用於治療胃腸系統和中樞神經系統疾病的立體異構化合物的合成方法及中間體的製作方法

2023-04-27 19:34:51

專利名稱：：用於治療胃腸系統和中樞神經系統疾病的立體異構化合物的合成方法及中間體的製作方法用於治療胃腸系統和中樞神經系統疾病的立體異構化合物的合成方法及中間體本申請書要求於2005年8月31日申請的美國臨時申請第60〃13，149號以及於2006年5月19日申請的美國臨時申請第60/747,762號的優先權。
背景技術：
：西沙必利是稱為苯甲醯胺衍生物的一類化合物之一，其母體化合物為甲氧氯普胺。美國專利第4,962,115號和第5,057,525號(合稱為"VanDaele"，並整體引入本文作為參考)公開了西沙必利的N-(3-羥基-4-哌啶基)苯甲醯胺。VanDade公開了這些化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽和其立體異構體形式能刺激胃腸系統的運動性。作為一類化合物，這些苯甲醯胺衍生物具有幾種顯著的藥理學作用。苯甲醯胺衍生物的顯著藥理學活性歸因於其對受神經遞質5-羥色胺調節的神經系統的效應。多年來普遍認為，5-羥色胺的作用和苯甲醯胺衍生物的藥理學作用廣泛地與許多病症有關。因此，研究主要集中在對5-羥色胺的生成和存儲位點以及人體內5-羥色胺受體進行定位以確定這些位點和各種疾病狀態或病症之間的聯繫。在這方面，業已發現5-羥色胺生成和存儲的主要位點是胃腸黏膜的腸嗜鉻細胞。並且發現，5-羥色胺通過刺激小腸平滑肌，加速腸道轉運和減少例如如腹瀉過程中的吸收時間表現出對腸道運動性的強烈刺激作用。這種刺激作用也與噁心和嘔吐有關。由於對胃腸道5-羥色胺神經系統的調節作用，許多苯甲醯胺衍生物都是有效的止吐劑，通常用於在癌症化療或放療中控制嘔吐，尤其是在使用強致吐化合物例如順鉑時。這種作用幾乎無疑源自這些化合物在特定作用位點處阻斷5-羥色胺(5HT)作用的能力，這些特定作用位點稱為5-HT3受體，一般在科學文獻中稱為5-羥色胺M-受體。化療和放療通過胃腸道中受損腸嗜鉻細胞釋放的5-羥色胺可誘發噁心和嘔吐。神經遞質5-羥色胺的釋放刺激了傳入迷走神經纖維(於是引起嘔吐反射)和位於腦最後區化學受體催吐區的5-羥色胺受體。至於苯甲醯胺衍生物此種作用的解剖學位點和此種作用是否為中樞性(CNS)、外周性或者它們的組合，仍不清楚(Barnes等人，J.Pharm.Pharmacol.40:586-588,1988)。與其它苯甲醯胺衍生物類似，根據西沙必利調節5-羥色胺在5HT3受體處活性的能力，它似應為有效的止吐劑。苯甲醯胺衍生物第二個顯著作用是增加從食管至近端小腸的胃腸平滑肌活性，從而加速食管和小腸的轉運以及促進胃排空和增加食管下端括約肌張力(Decktor等人，Eur.J.Pharmacol.147:313-316,1988)。儘管苯甲醯胺衍生物本身不是膽鹼能受體激動劑，前述的平滑肌效應可被毒蕈鹼受體阻斷劑例如阿託品或影響鈉通道的河豚毒素型神經元傳遞抑制劑所阻斷。有報導對於5-羥色胺對小腸的收縮效應也有類似的阻斷活性。目前認為苯甲醯胺衍生物主要的平滑肌效應源自於激動劑對位於腸壁肌間祌經叢的中間神經元上的一類新受體作用的結果，這類新受體被稱為5HT4受體。這類受體的激活隨後促進位於平滑肌纖維附近的副交感神經末梢釋放乙醯膽鹼，正是乙醯膽鹼與其位於平滑肌細胞膜上受體的結合，成為肌肉收縮的實際觸發因素。對各種5HT受體包括5HT4受體的討論可見於例如美國專利第6,331,401號和第6,632,827號，它們整體引入本文作為參考。西沙必利已被主要用於治療胃食管反流病(GRED)。該病特徵在於胃容物向上反流至食管中。胃食管反流病發病機制中最重要因素之一是食管下段括約肌鬆弛從而導致壓力屏障的下降。食管下段括約肌鬆弛可因低基礎壓、括約肌舒張或胃內壓非代償性升高而引起。該病發病機制的其它因素為胃排空延遲，蠕動不良引起的食管清除能力不足和可損害食管黏膜的反流物質的腐蝕性。西沙必利被認為可通過增加食管下段括約肌壓力和增強蠕動收縮以增強抗反流屏障和改善食管清除能力。由於西沙必利具有促動力劑活性，其應也能用於治療消化不良、胃輕癱、便秘、術後腸梗阻和小腸假性梗阻。消化不良是指其特徵為以原發性胃腸功能障礙的症狀或其它功能障礙例如闌尾炎、膽囊失調或營養不良引起的併發症而出現的一種消化能力或功能受損的病症。胃輕癱是由胃部運動異常引起的胃部癱瘓，或表現為諸如糖尿病、進行性系統性硬化症，神經性厭食症或肌強直性營養不良的一些疾病的併發症。便秘是以因小腸肌張力缺乏或小腸痙攣而引起的排便次數減少或排便困難為特徵的病症。術後腸梗阻是因手術後肌張力破壞而引起的腸梗阻。小腸假性梗阻是以便秘、絞痛和嘔吐但沒有實際梗阻跡象為特徵的病症。藥物毒性在人和動物的治療中是一個重要考慮因素。藥物給藥引起的毒性副作用(不良反應)包括從低燒到死亡的各種病症。僅當治療方案的效益超過與治療有關的潛在風險時方可進行藥物治療。醫生衡量的因素包括要使用藥物的定性和定量影響以及如果停止給患者供藥後引起的後果。其它考慮因素包括患者身體素質、病期和病程進展史和任何已知與藥物有關的不良反應。藥物清除一般是對藥物的代謝活性和隨後藥物從體內排洩的結果。代謝活性可發生在血供和/或細胞區室或器官內。肝臟是藥物代謝的主要部位。代謝過程可分為合成反應和非合成反應。在非合成反應中，藥物經氧化、還原、水解或上述過程的任何組合發生化學變化。這些過程合稱為第I相反應。第II相反應也被稱為合成反應或共軛反應，在其過程中，母體藥中;成的代謝產物典;地具有更大極性和更)4躍的k物活性Z因此，這些代謝產物更容易地經腎臟(尿液)或肝臟(膽汁)排洩。合成反應包括葡萄糖醛酸結合反應、胺基酸共軛反應、乙醯化、磺基結合反應和甲基化。超過90%劑量的西沙必利通過在哌啶氮上的氧化性N-脫烷基化反應或通過4-氟苯氧基或苯甲醯胺環上的芳族羥基化被代謝。業己發現，將西沙必利給予人體會引起嚴重的不良反應，包括CNS障礙、收縮壓升高、與其它藥物相互作用、腹瀉和腹部絞痛。且據報導，靜脈給予西沙必利顯示了口服西沙必利後所未發生的額外不良反應(Stacher等人，[1987]DigestiveDiseasesandSciences32(11):1223-1230)。據認為這些不良反應是由細胞色素P450解毒系統內發生的該複合物氧化性脫垸基或芳族羥基化生成的代謝產物所引起13的。西沙必利還會發生因細胞色素P450系統代謝引起的許多不良的藥物/藥物之間相互作用。1993年7月至1999年12月期間，有報導稱西沙必利(PROPULSID,JanssenPharmaceuticalProducts,L.R)與至少341例嚴重心律失常有關。這些心律失常包括室性心動過速、心室纖維性顫動、尖端扭轉性室性心動過速和QT間期延長。已報導有80例死亡。鑑於這些不良反應，該藥物被自動地從美國公開市場上撤回；但是，該藥物仍能通過研究性的受試資格受限的項目而獲得。具有胃腸(GI)促動力活性的5HT4受體激動劑的安全性因心臟效應(QT間期延長、心動過速和尖端扭轉性室性心動過速)和由肝臟細胞色素P-450代謝導致的不良藥物相互作用而受到限制。沒有這些缺點的此類GI促動力劑對於幾個治療領域非常有價值，包括GERD和胃排空障礙。某些西沙必利衍生物已在美國專利第6,552,046號和WO01/093849(其整體引入本文作為參考)中描述，但仍進一步需要具有更有利特性的其它化合物。現己發現一類西沙必利酯化的結構和/或功能類似物的某些立體異構體具有顯著和特別有益的特性。
發明內容本發明提供了製備式(x)的化合物和組合物以及用於製備式pg的化合物的中間體的方法和過程，這些化合物和組合物用於安全和有效地治療各種胃腸功能障礙，包括但不限於胃輕癱、胃食管反流以及相關病症。本發明的化合物也可用於治療各種涉及中樞神經系統的病症。本發明的化合物包括式(X)的化合物(x)及其藥學上可接受的鹽，其中3位和4位的化學鍵彼此是順式關係；formulaseeoriginaldocumentpage14L是"(CrC6烷基)-(在一個方面是《C3-C5烷基)-)、"(CrC6垸基)-C(0)-或-C(OHC,-C6烷基)-，其中每個烷基任選地被獨立地為滷素、C,-C4垸氧基或OH的1個或2個基團取代，且L的烷基部分中的一個碳原子可被-N(R+取代；Ri是滷素；R2是氨基、NH(CrC4垸基)或N(C,-C4垸基)(CrC4烷基)；R3是OH或C，-C4烷氧基；R4是H或甲基；以及R5是^0-C3-C8環烷基、-O-雜環垸基、雜環烷基、芳基、-O-芳基、-^119)-(0)-(:6烷基)-(:(0)-芳基，或-N(R9)-QpC6烷基-芳基、-o-雜芳基、-1^"9)-(:|-(:6(0)-雜芳基，或—N(R9)-Q)-C6垸基雜芳基，其中每個環基是未取代的或在一個或多個可取代的位置上被d-C6烷基、d-C6烷氧基、滷素、C「C6滷代垸基、d-C6滷代垸氧基、羥基、羥基-C,-Cr烷基、氨基、-NH(d-C6烷基)、-N(CrC6烷基)(CrC6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)Rm，或"0-(QrC6烷基)-C(0)Rn、甲碸、QrQr磺醯胺或N02所取代；其中R9每次出現時獨立地為H或d-C4烷基；R，，是CrC6烷基、OH，或R"是任選地用獨立地是c,-C4烷氧基、氨基、-順((:1-(:6垸基)、-N(CrC6烷基)(CrC6垸基)、-(0)-(:6烷基)-(:(0)^119)-雜環烷基、-O-雜環垸基、-d-C6(0)N(R9)-雜芳基或雜芳基的1個或2個基團取代的C,-C6烷氧基，其中該雜環垸基任選地被獨立地是滷素、C,-C6烷基、d-C6垸氧基、羥基、羥基CrQ垸基、C,-C6烷氧基羰基、-C02H、CF3或OCF3的1個、2個或3個基團取代；該雜芳基任選地被獨立地是滷素、CrQ烷基、C,-C6烷氧基、羥基、羥基C,-C6烷基、C廣C6烷氧基羰基、-C02H、CF3、或OCF3的1個、2個或3個基團取代；或Rn是^0-雜環垸基，其中該雜環烷基任選地被獨立地是滷素、C,-C6烷基、d-C6烷氧基、羥基、羥基d-C6垸基、d-C6烷氧基羰基、-C02H、CF3或OCF3的l個、2個或3個基團取代；以及R2o是C,-C6烷氧基(優選C,-C4垸氧基，更優選甲氧基)，或OH。本發明也包括一些組合物，其含有至少一種以本發明的方法和/或過程所製成的式(X)的化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑、佐劑、載體或溶劑。以本發明的方法和/或過程所製成的式(X)的化合物可用於胃食管反流病的治療或預防，並實質上減少與西沙必利給藥相關的不良反應。這些不良反應包括但不限於腹瀉、腹部絞痛以及血壓和心率的上升。此外，以本發明的方法和/或過程所製成的化合物和組合物可用於治療嘔吐和其它病症，包括但不限於消化不良、胃輕癱、便秘、術後腸梗阻和小腸假性梗阻。作為一種額外的效益，在這些治療方法中，與西沙必利給藥相關的不良反應也減少了。有益的是，本發明的方法和/或過程所製成的化合物是5HT4受體的配體，因此可用於治療通過這一受體介導的病症。這些受體位於中樞祌經系統的幾個區域中，且這些受體的調節作用可用於實現對CNS系統所需的調節。有益的是，按照本發明的方法和/或過程所製成的用於製備立體異構化合物的化合物通常含有酯部分。該酯部分不會減弱這些化合物提供治療益處的能力，但能使它們更容易被血清和/或細胞溶質酯酶降解，從而避免了與西沙必利所引起的不良反應相關的細胞色素P450藥物解毒系統，並降低了這類不良反應的發生率。本發明進一步提供了一些治療方法，其包括給需要治療胃食管反流病、消化不良、胃輕癱、便秘、術後腸梗阻和小腸假性梗阻以及相關病症的個體施用治療有效量的使用本發明的方法和/或過程製備的式(X)的化合物。有益的是，使用本發明的方法和/或過程製備的治療性化合物在儲存期間是穩定的，且與其它藥物相比，具有較安全的藥物代謝過程；因此，使用本發明的化合物時，副作用和毒性的發生率較低。在一個更深入的方面，本發明涉及分解產物(優選代謝分解產物)，這些分解產物是以本發明的方法和/或過程所製成的治療性化合物在被酯酶作用時形成的。這些分解產物可如本文所述用於監測治療性化合物從患者體內的清除。圖1表示的是ATI-7505、5-羥色胺、西沙必利和ATI-7500對5-HT4受體激動作用的濃度-反應曲線。圖2表示的是飼餵犬的胃排空情況。所顯示數據相對於MMC恢復時間的平均載體對照時間被標準化。數值代表5條犬的均數+SEM。相對於載體對照，*p1(119)-(:(0)-芳基、或-N(R9)-Co-C6烷基-芳基，其中每個環基是未取代的或在一個或多個可取代的位置被C,-Q烷基、C,-CV烷氧基、滷素、CrC6滷代垸基、d-C6滷代垸氧基、羥基、羥基-d-Cr烷基、氨基、-NH(CrC6垸基)、-N(CrC6烷基)(CrC6烷基)、-C(C0R，或N02所取代；其中R9每次出現吋獨立地為H或C,-C4烷基；以及Ru是CpC6烷基、OH，或Ru是任選地被1個或2個獨立地為d-C4垸氧基、氨基、-NH(d-C6烷基)、-]^((:1-(:6烷基)((:1-(:6垸基)、《(0)1^(^)-雜環烷基、雜環垸基或雜芳基的基團取代的C,-C6烷氧基，其中該雜環烷基選自吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜-二環-辛基，在某些實施方案中選自氮雜-二環[2.2.2]辛基、氮雜-二環[3.2.1]辛基、氮雜-二環-壬基和氮雜-二環-癸基，其中該雜環烷基任選地被1個、2個或3個獨立地為滷素、d-C6垸基、C「C6烷氧基、羥基、羥基C廣C6烷基、C廣C6垸氧基羰基、-C02H、CF3或OCF3的基團取代。該雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基和n引哚基，其中該雜芳基任選地被1個、2個或3個獨立地為滷素、d-C6烷基、C,-C6垸氧基、羥基、羥基C,-Q垸基、CrC6烷氧基羰基、-C02H、CF3或OCF3的基團取代；或Rn是"O-雜環烷基，其中該雜環烷基選自哌啶基、吡咯垸基、咪唑烷基、嗎啉基、氮雜-二環-辛基，在某些實施方案中選自氮雜-二環[2.2.2]辛基、氮雜-二環[3.2.1]辛基、氮雜-二環-壬基、氮雜-二環-癸基和四氫呋喃基，且其中每個雜環烷基任選地被1個、2個或3個獨立地為滷素、CrC6烷基、CrC6垸氧基、羥基、羥基d-Q烷基、C,-C6烷氧基羰基、-C02H、CF3或OCF3的基團取代。在另一方面，本發明提供了製備式(X)的化合物以及用於製備式PQ的化合物的中間體的方法和/或過程，其中R,是氯。在又一個方面，本發明提供了製備式(X)的化合物以及用於製備式(X)的化合物的中間體的方法和/或過程，其中R2是氨基。在另外一個方面，本發明提供了製備式(X)的化合物以及用於製備式(X)的化合物的中間體的方法和/或過程，其中R3是甲氧基。在另一方面，本發明提供了製備式(X)的化合物以及用於製備式(X)的化合物的中間體的方法和/或過程，其中R4是H或甲基。還有一個方面，本發明提供了製備式(X)的化合物以及用於製備式(X)的化合物的中間體的方法和/或過程，其中R,是氯；R2是氨基；R3是甲氧基；以及R4是H或甲基。在又一個方面，本發明提供了製備式(X)的化合物以及用於製備式(X)的化合物的中間體的方法和域過程，其中R,是氯；R2是氨基；R3是甲氧基；R4是H以及L是-(CrC6烷基)-C(0)-。在另一方面，本發明提供了製備式(X)的化合物以及用於製備式(X)的化合物的中間體的方法和/或過程，其中兩個或更多個前述的方面相結合。在另一方面，本發明提供了製備式(XI)的化合物的方法和域過程，該化合物就是式(X)且其中L是-(CH2)5-C(0)-的化合物formulaseeoriginaldocumentpage19在再--個方面，本發明提供了製備式(XI)的化合物以及用於製備式(XI)的化合物的中間體的方法和/或過程，其中R,是氯；R2是氨基；R3是甲氧基；以及R4是H或甲基。在另外一個方面，本發明提供了製備式(XI)的化合物以及用於製備式(XI)的化合物的中間體的方法和/或過程，其中Rs是-0-雜環烷基，該雜環烷基選自氮雜-二環-辛基，在某些實施方案中選自1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基或8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-二環-壬基、氮雜-二環-癸基，其中氮雜氮任選地被甲基或乙基取代；且R4是H或甲基。