包含多個含氧環的四氫吡喃衍生物及其製備方法

2023-04-28 00:09:16

專利名稱：包含多個含氧環的四氫吡喃衍生物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及製備包含至少一個另外的含氧環的四氫吡喃衍生物的方法。特別地，製備了包含兩個四氫吡喃環或者含有至少一個四氫吡喃環和至少一個二烷環的化合物。在此採用使用醛的縮合和/或閉環反應。該製備方法得到了包含至少兩個O-雜環的新型四氫吡喃化合物。

背景技術：
含有四氫吡喃環作為分子的中心結構部分的化合物在有機化學中起到重要作用，例如作為天然或合成香味物質、藥物或者介晶(mesogenic)或液晶化合物的成分或者作為用於這些物質的合成的前體。
液晶物質經常包含在棒狀整體結構內的1，4-取代的環己烷環。如果這些環己烷環被具有任何所希望的取向的2，5-取代的四氫吡喃單元替代，則可以產生對分子的總體物理性能的有利改進，這取決於電負性氧原子的取向而定。特別地，對於正性(Δε＞0)和負性介電化合物(Δε＜0)而言，都可以實現電常數的各向異性(Δε)的增加。正值Δε的例子在EP 1482019 A1中公開，在公開於EP 0967261 A1中的化合物中同等地發現負Δε值的增加。Δε的絕對值的特定降低同樣通過具有各自相反取向的四氫吡喃單元而是可想到的。
正Δε的增加，例如，對於在IPS型(

)的液晶顯示器中的使用是有利的，負Δε的增加在VA型(

)的液晶顯示器中是有利的。
DE 3306960 A1、DE 10353658 A1、DE 10353656 A1、DE 10359469A1、DE 10318420 A1和EP 1482021 A1以及上面提及的參考文獻公開了2，5-取代的四氫吡喃環作為液晶分子結構的組成部分。儘管在結構上是受關注的，但雜環結構例如四氫吡喃環表示了合成的挑戰。因此並非這些化合物的所有優點都是充分已知的，並且結構多樣性的可能性迄今還沒有窮盡。
特別地，迄今僅僅在文獻中在DE 102004025808 A1中相對於其的介晶性能而提及了四氫吡喃環與另外的二烷環的組合。含有多於2個二烷和四氫吡喃環的化合物並未已知為液晶。含有至少兩個O-雜環(即二烷或四氫吡喃)的已知的液晶或介晶物質迄今不包含任何鏈狀的連接單元(下面稱為Z1-Z6)，該單元由氟化基團例如-CF2O-、-OCF2-、-CF2CF2-、-CH＝CH-、-CF＝CF-、-CH2CH2CF2O-或-CF2OCH2CH2-組成。在DE 102004025808 A1中，吡喃環和二烷環總是直接彼此相連。


發明內容
因此，本發明目的是改進獲得已知的具有有利物理和化學性能、包含四氫吡喃環和另外的四氫吡喃環或二烷環的介晶或液晶物質的合成路徑，和製備該結構類型的新型液晶物質以將它們用於液晶混合物。
根據本發明，通過通式I的化合物和其製備方法實現了該目的， R1A1-Z1aA2-Z2bA3-Z3cBZ4-A4dZ5-A5eZ6-A6fR2 I 其中在式I中， B表示

或
a、b、c、d、e、f彼此獨立地表示0或1，其中a+b+c+d+e+f等於1、2、3、4、5或6，並且c+d不等於0； A1、A2、A3、A4、A5、A6彼此獨立地，相同或不同地，也經旋轉或成鏡像地，表示


B，C，
其中1-2個C原子任選地被N，


替代， 條件是A1、A2、A3、A4、A5、A6中至少一個環系表示C或B；其中 C表示
Y1、Y2和Y3彼此獨立地表示H、滷素、CN、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烴基、-OC2-6烯基或-OC2-6炔基，其中脂族基團是未取代的或者被滷素單或多取代； Z3、Z4表示單鍵、-CH＝CH-或-CH2CH2-； Z1、Z2、Z5、Z6表示單鍵、具有1-6個碳原子的未取代或者被F和/或C1單或多取代的亞烷基橋，或者表示-CH＝CH-、-C≡C-、-CF＝CF-、-CH＝CF-、-CH2O-、-OCH2-、-CO-O-、-O-CO-、-CF2O-、-OCF2-、-CH2CH2CF2O-或-CF2OCH2CH2-； n1為0、1、2、3或4； n2和n3彼此獨立地為0、1、2或3； n4為0、1或2； W1表示-CH2-、-CF2-或-O-； R1表示H、具有1-15個C原子的未取代或被CN單取代或者被滷素單或多取代的烷基，其中，另外，這些基團中的一個或多個CH2基團可以各自彼此獨立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以使得鏈中的雜原子不彼此直接相連的方式替代；和 R2表示H、滷素、CN、NCS、SF5、CF3、OCF3、NH2、具有1-15個C原子的未取代或被-CN單取代或者被滷素單或多取代的烷基，其中，另外，這些基團中的一個或多個CH2基團可以各自彼此獨立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以使得鏈中的雜原子不彼此直接相連的方式替代。
本發明的一個主要方面包括製備根據本發明的式I化合物的簡單方法。根據本發明的方法概述於方案1中並且在下面詳細描述。MES和MES』在此表示介晶結構部分，其例如通過式MES＝R1-(A1-Z1)a-(A2-Z2)b-(A3-Z3)c-或者MES』＝R2-(A6-Z6)f-(A5-Z5)e-(A4-Z4)d-的結構部分再現，其中Z1-6、A1-6、a-f、R1和R2如對於式I所定義。MES和MES』同樣可以表示可以少數反應步驟中衍生化以得到最終結構的結構部分，其因此對應於所希望的最終化合物的合成前體。例如，MES可以包含1，3-二醇基團作為用於形成1，3-二烷環的前體。結構部分MES和MES』中至少一個含有另外的O-雜環(1，3-二烷-2，5-二基、四氫吡喃-2，5-二基)，這意味著在分子中存在總共至少一個吡喃環。方案1中的反應從起始原料直接或者通過中間體導致得到式I的產物。例如，閉環易位後通常接著進行在二氫吡喃環形成中的雙鍵形成的催化氫化。

方案1.化合物I的製備方法的概述 根據本發明的製備式I化合物的方法的特徵在於 a)將二醇和醛
彼此縮合以得到二烷化合物
或者 b)通過烯烴易位將二烯化合物
環化以得到吡喃，
並且隨後氫化以得到I，或 c)通過烯炔(enyne)的烯烴閉環易位將如下烯炔醚環化，
以得到吡喃化合物
並且隨後通過氫化將其轉化成式I的化合物，或 d)將下式的2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和醛反應，
OHC-MES′ 以得到下式的吡喃衍生物之一，
並且然後通過(還原)消除和/或氫化，通過一個或多個步驟將其轉化成式I的化合物，或 e)將2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和下式的至少最初在羥基上被保護的2-甲醯基-1，3-二醇反應，
以得到下式的吡喃中間體之一，

