3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2h-1，4-苯並噁嗪衍生物、製備...的製作方法

2023-04-27 18:50:36 1

專利名稱：3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2h-1，4-苯並噁嗪衍生物、製備 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪衍生物、它們的製備及其在醫藥中的應用。
本發明的化合物對應於通式(Ⅰ) 其中，R1代表氫原子、氟原子或氯原子，或者甲基、C1-C3的烷氧基或硝基;
R3單獨時代表氫原子或C1-C3的烷基;
R4單獨時代表2，3-二氫-1H-茚-2-基、2，3-二氫-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氫化萘-1-基;或者R3與R4以及與它們相連的氮原子一起構成1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並[3，4，-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並[4，3-b]吲哚-3-基、4，5，6，7-
四氫噻嗯並[2，3-c]吡啶-6-基、4，5，6，7-四氫噻嗯並[3，2-c]吡啶-6-基或2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基，它們的通式分別如下 優選下列化合物，其中，R1代表氟原子、氯原子或甲基或甲氧基，R3代表氫原子或C1-C3的烷基，R4代表2，3-二氫-1H-茚-2-基、2，3-二氫-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氫化萘-1-基。
由於通式(Ⅰ)表示的分子有一個不對稱的碳原子(苯並噁嗪環中的3位)，本發明的化合物可以以純對映異構體或對映異構體的混合物形式存在。而且，當R4代表2，3-二氫-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氫化萘-1-基時，分子還包含另一個不對稱中心。本發明的化合物能夠以純旋光異構體或這些旋光異構體的混合物的形式存在。此外，本發明的化合物可以呈現為游離鹼或酸加成鹽的狀態。
依照本發明，可以通過由下述反應式所介紹的方法製備通式(Ⅰ)的化合物。
反應路線路 在一種諸如醚的溶劑中，在一種諸如吡啶的鹼的存在下，使通式(Ⅱ)的2-氨基苯酚與通式(Ⅲ)的三氟乙酸酐反應(通式(Ⅱ)中的R1如上文所定義)，得到通式(Ⅳ)的醯胺，然後，在一種諸如乙醇的溶劑中，在溫度約80℃和一種諸如乙醇鈉的鹼存在下，使之與通式(Ⅴ)的4-溴丁-2-烯酸乙酯反應，接著，還原通式(Ⅵ)的3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-醋酸乙酯衍生物的酯官能團，得到通式(Ⅶ)的3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇的衍生物，在通常情況下，用一種諸如氫化鋁鋰的還原劑來還原;或者當R1代表硝基時，依據Synth.Commun(1982)12(6)463，在1，1-二甲基乙醇中用硼氫化鈉來還原。接著在一種諸如二氯甲烷的溶劑中，使前面得到的衍生物與通式(Ⅷ)的3-(三氟甲基)苯甲醯氯反應，得到通式(Ⅸ)的一種醇，再使這種醇和亞硫醯二氯反應，得到通式(Ⅹ)的化合物。最後，使這種化合物與式HNR3R4的胺反應，其中R3、R4如上文所定義。
初始物可以購得，在文獻中也已有敘述，即依據文獻敘述的方法或本領域技術人員熟知的方法可以合成這些物質。
具體地說，其中R1代表甲氧基的通式(Ⅱ)的氨基苯酚在J.Amer.Chem.Soc.(1949)71 1265中有描述。
其中R4代表2，3-二氫-1H-茚-2-基的式(Ⅶ)各種胺在J.Med.Chem.(1980)23 745有描述。
其中R4代表2，3-二氫-1H-茚-2-基的式(Ⅶ)各種胺在J.Amer.Chem.Soc.(1966)88 2233中有描述。
其中R4代表1，2，3，4-四氫化萘-1-基的式(Ⅶ)各種胺在J.Amer.Chem.Soc.(1960)82 459，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C.(1969)268 2225和J.Med.Chem.(1966)9 830中有描述。
1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並[3，4-b]吲哚在Organic Synthesis(1971)51 136中有描述。
1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並[4，3-b]吲哚在J.Chem.Soc.(C)(1968)1235中有描述。
4，5，6，7-四氫噻嗯並[2，3-c]吡啶和4，5，6，7-四氫噻嗯並[3，2-c]吡啶在Arkiv.Kemi(1970)13(19)217中有描述。
4，5，6，7-四氫噻嗯並[3，2-c]吡啶在專利申請EP-0342118中也有描述。
2，3-二氫-1H-異吲哚在Organic Synthesis Coll.(1973)5 406和1064中有描述。
如果想得到旋光純的通式(Ⅰ)化合物，可以利用通式(Ⅸ)的施光純的醇，而這種醇可以採用諸如酶方法製備。
這種酶方法的基本原則在於通過諸如矽膠柱色譜法把旋光純的醇與相應的構型相反的乙酯分離開。
依據第一種方法，將外消旋的通式(Ⅸ)的醇進行醯化(例如採用醋酐)，在一種酶的存在下，將外消旋乙酸酯的兩種對映異構體之一進行立體定向水解，將沒有被水解的乙酸酯分離出來，得到一種旋光純的醇和一種構型相反的旋光純乙酸酯。如果需要的話，後者自身可以通過化學或酶的途徑被水解，以提供第二種對映異構體的醇。
