對哺乳動物皮膚中色素過度沉著區域的增白方法
2023-04-27 13:25:51
專利名稱：對哺乳動物皮膚中色素過度沉著區域的增白方法
技術領域：
本發明涉及皮膚增白領域。具體而言，本發明涉及對哺乳動物皮膚中色素過度沉著區域的增白方法。
本發明
背景技術：
長期暴露於太陽光下會導致皮膚光老化。光老化臨床表現出多種不利效應如起皺紋、無彈性和色素過度沉著(斑點或斑紋)。
據信色素過度沉著是由於表皮細胞中存在的黑素細胞變化所至。處於表皮基底的黑素細胞因老化喪失了正常的調節功能並產生過量的色素。這種過量產生色素會導致在表面內的角化細胞中形成黑素的緻密核周凝塊，導致形成色素過度沉著區域或「老年斑」。
治療色素過度沉著的皮膚的常規方法包括施用可抑制黑素形成的某些皮膚增白劑，如曲酸、熊果苷、氫醌或抗壞血酸。通常人們知道導致損失或失去酪氨酸酶(在黑素形成中涉及的一種酶)的條件會造成喪失色素形成，例如造成白化病。參見King，R.A.和C.G.Summers，皮膚臨床學(Dermatologic Clinics)，卷6，217-227頁(1988)。
酪氨酸酶存在於表皮黑素細胞中的暗色體內並在由酪氨酸形成黑素中催化關鍵步驟。見Goldsmith，L.A.，皮膚的生理學、生物化學和分子生物學，牛津大學出版社，pp.873-903(N.Y.1991)。酪氨酸酶催化酪氨酸的羥基化和DOPA向DOPA醌的氧化
將抑制劑與酪氨酸酶的活性位結合導致增白的形成。通常可參見Prota，G.黑素和黑素生成，學院出版社有限公司(Academic Press，Inc.)，(聖地牙哥，1992)。
目前，在市場上有多種減少皮膚黑素的酪氨酸酶抑制劑，包括氫醌、曲酸和熊果苷。然而，曲酸和熊果苷的功效是有限的。同時，氫醌伴隨有副作用，原因在於抑制劑的氧化產物的細胞毒性。
此外，視黃酸已被用於使黑素細胞繁殖正常化。視黃酸還可在快速角化細胞分裂和遷移時防止色素累積，並增強常規的皮膚增白劑的降低色素的能力。然而，局部塗布視黃酸會伴隨對皮膚的刺激，因此在使用過程中需要仔細控制。
因此，需要研製一種比市購試劑更有效且更安全的皮膚增白劑。
本發明目的在於通過將某些化合物給藥至皮膚中色素過度沉著區域提供對哺乳動物皮膚中色素過度沉著區域的增白方法。本發明概述本發明涉及通過將包括安全和有效量的巰基化合物作為活性組分的組合物給藥至哺乳動物皮膚上提供對哺乳動物皮膚中色素過度沉著區域的增白方法。本發明的詳細描述已令人意想不到地發現，本發明的組合物實現了在哺乳動物皮膚中的色素過度沉著區域中的皮膚增白。本發明不受任何特定作用機理限制，但據信是通過抑制酪氨酸酶(一種對形成色素起決定性作用的酶)起作用的。
這裡使用的術語「色素過度沉著區域」是指高黑素含量的局部區域。
這裡使用的術語「巰基化合物」是指具有-S-H基團的化合物，該化合物選自巰基乙酸、巰基丙氨酸、高巰基丙氨酸、穀胱甘肽、硫甘油、硫羥蘋果酸、2-巰基乙醇、3-巰基丙酸、硫二甘醇、2-巰基乙醇、二硫蘇糖醇、噻噸、硫代水楊酸、硫羥乳酸、硫代丙酸、亞硫基二乙酸、N-乙醯基-L-巰基丙氨酸、硫辛酸，和前述任何一種化合物的化妝品和/或藥物可接受的鹽。巰基化合物的混合物也適用於此。優選的巰基化合物包括巰基乙酸、巰基丙氨酸、穀胱甘肽、N-乙醯基-L-巰基丙氨酸、硫辛酸、硫代水楊酸、硫羥乳酸及其化妝品和/或藥物可接受的鹽。更優選的巰基化合物包括巰基乙酸、巰基丙氨酸、穀胱甘肽和N-乙醯基-L-巰基丙氨酸及其化妝品和藥物可接受的鹽。最優選的巰基化合物是N-乙醯基-L-巰基丙氨酸及其化妝品和/或藥物可接受的鹽。
這裡使用的巰基化合物的「化妝品和/或藥物可接受的鹽」包括但不限於鹼金屬鹽如鈉、鋰、鉀和銣鹽，鹼土金屬鹽如鎂、鈣和鍶鹽，無毒重金屬鹽如鋁和鋅鹽；硼鹽；矽鹽；銨鹽；三烷基銨鹽如三甲基銨鹽和三乙基銨鹽，及四烷基翁鹽。優選的巰基化合物的化妝品和/或藥物可接受的鹽包括Na+、K+、Ca++、Mg++、Al2(OH)5+、NH4+、(HOCH2CH2)3NH+、(CH3CH2)3NH+、(CH3CH2)4N+、C12H25(CH3)3N+和C12H25(C5H4N)3N+鹽。更優選的巰基化合物的鹽包括Na+、K+、NH4+和(HOCH2CH3)3NH+鹽。最優選的巰基化合物的鹽包括Na+和NH4+鹽。巰基化合物的合適例子描述於(例如)1994年3月22日授予Hillebrand的US 5,296,500(這裡作為參考引入)。
這裡使用的「局部塗敷」是指直接敷設或塗布於皮膚外面。
這裡使用的「化妝品和/或藥物可接受-」是指描述的鹽、藥、藥物、惰性組分或其它材料適合用於與人和低等動物的組織接觸，無過大毒性、不配合性、不穩定性、刺激性、變應性反應等且成合理的益處/危險比例。
這裡使用的「安全和有效量」是指在正常醫學判斷範圍內化合物或組合物的量對要治療狀況足夠引起顯著改進，但用量足夠少以避免嚴重的副反應(以合理的益處/危險比使用)。對於本發明組合物適用的某些用途，化合物或組合物的安全和有效用量可根據要治療的特定狀況、要治療的病人的年齡和身體狀況、狀況的嚴重性、治療的期限、同時治療方法的本質、所用的具體化合物或組合物、所用的化妝品和/或藥物可接受的特殊載體及主治醫生的知識和經驗等因素進行變化。
