]D-18.4°(c2，MeOH)；EIMSm/z(相對強度)147(60；M+-Me2C＝CH2)，130(12)，74(29)，57(100)；HREIMSm/z147.0517(C5H9NO4，Δ+1.4mmu)；IRvmax3322-2400，2797，1711，1654，1413cm-1；1HNMRofmajorconformerδ5.00(NH；brs)，3.32(3-H；m)，3.24(3-H』；m)，2.71(2-H；m)，1.44(CMe3；s)，1.20(2-Me；d)；13CNMRof較大/較小(2∶1比)構象異構體δ180.7/179.5(1)，156.0/157.7(BOCCO)，79.5/81.0(CMe3)，42.7/44.0(3)，39.9/40.2(2)，28.3/28.3(CMe3)，14.6/14.6(2-Me).分析實測值C，53.04；H，8.62.按C9H17NO4計算C，53.18；H，8.43.0℃下將2.66gL-閃白酸(20mmol)和1.74g碳酸氫鈉(20mmol)溶於30mL水，所得溶液加入6.44g四丁基氯化銨(20mmol)的30mLCH2Cl2溶液和1.74mL烯丙基溴(20mmol)。劇烈攪拌混合物24小時，然後蒸發掉CH2Cl2。加入約50mL的水並且用Et2O萃取含水層四次。通過無水硫酸鈉乾燥該乙醚溶液，然後蒸發。殘餘物通過短矽膠柱得到3.21g無色油狀的(2S)-2-羥基-4-甲基戊酸烯丙酯(AA)(93％得率)，[α]D-8.4°(c1.1，CHCl3)；IRvmax3464，2957，1732，1203，1140，1087cm-1；1HNMRδ5.92(烯丙基2-H；m)，5.34(烯丙基3-Hz；dd，17.4/1.1)，5.28(烯丙基3-HE；dd，10.5/1.1)，4.67(烯丙基1-H2；d，5.7)，4.23(2-H；brs)，2.64(OH；brs)，1.89(4-H；m)，1.57(3-H2；m)，096(5-H3；d，6.5)，0.95(4-Me；d，6.7)；13CNMRδ175.3(1)，131.4(烯丙基C-2)，118.6(3)，68.9(2)，65.7(烯丙基C-1)，43.2(3)，24.1(4)，23.0(5)，21.3(4-Me).0℃下將1.74gZ(8.55mmol)、1.34gAA(8.0mmol)和64mgDMAP溶於12mL無水CH2Cl2中，向該溶液中滴加8mLDCC(2.47g，12mmol)的CH2Cl2溶液。0℃下將該透明溶液攪拌30min然後在23℃下攪拌3小時。過濾掉白色沉澱，蒸發溶劑，殘餘物再溶解於Et2O中。依次用冷的0.5NHCl、碳酸氫鈉和鹽水洗滌乙醚溶液，乾燥(Na2SO4)醚層並蒸發。產物通過閃式柱色譜(矽膠)，得到2.62g無色油狀的純的(2S，2R)-2-[3(叔丁氧羰基)氨基-2-二甲基丙醯基-氧]-4-甲基戊酸烯丙基酯(AB)[α]D-51.3°(c3.41，CHCl3)；EIMSm/z(relintensity)301(5.2)，284(4.0)，258(1.5)，228(43.5)，170(41.8)，130(74.5)，112(100)；HREIMSm/z301.1532(C14H23NO6，Δ-0.7mmu，M-Me2C＝CH2)，284.1496(C14H22NO5，Δ+0.2mmu)；IRvmax3395，2962，1747，1715，1515，1251，1175，1083cm-1.1HNMR單元Cδ5.17(NH；brs)，3.42(3-H；m)，3.22(3-H』；m)，2.78(2-H，m)，1.43(CMe3；brs)，1.21(2-Me；d，7.1)；單元Dδ5.90(烯丙基2-H；m)，5.33(烯丙基3-Hz；d，16.3)，5.27(allyl3-HE；d，10.3)，5.09(2-H；dd，9.7/3.7)，4.63(allyl1-H2；m)，1.80(3-H2；m)，1.64(4-H；m)，0.96(5-H3；d，6.5)，0.94(4-Me；d，7.3).13CNMR單元Cδ174.7(1)，156.0(BOCCO)，79.2(CMe3)，43.1(3)，40.3(2)，28.3(CMe3)，14.5(2-Me)；單元Dδ170.4(1)，131.4(烯丙基C-2)，119.0(烯丙基C-3)，70.9(2)，65.9(烯丙基C-1)，39.6(3)，24.7(4)，23.0(5)，21.5(4-Me).將282mg(0.8mmol)AB和91mg(0.08mmol)四(三苯基磷化)鈀溶於無水THF，向10mL的該溶液中緩慢添加688μL(8mmol)無水嗎啉。攪拌40min，然後蒸發溶劑並加入100mLCH2Cl2。依次用2NHCl和水洗滌溶液。過濾有機層，並用飽和碳酸氫鈉將濾液萃取兩次。用CH2Cl2回洗，然後先在0℃下用KHSO4酸化含水層至pH3，然後用乙醚萃取三次。蒸發乾燥的乙醚萃取物，得到250mg蠟狀固體的(2S，2R)-2-[3(叔丁氧羰基)氨基-2-二甲基丙醯基-氧]-4-甲基戊酸(AC)(100％得率)，[α]D-47.9°(c4.7，CHCl3)；EIMSm/z(相對強度)261(12)，244(18)，217(28)，198(17)，188(100)，160(61)；HREIMSm/z261.1221(C11H19NO6，Δ-0.8mmu，M-Me2C＝CH2)，244.1221(C11H18NO5，Δ-3.6mmu)；IRvmax3376，2960，1738，1518，1174，786cm-1.1HNMR(CDCl3+D2O)單元Cδ3.49(H-3；dd，-13.8/3.5)，3.12(3-H；dd，-13.8/8.7)；2.68(2-H；m)，1.43(CMe3；brs)，1.21(2-Me；d，7.1)；單元Dδ5.12(2-H；dd，9.6/3.5)，1.90-1.68(3H/4-H；m)，0.97(5-H；d，6.1)，0.94(4-Me；d，6.0).13CNMR單元Cδ174.6or174.8(1)，156.1(BOCCO)，79.5(CMe3)，43.0(3)，40.4(2)，28.3(CMe3)，14.5(2-Me)；單元Dδ174.6或74.8(1)，70.5(2)，39.5(3)，24.7(4)，23.0(5)，21.4(4-Me).化合物AD將醇W(34.8mg，0.056mmol)、化合物AC(26.8mg，0.085mmol)和DMAP(1.74mg)溶解於283μL二氯甲烷。向該混合物添加666μL的DCC(17.5mg，0.085mmol)二氯甲烷溶液。將該反應混合物攪拌過夜。用氮氣流蒸除溶劑，加入乙醚，濾掉白色沉澱。依次用0.5NHCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌濾液。濃縮並且進行色譜分離(矽膠柱，25％EtOAc/己烷)，得到46mg的化合物AD(90％得率)；[α]D-11.8(CHCl3，c2.0)；IRvmax3369，2961，1737，1511，1252，1174，1066，813，756cm-1.1HNMR(500MHz)δ單元A7.25(10-H/14-H，dt，8.5，2.1)，6.84(11-H/13-H，dt，8.5，2.1)，6.76(3-H，ddd，15.5，6.5，6.4)，6.34(8-H，d，15.6)，5.88(2-H，bd，15.5)，5.86(7-H，dd15.6，8.7)，5.04(5，m)，3.80(OMe，s)，2.56(6-H，m)，2.52(4-H，m)，1.10(6-Me，d，6.8)；單元B7.19(5-H，d，2.1)，7.05(9-H，dd，8.5，2.1)，6.83(8-H，d，8.5)，6.55(NH，bd，7.3)，5.04(2-H，m)，4.78/4.70(CH2CCl3，ABq，-11.8)，3.85(OCH3，S)，3.19(3-H，dd，6.3，-13.8)，3.08(3-H』，dd，6.8，-13.8)；單元C5.14(NH，bt，6.3)，3.32(3-H，m)，3.20(3-H』，m)，2.73(2-H，m)，1.42(CMe3，s)，1.18(2-Me，d，7.0)；單元D4.93(2-H，dd，10.0，3.7)，1.67(3-H/4-H，m)，1.55(3-H』，m)，0.86(5-H，d，6.5)，0.83(4-Me-H，d，6.5).13CNMRδ單元A165.4(1)，159.1(12)，139.3(3)，131.1(9)，129.7(7)，128.5(8)，127.3(10，14)，125.4(2)，114.0(11，13)，76.5(5)，55.3(OMe)，41.1(6)，33.4(4)，16.7(6-Me)；單元B170.5(1)，154.1(7)，131.2(5)，128.9(4)，128.5(9)，122.4(6)，112.1(8)，94.3(CCl3)，74.6(CH2CCl3)，56.1(OMe)，53.2(2)，36.6(3)；單元C175.2(1)，156.0(BOCCO)，79.3(CMe3)，43.1(3)，40.4(2)，28.3(CMe3)，14.4(2-Me)；單元D170.1(1)，71.4(2)，39.5(3)，24.7(4)，22.9(5)，21.4(4-Me).隱藻菌素81將化合物AD(46mg，0.05mmol)和在1.3mLHOAc中的活性Zn粉(178mg，過量)混合。對混合物進行45分鐘的超聲處理，然後再攪拌90分鐘。加入約30mL的二氯甲烷。濾掉固體並在真空中蒸發濾液。將殘餘物溶於1.1mLTFA，並將溶液攪拌1小時。真空蒸發TFA，並且加入水。冷凍乾燥得到游離胺基酸。將胺基酸溶於4.6mLDMF。該溶液中分別加入26μLDIEA和FDPP(30mg，0.075mmol，於2.2mLDMF中)。攪拌6小時，然後蒸發溶劑並加入EtOAc。分別用0.5NHCl、鹽水洗滌溶液。蒸發溶劑，接著色譜純化(矽膠，乙醚)，得到20.5mg的隱藻菌素81(61％)；[α]D+34.9°(CHCl3，c0.45)；IRvmax3409，3270，2958，1746，1725，1672，1511，1251，1175，1066，1025，972，816cm-1.1HNMR(500MHz)δ單元A7.26(10-H/14-H；dt，8.6，2.5)，6.84(11-H/13-H，dt，8.6，2.5)，6.68(3-H，ddd，15.4，9.9，5.6)，6.35(8-H，d，15.9)，5.86(7-H，dd，15.9，8.8)，5.77(2-H，dd，15.4，0.9)，4.99(5-H，ddd，11.2，6.0，1.7)，3.80(OCH3，S)，2.53(4-H/6-H，m)，2.37(4-H』，ddd，11.2，9.9，-14.6)，1.12(6-Me，d，6.9)；單元B7.22(5-H，d，2.2)，7.08(9-H，dd，8.4，2.4)，6.84(8-H，d，8.4)，5.64(NH，d，8.6)，4.81(2-H，m)，3.86(OMe，S)，3.13(3-H；dd，5.6，-14.5)，3.05(3-H』，dd，7.1，-14.5)；單元C，6.93(NH，bdd，5.8，5.6)，3.50(3-H，ddd，5.2，3.9，-13.5)，3.28(3-H』，ddd，6.9，6.7，-13.5)，2.71(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.3)；單元D4.84(2-H，dd，10.1，3.4)，1.67(3-H/4-H；m)，1.38(3-H』，m)，0.78(5-H，d，6.5)，0.75(4-Me-H，d，6.5).13CNMR(125MHz)δ單元A165.4(1)，159.2(12)，141.4(3)，131.1(9)，129.6(7)，128.4(8)，127.3(10，14)，125.2(2)，114.1(11，13)，77.5(5)，55.3(OMe)，42.2(6)，36.4(4)，17.4(6-Me)；單元B171.0(1)，154.0(7)，131.2(5)，129.9(4)，128.4(9)，122.5(6)，112.1(8)，56.2(OMe)，53.5(2)，35.1(3)單元C175.6(1)，41.2(3)，38.3(2)，14.0(2-Me)；單元D170.9(1)，71.6(2)，39.5(3)，24.5(4)，22.7(5)，21.3(4-Me).實施例15隱藻菌素82的合成化合物AE化合物AE是E的叔丁基二苯基甲矽烷基醚(TBDMS)衍生物。化合物AF使用上述水解T成U的過程，將AE(150mg)水解成AF(125mg)，得率87％。1HNMRδ7.69/7.64(SiPh2，2』-H，6』-H/2」-H，6」-H，d，6.3)，7.41(SiPh2，4』-H/4」-H，m)，7.39(SiPh2，3』-H，4-Me-H/3」-H，5」-H，m)，6.86(3-H；dt；15.5，7.5)，5.62(2-H，d，15.5)，5.30(7-H/8-H，m)，3.72(5-H，m)，2.28(4-H，m)，2.20(6-H，m)，1.52(9-H，bd，7.7)，1.08(CMe3，s)，1.00(6-CH3，d，6.7).化合物AG使用以上描述從U製備V的過程，將AF(76mg，0.18mmol)製備成AG(96mg)，得率70％。