依據第二種方法，在諸如醋酸乙烯酯的介質中，在一種只能催化對映異構體中其中一種的酯化作用的酶存在下，將外消旋通式(Ⅸ)的醇進行立體定向酯化。象第一種方法一樣，得到一種旋光純的醇和一種構型相反的旋光純醋酸酯。如果需要的話，後者自身也可以通過化學或酶途徑被水解，以提供該醇的第二種對映異構體。
在這兩種方法中，隨著所用酶的不同，可以得到醇(Ⅸ)的左旋對映體、右旋對映體或構型相反的醋酸酯。
可以使用的酶可以是Miehei毛黴(Mucor Miehei)、環鴉片青黴(Penicillium Cyclopium)或小麥芽(germe de blé)的脂酶。
而且，當R4代表2，3-二氫-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氫化萘-1-基時，由於化合物的分子中包含另一個不對稱中心，因此它們以非對映體異構物形式存在。使用旋光的胺可以合成旋光純的化合物。(J.Amer.Chem.Soc.(1966)88 2233和C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C(1969)268 2225)。
以下的實施例具體說明本發明幾種化合物的製備。
微量元素分析和I.R(紅外)光譜及R.M.N(核磁共振)譜證明獲得的化合物的結構。
實施例小標題括號中的序號與後面表格的序號相對應。
實施例1(第1號化合物)(±)-3-[2-(1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並[3，4-b]吲哚-2-基)乙基]-4-[(3-三氟甲基)-苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)1.1N-(2-羥苯基)-三氟乙醯胺在4升反應器中，在磁攪拌下，配製1.5升二乙醚和104克(0.95摩爾)2-氨基苯酚的懸浮液，加入77毫升吡啶。然後用冰和乙醇的混合物冷卻反應介質，再在一小時內逐滴加入200克(0.95摩爾)三氟醋酐，讓溫度回到室溫，並持續攪拌一小時。
接著，加入冰水，分離出有機相，並依次用1N鹽酸、水、碳酸氫鈉的飽和溶液和氯化鈉的飽和溶液洗滌有機相。有機相再用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。得到170克的生成物，直接用於下一步驟。
1.2(±)-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-醋酸乙酯。
在冷卻至0℃的3升反應器中，在磁攪拌下，倒入650毫升乙醇，再緩慢地、少量多次加入5.9克(0.259摩爾)的鈉，然後逐滴依次加入53克(0.259摩爾)的N-(2-羥苯基)三氟乙醯胺和50克(0.259摩爾)純度達75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加熱混合物至80℃，持續1個半小時。
蒸發溶劑，然後用160毫升水和65毫升1N蘇打處理殘餘物。再用二乙醚萃取。用氯化鈉飽和溶液洗滌有機相，然後用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。得到38.22克的生成物。然後以環己烷與異丙醚的混合物(1/1)為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行純化，得到28.02克的產物。
1.3(±)-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇。
在1升反應器中，加入190毫升四氫呋喃，將其用冰與鹽的混合物冷卻。然後在氬氣氛下，先加入7.7克(0.202摩爾)氫化鋁鋰，再逐滴加入在190毫升四氫呋喃的28.02克(0.127摩爾)(±)-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-醋酸乙酯的溶液，攪拌混合物三小時。
用乾冰與丙酮的混合物冷卻反應器，然後逐滴加入60毫升水和30毫升1N蘇打，持續攪拌半小時。
通過硅藻土過濾，濾出沉澱物，依次用四氫呋喃和醋酸乙酯洗滌，蒸發濾液溶劑，得到24.99克粗產物，接著以環己烷與醋酸乙酯的混合物(1/1)為淋洗劑，用矽膠柱色譜法進行純化。得到15.5克產物。
1.4(±)-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇。
在500毫升圓底燒瓶中加入77毫升二氯甲烷、15.93克(0.072摩爾)(±)-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇和10.67克(0.077摩爾)碳酸鉀，再逐滴加入溶於77毫升二氯甲烷的16.05克(0.077摩爾)3-(三氟甲基)苯甲醯氯，在室溫下攪拌混合物3個半小時。
然後加入72毫升1N蘇打，分離出有機相，先用水再用氯化鈉的飽和溶液洗滌有機相，再用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。於是得到33.48克油狀生成物。接著以環己烷與醋酸乙酯的混合物(1/1)為淋洗劑，用矽膠柱色譜法提純。得到21.93克產物。
1.5(±)-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪。
在21.93克(±)-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇的280毫升二氯甲烷溶液中加入18毫升(0.248摩爾)亞硫醯二氯，在室溫下攪拌混合物6小時。
蒸發溶劑，再用甲苯處理殘餘物，然後蒸發，對得到的油狀物以環己烷和異丙醚的混合物(1/1)為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行提純。得到21.74克產物。
1.6(±)-3-[2-(1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並[3，4-b]吲哚-2-基)乙基]-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。
