用作蛋白激酶抑制劑的稠合雜環化合物的製作方法

2023-05-08 08:46:31

專利名稱：：用作蛋白激酶抑制劑的稠合雜環化合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及抑制蛋白激酶(例如Aurora激酶)的化合物、含有所述化合物的組合物以及使用所述化合物治療疾病的方法。
背景技術：
：有絲分裂是已複製基因組的完整拷貝被微管紡錘體分離後進入兩個子細胞的過程。研究發現，Aurora激酶這種基因組穩定性所必需的關鍵有絲分裂調節因子在人類腫瘤中過量表達。因此，目前需要對抑制Aurora激酶的化合物、包含所述抑制劑的組合物以及治療其中Aurora激酶失調或過量表達的疾病的方法的治療技術。發明概述因此，本發明的一個實施方案涉及抑制Aurora激酶的化合物及其治療上可接受的鹽，所述化合物具有下式I結構式formulaseeoriginaldocumentpage9其中A1為C(0)NHR1、C(0)N(R1)2、NHC(0)R1、NR1C(0)R1、NHC(0)NHR1、NHC(0)N(R1)2、NR1C(0)NHR1、NR1C(0)N(R1)2、SC^NHR1,SCpO1)"NHSC^R1,NR1SC^R1,0C(0)0R1、NHC(O)OR1、NR1C(0)0R1或R5;B1和C1獨立地為H、C(0)NHR1、C(0)N(R1)2、NHC(0)R1、NR1C(0)R1、NHC(0)NHR1、NHC(0)N(R1)2、NR1C(0)NHR1、NI^C(0)N(R1)2、SC^NHR1、S02N(R1)2、NHSO,、NI^SC^R1、OC(0)OR1、NHC(0)OR1、NR'C(0)OR1或R5;其中W為R2、R3或R4;R2為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R2A稠合的苯基；R2A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R3為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R3A稠合的雜芳基；R3A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；W為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R5為烷基、烯基或炔基，所述各基團是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立選擇的以下基團取代R6、0R6、SR6、S(O)R6、S02R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(0)NH2、C(O)NHR6、C(0)N(R6)2、NHC(0)R6、NR6C(0)R6、NHS02R6、NR6S02R6、NHC(0)0R6、NR6C(0)0R6、S02NH2、S02NHR6、S02N(R6)2、NHC(0)NH2、NHC(0)R6、NHC(0)N(R6)2、NR6C(0)N(R6)2、0H、(0)、C(0)0H、CN、CF3、0CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;16為17、18、19或1^;R7為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R7A稠合的苯基；R7A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R8為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R8A稠合的雜芳基；R8A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R9為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R9A稠合；R9A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R9A為烷基、烯基或炔基，所述各基團是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立選擇的以下基團取代:NH2、C(0)NH2、S02NH2、NHC(0)NH2、0H、(0)、C(0)0H、CN、CF3、0CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;其中上述每個環部分是獨立未取代的或者被1個或2個或3個或4個或5個獨立選擇的以下基團獨立取代:R30、0R30、0CH2R30、SR30、S(O)R30、S02R3°、C(0)R3°、C0(0)R30、OC(O)R30、OC(0)OR30、N02、NH2、NHR30、N(R30)2、C(0)NH2、C(0)NHR30、C(0)N(R30)2、NHC(0)R30、NHC(0)NHR30、NHC(0)N(R30)2、NR30C(0)NHR30、NR30C(0)N(R30)2、C(0)NHOH、C(0)NHOR30、C(0)NHS02R30、C(0)NR3CIS02R3CI、S02NH2、S02NHR3CI、S02N(R3CI)2、CF3、CF2CF3、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、C(N)NHR30、C(N)N(R3°)2、CNOH、CN0CH3、0H、(0)、N3、CF3、CF2CF3、0CF3、0CF2CF3、F、Cl、Br或I;R3°為R31、R32、R33或R34;R31為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R^稠合的苯基；R"A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R32為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R32A稠合的雜芳基；R32A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R33為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R33A稠合；R33A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；RM