1HNMRδ單元A7.67(SiPh2，2』-H，6』-H/2」-H，6」-H；m)，7.46-7.31(SiPh2，3』-H，4』-H，4-Me-H/3」-H，4」-H，5」-H，m)，6.62(3-H，dt，15.4，7.6)，5.51/5.48(2-H，d，15.4)，5.33(7/8，m)，3.70(5-H，m)，2.22(4-H/6-H，m)，1.61(9，bd，7.4)，1.06(CMe3，S)，0.98(6-Me，d，6.8)；單元B7.16(5-H，d，1.7)，7.00(9-H，dd，8.5，1.7)，6.83/6.82(8-H，d，8.5)，5.68/5.66(NH，d，7.3)，5.03(2-H，m)，4.78/4.73(CH2CCl3，ABq，-11.9)，3.87(OMe，S)，3.16(3-H；m)，3.09(3-H』，m).13CNMRδ單元A165.1(1)，143.0/142.9(3)，136.0(SiPh2，2』，6』/2」，6」)，134.3/133.7(SiPh2，1』/1」)，132.5(7)，129.6(8)，129.6(SiPh2，4』/4」)，127.5(SiPh2，3』，4-Me/3」，5」)，125.7/125.4(2)，76.3(5)，41.6(6)，36.9/36.8(4)，27.0(CMe3)，19.5(CMe3)，18.1(9)，16.4/16.3(6-Me)；單元B170.0(1)，154.2(7)，131.0(5)，128.4(4/9)，122.5(6)，112.1(8)，94.2(CCl3)，74.7(CH2CCl3)，56.1(OMe)，52.9(2)36.4(3).化合物AH使用上述從V製備W的過程，從AG(84mg，0.11mmol)製得AH(53.4mg)，得率92％。1HNMRδ單元A6.83(3-H，dt，15.4，7.5)，5.80(2-H，d，15.4)，5.51(8-H，m)，5.33(7-H，dd，15.2，8.3)，3.50(5-H，m)，2.42(4-H，m)，2.30(4-H』，m)，2.28(6，m)，1.68(9，d，7.3)，0.99(6-Me，d，6.7)；單元B7.20(5-H，d，1.8)，7.03(9-H，dd，8.4，1.8)，6.80(8-H，d，8.4)，6.10(NH，bd，7.0)，5.07(2-H，m)，4.80/4.70(CH2CCl3，ABq，-11.5)，3.88(OCH3，S)，3.20(3-H，dd，5.5，-14.3)，3.10(3-H』，dd，7.2，-14.3).13CNMRδ單元A165.4(1)，142.8(3)，132.2(7)，127.7(8)，125.7(2)，73.6(5)，42.8(6)，36.9(4)，18.1(9)，16.8(6-Me)；單元B170.2(1)，154.2(7)，131.0(5)，128.5(4/9)，122.5(6)，112.2(8)，94.2(CCl3)，74.7(CH2CCl3)，56.1(OMe)，53.1(2)，36.5(3).隱藻菌素82使用上述製備AD的方法，從27.4mg化合物AH(0.052mmol)製得化合物AI(36.8mg，86％得率)。使用上述將AD環化成隱藻菌素81的過程，將化合物AI(68mg，0.083mmol)環化成隱藻菌素82(28.5mg)；[α]D+19.9°(CHCl3，c2.0).1HNMR(500MHz)δ單元A6.65(3-H，ddd，15.4，9.5，5.6)，5.76(2-H，d，15.4)，5.48(8-H，dq，15.3，6.5)，5.27(7-H，ddd，15.3，8.4，1.5)，4.89(5-H，ddd，10.7，5.6，1.5)，2.38(4-H，m)，2.33(4-H』/6-H，m)，1.66(9-H，dd，6.4，1.5)，1.00(6-Me，d，6.9)；單元B7.22(5-H，d，2.0)，7.08(9-H，dd，8.4，2.0)，6.83(8-H，d，8.4)，5.74(NH，m)，4.81(2-H，ddd，8.5，7.3，5.6)，3.87(OMe，S)，3.13(3-H；dd，5.6，-14.4)，3.04(3-H』，dd，7.3，-14.4)；單元C，6.93(NH，bdd，6.7，4.7)，3.52(3-H，ddd，4.7，3.9，-13.5)，3.27(3-H』，ddd，6.8，6.7，-13.5)，2.72(2-H，dqd，7.1，6.8，3.9)，1.20(2-Me；d，7.1)；單元D4.88(2-H，dd，9.6，3.4)，1.75(3-H/4-H；m)，1.47(3-H』，m)，0.94(5-H，d，6.2)，0.91(4-Me-H，d，6.4).13CNMR(125MHz)δ單元A165.5(1)，141.7(3)，131.4(7)，127.1(8)，125.2(2)，77.7(5)，41.5(6)，36.2(4)，17.9(9)，17.2(6-Me)；單元B171.0(1)，153.9(7)，131.1(5)，129.9(4)，128.4(9)，122.4(6)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.5(2)，35.1(3)；單元C175.5(1)，41.3(3)，38.2(2)，14.0(2-Me)；單元D170.9(1)，71.5(2)，39.6(3)，24.6(4)，23.0(5)，21.5(4-Me).實施例16隱藻菌素90和隱藻菌素91的合成環氧化苯乙烯型隱藻菌素的通用方法向隱藻菌素(約10mg/mL)的二氯甲烷溶液中添加三當量的間氯過苯甲酸(約10mg/mL)。室溫下攪拌溶液直至所有起始原料消耗掉。讓溶液通過短矽膠柱，使用CH2Cl2然後使用1∶4CH2Cl2∶Et2O洗脫，得到兩種環氧化物的混合物。通過HPLC(C-18，7∶3MeCN∶H2O)分離環氧化物。使用該方法，將隱藻菌素82(5mg)轉化成2.2mg的隱藻菌素90和1.2mg的隱藻菌素91。隱藻菌素90的光譜數據1HNMR(500MHz)δ單元A6.67(3-H，ddd，15.4，9.5，5.8)，5.79(2-H，d，15.4)，5.09(5-H，ddd，10.4，4.5，2.6)，2.84(8-H，qd，5.2，2.2)，2.57(7-H，dd，7.6，2.2)，2.46(4-H，m)，1.82(6-H，m)，1.32(9-H，d，5.2)，1.03(6-Me，d，6.9)；單元B7.22(5-H，d，2.2)，7.08(9-H，dd，8.4，2.2)，6.84(8-H，d，8.4)，5.74(NH，d，8.6)，4.81(2-H，ddd，8.3，7.4，5.7)，3.87(OMe，S)，3.14(3-H；dd，5.4，-14.5)，3.03(3-H』，dd，7.3，-14.5)；單元C，6.95(NH，bdd，6.7，4.8)，3.52(3-H，ddd，4.8，3.7，-13.4)，3.29(3-H』，ddd，6.7，6.5，-13.4)，2.74(2-H，dqd，7.3，6.5，3.7)，1.24(2-Me；d，7.3)；單元D4.90(2-H，dd，9.9，3.7)，1.75(3-H，m)，1.60(4-H；m)，1.49(3-H』，ddd，8.7，3.7，-13.7)，0.95(5-H，d，6.5)，0.91(4-Me-H，d，67).13CNMR(125MHz)δ單元A165.4(1)，141.1(3)，125.3(2)，76.3(5)，60.0(7)，56.8(8)，40.2(6)，36.5(4)，17.5(9)，13.3(6-Me)；單元B171.0(1)，154.0(7)，131.1(5)，129.9(4)，128.4(9)，122.5(6)，112.3(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.1(3)；單元C175.5(1)，41.2(3)，38.3(2)，14.1(2-Me)；單元D170.7(1)，71.4(2)，39.6(3)，24.7(4)，23.0(5)，21.5(4-Me)隱藻菌素91的光譜數據1HNMRδ單元A6.68(3-H，ddd，15.4，9.8，5.4)，5.78(2-H，d，15.4)，5.09(5-H，ddd，11.1，3.7，2.0)，2.75(8-H，m)，2.62(7-H，dd，9.5，2.1)，2.48(4-H，m)，1.78(6-H，m)，1.32(9-H，d，5.2)，0.99(6-Me，d，7.1)；單元B7.23(5-H，d，1.9)，7.09(9-H，dd，8.4，1.9)，6.85(8-H，d，8.4)，5.68(NH，d，8.4)，4.82(2-H，m)，3.88(OMe，S)，3.15(3-H；dd，5.4，-14.4)，3.04(3-H』，dd，7.2，-14.4)；單元C，6.95(NH，bdd，6.0，4.6)，3.53(3-H，ddd，5.0，4.0，-13.4)，3.29(3-H』，ddd，6.9，6.7，-13.4)，2.75(2-H，m)，1.23(2-Me；d，6.7)；單元D4.92(2-H，dd，9.8，3.4)，1.77(3-H，m)，1.58(4-H；m)，0.96(5-H，d，7.3)，0.92(4-Me-H，d，6.7).實施例17隱藻菌素97的合成將環狀縮肽，即隱藻菌素53(9mg，0.013mmol)溶於二甲基亞碸(1mL)，向該溶液中加入疊氮化鈉(40mg)和濃硫酸(4μL)。然後在75-85℃下將混合物攪拌2天。之後，將反應混合物冷卻至室溫，用Et2O(15mL)稀釋並用鹽水(2×20mL)和H2O(20mL)洗滌有機層。乾燥(MgSO4)乙醚萃取物，並且真空除去溶劑，回收到大多數是疊氮醇(隱藻菌素86)的無色非晶形固體。經過反相色譜(ODS，10μ，250×10mm，25％H2O/MeCN，3mL/min)純化，回收到無色非晶形固體狀的純的疊氮醇，即隱藻菌素86(7.4mg，77％)。隱藻菌素86的光譜數據[α]D-22.0(c＝3.0，CHCl3)；MS(EI)m/z482/484(最高觀察到的離子，M+-229，8/3)，625/627(14/5)，259(7)，195/197(100/34)，184(14)，155/157(82/70)，91(23)，77(22)；HRMS，obsdm/z482.1791，C23H31N2O735Cl(Δ2.9mmu)；MS(FAB)m/z(幼片基質)712/714(M+＋H，79/36)，686/688(31/12)，232(74)，184(100).1HNMR(CDCl3)δ單元A7.37-7.42(10/11/12/13/14-H，bm，W1/2≈20)，6.77(3-H，ddd，15.2，10.6，4.4)，5.77(2-H，dd，15.2，1.3)，5.45(5-H，ddd，11.0，4.2，2.0)，4.55(8-H，d，5.7)，3.75(7-H，dd，7.3，5.7)，2.55(4-Hb，dddd，14.5，4.4，2.0，1.3)，2.43(4-Ha，ddd，14.5，11.0，10.6)，2.34(7-OH，s)，1.80(6-H，ddq，7.3，4.2，7.0)，0.99(6-Me，d，7.0)，單元B7.20(5-H，d，2.2)，7.06(9-H，dd，8.4，2.2)，6.84(8-H，d，8.4)，5.76(NH，d，7.7)，4.74(2-H，ddd，7.7，7.5，5.5)，3.87(OCH3，s)，3.10(3-Hb，dd，14.5，5.5)，3.06(3-Ha，dd，14.5，7.5)，單元C7.22(NH，dd，8.4，3.7)，3.40(3-Hb，dd，13.6，8.4)，3.14(3-Ha，dd，13.6，3.7)，1.23(2-CH3，s)，1.16(2-CH3，s)，單元D4.85(2-H，dd，9.5，5.1)，1.71(3-Hb，ddd，13.6，9.5，5.9)，1.59(4-H，bm，W1/2≈25)，1.50(3-H2，ddd，13.6，7.9，5.1)，0.89(4-CH3，d，6.6)，0.85(5-H3，d，6.6)；13CNMR(CDCl3)δ單元A165.3(1)，143.0(3)，135.1(9)，129.1(12)，128.9(11/13)，128.6(10/14)，124.3(2)，75.1(7)，74.6(5)，67.8(8)，39.3(6)，34.7(4)，11.9(6-Me)，單元B170.5(1)，154.1(7)，130.9(5)，129.7(4)，128.3(9)，122.5(6)，112.4(8)，56.1(7-OMe)，54.3(2)，35.3(3)，單元C177.8(1)，46.5(3)，42.8(2)，22.9(2-Me)，22.7(2-Me』)單元D170.2(1)，71.4(2)，39.4(3)，24.7(4)，22.6(4-Me)，21.8(5).隱藻菌素97將環狀縮肽，即隱藻菌素86(5.5mg，0.008mmol)溶於Et2O/CH2Cl2(3∶1，0.5mL)，向該溶液中加入三苯基膦(3mg，0.011mmol)的醚溶液(0.5mL)。然後在室溫下將混合物攪拌3天。之後，真空除去溶劑並將殘餘物溶於CH2Cl2，進行HPLC(CN柱，10μ，250×10mm，80％EtOAc/CH2Cl2，3mL/min)純化，回收到無色非晶形固體，即純隱藻菌素97(4.2mg，82％)。UV(MeOH)λmax(∈)202(24400)，218(9400)，284(2200)nm；MS(EI)m/z667/669(M+，11/3)，639/641(41/16)，442(21)，226(17)，195(43)，196(32)，197(100)，198(71)，199(11)，182/184(25/16)，155/157(63/22)，146(30)，91(40)，77(29)；HRMS，obsdm/z667.3061，C36H46N3O735Cl(Δ-3.6mmu).1HNMR(CDCl3)δ單元A7.35(11-H/13-H；m，W1/2≈15Hz)，7.28(12-H，m)，7.16(10-H/14-H；m，W1/2≈15Hz)，6.74(3-H；ddd，15.2/9.0/6.1)，5.69(2-H；d，15.2)，5.21(5-H；ddd，9.2/4.3/4.2)，2.79(8-H，bs)，2.51(4-H2，m)，2.11(7-H，bd，6.5)，1.48(6-H，m)，1.13(6-Me，d，6.9)；單元B7.18(5-H，d，2.1)，7.04(9-H，dd，8.4，2.1)，6.83(8-H，d，8.4)，5.53(NH，m)，4.73(2-H，ddd，7.6，5.6，5.4)，3.87(OMe，s)，3.09(3-Hb，dd，14.7，5.4)，3.04(3-H2，dd，14.7，7.6)，單元C7.20(NH，m)，340(3-Hb，dd，13.5，8.6)，3.11(3-H2，dd，13.5，3.3)，1.22(2-Me，s)，1.15(2-Me，s)單元D4.84(2-H，dd，10.1，3.7)，1.71(3-Hb，m)，1.67(4-H，bm，W1/2≈25)，1.35(3-H2，m)，0.86(4-Me，d，6.7)，0.84(5-H3，d，6.5)；13CNMR(CDCl3)δ單元A165.0(1)，142.1(3)，139.2(9)，128.8(11/13)，127.5(12)，125.4(10/14)，124.6(2)，76.6(5)，42.5(6)，42.1(7)，40.5(8)，36.6(4)，14.8(6-Me)，單元B170.2(1)，154.1(7)，130.9(5)，129.5(4)，128.2(9)，122.6(6)，112.4(8)，56.1(7-OMe)，54.3(2)，35.3(3)，單元C177.9(1)，46.5(3)，42.7(2)，22.8(2-Me/2-Me』)，單元D170.5(1)，71.3(2)，39.5(3)，24.6(4)，22.7(4-Me)，21.3(5).