在2.5克(0.007摩爾)(±)-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的20mlN，N-二甲基甲醯胺溶液中，在室溫、氬氣氛和磁攪拌下，加入1.20克(0.007摩爾)1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並[3，4-b]吲哚、1.45克(0.0105摩爾)的碳酸鉀和1.16克(0.007摩爾)碘化鉀，加熱混合物至160℃，持續一小時。然後將混合物冷卻，再加入80毫升水和80毫升醋酸乙酯，分離各相，用80毫升的醋酸乙酯萃取水相兩次，然後合併有機相，用100毫升的氯化鈉飽和溶液洗滌，再用硫酸鎂乾燥，接著過濾並蒸發溶劑。得到4克油狀生成物，然後以環己烷與醋酸乙酯的混合物(7/3)為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行提純，得到3.5克黃色油狀的純鹼。加入等當量的延胡索酸來製備延胡索酸鹽。將其分離並在乙醇中以白色晶體的形態重結晶。最後分離出1.71克的延胡索酸鹽。熔點211-212℃。
實施例2(第十二號化合物)(±)-6-氟-3-[2-(4，5，6，7-四氫噻嗯並[2，3-c]吡啶-6-基)乙基]-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。
2.12-氨基-4-氟苯酚。
在磁攪拌，在50克(0.318摩爾)4-氟-2-硝基-苯酚於1.5升水的溶液中，加入120克(0.689摩爾)連二亞硫酸鈉，加熱回流混合物，再加入120克(0.689摩爾)連二亞硫酸鈉，繼續加熱回流0.75小時。
然後冷卻混合物，再少量分批地加入碳酸氫鈉，直至達到鹼性pH。加入1升二乙醚，分離各相，用1升二乙醚萃取水相。然後合併有機相，用1升水和1升氯化鈉飽和溶液進行洗滌。再用硫酸鎂乾燥。過濾並蒸發溶劑。於是得到21.1克的生成物，直接用於下一步驟。
2.2N-(5-氟-2-羥苯基)三氟乙醯胺。
在1升反應器中，在磁攪拌下，配製260毫升二乙醚和21克(0.165摩爾)的2-氨基-4-氟苯酚懸浮液，加入14毫升吡啶，然後用冰和乙醇混合物冷卻反應介質，再在一小時內，逐滴加入23.3毫升(0.165摩爾)三氟醋酸酐，然後讓溫度回到室溫，持續攪拌3小時。
接著加入冰水，分離有機相，並依次用170毫升1N鹽酸、水、碳酸氫鈉的飽和溶液和氯化鈉飽和溶液洗滌有機相。然後用硫酸鎂乾燥，並蒸發溶劑。
得到32.7克的生成物。直接用於下一步驟中。
2.3(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-醋酸乙酯。
在冷卻至0℃的1升反應器中，在磁攪拌下，倒入370毫升乙醇，再緩慢少量分批加入3.5克(0.146摩爾)鈉，然後逐滴加入32.54克(0.146摩爾)N-(5-氟-2-羥苯基)三氟乙醯胺和28.18克(0.146摩爾)純度達75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加熱混合物至80℃，並持續3小時。
然後蒸發溶劑，用90毫升水和37毫升1N蘇打處理殘餘物，再用二乙醚萃取。用氯化鈉的飽和溶液洗滌有機相，再用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。得到38.74克生成物，然後以環己烷和異丙醚的混合物(1/1)為淋洗劑，用矽膠柱色譜法進行提純。最後得到23.22克產物。
2.4(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇。
在1升反應器中，倒入145毫升四氫呋喃，用冰和鹽的混合物將其冷卻，然後，在氬氣氛下，先加入5.9克(0.153摩爾)氫化鋁鋰，再逐滴加入溶於145毫升四氫呋喃的23.22克(0.097摩爾)(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-醋酸乙酯，攪拌混合物2.5小時。
用乾冰和丙酮的混合物冷卻反應器，再逐滴加入45毫升水和23毫升1N蘇打，持續攪拌半小時。
用硅藻土濾出沉澱物，濾液依次用四氫呋喃和醋酸乙酯洗滌，蒸發濾液溶劑，得到18.07克粗產物。然後對此生成物以環己烷和醋酸乙酯的混合物(1/1)為淋洗劑，用矽膠柱色譜法進行提純，得到13.9克產物。
2.5(±)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇。
在500毫升圓底燒瓶中加入70毫升二氯甲烷、13.69克(0.069摩爾)(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇和10.27克(0.074摩爾)碳酸鉀，再逐滴加入溶於70毫升二氯甲烷的15.44克(0.074摩爾)的3-(三氟甲基)苯甲醯氯，在室溫下攪拌混合物5小時。
然後加入70毫升1N蘇打，分離有機相，先用水，再用氯化鈉飽和溶液洗滌有機相，然後用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。得到27.53克油狀生成物，然後對此生成物以環己烷和醋酸乙酯的混合物(2/1)為淋洗劑，用矽膠柱色譜提純，得到11.27克產物。
2.6(±)-3-(2-氯乙基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)-苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪。
往11.27克(0.031摩爾)(±)-6-氟-4-(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇在140毫升二氯甲烷的溶液中加入9毫升(0.124摩爾)亞硫醯二氯，在室溫下攪拌混合物5小時。
然後蒸發溶劑，用甲苯處理殘餘物，再蒸發殘餘物，然後以環己烷和異丙基醚的混合物(1/1)為淋洗劑，用矽膠柱色譜法提純，得到10.33克產物。
2.7(±)-6-氟-3-[2-(4，5，6，7-四氫噻嗯並[2，3-c]吡啶-6-基)乙基]-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。