還有一個方面，本發明提供了製備式(XI)的化合物以及用於製備式(XI)的化合物的中間體的方法和/或過程，其中Rs是-O-雜環烷基，其中該雜環垸基選自哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，每個基團都是未取代的或在一個或兩個可取代的位置被獨立地為C,-C4烷基、CrC4烷氧基、滷素、C,-C4滷代垸基(在一個方面，CF3)、d-C4滷代烷氧基(在一個方面，0CF3)、羥基、羥基C廣Ct垸基、氨基、-1<^(<:1-"烷基)、-N(C廣C4垸基)(c,-C4烷基)、-((^-1((:1-(:4烷基)、->^((:1-(:4垸基)((:1-(:4垸基)、-(0)-06烷基)-C(0)Rn或NO2的基團所取代；且R4是H或甲基。在又一個方面，本發明提供了製備式(XI)的化合物以及用於製備式(XI)的化合物的中間體的方法和/或過程，其中R5是-O-苯基、N(R9)-(Co-C6垸基)-C(0)-苯基，或-N(R9)-QrC4烷基苯基，其中苯基被獨立地為d-C4垸基、C,-C4烷氧基、滷素、CrQ滷代垸基(在一個方面，CF3)、C，-C4滷代垸氧基(在一個方面，OCF3)、羥基、羥基C，-C4垸基、氨基、-NH(C廣C4烷基)、-N(CrC4烷基)(CrC4烷基)、-(Co-C6烷基)-C(O)Rn或N02的1個或2個基團所取代；且R4和119獨立地為H或甲基。在另一方面，本發明提供了製備式(XI)的化合物以及用於製備式(XI)的化合物的中間體的方法和/或過程，其中R4是H。在又一個方面，本發明提供了製備式(XI)的化合物以及用於製備式(X)的化合物的中間體的方法和域過程，其中R是任選地被獨立地為CrC4烷氧基、氨基、國NH(C廣C6烷基)、-N(CrC6垸基)(CrC6烷基)、畫(Co-C6烷基)-C(0)N(R9)-雜環烷基或雜環烷基的1個或2個基團取代的d-C6烷氧基；其中雜環烷基選自吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基以及嗎啉基，該雜環烷基任選地被獨立地為滷素、C,-C6烷基、C,-C6烷氧基、羥基、羥基CrC6烷基、d-C6垸氧基羰基、-C02H、CF3或OCF3的1個、2個或3個基團取代。在另一方面，本發明提供了製備式(XI)的化合物以及用於製備式(XI)的化合物的中間體的方法和/或過程，其中兩個或更多個前述的方面相結合。在另一方面，本發明提供了製備式(XII)的化合物(即具有下式的式(X)的化合物)以及用於製備式(XII)的化合物的中間體的方法和/或過程formulaseeoriginaldocumentpage20其中R，s是H、C廣C6烷基、C廣Q烷氧基、滷素、C廣C6滷代垸基(在一個方面，CF3)、CrC6滷代垸氧基(在一個方面，OCF3)、羥基、羥基c,-C4烷基、氨基、-NH(d-C6烷基)、->1((:1-(:6垸基)((:1^6烷基)、甲碸、QrC6-磺醯胺或N02，且R,6是H或-O-(QrC6垸基)-C(0)Ru。在另一方面、R,5是H。在又一個方面，本發明提供了製備式(XII)的化合物以及用於製備式(XII)的化合物的中間體的方法和域過程，其中R4和R9獨立地為H或甲基且R，,是OH。還有一個方面，本發明提供了製備式(XII)的化合物以及用於製備式(XII)的化合物的中間體的方法和域過程，其中R4和R9獨立地為H或甲基且R"是任選地被獨立地為c,-C4烷氧基、氨基、-麗((:1-(:6垸基)、-N(CrC6垸基)(CrC6烷基)、-(Cq-"烷基)-C(0)N(R9)-雜環垸基或雜環烷基的1個或2個基團取代的d-C6垸氧基，其中該雜環烷基選自氮雜-二環-辛基，在某些實施方案中選自1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基或8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-二環-壬基、氮雜-二環-癸基(其中氮雜氮任選地被甲基或乙基取代)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉.基，其中雜環垸基任選地被獨立地為滷素、d-C6垸基、CrQ垸氧基、羥基、羥基CrC6烷基、C,-C6烷氧基羰基、-C02H、CF3或OCF3的1個、2個或3個基團取代，且R4和R"蟲立地為H或甲基。在另一方面，R4、R9、和Rn如前所定義且R,5是H、R，是氯；R2是氮基；且113是甲氧基。在再一個方面，本發明提供了製備式(XII)的化合物以及用於製備式(XII)的化合物的中間體的方法和/或過程，其中Rt和R9獨立地為H或甲基且Rn任選地被獨立地為C,-C4烷氧基、氨基、-NH(CrC6烷基)、-:^((:1-(:6烷基)((:1-(:6垸基)或雜芳基的i個或2個基團取代的c,-C6烷氧基，其中雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基和n引哚基，該雜芳基任選地被獨立地為滷素、CVC6烷基、d-C6垸氧基、羥基、羥基CrQ垸基、CrC6垸氧基羰基、-C02H、CF3、或OCF3的l個、2個或3個基團取代；且R4和R9獨立地為H或甲基。在另一方面，R4、R9和Rn如前所定義且R,5是H、Ri是氯；112是氨基；且R3是甲氧基。在另外一個方面，本發明提供了製備式(XII)的化合物以及用於製備式(XII)的化合物的中間體的方法和域過程，其中IU和R9至少有一個是H。在另一方面，本發明提供了製備式(xn)的化合物以及用於製備式(xii)的化合物的中間體的方法和域過程，其中兩個或更多個前述的方面相結合。在另一方面，本發明提供了製備式(xni)的化合物(即具有下式的式(x)的化合物)以及用於製備式(xm)的化合物的中間體的方法和/或過程其中R，5是H、C,-C6烷基、C,-C6垸氧基、滷素、C廣C6滷代烷基(在一個方面，CF3)、d-Q滷代烷氧基(在一個方面，OCF3)、羥基、羥基CrC4烷基、氨基、-NH(CrC6垸基)、^(0:1-(:6烷基)((:|-(:6烷基),或甲碸、QrCV磺醯胺、N02，且R，6是H或-0-(QrC6烷基)-C(0)Rn。在另一方面，R,5是H。在又一個方面、本發明提供了製備式(xm)的化合物以及用於製備式(XIII)的化合物的中間體的方法和/或過程，其中R4和R9獨立地為H或甲基，且Rn是OH、d-C4烷氧基(在另一方面，d-C3烷氧基)、或CrCV烷氧基-CrC3烷氧基-。在另一方面，R4、R9、和Rn如前所定義且R,是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。還有一個方面，本發明提供了製備式(XIII)的化合物以及用於製備式(XIII)的化合物的中間體的方法和域過程，其中R4和R9獨立地為H或甲基，Rn是被氨基、-順((:1-<:6垸基)、^((:1-^1-(:6垸基)((:1^6烷基)、氮雜-二環-辛基，在某些實施方案中是被1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基或8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-二環-壬基、氮雜-二環-癸基所取代的C,-C4烷氧基，其中氮雜氮任選地被甲基或乙基取代；且R4是H或甲基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基或"^(0)NH-吡啶4-基。在另—方面，IU、R9和Ru如前所定義且R,是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。在另外一個方面，本發明提供了製備式(XV)的化合物以及用於製備式(XV)的化合物的中間體的方法和域過程，其中R4和R9獨立地為h或甲基，且Rn是被氨基、-順(<:1-(:6烷基)或-1^((:1-(:6垸基)((:1-(:6烷基)所取代的C,-C4烷氧基。在另一方面，R4、R9和Rn如前所定義且R,是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。在又一個方面，本發明提供了製備式(XV)的化合物以及用於製備式(XV)的化合物的中間體的方法和域過程，其中R4是H或甲基，且Rn是被氮雜-二環-辛基，在某些實施方案中是被1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3國基或8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-二環-壬基、氮雜-二環-癸基所取代的d-C4烷氧基，其中氮雜氮任選地被甲基或乙基取代；且R4是H或甲基、吡咯垸基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基或~(0)-(:6烷基)-(:(0)服-吡澱4-基。在另一方面，R4、R9和Rn如前所定義且R,是氯；&是氨基；且R3是甲氧基。在另一方面，本發明提供了製備式(xv)的化合物以及用於製備式(xv)的化合物的中間體的方法和域過程，其中兩個或更多個前述的方面相結合。在另一方面，本發明提供了製備式(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)或(xv)中任何一種的化合物，以及用於製備這些化合物的中間體的方法和/或過程，其中R"R2和R3在苯環上的位置如下在另一方面，本發明提供了製備式(x)、(xi)、(xii)、(xm)、(xiv)或(xv)中任何一種的化合物以及，用於製備這些化合物的中間體的方法和/或過程，其中鍵3具有"S"構型，鍵4具有"R"構型。在另外一個方面，本發明提供了制各式(x)、(xi)、(xii)、(xm)、pav)或(xv)中任何一種的化合物，以及用於製備這些化合物的中間體的方法和/或過程，其中R,、R2和R3在苯環上的位置如下且鍵3具有"S"構型，鍵4具有"R"構型。在另一方面，本發明提供了製備式(x)、(xi)、pai)、(xm)、(xiv)或(xv)中任何一種的化合物，以及用於製備這些化合物的中間體的方法和/或過程，其中鍵3具有"R"構型，鍵4具有"S"構型。在另一方面，本發明提供了製備式(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)或(xv)中任何一種的化合物，以及用於製備這些化合物的中間體的方法和/或過程，其中&、R2和R3在苯環上的位置如下且鍵3具有"R"構型，鍵4具有"S"構型。在另外一個方面，本發明提供了製備式(X)的化合物，以及用於製備該化合物的中間體的方法和/或過程，其中R,是氯；R2是氨基；R3是甲氧基；R4是H，且R,、R2和R3在苯環上的位置如下L是-(C3-C5烷基)-，其中一個碳原子可被-N(R9)-或"(QrC6烷基)-C(O)-置換。在又一個方面，Rl、R2和R3如前所定義且在苯環上的位置如前所述，R4如前所定義且R5是-0-雜環垸基，其中該雜環烷基選自氮雜-二環-辛基，在某些實施方案中選自1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基或8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-二環-壬基、氮雜-二環-癸基，其中氮雜氮任選地被甲基或乙基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基取代，其中該哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基都是未取代的或在一個或兩個可取代的位置被獨立地是CrC4烷基、C,-C4垸氧基、滷素、d-Q滷代烷基、CrC4滷代烷氧基、羥基、羥基C,-C4烷基、氨基、-NH(d-Ct烷基)、->^((:1-(:4烷基)(<:1-01烷基)、-(QrC6烷基)-c(o)Ru或N02的基團所取代，其中Rn是任選地被獨立地為C,-C4垸氧基、氨基、-1^((:1-(:6烷基)、-N(d-C6烷基)(d-C6烷基)、-(QrC6烷基)-C(0)N(R9)-雜環烷基或雜環垸基的1個或2個基團取代的d-C6垸氧基，其中雜環烷基選自氮雜-二環-辛基，在某些實施方案中選自1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基或8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-二環-壬基、氮雜-二環-癸基，其中氮雜氮任選地被甲基或乙基取代；R4是H或甲基、吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，其中雜環烷基任選地被獨立地為滷素、d-C6垸基、d-C6烷氧基、羥基、羥基CrC6烷基、CrC6烷氧基羰基、-C02H、CF3或OCF3的1個、2個或3個基團取代。還有一個方面，本發明提供了製備式(x)的化合物以及用於製備式(x)的化合物的中間體的方法和域過程，其中R,是氯；R2是氨基；R3是甲氧基；R4是H，且R,、&和113在苯環上的位置如下L是"(C3-C5烷基)-，其中一個碳原子可被-N(R9)-或《QrC6烷基)-C(O)-置換。在又一個方面，Rl、R2和R3如前所定義且在苯環上的位置如前所述，R4如前所定義且R5是雜環烷基，該雜環烷基選自氮雜-二環-辛基，在某些實施方案中選自1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基或8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-二環-壬基、氮雜-二環-癸基，其中氮雜氮任選地被甲基或乙基取代。還有一個方面，本發明提供了製備式(X)的化合物以及用於製備式(X)的化合物的中間體的方法和域過程，其中R,是氯；Rs是氨基；Rs是甲氧基；R4是H，且R,、112和113在苯環上的位置如下L是"(C3-Cs烷基)-，其中一個碳原子可被-N(R9)-或《C2-C6烷基)-C(O)-置換。在又一個方面，Rl、R2和R3如前所定義且在苯環上的位置如前所述，R4如前所定義且R5是-N(R9)-Co-C4垸基-芳基或-N(R9MQrC6垸基)-C(O)-芳基，其中該芳基是未取代的或在一個或多個可取代的位置被C,-C6垸基、d-C6烷氧基、滷素、d-C6滷代垸基、C廣C6滷代垸氧基、羥基、羥基烷基、氨基、-NH(d-Q烷基)、-N(d-Q烷基)((VC6烷基)、-(0)-(:6烷基)-(:(0)11、或no2所取代。在另外一個方面，該芳基是被-(Q)-C6烷基)-C(0)Ru取代的苯基，且任選地被選自CrC6烷基、d-Q烷氧基、滷素、CF3、OCF3、羥基、羥基烷基、氨基、-順(^-(:4烷基)、-]^((:1-(:4垸基)((:1-0:4垸基)或>102的1個或2個基團取代，其中Rn是任選地被獨立地為C,-C4烷氧基、氨基、-皿(0,-(:6烷基)、-N(CrC6垸基)(CrC6垸基)、-(Q)-C6垸基)-C(0)N(R9)-雜環烷基或雜環烷基的1個或2個基團取代的C,-C6烷氧基，其中雜環烷基選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，其中雜環烷基任選地被獨立地為滷素、C,-Ce烷基、d-Q烷氧基、羥基、羥基C,-Q垸基、C,-C6烷氧基羰基、-C02H、CF3或OCF3的1個、2個或3個基團取代。在一個優選的方面，該-(C。-C6焼基)-C(0)RH基團連接在苯環的4位上。在另外一個方面，按照本發明的方法和/或過程製成的化合物的鍵3和4的方向如下在一個優選的方面，按照本發明的方法或過程製成的化合物的鍵3和4的方向如下本發明進一步提供了治療嘔吐、消化不良、胃輕癱、便秘、小腸假性梗阻、胃食管反流或術後腸梗阻的方法，該方法包括給予需要這類治療的患者以治療有效量的按照本發明的方法和/或過程所製成的式PQ的化合物或鹽。