這裡使用的「皮膚增白」是指減少皮膚中的黑素，包括減少一種或多種色素過度沉著的損害如包括老年斑、黑斑病、褐黃斑、雀斑和發炎後色素過度沉著或陽光誘導的色素沉著斑點。
這裡使用的所有百分數，除非另有說明都按重量計。
本發明的組合物優選包括約0.005％至約25％，更優選約0.1％至約15％，進一步更優選約0.5％至約10％，再進一步更優選約1％至約7％，更進一步更優選約2％至約5％，最優選約2％的巰基化合物。
化妝品和/或藥物可接受的載體本發明的組合物包括能夠將巰基活性組分以合適的濃度輸送至所需部位的固態、半固態或液態的化妝品和/或藥物可接受載體。此載體本身是惰性的或本身具有生理或藥物效果。將巰基活性組分局部塗敷於需要治療的客體的皮膚上。局部塗敷優選用洗液、溶液、軟膏、漿液、噴霧劑、補劑(tonic)、乳膏、棒劑(bar)、乳膏衝洗液、凝膠、粘貼劑(stick)、乳脂凍、糊劑等形式的組合物實現。
本發明的局部塗敷組合物可配製成液體如洗液、乳脂凍或奶液。配製的這些液體組合物可與敷料器如輥-球敷料器、鋪墊敷料器，或噴霧設備如含有推進劑的氣溶膠容器，或裝有泵的容器結合使用以分散液體產品或使液體浸入織物如織物擦拭物中。
此外，本發明的組合物可以為固態或半固態例如粘貼劑、漿液、乳膏、或凝膠。配製的這些固態或半固態組合物可與合適的敷料器或簡單的管、瓶或其它常規容器結合使用。
對用於此目的載體的選擇存在寬範圍的可能性(取決於所需的組合物產品形式)。合適的賦形劑按如下所述分類。
術語「局部載體」是指可起巰基活性組分的稀釋劑、分散劑或溶劑作用的物質，以確保活性組分可以合適的濃度塗敷於或均勻分散於選取的目標上。適用於本發明組合物的局部載體可包括水作為賦形劑，和除水外的一種或多種化妝品和/或藥物可接受的賦形劑。
局部載體優選為可有助於和/或增強在皮膚中的滲透性的物質。可用於本發明的局部組合物中的載體包括滲透增強劑如脂質體、膠乳網格結構、微球、環糊精(cyclodextran)本質上和磺基活性組分的各種微囊包封形式。滲透增強劑的優選用量為組合物的約1％至約5％。
通常載體本質上為水性的或有機的或為含水乳液，並且具有能夠分散於或溶解於其中的巰基活性組分。此載體可包括化妝品和/或藥物可接受的潤膚劑、皮膚滲透增強劑、著色劑、香料、乳化劑、增稠劑和/或溶劑。
本發明的局部組合物可配製為包括潤膚劑的組合物。這些組合物一般包括約1％至約50％，優選約5％至約20％的局部化妝品和/或藥物可接受的潤膚劑及安全和有效量的巰基活性組分。
這裡使用的術語「潤膚劑」是指用於防止和減輕乾燥和用於保護皮膚的物質。各種合適的潤膚劑是已知的並可用於此。這些潤膚劑包括但不限於烴油和蠟質、矽油、甘油三酯的脂和油、乙環甘油酯、乙氧基化的甘油酯、具有10至20個碳原子的脂肪酸的烷基酯、具有10至20個碳原子的脂肪酸的鏈烯基酯、具有8至22個碳原子的脂肪酸、具有8至22個碳原子的脂肪醇、脂肪醇醚、醚-酯、羊毛脂和其衍生物、多元醇和其聚醚衍生物、蠟酯、蜂蠟衍生物、植物蠟、磷脂、甾醇和醯胺。SAGARIN、化妝品、科學和技術(SAGARIN，COMSETICS，SCIENCE ANDTECHNOLOGY)，第二版，卷1，32-43頁(1972)(這裡作為參考引入)包含多種合適的潤膚劑物質的例子。
本發明的局部組合物還可配製成乳膏。本發明的乳膏優選包括安全和有效量的巰基活性組分；約5％至約50％，優選約10％至約25％的潤膚劑；和約25％至約95％的水。該乳膏形式非必要地含有合適的乳化劑。當包括乳化劑時，它在組合物中的含量為約3％至約50％，優選約5％至約20％。乳化劑可以是非離子、陰離子或陽離子乳化劑。合適的乳化劑公開於(例如)1973年8月28日授予Dickert等人的US 3,755,560；1983年12月20日授予Dxion等人的US 4,421,769；和McCutcheon的洗滌劑和乳化劑，北美版，317-324頁(1986)；這些文獻公開的內容這裡作為參考引入。優選的乳化劑為陰離子或非離子乳化劑。
本發明的局部組合物還可配製成包括洗劑的組合物。本發明的洗劑優選包括安全和有效量的巰基活性組分；約1％至約50％，優選約3％至約15％的潤膚劑；和約45％至約85％，優選約50％至約75％的水。該洗劑形式非必要地含有合適的乳化劑，乳化劑在組合物中的含量為約3％至約50％，優選約10％至約20％。合適的乳化劑的例子包括於上述公開的乳膏配方中。
本發明的溶液形式包括安全和有效量的巰基活性組分、水和合適的有機溶劑。可用作溶劑或溶劑體系的一部分的合適有機物質為丙二醇、甘油、聚乙二醇(M.W.200-600)、聚丙二醇(M.W.425-2025)、山梨糖醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、異丙醇、酒石酸二乙酯、丁二醇和其混合物。