往1.11克(0.003摩爾)(±)-3-(2-氯乙基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪在15毫升N，N-二甲基甲醯胺的溶液中，在室溫、氬氣氛及磁攪拌下，加入0.66克(0.003摩爾)的4，5，6，7-四氫噻嗯並[2，3-c]吡啶的草酸鹽、1.19克(0.0086摩爾)碳酸鉀及0.5克(0.003摩爾)碘化鉀，將混合物加熱至160℃，持續一小時。然後冷卻混合物，再加入50毫升水和50毫升二乙醚，分離各相，兩次用50毫升的二乙醚萃取水相，收集有機相，用50毫升氯化鈉飽和溶液洗滌，再用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發溶劑。得到1.56克油狀生成物，然後以環己烷與醋酸乙酯的混合物(7/3)為淋洗劑，用矽膠柱色譜提純此生成物。得到0.80克黃色油狀鹼。
加入等當量的延胡索酸製備其延胡索酸鹽，分離並使它在2-丙醇中以白色晶體形態重結晶。
最後分離出0.77克延胡索酸鹽。
熔點181-182℃。
實施例3(第24號化合物)(±)-3-[2-[(2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的乙二酸鹽(1∶1)3.1N-(2-二羥基-5-甲氧基苯基)三氟乙醯胺。
在2升反應器中，在磁攪拌下，配製1升二乙醚與75.33克(0.54摩爾)2-氨基-4-甲氧基苯酚的懸浮液，加入56毫升吡啶。用冰與乙醇的混合物冷卻反應介質，然後在一小時內逐滴加入131.4克(0.625摩爾)三氟醋酸酐，再讓溫度回到室溫並持續攪拌2小時。
加入冰水，分離有機相，依次用500毫升1N鹽酸、水、碳酸氫鈉飽和溶液和氯化鈉飽和溶液洗滌有機相。然後用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。
得到41.6克生成物，直接用於下一步驟中。
3.2(±)-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-醋酸乙酯。
在磁攪拌下，向冷卻至0℃的1升反應器中，加入450毫升乙醇，再少量分批緩慢加入7克(0.32摩爾)鈉，然後逐滴加入37.94克(0.16摩爾)N-(2-羥基-甲氧基苯基)三氟乙醯胺和41.2克(0.16摩爾)純度達75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加熱混合物至80℃，並持續2小時。
接著蒸發溶劑，用100毫升水和40毫升1N蘇打處理殘餘物，再用二乙醚萃取。用氯化鈉飽和溶液洗滌有機相，再用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。得到38.46克生成物，然後再將生成物以環己烷與異丙基醚的混合物(1/1)為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法提純，得到21.22克產物。
3.3(±)-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇向1升反應器中倒入130毫升四氫呋喃，用冰和鹽的混合物將其冷卻，然後在氬氣氛中，先加入5克(0.132摩爾)氫化鋁鋰，再逐滴加入20.73克(0.0825摩爾)(±)-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-醋酸乙酯在130毫升四氫呋喃中的溶液。持續攪拌1.5小時。然後用乾冰與丙酮的混合物冷卻反應器，接著逐滴加入40毫升水與20毫升1N蘇打，持續攪拌半小時。
通過硅藻土過濾，濾出沉澱物，依次用四氫呋喃與醋酸乙酯洗滌濾液，蒸發濾液溶劑，得到25.15克粗產物，然後將此生成物以環己烷與醋酸乙酯的混合物(1/1)為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行提純，得到10.53克產物。
3.4(±)-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇在500毫升圓底燒瓶中加入80毫升二氯甲烷、10.53克(0.05摩爾)(±)-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇和7.4克(0.0535摩爾)碳酸鉀，再逐滴加入溶於80毫升二氯甲烷的11.16克(0.0535摩爾)3-(三氟甲基)苯甲醯氯，在室溫下攪拌混合物2小時。
然後加入50毫升1N蘇打，分離有機相，先用水再用氯化鈉飽和溶液洗滌有機相，再用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。得到22.25克油狀生成物。將此生成物以環己烷與醋酸乙酯的混合物(2/1)為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行提純。得到14.74克產物。
3.5(±)-3-(2-氯乙基)-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪。
向14.74克(0.039摩爾)(±)-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇的165毫升二氯甲烷溶液中，加入14毫升(0.19摩爾)亞硫醯二氯，在室溫下攪拌混合物5小時。
蒸發溶劑，用甲苯處理殘餘物，再蒸發至幹，將獲得的油以環己烷與異丙醚的混合物(1/1)為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行提純。得到14.7克產物。
3.6(±)-3-[2-[(2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的乙二酸鹽(1∶1)。
在常溫、氬氣氛和磁攪拌下，向1.6克(0.004摩爾)(±)-3-(2-氯乙基)-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的18毫升N，N-二甲基甲醯胺溶液中，加入0.73克(0.004摩爾)N-甲基-2，3-二氫-1H-茚-2-胺的鹽酸鹽、1.38克(0.01摩爾)碳酸鉀和0.66克(0.004摩爾)碘化鉀，加熱混合物至150℃，持續1小時。
