吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物及製備方法
2023-04-27 16:14:46
專利名稱：：吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物及製備方法
技術領域：
：本發明屬化合物製備，涉及吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物及製備方法和用途。
背景技術：
：吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺也名阿伐那非(Avanafi1，TA1790)，化學名為4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1_吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)_5_嘧啶甲磺醯胺，可幫助勃起功能障礙(ED)男性在30分鐘內產生作用，具有起效速度更快的特點。吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺是一種新型磷酸二酯酶抑制劑，用於治療男性性功能障礙，目前在美國、歐盟和日本已經完成II期臨床試驗，III期臨床試驗將要啟動。該產品由日本田邊製藥公司和VIVUS公司開發。吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺是一種強效、高度選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，體外實驗發現比西地那非對磷酸二酯酶有更強的選擇性。該化合物對其他磷酸二酯酶親合性弱，而且對腺苷受體的效應降低，表明吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺的心血管效應應該比西地那非弱。臨床前研究證實吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺和有機硝酸類藥物聯合服用時其對血壓的降低要顯著弱於西地那非和硝酸類藥物同服。而且，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺對磷酸二酯酶的抑制作用很弱，該酶的抑制可能和其他磷酸二酯酶抑制劑引起的視力障礙有關。已公開的臨床試驗表明，83名性功能障礙病人參加了一項II期交叉臨床試驗。病人首先接受吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺50mg(27人)、吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺100mg(28人)或吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺200mg(28人)的治療。之後再依次接受西地那非50mg和安慰劑治療。病人給予視覺性刺激後應用Rigiscan進行評價，評價時間分別是服藥後20-40分鐘、60-80分鐘和100-120分鐘。首要終點是硬度大於基線值60%的持續時間。參加試驗的患者的基本情況類似，年齡49-53歲，性功能障礙的持續時間3.9-5.6年。大部分患者(78.6-88.9)為病情程度為中度，平均基線性功能國際指數(IIEF)得分為17.9-19.4。患者服用吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺或西地那非，60%硬度持續時間都顯著長於安慰劑。吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺50mg或lOOmg的峰值反應在服藥後20-40分鐘，峰值反應的持續時間和西地那非相似，但200mg的峰值反應時間則顯著長於西地那非。吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺的起效要比西地那非快，峰反應在服藥後20-40分鐘出現，而西地那非的峰反應時間在60-120分鐘後出現。吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺的耐受性比較好，沒有病人因不良反應退出試驗。最常出現的不良反應是面色潮紅，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺治療組的出現率是7-11%；西地那非組的出現率是4-8%；安慰劑組的出現率是0-7%。
發明內容本發明目的在於提供一種質量高、穩定性好、溶解度好、生物利用度高的的吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物。本發明所述的吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物具有式(I)結構通式MHY(i)其中m為鹼金屬、氨(或銨)、胺基酸、氨基醇中的一種，所述鹼金屬為na+、k+或cs+，胺基酸為精氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸或賴氨酸，氨基醇為氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖。y為s042—(硫酸根或hp042—(磷酸一氫根)。本發明還提供了所述吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物的二種製備方法第一種製備方法通過以下步驟實現吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺與等摩爾的h2y在極性溶劑中混合後，製成吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺酸式鹽，再加入與吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺等摩爾的含鹼金屬的化合物或銨化合物或胺基酸或氨基醇反應完全後，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體乾燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物。反應式為imageseeoriginaldocumentpage5其中m、y如化合物(i)中所定義。製法中鹼金屬化合物包括甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇銫、乙醇鈉、乙醇鉀、乙醇銫、丙醇鈉、丙醇鉀、丙醇銫、丁醇鈉、丁醇鉀、丁醇銫、異丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇銫、特丁醇鈉、特丁醇鉀、特丁醇銫、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸銫、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、丁酸鈉、丁酸鉀、丁酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫中的一種。銨化合物選用氨、氨水、醋酸銨、丙酸銨或丁酸銨中的一種。r為ch3-、ch3ch2_、ch3ch2ch2-、ch3ch2ch2ch2_、(ch3)2ch-、(ch3)3c-、ch3co-、ch3ch2co-、ch3ch2ch2co-、h中的一種。第二種製備方法通過以下步驟實現將吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺與酸式鹽mhy以11的摩爾比在極性溶劑中混合、反應完全後，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體乾燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物。反應式為formulaseeoriginaldocumentpage6其中M、Y如化合物(I)中所定義。製備方法中所述的酸式鹽(MHY)選用硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、硫酸氫銨、硫酸氫銫、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銨或磷酸二氫銫中的一種。所述的極性溶劑選用水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、DMF(N，N_二甲基甲醯胺)或DMS0(二甲基亞碸)中的一種。所述的其析晶用的弱極性溶劑為乙醚、石油醚、正己烷、或環己烷中的一種。本發明所述的吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物包括吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫復鹽和吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸二氫復鹽。