本發明的凝膠組合物可簡單地通過將合適的增稠劑與前述溶液組合物混合配製。該凝膠組合物優選包括安全和有效量的巰基活性組分；約5％至約75％，優選約10％至約50％的前述用於溶液的有機溶劑；和約0.5％至約20％，優選約1％至約10％的增稠劑。
本發明的固體形式的組合物可以為用作塗敷身體的粘貼劑型的組合物。這些組合物優選包括安全和有效量的巰基活性組分，和約50％至約98％，優選約60％至約90％的前述潤膚劑。這些組合物可進一步包括約1％至約20％，優選約5％至約15％的合適增稠劑及非必要的乳化劑和水。
優選的洗劑、溶液、粘貼劑、凝膠和乳膏更優選還含有保存劑、保存增強劑、如本文描述的鋅和/或鋅鹽。這些試劑可以本文中描述的量包括於上述配方中。
本發明的組合物優選配製成pH值7或更低的組合物。這些組合物的pH值優選為約2至約7，更優選為約3至約6，最優選約4.5至約5.5。pH值約4.5至約7的組合物與相應pH大於8.5的組合物相比趨於顯示較低的皮膚刺激性、較小的氣味和更高的自穩定性。
其它組分本發明的組合物除了巰基活性組分外可含有其它組分，包括但不限於保存劑、保存增強劑和活性組分。然而，在局部配方中某些試劑可降低巰基化合物，特別是N-乙醯基-L-巰基丙氨酸的活性。第一，過量的微生物試劑可通過(例如)化合物的微生物新陳代謝降低化合物的活性。第二，已發現甲醛可與巰基化合物進行化學反應降低其活性。因此，當用甲醛或形成甲醛的保存劑或其它物質配製含巰基化合物的組合物時，該組合物與相應不含甲醛或能夠形成甲醛的化合物的組合物相比，在一定時間後會降低巰基化合物的活性。因此需要提供一種具有保存功效且不包括甲醛或形成甲醛的保存劑或其它物質的含巰基化合物的組合物。
因此，本發明的組合物優選基本上無甲醛和當存在於組合物中時可形成或釋放甲醛的物質(包括可在組合物中形成或釋放甲醛的保存劑)。組合物中的甲醛和可形成或釋放甲醛的物質這裡又稱為「甲醛給體」。這裡使用的「基本上無甲醛給體」是指檢測不到甲醛給體、優選無甲醛給體。甲醛給體的存在可通過由合適的分析技術(例如高壓液相色譜)測定的存在於組合物中的甲醛表示。這些甲醛給體的存在可在開始時檢測到或通過一段時間後生成的甲醛證明。
本發明的局部組合物優選包括一種或多種保存劑，優選的保存劑是基本上無甲醛給體的那些保存劑。因此，這裡使用的優選保存劑是在保存過程或不相關的過程中在組合物中不形成或釋放甲醛的那些保存劑。反之，形成或釋放甲醛的保存劑在保存過程或不相關的過程中在組合物中形成或釋放甲醛。
更優選的保存劑包括苄醇、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丁酯、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸苄酯、對羥苯甲酸異丁酯、苯氧基乙醇、乙醇、山梨酸、苯甲酸、甲基氯代異噻唑啉酮、甲基異噻唑啉酮(一種含有甲基氯代異噻唑啉酮和甲基異噻唑啉酮的混合物的保存劑，可市購，例如購自RohmHaas的Kathon CG)、甲基二溴代戊二腈(可市購，例如購自Calgon的Tektamer 38)、脫氫乙酸、鄰苯基苯酚、亞硫酸氫鈉、二氯酚、前述任何化合物的鹽和前述化合物的混合物。
進一步更優選的保存劑選自苄醇、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、甲基氯代異噻唑啉酮、甲基異噻唑啉酮、苯甲酸、前述任何保存劑的鹽和前述化合物的混合物。
更進一步更優選的保存劑是苄醇、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇和其混合物。再進一步更優選的保存劑是對羥苯甲酸丙酯和對羥苯甲酸甲酯與苄醇和苯氧基乙醇之一或兩者的混合物。除了巰基化合物的穩定性外，這些混合物提供充分的保存功效，對患者無或僅有很小的皮膚刺激危險性。保存劑最優選為苄醇、對羥苯甲酸丙酯和對羥苯甲酸甲酯的混合物。除了巰基化合物的穩定性和充分保存功效外，此混合物對患者帶來特別低的皮膚刺激危險性。
前述基本上無甲醛給體的保存劑的用途詳細描述於Greg.G.Hillebrand和Marcia S.Schnicker等人的發明名稱為「包括N-乙醯基-L-巰基丙氨酸的局部組合物」的未審美國專利申請(申請日1995年6月7日)中，其全部內容這裡作為參考引入。前述保存劑優選以與該參考專利申請描述的用於組合物中的相同量用於本發明的組合物中。