和
並且通過還原消除或還原、二醇的去保護和與醛OHC-MES』反應而由該中間體製備下式的化合物
其中在這些式中， X1表示氯、溴或碘， R3和R4是醇的保護基團，並且 MES、MES』表示介晶，特別是杆狀(calamitically)介晶或棒狀基團。
根據本發明的方法變體a)-e)的共同特徵是它們首次開啟了對含有多個O-雜環的四氫吡喃化合物的簡單並且可變地取代的途徑。
特別地，根據本發明的製備式I化合物的方法地特徵在於 a)將式II的二醇和式III的醛
彼此縮合以得到式Ia的二烷化合物
或者 b)通過烯烴易位將式IV的化合物環化，
以得到式V的化合物，
並且隨後氫化以得到式I的化合物，或 c)通過烯炔的烯烴閉環易位將式Qa的烯炔醚環化，
以得到式Qb的化合物，
並且隨後通過氫化將其轉化成式I的化合物，或 d)將式VI的2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和式VII的醛反應，
OHCZ4-A4dZ5-A5eZ6-A6fR2VII 以得到式VIII或IX的吡喃衍生物，
並且然後通過(還原)消除和/或氫化通過一個或多個步驟將其轉化成式I的化合物，或 e)將式VI的2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和式X的醛反應，
以得到式XI或XII的中間體，
並且通過還原消除或還原、二醇的去保護和與醛OHC-[Z5-A5]e-[Z6-A6]f-R2反應，由中間體XI或XII製備式Ie的化合物
其中在這些式中， X1表示氯、溴或碘， R3和R4是醇的保護基團，並且 R1、R2、B、A1-A6、a-f和Z1-Z6具有對於I指出的含義。
在該方法的a)項的優選實施方案中，式III的醛化合物中的B表示下式的基團
術語「含氧環」和「O-雜環」特別是指吡喃和二烷環，特別是2，5-取代的吡喃衍生物(B)和2，5-取代的1，3-二烷衍生物(C)。優選飽和的變體，即四氫吡喃和1，3-二烷，以及單不飽和二氫吡喃。除了2，5-位之外，該雜環優選是未取代的，或者帶有1-2個滷素取代基。
由根據本發明的方法產生的式I化合物包含至少一個吡喃環。另外，式I化合物在定義的環位置A1-A6內包含至少一個另外的O-雜環。根據變體a)的方法得到了除了吡喃環之外彼此以預定的取向包含二烷的化合物。根據其他方法變體b)-e)，另外的鏈單元Z和A還可以位於O-雜環之間。鍵、亞乙基橋、亞乙烯基橋、環己烷-1，4-二基環、1，3-環丁烷-1，3-二基環或者螺[3.3]庚烷-2，6-二基環優選位於兩個O-雜環之間。鍵或亞乙基橋，非常特別優選單鍵，特別優選地位於各環之間。
下面描述原料的製備。
在根據本發明的製備方法的第一個實施方案中，如方案2中所示，通過由醛基與在2位取代的1，3-丙二醇化合物的縮合反應而製備式I的化合物。在這裡，醛官能團直接或者通過連接單元Z3而與四氫吡喃環B相連。同時，通過選擇合適的醛化合物，四氫吡喃環中氧原子的位置可以變化。

方案2.通過醛和二醇的縮合製備式I(這裡具體是Ia)的四氫吡喃-二烷化合物。
在根據方案2的優選實施方案中，在甲苯中藉助於酸催化而由式II的二醇和式III的醛形成式Ia的二烷化合物。加入的酸優選是磺酸，特別優選對甲苯磺酸或者三氟甲磺酸。在優選操作過程中，在所指出的反應條件下通過共沸蒸餾而從反應混合物中除去形成的水。形成二烷的優選方法同樣是通過路易斯酸催化的縮醛形成變體。還特別優選藉助於催化數量的釕滷化物或者銦滷化物，特別是RuCl3和InCl3的特別溫和的方法(參見文獻B.C.Janu等人，Adv.Synth.Catal.(2004)，346，446-50；J.-Y.Qi等人，Tetr.Lett.(2004)，45，7719-21；S.K.De，R.A.Gibbs，Tetr.Lett.(2004)，45，8141-4)。溫和的反應條件特別適合於具有醚類型結構部分的化合物和酸敏感性基團。
在根據本發明的製備方法的第二個實施方案中，如方案3中所闡述，通過伴隨著形成新的吡喃環作為環B的在二烯化合物上的閉環易位而獲得式I的化合物。通過二烯的合適選擇，通常可以形成在環中具有不同位置的氧原子的吡喃環。在閉環之後形成的不飽和二氫吡喃例如通過催化氫化而轉化成飽和的四氫吡喃。該氫化通過從文獻中已知的方法在合適的均相或非均相金屬催化劑，特別是在過渡金屬催化劑上實現。所需的作為閉環易位用的起始原料的二烯優選通過方案3a中所示的方法製備。至少一個另外的四氫吡喃或二烷環位於方案3a中的結構式中替代環A1-A6，優選地替代A3和/或A4。該結果是通過該實施方案製備的化合物Ib包含至少兩個四氫吡喃環。

方案3a.通過二烯閉環和隨後還原所形成的雙鍵而製備化合物I(這裡是Ib)。X2＝滷素3 在這裡，分別為式XIV和XV的烯丙基滷和高烯丙醇通過醚鍵連接。醚化原則上通過從文獻中已知的用於形成二烷基醚的方法而進行。製備烯丙基滷XIV和醚化的可能性在原理上特別描述於EP 1482018 A1中並且因此在這裡以典型的方式公開。下面描述高烯丙醇XV的製備。
在A3表示四氫吡喃環的情況下，優選式XIV的烯丙基滷的以下合成，其中X2表示滷素或取代基-OSO2CF3(方案3b)。

方案3b.作為式IV的二烯的起始原料的式XIV的烯丙基滷的合成。
通過Corey方法(E.J.Corey，P.L.Fuchs，Tetr.Lett.(1972)，3769)將醛轉化成乙炔，其在甲矽烷基甲醯基化(Ojima等人，Tetrahedron(1993)，49，5431-44)、還原(Ojima等人)和通過標準方法的滷化之後，得到式XIV的化合物。
在根據本發明的製備方法的第三個實施方案中，如從方案4中明顯看出的那樣，由相應取代的烯炔醚通過烯炔易位製備含有至少兩個四氫吡喃環的式I化合物。