實施例18隱藻菌素110-112和124的合成隱藻菌素108向0.8mL隱藻菌素90和隱藻菌素91混合物(27mg，0.045mmol)的四氫呋喃溶液中的添加400μL的高碘酸水溶液(32mg，0.14mmol)。在室溫下攪拌該透明溶液5小時。添加水並且用乙酸乙酯將含水層萃取兩次。用水洗滌有機層，乾燥並且濃縮。通過反相色譜在ODS柱(1∶1MeCN∶H2O)上純化殘餘物，得到90％得率的隱藻菌素108。1HNMR(500MHz)δunitA9.64(7-H，d，1.9)，6.67(3-H，ddd，15.3，10.0，5.4)，5.81(2-H，dd，15.3，0.9)，5.32(5-H，ddd，11.0，6.6，2.1)，2.65(6-H，qdd，7.2，6.9，1.9)，2.53(4-H，m)，2.44(4-H』，m)，1.17(6-Me，d，7.2)；單元B7.21(5-H，d，2.2)，7.08(9-H，dd，8.4，2.2)，6.84(8-H，d，8.4)，5.91(NH，d，8.4)，4.80(2-H，m)，3.86(OMe，S)，3.16(3-H；dd，5.4，-14.6)，3.00(3-H』，dd，7.8，-14.6)；單元C7.05(NH，bdd，6.9，5.0)，3.47(3-H，ddd，4.6，4.2，-13.5)，3.32(3-H』，ddd，6.9，6.6，-13.5)，2.73(2-H，m)，1.23(2-Me；d，7.2)；單元D4.83(2-H，dd，9.5，3.6)，1.75(3-H，m)，1.70(4-H；m)，1.40(3-H』，ddd，9.5，3.9，-14.0)，0.93(5-H，d，6.6)，0.88(4-Me-H，d，6.6).13CNMR(125MHz)δ單元A200.6(7)，165.4(1)，140.5(3)，125.6(2)，73.7(5)，50.1(6)，36.1(4)，10.8(6-Me)；單元B171.1(1)，154.0(7)，131.0(5)，129.9(4)，128.3(9)，122.4(6)，112.3(8)，56.1(OMe)，53.8(2)，35.0(3)；單元C175.6(1)，41.0(3)，38.1(2)，14.1(2-Me)；單元D170.4(1)，71.3(2)，39.3(3)，24.6(4)，22.9(5)，21.4(4-Me)通過使用上述臭氧分解E至F的過程，將隱藻菌素82選擇性臭氧分解也得到隱藻菌素108。維悌希反應的通用方法將丁基鋰(0.4mL，2.5M的己烷溶液，1mmol)添加到-78℃的10mL芳基三苯基氯化鏻(1mmol)的THF溶液中。-78℃下攪拌反應混合物15分鐘，然後放入冰浴中1小時。-78℃下將三當量的上述混合物添加到隱藻菌素108(約30mg/mL)的THF溶液中。除去冰浴之前溶液攪拌20分鐘。當溫度升至25℃時，用飽和氯化銨溶液停止反應。用乙酸乙酯萃取混合物兩次。水洗有機層，乾燥並且濃縮。殘餘物在ODS閃式柱(65∶35MeCN∶H2O)上純化，得到E和Z異構體的混合物(通過NMR測定，含有8-13％的Z異構體，取決於芳基的性質)。用乙醚結晶得到所需的E異構體。隱藻菌素110通過維悌希反應從7.3mg隱藻菌素108(回收約1mg未反應的醛)得到5.1mg的對氟苯基類似物(含有約8％的Z異構體)。從乙醚中結晶之後，獲得4.0mg的純隱藻菌素110；D+42.4°(MeOH，c2.1).1HNMRδ單元A7.29(10-H/14-H；dd，8.6，5.6)，6.99(11-H/13-H，dt，8.6，8.5)，6.68(3-H，ddd，15.3，9.7，5.6)，6.38(8-H，d，15.8)，5.83(7-H，dd，15.8，8.8)，5.78(2-H，d，15.3)，5.00(5-H，ddd，10.8，7.3，1.3)，2.53(4-H/6-H，m)，2.36(4-H』，m)，1.13(6-CH3，d，6.8)；單元B7.21(5-H，d，1.8)，7.07(9-H，dd，8.4，1.8)，6.84(8-H，d，8.4)，5.68(NH，d，8.5)，4.82(2-H，m)，3.87(OMe，s)，3.14(3-H；dd，5.6，-14.4)，3.04(3-H』，dd，7.2，-14.4)；單元C，6.95(NH，bdd，6.8，5.9)，3.50(3-H，td，4.4，-13.5)，3.28(3-H』，ddd，6.8，6.7，-13.5)，2.72(2-H，m)，1.23(2-Me；d，7.2)；單元D4.82(2-H，m)，1.65(3-H/4-H；m)，1.35(3-H』，ddd，4.5，3.8，-10.9)，0.78(5-H，d，6.4)，0.74(4-Me-H，d，6.4).13CNMR(75MHz)δ單元A165.4(1)，162.3(12，d，1JC-F245.8Hz)，141.4(3)，132.9(9)，130.6(7)，129.9(8)，127.6(10/14，d，3JC-F8.0Hz)，125.2(2)，115.5(11/13，d，2JC-F21.5Hz)，77.4(5)，42.2(6)，36.4(4)，17.3(6-Me)；單元B170.9(1)，153.9(7)，131.0(5)，129.9(4)，128.4(9)，122.4(6)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.1(3)；單元C175.6(1)，41.1(3)，38.3(2)，14.0(2-Me)；單元D170.9(1)，71.5(2)，39.5(3)，24.5(4)，22.7(5)，21.2(4-Me).隱藻菌素111通過維悌希反應從55mg隱藻菌素108得到43mg的對甲苯基類似物(含有約9％的Z異構體)。從乙醚中結晶之後，獲得34mg的純隱藻菌素111；[α]D+44.3(CHCl3，c0.6)；EIMSm/z(相對強度intensity％)652(2.9，M+)，497(3.6)，412(23.8)，242(20)，145(46)，105(75)；high-高分辨EIMS652.29094(按dforC36H45ClN2O7，計算Δ-0.6mmu，M+).1HNMRδ單元A7.21(10-H/14-H；d，8.0)，7.11(11-H/13-H，d，8.0)，6.68(3-H，ddd，15.2，9.6，5.4)，6.37(8-H，d，15.8)，5.95(7-H，dd，15.8，8.6)，5.76(2-H，d，15.2)，4.99(5-H，dd，10.4，6.2)，2.51(4-H/6-H，m)，2.38(4-H』，m)，2.32(12-Me，s)，1.13(6-CH3，d，6.8)；單元B7.22(5-H，d，2.1)，7.08(9-H，dd，8.4，2.1)，6.83(8-H，d，8.4)，5.80(NH，d，8.4)，4.81(2-H，m)，3.86(OMe，s)，3.14(3-H；dd，5.6，-14.4)，3.03(3-H』，dd，7.3，-14.4)；單元C6.98(NH，bdd，6.0，5.7)，3.49(3-H，td，4.6，-13.4)，3.29(3-H』，ddd，6.7，6.6，-13.4)，2.70(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.2)；單元D4.81(2-H，m)，1.65(3-H/4-H；m)，1.37(3-H』，m)，0.78(5-H，d，5.8)，0.73(4-Me-H，d，6.4).13CNMR(75MHz)δ單元4165.5(1)，141.5(3)，137.4(12)，133.9(9)，131.7(7)，129.3(10/14)，129.0(8)，126.0(11/13)，125.1(2)，77.4(5)，42.2(6)，36.4(4)，21.1(12-Me)，17.3(6-Me)；單元B171.0(1)，153.9(7)，131.0(5)，129.9(4)，128.4(9)，122.4(6)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.1(3)單元C175.6(1)，41.1(3)，38.3(2)，14.1(2-Me)；單元D170.9(1)，71.6(2)，39.5(3)，24.5(4)，22.7(5)，21.2(4-Me).隱藻菌素112通過維悌希反應從51mg隱藻菌素108得到35mg的2-噻吩基類似物(含有約13％的Z異構體)。從乙醚中結晶之後，獲得25mg的純隱藻菌素112。1HNMR(500MHz)δ單元A7.12(12-H；d，4.9)，6.94(11-H，dd，4.9，3.4)，6.90(10-H，d，3.4)，6.68(3-H，ddd，15.2，9.5，5.3)，6.54(8-H，d，15.7)，5.83(7-H，dd，15.7，8.7)，5.78(2-H，d，15.2)，4.96(5-H，dd，9.5，6.5)，2.51(4-H/6-H，m)。2.35(4-H』，m)，1.13(6-CH3，d，6.8)；單元B7.21(5-H。d，1.6)，7.07(9-H，dd，8.4，1.6)，6.84(8-H，d，8.4)，5.74(NH，d，7.1)，4.82(2-H，m)，3.87(OMe，s)，3.13(3-H；dd，5.5，-14.4)，3.04(3-H』，dd，7.1，-14.4)；單元C，6.97(NH，bt，5.8)，3.50(3-H，ddd，4.4，4.3，-13.4)，3.28(3-H』，ddd，6.8，6.6，-13.4)，2.71(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.2)；單元D4.82(2-H，m)，1.67(3-H/4-H；m)，1.39(3-H』，m)，0.80(5-H，d，6.4)，0.77(4-Me-H，d，6.4).隱藻菌素124通過維悌希反應從153mg隱藻菌素108得到131mg的對氯苯基類似物(含有約10％的Z異構體)。從乙醚中結晶之後，獲得107mg的純隱藻菌素124；[α]D+29.2°(CHCl3，c0.5)；高分辨EIMSm/z672.23691(按C35H42Cl2N2O7，計算Δ0.0mmu).1HNMR(500MHz)δ單元A7.26(10-H/11-H/13-H/14-H，s)，6.68(3-H，ddd，15.2，9.6，5.4)，6.36(8-H，d，15.8)，5.98(7-H，dd，15.8，8.8)，5.77(2-H，d，15.2)，5.00(5-H，bdd，9.4，6.3)，2.54(4-H/6-H，m)，2.38(4-H』，m)，1.13(6-CH3，d，6.8)；單元B7.22(5-H，d，1.7)，7.07(9-H，dd，8.4，1.7)，6.84(8-H，d，8.4)，5.73(NH，bd，7.8)，4.82(2-H，m)，3.86(OMe，s)，3.13(3-H；dd，5.5，-14.4)，3.04(3-H』，dd，7.2，-14.4)；單元C，6.97(NH，bt，5.8)，3.49(3-H，td，4.2，-13.4)，3.29(3-H』，ddd，6.7，6.6，-13.4)，2.71(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.2)；單元D4.81(2-H，m)，1.65(3-H/4-H；m)，1.35(3-H』，m)，0.77(5-H，d，7.1)，0.75(4-Me-H，d，7.1).13CNMR(75MHz)δ單元A165.4(1)，141.3(3)，135.2(12)，133.2(9)，130.9(7)，130.6(8)，128.7(11/13)，127.3(10/14)，125.2(2)，77.3(5)，42.2(6)，36.5(4)，17.3(6-Me)；單元B170.9(1)，153.9(7)，131.0(5)，129.8(4)，128.4(9)，122.4(6)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.1(3)；單元C175.6(1)，41.1(3)，38.3(2)，14.1(2-Me)；單元D170.8(1)，71.5(2)，39.6(3)，24.5(4)，22.8(5)，21.3(4-Me).實施例19隱藻菌素115-120、125和126的合成隱藻菌素115和116使用上述環氧化苯乙烯型隱藻菌素的通用方法，將隱藻菌素110(3.5mg)轉化成2.0mg隱藻菌素115和1mg隱藻菌素116。