為烷基、烯基或烯基，所述各基團是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立選擇的以下基團取代R35、OR35、SR35、S(0)R35、S02R35、NH2、NHR35、N(R35)2、C(0)R35、C(0)NH2、C(0)NHR35、C(0)N(R35)2、NHC(0)R35、NR35C(0)R35、NHS02R35、NR35S02R35、NHC(0)0R35、NR35C(0)0R35、S02NH2、S02NHR35、S02N(R35)2、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR35、NHC(0)R35、NHC(0)N(R35)2、NR35C(0)N(R35)2、0H、(0)、C(0)0H、CN、CF3、0CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;135為R36、R37、R38或R39;R36為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R36A稠合的苯基；R36A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R37為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R37A稠合的雜芳基；R37A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R38為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R38A稠合；R38A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R39為烷基、烯基或烯基，所述各基團是未取代的或者被R4°取代；R4°為苯基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基；其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分是獨立未取代的或者被1個或2個或3個獨立選擇的以下基團獨立取代F、Cl、Br、I、0H、(0)0H、N02、NH2、CF3、0H、R45、0R45、SR45、S(0)R45、S02R45、C(0)NHR45、C(0)N(R45)2、NHC(0)R45、NR45C(0)R45、NHC(0)NHR45、NHC(0)N(R45)2、NR45C(0)NHR45、NR45C(0)N(R45)2、S02NHR45、S02N(R45)2、NHS02R45、NI^SC^R45,0C(0)0R45、NHC(O)0R45或NR45C(0)0R45;R45為烷基、烯基或炔基，所述各基團是未取代的或者被1個或2個或3個獨立選擇的以下基團取代:R50、F、Cl、Br、I、OH、C(0)OH、N02或朋2;禾口R5°為苯基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基。又一個實施方案涉及包含賦形劑和治療有效量的式I化合物的組合物。又一個實施方案涉及治療涉及哺乳動物的Aurora激酶過量表達或失調的疾病的方法，該方法包括在另外還給予或者不給予哺乳動物放射療法的情況下，給予哺乳動物治療有效量的下式I化合物及其治療上可接受的鹽其中A1為C(0)NHR1、C(0)N(R1)2、NHC(0)R1、NR丄C(0)R1、NHC(0)NHR1、NHC(0)N(R1)2、NR工C(0)NHR1、NR丄C(0)N(R1)2、SC^NHR1,SC^NO1)"NHSC^R1,NR丄S02R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR丄C(0)OR1或R5;B1和C1獨立地為H、C(0)NHR'、C(0)N(R1)2、NHC(0)R'、NR'C(0)R'、NHC(0)NHR1、NHC(0)N(R1)2、NR丄C(0)NHR1、NR忙(0)N(R1)2、SC^NHR1、S02N(R1)2、NHSC^R1、NR'SC^R1、OC(0)OR1、NHC(0)OR、NR忙(0)OR1或R5;其中W為R2、R3或R4;R2為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R2A稠合的苯基；R2A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R3為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R3A稠合的雜芳基；R3A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；W為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R5為烷基、烯基或炔基，所述各基團是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立選擇的以下基團取代R6、0R6、SR6、S(O)R6、S02R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(0)NH2、C(O)NHR6、C(0)N(R6)2、NHC(0)R6、NR6C(0)R6、NHS02R6、NR6S02R6、NHC(0)0R6、NR6C(0)0R6、S02NH2、S02NHR6、S02N(R6)2、NHC(0)NH2、NHC(0)R6、NHC(0)N(R6)2、NR6C(0)N(R6)2、OH、(0)、C(0)0H、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;16為17、18、19或1^;R7為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R7A稠合的苯基；R7A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R8為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R8A稠合的雜芳基；R8A為環烷烴、環烯，2A烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R9為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