冷卻混合物，加入38毫升水和70毫升二乙醚，分離各相，兩次用70毫升的二乙醚萃取水相，收集有機相，並用70毫升氯化鈉飽和溶液洗滌有機相，而後用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發溶劑。得到1.91克油狀生成物。將此生成物用二氯甲烷和乙醇(85/15)混合物作為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行提純。
得到0.940克的黃色油狀純鹼。
加入等當量的草酸製備草酸鹽，將其分離並使之在醋酸乙酯中以白色晶體的形態重結晶。
最後分離出0.370克草酸鹽。
熔點185-187℃。
實施例4(第30號化合物)6-氯-3-[2-[(1，2，3，4-四氫化萘-1-基)甲氨基]乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(65∶35的(±)-非對映異構體的混合物)。
4.1N-(5-氯-2-羥基苯基)三氟乙醯胺。
在1升反應器中，在磁攪拌下，用320毫升二乙醚和25克(0.174摩爾)2-氨基-4-氯苯酚配製成懸浮液，加入18毫升吡啶，再用冰和乙醇的混合物冷卻反應介質，在1小時內，逐滴加入24.6毫升(0.174摩爾)三氟醋酸酐，重新讓溫度回到室溫，並繼續攪拌1小時。
加入冰水，傾析，再依次用320毫升1N鹽酸溶液、水、碳酸氫鈉飽和溶液以及氯化鈉飽和溶液洗滌有機相，然後用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。得到40.3克生成物，直接用於下一步驟中。
4.2(±)6-氯-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-醋酸乙酯。
在磁攪拌下，在冷卻至0℃的3升反應器中加入420毫升乙醇，再少量分批緩慢加入3.8克(0.166摩爾)鈉，然後，依次逐滴加入40克(0.166摩爾)N-(5-氯-2-羥基苯基)三氟乙醯胺和40克(0.155摩爾)純度達75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加熱混合物至85℃，持續2小時。再蒸發溶劑，用100毫升水和40毫升1N蘇打處理殘餘物，然後用二乙醚萃取殘餘物，分離有機相，用氯化鈉的飽和水溶液洗滌有機相，再用硫酸鎂乾燥，然後蒸發。得到28.59克生成物，然後對此生成物用環己烷與異丙基醚的混合物(1/1)為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行提純。得到23.72克產物。
4.3(±)6-氯-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇在1升反應器中放入150毫升四氫呋喃，用冰和鹽的混合物將其冷卻，然後在氬氣氛下，先加入5.92克(0.156摩爾)氫化鋁鋰，再逐滴加入溶於150毫升四氫呋喃的23.52克(0.0973摩爾)(±)6-氯-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-醋酸乙酯，攪拌混合物一個半小時。
然後用乾冰和丙酮的混合物冷卻反應器，再逐滴加入40毫升1N蘇打，攪拌半小時後，用硅藻土過濾沉澱物，先用四氫呋喃後用醋酸乙酯洗滌。然後蒸發溶劑。分離出27.5克粗產物，再對此生成物用環己烷與醋酸乙酯的混合物(1/1)為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行提純。得到19.67克產物。
4.4(±)6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇。
在1升圓底燒瓶中加入100毫升二氯甲烷、19.17克(0.09摩爾)(±)6-氯-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇和13.3克(0.096摩爾)碳酸鉀，再逐滴加入溶於100毫升二氯甲烷的20克(0.096摩爾)3-(三氟甲基)苯甲醯氯，在室溫下攪拌混合物3小時。
然後加入90毫升1N蘇打，分離有機相，先用水再用氯化鈉的飽和溶液洗滌有機相，而後用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑，得到36克油狀生成物。然後對此生成物用環己烷與醋酸乙酯的混合物(2/1)為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行提純。得到24.21克產物。
4.5(±)6-氯-3-(2-氯乙基)-4-[(3-三氟甲基)-苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪向24.21克(±)6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇的260毫升二氯甲烷溶液中加入18毫升(0.25摩爾)亞硫醯二氯，在室溫下攪拌6小時。
蒸發溶劑，用甲苯處理殘餘物，再蒸發，得到的25.21克油狀物用環己烷和異丙基醚混合物(1/1)為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行提純。得到23.73克產物。
4.6(±)6-氯-3-[2-[(1，2，3，4-四氫化萘-1-基)甲氨基]乙基]-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。
在室溫、氬氣氛和磁攪拌下，向1.8克(0.0044摩爾)(±)6-3-(2-氯乙基)-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪在13毫升N，N-二甲基甲醯胺的溶液中，加入0.88克(0.0044摩爾)的N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-1-胺的鹽酸鹽、1.23克(0.009摩爾)碳酸鉀和0.74克(0.0044摩爾)碘化鉀，加熱混合物至120℃並持續1個半小時。