方案4.通過烯炔易位製備式I(這裡具體為Ic)的四氫吡喃，其中至少A3或A4表示2，5-四氫吡喃二基。Met＝金屬基團，例如MgBr。
烯炔前體的閉環易位類似於EP 1482020 A1中的評述而進行。至少一個另外的四氫吡喃或二烷環位於方案4中的結構式中替代環A1-A6，優選地替代A3和/或A4。
用於根據方案4製備的所需的起始原料對於A3等於2，5-四氫吡喃二基是由優選的變體a)產生或者對於A4等於2，5-四氫吡喃二基是由優選的變體b)產生。不含四氫吡喃環的起始原料如同EP 1482020 A1中那樣製備。對於變體a)，類似地引入製備四氫吡喃化合物的已知方法而產生烯丙基化的四氫吡喃的合成。對於情形b)，需要可通過各種方法(DE 3306960 A1)製備的甲醯基四氫吡喃。用於製備甲醯基四氫吡喃的可能方法例如為相應的通常更容易獲得的羧酸的氧化、相應甲醇的還原或者相應二氫吡喃用過渡金屬催化的加氫甲醯化。
在根據本發明的製備方法的第四個實施方案中，通過由高烯丙醇和醛形成吡喃環而製備式I的化合物。至少一個另外的四氫吡喃或二烷環位於方案5中的結構式中替代環A1-A6，優選地替代A3和/或A4。在本發明方法的該實施方案中，至少一個活性基團優選與另外的四氫吡喃環B相連、與二烷環相連或者與用於構建O-雜環的結構部分相連。這類基團可以特別為用於構建二烷的1，3-二醇、用於構建(氫)吡喃環的高烯丙醇或者在OH官能團上帶有保護基團的這些基團的衍生物。優選的保護基團是苄基醚、縮醛、醯基衍生物或甲矽烷基。在一個特別優選的實施方案中，反應物是甲醯基四氫吡喃和取代的高烯丙醇。所述成環的主要產物是被滷素(X1＝Cl、Br、I)取代的式VIII的四氫吡喃，或者從VIII消除HX1的式IX的相應二級產物。醛與高烯丙醇的反應藉助於含滷素的酸，優選含滷素的路易斯酸，在有機溶劑例如二氯甲烷中進行。醛與鏈烯醇的類似反應描述於J.O.Metzger等人和這裡引用的參考文獻(Bull.Soc.Chem.Belg.(1994)，103，393-7)中。本方法可以在式M(X1)n或R5M(X1)n-1的路易斯酸的存在下進行，其中 M表示B、Al、In、Sn、Ti、Fe、Zn、Zr、Au或Bi； X1表示Cl、Br或I； R5表示具有1-10個碳原子的直鏈或支化的烷基；和 n為整數2、3或4並且這樣選擇使得其等於M的形式氧化數。
用於根據本發明的反應的特別合適的路易斯酸的例子是元素硼、鋁、鐵、鋅或鉍的滷化物。例如AlCl3和BiBr3是非常特別合適的。另選，也可以使用布朗斯臺德酸例如溴化氫(HBr)替代路易斯酸。式VIII的中間體通過消除而轉化成(原位或分離出之後)式IX的二氫吡喃，或者通過還原消除而直接轉化成式I(或者在這裡為Id)的終產物。滷化物取代基X1的消除可以通過鹼的作用而進行。優選使用強的非離子氮鹼，例如特別優選的商購鹼如1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或者1，1，3，3-四甲基胍，其與溴代四氫吡喃一起以固態或者在溶劑中溫熱2-6小時。用於該目的的優選溶劑是例如甲苯和二烷。通過從文獻中已知的方法，優選使用以具有至少一個含磷配體的金屬銠、釕或銥的過渡金屬配合物形式的催化劑，特別優選使用銠/膦配合物例如[Rh(PPh3)3Cl]或者商購銠配合物前體與膦配體的相應混合物，而將式IX的中間體氫化得到式Id的產物。
還原消除可以多種變體形式進行。在一個優選變體中，VIII的還原消除得到Id的過程通過自由基鏈式反應而進行，在該反應期間-形式上考慮-在式VIII的四氫吡喃衍生物中的滷原子X1被抽出並且被氫原子替代。在此特別優選待反應的式II化合物中的X1是溴或氯，特別是溴。
該還原消除變體優選在有機錫氫化物或有機矽氫化物的存在下進行。這裡，優選的有機錫氫化物是三烷基-和單芳烷基二烷基錫氫化物，特別優選三烷基錫氫化物，特別是氫化三正丁基錫(Bu3SnH)。通常，基於待還原的式II化合物，使用1-10當量並且優選2-4當量的錫氫化物。此外，優選使用鍵接到固體載體，優選固體有機載體上的有機錫氫化物；非常特別優選的鍵接到固體載體上的有機錫氫化物是通過Bu2SnHLi(Bu＝正丁基)(原位形成)與α-滷代烷基聚苯乙烯反應得到的那些(參見例如U.Gerigk等人，Synthesis(1990)，448-452和G.Dumartin等人，Synlett.(1994)，952-954)。基於式II的化合物，鍵接到固體載體上的有機錫氫化物通常以2-4當量的數量使用。
優選的有機矽氫化物是取代的矽烷，特別優選三(三烷基甲矽烷基)矽烷，特別為三(三甲基甲矽烷基)矽烷(TTMSS)(參見例如M.Ballestri等人，J.Org.Chem.1991，56，678-683)。基於待還原的式II化合物，有機矽氫化物通常以1-3當量，優選1.1-1.5當量的數量使用。非常特別優選使用與另外的還原劑例如複合金屬氫化物例如硼氫化鈉NaBH4組合的TTMSS(參見例如M.Lesage等人，Tetrahedron Lett.(1989)，30，2733-2734)。該方法變體使得能夠使用亞化學計量數量的實際的還原劑TTMSS，其在反應循環過程中通過硼氫化鈉再形成；因此通過使用較不昂貴的NaBH4可以節省顯著數量的相對昂貴的TTMSS。基於式II的化合物，典型的混合比例為2-10倍數量，優選大約5倍數量的NaBH4，和5-20mol％，優選約10mol％的TTMSS。
使用有機錫氫化物或有機矽氫化物的還原消除的該優選的變體通常在至少一種自由基鏈式反應引發劑(「自由基引發劑」)，例如合適的偶氮或過氧化物如AIBN(2，2』-偶氮雙異丁腈)或氫過氧化叔丁基的存在下，在UV光的存在下進行。自由基引發劑以對於這類反應為常規的數量，優選以1-20mol％的量使用。另選，或者除了自由基引發劑之外，還可以通過UV輻射的作用引發反應。
用於本發明的該優選實施方案的合適溶劑是烴，例如庚烷、苯、二甲苯和醚，例如二甲氧基乙烷或甲氧基乙醇。反應通常在20-140℃下進行。反應持續時間通常為2-24小時。
在另一個優選的還原消除變體中，式VIII中的X1是溴，並且與氫氣的反應在氫化催化劑和胺的存在下進行。氫化催化劑是均相催化劑(例如帶有烷基和/或芳基取代的膦或亞磷酸酯配體的Pd(O)或Pd(II)或Ni(O)或者Ni(II)配合物)或者優選非均相過渡金屬催化劑。該氫化催化劑特別優選為非均相鈀或鎳催化劑，特別是在碳上的鈀或者在氧化鋁上的鈀。
胺優選是三烷基胺，特別優選二異丙基乙胺或三乙胺，特別為三乙胺。