本發明的組合物優選包括安全和有效量的保存增強劑。這裡使用的術語「保存增強劑」是指用於增強保存劑活性的試劑。正如本領域熟練技術人員知道的，保存增強劑本身一般不提供足夠的功效；它能提高保存劑的功效。增強保存劑的功效將涉及螯合作用。用於本發明的優選保存增強劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)、丁二醇、丙二醇、乙醇和其混合物。當保存劑包括對羥苯甲酸酯如對羥苯甲酸的甲酯或丙酯時，EDTA是優選的保存增強劑。這些增強劑的用途更詳細地描述於上述作為參考引入的Greg.G.Hillebrand和Marcia S.Schnicker等人的發明名稱為「包括N-乙醯基-L-巰基丙氨酸的局部組合物」的未審美國專利申請(申請日1995年6月7日)中。保存劑優選以與該參考專利申請描述的用於組合物中的相同量用於本發明的組合物中。
本發明的組合物優選含有可與巰基化合物配合的鋅或鋅鹽。儘管不受理論限制，但鋅很可能通過與由巰基化合物分解形成的痕量惡臭H2S配位除去氣味。鋅可另外增加巰基化合物的穩定性。以適合於本發明的方式使用鋅化合物進一步描述於Hillebrand的US 5,296,500(授權日1994年3月22日)中，該專利這裡作為引入。
本發明的組合物可非必要地包括能夠以不同方式起作用的其它活性組分以強化活性組分的效果(不過，其它活性組分應不明顯降低巰基化合物的活性)。這些物質的例子包括但不限於防曬劑、遮曬劑、抗炎劑/自由基清除劑、螯合劑和類視色素。A.防曬劑和遮曬劑調節因暴露於紫外光下產生的皮膚變黑可通過使用皮膚增白活性試劑與防曬劑或遮曬劑的混合物實現。可以使用的遮曬劑包括如氧化鋅和二氧化鈦。
紫外光是造成皮膚變黑的主要因素。因此，為使皮膚增白，將皮膚增白劑與UVA和/或UVB防曬劑結合是所需的。
大量常規防曬劑適合與皮膚增白劑結合使用。Segarin等人在化妝品科學技術，第VIII章，第189頁以後公開了許多合適的試劑。具體的合適防曬劑例如包括對氨基苯甲酸、它的鹽和衍生物(乙基、異丁基、甘油基酯，對二甲基氨基苯甲酸)、氨茴香酸酯(即鄰氨基苯甲酸酯，甲基、基、苯基、苄基、苯基乙基、裡哪基、萜品基和環己烯基酯)；水楊酸酯(戊基、苯基、苄基、基、甘油基和一縮二丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(基和苄基酯、α-苯基肉桂腈；丁基肉桂醯丙酮酸酯)；二羥基肉桂酸衍生物(繖形酮、甲基繖形酮、甲基乙醯繖形酮)；三羥基肉桂酸衍生物(七葉亭、甲基七葉亭、瑞香素、和葡糖苷、七葉苷和瑞香苷)；烴類(二苯基丁二烯、1，2-二苯乙烯)；二亞苄基丙酮和亞苄基乙醯苯；萘酚磺酸鹽(2-萘酚-3，6-二磺酸和2-萘酚-6，8-二磺酸的鈉鹽)；二羥基萘甲酸和它的鹽；鄰和對羥基聯苯基二磺酸鹽；香豆素衍生物(7-羥基、7-甲基、3-苯基)；二唑(2-乙醯基-3-溴吲唑、苯基苯並噁唑、甲基萘噁唑、各種芳基苯並噻唑)；奎寧鹽(硫酸氫鹽、硫酸鹽、氯化物、油酸鹽和單寧酸鹽)；喹啉衍生物(8-羥基喹啉鹽、2-苯基喹啉)；羥基或甲氧基取代的二苯酮；尿酸和vilouric酸；單寧酸和它的衍生物(例如六乙基醚)；(丁基carbotol)(6-丙基胡椒基)醚；氫醌；二苯酮(羥苯、郜利苯酮、二氧苯酮、苯並間苯二酚、2，2′，4，4′-四羥基二苯酮、2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯酮、奧他苯酮；4-異丙基-二苯甲醯基甲烷；丁基甲氧基苯甲醯基甲烷；氰基二苯基丙烯酸乙酯；和4-異丙基-二苯甲醯基甲烷。
其中，對甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯、4，4′-叔丁基甲氧基二苯甲醯基甲烷、2-羥基-4-甲氧基二苯酮、辛基二甲基-對氨基苯甲酸、二棓醯三油酸酯、2，2-二羥基-4-甲氧基二苯酮、4-(雙(羥丙基))氨基苯甲酸乙基酯、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯、水楊酸2-乙基己基酯、對氨基苯甲酸甘油酯、水楊酸3，3，5-三甲基環己基酯、氨茴香酸甲基酯、對二甲基氨基苯甲酸或氨基苯甲酸酯、對二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯、2-苯基苯並咪唑-5-磺酸、2-(對二甲基氨苯基)-5-磺基苯並噁唑酸(benzoxazoicacid)和這些化合物的混合物是優選的。
可用於本發明的組合物中的更優選的防曬劑是2-乙基己基-對甲氧基肉桂酸酯、丁基甲氧基二苯甲醯基甲烷、2-羥基-4-甲氧基二苯酮、辛基二甲基-對氨基苯甲酸及其混合物。
同樣特別適合用於本發明組合物中的是(例如)1990年6月26日授予Sabatelli的US 4,937,370和1991年3月12日授予Sabatelli和Spirnak的US 4,999,186(這裡都作為參考引入)中公開的那些防曬劑。其中公開的防曬劑在一個分子中具有兩個顯示不同紫外輻射吸收譜的不同生色團部分。其中一個生色團部分主要在UVB輻射範圍內吸收，而另一個生色團部分主要在UVA輻射範圍內吸收。