本發明所述的吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫復鹽分別通過以下步驟製備獲得①吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺與等摩爾的硫酸在極性溶劑中混合後，再加入與吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺等摩爾的含鹼金屬的化合物或銨化合物或胺基酸或氨基醇，反應完全後，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體乾燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫復鹽；②將吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺與等摩爾的硫酸氫鈉或硫酸氫鉀或磷酸二氫銫或硫酸氫銨在極性溶劑中混合，反應完全後，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體乾燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫復鹽。本發明所述的吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸二氫復鹽分別通過以下步驟製備獲得①吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺與等摩爾的磷酸在極性中混合後，再加入與吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺等摩爾的含鹼金屬的化合物或銨化合物或胺基酸或氨基醇，反應完全後，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體乾燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸二氫復"^Tt.；②吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺與等摩爾的磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀或磷酸二氫銫或磷酸二氫銨在極性溶劑中混合，反應完全後，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固體過濾，將固體乾燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸二氫復鹽。本發明製備方法設計合理，工藝簡單。通過本發明方法製備的吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物純度、含量高，具有穩定性好、質量高的特點。所述的吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物生物利用度高，口服後體內轉化為吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺，並以吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺入血，吸收快、起效快，從而發揮更佳的療效。具體實施例方式本發明結合實施例作進一步的說明。以下實施例對本發明進行描述，這些例子僅僅是為了說明而不能理解為對本發明範圍的限制。實施例1formulaseeoriginaldocumentpage7100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽523mg，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽再在丙酮中混勻，加54mg甲醇鈉反應2小時，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫鈉復鹽502mg，收率92%。實施例2formulaseeoriginaldocumentpage7100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽525mg，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽再在丙酮中混勻，加70mg甲醇鉀反應2.5小時，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫鉀復鹽495mg，收率88%。實施例3100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg,用50ml無水DMF溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽524mg，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽再在丙酮中混勻，加77mg醋酸銨反應1小時，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫銨復鹽357mg，收率66%。實施例4formulaseeoriginaldocumentpage8100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg,用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽520mg，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽再在丙酮中混勻，加217mg丁酸銫反應1小時，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫銫復鹽377mg，收率58%。實施例5100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg,用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸鹽528mg，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸鹽再在丙酮中混勻，加94mg特丁醇鈉反應1小時，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸二氫鈉復鹽492mg，收率90%。實施例6formulaseeoriginaldocumentpage9100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg,用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸鹽526mg，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸鹽再在丙酮中混勻，加70mg甲醇鉀反應1小時，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸二氫鉀復鹽502mg，收率89%。實施例7100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg,用50ml無水DMF溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸鹽522mg，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸鹽再在丙酮中混勻，加92mg丙酸銨反應3小時，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸二氫銨復鹽366mg，收率68%。實施例8formulaseeoriginaldocumentpage10100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg,用50ml無水DMS0溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸鹽524mg，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸鹽再在丙酮中混勻，加164mg甲醇銫反應2小時，減壓濃縮，加入適量的環己烷，析出固體、過濾，用環己烷洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸二氫銫復鹽353mg，收率54%。實施例9formulaseeoriginaldocumentpage10100ml反應瓶中，加入50ml水，硫酸氫鈉120mg，攪拌，再加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg，反應完成後，回收濃縮，得到白色固體吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫鈉復鹽598mg，收率99%。。實施例10formulaseeoriginaldocumentpage11100ml反應瓶中，加入50ml水，硫酸氫鉀136mg，攪拌，再加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg,反應完成後，回收濃縮，得到白色固體吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫鉀復鹽508mg，收率82%。