隱藻菌素115的光譜數據[α]D+29.1°(MeOH，c0.8)；EIMSm/z(相對強度％)672(1.9，M+)，412(5.8)，245(17)，195(52)，155(31)，141(23)，135(15)，109(100)；high-高分辨EIMS668.2853(按C35H42ClFN2O8，計算Δ+3.4mmu，M+).1HNMR(500MHz)δ單元A7.22(10-H/14-H；ddt，8.7，5.2，2.0)，7.01(11-H/13-H，ddt，8.7，8.5，2.0)，6.68(3-H，ddd，15.2，9.7，5.2)，5.74(2-H，dd，15.2，0.8)，5.15(5-H，ddd，11.2，5.0，1.8)，3.67(8-H，d，2.0)，2.88(7-H，dd，7.4，2.0)，2.54(4-H，dtd，5.2，1.8，-14.4)，2.44(4-H』，ddd，11.2，9.7，-14.4)，1.79(6-H，m)，1.13(6-CH3，d，6.8)；單元B7.21(5-H，d，2.0)，7.06(9-H，dd，8.3，2.0)，6.83(8-H，d，8.3)，5.63(NH，d，8.4)，4.80(2-H，ddd，8.4，7.2，5.4)，3.87(OMe，s)，3.14(3-H；dd，5.4，-14.4)，3.03(3-H』，dd，7.2，-14.4)；單元C6.94(NH，bdd，6.7，5.0)，3.48(3-H，ddd，5.0，3.7，-13.4)，3.30(3-H』，ddd，6.8，6.7，-13.4)，2.72(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.4)；單元D4.83(2-H，dd，9.9，3.6)，1.70(3-H/4-H；m)，1.35(3-H』，m)，0.87(5-H，d，6.5)，0.85(4-Me-H，d，6.5).13CNMR(125MHz)δ單元A165.3(1)，162.9(12，d，1JC-F245.4Hz)，141.0(3)，132.5(9)，127.3(10/14，d，3JC-F8.3Hz)，125.3(2)，115.7(11/13，d，2JC-F21.9Hz)，76.1(5)，63.0(7)，58.3(8)，40.5(6)，36.7(4)，13.4(6-Me)；單元B170.9(1)，154.0(7)，131.0(5)，129.7(4)，128.4(9)，122.5(6)，112.3(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.0(3)；單元C175.6(1)，41.1(3)，38.2(2)，14.1(2-Me)單元D170.7(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.5(4)，22.9(5)，21.3(4-Me).隱藻菌素117和118使用上述環氧化苯乙烯型隱藻菌素的通用方法，將隱藻菌素111(6.2mg)轉化成3.5mg隱藻菌素117和1mg隱藻菌素118。隱藻菌素117的光譜數據[α]D+25.5°(MeOH，c1.8)；EIMSm/z(相對強度isity％)668(4.8，M+)，412(6.2)，280(11)，173(9.4)，145(15)，135(34)，105(100)；high-resolutionEIMSm/z668.28532(按C36H45ClN2O8，計算Δ+1.1mmu，M+).1HNMR(500MHz)δ單元A7.17/7.13(10-H/11-H/13-H/14-H，A2B2q，8.0)，6.67(3-H，ddd，15.4，9.8，5.6)，5.73(2-H，dd，15.4，0.9)，5.14(5-H，ddd，11.2，4.9，2.0)，3.65(8-H，d，2.0)，2.91(7-H，dd，7.6，2.0)，2.54(4-H，bdd，5.6，-14.3)，2.44(4-H』，ddd，10.7，9.8，-14.3)，2.35(12-Me，s)，1.77(6-H，m)，1.14(6-CH3，d，6.9)；單元B7.21(5-H，d，2.2)，7.07(9-H，dd，8.5，2.2)，6.83(8-H，d，8.5)，5.65(NH，d，8.5)，4.80(2-H，ddd，8.3，7.4，5.6)，3.87(OMe，s)，3.13(3-H；dd，5.6，-14.5)，3.02(3-H』，dd，7.4，-14.5)；單元C6.93(NH，bd，6.8，5.1)，3.48(3-H，ddd，5.1，3.8，-13.2)，3.29(3-H』，ddd，6.9，6.8，-13.2)，2.71(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.1)；單元D4.82(2-H，dd，9.8，3.6)，1.70(3-H/4-H；m)，1.33(3-H』，m)，0.85(5-H，d，6.5)，0.84(4-Me-H，d，6.5).13CNMR(125MHz)δ單元4165.3(1)，141.0(3)，138.4(12)，133.7(9)，129.4(10/14)，125.6(11/13)，125.3(2)，76.2(5)，62.9(7)，59.0(8)，40.7(6)，36.7(4)，21.1(12-Me)，13.6(6-Me)；單元B170.9(1)，154.0(7)，131.0(5)，129.8(4)，128.4(9)，122.4(6)，112.3(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.1(3)；單元C175.5(1)，41.1(3)，38.3(2)，14.1(2-Me)單元D170.7(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.5(4)，22.8(5)，21.2(4-Me)隱藻菌素118的光譜數據1HNMR光譜和隱藻菌素38的光譜相似，除7.30-7.38處的苯基質子多重峰被7.14處的4H多重峰和2.35處的對甲苯基質子3H單峰所替代外。隱藻菌素119和120使用上述環氧化苯乙烯型隱藻菌素的通用方法，將隱藻菌素112(8mg)轉化成1.2mg隱藻菌素119和0.5mg隱藻菌素120。隱藻菌素119的光譜數據1HNMR(500MHz)δ單元A7.28(12-H，d，5.2)，7.11(10-H，d，3.3)，7.00(11-H，dd，5.2，3.3)，6.68(3-H，ddd，15.1，9.9，5.2)，5.76(2-H，dd，15.1，1.3)，5.15(5-H，ddd，11.2，5.5，1.8)，3.94(8-H，d，2.0)，3.10(7-H，dd，7.5，2.0)，2.56(4-H，bdd，5.2，-14.3)，2.44(4-H』，ddd，11.2，9.9，-14.3)，1.76(6-H，m)，1.13(6-CH3，d，6.8)；單元B7.21(5-H，d，2.3)，7.07(9-H，dd，8.4，2.3)，6.83(8-H，d，8.4)，5.63(NH，d，8.4)，4.80(2-H，ddd，8.5，7.4，5.7)，3.87(OMe，s)，3.13(3-H；dd，5.7，-14.5)，3.03(3-H』，dd，7.4，-14.5)；單元C6.95(NH，bd，6.5，5.3)，3.48(3-H，ddd，5.3，3.6，-13.5)，3.31(3-H』，ddd，6.8，6.5，-13.5)，2.72(2-H，m)，1.23(2-Me；d，7.3)；單元D4.85(2-H，dd，10.3，3.5)，1.70(3-H/4-H；m)，1.33(3-H』，m)，0.86(5-H，d，6.3)，0.85(4-Me-H，d，6.3)隱藻菌素125和126使用以上描述環氧化苯乙烯型隱藻菌素的通用方法，將隱藻菌素124(47mg)轉化成26mg隱藻菌素125和12mg隱藻菌素126。隱藻菌素125的光譜數據D+356°(CHCl3，c＝0.9)；高分辨EIMSm/z688.2301(按C35H42Cl2N2O8，計算Δ+1.7mmu).1HNMR(500MHz)δ單元A7.33(11-H/13-H，dt，8.5，2.0)，7.18(10-H//14-H，dt，8.5，2.0)，6.67(3-H，ddd，15.1，9.9，5.2)，5.73(2-H，dd，15.1，0.9)，5.15(5-H，ddd，11.0，4.7，1.5)，3.66(8-H，d，1.9)，2.87(7-H，dd，7.4.1.9)，2.53(4-H，m)，2.42(4-H』，ddd，10.6，10.5，-14.4)，1.78(6-H，m)，1.12(6-CH3，d，7.0)；單元B7.20(5-H，d，2.1)，7.06(9-H，dd，8.3，2.1)，6.83(8-H，d，8.3)，5.72(NH，d，8.1)，4.79(2-H，ddd，8.3，7.9，5.4)，3.86(OMe，s)，3.12(3-H；dd，5.4，-14.5)，3.02(3-H』，dd，7.4，-14.5)；單元C6.97(NH，bdd，6.3，5.5)，3.46(3-H，ddd，4.4，4.1，-13.7)，3.22(3-H』，ddd，7.0，6.3，-13.7)，2.70(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.2)；單元D4.82(2-H，dd，9.9，3.4)，1.70(3-H/4-H，m)，1.33(3-H』，m)，0.87(5-H，d，6.5)，0.84(4-Me-H，d，6.5).13CNMR(125MHz)δ單元A165.3(1)，141.0(3)，135.3(12)，134.4(9)，128.9(11/13)，126.9(10/14)，125.3(2)，76.0(5)，63.1(7)，58.2(8)，40.4(6)，36.7(4)，13.4(6-Me)；單元B170.9(1)，154.0(7)，131.0(5)，129.8(4)，128.3(9)，122.4(6)，112.3(8)，56.1(OMe)，53.7(2)，35.0(3)；單元C175.6(1)，41.0(3)，38.2(2)，14.1(2-Me)；單元D170.7(1)，71.2(2)，39.4(3)，24.5(4)，22.9(5)，21.3(4-Me).隱藻菌素126的光譜數據1HNMR(300MHz)單元Aδ7.26(11-H/13-H，d，8.1)，7.17(10-H//14-H，d，8.1)，6.70(3-H，ddd，15.1，9.4，5.3)，5.81(2-H，d，15.1)，5.14(5-H，bdd，10.0，4.5)，3.57(8-H，bs)，2.85(7-H，bd，7.6)，2.66(4-H，m)，2.59(4-H』，m)，1.77(6-H，m)，1.04(6-CH3，d，7.0)；單元B7.23(5-H，bs)，7.08(9-H，bd，8.4)，6.83(8-H，d，8.4)，5.82(NH，d，6.8)，4.81(2-H，ddd，7.2，6.8，5.4)，3.86(OMe，s)，3.14(3-H；dd，5.4，-14.1)，3.03(3-H』，dd，7.4，-14.1)；單元C7.03(NH，bt，5.7)，3.47(3-H，ddd，4.0，3.7，-13.1)，3.34(3-H』，ddd，6.8，6.4，-13.1)，2.72(2-H，m)，1.24(2-Me；d，7.0)；單元D4.90(2-H，dd，10.0，2.5)，1.74(3-H/4-H；m)，1.45(3-H』，m)，0.91(5-H，d，6.5)，0.86(4-Me-H，d，6.5).13CNMR(125MHz)δ單元4165.4(1)，141.3(3)，135.6(12)，134.1(9)，128.8(11/13)，126.8(10/14)，125.2(2)，76.8(5)，63.3(7)，55.6(8)，40.8(6)，36.7(4)，13.4(6-Me)；單元B170.9(1)，153.9(7)，131.0(5)，129.8(4)，128.4(9)，122.3(6)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.7(2)，35.0(3)；單元C175.7(1)，41.0(3)，38.2(2)，14.1(2-Me)；單元D170.8(1)，71.4(2)，39.3(3)，24.6(4)，23.1(5)，21.3(4-Me).實施例20隱藻菌素121-123和127的合成化合物AJ在N2環境下0℃攪拌BOC-L-亮氨酸一水合物(1.245g，5mmol)在30mL無水CH2Cl2的溶液，同時加入固體EDC(1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)(0.53g，2.75mmol)。0℃下攪拌1.5小時後，混合物在5℃以下進行濃縮，並將殘餘物用35ml冷EtOAc稀釋，依次用5％冰冷的KHSO4水溶液、5％NaHCO3水溶液和鹽水各兩份(10mL)進行洗滌。分離有機層，5℃進行乾燥(MgSO4)並且在5℃以下進行蒸發。用冰冷THF(5mL)稀釋殘餘油狀物，並且添加至化合物K(295mg，0.5mmol)在冰凍無水THF(5mL)的溶液中。然後，將少量DMAP晶體添加到正在攪拌的混合物中，在25℃下過夜。添加5％NaHCO3水溶液(5mL)，並且25℃時將所得的混合物劇烈攪拌2h。加入EtOAc(40mL)，用另外的EtOAc(2×20mL)萃取含水相。合併有機層，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並且蒸發。