冷卻混合物後，加入50毫升水，得到一種粘性生成物，然後用水洗滌此生成物。再將其溶於50毫升醋酸乙酯中，用硫酸鎂乾燥後，再過濾，然後在減壓條件下蒸發溶劑。得到2.39克油狀物，然後對此生成物用環己烷與醋酸乙酯的混合物(8/2)為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行提純。得到1.62克(0.003摩爾)鹼。
在15毫升2-丙醇中加入0.35克(0.003摩爾)延胡索酸來製備延胡索酸鹽。加熱回流混合物後，在減壓條件下蒸發溶劑。用二乙醚處理殘餘物，過濾分離沉澱物，以後用2-丙醇重結晶。在五氧化二磷存在下，加熱乾燥後，最後分離出0.3克延胡索酸鹽。
熔點145-146℃。
實施例5(第38號化合物)(+)6-氯-3-[2-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-4-[(3-三氟甲基)-苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶1)5.1(-)6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇。
在60毫升醋酸乙酯中溶解5.7克(0.0148摩爾)(±)6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇，加入570毫克10%樹脂上的Miehei毛黴(Mucor Miehei)脂酶(Lipozyme IM60TM，NovoTM)和1.36毫升醋酸乙烯酯，在室溫下一邊攪拌混合物，一邊用旋光柱的HPLC跟蹤反應進展情況，用正己烷與2-丙醇(95/5)的混合物作淋洗劑。
經過三天的反應後，轉化率為52%，醇的ee對映體餘量高於98%，用硅藻土過濾混合物，用10毫升醋酸乙酯洗滌固體，然後在減壓條件下濃縮濾液，通過閃色譜法分離酯與左旋醇的混合物，先用1/9的醋酸乙酯與環己烷混合物淋洗酯和混合物，再用4/6的醋酸乙酯與環己烷混合物淋洗醇。得到2.5克左旋醇和3克酯。
醇[α]25D＝-48°(c＝0.5;CHCl3)。ee＝98.3%。
酯ee＝91%。
5.2(+)-6-氯-3-[2-[(2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶1)。
在與前面的例子中所描述的類似條件下，用亞硫醯二氯處理(-)-6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇，得到6-氯-3-(2-氯乙基)-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪(此物質的旋光能力未得到確定)，然後使後者與N-甲基-2，3-二氫-1H-茚-2-胺反應，再用延胡索酸處理此鹼。
熔點168-169℃[α]20D＝+16.2°(c＝1;CH3OH)。
實施例6(第39號化合物)(-)-6-氯-3-[2-[(2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶1)。
6.1(+)-6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇。
在14毫升甲苯中溶解實施例5.1製得的3.0克酯，加入70毫升0.3M pH值為7.3的磷酸鹽緩衝液，在室溫下強力攪拌混合物直至形成乳濁液，再加入300毫克Miehei毛黴(Mucor Miehei)的游離脂酶(BiocatalystTM)，然後象在實施例5.1中說明的那樣，通過旋光柱HPLC跟蹤反應進展情況，經過67小時的反應後，轉化率為28%，pH值是6.95;加入4N蘇打使pH值調整到7.5，將混合物加熱至35℃，繼續攪拌。
經過48小時的反應後，轉化率為67%，重新使pH值調整至7.5，加入300毫克酶，繼續攪拌。
經過32小時的反應後，轉化率為82%，醇的對映體餘量是98.1%。用100毫升二乙醚稀釋混合物，然後用硅藻土進行過濾。用100毫升二乙醚萃取水相四次，用硫酸鎂乾燥，在減壓條件下蒸發溶劑，並象在實施例5.1中敘述的那樣，通過色譜法提純殘餘物。
得到2.15克右旋醇和0.49克酯。
醇[α]25D＝+51°(c＝0.63;CHCl3)。ee＝98.1%。
酯ee＝50%。
6.2(-)-6-氯-3-[2-[(2，3-二氫-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的(E)-丁烯二酸鹽(2∶1)在與前面的實施例中所敘述的類似條件下，用亞硫醯二氯處理(+)-6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇，得到6-氯-3-(2-氯乙基)-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪(其旋光能力未被確定)，然後使後者與N-甲基-2，3-二氫-1H-茚-2-胺反應，再用延胡索酸處理該鹼。
熔點169-170℃[α]20D＝-16.9°(c＝1;CH3OH)。
實施例7(第36號化合物)(±)-3-[2-[(2，3-二氫-1H-茚-2-基)氨基]乙基]-6-硝基-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶1)。
7.1N-(2-羥基-5-硝基苯基)三氟乙醯胺在210毫升二乙醚中加入18克(0.116摩爾)2-氨基-4-硝基苯酚，製備懸浮液，再加入16毫升吡啶，用冰與乙醇的浴冷卻混合物，然後逐滴加入24.5克(0.116摩爾)三氟醋酸酐。
使混合物重新回到室溫，持續攪拌一夜。
將混合物倒入200毫升冰水中。分離有機相，依次用1N鹽酸、水、碳酸氫鈉飽和溶液和氯化鈉飽和溶液洗滌有機相。用硫酸鎂乾燥後，得到22.29克黃色固體。直接用於下一步驟。