R9A稠合；R9A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R9A為烷基、烯基或炔基，所述各基團是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立選擇的以下基團取代:NH2、C(0)NH2、S02NH2、NHC(0)NH2、0H、(0)、C(0)0H、CN、CF3、0CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;其中上述每個環部分是獨立未取代的或者被1個或2個或3個或4個或5個獨立選擇的以下基團獨立取代:R30、0R30、0CH2R30、SR30、S(O)R30、S02R3°、C(0)R3°、C0(0)R30、OC(O)R30、OC(0)OR30、N02、NH2、NHR30、N(R30)2、C(0)NH2、C(0)NHR30、C(0)N(R30)2、NHC(0)R30、NHC(0)NHR30、NHC(0)N(R30)2、NR30C(0)NHR30、NR30C(0)N(R30)2、C(0)NHOH、C(0)NHOR30、C(0)NHS02R30、C(0)NR3CIS02R3CI、S02NH2、S02NHR3CI、S02N(R3CI)2、CF3、CF2CF3、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、C(N)NHR30、C(N)N(R3°)2、CNOH、CN0CH3、0H、(0)、N3、CF3、CF2CF3、0CF3、0CF2CF3、F、Cl、Br或I;R3°為R31、R32、R33或R34;R31為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R^稠合的苯基；R"A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R32為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R32A稠合的雜芳基；R32A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R33為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R33A稠合；R33A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；RM為烷基、烯基或烯基，所述各基團是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立選擇的以下基團取代R35、OR35、SR35、S(0)R35、S02R35、NH2、NHR35、N(R35)2、C(0)R35、C(0)NH2、C(0)NHR35、C(0)N(R35)2、NHC(0)R35、NR35C(0)R35、NHS02R35、NR35S02R35、NHC(0)0R35、NR35C(0)0R35、S02NH2、S02NHR35、S02N(R35)2、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR35、NHC(0)R35、NHC(0)N(R35)2、NR35C(0)N(R35)2、0H、(0)、C(0)0H、CN、CF3、0CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;尺35為R36、R37、R38或R39;R^為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R皿稠合的苯基；R皿為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R37為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R37A稠合的雜芳基；R37A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R38為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R38A稠合；R38A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R39為烷基、烯基或烯基，所述各基團是未取代的或者被R4°取代；R4Q為苯基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基；其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分是獨立未取代的或者被1個或2個或3個獨立選擇的以下基團獨立取代F、Cl、Br、I、0H、(0)0H、N02、NH2、CF3、0H、R45、0R45、SR45、S(0)R45、S02R45、C(0)NHR45、C(0)N(R45)2、NHC(0)R45、NR45C(0)R45、NHC(0)NHR45、NHC(0)N(R45)2、NR45C(0)NHR45、NR45C(0)N(R45)2、S02NHR45、S02N(R45)2、NHS02R45、NI^SC^R45,0C(0)0R45、NHC(O)0R45或NR45C(0)0R45;R45為烷基、烯基或炔基，所述各基團是未取代的或者被1個或2個或3個獨立選擇的以下基團取代:R50、F、Cl、Br、I、OH、C(0)OH、N02或朋2;禾口R5°為苯基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基。又一個實施方案涉及治療哺乳動物的以下癌症的方法膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌和甲狀腺癌，該方法包括在另外還給予或者不給予哺乳動物放射療法的情況下，給予哺乳動物治療有效量的式I化合物。又一個實施方案涉及包含賦形劑和治療有效量的式I化合物以及治療有效量的一種另外的治療藥或不止一種另外的治療藥的組合物。又一個實施方案涉及治療涉及哺乳動物的Aurora激酶過量表達或失調的疾病的方法，該方法包括在另外還給予或者不給予哺乳動物放射療法的情況下，給予哺乳動物治療有效量的式I化合物和治療有效量的一種另外的治療藥或不止一種另外的治療藥。