方案5.通過由醛和不飽和醇化合物(高烯丙醇)閉環而製備化合物I(這裡是Id)。該從VIII至Id的另選的反應路徑相應於還原消除。
式II化合物的製備方法的第五個實施方案由式VI的2-取代的高烯丙醇和式X的含有1，3-二醇合成子作為取代的醛，根據方案6而進行。R3和R4表示二醇的保護基團。合適的保護基團是可選擇性斷裂的醚或酯類型，這裡優選苄基醚和三烷基甲矽烷基醚(例如三甲基甲矽烷基醚)類型的從文獻中已知的保護基團。在去保護之後，所述兩個OH基團通過與另外的醛OHC-(Z5-A5)e-(Z6-A6)f-R2縮合而用於構建二烷環。吡喃環的形成類似於方案5中的反應進行。對於該目的指出的反應條件可應用於本實施方案。
因此根據用於高烯丙醇與醛縮合的這兩個實施方案，優選特徵在於如下的用於式I化合物的製備方法在含有至少一種得自I、Br和Cl系列的滷化物的至少一種(路易斯)酸存在下，將式V I的化合物與式VII或X的醛反應。
還特別優選該第五個實施方案在路易斯酸例如BiBr3的作用下進行反應。滷代四氫吡喃衍生物可以進一步通過如上面對於式VIII化合物描述的各種路徑反應。優選的變體是在鹼的作用下消除滷化氫。優選的方法是用DBN處理4-溴四氫吡喃衍生物，得到式XI的化合物。化合物XI的環中雙鍵的氫化得到相應的四氫吡喃衍生物。該氫化藉助於從文獻中已知的催化氫化方法，例如藉助於在銠(I)配合物例如三-三苯基膦氯化銠(I)上的氫化而進行。進一步優選的方法是在鹼例如三乙胺的存在下在過渡金屬催化劑上的氫化將基團X1還原消除。X1優選為溴。
在苄基保護基團的情形下OH基團的去保護再次在雙鍵氫化之後或者與其合併，通過氫化而進行。對於雙鍵氫化而言，優選銠催化劑，非常特別為銠膦催化劑。對於苄基醚的去保護，優選載體固定的貴金屬催化劑，特別是在碳上或者在惰性金屬氧化物上的鈀或鉑，非常特別優選在碳上的鈀。式XI化合物向式Ie的終產物的進一步衍生通過二醇與帶有殘餘結構部分-[Z5-A5]e-[Z6-A6]f-R2的醛化合物以與式II化合物與式III化合物縮合類似的方式至少一次進一步縮合而進行。為了獲得相同產物Ie，原則上還可以適當地改變所描述的方法步驟的順序。

方案6.通過由醛和不飽和醇化合物(高烯丙醇)閉環以及轉化成根據本發明的含有二烷環形式的環A4的式I(這裡是Ie)化合物而製備中間體。R3、R4是保護基團。
先前的製備式I(或Ia、Ib、Ic、Id和Ie)的化合物的實施方案也可用於製備其中雜環吡喃結構部分對介電各向異性作出(負性)貢獻的具有負性或降低的Δε的特別合適的化合物。該特別合適的化合物的突出之處在於相對於方案3a、4、5和6中的描繪，在左手側上取向的四氫吡喃環。在形式上，具有負性或降低的Δε的特別合適的化合物可以通過基團R1和R2交換以及通過結構單元Z1和A1的編號從1至6反轉，即指數6變成1、5變成2、4變成3並且相反地指數1變成6、2變成5並且3變成4而實現。由此確定的形成該結構式的部分鏡像的結構的方式近似地對應於綜述方案1的右手部分。所需的烯丙醇的製備也可以被表達並且通過方案7、8和9的類似改進而進行。
在變體a)-e)中所述製備方法的優選實施方案包括製備式I化合物的方法，該方法特徵在於 A3表示

或B。
所述製備方法的特別優選實施方案包括製備式I化合物的方法，其特徵在於在式I中，中心結構部分-[A3-Z3]c-B-[Z4-A4]d-符合下式之
其中非常特別優選該結構部分的全平伏反式構型的立體異構體。非常特別優選特徵在如下的製備式I化合物的方法在式I中，中心結構部分-[A3-Z3]c-B-[Z4-A4]d-符合下式之一
同時，特別優選的方法特徵在於製備式XXIII、XXIV或XXV的化合物，
其中 X1表示H、F、CN、SF5、OCF3、CF3或含氟吸電子基團， Q表示單鍵、-CF2O-或-OCF2-， L1、L2、L3、L4彼此獨立地，相同或不同地，表示H或F， a、m、n等於0或1， B1、B2獨立地，相同或不同地，表示B或1，3-二烷-2，5-二基，使得至少B1或B2等於B，和 Z3表示單鍵、-CH2CH2-或-CH＝CH-。
非常特別優選特徵在於製備式XXIII化合物的方法，其中在XXIII中，結構部分-B1-Z3-B2-表示

或
同樣非常特別優選特徵在於製備式XXIV化合物的方法，其中在XXIV中，結構部分-B1-Z3-B2-表示

或
所述製備方法的非常特別優選的實施方案包括製備下式A-F的化合物的方法
其中烷基如下定義。式A-F中的烷基優選表示具有最多至8個C原子的直鏈烷氧基、烷烴基或烯基。
與本發明相關，術語「烷基」-除非在本說明書其它處或在權利要求書中另外定義-以其最一般的含義表示具有1-15(即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)個碳原子的直鏈或支化的飽和或不飽和脂族烴基；該基團是未取代的或者被氟、氯、溴、碘、羧基、硝基、NH2、N(烷烴基)2和/或氰基單或多取代，其中該多取代可以採用相同或不同的取代基進行。脂族烴鏈中的烷基本身也可以是官能化的。
如果該烷基是飽和基團，則也將其稱為「烷烴基」。此外，術語「烷基」還包括未取代的或者特別地被F、Cl、Br、I和/或CN相應地單取代或相同或不同地多取代的烴基，並且其中一個或多個CH2基團可以被-O-(「烷氧基」、「氧雜烷基」)、-S-(「硫代烷基」)、-SO2-、-CH＝CH-(「烯基」)、-C≡C-(「炔基」)、-CO-O-或-O-CO-以使得鏈中的雜原子(O、S)不彼此直接相連的方式替代。烷基優選是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的直鏈或支化的未取代或取代的烷烴基、烯基或烷氧基。如果烷基表示烷烴基，則其優選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、CF3、CHF2、CH2F或CF2CF3。烷烴基特別優選為直鏈的和未取代的或者被F取代。
由於烷基中的一個或多個CH2基團可以被-O-替代，因此術語「烷基」還包括「烷氧基」或「氧雜烷基」。烷氧基是指其中氧原子與被烷氧基取代的基團或者與取代的環直接鍵接的O-烷基，並且烷基如上定義；烷基則優選為烷烴基或烯基。優選的烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基，其中這些基團的每一個還可以優選被一個或多個氟原子取代。烷氧基特別優選為OCH3、OC2H5、O-n-C3H7、O-n-C4H9、O-t-C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F或OCHFCHF2。與本發明相關地，術語「氧雜烷基」表示其中至少一個非末端CH2基團已經被-O-以使得沒有相鄰的雜原子(O、S)的方式替代的烷基。氧雜烷基優選包括式CaH2a+1-O-(CH2)b-的直鏈基團，其中a和b各自彼此獨立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；a特別優選為1-6的整數並且b為1或2。
所示的合成中的起始原料，特別是式II的二醇以及式III和VII的醛，是現有技術中已知的，可商購獲得或者可以通過原則上從文獻中已知的合成方法而製備。
式VI和XV的高烯丙醇也是現有技術中已知的，可商購獲得或者可以容易地通過從文獻中本身已知的合成方法製備。
方案7表示由醛合成1-取代的高烯丙醇。在該合成中，例如將烯丙基-格氏試劑與醛反應。該醛又是已知的化合物，可以通過標準方法製備或者可以通過基於實施例的方法獲得。