本發明提供了製備比西沙必利更容易被血清和域細胞溶質酯酶降解的化合物的方法和/或過程，從而避免了與細胞色素P450代謝相關的不良反應。有益的是，按照本發明的方法和/或過程所製成的治療性化合物在儲存期間是穩定的，但在生理環境裡具有相對短的半衰期；因此，使用本發明的化合物時，副作用和毒性的發生率較低。在本發明一個優選的方面中，提供了按照本發明的方法和/或過程所製成的治療性立體異構化合物，該化合物用於治療胃食管反流病並含有容易被酯酶降解的酯基，從而使該化合物分解並促進其從被治療個體體內有效清除。在一個優選的方面中，該治療性立體異構化合物是被第I期藥物解毒系統代謝的。本發明的一個更深入的方面涉及一些分解產物(優選代謝分解產物，即代謝產物，通常是母體酯的酸)，這些分解產物是以本發明的方法和/或過程所製成的治療性化合物被酯酶作用時產生的。這些分解產物在尿液或血清中的存在可用於監測治療性化合物從患者體內的清除速率。按照本發明的方法和/或過程所製成化合物被酯酶的降解對於藥物代謝是尤其有益的，因為這些酶是到處分布的，且它們的活性與肝藥物氧化代謝在同樣程度上不依賴於年齡、性別或疾病狀態。本發明進一步提供了治療諸如胃食管反流病的功能障礙的方法，其包括給予需要治療的個體以治療有效量的西沙必利的至少一種立體異構的結構和/或功能類似物。在一個具體的方面，本發明提供了西沙必利的立體異構的結構和/或功能類似物以及這些酯化化合物的藥學組合物。本發明進一步提供了治療嘔吐和其它這類病症的物質和方法，上述其他病症包括但不限於消化不良、胃輕癱、便秘和小腸假性梗阻的物質和方法，同時實質上減少了西沙必利給藥相關的不良反應。在本發明一個優選的方面，提供了製備治療性立體異構化合物的方法和/或過程，這些化合物用於治療胃食管反流、消化不良、胃輕癱、便秘、術後腸梗阻以及小腸假性梗阻，並含有被酯酶作用的酯基，從而使該化合物分解並促進其從所治療個體體內有效清除。本發明進一步提供了合成本發明的有益化合物的方法。具體來說，講授了生成和純化這類立體異構化合物的方法。添加這類酯部分及生成和純化這些立體異構體的方法，是本領域專業人員眾所周知的，而且採用本文所提供的指導是很容易實現的。優選的化合物在一個優選的方面，本發明提供了製備分離的化合物I的立體異構體以及用於製備該立體異構體的中間體的方法和/或過程，該立體異構體含有3個手性中心。formulaseeoriginaldocumentpage316-[4-(4-貧基-5-氮-2-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲^基-哌啶-卜基]-己酸1-氮雜-二環[2.2.2沐-3-基酯化合物I兩個手性中心存在於西沙必利和去甲西沙必利(norcisapride)之中，並在活性藥物中呈順式構型(士)-西沙必利f士)-去甲西沙必利因此，例如，具有藥學活性的去甲西沙必利是這兩種順式對映異構體的外消旋混合物formulaseeoriginaldocumentpage31(0-去甲卯沙必利(+)-去甲西沙必利在一個方面，本發明尤其涉及提供製備在第三手性中心(既在奎寧醇部分)具有特殊構型的化合物以及用於製備此類化合物的中間體的方法和域過程。在向本文稱為士化合物II的酸性代謝產物的轉化過程中，此基團被脫除化合物II儘管化合物I立體異構體可通過使R或S奎寧醇與(+)-或(-)-去甲西沙必利結合而生成化合物III、IV、V和VI而製備，優選的方法如下所述而且不利用西沙必利核心。formulaseeoriginaldocumentpage32formulaseeoriginaldocumentpage33(33,4^3'3)-6"[4"(4-氨^"5-氯-2-甲^基-苯甲敏鬼刷-3-甲^棊-呢啶-1-站-己酸1-氣雜-二環2.2.2辛-3-基酷化合物VI:(+VSV化合物I在一個優選的方面，本發明涉及製備分離的立體異構化合物、用於製備此類化合物的中間體，以及包括此類化合物的組合物的方法和/或過程。按照本發明的方法和/或過程所製成的分離的立體異構形式的化合物，基本上不含另一種構型的化合物(即，立體異構過量)。換言之，"R"型化合物基本上不含"S"型化合物，因此是立體異構過量於"S"型。反之，"S"型化合物基本上不含"R"型化合物，因此是立體異構過量於"R"型。在本發明的一個方面，按照本發明的方法和/或過程所製成的分離的立體異構化合物至少是約80%立體異構過量。在一個優選的方面，按照本發明的方法和/或過程所製成的化合物至少是約卯％立體異構過量。在一個更優選的方面，按照本發明的方法和/或過程所製成的化合物至少是約95%立體異構過量。在一個更為優選的方面，按照本發明的方法和/或過程所製成的化合物至少是約97.5%立體異構過量。在一個最為優選的方面，按照本發明的方法和/或過程所製成的化合物至少是約99%立體異構過量。類似地，"(+)"和"(-)"型化合物也是以立體異構過量的形式提供的。如本文所述，按照本發明的方法和/或過程所製成的各種立體異構體具有特別意外的特性，有益的是，可在一組特殊的情況下用於制定的治療。因此，例如，在奎寧環基酯部分中含有(3'R)-異構體的化合物，即化合物m和iv，可被人類血漿中的酯酶迅速代謝，而含有奎寧醇的(3'S)-異構體的化合物，即化合物v和vi，其代謝則要慢得多。因此，當優選短期作用時，可使用化合物I的(3'R)-異構體，例如在急性事件下刺激胃運動，如對急性胃輕癱或急性胃食管反流的患者病患的脈動式給藥。被酯酶迅速代謝為基本上沒有活性的代謝產物即化合物II的另一個優點是，藥物-藥物之間相互作用和毒性出現的機率非常低。因此，這些短效作用的(R)-異構體可有益地用作靜脈製劑用於治療早產新生兒的胃食管反流，眾所周知早產新生兒不能像成人一樣代謝藥物，因為他們的CYP450系統沒有充分發育。對於這些新生兒，能被CYP450以外其它系統例如酯酶迅速代謝的藥物具有很大的優越性。在另一方面，按照本發明的方法和/或過程所製成的化合物I的(3'S)-異構體，最適合於同類疾病的慢性情況，例如糖尿病患者或正在用阿片製劑治療的癌症患者的胃輕癱，或需要24小時照顧的患者的慢性胃食管反流。除了它們代謝命運的區別以外，這些單獨的異構體還具有不同的5-HT4受體結合親合力，從而意味著具有不同的活性和不同的治療用途。因此，按照5-HT4受體親合力的遞減次序，可將這些異構體排列如下(括號內是結合常數Ki值)；化合物IV(1.4nM)、化合物VI(3.4nM)、化合物III(28nM)以及化合物V(72nM)。這些結合實驗是採用標準教科書所述以及分子生物學領域專業人員容易再現的放射性標記置換法進行的。作為這些考慮的結論當3位和4位相互的關係是順式時，化合物I是由2對對映異構體所組成的4種異構體的混合物。第一對對映異構體是(+)(R)-化合物I和(-)(S)-化合物I(分別為化合物IV和V)，第二對對映異構體是(-)(R)-化合物I和(+)(S)-化合物I(分別為化合物III和VI)。在每一對對映異構體內，每個單獨的對映異構體在其酯酶水解率方面和它們在5-HT4受體處的親合力方面都具有不同的特性。這些不同的特性分別賦予它們有益的不能互換的治療用途，即，這些特性對每種異構體是特異的，且不適用於外消旋混合物。這種受體處親合力的差異以及代謝速率的差異是無法預測的，這些特性在檢測外消旋混合物時也是無法詳細分析的。本發明的另一方面包括製備式n'的化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage35，其包括使式(r)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage35或其鹽分別轉化為式(II')的化合物或其鹽，其中X，是氮保護基且X2選自氫和氮保護基(其中可使用眾所周知和通用的N保護基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC;N-氧化物；N-對甲氧基苄基；N-苄基磺醯基)(優選X,和X2均是苄基)，且R是(Q-C8)烷基，優選(Crd)烷基，更優選乙基。在另一實施方案中，X,和X2不同時為苄基。本發明還包括式II'的化合物formulaseeoriginaldocumentpage35及其鹽，其中X,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基(其中可使用眾所周知和通用的N保護基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC;N-氧化物；N-對甲氧基節基；N-節基磺醯基)(優選X,和X2均是節基)，且R是(C，-C8)烷基，優選(C,-C4)垸基，更優選乙基。在另一實施方案中，Xi和X2不同時為苄基。在另一方面，本發明包括製備式m'的化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage35其包括用鹼金屬的氫氧化物或氫化物(例如NaOH、KOH、氫化鈉或氫化鉀、氫化鋁鋰等)來處理式(II')的化合物formulaseeoriginaldocumentpage36以生成式(m')的化合物，其中x,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基(其中可使用眾所周知和通用的N保護基，例如N-苄基；N-硝基苄基;N-BoC;N-氧化物；N-對甲氧基節基；N-節基磺醯基)(優選X,和X2均是苄基)，且R是(C,-Cs)烷基，優選(d-C4)垸基，更優選乙基。在另一實施方案中，X,和X2不同時為苄基。我們在對如下化合物進行實驗時驚奇地發現在回流條件下使用至少12當量KOH和8倍過量異丙醇進行水解反應，導致了幾乎100%轉化且幾乎無雜質。若使用較少量的KOH(例如5和10當量)，其轉化率僅為約83-98%且雜質含量為1.9%至7.3%。本發明還包括式i.n'的化合物及其鹽，其中X,是一種氮保護基且X2是選自氫和一種氮保護基(其中可使用眾所周知和通用的N保護基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC;N-氧化物；N-對甲氧基苄基；N-苄基磺醯基)(首選的是X,和X2均是苄基)。在另一實施方案中，X,和X2不同時為苄基。在另一方面，本發明包括製備式nr'的化合物的方法(ni');(III");其包括a)使式nr的化合物與一種手性拆分劑(例如酒石酸、扁桃酸、Mosher酸，樟腦磺酸等)接觸，以生成m〃的手性鹽，並分離該手性鹽；b)任選地重結晶步驟a)的產物；以及c)用鹼接觸步驟a)或b)的產物，以生成式m〃的化合物；其中X,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基(其中可使用眾所周知和通用的N保護基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC;N-氧化物；N-對甲氧基苄基；N-苄基磺醯基)(優選X,和X2均是苄基)。在另一實施方案中，X,和X;j不同時為苄基。在本發明這一方面優選的是，手性拆分劑是(+)-2，3-二苯甲醯基-0-酒石酸，和m'的手性鹽是(+)-2，3-二苯甲醯基-0-酒石酸鹽的(33，41^)-對映異構體。令人驚奇的是，與其它手性拆分劑相比，優選對於2當量的式m'化合物使用1當量的(+)-2，3-二苯甲醯基-D-酒石酸的手性鹽產生了較高的產率。使用1當量(+)-2,3二苯甲醯基-D-酒石酸和2當量m'時達到的產率是1當量的(+)-2，3-二苯甲醯基-D-酒石酸與2當量的Iir接觸時所達到產率的3倍以上。因此，在一個製備式m〃的化合物的優選實施方案中，使用了1當量的手性拆分劑(優選(+)-2，3二苯甲醯基-D-酒石酸)和2當量的式m'的化合物。在另一方面，本發明包括式nr'的化合物A2\(in〃)及其鹽，其中X,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基(其中可使用眾所周知和通用的N保護基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC;N-氧化物；N-對甲氧基節基；N-苄基磺醯基)(優選X,和X2均是苄基)。在另一實施方案中，X,和X2不同時為苄基。在另一方面，本發明包括製備式iv'的化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage37其包括使具有下式的化合物formulaseeoriginaldocumentpage38(m");與6-滷代己酸(C,-C8)烷基酯(其中滷素優選是溴)接觸，以生成式(iv')的化合物，其中R'是(C,-Cs)烷基(優選乙基)，X,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基(其中可使用眾所周知和通用的N保護基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC;N-氧化物；N-對甲氧基苄基；N-苄基磺醯基)(優選X,和X2均是苄基)。在另一實施方案中，X,和X2不同時為苄基。在另一方面，本發明包括式IV'的化合物及其鹽，其中R'是(C,-C8)垸基(優選乙基)，X,是氮保護基且X2是選自氫和氮保護基(其中可使用眾所周知和通用的N保護基，例如N-節基；N-硝基節基；N-BoC;N-氧化物；N-對甲氧基節基；N-節基磺醯基)(優選X,和X2均是苄基)。在另一實施方案中，X,和X2不同時為苄基。在另一方面，本發明包括製備式V'的化合物的方法與(R)-奎寧環-3-醇及路易斯酸(例如四醇鈦(如Ti(OiPr)4(四異丙醇鈦)和Ti(0Et)4(四乙醇鈦))、TsOH(對甲苯磺酸)、K2C03和催化劑DMAP(催化性4-二甲基氨基吡啶))在有機溶劑(例如甲苯)中接觸，其中R'是(CrCs)烷基(優選乙基)，且X,是氮保護基和X2選自氫和氮formulaseeoriginaldocumentpage38(IV')。其包括使式IV'的化合物保護基(其中可使用眾所周知和通用的N保護基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC;N-氧化物；N-對甲氧基苄基；N-苄基磺醯基)(優選X,和X2均是苄基)。在另一實施方案中，X,和X2不同時為苄基。在另一方面，本發明包括式V'的化合物及其鹽，其中X,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基(其中可使用眾所周知和通用的N保護基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC;N-氧化物；N-對甲氧基苄基；N-苄基磺醯基)(優選X,和X2均是苄基)。在另一實施方案中，X^卩X2不同時為苄基。在另一方而，本發明包括製備式vr的化合物的方法其中X,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基(其中可使用眾所周知和通用的N保護基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC;N-氧化物；N-對甲氧基苄基；N-苄基磺醯基)(優選X，和X2均是苄基)。在另一實施方案中，X,和X2不同時為苄基。在本發明這一方面的優選實施方案中，X,和X2是苄基並通過用例如H2/Pd/C或甲酸銨/Pd處理V'而脫除，以生成6-[(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-l-基]己酸(R)-奎寧環-3-基酯。我們通過用H2/Pd/C氫化驚奇地發現此方法比用例如甲酸銨脫苄基的方法具有顯著的優越性。此類方法往往很髒且需要矽膠柱純化以除去反應劑(例如甲酸銨)，這對於大規模生產是不實用的。用H2/Pd/C氫化則極為乾淨，且不需要柱純化。(VI')，其包括從式V'的化合物脫除X,和X2基團在另一方面，本發明包括製備6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-l-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯(VII')的方法，其包括使式VI'的化合物與4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸接觸。