實施例11formulaseeoriginaldocumentpage11100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg，用50ml水溶解，攪拌，加入磷酸二氫鈉120mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸二氫鈉復鹽592mg，收率98%。實施例12formulaseeoriginaldocumentpage11100ml反應瓶中，加入50ml水，磷酸二氫銨115mg，攪拌，再加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg，反應完成後，回收濃縮，得到白色固體吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫鈉復鹽389mg，收率65%。實施例13formulaseeoriginaldocumentpage11100ml反應瓶中，加入50ml水，磷酸二氫銫230mg，攪拌，再加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg，反應完成後，回收濃縮，得到白色固體吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫鈉復鹽406mg，收率57%。formulaseeoriginaldocumentpage12100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽525mg，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽再在丙酮中混勻，加121.14mg氨基丁三醇反應2小時，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫氨基丁三醇606mg，收率94%。實施例15100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg,用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽522mg，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽再在DMF中混勻，加91.llmg氨基丙二醇反應2小時，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫氨基丙二醇441mg，收率72%。實施例16formulaseeoriginaldocumentpage13100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg，用50ml無水異丙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽526mg,吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽再在甲醇中混勻，加61.08mg氨基乙醇反應2小時，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫氨基乙醇411mg，收率70%。實施例17formulaseeoriginaldocumentpage13100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg,用50ml無水DMF溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽525mg，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽再在DMS0中混勻，加179.17mg氨基葡萄糖反應2小時，減壓濃縮，加入適量的環己烷，析出固體、過濾，用環己烷洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫氨基葡萄糖458mg，收率65%。實施例18100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽523mg，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽再在丙酮中混勻，加174.2mg精氨酸反應2小時，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫精氨酸662mg，收率95%。實施例19「formulaseeoriginaldocumentpage14100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg,用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽520mg，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽再在丙酮中混勻，加132.16mg鳥氨酸反應2小時，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫鳥氨酸539mg，收率83%。實施例20formulaseeoriginaldocumentpage15100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg,用50ml無水異丙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽526mg，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽再在DMF中混勻，加175.19mg瓜氨酸反應2小時，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫瓜氨酸505mg，收率72%。實施例21formulaseeoriginaldocumentpage15100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg,用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽522mg，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽再在異丙醇中混勻，加146.19mg賴氨酸反應2小時，減壓濃縮，加入適量的環己烷，析出固體、過濾，用環己烷洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫賴氨酸414mg，收率62%。實施例22100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg，用50ml水溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸鹽576mg，吡咯烷基啼啶甲磺醯胺硫酸鹽再在乙醇中混勻，加68mg乙醇鈉反應2小時，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫鈉復鹽631mg，收率98%。實施例23formulaseeoriginaldocumentpage16100ml反應瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺483.95mg，用50ml水溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸鹽576mg，吡咯烷基啼啶甲磺醯胺磷酸鹽再在異丙醇中混勻，加82mg正丙醇鈉反應1小時，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸二氫鈉復鹽638mg，收率97%。實施例24按中國藥典2005版溶解度名詞術語解釋，本發明新化合物在水中的溶解度見表1，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺不溶於水，本發明所述的化合物均能達到溶解。表1formulaseeoriginaldocumentpage16tableseeoriginaldocumentpage17實施例25生物利用度試驗，採用beagle犬，全雄，體重10kg，禁食12h，不禁水；對照組用吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺膠囊劑。將本發明藥物直接套成膠囊(以吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺計均為20mg)灌胃，灌胃後約3小時進食，分別在灌胃後0h、0.5h、lh、l.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h和lOh靜脈採血約0.5ml，測定吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺血藥濃度，結果見表2。