方案7.製備1-取代的高烯丙醇。
方案8概述了由式XVIII的烯丙基滷衍生物起始的用於高烯丙醇的2-取代變體的合成路徑
方案8.製備2-取代的高烯丙醇。
式XVIII化合物可以例如由醛R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CHO起始，例如通過Reformatsky合成得到不飽和酯R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CH＝CH-CO2-烷烴基，隨後使用DIBAL-H進行還原成相應的烯丙醇R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CH＝CH-CH2OH並且最終使用PBr3(Hal＝Br)、PCl5或SO2Cl2(Hal＝Cl)或HI(Hal＝I)進行滷化而製備，從該式XVIII化合物開始，與合適的金屬或有機金屬試劑反應得到化合物XIX；「Met」在這裡表示Cu、Bi(基團)2、In(基團)2、Sn(基團)3、Sn(基團)、Zn(基團)、Ge(基團)，這取決於使用的金屬或有機金屬試劑而定，其中「基團」表示所述金屬上的一個或多個有機基團、配體或反離子。式XIX化合物與甲醛(或合成等同物)的進一步反應一其也可以在沒有預先分離出作為中間體形成的XIX的情況下進行，在相應的後處理之後得到所希望的式III的高烯丙醇。
式III的高烯丙醇的另一個獲得路徑根據方案9進行；「Hal」在這裡具有與上面在方案8中的相同含義；「Met」優選為Cu(參見A.Carpita，R.Rossi，Synthesis(1982)，469)
方案9.2-取代的高烯丙醇的另選製備。
根據方案8中的操作過程，藉助於合適的試劑將滷化物XX轉化成式XXI的有機金屬衍生物，其隨後與式XXII的化合物反應得到式XXIII的乙酸高烯丙酯。然後可由XXIII藉助於皂化獲得所希望的式III的高烯丙醇。
此外，其中R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-表示烷基的式III的高烯丙醇也可通過使用巴豆酸的二陰離子的烷基滷R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-Hal的相應烷基化和隨後使用LiAlH4還原而獲得。該二陰離子由巴豆酸例如通過與2當量的二異丙基氨基化鋰(LDA)反應而獲得(參見P.E.Pfeffer，L.S.Silbert，J.Org.Chem.36(1971)，3290；R.H.van der Veen，H.Cerfountain，J.Org.Chem.50(1985)，342)。
本發明的另一個主要方面包括可通過根據本發明的方法得到的化合物。因此除了四氫吡喃環之外，該化合物含有至少一個另外的O-雜環。多個O-雜環的正確組合使得能夠製備具有改進的性能，特別是具有高絕對值的介電各向異性並保持其他的臨界值例如粘度、液晶混合物中的溶解度和光學各向異性的化合物。通過所示出的合成路徑，這些物質可以容易並且以工業規模製備，除了優異的物理性能之外，這另外提高了它們在實踐中的價值。共同的合成方法不必定意味著僅僅用於一種類型的液晶顯示器。正相反，根據本發明的化合物可用於完全不同類型的液晶顯示器件(IPS、VA、TN、STN等)，這取決於它們的偶極性能的特徵(例如Δε值)。這些新型化合物的物理和化學性能使得它們表現為特別適合於這些顯示器件用的另選的液晶混合物。
根據本發明的化合物特別包括式XXVI、XXVII和XXVIII的化合物
其中在這些式中， R1、A1、A4、A5、Z1、Z4、a、e如式I中所定義， Z6表示-CF2O-、-OCF2-、-CF2CF2-、-CH2CH2CF2O-， X1表示F、CN、SF5、NCS、OCF3、CF3， L1、L2表示H、Cl或F，和 p表示0或1。
式XXVI、XXVII和XXVIII的優選化合物的特徵在於L1表示F，和L2表示H或F；特別優選地，L1和L2表示F。
根據本發明的特別優選的化合物是下式C和D的化合物
其中烷基如上定義。
所描繪的所有結構式，特別是取代的環系是投影結構式，其包括所有立體異構體，只要示出沒有特別地在空間上突出強調的鍵形式。並且在1，4-、2，5-或3，6-二取代的六元環的情形中，這些結構式通常表示以任何所希望的混合物或者作為純物質形式的所有立體異構體。在這些中，特別優選以平伏方式全反式構型的立體異構體，其得到在鏈中可能的最線性的分子結構。並且在手性化合物的情形中，基本覆蓋了以任何所希望的混合物或者作為純物質形式的兩種對映異構體。

具體實施例方式 通過以下實施例進一步闡述本發明，但並不意在將本發明限於此。
在上下文中，百分比數據表示重量百分比。所有溫度以℃計示出。Tg是玻璃化轉變溫度，並且cl.p.是清亮點。此外，C＝結晶狀態，N＝向列相，Sm＝近晶相併且I＝各相同性相。這些符號之間的數據表示轉變溫度。Δn表示光學各向異性(589nm，20℃)，Δε表示介電各向異性(1kHz，20℃)，並且γ1表示20℃下的旋轉粘度[mPas]。
根據本發明的化合物的Δn和Δε值通過由10％根據本發明的相應化合物和90％商購獲得的液晶ZLI 4792(Merck，Darmstadt)組成的液晶混合物外推而獲得。
在上下文中，使用以下縮寫 RTRT MTB醚甲基叔丁基醚 THF四氫呋喃 DBN1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯 DBU1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 實施例 實施例1
在40℃下在氮氣氣氛下，將作為易位催化劑(Grubbs 2催化劑)的30mg(0.035mmol)三環己基膦(1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-亞基亞苄基氯化釕(IV)分份加入到0.35mol(84.8g)固態的二烯烴中，其中第一份為20mg並且在1小時後加入10mg的第二份。在2小時後，乙烯析出基本完全。在用甲苯/庚烷(1∶4)通過矽膠過濾之後，反應混合物得到61.3g(理論量的81.7％)的(2)，其直接用於加氫甲醯化反應得到(3)。
為此目的，在60巴和150℃下使用3g三(三苯基膦)羰基氫化銠(I)在24小時內將於200ml甲苯中的0.25mol(53.55g)的(2)加氫甲醯化，直到合成氣(H2/CO＝1∶1)的吸收完全。通過在真空中蒸發使反應產物脫除溶劑，並且將殘餘物用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)通過矽膠過濾。將濾液蒸發殘餘物(37.2g＝理論量的69.5％)進行鹼性異構化以在甲醯基四氫吡喃組分中富集取代基排列的反式組分。
為此目的，將1.8ml 20％的氫氧化鈉水溶液加入到於190ml甲醇和48ml四氫呋喃中的37.2g混合物中，並且在室溫下將混合物攪拌1小時。然後使用鹽酸將混合物中和，並且將溶液蒸發至幹。將1升MTB醚加入蒸發殘餘物中，並且每次用300ml水將混合物洗滌兩次。在乾燥後，將有機萃取物蒸發，得到33g 88％的醛混合物，該混合物除了反式-5-甲醯基四氫吡喃(3)之外還包含少量的4-甲醯基四氫吡喃。
為了合成(4a)，將33g(0.135mol)的(3)與27.1g(0.135mol)2-(4-反式-丙基環己基)-1，3-丙二醇在含有500mg甲苯-4-磺酸一水合物的250ml甲苯中在水分離器上在回流下溫熱2小時，直到水的消除完全。
在冷卻後，伴隨著攪拌加入10g碳酸鉀，將混合物過濾並且將濾液蒸發至幹。將蒸發殘餘物首先用庚烷/甲苯(1∶1)，然後用純的甲苯，通過矽膠過濾。
得到兩種產物級分。一種通過重結晶得到12.4g所希望的線性全反式異構體(4a)(理論量的21.4％)，另一種得到5g衍生自4-甲醯基四氫吡喃的二烷衍生物的不正確的異構體。
(4a)C 106 N 206.9 I；Δε＝21.7；Δn＝0.0871 實施例2 由2-丙基-1，3-丙二醇和式(3)的吡喃-醛，與實施例1類似的操作過程得到(4b)
(4b)C 87 I；Δε＝23.7；Δn＝0.0550 實施例3 由二醇2-丙基-1，3-丙二醇和相應的吡喃-醛，類似於實施例1的操作過程得到(4c)
(4c)C 88 N(87.9)I；Δε＝35.8；Δn＝0.0880 如下製備所需的吡喃-醛
在氮氣下，在低於25℃的溫度下將800ml的1M的烯丙基溴化鎂的乙醚溶液加入到272g(800mmol)醛於500ml THF中的溶液中。在RT下將該批料攪拌過夜，將其加入到冰水中並且隨後用甲基叔丁基醚萃取。將有機相用飽和NaCl溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥並且蒸發。使得到的殘餘物通過矽膠。