上述接觸優選用EDCI(l-乙基-3-(3，-二甲基氨基丙基)碳二亞胺)、HOBt(1-羥基苯並三酌、HOSU(N-羥基琥珀醯亞胺)、HONB(N-羥基-5-降冰片烯-內-2,3-二甲醯胺)、氯甲酸異丁酯、新戊醯氯或DCC(二環己基碳二亞胺)。上述接觸最優選使用新戊醯滷(優選新戊醯氯)。令人意外地發現，使用新戊醯氯可使反應乾淨得多，而且與用其它醯化劑相比其產物更容易純化。其結果是與用其它醯化劑相比，可得到較高的產率和顯著更高純度的化合物。式r、ir、iir、iir'、iv'、v'和vr的化合物在6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯的生產中均是有用的中間體。在另一方面，本發明包括上述方法的組合。如本文所用，稱為X-Y的方法是製備式"X"的化合物的方法與隨後製備式Y的化合物的方法相結合的方法，類似地，X-Y-Z方法是X-Y方法與隨後製備式Z的化合物的方法相結合的方法，等等。相應地，本發明的這一方面包括但不限於方法r-ir、ir-in'、iir-nr'、iir'-iv'、iv'-v'、v'-vr、vi'-vir、i'-n'-m'、ir-nr岡iir'、m'畫m〃-iv'、m〃-iv'畫v'、iv'-v'醒vr、v'-vr-vir、r-ii'畫nr-m〃、n'畫nr-i『畫iv'、m'-m〃-iv'-v'、m〃-iv'-v'-vr以及iv'-v'-vr-vn'。本發明的另一方面包括製備6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨萄-3-甲氧基哌啶-l-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯或其鹽的方法，其包括l)任選地使式(I')的化合物formulaseeoriginaldocumentpage41(r)轉化為鹽，其中R是(C,-Q)烷基(優選(C,-C6)烷基、(d-CO烷基或乙基)；2)將式(r)的化合物或其鹽分別轉化為式(II')的化合物formulaseeoriginaldocumentpage41(n')或其鹽，其中X,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基(其中可使用眾所周知和通用的N保護基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC;N-氧化物；N-對甲氧基節基；N-節基磺醯基)(優選X,和X2均是節基)；3)用鹼金屬的氫氧化物或氫化物(例如NaOH、KOH、氫化鈉或氫化鉀、氫化鋁鋰等)處理式(ir)的化合物，以生成式(nr)的化合物x2o、(m');4)ur的手性鹽的生成是通過用手性拆分劑(例如酒石酸、扁桃酸、Mosher酸、樟腦磺酸等，或優選(+)-2,3-二苯甲醯基-D-酒石酸)來處理式(Iir)的化合物，以生成手性鹽(例如，當(+)-2,3-二苯甲醯基-D-酒石酸是手性拆分劑時，生成(+)-2，3-二苯甲醯基-D-酒石酸鹽的(3S,4R)-對映異構體)，並分離如此生成的III'的順式異構體；5)任選地重結晶步驟4的產物；6)鹼化步驟4或5的產物，以生成步驟4或5的產物的游離鹼形式；7)使步驟6的產物與6-滷代己酸(CrQ0烷基酯(其中滷素優選是溴)接觸，以生成式(IV')的化合物(IV');其中R'是(C,-C8)烷基(優選乙基)；8)用(R)-奎寧環-3-醇和路易斯酸(例如四醇鈦(例如，Ti(OiPr)4(四異丙醇鈦)和Ti(OEt)4(四乙醇鈦))、TsOH(對甲苯磺酸)、K2C03和催化劑DMAP(催化性的4-二甲基氨基吡啶))在有機溶劑(例如甲苯)中處理7的產物，以生成式(V')的化合物9)使步驟8的產物的4-氨基脫保護(例如，用H2/Pd/C或甲酸銨/Pd),以生成6-[(3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-l-基]己酸(R)-奎寧環-3-基酯；10)用4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(例如，用￡0(31(1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亞胺)；HOBt(l-羥基苯並三唑)；HOSU(N-輕基琥珀醯亞胺)；HONB(N-羥基-5-降冰片烯-內-2，3-二甲醯胺)；氯甲酸異丁酯；新戊醯氯；DCC(二環己基碳二亞胺)使步驟9的產物醯化，以生成6-((3S，4R)-4-(4,基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-l-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯；11)任選地將步驟10的產物轉化為鹽。本發明一個更深入的方面是製備6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-l-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯或其鹽的過程，其包括l)將化合物4-氨基-3-甲氧基哌啶-l-甲酸乙酯轉化為鹽;2)將4-氨基-3-甲氧基哌啶-l-甲酸乙酯轉化為4-(二苯基氨基)-3-甲氧基哌啶-l-甲酸乙酯3)用鹼金屬的氫氧化物或氫化物處理4-(二苯基氨基)-3-甲氧基哌啶-l-甲酸乙酯，以生成3-甲氧基-N,N-二苯基哌啶-4-胺4)用手性拆分劑處理3-甲氧基-N，N-二苯基哌啶-4-胺，生成3-甲氧基-N,N-二苯基哌啶-4-胺的手性鹽，並分離如此生成的3-甲氧基-N,N-二苯基哌啶-4-胺鹽的順式異構體；5)任選地重結晶步驟4的產物；6)鹼化步驟4或5的產物，以生成步驟4或5的產物的游離鹼形式7)用6-溴代己酸乙酯使步驟6的產物烷基化，以生成6-((3S,4R)-4-(二苯基氨基)-3-甲氧基哌啶-l-基)己酸乙酯8)用(R)-奎寧環-3-醇酯化6-((3S，4R)-4-(二苯基氨基)-3-甲氧基哌啶-l-基)己酸乙酯，以生成6-((3S，4R)-4-(二苯基氨基)-3-甲氧基哌啶-l-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯9)使步驟8的產物的4-氨基脫保護，以生成6-[(3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-l-割己酸(R)-奎寧環-3-基酯；10)用4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸醯化步驟9的產物，以生成6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-l-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯；11)任選地將步驟10的產物轉化為鹽。在本發明的這一方面，優選步驟1的鹽是HC1鹽。在本發明的這一方面，優選步驟3的鹼金屬氫氧化物是KOH。在本發明的這一方面，優選步驟4的手性鹽是(+)-2，3-二苯甲醯基-D-酒石酸，它在與m'反應後生成(+)-2,3-二苯甲醯基-D-酒石酸鹽的(3S，4R)-對映異構體。在本發明的這一方面，優選步驟8的反應條件包括Ti(OiP)4(異丙醇鈦(IV))。在本發明的這一方面，優選步驟9的反應條件包括H2/Pd/C。在本發明的這一方面，優選步驟10的反應條件包括新戊醯氯。就本文所用的術語"垸基"包括具有指定碳原子數的烷基。烷基可以是直鏈的或支鏈的。"烷基"的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基，等等。如果碳原子數沒有指定，則所謂的"烷基"部分具有1至6個碳原子。術語"烷氧基"表示通過氧橋與母體分子部分相連的具有指定碳原子數的垸基。烷氧基的例子包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。術語"芳基"意為單環的芳香族碳環基(例如苯基)，其任選地與其它芳香烴環或非芳香烴環稠合或另外地相連。"芳基"包括其中至少一個環是芳香環的多稠環(例如1,2,3,4-四氫萘基，萘基)，其中每個環任選地被如下所述的基團單取代、雙取代或三取代；還包括非稠合的多環，例如聯苯基或聯萘基。本發明優選的芳基是苯基、l-萘基、2-萘基、茚滿基、茚基、二氫萘基、芴基、四氫化萘基或6,7，8，9-四氮-5H-苯並[a]環庚烯基。更優選的是苯基、聯苯基和萘基。最優選的是44苯基。本文所述的芳基是未取代的，或如所規定的在一個或多個可取代的位置被各種基團取代。例如此類芳基可任選地被下列基團取代例如Q-C6烷基、C，-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(Q-C6)烷基氨基、二(d-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C廣C6滷代烷基、C,-C6滷代垸氧基、氨基((VC6)垸基、單(d-C6)烷基氨基(C，-C6)烷基或二(d-C6)垸基氨基(C，-C6)烷基。術語"滷代垸氧基"是指被至少一個滷原子取代及任選地被至少一個另外的滷原子取代的烷氧基，其中每個滷素獨立地為F、Cl、Br或I。優選的卣素是F或C1。優選的滷代烷氧基含有l-6個碳原子，更優選l-4個碳原子，且更優選l-2個碳原子。"滷代垸氧基"包括全滷代烷氧基，例如OCF3或OCF2CF3。術語"雜芳基"是指含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的芳香環體系。該雜芳環可與一個或多個雜芳環、芳香烴環或非芳香烴環或雜環垸基環稠合或另外相連。雜芳基的例子包括，例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯並噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、噠嗪基、吡嗪基、異吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、噁唑基、鵬唑基、中氮茚基、餵唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、苯並[1,4]噁嗪基、三唑基、四唑基、異噬唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、異苯並二氫吡喃基、苯並二氫吡喃基、四氫異喹啉基、異二氫吲哚基、異苯並四氫呋喃基、異苯並四氫噻吩基、異苯並噻吩基、苯並噁唑基、吡啶並吡啶基、苯並四氫呋喃基、苯並四氫噻吩基、嘌呤基、苯並間二氧雜環戊烯基、三嗪基、蝶啶基、苯並噻唑基、咪唑並吡啶基、咪唑並噻唑基、二氫苯並異噁嗪基、苯並異噁嗪基、苯並噁嗪基、二氫苯並異噻嗪基、苯並吡喃基、苯並硫代吡喃基、色酮基、苯並二氫吡喃酮基(chromanonyl》吡啶基-N-氧化物、四氫喹啉基、二氫喹啉基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫香豆醯基(dihydrocoumarinyl)、二氫異香豆醯基(dihydroisocoumarinyl)、異吲哚酮基(isoindolinonyl)、苯並二噁垸基、苯並噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、噠嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氫n引哚基N-氧化物、異喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、酞嗪基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、異噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、n引唑基N-氧化物、苯並噻唑基N-氧化物、苯並咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯並硫代吡喃基S-氧化物、苯並硫代吡喃基S,S-二氧化物。優選的雜芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基和咪唑基。更優選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基和吲哚基。本文所述的雜芳基是未取代的，或如所規定地在一個或多個可取代的位置被各種基團取代。例如，此類雜芳基可任選地被下列基團取代例如C,-C6烷基、d-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、艄基、氨基、單(CrC6)烷基氨基、二(CrQs)烷基氨基、(:2-(:6烯基、C2-C6炔基、C,-Q滷代烷基、d-C6滷代烷氧基、氨基(C,-C6)垸基、單(C,-C6)烷基氨基(C,-C6)烷基或二(C，-Q)垸基氨基(d-C6)垸基。術語"雜環烷基"是指含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的環或環體系，其中該雜原子在非芳香環上。該雜環烷基環任選地與其它雜環垸基環和/或非芳香烴環和/或苯環稠合或另外地相連。優選的雜環烷基具有3至7個環原子。更優選的雜環烷基具有5或6個環原子。雜環烷基的例子包括，例如氮雜-二環[2.2.2]辛基、氮雜-二環[3.2.1]辛基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S,S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、高哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S，S-二氧化物、噁唑啉酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫啼啶基、二氣吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻吩基S-氧化物、四氫噻吩基S,S-二氧化物和高硫代嗎啉基S-氧化物。優選的雜環烷基包括氮雜-二環[2.2.2]辛基、氮雜-二環[3.2.1〗辛基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、S,S-二氧硫代嗎啉基、嗎啉基、和咪唑烷基。更優選的是氮雜-二環[2.2.2]辛基、氮雜-二環[3.2.1〗辛基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基和嗎啉基。本文所述的雜環基團是未取代的，或如所規定的在一個或多個可取代的位置被各種基團取代。例如，此類雜環基團可任選地被下列基團取代，例如，CrQ烷基、d-Q烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(d-C6)烷基氨基、二(C,-Q)烷基氨基、QrQ5烯基、C2-C6炔基、CrC6滷代垸基、CrC6滷代烷氧基、氨基(d-C6)垸基、單(CrC6)垸基氨基(d-C6)烷基、二(d-Q)烷基氨基(d-C6)烷基或-0。術語"藥學上可接受的鹽"或"其藥學上可接受的鹽"是指從藥學上可接受的無毒酸或鹼(包括無機酸和鹼以及有機酸和鹼)所製備的鹽。既然本發明的化合物是鹼性的，那麼該鹽就可從藥學上可接受的無毒酸製備。適合於本發明地化合物的藥學上可接受的酸加成鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、穀氨酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽等等。優選的酸加成鹽是氯化物和硫酸鹽。在最優選的方面，西沙必利的結構和/或功能類似物作為游離^E或單鹽酸鹽或二鹽酸鹽給藥。