7.2(±)-6-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-醋酸乙酯。
在磁攪拌下，在冷卻至0℃的1升三頸燒瓶中倒入220毫升乙醇，然後少量分批緩慢加入3克(0.133摩爾)鈉，再依次逐滴加入22.29克(0.088摩爾)N-(2-羥基-5-硝基苯基)三氟乙醯胺和22.65克(0.088摩爾)純度達75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加熱回流混合物3小時。
蒸發溶劑，用53毫升水和21毫升1N蘇打處理殘餘物，然後用二乙醚進行萃取。用氯化鈉飽和溶液洗滌有機相，用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。得到紅橙色的油狀物，然後對此種油狀物用環己烷與醋酸乙酯的混合物(85/15)為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行提純。得到9.25克產物。
7.3(±)-6-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇。
在氬氣氛下，加熱回流8.4克(0.0317摩爾)(±)-6-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-醋酸乙酯、3克(0.762摩爾)硼氫化鈉和133毫升1，1-二甲基乙醇的混合物，然後逐滴加入26.6毫升甲醇，繼續加熱回流30分鐘。
用冰浴冷卻混合物，加入60毫升水，蒸發甲醇和1，1-二甲基乙醇，再用120毫升醋酸乙酯萃取水相三次，用80毫升氯化鈉飽和溶液洗滌有機相兩次，再將有機相用硫酸鎂乾燥，過濾有機相，在減壓條件下蒸發溶劑。得到9.3克油狀生成物，然後對此生成物用環己烷與醋酸乙酯(60/40)的混合物為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行提純。
得到5.2克遇冷結晶的生成物，直接用於下一步驟中。
7.4(±)-6-硝基-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇在500毫升圓底燒瓶中加入40毫升二氯甲烷、5.16克(0.023摩爾)(±)-6-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇和3.5克(0.025摩爾)碳酸鉀，然後逐滴加入溶於40毫升二氯甲烷的5.2克(0.025摩爾)3-(三氟甲基)苯甲醯氯，在室溫下攪拌混合物3.5小時。
加入22毫升1N蘇打，蒸發二氯甲烷，用醋酸乙酯萃取水性殘餘物。洗滌並乾燥有機相後，在減壓條件下蒸發溶劑。然後對殘餘物用環己烷與醋酸乙酯(7/3到5/5)的混合物為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行提純。得到5.4克純產物。
7.5(±)-3-(2-氯乙基)-6-硝基-4-[(3-三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪。
在5.37克(0.0135摩爾)(±)-6-硝基-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇的80毫升二氯甲烷溶液中。逐滴加入4.85毫升(0.0675摩爾)亞硫醯二氯，用熱水浴使之溫熱，持續攪拌5個半小時。
蒸發溶劑，用甲苯處理殘餘物，再蒸發甲苯，用二異丙醚洗滌殘餘物，得到21.74克生成物，直接用於下一步驟中。
7.6(±)-3-[2-[(2，3-二氫-1H-茚-2-基)氨基]乙基]-6-硝基-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶1)。
在1.58克(0.0038摩爾)(±)-3-(2-氯乙基)-6-硝基-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的15mlN，N-二甲基甲醯胺溶液中，在室溫、氬氣氣氛和磁攪拌下，加入0.69克(0.0038摩爾)N-甲基-2，3-二氫-1H-茚-2-胺的鹽酸鹽、1.32克(0.0095摩爾)碳酸鉀和0.63克(0.0038摩爾)碘化鉀。加熱混合物至110℃，待續3個半小時。
冷卻混合物，加入40毫升水和100毫升二乙醚，分離各相，用50毫升的二乙醚萃取水相兩次，收集有機相，用50毫升氯化鈉飽和溶液洗滌有機相兩次，然後用硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發溶劑。得到2.5克油狀生成物，然後對此生成物用二氯甲烷和甲醇(98/2)的混合物為淋洗劑，通過矽膠柱色譜法進行提純。得到1.36克黃色的純鹼。在熱的該鹼的2-丙醇溶液中。加入等當量的延胡索酸以製備其延胡索酸鹽。將它分離並使之在甲醇中重結晶。最後分離出0.90克延胡索酸鹽。
熔點176-178℃。
以下表格說明本發明的若干種化合物的化學結構和物理特徵。在「鹽(Sel)」欄中，「-」指鹼狀態的化合物，「ox」指草酸鹽，即乙二酸鹽，「fum」指延胡索酸鹽，即(E)-2-丁烯二酸鹽;括號中標出的比例是酸與鹼的摩爾比。





本發明的化合物經過多種試驗。這些試驗揭示了這些化合物作為醫藥物質的價值。
這些化合物同樣被用於小鼠大腦局部缺血的試驗中。局部缺血是由快速靜脈注射氯化鎂誘發心臟停跳而引起的。在這個試驗中要測量「存活時間」，即注射氯化鎂時間與可以觀察到的每隻小鼠最後的呼吸運動之間的時間間隔。這最後的呼吸運動被認為是中樞神經系統功能的最後標誌。
注射氯化鎂後大約19秒出現呼吸停止。
一些雄性小鼠(Swiss OFl IFFA CREDO)被分成十隻一組來研究。在實驗前，隨意進食飲水。將本發明的化合物通過腹膜內給藥10分鐘後，再測量存活時間。實驗結果以一組10隻使用本發明化合物的小鼠與另一組10隻僅用賦形劑的小鼠的存活時間的差表示。存活時間的變化與化合物劑量大小之間的關係用半對數曲線圖記錄下來。
依照此曲線，可以計算出「3秒鐘有效劑量」(DE3″)，即相對於沒有用化合物的10隻小鼠的參照組，存活時間延長三秒的劑量(毫克/千克)。