將103g(81％；220mmol)醇和21g(80mmol)三苯基膦溶於500ml乙酸乙酯中，並且加入500mg乙酸銠二聚體。在25巴合成氣下和在100℃下進行加氫甲醯化。將反應溶液蒸發並且通過矽膠。

在氮氣下，在0-5℃下將24.5ml(320mmol)甲磺醯氯加入到於500ml二氯甲烷中的100g(240mmol)內半縮醛和101ml(299mmol)三乙胺的溶液中。在室溫下將該批料攪拌過夜。將該批料加入水中並且用MTB醚萃取。將有機相用飽和NaCl溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥並且蒸發。使得到的殘餘物通過矽膠。

將60g(148mmol)烯醇醚溶於300ml甲苯中，並且加入9.8g(15mmol)三(2，4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯和390mg(1.5mmol)二羰基乙醯丙酮根銠(I)。在100巴合成氣下和在100℃下進行加氫甲醯化。隨後將溶液蒸發，並且使殘餘物通過矽膠，得到醛的順式/反式混合物。
醛質子的信號在δ＝9.69ppm和δ＝9.88ppm處。
實施例4
將0.2mol(48.8g)的(3)溶於200ml四氫呋喃中，並且在30分鐘內在15-25℃下滴加100ml的2摩爾烯丙基氯化鎂在四氫呋喃中的溶液。當加入完全時，在RT下再將混合物攪拌2小時，然後傾倒入200ml 0.5N鹽酸中，將有機相分離出並且用MTB醚將水相萃取兩次。將合併的有機萃取物用水洗滌，乾燥並且蒸發。將蒸發殘餘物用甲苯/乙酸乙酯(98∶2-9∶1)通過矽膠過濾。濾液得到38.7g(理論量的67.6％)的高烯丙醇的異構體混合物(5)。
將0.135mol(38.7g)的(5)和0.135mol(16.1g)的炔丙基溴溶於80ml四氫呋喃中並且加入到劇烈攪拌的包含氫氧化鈉丸粒(0.27mol；10.8g)、0.5ml水、40ml四氫呋喃和6.75mmol(2.46g)N-十六烷基-N，N，N-四甲基溴化銨的乳液中，將其溫熱至45℃並且在該溫度下攪拌16小時。然後將該混合物倒入1.5升冰水中，分離出有機相併且用MTB醚將水相萃取三次。在預先乾燥和蒸發之後，將合併的有機相的殘餘物用甲苯/庚烷2∶8通過矽膠過濾。濾液的蒸發得到34.3g(理論量的78.4％)的(6)，其作為粗製混合物形式直接用於烯炔易位而得到(7)。
為此目的，將115mg(0.14mmol)的雙(三環己基膦)亞苄基氯化釕(IV)(Grubbs 1催化劑)加入於20ml二氯甲烷中的0.028mol(9.4g)的(6)中，並且在RT下將該混合物攪拌4小時，之後加入相同份的115mg催化劑並且在RT下將混合物再攪拌16小時。蒸發和用甲苯/庚烷(3∶7)通過矽膠過濾以及通過首先從乙醇中、然後從庚烷中蒸發濾液而得到的殘餘物(1.0g)的重結晶得到0.6g結構(7)所指定的異構體。
(7)C 97 I；Δε＝14.2；Δn＝0.0800 在10巴的氫氣壓力和在90℃下在5ml甲醇和1ml甲苯中，使用0.1g三(三苯基膦)氯化銠(I)將0.2g(7)氫化6小時。在冷卻後，將反應混合物在真空中蒸發並且用甲苯/庚烷(3∶7)通過矽膠過濾。
蒸發得到作為油形式的0.15g(8)。
實施例5
使用2-(溴甲基)丙烯酸乙酯，通過O-烷基化由相應的高烯丙醇前體製備化合物(9)。為此，在氮氣保護氣體氣氛下伴隨著攪拌和使用冰水的外部冷卻，將於80ml四氫呋喃中的0.2mol(76.1g)高烯丙醇滴加到作為於80ml四氫呋喃中60％懸浮液形式的0.2mol(8.0g)氫化鈉中，在這期間將溫度保持在20℃。在約2小時後，氫氣的析出完全。然後在使得溫度不超過25℃的速率下滴加於40ml四氫呋喃中的0.2mol(38.6g)丙烯酸溴代甲酯。隨後在RT下再繼續攪拌1 6小時。然後將反應混合物倒入600ml冰水中並且使用1N HCl中和，並且分離出有機相。在用MTB醚將水相萃取兩次後，將合併的有機相干燥，蒸發至幹並且用甲苯/MTB醚(3∶1)通過矽膠過濾。濾液蒸發殘餘物包含65.9g(理論量的71％)的烷基化產物(9)。
用25ml甲苯將0.1mol(49.2)(9)溫熱至60℃，並且在1小時的間隔下加入4份各自為212mg的Grubbs 2催化劑(總計1mol％)。當乙烯的析出完全時，將反應混合物用甲苯/MTB醚通過矽膠過濾。濾液的蒸發留下28.8g(理論量的62％)的二氫吡喃酯(10)。
在10巴的氫氣壓力下和在100℃下在300ml甲醇和60ml甲苯中，使用2g三(三苯基膦)氯化銠(I)將0.05mol(23.2g)二氫吡喃酯(10)氫化12小時。在溶劑蒸發並且用甲苯/MTB醚通過矽膠過濾殘餘物之後得到氫化的酯(11)(18.4g＝理論量的79％)。
為了合成醛(12)，將於80ml甲苯中的0.039mol(18.4g)酯(11)冷卻至-70℃，在-70℃下伴隨著攪拌加入於甲苯中的32.5ml 1，2-N-二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)，並且在加入完全後和在繼續攪拌後4小時，在仍然冷的同時將混合物倒入100ml冷的1N HCl中。將有機相用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，乾燥並且蒸發。醛(12)的蒸發殘餘物可直接用於合成(4c)。