說明本發明所述的化合物比吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺生物利用度有了明顯的提高。達峰時間大幅度提前，結果見表3。表2與吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺比較，本發明化合物的相對生物利用度為tableseeoriginaldocumentpage17表3本發明化合物與吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺的達峰時間比較tableseeoriginaldocumentpage18權利要求一類吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物，具有以下結構通式其中M為鹼金屬、氨或銨、胺基酸、氨基醇中的一種，所述鹼金屬為Na+、K+或Cs+，所述胺基酸為精氨酸、鳥氨酸，瓜氨酸或賴氨酸，所述氨基醇為氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖；Y為SO42-或HPO42-。FSA00000082499200011.tif2.根據權利要求1所述的吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物的製備方法，其特徵在於通過以下步驟實現吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺與等摩爾的H2Y的酸在極性溶劑中混合後，製成吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺酸式鹽，再加入與吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺等摩爾的鹼金屬化合物或銨化合物或胺基酸或氨基醇反應完全後，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體乾燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物，反應式為formulaseeoriginaldocumentpage2其中M、Y的定義同權利要求1，所述的鹼金屬化合物選用甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇銫、乙醇鈉、乙醇鉀、乙醇銫、丙醇鈉、丙醇鉀、丙醇銫、丁醇鈉、丁醇鉀、丁醇銫、異丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇銫、特丁醇鈉、特丁醇鉀、特丁醇銫、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸銫、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、丁酸鈉、丁酸鉀、丁酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫中的一種，所述的銨或氨化合物選用氨、氨水、醋酸銨、丙酸銨或丁酸銨中的一種，R為ch3-、ch3ch2-、ch3ch2ch2-、ch3ch2ch2ch2-、(ch3)2ch-、(ch3)3c-、ch3co-、ch3ch2co-、ch3ch2ch2co-或H中的一種。3.根據權利要求1所述的吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物的製備方法，其特徵在於通過以下步驟實現將吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺與酸式鹽MHY以11的摩爾比在極性溶劑中混合、反應完全後，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體乾燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物，反應式為formulaseeoriginaldocumentpage3其中M、Y的定義同權利要求1，所述的酸式鹽選用硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、硫酸氫銨、硫酸氫銫、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銨或磷酸二氫銫中的一種。4.根據權利要求2或3所述的吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物的製備方法，其特徵在於所述的極性溶劑選用水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中的一種，所述的弱極性溶劑為乙醚、石油醚、正己烷或環己烷中的一種。5.根據權利要求2或3所述的吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物的製備方法，其特徵在於，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫復鹽分別通過以下步驟獲得①吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺與等摩爾的硫酸在極性溶劑中混合後，再加入與吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺等摩爾的鹼金屬化合物或銨化合物或胺基酸或氨基醇，反應完全後，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體乾燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫復鹽；②將吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺與等摩爾的硫酸氫鈉或硫酸氫鉀或磷酸二氫銫或硫酸氫銨在極性溶劑中混合，反應完全後，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體乾燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫復鹽。6.根據權利要求2或3所述的吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物的製備方法，其特徵在於，吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸二氫復鹽分別通過以下步驟獲得①吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺與等摩爾的磷酸在極性溶劑中混合後，再加入與吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺等摩爾的鹼金屬化合物或銨化合物或胺基酸或氨基醇，反應完全後，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體乾燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸二氫復鹽；②吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺與等摩爾的磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀或磷酸二氫銫或磷酸二氫銨在極性溶劑中混合，反應完全後，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固體過濾，將固體乾燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸二氫復鹽。formulaseeoriginaldocumentpage3全文摘要本發明提供一類吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物，通過將吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺與酸和鹼金屬或氨(銨)化合物或胺基酸或氨基醇反應或直接與酸式鹽反應而得。當酸或酸式鹽為硫酸根時，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺硫酸氫復鹽，當酸或酸式鹽為磷酸根時，得到吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺磷酸二氫復鹽。本發明方法設計合理，工藝穩定，生產可行性好。本發明提供的吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺衍生物，具有溶解度好、生物利用度高等明顯的優勢，可製成製劑，口服後，以吡咯烷基嘧啶甲磺醯胺入血，吸收快、起效快，從而發揮更佳的治療男性勃起功能障礙作用；本發明具有以下結構通式。文檔編號C07H1/00GK101798301SQ201010145979公開日2010年8月11日申請日期2010年4月13日優先權日2010年4月13日發明者漆又毛申請人:漆又毛