又一個實施方案涉及治療哺乳動物的以下癌症的方法膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌和甲狀腺癌，該方法包括在另外還給予或者不給予哺乳動物放射療法的情況下，給予哺乳動物治療有效量的式I化合物和治療有效量的一種另外的治療藥或不止一種另外的治療藥。又一個實施方案涉及以下化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、酯、醯胺、前藥的鹽、酯的鹽和醯胺的鹽吡嗪-1-甲醯胺；(2)8-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)_3-甲基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(3)8-氨基-N-(4-(苯甲醯基氨基)苯基)-3-甲基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(4)S-氨基_3_甲基-N-(4-((((3_(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(5)8-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-甲基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(6)8-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)_3-甲基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(7)8-氨基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-甲基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(8)8-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-甲基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(9)8-氨基-3-甲基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(10)8-氨基-N-(4-((((3-(2-羥乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-3-甲基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(11)8-氨基-N-(4-((((4-(2-羥乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-3-甲基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(12)8-氨基-3-環丙基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺；(13)8-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-3-環丙基咪唑並[l，5_a]吡嗪-1-甲醯胺；(14)8-氨基-3-環丙基-N-(4_((((3_甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺；(15)8-氨基-3-環丙基-N-(4-((((2-氟_5_(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺；(16)8-氨基-3-環丙基-N-(4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺；(17)8-氨基-3-環丙基-N-(3_((((吡啶_3_基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺；(18)8-氨基-3-環丙基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)_3_甲基苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺；(19)8-氨基-3-環丙基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)_3_甲基苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺；(20)8-氨基-3-環丙基-N-(3-甲基_4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(21)8-氨基-3-環丙基-N-(3-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺；(22)8-氨基-3-環丙基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(23)8-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_3_環丙基咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺；(24)8-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-環丙基咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-甲醯胺；(25)8-氨基-3-環丙基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(26)8-氨基-3-環丙基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(27)8-氨基-3-環丙基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(28)8-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_3-環丙基咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(29)8-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_3-環丙基咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