將殘餘物濾過一段短的矽膠柱，用EtOAc的己烷溶液洗脫，得到無色油狀的化合物AJ(385mg，96％得率)；EtOACinhexanestoyieldcompoundAJasacolourlessoil(385mg，96％yield)；[α]D13.6°(c＝0.63，CHCCl3)；EIMSm/z(相對強度)805/803/801(M+，1％)，568/570/572/574(9/10/6/2)，523/525/527(5/6/1)，418/420/422/424(15/15/6/2)，341/343/345/347(58/70/35/9)，307/309/311(29/22/10)，224/227/228/229(10/100/31/14)，208/210/211/2『12(20/83/45/54)；HREIMSm/z800.2218(C35H4835Cl4N2O8，Δ-5.3mmu)；1HNMR(CDCl3)單元Aδ7.21-7.35(Ph-H5；m)，6.77(3-H；ddd，6.7/6.7/15.3)，6.4(8-H；d，15.8)，6.05(7-H；dd，8.7/15.8)，5.9(2-H；d，15.3)，5.0(5-H；m)，2.6(6-H；m)，2.55(4-H2；m)，1.17(6-Me；d，6.7)；單元Bδ7.22(5-H；s)，7.05(9-Hd，8.1)，6.84(8-H；d，8.1)，6.55(NH；d，7.8)，5.0(2-H；ddd，5.5/7.1/7.8)，4.68-4.8(CH2CCl3；ABq，11.9)，3.86(OMe；s)，3.2(3-H；dd，5.5/14.0)，3.06(3-H』dd，7.1/14.0)；單元Dδ4.8(NH；d)，4.2(2-H；m)，1.65(4-H；m)，1.55(3-H；m)，1.4(CMe3)；s)，1.37(3-H』；m)，0.85(4-Me；d，6.5)，0.8(5-H；d，6.5)；13CNMR單元Aδ165.4(1)，139.3(3)，137.0(9)，131.5(8)，130.5(7)，128.5(11/13)，127.3(12)，126.2(10/12)，125.8(2)，76.2(5)，40.8(6)，33.44)，16.8(6-Me)；單元Bδ170.0(1)，154.2(7)，131.0(5)，129.0(9)，122.5(6)，112.2(8)，94.4(CCl3)，74.7(CH2CCl3)，56.1(OMe)，53.3(2)，36.5(3)單元Dδ173.2(1)，155.7(BOC-CO)，80.0(CMe3)，52.4(2)，41.2(3)，28.3(CMe3)，24.8(4)，22.8(4-Me)，21.6(5).化合物AK將化合物AJ(115mg，0.134mmol)溶解於TFA(3mL)，在25℃下放置1h。除去溶劑，將殘餘物從CH2Cl2中然後從甲苯中反覆蒸發，剩下非晶形固體。將該固體溶解於無水THF(5mL)，並加入足夠的二乙基異丙胺，將溶液的pH調節至當等分試樣點滴至溼pH試紙上時為pH8-9。將溶液攪拌並冷卻至0℃，加入化合物AL的THF溶液(3mL)。為了製備化合物AL，將化合物Z(55mg，0.27mmol)溶於THF(3mL)並且添加二乙基異丙胺(0.046mL，0.27mmol)。在冷卻至-15℃後，往這個混合物中滴加新戊醯氯(0.033mL，0.27mmol)，並將溶液在-15℃下攪拌10分鐘，在0℃下攪拌20分鐘。然後將所得的懸浮液轉移至化合物AJ在THF的溶液中。所得混合物在0℃下攪拌，在25℃下過夜。12小時後，加入5％NaHCO3水溶液，並且在25℃下劇烈攪拌所得的混合物1.5h。加入EtOAc(40mL)並且分離兩相。含水相用另外的EtOAc(2×10mL)萃取。合併有機萃取物，且用5％NaHCO3水溶液(20mL)、5％KHSO4水溶液(20mL)和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並且蒸發。殘餘的油狀物上矽膠進行色譜分離，用35％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到無色泡狀的化合物AK(98mg，83％得率)D-8.3(c0.88，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)單元Aδ7.28-7.35(Ph-H4；m)，7.22(H-12；m)，6.75(H-3；ddd，6.4/6.4/15.4)，6.4(H-8；d，15.9)，6.04(H-7；dd，8.6/15.9)，5.95(H-2；d，15.4)，5.0(H-5；m)，2.6(H-4；m)，1.1(6-Me；d，6.8)；單元Bδ7.22(H-5，d，1.5)，7.15(NH；d，7.6)，7.05(H-9；dd，1.5/8.2)，6.85(H-8；d，8.2)，5.0(H-2；m)，4.8-4.68(CH2CCl3；ABq，12)，3.86(OMe；s)，3.2(H-3；m)，3.1(H-3』；dd，7.2/14.1)；單元Cδ5.0(NH；m)，3.2(H2-3；m)，2.55(H-2；m)，1.1(2-Me；d，7.1)；單元Dδ6.12(NH；m)，4.4(H-2；m)，1.65(H-4；m)，1.55(H-3；m)，1.4(H-3』；m)，0.86(4-Me；d，6.8)，0.81(5-H；d，6.8)；13CNMR(CDCl3)單元Aδ165.8(1)，138.9(3)，131.5(8)，130.4(7)，128.6(11/13)，127.4(12)，126.2(10/14)，125.8(2)，76.3(5)，33.6(4)，16.6(6-Me)；單元Bδ170.2(1)，154.1(7)，136.9(4)，131.2(5)，128.6(9)，122.3(6)，112.2(8)，94.4(CCl3)，74.5(CH2CCl3)，56.1(OMe)，53.4(2)，36.6(3)；單元Cδ175.4(1)，156.3(BOC-CO)，79.5(OCMe3)，43.6(3)，41.3(2)，15.1(2-Me)；單元Dδ172.6(1)，51.3(2)，40.5(3)，24.5(4)，22.7(4-Me)，21.5(5).隱藻菌素121將化合物AK(73mg，0.082mmol)溶於AcOH(3.5mL)中，加入活性Zn粉(400mg)，將所得的懸浮液進行45分鐘的聲處理。再在25℃下攪拌1.5h，並且用CH2Cl2(5mL)稀釋混合物，通過CeliteR過濾。用另外的CH2Cl2(10mL)洗滌得到的固體，並將得到的濾液蒸發。將殘餘物無需進一步純化而溶於TFA(3mL)中，保持在25℃下1h，然後真空除去溶劑。將殘餘物從CH2Cl2中反覆蒸發，然後在甲苯中反覆蒸發直至獲得無色固體。將該固體溶於無水DMF(3mL)，加入FDPP(43mg，0.108mmol)，接著加入足夠的二乙基異丙胺，將溶液的pH調節至當等分試樣點滴至溼pH試紙上時為pH8-9。25℃下攪拌16小時之後，用乙醚(40mL)稀釋混合物，並用5％KHSO4水溶液(2×1mL)、5％NaHCO3水溶液(15mL)和鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)並且蒸發，然後通過反相HPLC在C-18矽膠柱(EconosilRC-18，22×250mm)上純化殘餘物，用CH3CN/水65∶35以6mL/min速率洗脫。收集tR為48min時洗脫的餾分並且蒸發，得到非晶形固體(26mg，50％得率)D+46.5°(c0.81，CHCl3)；EIMSm/z637/639(M+，1％)，449/451(2/1)，420(5)，411/413(7/5)，227/228(9/7)，195(10)，184(15)，167/168/169(40/86/29)，155/157(100/26).91(85)，69(86)；HREIMSm/z637.2864(C35H4435ClN3O6，Δ+5.5mmu)；1HNMR單元Aδ7.21-7.35(Ph-H5；m)，6.75(H-3；ddd，4.2/10.8/16)，6.4(H-8；d，16)，6.04(H-7；dd，8.8/16)，5.75(H-2；d，16)，5.1((H-5；m)，2.55(H-4；m；H-6；m)，2.35(H-4』；m)；單元Bδ7.18(H-5；d，2)，7.05(H-9；dd，2.0/8.3)，6.85(H-8；d，8.3)，5.7(NH；d，7.2)，4.7(H-2；ddd，4.9/7.2/7.7)，3.86(OMe；s)，3.1(H-3；dd，4.9/14.4)，3.0(H-3』；dd，7.7/14.4)；單元Cδ7.25(NH；m)，3.5(H-3；m)，3.4(H-3』；m)，2.55(H-2；m)，1.2(2-Me；d，7.2)；單元Dδ5.8(NH；d，7.2)，4.4(H-2；m)，1.55(H-4；m)，1.38(H2-3；dd，7.2/7.7)，0.76(4-Me；d，6.6)，0.74(H-5；d，6.6)13CNMR(CDCl3)單元Aδ165.1(1)，141.9(3)，136.8(9)，131.7(8)，130.2(7)，128.5(11/13)，127.3(14)，126.1(10/12)，125.1(2)，76.5(5)，42.3(6)，36.3(4)，17.2(6-Me)；單元Bδ171.0(1)，154.1(7)，130.8(5)，129.6(4)，128.4(9)，(122.5(6)，112.4(8)，56.2(OMe)，54.4(2)，35.4(3)；單元Cδ175.8(1)，41.0(3)，38.6(2)，14.8(2-Me)；單元Dδ173.2(1)，51.1(2)，40.9(3)，24.7(4)，23.4(4-Me)，21.5(5)隱藻菌素122和123向隱藻菌素121(20mg，0.032mmol)在無水CH2Cl2(1.3mL)中的攪拌溶液(0℃)一次性添加99％mCPBA(17mg，0.1mmol)。然後加入無水甲苯(0.7mL)，在25℃下攪拌所得的混合物72h。真空除去溶劑並且通過反相HPLC在C-18矽膠柱(EconosilRC-18，22×250mm)上純化所得的殘餘固體，用CH3CN/水65∶35以6mL/min速率洗脫。tR37.5min時洗脫得到隱藻菌素122(9mg，44％)，tR40min時洗脫得到隱藻菌素123(5mg，23％)。隱藻菌素122D+35.0(c1，CHCl3)；EIMSm/z653/655(1.6/0.7，M+)，411/413(20/5)，280/282(39/19)，252/254(13/8)，223/225/227(19/10/23)，211/213(18/6)，195/197(51/13)，184/186(49/11)，176/168/169(20/16/21)，155/156/157(95/59/42)，139/141/143(60/40/24)，135/135(30/11)，129/131(40/29)，91(100)；HREIMSm/z653.2906(C35H4435ClN3O7，Δ-3.8mmu)，1HNMR(d6-丙酮)單元Aδ6.65(H-3；ddd，38/11.0/15.0)，5.9(H-2；dd，1.9/15.0)，5.25(H-5；ddd，1.9/4.9/11.5)，3.82(H-8；d，2.0)，3.0(H-7；dd，2.0/7.7)，2.65(H-4；dddd，2.0/2.0/3.8/14.5)，2.4(H-4』；ddd，11.0/11.5/14.5)，1.85(H-6；dqd，4.9/7.4/7.7)，1.1(6-Me；d，6.9)；單元Bδ7.45(NH；d，7.9)，7.22(H-9；dd，2.0/8.4)，7.0(H-8；d，8.4)，4.45(H-2；ddd，3.6/7.9/11.2)，3.84(OMe；s)，3.2(H-3；dd，3.6/14.5)，2.75(H-3』；dd，11.2/14.5)；單元Cδ7.8(NH；d，8.8)，3.65(H-3；ddd，3.3/8.8/13.2)，3.1(H-3』；ddd，2.1/2.1/13.2)，2.55(H-2；m)；單元Dδ7.35(NH；d，8.1)，4.25(H-2；ddd，4.8/8.1/10.8)，1.65(H-4；m)，1.45(H-3；ddd，5.1/10.8/13.7)，1.35(H-3』；4.8/9.0/13.7)，0.8(4-Me/H-5；d，6.5)；13CNMR單元Aδ165.9(1)，140.8(3)，138.6(9)，129.4(11/13)，129.2(12)，126.7(2)，126.6(10/14)，76.0(5)，63.9(7)，59.3(8)，41.2(6)，37.7(4)，13.9(6-Me)；單元Bδ171.9(1)，154.6(7)，132.5(4)，131.4(5)，129.0(9)，122.4(6)，113.3(8)，56.9(2)，65.4(OMe)，36.4(3)；單元Cδ177.2(1)，41.3(3)，38.9(2)，15.7(2-Me)；單元Dδ174.2(1)，51.7(2)，40.6(3)，25.3(4)，23.1(4-Me)，21.5(5).隱藻菌素123[α]D+25.2°(c0.58，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)單元Aδ7.21-7.35((Ph-H5；m)，6.75(H-3；ddd，4.1/10.9/14.1)，5.85(H-2；dd，1.4/15.2)，5.25(H-5；m)，3.6(H-8；d，2.0)，2.9(H-7；dd，2.0/7.8)，2.7(H-4；m)，2.55(H-4』；m)，1.75(H-6；m)，1.05(6-Me；d，7.1)，單元Bδ7.18(H-5；d，2.0)，7.05(H-9；dd，2.0，8.5)，6.85(H-8；d，8.5)，5.95(NH；d，7.7)，4.7(H-2；ddd，4.9/7.7/8.1)，3.86(OMe；s)，3.15(H-3；dd，4.9/14.5)，3.05(H-3』；dd，8.1/14.5)；單元Cδ7.25(NH；m)，3.55(H-3；ddd，4.6/8.7/13.3)，3.15(H-3』；ddd，3.0/3.1/13.3)，2.55(H-2；m)，1.2(2-Me；d，7.3)；單元Dδ6.0(NH；d，8.2)，4.45(H-2；m)，1.6(H-4；m)，1.55(H2-3；m)，0.88(4-Me；d，7.1)，0.87(5-H；d，7.1)；隱藻菌素127將隱藻菌素122(5mg，0.0075mmol)溶解於CHCl3(2mL)中，並且在N2環境中冷卻至-40℃。