本文所用的術語"治療"，無論是名詞或動詞，均包括使用該化合物或包括該化合物的藥學組合物的預防性給藥(預防)以及為了減輕或消除本文所提到的疾病或障礙的補救性治療。預防性給藥旨在疾病的預防並可用於治療患有一種或多種本文所述疾病或有患病風險的受試者。因此，本文所用的術語"治療"或其派生的表達，包括當本發明的活性成分預防性給藥或在該活性成分給藥要治療的疾病狀態發作後給藥時，部分或完全地抑制所述的疾病狀態。"預防"是指將活性成分給予哺乳動物以保護該哺乳動物免予罹患本文所述的任何疾病以及其它疾病。本文所用的術語"治療有效量"是指為了達到理想的治療效果所需的用量，例如1)足以減輕反流疾病的用量，2)足以減輕噁心和嘔吐的用量，或3)足以減輕胃腸運動功能異常所引起病症的用量。西沙必利的結構和/或功能類似物的治療有效量包括在上述劑量和給藥次數方案中。"哺乳動物"可以是，例如小鼠、大鼠、豬、馬、兔、羊、牛、貓、狗或人。在一個優選的方面，哺乳動物是指人。術語"個體"的定義是被給予本發明的化合物的單個哺乳動物。該哺乳動物可以是，例如小鼠、大鼠、豬、馬、兔、羊、牛、貓、狗或人。在一個優選的方面，該個體是人。術語"酯化西沙必利"意為本發明的治療性化合物，它們是西沙必利的結構和/或功能類似物，含有可水解基團，通常是酯，該酯並不減弱這些化合物提供治療效益的能力，但能使這些化合物更容易被水解酶尤其是血清和/或細胞溶質酯酶降解，而且它降低了細胞色素P-450藥物解毒系統與西沙必利化合物之間的相互作用。酯酶介導的酯化西沙必利化合物的代謝降低了細胞色素P-450藥物解毒系統在西沙必利代謝中的作用，並減少或消除了西沙必利引起的不良反應。本文所用的術語"結構類似物"意為所述的化合物與母體化合物具有共同的結構特徵。例如，西沙必利的結構類似物可能具有一種或多種母體西沙必利化合物所具有的結構特徵，例如通過醯胺連接基與哌啶環連接的取代芳環，但以其它方式在結構上不同，例如增加或減少一個或多個其它的化學部分。本文所用的術語"功能類似物"意為所述的化合物與母體化合物具有共同的功能特徵。例如，西沙必利的功能類似物可能具有(若有的話)西沙必利所具有的個別結構特徵，但影響類似的功能，例如5-HTV激動作用。術語"不良反應"包括但不限於胃腸功能紊亂例如腹瀉、腹部絞痛和腹部不適；疲勞；頭疼；收縮壓升高；死亡；室性心動過速；心室纖維性顫動；尖端扭轉性室性心動過速；QT間期延長；心率增加；神經和中樞神經系統障礙；以及西沙必利與其它同時使用藥物的相互作用，這些其他藥物例如但不限於地高辛(digoxin)、地西泮(diazepam)，乙醇、硝苄香豆素(acenocoumarol)、西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、撲熱息痛(paracetamol)以及普萘洛爾(propranolol)。本文所用的術語"胃食管反流病"意為引起胃容物向上反流至食管的那些病症的發生和症狀。本文所用的術語"引起止吐效應"和"止吐治療"意為減輕或預防因致吐性癌症化療或放射治療所自發或與其相關的噁心和嘔吐症狀。本文所用的術語"治療胃腸運動功能異常引起的症狀"意為治療與此病相關的症狀和病症，此病症包括但不限於胃食管反流病、消化不良、胃輕癱、便秘、術後腸梗阻以及小腸假性梗阻。本文所用的術語"促動力"意為胄腸道內蠕動乃至經過胃腸道運動的增強。本文所用的術語"消化不良"意為特徵為作為原發性胃腸功能障礙的症狀或其它功能障礙例如闌尾炎、膽囊失調或營養不良的併發症出現的消化能力或功能受損。本文所用的術語"胃輕癱"意為由胃部運動異常引起的胃部癱瘓，或諸如糖尿病、進行性系統性硬化症，祌經性厭食症或肌強直性營養不良的疾病的併發症。本文所用的術語"便秘"意為特徵為由小腸肌張力缺乏或小腸痙攣引起的排便次數減少或排便困難的病症。本文所用的術語"術後腸梗阻"意為因手術後肌張力破壞引起的腸梗阻。本文所用的術語"小腸假性梗阻"意為特徵為便秘、疝氣痛和嘔吐但沒有實際梗阻跡象的病症。化合物的製備雖然西沙必利各種類似物的化學合成可按照1983年4月3曰公開的歐洲專利申請第0,076,530A2號、WO01/093849、美國專利第4,962,115號、第5,057,525號以及VanDaele等人，DrugDevelopmentRes.8:225-232(1986)(其內容整體引入本文作為參考)所述的方法進行，本發明的化合物優選根據方法3-6的公開內容而製備。本發明通過遵循這些方法的一些實施例進一步說明。這些方法和實施例不應被解釋為將本發明的範圍或精神限制於其中所述的具體步驟。本領域專業技術人員將會認識到，為了生產本發明所包括的化合物，可以改變初始原料及採用額外的步驟，正如以下實施例所證明。本領域專業技術人員也將認識到，可能有必要採用不同的溶劑或試劑來實現上述的一些轉化作為。在某些情況下，也許有必要保護反應官能團以實現上述的轉化作用。一般而言，這種對保護基的需要，以及連接和脫除此類基團所需的條件，對有機合成領域的專業技術人員將是顯而易見的。當釆用保護基吋，可能需要脫保護步驟。適當的保護基以及保護和脫保護的方法，例如T.Greene在屍rofe"/wgOow;wz'wOr^z"/c^"決esz'j(有機合成中的保護基)中所述的那些，是本領域內眾所周知和理解的。除非另行說明，所有試劑和溶劑均是標準商業級且其使用不用經進一步純化。進行反應的合適氣氛例如空氣、氮氣、氫氣、氬氣等，對於本領域專業技術人員將是很顯而易見的。方法l:6-f(38.410-4-(4-氨基-2-氯-6-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基記酸00-奎寧環-3-基酯的製備步驟1:4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌啶-l-甲酸乙酯(l)的合成ooNOEtBnBr,K2C03，Kl(^"NOEt^,丫DMF.ABn2NOCH3OCH3外消旋向外消旋4-氨基-3-甲氧基哌旋-l-甲酸乙酯(l摩爾份數)的DMF溶液分別加入苄基溴(約2.2摩爾份數)、碳酸鉀(約2.4摩爾份數)和碘化鉀(約0.2摩爾份數)。將反應物加熱至約80'C(在本說明書中，希臘字母德爾塔或"A"是指加熱)。約6小時後，緩慢地用水稀釋(約12體積份數)反應物並用例如乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，然後用無水Na2S04乾燥。隨後將溶劑過濾並濃縮，即得橘黃色油狀的化合物l(l摩爾份數)。步驟2.N,N-二苄基-3-甲氧基哌啶-4-胺(2)的合成oN人OEtNa。H''Pr0Hr^NHBn2NABn2N'OCH3OCH312向化合物l的溶液加入NaOH(約IO摩爾份數)的異丙醇溶液，將混合物攪拌和加熱至回流。約3至約5小時後，將反應物冷卻至室溫，通過旋轉蒸發除去醇溶劑。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層再用無水Na2S04進行乾燥。隨後將溶劑過濾並濃縮，即得粗油，在Si02(CH2CI2:MeOH:NH4OH;約15:1:0.01)上純化，即得化合物2。步驟3.(3S，4R)-N,N-二苄基-3-甲氧基哌啶-4-胺(3)的合成、NH1.(+)-DBT,EtOH/H20廣NH+Bn2N、"Bn2N2.formulaseeoriginaldocumentpage51OCH33將(+)-2，3-二苯甲醯基-D-酒石酸(約1.2重量份數)溶於乙醇，再緩慢地加入至化合物2(約1重量份數)的溶液中。緩慢地加熱該溶液，然後使其冷卻至室溫以結晶出鹽產物。將此鹽過濾並用EtOH7H20洗滌，然後懸浮於水中並加入NaOH水溶液(7%,wt/wt)鹼化，直至pH值約為12。於室溫下劇烈地攪拌該懸浮液並濾去固體，用水洗滌和真空乾燥，即得順式異構體3。步驟4.6-((3S，4R)-4-(二苄基氨基)-3-甲氧基呢啶-l-基)己酸乙酯(4)的合成CNH溴代己酸乙酷,，JK2C03，KI，DMF.A'—formulaseeoriginaldocumentpage51向化合物3(1摩爾份數)的DMF溶液中分別加入溴代己酸乙酯(約1.2摩爾份數)、碳酸鉀(約1.4摩爾份數)和碘化鉀(約0,2摩爾份數)。然後將反應物加熱至80。C。約8小吋之後，緩慢地用水(約12體積份數)稀釋該反應物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，然後用無水Na2S04乾燥。隨後加以過濾並濃縮即得粗製產物。在SiCb上純化即得烷基化物4。步驟5.6-((3S，4R)-4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌啶-l-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯(5)的合成formulaseeoriginaldocumentpage51將四乙醇鈦加入至化合物4(1摩爾份數)和(R)-(-)-3-奎寧醇(1摩爾份數)在甲苯中的混合物中。將反應混合物裝入迪安-斯達克裝置(dean-starkapparatus),然後加熱至約90°C並施加部分真空(根據需要再另外加入甲苯以維持所需的溶劑液面)。將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋反應物，然後將水加入至生成的混合物中。分出有機層，用鹽水洗滌，用無水Na2S04乾燥，過濾和濃縮。在Si02上純化即得富含對映異構體的化合物5。步驟6.6-((3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-,基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯(6)的合成將化合物5(1摩爾份數)的EtOH溶液加入含鈀碳催化劑(約0.2摩爾份數)的反應燒瓶中。然後該混合物被抽出空氣，再使用常壓H2置於氫解條件下。反應完成時，用硅藻土墊濾去鈀然後用EtOH洗滌。通過旋轉蒸發濃縮濾液，即得化合物6。步驟7.6-((3S,4R)-4-(4-氨基-2-氯-6-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(10-奎寧環-3-基酯(7)的合成於約0。C下向例如氯甲酸乙酯(l摩爾份數)的THF溶液中分批加入苯甲酸(1摩爾份數)。任該混合物升溫至室溫約1小時，然後冷卻至約0°C並逐滴加入化合物6的溶液(1摩爾份數)。任該反應物升溫至室溫。反應完成時，加入飽和NaHC03溶液終止反應並以EA萃取。用鹽水洗滌有機層，用無水Na2S04乾燥，過濾和濃縮，即得所需產物7。方法2:6-((33,411>4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯(或6-[411-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-甲氧基-哌啶-l-基]-己酸1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3'11-基酯；ATI-7505)的合成在酸性條件下，l-苄基哌啶-4-酮(l)與氫溴酸在乙酸存在條件下反應以生成N-苄基-3-溴哌啶-4-酮(2)。用甲醇鈉和甲醇溶液處理化合物2，即得-苄基-4,4-二甲氧基哌啶-3-醇(3)。[P-氨基的存在否定了Favorskii型反應的可能性。]羥基的甲基化是通過使用氫化物鹼實現的，然後在作為溶劑的DMF存在下用碘甲烷處理，即得化合物4。formulaseeoriginaldocumentpage54隨後使用1%硫酸在加熱條件下進行縮醛水解即得哌啶5，然後可使用例如氰基硼氫化鈉和乙酸銨在甲醇中進行哌啶5的還原性氨基化，生成1-苄基-3-甲氧基哌啶-4-胺(6)。此時，可採用手性拆分技術處理化合物6。這一步可通過使用例如(+)-DBT或其它酒石酸變體在適當溶劑存在條件下完成，即得全部不對稱的純化合物7。化合物7中伯胺的Boc基保護可通過使用Boc酐在THF溶劑存在條件下實現，以獲得化合物8。通過在甲醇中用Pd/C在常壓氫氣存在條件下的氫解進行脫苄基化反應為烷基化步驟創造了條件。在弱鹼和DMF存在條件下處理6-溴己腈即得化合物10。在稀酸存在條件下用(R)-奎寧醇進行腈向酯的轉化，即得化合物ll。隨後用TFA脫除Boc基即得游離胺，後者在偶聯劑例如氯甲酸乙酯(和更優選氯甲酸異丁酯)存在條件下與必需的苯甲酸進行偶聯反應，即得ATI-7505,為純的對映異構物。1.6-沒代己酸乙ffiformulaseeoriginaldocumentpage55可選的是，可使用6-溴代己酸乙酯在弱鹼存在條件下進行化合物9的烷基化。隨後脫除Boc基即得化合物14。使用(R)-奎寧醇和四乙醇鈦的甲苯溶液對化合物14進行鈦催化的酯基轉移作用，即得ATI-7505。Carlsburg酯酶將使S-構型的酯水解，而不影響R構型的酯。因此，用Carlsburg酯酶處理化合物15的非對映異構體混合物，也可生成ATI-7505。方法3:6-((38,411)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯二鹽酸鹽一ATI-7505二鹽酸鹽的可選合成方法formulaseeoriginaldocumentpage55OCH3OCH3在劇烈攪拌的同時，將氯化氫的二乙醚溶液(約1.4摩爾份數)緩慢地加入至哌啶氨基甲酸酯溶液(約l.O摩爾份數)中。攪拌該混合物約8小時後加以過濾並用二乙醚洗滌。進一步用二氯甲烷和二乙醚(約l.l體積比)洗滌該白色固體以除去雜質，隨後在真空下乾燥，即得為白色固體的外消旋哌啶氨基甲酸酯鹽酸鹽。formulaseeoriginaldocumentpage56於室溫下將苄基溴(約2，2摩爾份數)加入至哌啶鹽酸鹽(約1.0摩爾份數)、碳酸鉀(K2C03，約2.4摩爾份數)和碘化鉀(KI，約O.l摩爾份數)在二甲基甲醯胺中的混合物中。將反應混合物加熱至約75°C。約18小時後，將反應物冷卻至室溫，用水稀釋及用乙酸乙酯(EA)萃取。用鹽水洗滌有機層然後用無水硫酸鈉(Na2S04)乾燥。隨後進行真空過濾和濃縮，即得粗油產物。通過加入異丙醇和水(約1:1體積比)的混合物並攪拌使產物析出。真空過濾後，即得為白色固體的二苄基氨基哌啶。oformulaseeoriginaldocumentpage56OCH3OCH3於室溫下將氫氧化鉀(約10摩爾份數)分批加入至攪拌中的二苄基氨基氨基甲酸酯(約l.O摩爾份數)的異丙醇溶液中，攪拌該混合物並加熱至回流。約5小時之後，將反應物冷卻至室溫，在真空下除去約一半體積的溶劑。用水稀釋該反應混合物並用乙酸乙酯萃取。鹽水洗漆之後，用無水Na2S04乾燥產物。隨後進行真空過濾，即得為半固體的哌啶。廣"(+)-DBT,MeOH/H20,AOCH3。CH3手絲齊分3,^二欺/t，齊始將(+)-2，3-二苯甲醯基-D-酒石酸[(+)-DBT;約l.O摩爾份數]溶於甲醇中，並緩慢地加入經加熱(約70。C)的二取代哌啶(約1.0摩爾份數)在甲醇和水(約1:1體積比)中的溶液。在此溫度下攪拌該混合物約1小時再撤去熱源並於室溫攪拌數小時，例如約16小時。通過真空過濾收集鹽產物並用甲醇和水(約1:1體積比)淋洗。收集濾餅並用與上相同的步驟再重結晶兩次。將濾餅懸浮於水中並加入1N氫氧化鈉(至pH值約12)。於室溫將生成的懸浮液攪袢約3小時，然後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，過濾和濃縮，即得為白色固體的富含對映異構體3，4-二取代哌啶產物。formulaseeoriginaldocumentpage57BnW'S^^K2C03,Kl,DMF,ABn2N"'^^06CH3d)CH3向哌啶(約l.O摩爾份數)、K2C03(約1.2摩爾份數)和KI(約奪爾份數)在DMF溶劑中的混合物緩慢地加入6-溴代己酸乙酯(約l爾份數)。於約70。C將反應物攪拌、加熱約10小時，然後冷卻至室溫並用水稀釋和用乙酸乙酯萃取。分出有機層，用鹽水洗滌，最後用無水Na2S04乾燥。隨後進行過濾與濃縮，即得粗汕產物。以快速柱色譜(例如體積比為1:1的己烷:乙酸乙酯)純化該粗製產物，即得為淡褐色油狀的產物。