(30)8-氨基-3-環丙基-N-(4-(((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺；(31)8-氨基-3-環丙基-N-(3-(((苯基磺醯基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-甲醯胺；(32)8-氨基-3-(3-(乙基(2_羥乙基)氨基)_3_氧代丙基)_N_(3_(((((4_(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺；(33)8-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(3-(乙基(2-羥乙基)氨基)-3-氧代丙基)咪唑並[l，5-a]吡嗪_1_甲醯胺；(34)8-氨基-3-(3-(乙基(2-羥乙基)氨基)_3_氧代丙基)_N_(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(35)8-氨基-3-(3-(乙基(2-羥乙基)氨基)_3_氧代丙基)_N_(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺；(36)8-氨基-3-環丙基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5-a]妣嗪-l-甲醯胺。發明詳述本文化合物的可變部分由標識符(由大寫字母和上標數字和/或字母組成)表示，並可被明確地具體化。應當理解的是，對於所有部分及其組合都保持其固有化合價，具有一個以上原子的一價部分通過其左端連接。還應當理解的是，可變部分的一個具體實施方案可以與另一個具有相同標識符的具體實施方案相同或不同。本文所用的術語"環部分"是指苯、環烷烴、環烷基、環烯烴、環烯基、雜芳烴、雜芳基、雜環烷烴、雜環烷基、雜環烯烴、雜環烯基和苯基。本文所用的術語"環烷烴"是指C3_環烷烴、C4_環烷烴、C5_環烷烴和C6_環烷烴。本文所用的術語"環烷基"是指C3_環烷基、C4_環烷基、C5_環烷基和C6_環烷基。本文所用的術語"環烯烴"是指C4_環烯烴、C5_環烯烴和C6_環烯烴。本文所用的術語"環烯基"是指C4_環烯基、C5_環烯基和C6_環烯基。本文所用的術語"雜芳烴"是指呋喃、咪唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、妣嗪、妣唑、噠嗪、妣啶、嘧啶、卩比咯、噻唑、噻吩、三嗪和1，2，3_三唑。本文所用的術語"雜芳基"是指呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基(oxadiazoyl)、1，2，5_噁二唑基、噁唑基、妣嗪基、妣唑基、魅嗪基、妣啶基、嘧啶基、妣咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和1，2，3-三唑基。本文所用的術語"雜環烷烴"是指具有1個或2個或3個被獨立選擇的0、S、S(0)、S02或NH置換的CH2部分和1個或2個未置換或者被N置換的CH部分的環烷烴，並且還指具有1個或2個或3個未置換或者被獨立選擇的0、S、S(0)、S02或NH置換的CH2部分和1個或2個被N置換的CH部分的環烷烴。本文所用的術語"雜環烷基"是指具有1個或2個或3個被獨立選擇的0、S、S(0)、S02或NH置換的CH2部分和1個或2個未置換或者被N置換的CH部分的環烷基，並且還指具有1個或2個或3個未置換或者被獨立選擇的0、S、S(0)、S02或NH置換的CH2部分和1個或2個被N置換的CH部分的環烷基。本文所用的術語"雜環烯烴"是指具有1個或2個或3個被獨立選擇的0、S、S(0)、S02或NH置換的CH2部分和1個或2個未置換或者被N置換的CH部分的環烯烴，並且還指具有1個或2個或3個未置換或者被獨立選擇的0、S、S(0)、S02或NH置換的CH2部分和1個或2個被N置換的CH部分的環烯烴。本文所用的術語"雜環烯基"是指具有1個或2個或3個被獨立選擇的0、S、S(0)、S02或NH置換的CH2部分和1個或2個未置換或者被N置換的CH部分的環烯基，並且還指具有1個或2個或3個未置換或者被獨立選擇的0、S、S(0)、S02或NH置換的CH2部分和1個或2個被N置換的CH部分的環烯基。本文所用的術語"烯基"是指C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基和C6-烯基。本文所用的術語"烷基"是指烷基、C2_烷基、C3_烷基、C4_烷基、C5_烷基和C6_院基o本文所用的術語"炔基"是指c2-炔基、c3-炔基、c4-炔基、c5-炔基和c6-炔基。本發明的化合物在R或S構型中可含有不對稱取代的碳原子，其中術語"R"和"S"的定義詳見PureAppl.Chem.(1976)45,13-10。具有不對稱取代的碳原子的化合物具有等量R構型和S構型時在所述原子上是外消旋的。一種構型相對於另一種構型過量的原子被指定為過量構型，優選約85%_90%過量，更優選約95%_99%過量，還更優選大於約99%過量。因此，本發明是指包括本發明化合物的外消旋混合物及相對非對映異構體和絕對非對映異構體。本發明的化合物在Z或E構型中還可含有碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中術語"Z"表示較大的兩個取代基在碳_碳雙鍵或碳_氮雙鍵的同側，術語"E"表示較大的兩個取代基在碳_碳雙鍵或碳_氮雙鍵的對側。本發明的化合物還可作為"Z"異構體和"E"異構體的混合物存在。本發明的化合物還可作為互變異構體或其平衡混合物存在，其中化合物的質子從一個原子移動到另一個原子上。互變異構體的實例包括但不限於酮_烯醇、酚_酮、肟_亞硝基、硝基_異硝基、亞胺_烯胺等。含有NH、C(0)OH、OH或SH部分的本發明化合物可與形成前藥部分連接。通過代謝過程脫去形成前藥部分，並在體內釋放出具有游離NH、C(0)0H、0H或SH的化合物。前藥可用於調節諸如溶解度和/或疏水性、胃腸道的吸收、生物利用度、組織穿透性和清除率等化合物藥代動力學性質。由體外或體內代謝過程產生的式I化合物的代謝物也可具有治療與蛋白激酶過量表達或失調有關的疾病的功效。可經體外或體內代謝形成式I化合物的某些前體化合物也可具有治療與蛋白激酶過量表達或失調有關的疾病的功效。式I化合物可作為酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子存在。