滴加三甲基氯矽烷(0.02mL，0.157mmol)，並將所得的混合物在-40℃下攪拌1h。蒸發溶劑並通過一段短的矽膠柱過濾殘餘物，用15％的EtOH乙醚洗脫得到隱藻菌素127(4mg，77％得率)[α]D+286(c1.16，CHCl3)，EIMSm/z653(0.5；M+-HCl)；41.1(2)，182/184(22/26)；153/155(68/40)；135(31)；107/108/109(55/22/31)，91/92(100/30)；79/81(45/35)；HREIMSm/z653.2841(C35H4435ClN3O7，Δ2.6mmu)；1HNMR(CHCl3)單元Aδ7.3-7.4(Ph-H5；m)，6.75(H-3；ddd，4.2/10.9/15.0)，5.8(H-2，dd，1.5/15.0)，5.2(H-5；ddd，1.9/9.9/9.9)，4.65(H-8；d，9.6)，4.0(H-7；brd，9.6)，2.65(H-4；m)，2.48(H-6；m)，2.35(H-4』；ddd，10.9/11.2/14.5)，1.02(6-Me；d，7.0)；單元Bδ7.18(H-5；d，2.2)，7.05(H-9；dd，2.2/8.6)，6.85(H-8；d，8.6)，6.05(NH；d，7.7)，4.65(H-2；ddd，4.7/7.7/8.6)，3.86(OMe；s)，3.15(H-3；dd，4.7/14.6)，2.9(H-3』；dd，8.6/14.6)；單元Cδ7.25(NH；brdd，4.1/5.7)，3.4(H2-3；m)，2.55(H-2；m)，1.15(2-Me；d，7.5)；單元Dδ6.2(NH；d，8.2)，4.45(H-2；m)，1.65(H-4；m)，1.55(H2-3；m)，0.93(4-Me；d，6.8)，0.92(5-Me；d，6.8)；13CNMR(CDCl3)單元Aδ165.4(1)，142.4(3)，138.8(9)，128.8(11/13)，128.2(12)，128.0(10/14)，124.0(2)，75.6(5)，73.9(7)，62.1(8)，38.6(6)，36.4(4)，8.5(6-Me)；單元Bδ171.1(1)，154.0(7)，130.8(5)，129.8(4)，128.2(9)，122.4(6)，112.4(8)，56.1(OMe)，54.5(2)，35.4(3)；單元Cδ175.8(1)，41.1(3)，38.8(2)，14.8(2-Me)；單元Dδ173.2(1)，51.1(2)，40.9(3)，25.0(4)，22.8(5)，21.8(4-Me).實施例21隱藻菌素128和130-134的合成隱藻菌素128、130和131將5.7mg隱藻菌素117和118的2∶1粗品混合物溶於CHCl3(0.5mL)，並在-60℃下用三甲基氯矽烷(5μL)處理3小時。將所得的氯乙醇混合物反相HPLC分離得到隱藻菌素128、隱藻菌素130和隱藻菌素131。通過正相HPLC進一步純化得到純的隱藻菌素128(2.1mg)。隱藻菌素128的光譜數據D+51.4(CHCl3，c0.4)；IRvmax3408，3281，2958，1747，1731，1668，1538，1505，1258，1179，1067，910，733cm-1；EIMSm/z(相對強度％)668(0.3，M+-HCl)，500(1.2)，445(4.2)，407(6)，318(12)，274(17)，240(33)，199(29)，155(31)，141(23)，135(15)，109(100)；高分辨EIMS668.2851(按C36H45ClN2O8，計算Δ+1.3mmu，M+-HCl).1HNMR(500MHz)δ單元AA7.27(10-H/14-H，d，8.0)，7.18(11-H/13-H，d，8.0)，6.69(3-H，ddd，15.2，9.6，5.4)，5.79(2-H，dd，15.2，0.8)，5.10(5-H，ddd，11.0，8.4，1.7)，4.63(8-H，d，9.6)，3.99(7-H，bd，9.6)，2.67(4-H，bdd，5.4，-14.2)，2.49(6-H，dqd，7.6，7.6，1.7)，2.36(4-H』，td，10.7，-14.2)，2.35(12-Me，s)，1.04(6-CH3，d，7.1)單元B7.23(5-H，d，2.1)，7.09(9-H，dd，8.5，2.1)，6.84(8-H，d，8.5)，5.83(NH，d，8.6)，4.80(2-H，ddd，8.2，7.5，5.7)，3.87(OMe，s)，3.16(3-H；dd，5.6，-14.4)，3.00(3-H』，dd，7.5，-14.4)；單元C6.94(NH，bt，5.8)，3.53(3-H，ddd，5.4，4.1，-13.5)，3.24(3-H』，ddd，6.9，6.6，-13.5)，2.74(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.3)；單元D4.92(2-H，dd，9.9，3.2)，1.75(3-H/4-H；m)，1.47(3-H』，m)，0.94(5-H，d，6.4)，0.92(4-Me-H，d，6.4).13CNMR(125MHz)δ單元A165.6(1)，141.6(3)，139.2(12)，135.3(9)，129.7(10/14)，127.9(11/13)，125.2(2)，76.4(5)，74.0(7)，62.0(8)，38.4(6)，36.3(4)，21.1(12-Me)，8.6(6-Me)；單元B171.1(1)，153.9(7)，131.0(5)，130.0(4)，128.4(9)，122.4(6)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.0(3)；單元C175.3(1)，41.3(3)，38.3(2).14.0(2-Me)；單元D170.6(1)，71.3(2)，39.7(3)，24.7(4)，23.1(5)，21.5(4-Me).隱藻菌素130的光譜數據1HNMR(300MHz)δ單元A7.27(10-H/14-H，d，7.8)，7.16(11-H/13-H，d，7.8)，6.69(3-H，ddd，15.1，9.6，5.2)，5.75(2-H，d，15.1)，5.40(5-H，ddd，10.6，3.0，1.8)，5.05(8-H，d，5.9)，3.74(7-H，ddd，10.5，5.4，5.2)，2.59(4-H，m)，2.55(6-H，m)，2.37(4-H』，m)，2.33(12-Me，s)，1.06(6-CH3，d，6.9)；單元B7.21(5-H，bs)，7.07(9-H，bd，8.4)，6.83(8-H，d，8.4)，5.77(NH，d，6.6)，4.80(2-H，m)，3.87(OMe，s)，3.12(3-H；dd，5.6，-14.4)，3.02(3-H』，dd，7.2，-14.4)單元C7.00(NH，bt，6.5)，3.47(3-H，ddd，4.3，4.0，-13.3)，3.24(3-H』，ddd，6.7，6.6，-13.3)，2.72(2-H，m)，1.23(2-Me；d，7.3)；單元D4.80(2-H，m)，1.70(3-H/4-H；m)，1.42(3-H』，ddd，7.9，4.7，-13.0)，0.91(5-H，d，6.4).0.86(4-Me-H，d，6.4).13CNMR(125MHz)單元A165.5(1)，142.1(3)，138.8(12)，135.2(9)，129.5(10/14)，127.5(11/13)，124.8(2)，77.8(5)，74.2(7)，67.2(8)，39.4(6)，34.6(4)，21.1(12-Me)，12.3(6-Me)；單元B171.0(1)，153.9(7)，131.0(5)，129.5(4)，128.4(9)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.0(3)』單元C175.6(1)，41.1(3)，38.3(2)，14.1(2-Me)；單元D170.3(1)，71.5(2)，39.5(3)，24.6(4)，22.7(5)，21.6(4-Me).隱藻菌素131的光譜數據1HNMR(300MHz)δ單元A7.18(10-H/11-H/13-H/14-H，s)，6.64(3-H，ddd，15.2，9.8，5.4)，5.70(2-H，d，15.2)，5.06(5-H，bt，9.1)，4.86(8-H，d，9.7)，4.06(7-H，bd，9.7)，2.54(4-H，bdd，5.2，-14.2)，2.37(12-Me，s)，2.13(4-H』，m)，1.85(6-H，m)，0.97(6-CH3，d，6.6)；單元B7.21(5-H，d，2.1)，7.07(9-H，dd，8.4，2.1)，6.83(8-H，d，8.4)，5.66(NH，d，10.0)，4.79(2-H，bq，7.7)，3.87(OMe，s)，3.14(3-H；dd，5.6，-14.4)，3.02(3-H』，dd，7.2，-14.4)；單元C6.93(NH，bt，6.2)，3.51(3-H，ddd，5.0，4.2，-13.5)，3.27(3-H』，ddd，6.7，6.4，-13.5)，2.73(2-H，m)，1.23(2-Me；d，7.3)；單元D4.86(2-H，dd，9.7，3.4)，1.75(3-H/4-H；m)，1.46(3-H』，m)，0.94(5-H，d，6.0)，0.93(4-Me-H，d，6.4).隱藻菌素132、133和134將溶解於二氯甲烷(6mL)的隱藻菌素124和Z異構體的混合物(134mg，0.199mmol)和間氯過苯甲酸(103mg，0.598mmol)在室溫下反應36h。加入磷酸緩衝液(10mL，pH8)以除去反應過程中產生的氯苯甲酸。30分鐘後，用二甲硫醚(50μL)和新的磷酸緩衝液(10mL)置換含水層。連續攪拌30分鐘。分離有機層，蒸發溶劑並且在真空下將殘餘物乾燥12h。將主要是隱藻菌素125和126的粗混合物溶於CHCl3(5mL)，並用過量的三甲基氯矽烷(50μL)在-60℃下處理3h。蒸發溶劑，殘餘物在反相HPLC(EconosilODS矽膠，250mm×22mm，35％H2O/CH3CN，6mL/min)上純化，得到隱藻菌素134(tR52.5min，9mg，6％)、部分純的隱藻菌素133(tR61min，32mg，22％)和粗的隱藻菌素132(tR67.5min，72mg)。進一步通過正相HPKC(Econosil矽膠，250mm×10mm，56％EtOAc/己烷，3mL/min)純化，得到純隱藻菌素132(65mg，45％)。隱藻菌素132的光譜數據[α]D+60.1°(CHCl3，c＝1.1)；EIMSm/z(相對強度nsity％)688(1.6，M+-HCl)，412(10)，261(11)，195(57)，184(28)，165(28)，155(92)，135(85)；高分辨EIMSm/z688.23563(按C35H42Cl2N2O8，計算Δ-3.8mmu，M+-HCl).1HNMR(500MHz)δ單元A7.33(10-H/11-H/13-H/14-H，s)，6.67(3-H，ddd，15.2，9.9，5.1)，5.79(2-H，dd，15.2，1.1)，5.10(5-H，ddd，11.1，8.1，1.5)，4.63(8-H，d，9.5)，3.98(7-H，bd，9.3)，2.62(4-H，bdd，5.1，-14.2)，2.47(6-H，dqd，7.4，7.4，1.5)，2.40(4-H』，td，10.8，-14.2)，2.35(12-Me，s)，1.02(6-CH3，d，7.0)；單元B7.21(5-H，d，2.1)，7.06(9-H，dd，8.4，2.1)，6.82(8-H，d，8.4)，6.04(NH，d，8.5)，4.74(2-H，td，8.0，5.4)，3.85(OMe，s)，3.13(3-H；dd，5.3，-14.4)，2.95(3-H』，dd，7.8，-14.4)；單元C7.00(NH，bt，5.9)，3.48(3-H，ddd，5.0，3.9，-13.4)，3.23(3-H』，ddd，6.6，6.3，-13.4)，2.71(2-H，m)，1.21(2-Me；d，7.2)；單元D4.91(2-H，dd，9.7，3.4)，1.75(3-H/4-H；m)，1.45(3-H』，m)，0.92(5-H，d，6.6)，0.91(4-Me-H，d，6.6).13CNMR(125MHz)δ單元A165.7(1)，141.6(3)，137.3(12)，134.8(9)，129.4(11/13)，129.0(10/14)，125.2(2)，76.4(5)，74.0(7)，61.4(8)，38.4(6)，36.2(4)，8.7(6-Me)；單元B171.1(1)，153.9(7)，131.0(5)，130.1(4)，128.4(9)，122.3(6)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.8(2)，34.9(3)；單元C175.3(1)，41.0(3)，38.1(2)，14.1(2-Me)；單元D170.6(1)，71.3(2)，39.7(3)，24.7(4)，23.1(5)，21.5(4-Me).隱藻菌素134的光譜數據1HNMR光譜和隱藻菌素27的光譜相似，除在7.31(10/14)和7.36-7.40(11/12/13)的兩個苯基質子多重峰被在7.26(10/14)和7.36(11/13)的對氯苯基質子兩重峰所替代。實施例22構效關係(SAR)和體內評價表6顯示了隱藻菌素1、3和8以及新的隱藻菌素對人腫瘤細胞系KB和LoVo的細胞毒性。隱藻菌素51和隱藻菌素3的細胞毒性相差不大(IC503.5-5.8nM)。但隱藻菌素52的細胞毒性(IC5043-70pM)略微低於隱藻菌素1(IC509-29pM)，同時隱藻菌素55的細胞毒性(33-47pM)略微低於隱藻菌素8(IC509-19pM)。隱藻菌素117、122、125、127、128和132的細胞毒性IC50與隱藻菌素1、8、52和55相差不多；但是，這些數據目前無法進行更有意義的比較。