Bn2N、、、S^^OTi(0印4，甲苯，△OCH3OCH3於室溫向上述哌啶酯(約l.O摩爾份數)和(3R)-奎寧醇(約4.0摩爾份數)的混合物加入四乙醇鈦(IV)(約1.0摩爾份數)。將反應物加熱至約85。C並減壓以除去任何逸出的乙醇。約18小時之後，將反應物冷卻至室溫，然後用乙酸乙酯稀釋並用水終止反應。用鹽水洗滌有機層並用無水Na2S04乾燥。濃縮之後，以快速柱色譜(例如，CH2Cl2:MeOH:NH40H之比約為100:10:1)純化該粗製油，即得為清亮油狀的產物。CN^^^-^Vs/^y。'.,^^s！NH4C02，Pd/C，MeOH,Ar^N^^^^^-^vO'y/^JI&〕-\力X&Bn2N6CH36CH3向含鈀碳催化劑的反應燒瓶中加入上述二苄基哌啶酯(約1.0摩爾份數)的甲醇溶液，並向此混合物中加入甲酸銨(約4摩爾份數)。將反應物加熱至回流，約10小時之後，將該反應燒瓶冷卻至室溫並將鈀碳催化劑濾去(例如通過硅藻土墊)。將濾液濃縮為油，以快速柱色譜純化(例如Si02:CH2Cl2:CH30H:NH40H之比約為150:10:1)，即得為黃色油狀的氨基哌啶酯產物。於室溫向攪拌中的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(約1.2摩爾份數)和三乙胺(約2.2摩爾份數)的四氫呋喃(THF)溶液中緩慢地加入氯甲酸異丁酯(約1.2摩爾份數)。約30分鐘之後，將哌啶酯(約.0摩爾份數)的THF溶液加入至該預製的混合酐中。於室溫攪拌該反應物約14小吋，然後用碳酸氫鈉飽和溶液稀釋。用例如乙酸乙酯萃取出產物，將分出的有機層進一步用鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。經過濾與濃縮即得ATI-7505游離鹼。將ATI-7505游離鹼溶於乙醇和異丙醇(約l:l體積比)，並在冰浴中冷卻。向此冰冷的溶液緩慢地加入濃鹽酸並任其升溫至室溫。於室溫攪拌約7小時之後，過濾出固體並用乙醇和異丙醇(約1:1體積比)洗滌，即得濾餅。將濾餅重新懸浮於乙醇中，然後加熱至回流。仍該攪拌溶液升溫至室溫並重結晶。真空濾出產物並用乙醇淋洗，然後在真空下乾燥，即得為白色固體的ATI-7505二鹽酸鹽。方法4:6-((38，411)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯二鹽酸鹽—ATI-7505二鹽酸鹽的可選合成方法formulaseeoriginaldocumentpage59向(3R)-奎寧醇在二氯甲烷中的混合物中逐滴加入6-溴己醯氯。將反應混合物加熱至回流，約18小時之後將反應物冷卻至室溫。將未反應的(3R)-奎寧醇濾去，並向濾液中加入二乙醚以沉澱出所需產物。在真空下濾出產物並用CH2Cl2和二乙醚(約1:1體積比)洗滌即得為白色固體的產物。formulaseeoriginaldocumentpage59將二苄基氨基哌啶(約l.O摩爾份數)加入6-溴烷醯基酯(約1.0摩爾份數)和碳酸鉀(約2.2摩爾份數)在DMF溶劑中的混合物。於約70。C攪拌該反應混合物約11小時，然後冷卻至室溫，用碳酸氫鈉飽和溶液稀釋。用乙酸乙酯萃取出產物。隨後用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮即得為無色油狀的產物。formulaseeoriginaldocumentpage59向含鈀碳催化劑的反應燒瓶中加入上述二苄基哌啶酯(約1.0摩爾份數)的甲醇溶液，向此混合物加入甲酸銨(約4摩爾份數)。將反應物加熱至回流，約10小吋之後，將反應燒瓶冷卻至室溫並濾去鈀碳催化劑，例如通過硅藻土墊。將濾液濃縮為油，以快速柱色譜純化(例如Si02:CH2Cl2:CH30H:NH40H之比約為150:10:1)，即得為黃色油狀的氨基哌啶酯產物。formulaseeoriginaldocumentpage59於室溫向攪拌的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(約1.2摩爾份數)和三乙胺(約2,2摩爾份數)的四氫呋喃(THF)溶液中緩慢地加入氯甲酸異丁酯(約1.2摩爾份數)。約30分鐘之後，將哌啶酯(約1.0摩爾份數)的THF溶液加入至預製的混合酐中。於室溫將反應物攪拌約14小時，然後用碳酸氫鈉飽和溶液稀釋。用例如乙酸乙酯萃取出產物，進一步用鹽水洗滌分出的有機層並用無水硫酸鈉乾燥。過濾與濃縮，即得ATI-7505游離鹼。濃HCI異W怖，EtOH將ATI-7505游離鹼溶於乙醇和異丙醇(約1:1體積比)，並在冰浴中冷卻。向此冰冷的溶液中緩慢地加入濃鹽酸，任其升溫至室溫。於室溫攪拌約7小時後，濾出固體並用乙醇和異丙醇(約1:1體積比)洗滌，即得濾餅。將濾餅重新懸浮於乙醇中，然後加熱至回流。任攪拌中溶液升溫至室溫並重結晶。在真空下濾出產物並用乙醇淋洗，然後在真空下乾燥，即得為白色固體的ATI-7505二鹽酸鹽。方法5:6-((33，411)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-l-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯二鹽酸鹽一ATI-7505二鹽酸鹽的可選合成方法HO,,,^\苄基漠ISN,CH2CI2將苄基溴(約1.2摩爾份數)加入至(3R)-奎寧醇(約1.0摩爾份數)的二氯甲垸溶液中。將該反應物於室溫攪拌約4小時，然後過濾和用二氯甲烷淋洗即得為白色固體的產物。formulaseeoriginaldocumentpage60將6-溴己醯氯(約1.1摩爾份數)加入至苄基保護的(3R)-奎寧醇(約l.O摩爾份數)溶液中，將該反應混合物加熱至約60°C。約12小時之後，將反應物冷卻至室溫，加入二乙醚析出產物。真空過濾，用乙醚淋洗和乾燥之後即得為無定形固體的產物。formulaseeoriginaldocumentpage61將哌啶(約l.O摩爾份數)、垸醯基滷酯(約l.O摩爾份數)和三乙胺(約2.0摩爾份數)在DMF溶劑中的混合物於約60。C加熱約6小時。然後將反應物冷卻至室溫，並用碳酸氫鈉飽和溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌及用無水硫酸鈉乾燥之後，將有機層濃縮，即得為清亮油狀的產物。formulaseeoriginaldocumentpage61ISOCH3向含鈀碳催化劑的反應燒瓶中加入二苄基哌啶酯(約1.0摩爾份數)的甲醇溶液，並向此混合物中加入甲酸銨(約4摩爾份數)。將反應物加熱至回流。約10.小時之後，將反應燒瓶冷卻至室溫並濾出鈀碳催化劑，例如通過硅藻土墊。將濾液濃縮即得油，隨後以快速柱色譜純化(Si02:CH2Cl2:CH30H:NH40H之比約為150:10:1)，即得為黃色油狀的氨基哌啶酯產物。formulaseeoriginaldocumentpage61議，l'報異丁怖，TEA,THFOCH3於室溫向攪拌的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(約1.2摩爾份數)和三乙胺(約2.2摩爾份數)的四氫呋喃(THF)溶液中緩慢地加入氯甲酸異丁酯(約1.2摩爾份數)。約30分鐘之後，將哌啶酯(約1.0摩爾份數)的THF溶液加入至預製的混合酐中。將反應物於室溫攪拌約14小時，然後用碳酸氫鈉飽和溶液稀釋。用例如乙酸乙酯萃取出產物，進一步用鹽水洗滌分出的有機層，然後用無水硫酸鈉乾燥。過濾與濃縮即得ATI-7505游離鹼。將ATI-7505游離鹼溶於乙醇和異丙醇(約1:1體積比)並在冰浴中冷卻。向此冰冷的溶液中緩慢地加入濃鹽酸，然後任其升溫至室溫。於室溫攪拌約7小時之後，濾出固體並用乙醇和異丙醇(約1:1體積比)洗滌，即得濾餅。將濾餅重新懸浮於乙醇中，然後加熱至回流。任此攪拌溶液升溫至室溫並重結晶。在真空下濾出產物並用乙醇淋洗，然後在真空下乾燥，即得為白色固體的ATI-7505二鹽酸鹽。方法6:6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-l-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯二鹽酸鹽一ATI-7505二鹽酸鹽的可選合成方法。雖然下面方法6的示例性合成過程標出了特殊的反應條件，但這些特殊條件不應被解釋為限制該方法的範圍。本領域專業技術人員將會認識到，此方法的反應條件可以改變，包括但不限於所用的反應時間、溫度和溶劑。反應產率(若指明)也是示例性的，因此對於每個過程以及每組反應條件，反應產率也可以改變。formulaseeoriginaldocumentpage63順式哌啶統基甲酸酯(+》DBTformulaseeoriginaldocumentpage63a)NaOH水淋液b)6"浪代己酸乙酷formulaseeoriginaldocumentpage63KI，1.67KgK2C03，48.7KgN-甲基吡咯烷酮(NMP)，200KgEA(乙酸乙酯)，360Kg水，600kg異丙醇(IPA)/水(1:1w/w)，250Kg步驟將順式哌啶氨基甲酸酯(24Kg,1當量)和K2C03(48.7Kg,6當量)加入至反應器中，然後將NMP(200Kg)加入該反應器中。將該混合物於室溫攪拌15分鐘。將KI(1.67Kg，0.1當量)加入該反應器中，然後加入苄基溴(37.8Kg,2.2當量)並於60分鐘內升溫至75°C。約4小吋後取樣分析反應混合物；預計的反應時間為約7-9小時。當認為反應已完成吋，加水(350Kg)至該反應器中並用EA萃取(120Kg;3次)。收集EA層並用水(200Kg;3次)洗滌EA層。於70。C將EA層濃縮至固體。將IPA/zK(1:1，200Kg)加入該反應器中並加熱該反應器至約75-80°C。於75-80°C分批添加25Kg的IPA/水(1:1)直至獲得清亮的溶液。將反應混合物緩慢地冷卻至5°C。經過濾收集固體並於約60°C乾燥濾餅，以獲得C2(31.7Kg;82%產率)。示例性批次的HPLC純度為99.3%。b.C3的合成原料KOH，56.3KgIPA，200KgDCM(二氯甲烷)，550Kg水，1300KgC2，32Kg將C2(32Kg，1當量)、KOH(56.3Kg,12當量)和IPA(200Kg)加入反應器。將反應混合物加熱至回流溫度(約82°C)。約4小吋後取樣分析反應物；預計反應時間為約4-5小時。反應完成之後，於50。C蒸餾除去IPA。將DCM(230Kg)和水(700Kg)加入該反應器並收集DCM層和水層。用DCM(160K;2次)反萃取水層，並合併DCM層。用水(200Kg;3次)洗滌DCM層並於70°C濃縮DCM層，即得油狀的C3，不分離(假設產率為100%)即進行下一步驟。c.順式AMP酒石酸鹽的合成原料將甲醇(260Kg)和水(130Kg)加入至含有獲自上述步驟的C3之反應器中。於70°C將已溶於130Kg甲醇的(+)-DBT(15.2Kg)力l]入至該反應器中，最好是在60分鐘之內。添加部分甲醇(70Kg)以確保獲得清亮的溶液，然後冷卻該反應混合物至50°C。該產物將於50°C左右出現；緩慢地冷卻至約10。C再進行過濾。經過濾收集固體，並優選檢驗對映異構體過量值(ee)和固體含量。將該固體置入反應器中。將MeOH/水(5:1，600Kg)加入至該反應器中並加熱該混合物至70。C。可再加入一些MeOH/7jC(5:1)以獲得清亮溶液，然後冷卻該反應混合物至50°C。緩慢地冷卻該混合物至10。C，然後經過濾收集固體。於約60。C乾燥濾餅。在此示例性過程中，獲得順式AMP'/2(+)-DBT(12.6Kg，31%重量產率和62%理論產率)，HPLC純度為99.8。/。，ee值為97.90/0。d.順式AMP游離鹼的合成C^H1/2(+)-DBT廣NHJag.NaOH,,lJ-三~^->Bn2N、6CH36CH3順式AMP酒石酸鹽游離鹼腿順式AMP1/2DBT，10g，0.0279摩爾異丙醚(IPE)，50ml水，50ml45°/。NaOH，7.2g，0.18摩爾'將哌啶(+)-二苯甲醯基酒石酸鹽(10.00g;0.0279摩爾)懸浮於30ml水和50mlIPE中並劇烈攪拌。逐滴加入45%氫氧化鈉(7.2g;0.18摩爾)直至固體溶解。將IPE層用水洗滌(10ml;2次)並濃縮，即得為白色固體的粗製游離鹼化合物(7.20g)。e.C5的合成formulaseeoriginaldocumentpage66原料游離鹼，7.2g,0.0232摩爾6-溴代己酸乙酯，4.76g,0.0214摩爾碳酸鉀，5.77g，0.0418摩爾碘化鉀，1.39g，8.37毫摩爾DMF(二甲基甲醯胺)，30ml異丙醚(IPE)，50ml水，50ml。J將游離鹼(7.2g)、6-溴代己酸乙酯(4.75g;0.0214摩爾)、碳酸狎(5.77g;0.0418摩爾)、碘化鍾(1.39g;8.37毫摩爾)以及DMF(30ml)加入反應器中。將該反應混合物加熱至70°C並繼續加熱1小時，以HPLC監測反應是否完成。l小時之後，將反應物冷卻至室溫並用30ml水和50mlIPE終止反應。用水洗滌(10ml;2次)IPE層。濃縮，即得為黃色油狀的粗製化合物C5(9.10g)。f.C6的合成Ti(OiP)4(異丙醇鈦(IV))，1.16g，4.08毫摩爾甲苯，120ral異丙醚，60ml水，80ml步驟邊攪拌邊將C5(9.10g;0.0201摩爾)、(R)-3-奎寧醇(5.20g;0.0409摩爾)、Ti(OiP)4(1.16g;4.08毫摩爾)和甲苯(120ml)加入反應器。反應器配有填料柱(24/40;15cm長)和短通道(24/40)。加熱該反應器直至EtOH、IPA和甲苯被蒸出(油浴溫度160。C)。以HPLC監測反應混合物以判斷反應是否完成。在此示例性合成過程中，HPLC顯示初始原料己被完全耗盡。降低壓力以便於脫除甲苯。將反應物冷卻至室溫並用40ml水和60mlIPE終止反應，然後用水(20ml;2次)洗滌IPE層和濃縮，即得黃色汕狀化合物的粗製C6(11.70g)。g.C7的合成formulaseeoriginaldocumentpage67原料C6，11.70g，0.0220摩爾5%Pd/C，1.0gIPA，30ml將C7(11.70g)、5。/oPd/C(1.0g)和IPA(30ml)加入氫化反應器(N2惰性氣體；H2為5大氣壓)。在70。C水浴內將該混合物攪拌和加熱7小時。以HPLC和TLC監測反應混合物以判斷反應是否完成，結果顯示初始原料已被完全耗盡。將反應物冷卻至室溫並通過硅藻土墊過濾，用IPA淋洗。將濾液濃縮即得粗製的6.66gC7油。h.ATI-7505鹼的合成原料4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸，5.0g，0.0249摩爾THF，30g三乙胺，4.7g，0.0465摩爾新戊醯氯，2.7g，0.0225摩爾C7，6.66g，0.0189摩爾二乙基酮(DEK),100ml32%HCL水45%NaOH步驟將新戊醯氯(2.7g;0.0225摩爾)於室溫逐滴加至4-氨基-5-氯誦2-甲氧基苯甲酸(5.0g;0.0249摩爾)和三乙胺(4.7g;0.0465毫摩爾)的THF(20g)溶液中。一加入該反應物就變濁，60分鐘之後，將C7(6.66g;0.0189摩爾)的THF(10g)溶液加入至此預製的混合酐中並於室溫下攪拌。HPLC和TLC顯示初始原料已被耗盡。用水(40ml)和DEK(40ml)終止反應，加入32%HC1直至pH=4.0。將合併的有機層用水洗滌(10ml;2次)，並收集水層。將DEK(60ml)加入水層中，並加入45。/。NaOH直至p1^12。萃取、分離並排盡水層。將合併的有機層用水洗滌(10ml;2次)和濃縮，即得12.0化黃色油狀的ATI-7505鹼。i.ATI-7505的合成formulaseeoriginaldocumentpage69ATI-7505鹼，12.01g乙醇(EtOH)，50mlIPA，70ml32%HCL將12.01g的ATI-7505鹼粗製產物溶於50mlEtOH。邊攪拌邊緩慢地加入濃度為32%的HCl直至pH=4.1。攪拌約6小時後，加入50mlIPA並將反應物攪拌2小時。濾出固體並用20mlIPA淋洗。將固體乾燥至恆重，即得9.71g為白色固體的ATl-7505。