這類防曬劑中優選的是2，4-二羥基二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、4-羥基二苯甲醯基甲烷的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯、4-羥基二苯甲醯基甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、2-羥基-4-(2-羥基乙氧基)二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、4-(2-羥乙基)二苯甲醯基甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、2-羥基-4-(2-羥基乙氧基)二苯酮的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯、和4-(2-羥基乙氧基)二苯甲醯基甲烷的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯及其混合物。
安全和有效量的防曬劑可用於本發明中。該防曬劑必須與皮膚增白劑相容。組合物優選包括約1％至約20％，更優選約2％至約10％的防曬劑。準確的用量將根據選取的防曬劑和所需的防曬係數(SPF)變化。
還可以將一種試劑加入用於本發明的任一種組合物以改進這些組合物對皮膚的親合性，特別是增強其耐被水洗掉或被擦掉性能。可提供此效果的優選試劑是乙烯與丙烯酸的共聚物。包括此共聚物的組合物公開於1987年5月5日授予Brock的US 4,663,157(這裡作為參考引入)中。B.抗炎劑在用於本發明的優選的皮膚增白組合物中，包括與皮膚增白劑一起作為活性組分的抗炎劑。加入的抗炎劑增強了組合物的皮膚增白效果。抗炎劑在UVA輻射範圍內起強保護作用(儘管它也提供一些UVB保護)。局部使用的抗炎劑減少了因長期暴露於UV輻射下造成的皮膚變黑。(參見1989年7月11日授予Bissett、Bush和Chatterjee的US 4,847,071，這裡作為參考引入；和1989年7月11日授予Bissett和Chatterjee的US4,847,069，這裡作為參考引入。)可將安全和有效量的抗炎劑加入用於本發明的組合物中，抗炎劑的用量優選為組合物的約0.1％至約10％，更優選約0.5％至約5％。組合物中使用的抗炎劑的準確量將取決於特定的抗炎劑，因為這些抗炎劑的功效可廣泛變化。
可以使用的甾族抗炎劑包括但不限於皮質類甾醇如氫化可的松、羥基氟羥脫氫皮質(甾)醇、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸氯地米松、戊酸氯氟美松、丙酮縮羥強的松龍、氟二羥基甲基孕甾二烯二酮、醋酸去氧皮甾酮、地塞米松、二氯去氧強的松、雙醋二氟松、戊酸二氟米松、fluadrenolone、氟二氯松丙酮化合物、氟氫可的松、三甲基乙酸氟米松、fluosinolone丙酮化合物、膚輕鬆醋酸酯、二氟美松(flucortine)丁基酯、氟考龍、醋酸氟強的松、丙酮縮氟羥龍、哈西奈德、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲基氫化潑尼松、曲安西龍丙酮化合物、可的松、可多託松、flucetonide、氫氟可的松、difluorosone diacetate、丙酮縮氟羥龍丙酮化合物、甲羥松、安西法爾、安西非特、倍他米松和其餘量的酯、氯強的松、醋酸氯強的松、氯可託龍、clescinolone、二氯去氧的松、醋丁二氟龍、氟二氯松、9-去氟膚輕鬆、氟米松、醋酸甲氟龍、氟氫化潑尼松、戊酸氫化可的松、氫化可的松環戊丙酸酯、氫可松氨酯、甲潑尼松、帕拉米松、氫化潑尼松、潑尼松、氯地米松二丙酸酯、曲安西龍和其混合物。優選使用的甾族抗炎劑是羥基-可的松。
可用於本發明的第二類抗炎劑包括非甾族抗炎劑。這類抗炎劑包括的化合物是本領域熟練技術人員公知的。對於非甾族抗炎劑的化學結構、合成、副作用等的詳細公開，可參考權威著作，包括抗炎和抗風溼藥，K.D.Rainsford，Vol.I-III，CRC出版社，Boca Raton，(1985)，和抗炎劑、化學和藥物學1，R.A.Scherrer等人，學院出版社，紐約(1974)用於本發明組合物中的具體非甾族抗炎劑包括但不限於1)oxicams如吡羅昔康、異噁噻醯胺、替諾昔康、舒多昔康和CP-14，304；2)水楊酸酯類如乙醯水楊酸、雙水楊酸、貝諾酯、trilistate、safaprin、solprin、二氟尼柳和芬度柳；3)乙酸衍生物如二氯苯胺苯乙酸、芬氟酸、消炎痛、舒林酸、託美丁、伊索克酸、乙基二氫並呋喃乙酸、二氫氧二苯並硫雜環庚三烯乙酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、佐美酸、環氯茚酸、奧昔平酸和聯苯乙酸；4)滅酸類(fenamates)如甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸、尼氟滅酸和託滅酸；5)丙酸衍生物如異丁苯丙酸、甲氧基甲基萘乙酸、苯噁洛芬、氟聯苯丙酸、酮丙酸、苯氧苯丙酸、聯苯丁酮酸、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和噻洛芬酸。