隱藻菌素52在體內具有活性，但與隱藻菌素1相比差不多需要三倍的總劑量。表7中綜述了隱藻菌素52對五種鼠源實體瘤和三種人實體瘤的體內活性。同樣，隱藻菌素55在體內有活性，但與隱藻菌素8相比也需要三倍的總劑量。表8中綜述的是隱藻菌素55對六種鼠源實體瘤和四種人實體瘤的體內活性。這些體內數據似乎與體外數據相關。隱藻菌素117、125、128和132對鼠源的胰管腺癌(Panc03)具有體內活性。隱藻菌素117和128似乎更有效，即它們分別比隱藻菌素1和8需要更少的總劑量，而隱藻菌素125和132的活性較差，表現在它們分別比隱藻菌素1和8需要較多的總劑量。這些數據總結在表9中。T/C值小於42％，認為是具有NCI標準活性。T/C值小於10％認為是具有顯著的活性和具有潛在的NCI標準臨床活性。總對數殺傷值定義為T-C/3.2Td，其中T是處理組的腫瘤達到750mg時的平均時間天數，C是對照組腫瘤達到750mg的平均時間天數，而Td是腫瘤體積倍增的時間(T.H.Corbett等，CytotoxicAnticancerDrugsModelsandConceptsforDrugDiscoveryandDevelopment，35-87頁；KluwerNorwell，1992)。隨藥物處理5-20天的時間，總對數殺傷值＞2.8，2.0-2.8，1.3-1.9，0.7-1.2以及＜0.7分別計作++++、+++、++、+和-(無效)。+++至++++的活性值表現為臨床活性，也是有效部分抑制或全部抑制大部分小鼠移植實體瘤的100-300mg大小的腫瘤塊所必需的。隱藻菌素52對鼠腫瘤表現出的T/c值為0-14％，而對人腫瘤的T/C值為4.1-16，且總對數殺傷值對鼠腫瘤為1.1-2，對人腫瘤為0-3.2。隱藻菌素1表現的T/C值為0-27％，且總對數殺傷值為＜1-2。隱藻菌素55對所有實驗表現的T/C值從大部分0至4.4％，而總對數殺傷值為2.1-＞4.6(治癒)，但只有一個實驗除外，對Colon26的實驗中它表現出總對數殺傷值單位1.2。正如表10顯示的那樣，隱藻菌素8的T/C值大部分為0％，而總對數殺傷值＞2.8(多數治癒)。隱藻菌素117和125的T/C值和總對數殺傷值似乎和其它環氧型隱藻菌素(即隱藻菌素1和52)差不多，而隱藻菌素128和132的T/C值和總對數殺傷值和其它氯代菌素(chlorophycin)型隱藻菌素(即隱藻菌素8和55)差不多。本發明結合參考了本說明書中援引的所有出版物和專利申請，但不是單獨和具體地參考它們，雖然它們好象是被具體和單獨引用的。儘管以上通過舉例說明或實施例的方式較詳細地描述了發明，但對本領域普通技術人員來說，在本發明的指引下可以對發明作出一定的變化和改進，而不脫離權利要求的實質和保護範圍。表1.隱藻菌素和半合成類似物的細胞毒性數據，包括對5-氟尿嘧啶、etoposide(VP-16)和紫杉酚的Corbett/Valeriote測試作為對比細胞毒性的類型(區單位的差異)CorbettValenoteKBIC50LoVoIC50化合物μg/盤測試μg/盤測試ng/mLng/mL112.5E/T(＞400)『N0.0050.003225E/T(＞400)『N0.0070.0002325E/T(＞400)『N0.30.5420E/T(＞400)『N1.30.552.9E/T(＞600)『N0.020.026250I≥100≥1007≥750≥480830E/T(＞500)『30N0.00020.01915Not本測定10≥100≥10012≥100≥100141.835-FU2.5M/T(＞400)42.5LL(＞400)VP-165L(350)，T(530)45LL(260)taxol0.2M/H/T(≥400)4aL＝白血病選擇性(如.∠L1210-ZCH和ZL1210-ZH1≥250zu)M＝鼠實體瘤選擇性(如.ZCH-ZL1210≥250zu)H＝人實體瘤選擇性(如.ZH1-ZL1210≥250zu)E＝對白血病和實體瘤細胞系的細胞毒性相等(抑制區≥250zu)T＝腫瘤選擇性(如.ZL1210-ZLML，ZCH-ZLML，andZH1-ZLML≥250zuI＝無效(抑制區＜250)bN＝對腫瘤(白血病)和正常細胞normalcell(CFU-GM)系無選擇性LL＝淋巴性白血病選擇性(ZL1210-ZCFU-GM≥250zu)ML＝急性骨髓性白血病選擇性(AML)seletive(ZAML-ZCFU-GM≥250zu)對藥物敏感和耐藥細胞系選擇性(ZCH-ZLML，ZH17-ZLMLandZH1-ZLML).僅對藥物敏感性細胞系選擇性表2.隱藻菌素的體內細胞毒性數據KBIC50LoVoIC50SKOV3IC50隱藻黴素ng/mLng/mLng/mL10.00250.0010.02620.0230.0210.1831.80.62.8462.52151227.480.010.00220.15121831512160.080.020.64174.75.91118154.523199.85.941210.010.00030.029230.890.41.7240.120.0950.326199.895281.50.756.12910.493.43011821310.530.0621.9350.0550.010.092409.01.01.7430.720.81.1452.32.41.6491.41.91.1500.170.170.2540.802.22.2表3.隱藻菌素1的體內活性表4.隱藻菌素類似物的體內活性表5.抗有絲分裂劑對SKOV3和SKVLB1細胞的細胞毒性用以下指定的不同濃度的化合物將細胞處理48小時。然後按方法部分的指示測定細胞數，並且計算每種化合物的IC50。數值代表三次實驗的平均值±SEM。細胞系化合物SKOV3SKVLB1耐受因子IC50(nM)長春花鹼0.35±0.254200±170012,000紫杉酚1±0.48000±20008,000隱藻黴素0.007±0.0020.60±0.1986表6.隱藻菌素的體內細胞毒性數據KBIC50LoVoIC50隱藻黴素nMnM10.00920.010433.1-4.61.9-5.880.0190.0091513.55.2520.0430.070534.25.5550.0330.047570.0640.27580.0480.20612115815.55.78231045900.340.30913034973.65.71104.65.31114.83.21125.46.21150.0390.0481170.0360.0311182.31.21194.46.11204.66.41220.0216.91250.060.0061270.1760.0751280.0232.51320.0820.037表7.隱藻菌素52的體內活性綜述*進程中表8.隱藻菌素55的體內活性綜述*1產生1/5藥物死亡**實驗進程中表9.隱藻菌素類似物對BDF1雄性小鼠中早期Panc03抗性的評價腫瘤移值，第0天開始藥物治療日，第3天在第14天，所有小鼠似乎都狀態良好並體重增加，無藥物致死表10.隱藻菌素8的體內活性*通過計算致死對數來表示有限數量的腫瘤再生長性參考資料1.Eglof.G，OrganicChemistryAnAdvarcedTreatise，Gilmar等(編)pp.31-46，JohnWileySons(1943).2.Kemp，等，OrganicChemistry，WorthPublishers，Inc.(1980).3.Patterson，G.M.L.等，J.Phycol.27530-536(1991).4.Corbett，T.H.等，CytotoxicAnticancerDrugssModelsandConceptsforDrugDiscovervandDevelopment，pp35-87，KluwerAcademicPublishersNorwell.1992.5.Valeriote，F.A.等，DiscoveryandDevelopmentofAnticancerAgents，KluwerAcademicPublishersNorwell，1993；inpress.6.Schwartz，R.E.等，J.IndMicrobiol.5113-124(1990).7.Hirsch，C.F.等，U.S.專利4,946,835，issuedAugust7，1990.8.Sesin，D.F.，U.S專利4,845,085，issuedJuly4，1989.9.Sesin，D.F.andLiesch，J.M.，U.S.專利4,868,208，issuedSeptember19，1989.10.Sesin，D.F.，U.S.專利4,845,086，issuedJuly4，1989.11.Skehan，P.等，J.Nail.CancerInst.821107-1112(1990).12.Bradley，G.等，CancerRes.492790-2796(1989).13.Endicott，J.A.等，Ann.Rev.Biochem.58137-171(1989).14.Beck，W.T.，Biochem.Pharm.362879-2887(1987).15.Moscow，J.A.等，J.Natl.CancerInst.8014-20(1988).16.Trimurtulu，G.等，J.Am.Chem.Soc.1164729-4737(1994).17.Smith，C.D.等，CancerRes.543779-3784(1994).權利要求1.一種由下述結構表示的隱藻菌素其中Ar為甲基或苯基或任一種簡單的未取代或取代的芳基或雜芳基；R1為滷素、SH、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2為OH或SH；或R1與R2一起形成環氧化物環、氮丙啶環、環硫化物環、硫酸酯環或單烷基磷酸酯環；或R1與R2一起在C18與C19間形成雙鍵；R3為低級基；R4和R5為H；或R4與R5一起在C13與C14間形成雙鍵；R6為苄基、羥基苄基、烷氧基苄基、滷代羥基苄基、二滷代羥基苄基、滷代烷氧基苄基或二滷代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此獨立地為H或低級烷基；和X和Y彼此獨立地為O、NH或烷氨基。2.根據權利要求1的隱藻菌素，其中R8為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基或異戊基。3.根據權利要求1的隱藻菌素，其中R7為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基或異戊基。4.根據權利要求1的隱藻菌素，其中R7為H，R8為甲基，R3為甲基；X和Y不同時為0。5.根據權利要求1的隱藻菌素，其中R3為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基或異戊基。6.根據權利要求1的隱藻菌素，其中R9為甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、戊基或異戊基。7.根據權利要求1的隱藻菌素，其中R10為甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、戊基或異戊基。8.根據權利要求1的隱藻菌素，其中至少一個與C3、C6、C10、C16、C17和C18相連的基團具有R立體化學。9.根據權利要求1的隱藻菌素，其中至少一個與C3、C6、C10、C16、C17和C18相連的基團具有S立體化學。10.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為苯基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3、R7和R8為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁在，R10為H，X和Y為0。11.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為苯基，R1和R2一起形成R，R-環氧化物環，R3、R7和R8為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R10為H，X和Y為0。12.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為苯基，R1和R2一起形成S，S-環氧化物環，R3、R7和R8為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R10為H，X和Y為0。13.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為苯基，R1為S-氯，R2為R-羥基，R3、R7和R8為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R10為H，X和Y為0。14.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為苯基，R1和R2一起形成R，R-環氧化物環，R3、R7和R8為甲基，R4和R5為H，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R10為H，X和Y為0。15.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為苯基，R1為S-氯，R2為R-羥基，R3、R7和R8為甲基，R4和R5為H，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R10為H，X和Y為0。16.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為苯基，R1和R2一起形成R，R-環硫化物環，R3、R7和R8為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R10為H，X和Y為0。17.