HPLC純度為98.65%。實施例l6-[4R-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯氨基)-3S-甲氧基-哌啶-l-基]-己酸1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3'11-基酯二鹽酸鹽的製備H2N外消旋去甲西沙必利0「NH,formulaseeoriginaldocumentpage69將(-)-2,3-二苯甲醯基-L-酒石酸((-)-DBT，約1重量份數)溶於乙醇並過濾以除去殘餘顆粒。另外，將外消旋去甲西沙必利(約0.8重量份數)溶於乙醇和水的混合物，然後過濾。將濾液加熱至約75。C，然後加入(-)-DBT溶液。於此溫度攪拌約30分鐘後，將該混合物緩慢地冷卻數小時至約5。C，以真空過濾收集產物鹽，並用EtOH/H20混合物洗滌。如前通過加熱至約79。C再緩慢地冷卻至約5。C的方式，將濾餅從EtOH/H20中重結晶出來。在真空過濾器上收集產物並用EtOH/H20洗滌，即得濾餅。將該濾餅懸浮於水中，月37%(W/W)水溶液NaOH將pH調節至約12。於室溫將生成的懸浮液攪拌約3小時，然後在真空下過濾，並用水洗滌固體物質並在真空下乾燥。然後採用與上述通用步驟相同的步驟，用(-)-DBT再次處理產物以形成鹽。然後將分離的鹽用NaOH水溶液中和。在過濾器上分離該產物並如前一樣乾燥，即得(+)-去甲西沙必利鹼(約0.25重量份數))。手性HPLC分析的e.e.值為約100%(+)-去甲西沙必利。旋光度為約+5°(甲醇；25。C和589nm)，證實了去甲西沙必利的正旋異構體(positiveisomer)。步驟2:6-溴代己酸乙酯的偶聯將(+)-去甲西沙必利(約1重量份數)、碳酸鉀(約0.48重量份數)和碘化鉀(約0.063重量份數)懸浮於無水USP級乙醇中。於室溫將6-溴代己酸乙酯(約0.76重量份數)緩慢地加入該懸浮液。將該混合物加熱至回流直至反應完成。冷卻至室溫後將反應混合物過濾以除去例如無機固體，將濾液在減壓條件下濃縮至約一半的體積。將粗製物緩慢地加入冷水(約13重量份數)並迅速攪拌即沉澱出產物。將該沉澱物在真空下過濾並用水洗滌，然後如前以溶於無水乙醇並緩慢地加入冷水中的方式再沉澱兩次。將生成的濾餅用正庚烷洗滌並重新懸浮於乙酸乙酯和正庚垸(1:9;v/v)中，攪拌約1小時再加以過濾及在真空下乾燥，即得0.73重量份數的為白色固體的偶聯產物。步驟3:與(R)-3-奎寧醇的偶聯和二鹽酸鹽的形成將該酯(1重量份數)和(R)-3-奎寧醇(約U2重量份數)懸浮於甲苯中，然後將乙醇鈦(IV)(約0.5重量份數)緩慢地加入至攪拌的懸浮液中。在通氮條件下將混合物加熱至約91°C,並通過蒸餾裝置向反應瓶施加部分真空以共沸蒸餾脫除乙醇。根據需要再添加甲苯以維持反應瓶內溶劑體積的最低限度。約33小吋後認為反應已完成。將該混合物冷卻至室溫並用水萃取5次。真空濃縮有機層並將生成的殘餘物再溶於EtOH/iPrOH(約l:lv/v)，然後通過0.45微米濾膜過濾以除去任何顆粒。將濃鹽酸緩慢地加入攪拌的濾液以沉澱出所需產物二鹽酸鹽。將生成的懸浮液於室溫攪拌數小時，經真空過濾收集並用EtOH/iPrOH(1:1;v/v)淋洗，即得0.53重量份數的粗製產物鹽。將粗製二鹽酸鹽重新懸浮於乙醇中並加熱至回流，然後冷卻約1小時至室溫。經真空過濾收集產物，並用乙醇淋洗然後風乾。將該固體產物重新懸浮於乙醇中並加熱至約55。C即得清亮溶液，然後添加熱異丙醇，任其緩慢地冷卻至室溫以使產物沉澱。將生成的懸浮液攪拌數小時，然後在真空下過濾並用例如異丙醇淋洗。在真空下乾燥產物，先在室溫下乾燥數小時再於約55。C乾燥直至達到恆重。實例2按照美國專利第6,147,093號，或J.Jacques,A.Collet和S.H.Wien(Wiley-Interscience，NewYork,NY)所著的"Enantiomaers，RacematesandResolutions"(對映異構體、外消旋體及拆分)，或S.H.Wilen等人，Tetrahedron(1977)33:2725中所述的方法，通過採用常規手段例如光學拆分酸進行對映異構體的拆分，可從其外消旋混合物製備(+)和(-)-去甲西沙必利。採用製備型柱色譜然後蒸發溶劑可獲得低量(mg)的4種異構體。可用此方法用於製備少量異構體用於分析和鑑定的目的。這是分析實驗室常規使用的一種標準分離方法以分離和鑑定代謝產物。以下敘述了以(+)-去甲西沙必利為初始原料合成化合物IV、化合物VI和(+)-化合物II的可能途徑。除了以(-)-去甲西沙必利為初始原料以外，化合物m、化合物V和(-)-化合物II的合成途徑是一樣的。然而，優選的是，將方法2-5的方法和過程用於生成化合物II-VI和本發明的其它化合物。更優選的是，將方法3-5的方法用於製備本發明的化合物。實例3(+M七合物n乙基酯的生產將(+)-去甲西沙必利和6-溴代己酸乙酯(各1當量)、催化量的KI以及K2C03(2當量)在DMF中的等摩爾混合物於約60。C加熱數小時或直至TLC分析表明反應已結束。冷卻至室溫後，加水並用EtOAc萃取該混合物。將合併的有機萃取液相繼用水、10。/。LiCl水溶液和鹽水洗滌，然後用Na2S04乾燥。濃縮後即得(+)-化合物II乙基酯。(+)-化合物II的生產將上述粗製(+)-化合物II乙基酯(1當量)、KOH(2M,5當量)在MeOH和THF(足以溶解)中的混合物於室溫攪拌約1至2小吋。在真空下除去MeOH和THF，並用水稀釋殘餘物。用有機溶劑例如EtOAc洗滌。用HCl將水層酸化至pH5。濾去沉澱物並乾燥即得(+)-化合物II。化合物IV和化合物VI的生產將(+)-化合物n(1當量)、(R)-(-)-3-奎寧醇HC1鹽(1當量)、EDAC(1當量)和DMAP(1當量)在DMF中的混合物於約50°C加熱過夜。冷卻和用水稀釋之後，以色譜或結晶純化該混合物，即得化合物IV。類似地，用(S)-(+)-奎寧醇可獲得化合物VI。下列化合物是基本上按照上述方法和步驟製備的，尤其是按照方法2-5製備的，更優選的是按照方法3-5製備的。化合物的名稱是用ChemDrawUltra第8.03版(購自CambridgesoftCorporation)或ACDNamepro軟體第6.0版產生的。_化合物表_tableseeoriginaldocumentpage72tableseeoriginaldocumentpage73_tableseeoriginaldocumentpage74_化合物表_tableseeoriginaldocumentpage75製劑、給藥和用途本發明公開的化合物的用藥速率和給藥途徑與本領域中己使用的化合物類似，並為本領域專業技術人員所了解(例如，參閱Physician'sDeskReference,54lhEd.，MedicalEconomicsCompany,Montvale，NJ，2000)。在本文所述的疾病和/或障礙的急性或慢性治療中，西沙必利的結構和域功能類似物的預防性或治療性劑量的大小將隨要治療的病症的嚴重程度和給藥途徑而異。用藥量可能還有用藥頻率也將根據患者個體的年齡、體重以及對藥物的反應而改變。一般而言，對於本文所述的病症，西沙必利的結構和/或功能類似物的每日總用藥量為約1mg至約200nig,可單次給藥或分次給藥。優選的是，每日用藥量範圍應為約5mg至約lOOmg，可單次給藥或分次給藥。而最優選的是，每曰用藥量範圍應為約5mg至約75mg，可單次給藥或分次給藥。優選的是，每日用藥量分l至4次給藥。在治療患者時，治療應從較低劑量開始，可能為約5mg到約10mg，並根據患者總體反應增加到約50mg或更高。進一步推薦的是，兒童和65歲以上患者以及患有腎或肝功能損傷的患者，先給予低劑量，再根據個體的反應和血液含量逐步增加藥物劑量。正如本領域專業技術人員顯而易見的是，在某些情形下，可能需要使用超出這些範圍的劑量。而且應注意，臨床醫師或治療醫生將了解何時和如何結合患者個體反應暫停、調整或終止治療。根據製備藥學組合物的已知方法可以配製本發明的化合物。為本領域專業技術人員熟知和易得的許多信息來源詳細地描述了各種制齊(J。例如，E.W.Martin的Remington'sPharmaceuticalScience描述了可與本發明結合使用的製劑。一般而言，本發明的組合物可如下配製，使有效量的生物活性化合物與適宜的載體混合，以便促進該組合物的有效給藥。在口服固體製劑的(比如粉劑、膠囊劑和片劑)情況下，本發明的組合物包括例如懸浮劑、溶液劑和酏劑；氣霧劑；或載體例如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩散劑等，而口服固體製劑優於口服液體製劑。優選的口服固體製劑為膠囊劑。最優選的口服固體製劑為片劑。固體劑型的活性組分(即西沙必利的結構和^J功能類似物)優選的用量為約5mg，10mg和25mg。而且，可接受的載體可以為固體或者液體。固體形式的製劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的粒劑。固相載體可為可用作稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、藥片崩散劑或封裝材料的一種或多種物質。本文所公開的藥學組合物可進一步分為含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以為包裝製劑，例如紙或塑料容器中或小瓶或安瓿中的包裝片劑、膠囊劑和粉劑。此外，單位劑量可以為液基製劑或配製在固體食品、口香糖或錠劑中。除了以上列出的通用劑型，本發明的化合物還可通過美國專利第3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號和第4,008,719號中所述的控釋手段和/或遞送裝置給藥，上述公開內容整體引入本文作為參考。可以釆用任何適宜的給藥途徑，為患者提供有效劑量的西沙必利的結構和/或功能類似物。例如，可以採用口服、直腸給藥、腸胃外給藥(皮下、肌肉內、靜脈內)，透皮給藥以及類似的給藥形式。這些劑型包括片劑、錠劑、分散劑、懸浮劑、溶液劑、膠囊劑、貼劑等。本發明的一個方面提供了製造本發明的化合物和組合物的方法和/或過程。本發明的一個方面提供了治療哺乳動物的胃食管反流病同時又基本上降低與西沙必利給藥所伴隨副作用的方法，該方法包括給予需要這類治療的人以治療有效量的西沙必利的結構和/或功能類似物或其藥學可接受的鹽。一個優選的方面是治療人胃食管反流病。本發明的另一方面提供了用於治療患胃食管反流病的人的組合物，該組合物包括治療有效量的西沙必利的結構和/或功能類似物或其藥學可接受的鹽。本發明的另一方面提供了在晡乳動物中發揮止吐效應同時又基本上降低西沙必利給藥相關的副作用的方法，該方法包括給予需要這類止吐治療的哺乳動物以治療有效量的西沙必利的結構和/或功能類似物或其藥學可接受的鹽。優選的哺乳動物是人類。在另一方面，本發明包括給予需要止吐治療的哺乳動物以治療用止吐組合物，該組合物包括治療有效量的西沙必利的結構和/或功能類似物或其藥學可接受的鹽。本發明的另一方面包括哺乳動物因胃腸運動障礙而引起的病症的治療方法，該方法包括給予需要治療胃腸運動障礙的哺乳動物以治療有效量的西沙必利的結構和/或功能類似物或其藥學可接受的鹽。因胃腸運動障礙而引起的病症包括但不限於消化不良、胃輕癱、便秘、術後腸梗阻和小腸假性梗阻。優選的哺乳動物是人類。經觀察，西沙必利進入中樞神經系統並與5-HT4受體結合，這一結果表明，西沙必利可能具有中樞調節效應。西沙必利是5-HT4受體的有效配體，這些受體位於中樞神經系統的數個區域。5-羥色胺能系統的調節具有許多行為學效應。因此，本發明的化合物可以用於治療下列障礙1)認知障礙，包括但不限於阿爾茲海默氏病；2)行為障礙，包括但不限於精祌分裂症、躁狂症、強制性障礙和精神活性物質使用障礙；3)情緒障礙，包括但不限於抑鬱和焦慮；以及4)自主祌經功能控制失調，包括但不限於原發性高血壓和睡眠障礙。因此，本發明還提供了治療哺乳動物認知、行為、情緒或自主神經功能控制障礙的方法，該方法包括給予治療有效量的西沙必利的結構和/或功能類似物或其藥學可接受的鹽。優選的哺乳動物是人類。ATI-7505以高親合力與5-HT4受體結合已知5-HT4受體是參與西沙必利腸道促動力活性的主要受體亞型。ATI-7505對5-HT4受體具有很高的結合親合力和低納摩爾濃度的IC50。如表l所示，ATI-7505對5-HT4受體的親合力比西沙必利高18倍，比ATI-7505主要代謝產物羧酸高至少360倍。表l.5-HT4受體結合tableseeoriginaldocumentpage785"HT4受體原型參照枯抗劑[3HGR113808(0.70nM)ATI-7505是人的5-HT4受體的強效部分激動劑根據在經基因工程改造穩定表達人5-HT4受體的細胞中的腺苷酸環化酶剌激，ARYx公司進行了體外檢測。檢測證實ATI-7505是5-HT4受體的強效激動劑，而其主要代謝產物ATI-7500則是相對較弱的激動齊U(圖1和表2)。估計的ATI-7505EC50(4nM)比西沙必利(49nM)低大約10倍，比ATI-7500(395nM)低大約100倍。根據其估計的E,加x值，ATI-7505具有5-HT(5-羥色胺)85%的功效(表2)，表明ATI-7505是HT4受體的部分激動劑。表2.對人5-HT4受體的效力和功效(內在活性)tableseeoriginaldocumentpage78ECso,3l起附灘環化lB活性W加U大也5o:x的濃度pEC幼，EC50的負對抜ATI-7505加速飼餵犬的胃排空為了鑑定ATI-7505對胃排空的效應，對胃和小腸裝有應變式傳感器套件的清醒犬的餐後模型進行實驗。實驗的目的是為了測量攝取固體食物後移行性運動收縮(MMCs)恢復到基線所需的時間。藥物誘導的MMC恢復時間縮短表明因胃排空加快，消化期提前結束。中段小78腸完成MMC後，立刻經靜脈(IV)在20分鐘內輸注各種劑量的待檢藥物(載體、ATI-7505或西沙必利)。藥物輸注結束時，給犬進食。藥物輸注開始前，最少記錄60分鐘的腸收縮，以建立起空腹狀態來鑑定十二指腸的MMC的發生，並在十二指腸的MMC恢復後記錄至少30分鐘。基於作為攝取固體食物後胃排空衡量指標的MMC恢復時間，對處理進行定量比較。如圖2總結，ATI-7505顯著縮短了MMC恢復時間，表明正常飼餵犬胃排空加快。西沙必利表現出類似的作用模式。ATI-7505增強了胃和小腸的運動活性，而對結腸幾乎沒有影響以禁食清醒犬進行實驗，檢測與西沙必利相比ATI-7505的胃、小腸和結腸運動活性。一個^^定的目的是測定ATI-7505(IV和PO)的劑量大小，其最能模擬西沙必利對犬的典型治療劑量(0.5mg/kgIV;1mg/kgPO)所引起收縮性活性的模式和大小。當經IV和PO給藥時，ATI-7505和西沙必利均能引起犬腸道的促動力效應。該作用的起效典型地分別發生在IV和PO給藥後的1到2分鐘內和25到30分鐘內。ATJ-7505對胃和小腸運動活性的效應類似於西沙必利。與西沙必利類似，ATI-7505引起胃竇和小腸收縮性的劑量依賴性刺激，而對結腸運動活性的影響則相對較小。由ATI-7505在上胃腸道引起的促動力效應發生時還伴隨有巨大移行性收縮(GMC)頻率的小幅但顯著的上升(p<0.05)。ATI-7505與逆行巨大移行性收縮(RGC)的發生沒有關係。與西沙必利類似，ATI-7505對胃竇和近端、中段和遠端小腸所特有的移行性運動複合波(MMC)的影響最小。至於MMC頻率和III期持續時間，只觀察到一個顯著差異相對於對照，PO給予ATI-7505增加了近端小腸的MMC頻率。犬對IV和PO劑量的ATI-7505耐受良好，沒有表現出例如腹瀉、厭食或體重下降的副作用。總之，結果表明在mg/kg濃度的基礎上，ATI-7505比西沙必利效力約強兩倍。此外，ATI-7505的作用與西沙必利類似，與促進乙醯膽鹼從腸神經元釋放的機制相符合，而不是平滑肌的直接作用。結論是，ATI-7505以與西沙必利類似的方式增加了胃和小腸的運動活性，而對結腸活性最小甚至沒有影響。ATI-7505的代謝為CYP450非依賴型根據從混合後的人微粒體測得的數據，ATI-7505經生物轉化成為單個代謝產物，即ATI-7500,後者似乎不再進一步代謝。ATI-7505向ATI-7500的轉化不依賴於NAPDH的存在。