6)吡唑類如苯基丁氮酮、羥布宗、非普拉宗、阿拉丙宗和三甲保秦松。
還可以使用這些非甾族抗炎劑的混合物及其化妝品和/或藥物可接受的鹽和這些試劑的酯。例如依託芬那酯(氟滅酸的衍生物)特別適用於局部塗敷。在這些非甾族抗炎劑中，異丁苯丙酸、甲氧基甲基萘乙酸、氟滅酸、甲滅酸、甲氯滅酸、吡羅昔康和聯苯乙酸是優選的；異丁苯丙酸、甲氧基甲基萘乙酸和聯苯乙酸是最優選的。
可用於組合物中的另一類抗炎劑是公開於1987年11月24日授予Loomans等人的US 4,708 966中的那些抗炎劑。該專利公開了包括特殊取代的苯基化合物，特別是取代的2，6-二叔丁基苯酚衍生物的一類非甾族抗炎化合物。例如選自4-(4′-戊炔基-3′-酮)-2，6-二叔丁基苯酚；4-(5′-己炔醯基-2，6-二叔丁基苯酚；4-((S)-(-)-3′-甲基-5′-己炔醯基-2，6-二叔丁基苯酚；4-((R)-(+)-3′-甲基-5′-己炔醯基-2，6-二叔丁基苯酚；和4-(3′，3′-二甲氧基丙醯基)-2，6-二叔丁基苯酚的化合物可用於本發明方法中；4-(5′-己炔醯基-2，6-二叔丁基苯酚是最優選的。
可用於組合物中的再一類抗炎劑是公開於1990年3月27日授予Muller的US 4,912,248中的那些抗炎劑。該專利公開了具有兩個或多個手性中心的含有特定2-萘基的酯化物，特別是萘普生酯和萘普索酯化合物的化合物或非對映體混合物。例如選自(S)-萘普生-(S)-2-丁基酯、(S)-萘普生-(R)-2-丁基酯、(S)-萘普索-(R)-2-甲基丁酸酯、(S)-萘普索-(S)-2-甲基丁酸酯、(S)-萘普生-(S)-2-丁基酯與(S)-萘普生-(R)-2-丁基酯的非對映體混合物、和(S)-萘普索-(R)-2-甲基丁酸酯與(S)-萘普索-(S)-2-甲基丁酸酯的非對映體混合物的化合物可用於本發明中。
此外，所謂「天然」抗炎劑可用於本發明方法中。例如可以使用小燭樹蠟、α沒藥醇、蘆芸、Manjistha(從Rubia，特別是Rubia Cordifolia屬植物中提取的)和Guggal (從Commiphora，特別是CommiphoraMukul屬植物中提取的)。
用於本發明的另一種優選組合物同時包括以上分別公開的使皮膚增白的用量的皮膚增白劑、防曬劑和抗炎劑。C.抗氧劑/自由基清除劑在用於本發明的優選皮膚增白組合物中，包括與皮膚增白劑一起作為活性組分的抗氧劑/自由基清除劑。加入的抗氧劑/自由基清除劑增加了組合物的皮膚增白的效果。
可以將安全和有效量的抗氧劑/自由基清除劑加入本發明組合物中，其用量優選為組合物的約0.1％至約10％，更優選約1％至約5％。
可以使用的抗氧劑/自由基清除劑的例子如抗壞血酸(維生素C)和它的鹽、生育酚(維生素E)、生育酚山梨酸酯、生育酚的其它酯、丁基化的羥基苯甲酸和它們的鹽、6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯並二氫吡喃-2-羧酸(可按商品名Trolox市購)、棓酸和它的烷基酯(特別是棓酸丙酯)、尿酸和它的鹽和烷基酯、山梨酸和它的鹽、脂肪酸的抗壞血酸基酯、胺類(例如N，N-二乙基羥胺、氨基-胍)、巰基化合物(例如穀胱甘肽)及二羥基富馬酸和它的鹽。
在用於本發明的優選組合物中，組合物包括防曬劑、抗炎劑和/或抗氧劑/自由基清除劑中的一種、任何兩種或所有三種與包括的皮膚增白劑一起作為活性組分。加入的這些試劑中的兩種或所有三種與皮膚增白劑一起增加組合物的皮膚增白效果。D.螯合劑在用於本發明的優選組合物中，加入螯合劑與皮膚增白劑一起作為活性組分。這裡使用的「螯合劑」是指能夠通過形成配合物除去金屬離子的活性劑，這樣金屬離子不能容易地參與或催化化學反應。加入的螯合劑提高了組合物的皮膚增白效果。
可以將安全和有效量的螯合劑加入用於本發明組合物中，其用量優選為組合物的約0.1％至約10％，更優選約1％至約5％。用於本發明組合物中的螯合劑公開於Bissett、Bush和Chatteriee 1990年11月27日申請的美國專利申請流水號619,805(它是1988年10月4日申請的美國專利申請流水號251,910的後續申請)；Bush和Bissett 1990年4月26日申請的美國專利申請流水號514,892；和Bush、Bissett和Chatterjee 1991年2月25日申請的美國專利申請流水號657,847中；所有這些申請這裡都作為參考引入。用於本發明組合物中的優選螯合劑是糠偶醯二肟和其衍生物。