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-甲氧基苯基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。18.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為甲基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。19.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為甲基，R1和R2一起形成R，R-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。20.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為甲基，R1和R2一起形成S，S-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。21.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為苯基，R1和R2一起形成R，R-氮丙啶環，R3、R7和R8為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R10為H，X和Y為0。22.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-氟苯基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。23.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-甲苯基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。24.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為2-噻吩基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。25.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-氟苯基，R1和R2一起形成R，R-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。26.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-氟苯基，R1和R2一起形成S，S-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。27.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-甲苯基，R1和R2一起形成R，R-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。28.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-甲苯基，R1和R2一起形成S，S-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。29.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為2-噻吩基，R1和R2一起形成R，R-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。30.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為2-噻吩基，R1和R2一起形成S，S-環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。31.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為苯基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X為0，Y為連接單個氫的氮。32.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為苯基，R1和R2一起形成R，R環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X為0，Y為連接單個氫的氮。33.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為苯基，R1和R2一起形成S，S環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X為0，Y為連接單個氫的氮。34.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-氯苯基，R1和R2一起在C18與C19間形成雙鍵，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。35.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-氯苯基，R1和R2一起形成R，R環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。36.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-氯苯基，R1和R2一起形成S，S環氧化物環，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。37.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為苯基R1為S-氯，R2為R-羥基，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X為0，Y為連接單個氫的氮。38.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-甲苯基，R1為S-氯，R2為R-羥基，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。39.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-甲苯基，R1為R-氯，R2為S-羥基，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。40.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-甲苯基，R1為R-氯，R2為R-羥基，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。41.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-氯苯基，R1為S-氯，R2為R-羥基，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。42.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-氯苯基，R1為R-氯，R2為S-羥基，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。43.根據權利要求1的隱藻菌素，其中Ar為對-氯苯基，R1為R-氯，R2為R-羥基，R3和R7為甲基，R4和R5一起在C13與C14間形成雙鍵，R6為3-氯-4-甲氧基苄基，R9為異丁基，R8和R10為H，X和Y為0。44.生產隱藻菌素化合物的方法，該方法包括下述步驟選擇一種烯丙基取代的E鏈烯烴；通過立體選擇性維悌希重排反應對烯丙基取代的E鏈烯烴進行重排；將這種化合物轉化成為第一δ-胺基酸或δ-羥基酸；將第一種酸與第二種α-胺基酸偶聯形成第一種亞單元；將第三種β-胺基酸偶聯至第四種α-羥基酸上或α-胺基酸上形成第二種亞單元；將第一亞單元偶聯至第二亞單元上形成隱藻菌素。45.根據權利要求44的方法，其中產生的隱藻菌素具有下述結構其中Ar為甲基或苯基或任一種簡單的未取代或取代的芳基或雜芳基；R1為滷素、SH、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2為OH或SH；或R1與R2一起形成環氧化物環、氮丙啶環、環硫化物環、硫酸酯環或單烷基磷酸酯環；或R1與R2一起在C18與C19間形成雙鍵；R3為低級烷基，R4和R5為H；或R4與R5一起在C13與C14間形成雙鍵；R6為苄基、羥基苄基、烷氧基苄基、滷代羥基苄基、二滷代羥基苄基、滷代烷氧基苄基或二滷代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此獨立地為H或低級烷基，和X和Y彼此獨立地為O、NH或烷氨基。46.根據權利要求45的方法，其中Ar為苯基；R3為甲基，R6為滷代甲氧基苄基，R7為H；R8為甲基，R9為異丁基；R10為H；X為0；Y為0。47.根據權利要求44的方法，其中產生的隱藻菌素進一步的特徵為具有下述結構其中R1為滷素；R2為OH；或R1和R2一起形成環氧化物環；R3為H；R4為H；或R3和R4一起形成雙鍵。48.用於抑制過度增殖性哺乳動物細胞增殖的藥物組合物，包括有效量的具有下述結構的化合物及藥物可接受的載體其中Ar為甲基或苯基或任一種簡單的未取代或取代的芳基或雜芳基；R1為滷素、SH、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2為OH或SH；或R1與R2一起形成環氧化物環、氮丙啶環、環硫化物環、硫酸酯環或單烷基磷酸酯環；或R1與R2一起在C18與C19間形成雙鍵；R3為低級烷基；R4和R5為H；或R4與R5一起在C13與C14間形成雙鍵；R6為苄基、羥基苄基、烷氧基苄基、滷代羥基苄基、二滷代羥基苄基、滷代烷氧基苄基或二滷代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此獨立地為H或低級烷基；和X和Y彼此獨立地為O、NH或烷氨基。49.根據權利要求47的藥物組合物，還包含至少一種其它的抗腫瘤劑。50.抑制哺乳動物細胞增殖的方法，包括使哺乳動物細胞與抑制細胞增殖有效量的隱藻菌素化合物進行接觸，所述隱藻菌素具有下述結構其中Ar為甲基或苯基或任一種簡單的未取代或取代的芳基或雜芳基；R1為滷素、SH、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2為OH或SH；或R1與R2一起形成環氧化物環、氮丙啶環、環硫化物環、硫酸酯環或單烷基磷酸酯環；或R1與R2一起在C18與C19間形成雙鍵；R3為低級烷基；R4和R5為H；或R4與R5一起在C13與C14間形成雙鍵；R6為苄基、羥基苄基、烷氧基苄基、滷代羥基苄基、二滷代羥基苄基、滷代烷氧基苄基或二滷代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此獨立地為H或低級烷基；和X和Y彼此獨立地為O、NH或烷氨基。51.根據權利要求50的方法，進一步包括使細胞與至少一種其它的抗腫瘤劑進行接觸。52.根據權利要求50的方法，其中哺乳動物細胞是過度增殖性的。53.根據權利要求52的方法，其中過度增殖性細胞是人體細胞。54.一種對顯性多重耐藥性過度增殖的哺乳動物細胞增殖的抑制方法，該方法包括使該細胞與可破壞微管聚合和解聚動態的有效量的隱藻菌素進行接觸以中斷細胞有絲分裂，從而抑制細胞增殖，該隱藻菌素化合物具有下述結構其中Ar為甲基或苯基或任一種簡單的未取代或取代的芳基或雜芳基；R1為滷素、SH、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2為OH或SH；或R1與R2一起形成環氧化物環、氮丙啶環、環硫化物環、硫酸酯環或單烷基磷酸酯環；或R1與R2一起在C18與C19的形成雙鍵；R3為低級烷基；R4和R5為H；或R4與R5一起形成C13與C14的雙鍵；R6為苄基、羥基苄基、烷氧基苄基、滷代羥基苄基、二滷代羥基苄基、滷代烷氧基苄基或二滷代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此獨立地為H或低級烷基；和X和Y彼此獨立地為O、NH或烷氨基。55.根據權利要求54的方法，進一步包括使細胞與至少一種其它抗腫瘤劑進行接觸。56.根據權利要求54的方法，其中哺乳動物細胞為人體細胞。57.一種減輕由哺乳動物細胞過度增殖引起的病症的方法，該方法包括將有效量的權利要求48的藥物組合物給藥於受治療者以抑制細胞的增殖。58.根據權利要求57的方法，其中哺乳動物細胞為人體細胞。59.根據權利要求57的方法，進一步包括至少向受治療者給藥另一種附加的用於減輕病症的治療手段。60.根據權利要求57的方法，其中所述病症的特徵是形成腫瘤。61.根據權利要求60的方法，其中腫瘤選自乳腺腫瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸瘤、白血病、黑色素瘤、胰腺腫瘤、中樞神經系統(CNS)瘤、卵巢腫瘤、前列腺瘤、軟組織或骨，頭及頸的肉瘤、胃包括胰和食管、胃的腫瘤、骨髓瘤、膀胱腫瘤、腎腫瘤、神經內分泌包括甲狀腺、非淋巴網狀細胞瘤和淋巴網狀細胞瘤。全文摘要本發明公開了新的隱藻菌素化合物,通過總體合成生產隱藻菌素化合物的方法,以及使用這種隱藻菌素化合物用於抑制哺乳動物細胞增殖及治療腫瘤的方法。文檔編號C07C231/02GK1183726SQ96193140公開日1998年6月3日申請日期1996年3月7日優先權日1995年3月7日發明者R·E·莫裡,M·A·逖尤斯,R·A·巴羅,J·梁,T·H·科貝特,F·A·瓦勒裡奧特,T·K·海姆施特申請人:夏威夷大學,衛恩州立大學