齒此ATI-7505主要的生物轉化途徑發生時不依賴於CYP450酶。ATI-7505不抑制CYP450酶為了檢測ATI-7505和/或其主要代謝產物ATI-7500作為CYP450抑制劑的潛力，採用GeiitestSupersomesTM對這兩個分子進行篩查。與已發表的報導一致的是，西沙必利對CYP450同工酶CYP3A4和2D6具有顯著的抑制活性，而對2C9的抑制活性則較弱。ATI-7505和其主要代謝產物ATI-7500均未表現出對這三種CYP450同工酶的顯著抑制活性，也不能抑制一組已知參與藥物代謝的其他同工酶。ATI-7505對心臟1&通道的親合力可忽略人快速激活延遲整流鉀(K+)電流(人lKr)是由人eag相關基因(hERG)所編碼的K+通道。已知西沙必利可通過阻滯I^而產生QT間期延長，因此測量ATI-7505和ATI-7505是否對人1^具有重要的抑制效應是有意義的。檢測系統為表達hERGK+通道的哺乳動物HEK-293細胞，其中鉀離子電流由全細胞膜片鉗技術測量。ICso值排序為西沙必利(9.5nM)>ATI-7505(24,521nM)>ATI-7500(204,080nM)(表3)。總而言之，結果表明ATI-7505具有顯著低於西沙必利的致心律失常活性，並表明ATI-7505和ATI-7500對人IKr通道的親合力可忽略。表3.tableseeoriginaldocumentpage80數據標準化為對照lkr尾電流(無藥物或載體存在時所激發的電流)的％ATI-7505不誘導豚鼠心臟的重要電生理變化採用離體灌注豚鼠心臟測定ATI-7505對心臟電生理的效應。研究測定了ATI-7505、ATI-7500和西沙必利，每種都在最高達10000nM的濃度下檢測。未觀察到效應水平(NOEL)定義為受檢化合物沒有表現出顯著不同於基線水平的反應(p<0.05)的最高濃度。檢測了以下6個心臟參數(1)QT間隔；(2)MAPD卯；(3)SA間隔；(4)QRS間隔；(5)AH間隔和(6)HV。儘管ATI-7505是心臟電生理參數的極弱調節劑，但其代謝產物ATI7500完全沒有電生理活性(表4)。對於全部6種心血管參數，ATI-7500的NOEL均大於10000nM。由於西沙必利對所檢測的全部6種心臟參數合併的NOEL為10nM，而ATI-7505合併的NOEL為1000nM，ATI-7505似乎缺乏西沙必利調節心臟電生理參數的效力。總而言之，這些結果表明ATI-7505在誘導重要的心臟電生理波動方面比西沙必利明顯要安全得多。表4.分離灌注豚鼠心臟的心臟電生理參數電生理參tableseeoriginaldocumentpage81所有分子在基線、10、100、1，000和10,000nM處檢測與報導的大於10000nM的值不同的是，當該分子在10倍以上濃度檢測吋觀測到與基線水平的顯著差異(p《0.05)。人微粒體製劑中的代謝分別在細胞色素P-450輔因子NADPH存在或不存在的情況下研究這些化合物在混合後的人微粒體中的代謝，同時監測隨反應時間母體化合物的消耗和相應酸代謝產物即相應的化合物-II異構體的出現。如表5所示，化合物m和IV分別被酯酶快速水解為其代謝產物(+)和(-)-化合物II。這種代謝不依賴於CYP450,因為水解逨率不依賴於NADPH的存在，後者是CYP450發揮作用的必需輔因子。與之相反，隨時間變化，(士)-S化合物V和VI在相同條件下似乎很穩定。在這一實驗中，反應5、60和90分鐘後採用串聯HPLC-MS法檢測反應中剩餘底物(化合物III、IV、V和VI)的含量。剩餘含量與代謝產物化合物II的生成呈相關性。剩餘底物和化合物II的總量隨時間變化保持不變，並等於反應零點吋的初始物質含量，因此表明水解是發生的唯一代謝反應。表5:在NAPDH輔因子存在條件下，受檢化合物在混合後的人微粒體製劑中孵育。在反應卯分鐘內監測待檢化合物的剩餘含量和代謝產物化合物II的生成。受tableseeoriginaldocumentpage82新鮮人體血液中的代謝將受檢化合物溶解於DMSO，形成12.5mM的儲備液，並以水稀釋為2.5mM的終濃度(DMSO/H2O=20/80)。將採自3名人供體的新鮮血液加入肝素化管內，並在孵育前將血液存放在冰上。將釆自每名供體的血液的各個血樣吸到1.5mL離心管內，然後將離心管在37°C振蕩水浴中預孵育5分鐘。向每個離心管內加入ioml適宜的受檢化合物儲備液(終濃度=100mM),啟動反應。反應0、5、15、30和60分鐘後，加入乙腈(750mL)終止反應，並以12000rpm離心2分鐘，上清液在Agilent1100HPLC系統上分析。採用KeystoneIntersilODS2，250x4.6mm,5m層析柱完成分離。水流動相由20mM醋酸銨緩衝液(pH5.7)組成，有機相由乙腈組成。初始條件為使用由20%乙腈組成的梯度1分鐘。乙腈濃度在隨後的8分鐘內線性增加到90%，並保持在這一濃度1分鐘。然後在1分鐘的時間內將該系統重新循環至初始條件，並在下次進樣前保持4分鐘。監測在240、254和2卯nM處的吸光度，測定母峰的峰面積。結果以剩餘初始化合物含量表示，數據採用WinNonLin進行動力學分析。下面的表6給出了每種化合物的半衰期。表6tableseeoriginaldocumentpage84應該理解的是，本文所述的各個實施例和各個方面僅出於說明之目的，並向本領域專業技術人員推薦其各種改進或改變。這些改進或改變包括在本申請的精神和範圍內以及所附的權利要求範圍內。而且，本說明書提及或引用的所有專禾u、專利申請書、臨時申請書和出版物，皆整體引入本文作為參考，只要它們與本說明書講授的清晰內容不相衝突。本發明以及實施和使用本發明的方式和過程己經以充分、清晰、簡潔和準確的術語加以描述，足以使與其相關領域的任何專業技術人員能夠實施和使用本發明。要理解的是，前文敘述了本發明優選的方面，可以對其做出改進而不偏離本發明權利要求所陳述的精神或範圍。為了特別指出並明確地就被視為發明的主題提出保護的要求，茲以下列權利要求書來對本說明書作出最終的結論。權利要求1.一種製備6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯或其鹽的方法，其包括以下步驟1)任選地將式(I′)的化合物轉化為鹽，其中R是(C1-C8)烷基；2)將式(I′)的化合物或其鹽分別轉化為式(II′)的化合物或其鹽，其中X1是氮保護基且X2選自氫和氮保護基(其中可使用眾所周知和通用的N保護基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC；N-氧化物；N-對甲氧基苄基；N-苄基磺醯基)；3)用鹼金屬的氫氧化物或氫化物處理式(II′)的化合物，以生成式(III′)的化合物4)用手性拆分劑處理式(III′)的化合物，生成III′的手性鹽並分離所述III′的手性鹽；5)任選地重結晶步驟4的產物；6)鹼化步驟4或5的產物，以生成步驟4或5產物的游離鹼形式；7)使步驟6的產物與6-滷代己酸(C1-C8)烷基酯接觸，以生成式(IV′)的化合物其中R′是(C1-C8)烷基；8)用(R)-奎寧環-3-醇和路易斯酸在有機溶劑中處理步驟7的產物，以生成式(V′)的化合物9)使步驟8的產物的4-氨基脫保護，以生成6-[(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]己酸(R)-奎寧環-3-基酯；10)用4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸使步驟9的產物醯化；11)任選地將步驟10的產物轉化為鹽。2.如權利要求1所述的方法，其中R是(CrC6)烷基。3.如權利要求l所述的方法，其中R是(Q-C4)烷基。4.如權利要求l所述的方法，其中R是乙基。5.如權利要求4所述的方法，其中X,是苄基且X2是苄基。6.如權利要求5所述的方法，其中R'是乙基。7.如權利要求1所述的方法，其中所述手性鹽是(+)-2，3-二苯甲醯基-D-酒石酸。8.如權利要求1所述的方法，其中是所述脫保護是用H2/Pd/C或甲酸銨/Pd/C進行的。9.如權利要求1所述的方法，其中所述路易斯酸是四醇鈦。10.如權利要求9所述的方法，其中所述四醇鈦是Ti(OiP》(異丙醇鈦(IV))。11.一種製備6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-l-萄己酸(R)-奎寧環-3-基酯或其鹽的過程，其包括以下'將化合物4-氨基-3-甲氧基哌疲-l-甲酸乙酯1)2)3)4)5)6)H2NO人NOEt轉化為鹽；將4-氨基-3-甲氧基哌啶-l-甲j基)-3-甲氧基哌啶-l-甲酸乙酯o人:乙酯轉化為4-(二苯基氨Bn2NN、OEtO、用鹼金屬的氫氧化物或氫化物處理4-(二苯基氨基)-3-甲氧基哌啶-l-甲酸乙酯，以生成3-甲氧基-凡>^二苯基哌啶-4-胺Bn2NNHOCH3使3-甲氧基-N，N-二苯基哌啶-4-胺與手性拆分劑接觸，製備3-甲氧基-N,N-二苯基哌啶-4-胺順式異構體的手性鹽，並分離由此所生成的3-甲氧基-N,N-二苯基哌啶-4-胺順式異構體的手性鹽；任選地重結晶步驟4的產物；鹼化步驟4或5的產物，以生成步驟4或5的產物的游離鹼形式7)8)9)10)廣NH6CH3.使步驟6的產物與6-溴代己酸乙酯接觸，以生成6-((3S，4R)-4-(二苯基氨基)-3-甲氧基哌啶-l-基)己酸乙酯Bn2N'd)CH3OEtO用(R)-奎寧環-3-醇和路易斯酸酯化6-((3S,4R)-4-(二苯基氨基)-3-甲氧基哌啶-l-基)己酸乙酯，以生成6-((3S，4R)-4-(二苯基氨基)-3-甲氧基哌啶-l-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯Bn2N、V0^使步驟8產物的4-氨基脫保護，以生成6-[(33，411)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-l-基]己酸(R)-奎寧環-3-基酯；用4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸醯化步驟9的產物，以生成6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-l-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯；11)任選地將步驟10的產物轉化為鹽。12.如權利要求11所述的方法，其中步驟1的所述鹽是HC1鹽。13.如權利要求11所述的方法，其中步驟3的所述鹼金屬氫氧化物是KOH。14.如權利要求11所述的方法，其中步驟4的所述手性鹽是(+)-2,3-二苯甲醯基-D-酒石酸。15.如權利要求11所述的方法，其中所述路易斯酸是Ti(OiP)4(異丙醇鈦(IV))。16.如權利要求11所述的方法，其中4-氨基的所述脫保護是用H2/Pd/C進行的。17.如權利要求11所述的方法，其中步驟9產物的所述醯化是用新戊醯氯進行的。18.—種製備結構式II'的化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage6(11')，其包括將式(r)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage6(r)或其鹽分別轉化為式(n')的化合物或其鹽，其中x,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基，且R是(CrQ)垸基。19.—種式ir的化合物formulaseeoriginaldocumentpage6(11，或其鹽，其中X,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基，且R是(CpCs)烷基。20.—種製備式ra'的化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage6其包括用鹼金屬的氫氧化物或氫化物處理式(ir)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage7其中X，是氮保護基且X2選自氫和氮保護基，且R是(d-QO烷基,21.—種式m'的化合物formulaseeoriginaldocumentpage7或其鹽，其中X,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基,22.—種製備式m"的化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage7其包括以下步驟a)使式m'的化合物formulaseeoriginaldocumentpage7與手性拆分劑接觸，以生成nr'的手性鹽並分離所述m'的手性鹽；b)任選地重結晶步驟a)的產物；以及c)使步驟a)或b)的產物與鹼接觸，以生成式III〃的化合物；其中X,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基。23.如權利要求22所述的方法，其中所述手性拆分劑是(+)-2，3-二苯甲醯基-D-酒石酸，且所述m'的鹽是(+)-2,3-二苯甲醯基-D-酒石酸鹽的(3S,4R)-對映異構體。24.如權利要求23所述的方法，其中一當量的(+)-2,3-二苯甲醯基-0-酒石酸用於兩當量的nr。25.—種式nr'的化合物廣NH夂6、(m〃)或其鹽，其中X,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基。26.—種製備式IV'的化合物的方法x7o(IV');其包括使式m〃的化合物廣NHX'、N"V與6-滷代己酸(C,-C8)烷基酯接觸，基)，和X,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基,27.—種式IV'的化合物(m〃)；其中R'是(CrCs)烷基(優選乙X70\av'),或其鹽，其中R'是((VC8)垸基(優選乙基)，且X,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基。28.—種製備式V'的化合物的方法(V');其包括使式IV'的化合物formulaseeoriginaldocumentpage9(IV')o與(R)-奎寧環-3-醇和路易斯酸在有機溶劑中接觸，其中R'是(CrC8)烷基且X,是氮保護基，且X2選自氫和氮保護基。29.如權利要求28所述的方法，其中所述路易斯酸是四醇鈦。30.如權利要求29所述的方法，其中所述四醇鈦是Ti(OiPr)4(四異丙醇鈦)。31.—種式IV'的化合物或其鹽，其中X,是氮保護基且X,一選自氫和氮保護基。32.—種製備式vr的化合物的方法其中X,是氮保護基且X2選自氫和氮保護基。33.如權利要求32所述的方法，其中X和X2是苄基且是通過用H2/Pd/C處理V'而解離的。formulaseeoriginaldocumentpage9(vr)其包括使X,和X2基團從式v'的化合物中解離34.—種製備6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-3-甲氧基哌啶-i-基)己酸(R)-奎寧環-3-基酯(vir)的方法，其包括使式VI'的化合物formulaseeoriginaldocumentpage10與4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸接觸。35.如權利要求34所述的方法，其中所述接觸是在新戊醯滷的存在下進行的。36.如權利要求35所述的方法，其中所述新戊醯滷是新戊醯氯。全文摘要本發明提供了製備式(X)的立體異構化合物，其中各變量如本文所定義，和用於安全有效地治療各種胃腸疾病(包括但不限於胃輕癱、胃食管反流和相關病症)的組合物的方法和/或過程。本發明的化合物也可用於治療涉及中樞神經系統的各種病症。文檔編號C07D211/58GK101258151SQ200680031781公開日2008年9月3日申請日期2006年8月31日優先權日2005年8月31日發明者J·B·葉,K·比,P·彭申請人:ARYx醫療有限公司