在用於本發明的優選組合物中，組合物包括防曬劑、抗炎劑、抗氧劑/自由基清除劑和/或螯合劑中的任何一種、任何兩種、任何三種或所有四種與包括的皮膚增白劑一起作為活性組分。加入的這些試劑中的兩種、三種或所有四種與皮膚增白劑一起增加組合物的皮膚增白效果。E.類視色素在用於本發明的優選組合物中，加入類視色素(優選視黃酸)與皮膚增白劑一起作為活性組分。加入的類視色素增加組合物的皮膚增白效果。可以將安全和有效量的類視色素加入用於本發明組合物中，其用量優選為組合物的約0.001％至約2％，更優選約0.01％至約1％。這裡使用的「類視色素」包括所有天然和/或合成的維生素A的類似物或在皮膚中具有維生素A的生理活性的類視黃醇化合物以及這些化合物的幾何異構體和立體異構體，如所有反式視黃酸和13-順式視黃酸。
在用於本發明的優選組合物中，組合物包括防曬劑、抗炎劑、抗氧劑/自由基清除劑、螯合劑和/或類視色素中的任何一種、任何兩種、任何三種、任何四種和/或所有五種與包括的皮膚增白劑一起作為活性組分。加入的這些試劑中的兩種、三種、四種或所有五種與皮膚增白劑一起增加組合物的皮膚增白效果。
本發明的組合物一般通過例如製備局部組合物領域已知的常規方法製備。這些方法通常涉及在加熱或不加熱下將組分混合至相當均勻的狀態、冷卻、真空塗敷等。
為優化巰基化合物的穩定性，本發明的組合物應按本領域公知的避免巰基化合物的簡單空氣氧化的方法製備、包裝和貯存。因此，在製備、包裝和貯存過程中應最大限度地避免組合物暴露於空氣中。
哺乳動物皮膚的增白方法塗敷本發明組合物的優選方法涉及在臉、臂、腿和可能存在色素過度沉著區域的其它部位進行多次局部塗敷。組合物的用量和塗敷次數可根據敷用區域、所需的效果和/或個人需要進行廣泛變化，但作為一個例子建議局部塗敷優選每天約5次至約隔天1次，更優選約每天約3次至每天約1次，最優選約每天2次。局部塗敷的組合物對於每cm2接受局部組合物的皮膚優選將含有約0.001至約50mg，更優選約0.01至約30mg，進一步更優選0.05至約10mg，再進一步更優選0.1至約2mg的活性組分。局部塗敷期應根據個人的需要而定，可持續至成年人的一生，以連續調節色素過度沉著。
實施例本發明的組合物實施方案將在如下非限制性實施例中進行說明，所有部分、百分數和比例除非另有說明都按重量計。
實施例I用常規混合技術通過混合下列組分製備局部組合物，並將pH調至約6.0。組分％(重量)巰基乙酸5.0丙二醇 45.0乙醇30.0水 20.0將1000mg組合物/100cm2皮膚的量局部塗敷於臉上色素過度沉著區域，每天塗2次。隨著區域黑素減少，將塗敷次數減至每天1次。
實施例II用常規混合技術通過混合下列組分製備局部組合物，並將pH調至約4.5。組分 ％(重量)硫甘油2.0丙二醇57.0乙醇 20.0水10.0苄醇 4.0甘油 5.0肉豆蔻醇 2.0將4000mg組合物/100cm2皮膚的量局部塗敷於上臂色素過度沉著區域，每天塗1次。隨著區域黑素減少，將塗敷次數減至隔天1次。
實施例III用常規混合技術通過混合下列組分製備局部組合物，並將pH調至約3.0。組分％(重量)穀胱甘肽1.0丙二醇 30.0甘油3.0水 66.0將2000mg組合物/100cm2皮膚的量局部塗敷於背上色素過度沉著區域，每天塗2次。隨著區域黑素減少，將塗敷次數減至隔天1次。
實施例IV用常規混合技術通過混合下列組分製備局部組合物，並將pH調至約5.0。組分 ％(重量)巰基丙氨酸0.5丙二醇30.0月桂酸丙二醇酯1.0異丙醇20.0水48.5將500mg組合物/100cm2皮膚的量局部塗敷於腹部色素過度沉著區域，每天塗1次。隨著區域黑素減少，將塗敷次數減至一周1次。
實施例V用常規混合技術通過混合下列組分製備洗劑，並將pH調至約4.0。組分 ％(重量)硫羥乳酸 5.0雙部分氫化脂基二甲基氯化銨 4.0十六烷基三甲基氯化銨 2.0DC-200流體(12500釐沲)*1.0檸檬酸 3.5二硬脂酸乙二醇酯 1.5PEG-3 C12烷基醯胺 3.0水 80.0*購自陶氏化學公司的二甲基聚矽氧烷。
將100mg組合物/100cm2皮膚的量局部塗敷於臉部的斑點上，隔天塗1次。隨著區域黑素減少，將塗敷次數減至每周1次。
實施例VI-VIII用常規混合技術製備含下列組分的洗劑，並將pH調至約4.5。組分實施例NoVI VII VIII％(重量) ％(重量) ％(重量)硫辛酸0.1 0.5 2.0羥乙基纖維素 0.4 --- 0.4無水乙醇 15.0 15.0 15.0丙-1，2-二醇 ---- ---- 30.6丁-1，3-二醇 33.4 33.4 ----對甲基苯甲酸酯0.2 0.2 0.2香料 0.5 0.5 0.5水50.4 50.4 48.7用一定量的任一種上述組合物以約750mg組合物/100cm2皮膚的量沉積於背上的色素過度沉著區域(每天塗1次)是合適的。隨著出現黑素衰減，將塗敷次數減至隔天1次。