式I化合物的鹽在其分離期間或純化之後製備。酸加成鹽是由式I化合物與酸反應所得到的鹽。因此，本發明包括式I化合物的鹽，包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、甘油磷酸鹽、穀氨酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、亞萘基磺酸鹽(n即hthylenesulfonate)、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。化合物的鹼加成鹽是式I化合物與鋰、鈉、鉀、鈣和鎂等陽離子的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽反應所得到的鹽。式I化合物可通過以下途徑給予，例如含服、經眼、口服、經滲透(osmotically)、胃腸外(肌內、腹膜內、胸骨內、靜脈內、皮下)、直腸、局部、經皮、陰道和動脈內以及關節內注射、輸注和置於體內(例如血管系統)。式I化合物的治療有效量取決於接受治療者、所治療的疾病及其嚴重程度、包含式I化合物的組合物、給藥時間、給藥途徑、治療持續時間、作用強度、清除率和是否共同給予其它藥物。用於製備每日以單劑量或分劑量給予患者的組合物的式I化合物的量為約0.03mg/kg體重至約200mg/kg體重。單劑量組成含有這些含量或其約數的組合。式I化合物可在有或沒有賦形劑時給予。賦形劑包括但不限於膠囊用材料(encapsulator)和添加劑，例如吸收促進劑、抗氧化劑、粘合劑、緩衝劑、包衣材料、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、矯味劑、溼潤劑、潤滑劑、香料、防腐劑、拋射劑、釋放劑、殺菌劑、甜味劑、增溶劑、潤溼劑及其混合物等。用於製備經口服給藥的包含式I化合物的組合物的賦形劑包括但不限於瓊脂、海藻酸、氫氧化鋁、苯甲醇、苯甲酸苄酯、l，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纖維素、醋酸纖維素、可可脂、玉米澱粉、玉米油、棉籽油、交聯聚維酮、甘油二酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羥丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露醇、單甘油酯、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯澱粉、聚維酮、丙二醇、林格氏液(Ringer'ssolution)、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽、十二烷基硫酸鈉、山梨醇鈉、大豆油、硬脂酸、富馬酸十八酯、蔗糖、表面活性劑、滑石粉、西黃蓍膠、四氫糠醇、甘油三酯、水及其混合物等。用於製備經眼或口服給藥的包含式I化合物的組合物的賦形劑包括但不限於l，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、山梨坦脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物等。用於製備經滲透給藥的包含式I化合物的組合物的賦形劑包括但不限於氯氟烴、乙醇、水及其混合物等。用於製備經胃腸外給藥的包含式I化合物的組合物的賦形劑包括但不限於1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂質體、油酸、橄欖油、花生油、林格氏液、紅花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等滲氯化鈉溶液、水及其混合物等。用於製備經直腸或陰道給藥的包含式I化合物的組合物的賦形劑包括但不限於可可脂、聚乙二醇、蠟及其混合物等。還預期式I化合物可用作與下列藥物或治療組合的化療藥物放線菌素類、烷化劑類、蒽環類、抗葉酸類、抗雌激素藥類、抗代謝藥類、抗雄激素藥類、抗微管劑類、芳香酶抑制劑類、博來黴素類、Ca2+腺苷三磷酸(ATP)酶抑制劑類、胞嘧啶類似物、deltoids/類視黃醇類、二氫葉酸還原酶抑制劑類、脫氧核糖核酸(DNA)拓撲異構酶抑制劑類、多巴胺能神經毒素類、糖皮質素類、組蛋白脫乙醯酶抑制劑類、激素療法類、免疫治療藥類、肌苷一磷酸(IMP)脫氫酶抑制劑類、異戊二烯化抑制劑類、促黃體激素釋放激素激動劑類、雷帕黴素哺乳動物靶標(mtor)抑制劑類、多藥耐藥性(MDR)抑制劑類、絲裂黴素類、光動力療法類、蛋白酶體抑制劑類、含鉑化合物類、放射療法、受體酪氨酸激酶抑制劑類、核糖核苷酸還原酶抑制劑類、血小板反應蛋白模擬物、尿嘧啶類似物、長春花屬生物鹼類和維生素D3類似物，例如但不限於Y-放射療法或者一種或多種其它的化療藥物，例如N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3或其鹽、放線菌素D、AG13736、17-烯丙基氨基_17_去甲氧基格爾德黴素(demethoxygeldan咖ycin)、9-氨基喜樹減(9-咖inoc咖ptothecin)、N_(4_(3_氨基-lH-噴唑-4-基)苯基)-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲或其鹽、N-(4-(4-氨基噻吩並(2，3-d)嘧啶-5-基)苯基)-N'_(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲或其鹽、阿那曲唑(anastozole)、AP_23573、天冬醯胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevaciz麗b)、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素a2(bleomycina2)、博來黴素b2、硼替佐米(bortez咖ib)、白消安(busulfan)、喜樹減(c咖pathecins)、卡鉬(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、CB1093、西妥昔單抗(cetuximab)、CH0P(C:Cytoxan(環磷醯胺(cyclophosphamide));H:Adriamycin(羥基多柔比星)；0:長春新鹼(Vincristine)(Oncovin);P:潑尼松(prednisone))、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