隨後將醛(12)與2-乙基-1，3-丙二醇反應得到二烷(4c)。為此，將44.5g(110mmol)醛(12)和12.0g(115mmol)二醇2-乙基-1，3-丙二醇溶於250ml甲苯中，加入400mg對甲苯磺酸一水合物並且在回流下在水分離器上將混合物加熱直到醛的轉化完全(TLC)。將冷卻的批料用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌三次，蒸發並且通過矽膠(甲苯/庚烷7∶3；甲苯；甲苯/乙酸乙酯95∶5)。將含有產物的級分蒸發，並且將殘餘物在-20℃下從乙醇中重結晶。
(4c)C 88 N(87.9)I；Δε＝35.8；Δn＝0.0880 實施例6 也類似於實施例5使用下式的二醇
由醛(12)進行(13)的合成
實施例7 也類似於實施例5和6進行(14)的合成，這次使用醛(3)。

(14)C 91 SmH(63)N 203.4 I；Δε＝21.3；Δn＝0.0880 實施例8
類似於實施例1通過加氫甲醯化將通過易位形成的二氫吡喃(32)轉化成醛(33)，並且首先在烯-羰基反應中將其與高烯丙醇(34)反應以得到溴代四氫吡喃(35)。
通過鋅醇的乙酸酯(38)進行高烯丙醇的合成，該乙酸酯可以通過經典的方法，通過在鋅粉和CoBr2的存在下與氣態甲醛反應而製備。

為此，在使用1ml三氟乙酸將鋅活化之後，將通過在單獨的燒瓶中將1.0mol(30g)低聚甲醛加熱至220℃形成的氣態甲醛通入於400ml乙腈中的26g鋅粉(0.4mol)、13.2g(0.06mol)CoBr2和0.2mol(51.2g)的(38)的溶液中。當引入完全時，再在RT下將混合物攪拌12小時。然後將其倒入100ml 2N HCl中，分離出有機相併且用MTB醚將水相萃取兩次。將合併的有機相蒸發，用甲苯/乙酸乙酯(7∶3)通過矽膠將留下的殘餘物過濾，並且將更極性的級分蒸發，得到收率為理論量的48％(21.9g)的作為粗製材料的高烯丙醇(34)。
初始在0℃下將0.09mol(20.5g)高烯丙醇(34)與0.69mol(14.0g)醛(33)和5mol％ BiBr3(2g)一起引入。然後伴隨著外部冷卻在5-20℃的溫度下將HBr作為氣體形式通入，直到從位於反應容器後面的氣泡計數器中出來的氣泡與從位於反應容器之前(約10分鐘)的洗瓶中出來的一樣多。然後將混合物迅速倒入冰冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液中，用水洗滌有機相，乾燥並且蒸發。將異構的溴代四氫吡喃的異構體混合物(35)以粗製形式用於隨後的反應步驟中，HBr的消除得到二氫吡喃(36)。
在40ml甲苯中將0.057mol得自前一步驟的異構體混合物(35)(23.3g；理論量的63.3％)與0.086mol(10.2ml)1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯一起在回流下溫熱6小時。在冷卻後，使用水和稀硫酸將pH調節至3，並且將混合物劇烈混合。在分離後，將有機相用飽和NaHCO3溶液和水洗滌並且通過矽膠過濾。蒸發得到15.7g(理論量的84％)的二氫吡喃異構體混合物(36)。
通過溶於300ml甲醇和75ml甲苯中並且在10巴、90℃下藉助於作為催化劑的0.48mmol(448mg)三(三苯基膦)氯化銠(I)氫化20小時而進行異構體混合物(36)(15.7g)的氫化。在蒸發溶劑之後，用甲苯將殘餘物通過矽膠過濾。從乙醇和庚烷中重複分級結晶得到0.5g(37)。
實施例9
將375ml(1.87mol)丙二酸酯(39)與142ml(2.55mol)乙二醇和9.75g(50mmol)對甲苯磺酸一水合物一起溶於2.1升二甲苯中並且加熱至沸騰。將1升二甲苯蒸餾除去直至140℃的頂部溫度。將留在燒瓶中的混合物用碳酸氫鈉洗滌並且蒸發。將得到的由(40)組成的殘餘物在真空中進行分級蒸餾。產量280g無色液體(64％)。

在氮氣下，在沸點下將於THF中的187.2g(790mmol)丙二酸酯(40)的溶液加入到於1升THF中的45.5g(1.03mol)氫化鋁鋰的懸浮液中，並且在沸騰下將混合物加熱1小時。使用THF/水混合物(4∶1)將冷卻的批料水解，並且加入80℃的於123ml水中的碳酸鈉十水合物的溶液。在230分鐘後，將形成的固體(41)分離出並且用MTB醚洗滌。將有機相蒸發並且不需要進一步純化而用於隨後的步驟中。

在氮氣下，將86.3g(580mmol)二醇(41)溶於1100ml DMF中，並且加入14g(38mmol)四正丁基碘化銨。隨後分份引87.2g(2.18mol)於礦物油中60％的氫化鈉懸浮液。在室溫下30分鐘後，伴隨著冷卻小心加入264ml(2.18mol)苄基溴。在RT下48小時後，將批料加入3升水中並且用MTB醚萃取。將有機相用水洗滌並且蒸發。將殘餘物通過矽膠(甲苯)。分離出3個級分的(42)。
69.6g；含量62.9％ 194.1g；含量92.1％ 23.0g；含量64.8％
將290ml甲酸加入到於830ml甲苯中的194g(92.1％；540mmol)縮醛(42)的溶液中，並且伴隨著劇烈攪拌將混合物保持在60℃下6小時。將1升庚烷和1升水加入到冷卻的批料中。將有機相用水和碳酸氫鈉溶液洗滌並且蒸發。使殘餘物通過矽膠(甲苯/庚烷)。分離出163.7g醛(43)(含量63.3％；收率67％)。

將22.5g(63％；50mmol)醛(43)和5.95g(96％；50mmol)2-乙烯基丙醇溶於140ml二氯甲烷中，並且加入11.4g(25mmol)溴化鉍(III)。在RT下將批料攪拌過夜。隨後將批料通過矽膠過濾並且蒸發。分離出26.1g溴化合物(44)(含量60％；收率68％)。

在氮氣下，將100g(219mmol)溴化合物(44)溶於165ml甲苯中、加入38.5ml DBN並且在沸騰下將混合物加熱5小時。隨後將200ml水加入冷卻的批料中，然後使用稀硫酸將其酸化。將有機相用300ml庚烷稀釋，分離出，用碳酸氫鈉溶液洗滌並且蒸發。使得到的殘餘物通過矽膠(庚烷)。分離出57.1g化合物(45)(含量60％；收率41％)。

將57g(150mmol)不飽和吡喃(45)溶於360ml甲醇和90ml甲苯中並且在8巴/80℃下在(PPh3)3RhCl催化劑上氫化。將氫化溶液蒸發，並且使殘餘物通過矽膠(甲苯/MTB醚)，得到兩個級分的吡喃(46)32.1g(77％含量；43％)和21.6g(含量69％；收率26％)。

將32.1g(77％)受保護的二醇(46)溶於321ml THF中並且在鈀催化劑上氫化。隨後將催化劑分離出並且將溶液蒸發。所得的(47)殘餘物不需要進一步純化而用於隨後的步驟中。