實施例IX用常規混合技術通過混合下列組分製備油包水乳液，並將pH調至約6.5。組分 ％(重量)油相N-乙醯基-L-巰基丙氨酸5.0Cetearyl醇 5.0矽油，200流體1.0肉豆蔻酸異丙酯 2.0硬脂醯基-2-乳酸鈉2.0水相丙二醇 5.0檸檬酸鈉 0.2香料 0.1水 79.7取出10份油相併將其在攪拌下慢慢加入90體積份的水相中製備乳液。用一定量的乳液以約1000mg乳液/100cm2皮膚的量沉積於腿上的色素過度沉著區域(每天塗3次)。隨著出現黑素減少，將塗敷次數減至每天1次。
實施例X用常規混合技術通過混合下列組分製備水包油乳膏，並將pH調至約3.5。組分％(重量)油相硫代水楊酸5.0單油酸脫水山梨(糖)醇酯20.0Quaterium-180-hectonite 5.0
液體石蠟 60.0水相合成生物聚合膠1.0保存劑0.3香料 0.2水8.5通過將油相混合併加熱至65℃製備乳膏。將水相混合併加熱至70℃。將水相在適度攪拌下加入油相中。對其進行溫和攪拌同時冷卻。將約5mg乳膏/100cm2皮膚的量沉積於臉上的色素過度沉著區域(每天塗1次)。隨著黑素衰減出現，將塗敷次數減至每周1次。
實施例XI用常規混合技術通過混合下列組分製備水包油乳膏，並將pH調至約4.5。按實施例X的描述製備乳膏。組分 ％(重量)油相香料 0.20十六烷醇，NF 1.00十八烷醇，NF 1.00聚氧乙烯(50∶50-12/20)1.00十六烷基/十八烷基醚(50∶50)二辛酸/二癸酸丙二醇酯 3.00單硬脂酸甘油酯2.00單硬脂酸-棕櫚酸甘油酯 2.00水相N-乙醯基-L-巰基丙氨酸 5.25蒸餾水77.19甘油 3.00
檸檬酸 0.50苄醇 0.50對羥苯甲酸丙酯 0.1對羥苯甲酸甲酯，NF 0.25氧化鋅，USP0.26丁二醇 1.50氫氧化鈉 1.12EDTA二鈉 0.13將約5mg乳膏/100cm2皮膚的量沉積於臉上的色素過度沉著區域(每天塗1次)。隨著黑素衰減出現，將塗敷次數減至每周1次。
與組合物中含有甲醛給體如形成或釋放甲醛的保存劑(在作為保存或另一過程的一部分)的相應組合物相比，該乳膏顯示增強的自穩定性，特別是N-乙醯基-L-巰基丙氨酸的自穩定性。因此，該乳膏與相同的相應組合物相比，顯示增強的N-乙醯基-L-巰基丙氨酸的效果。
儘管已描述了本發明的特定實施方案，但顯而易見，本領域熟練技術人員可對本發明進行各種變化和改進而不離開本發明實質和範圍。後面所附權利要求用於覆蓋本發明範圍內的所有這些變化。
權利要求
1.一種增白哺乳動物皮膚中色素過度沉著區域的方法，其特徵在於所述方法包括將一種組合物局部塗敷需要治療的哺乳動物的皮膚色素過度沉著區域，所述組合物包括(a)安全和有效量的、優選0.1％至15％，更優選0.5％至10％，最優選2％至5％的巰基化合物，所述巰基化合物選自巰基乙酸、巰基丙氨酸、高巰基丙氨酸、穀胱甘肽、硫甘油、硫羥蘋果酸、2-巰基丙酸、3-巰基丙酸、硫二甘醇、2-巰基乙醇、二硫蘇糖醇、噻噸、硫代水楊酸、硫羥乳酸、硫代丙酸、亞硫基二乙酸、N-乙醯基-L-巰基丙氨酸、硫辛酸及其化妝品和/或藥物可接受的鹽，優選巰基乙酸、巰基丙氨酸、穀胱甘肽、硫辛酸、硫代水楊酸、硫羥乳酸、N-乙醯基-L-巰基丙氨酸及其化妝品和/或藥物可接受的鹽，更優選巰基乙酸、巰基丙氨酸、穀胱甘肽、N-乙醯基-L-巰基丙氨酸及其化妝品和藥物可接受的鹽，最優選N-乙醯基-L-巰基丙氨酸或其化妝品和/或藥物可接受的鹽；和(b)安全和有效量的局部載體；所述組合物的pH值優選為7或更低，更優選3至6，最優選4.5至5.5；將所述組合物優選每天5次至隔天1次，更優選每天3次至每天1次，最優選每天2次塗於所述色素過度沉著區域；所述巰基化合物按0.001mg/cm2皮膚至50mg/cm2皮膚，更優選0.01mg/cm2皮膚至30mg/cm2皮膚，最優選0.05mg/cm2皮膚至10mg/cm2皮膚的量塗於所述色素過度沉著區域。
2.一種皮膚增白的組合物，其特徵在於它包括(a)安全和有效量的巰基化合物，所述巰基化合物選自巰基乙酸、巰基丙氨酸、高巰基丙氨酸、穀胱甘肽、硫甘油、硫羥蘋果酸、2-巰基丙酸、3-巰基丙酸、硫二甘醇、2-巰基乙醇、二硫蘇糖醇、噻噸、硫代水楊酸、硫羥乳酸、硫代丙酸、亞硫基二乙酸、N-乙醯基-L-巰基丙氨酸、硫辛酸及其化妝品和/或藥物可接受的鹽，優選N-乙醯基-L-巰基丙氨酸或其化妝品和/或藥物可接受的鹽；和(b)局部載體，它包括安全和有效量的防曬劑或抗氧劑。
全文摘要
本發明涉及一種將安全和有效量的巰基化合物給藥至哺乳動物需要治療的皮膚中增白哺乳動物皮膚中色素過度沉著區域的方法，所述巰基化合物選自巰基乙酸、巰基丙氨酸、高巰基丙氨酸、穀胱甘肽、硫甘油、硫羥蘋果酸、2-巰基丙酸、3-巰基丙酸、硫二甘醇、2-巰基乙醇、二硫蘇糖醇、噻噸、硫代水楊酸、硫羥乳酸、硫代丙酸、亞硫基二乙酸、N-乙醯基-L-巰基丙氨酸、硫辛酸及其化妝品和/或藥物可接受的鹽。
文檔編號A61K8/46GK1152865SQ95194154
公開日1997年6月25日 申請日期1995年6月12日 優先權日1994年6月15日
發明者G·G·海勒布蘭德 申請人:普羅克特和甘保爾公司