存活時間延長3秒，這不僅具有統計意義，而且是可重複的。
通過腹膜給藥，本發明的化合物的DE3″是0.1到30毫克/千克。
用所謂「patch-clamp」技術，對本發明的化合物作了電壓相關(「Voltage-dependent」)的鋇流研究。
對通過電壓相關的鈣通道的鋇流的測定是在培養(培養6至10天)的初生鼠(Sprague-Dawley)的皮質細胞的製備物上進行的。在皮質細胞的情況下，如Soc.Neurosci.Abstr.(1989)15825中所敘述的那樣，這涉及到經由L、N與P通道的混合流。
將包含皮質細胞的容量為800微升的測量室置於倒裝的Olympus IMT-2TM顯微鏡的載物臺上，在放大400×倍下觀察細胞。藉助於一個溶液分配裝置不繼地向測量室注溶液(4至5毫升/分)。此裝置有九個進口(死容量＜50微升)，其唯一一個由50微米直徑的聚乙烯管構成的出口放在距被研究細胞不到3毫米處。此裝置的優點在於能夠使被研究細胞的溶液進行快速交換。
所使用的patch-clamp方法在Pfluegers Archives(1981)39185-100中有說明。採用一臺與使用Axon InstrumentsTM的PCLAMPTM軟體的AT386-33MHz型處理機聯機的Axopatch-IDTM放大器來刺激細胞，獲得數據和分析結果。為了記錄鋇流，藉助於Narishige WR60TM液壓顯微操作器使硼矽酸鹽玻璃滴管靠近細胞，將滴管尖充滿參比細胞內溶液，其組成(mM)如下CsCl(140)、CaCl2(1)、Na2ATP(4)、EGTA(11;pCa＝8)、Hepes(10)、Tris-OH(pH＝7.2)。
所謂的全「細胞」(Whole Cell)構型一獲得，就將組成(mM)為TEA-Cl(144)、BaCl2(5)、MgCl2(2)、CsCl(3)，葡萄糖(10)、Hepes(10)、Tris-OH(pH＝7.4)的所謂TEA-鋇溶液注入細胞。
這種溶液使得可以擺脫鈉流與鉀流而測量出鈣流(經過電壓相關的鈣通道的鋇流也類似)。
運用持續250毫秒的去極化電勢跳變，使細胞膜的電位由-80毫伏達到0毫伏，從而得到與電壓相關的總鋇流。激發頻率為0.25赫茲。
一旦鋇流的振幅(amplitude)穩定下來，就使用溶於TEA-鋇溶液中的本發明化合物。獲得穩定的抑制效果後，用參比TEA-鋇溶液重新灌注細胞，以便觀察效果的回覆。
比較獲得的效果值與100μM鎘溶液的效果值。電壓相關的鋇流的抑制作用隨著所研究化合物的劑量的改變而改變，對最有效的化合物而言是濃度為1μM的40%與濃度為10μM的90%。
用本發明的化合物所進行的實驗結果表明，在活體外，這些化合物具有神經無鈣拮抗性，在活體內，它們有神經保護性和抗局部缺血性。
這些結果意謂著這些化合物可以用於治療和預防大腦紊亂，如由諸如局部缺血病、心跳或呼吸停止、腦部血栓或栓塞引起的大腦紊亂;用於治療大腦衰退、由多種梗塞引起的痴呆、諸如阿爾茨海默症或匹克病等老年痴呆;用於治療橄欖體腦橋小腦萎縮和其他神經退化症，如亨延頓氏舞蹈病、單側肌萎縮硬化;用於治療顱外傷或脊柱外傷;用於預防痙攣病症引起的神經元損傷;用於治療某些癌症;治療由愛滋病引起的神經病變;用於預防和治療糖尿病視網膜病變、視神經變性和與青光眼有關的視網膜病變，總之，可用於治療所有與神經元鈣機體內環境穩定性機能障礙有關的疾病。
為此，這些化合物可以結合適當的賦形劑，呈所有適於腸胃或腸道外給藥的藥物形式，如片劑、糖衣丸劑、膠囊劑、膠囊、栓劑、可以飲用或注射的溶液或懸浮劑，劑量為1到1000毫克有效物質/天。
權利要求
1.以純旋光異構體或旋光異構體混合物的形式、以鹼或酸加成鹽的狀態存在的通式(Ⅰ)的化合物 其中，R1代表氫原子、氟原子或氯原子或甲基、C1-C3的烷氧基或硝基；R3單獨時代表氫原子或C1-C3的烷基；R4單獨時代表2，3-二氫-1H-茚-2-基、2，3-二氫-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氫化萘-1-基；或者，R3和R4和與它們相連的氮原子一起構成1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並[4，3-b]吲哚-3-基、4，5，6，7-四氫噻嗯並[2，3-c]吡啶-6-基、4，5，6，7-四氫噻嗯並[3，2-c]吡啶-6-基或2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基，它們各自的結構式如下
2.按權利要求1的化合物，其特徵在於R1代表氟原子、氯原子或甲基或甲氧基，R3代表氫原子或C1-C3的烷基，R4代表2，3-二氫-1H-茚-2-基、2，3-二氫-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氫化萘-1-基。
3.按權利要求1的化合物的製備方法，其特徵在於，使通式(Ⅱ)的2-氨基苯酚和三氟醋酸酐反應，得到式(Ⅳ)的醯胺， [式(Ⅱ)中R1如權利要求1中所定義]，然後使這種醯胺與4-溴丁-2-烯酸乙酯反應，再用還原劑還原所得到的通式(Ⅵ)的3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-醋酸乙酯衍生物的酯官能團， 得到通式(Ⅶ)的3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-3-乙醇衍生物， 接著使後者與3-(三氟甲基)苯甲醯氯反應，得到通式(Ⅸ)的醇， 再使之與亞硫醯二氯反應，得到通式(Ⅹ)的化合物， 最後，使這種化合物與式HNR3R4的胺反應，NHR3R4中R3、R4如權利要求1中所定義。
4.以包含權利要求1的一種化合物為特徵的藥物。
5.以包含與賦形劑結合的一種權利要求1化合物為特徵的藥物組合物。
全文摘要
符合通式(I)的化合物(其中各代號意義詳見說明書)。
文檔編號C07D265/26GK1109880SQ9510165
公開日1995年10月11日 申請日期1995年1月30日 優先權日1994年2月3日
發明者P·喬治, J·弗羅斯特, P·帕索, C·盧塞爾, R·巴殊, P·H·威廉斯, J·C·穆勒 申請人:合成實驗室公司