將11g(54mmol)二醇(47)與8.8g(55mmol)3，4，5-三氟苯甲醛一起溶於70ml甲苯中，加入350mg對甲苯磺酸一水合物並且在水分離器上將混合物加熱至沸騰。隨後將批料通過矽膠，並且將洗出物蒸發。通過從乙腈、丙酮和庚烷中重結晶，將所得的(48)殘餘物純化。
(48)C 61 I；Δε＝21.6；Δn＝0.067 實施例10
將15.8g(78mmol)二醇(47)與27.4g(78mmol)醛(49)一起溶於100ml甲苯中，加入500mg對甲苯磺酸一水合物，並且在水分離器上在沸騰下將混合物加熱。隨後將批料通過矽膠，並且將洗出物蒸發。通過從乙腈、丙酮和庚烷中重結晶，將所得的(50)殘餘物純化。
(50)C 92 N 113 I；Δε＝3 5；Δn＝0.099 在每一情形中由類似於化合物(47)的二醇和類似於式(49)的合適醛製備以下化合物
其中R11、A11、A12、A21、Z21、A22和X11特別地具有表1中示出的含義 表1實施例10的化合物


類似於實施例10由醛(49)和相應的二醇製備以下物質
C 110 N 254 I Cl.p.＝212 Δε＝31 Δn＝0.118。
權利要求
1.製備式I的四氫吡喃化合物的方法，
R1A1-Z1aA2-Z2bA3-Z3cBZ4-A4dZ5-A5eZ6-A6fR2I
其中在式I中，
B表示
或
a、b、c、d、e、f彼此獨立地表示0或1，其中a+b+c+d+e+f等於1、2、3、4、5或6，並且c+d不等於0；
A1、A2、A3、A4、A5、A6彼此獨立地，相同或不同地，也經旋轉或成鏡像地，表示
B，C，
其中1-2個C原子任選地被N，
替代，
條件是，A1、A2、A3、A4、A5、A6中至少一個環系表示C或B；其中C表示
Y1、Y2和Y3彼此獨立地表示H、滷素、CN、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烴基、-OC2-6烯基和-OC2-6炔基，其中脂族基團是未取代的或者被滷素單或多取代；
Z3、Z4表示單鍵、-CH＝CH-或-CH2CH2-；
Z1、Z2、Z5、Z6表示單鍵、具有1-6個碳原子的未取代或者被F和/或Cl單或多取代的亞烷基橋，或者表示-CH＝CH-、-C≡C-、-CF＝CF-、-CH＝CF-、-CH2O-、-OCH2-、-CO-O-、-O-CO-、-CF2O-、-OCF2-、-CH2CH2CF2O-或-CF2OCH2CH2-，
n1為0、1、2、3或4；
n2和n3彼此獨立地為0、1、2或3；
n4為0、1或2；
W1表示-CH2-、-CF2-或-O-；
R1表示H、具有1-15個C原子的未取代或被-CN單取代或者被滷素單或多取代的烷基，其中，另外，這些基團中的一個或多個CH2基團可以各自彼此獨立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以使得鏈中的雜原子不彼此直接相連的方式替代；和
R2表示H、滷素、CN、NCS、SF5、CF3、OCF3、NH2、具有1-15個C原子的未取代或被-CN單取代或者被滷素單或多取代的烷基，其中，另外，這些基團中的一個或多個CH2基團可以各自彼此獨立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以使得鏈中的雜原子不彼此直接相連的方式替代；
其特徵在於
a)將式II的二醇和式III的醛
彼此縮合以得到式Ia的二烷化合物
或者
b)通過烯烴易位將式IV的化合物環化，
以得到式V的化合物，
並且隨後氫化以得到式I的化合物，或
c)通過烯炔的烯烴閉環易位將式Qa的烯炔醚環化，
以得到式Qb的化合物，
並且隨後通過氫化將其轉化成式I的化合物，或
d)將式VI的2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和式VII的醛反應，
OHCZ4-A4dZ5-A5eZ6-A6fR2 VII
以得到式VIII或IX的吡喃衍生物，
並且然後通過包括(還原)消除和/或氫化的一個或多個步驟將其轉化成式I的化合物，或
e)將式III的2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和式X的醛反應，
以得到式XI或XII的中間體，
並且通過以下方式由中間體XI或XII製備式Ie的化合物
i)還原消除或還原，
ii)二醇的去保護，和
iii)與式OHC-[Z5-A5]e-[Z6-A6]f-R2的醛反應，
其中在這些式中，
X1表示氯、溴或碘，
R3和R4是醇的保護基團，並且
R1、R2、B、A1-A6、a-f和Z1-Z6具有對於式I所指出的含義。
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於A3和/或A4中的至少一個表示B或C。
3.根據權利要求1或2的方法，其特徵在於通過從VIII中將取代基X1還原消除而將式VIII的化合物轉化成式I的化合物。
4.根據權利要求1或2的方法，其特徵在於通過IX的氫化將式IX的化合物轉化成式I的化合物。
5.根據權利要求1或2的方法，其特徵在於在至少一種(路易斯)酸的存在下將式VI的化合物與式VII或X的醛反應，該酸包含至少一個選自I、Br和Cl系列的滷根。
6.根據權利要求5的方法，其特徵在於該反應在式M(X1)n或R5M(X1)n-1的路易斯酸的存在下進行，其中
M表示B、Al、In、Sn、Ti、Fe、Zn、Zr、Au或Bi；
X1表示Cl、Br或I；
R5表示具有1-10個碳原子的直鏈或支化的烷基；和
n為整數2、3或4並且其選擇使得其等於M的形式氧化數。
7.式XXVI的化合物
其中
A1、A4、A5、Z1、Z4、a和e如權利要求1中對於式I所定義，
Z7表示-CF2O-、-OCF2-、-CF2CF2-、-CH2CH2CF2O-，
X1表示F、CN、SF5、NCS、OCF3、CF3，和
L1、L2表示H、Cl或F。
8.式XXVII的化合物
其中
A1、A4、A5、Z1、Z4、a和e如權利要求1中對於式I所定義，
Z7表示-CF2O-、-OCF2-、-CF2CF2-、-CH2CH2CF2O-，
X1表示F、CN、SF5、NCS、OCF3、CF3，和
L1、L2表示H、Cl或F。
9.式XXVIII的化合物
其中
A1、A4、A5、Z1、Z4、a和e如權利要求1中對於式I所定義，
Z7表示-CF2O-、-OCF2-、-CF2CF2-、-CH2CH2CF2O-，
X1表示F、CN、SF5、NCS、OCF3，和
L1、L2表示H、Cl或F。
全文摘要
本發明涉及一種製備包含至少一個另外的含氧環的四氫吡喃衍生物的方法。本發明特別涉及具有兩個四氫吡喃環或者具有至少各一個四氫吡喃環和二烷環的化合物。在此採用與醛的縮合和/或閉環反應。本發明的製備方法使得能夠獲得具有至少兩個O-雜環的新型四氫吡喃化合物。
文檔編號C07D407/04GK101180295SQ200680017975
公開日2008年5月14日 申請日期2006年5月11日 優先權日2005年5月25日
發明者E·珀奇, L·利曹, V·邁耶, W·賓德, K·耶爾林, M·克拉森-梅默, A·馬納貝, M·維特克 申請人:默克專利股份有限公司