CHIR258、順鉬(cisplatin)、CNF-lOl、CNF-lOOl、CNF-2024、CP547632、克立那託(crisnatol)、阿糖胞苷(cytarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosinearabinoside)、柔紅黴素(da皿orubicin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dacti謹ycin)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅黴素、去鐵胺(deferoxamine)、去甲氧基竹紅菌甲素(demethoxyhypocrellinA)、縮肽(d印sip印tide)、地塞米松(dexamethasone)、17-二甲基氨基乙基氨基-17_去甲氧基格爾德黴素、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、EB1089、i矣坡黴素D(印othiloneD)、表柔比星(印irubicin)、5-乙炔基_D_呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺(EICAR)、i矣羅替尼(erlotinib)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、5_氟尿嘧啶(5_fluorouracil)(5-FU)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟他胺(flutamide)、吉非替尼(gefitinib)、格爾德黴素(geldanamycin)、吉西他濱(gemcitabine)、戈舍瑞林(goserelin)、N_(2_(4_羥基苯胺基)_3_吡啶基)_4_甲氧基苯磺醯胺或其鹽、羥基脲、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinab)、幹擾素_a(interferon-a)、幹擾素_Y、IPI_504、伊立替康(irinotecan)、KH1060、拉帕替尼(lapatanib)、LAQ824、醋酸亮丙立德(leuprolideacetate)、來曲唑(letrozole)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、洛伐他汀(lovastatin)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、1-甲基_4_苯基妣啶鎗(phyenylpyridinium)、MG132、絲裂黴素(mitomycin)、米託惠酉昆(mitoxantrone)、MLN_518、MS_275、麥考酷酸(mycophenolicacid)、絲裂黴素C、亞硝基脲(nitrosoureas)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、PD98059、培洛黴素(p印lomycin)、光敏性藥物Pc4、phtalocyanine、妣柔比星(pirarubicin)、普卡黴素(plicamycin)、潑尼松、丙卡巴肼(procarbizine)、PTK787、PU24FC1、PU3、根赤殼菌素(radicicol)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷帕黴素(r即amycin)、雷替曲塞(raltitrexed)、類視黃醇類例如pheuretinide、利巴韋林(ribavirin)、利妥昔單抗(rituximab)(Rituxin⑧)、索拉非尼(sorafenib)、星形孢菌素(staurosporine)、類固醇類例如地塞米松和潑尼松、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid)、舒尼替尼(sunitinib)、他莫昔芬(tamoxifen)、泰素(taxol)、替莫唑胺(temozolamide)、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、毒古月蘿蔔素(thapsigargin)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、血小板反應蛋白_1、噻唑呋林(tiazofurine)、託泊替康(topotecan)、tr即oxin、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲古抑菌素A(trichostatinA)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲磷胺(trofosfamide)、腫瘤壞死因子、丙戊酸、VER49009、維拉巾白米(verapamil)、維替泊芬(vertoporfin)、長春減(vinblastine)、長春新鹼、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱維生素D3(vinorelbinevitaminD3)、VX_680、zactima、ZK-EPO、佐柔比星(zorubicin)或其組合。為了測定本發明代表性化合物的活性，在384孔板各孔中，將有活性的AuroraB酶(重組殘基1-344)和INCENP(得自Upstate的重組GST融合蛋白)與生物素化組蛋白H3肽殘基1-21(Upstate)、lmMATP和H印es緩衝液(pH7.4)中的不同濃度的抑制劑一起孵育，緩衝液中含有MgCly原釩酸鈉和曲通(Triton)X-IOO。l小時後，用EDTA終止反應，加入抗磷酸組蛋白H3銪穴狀化合物(anti-phospho-histoneH3EuropiumCryptate)(Cis-Bio)和SA-APC(Phycolink，Prozyme)以檢測磷酸肽。由665nm和615nm下的時間分辨螢光信號比求出磷酸化的量。應用AssayE鄧lorer軟體，通過抑制值與抑制劑濃度的指數擬合計算得到ICs。，見表l。表ltableseeoriginaldocumentpage19這些數據表明式I化合物作為Aurora激酶B抑制劑的功效。預計因為式I化合物抑制Aurora激酶B的活性，所以也具有作為與Aurora激酶B結構同源性接近的蛋白激酶(例如Aurora激酶A和Aurora激酶C)抑制劑的功效。有關蛋白激酶A、蛋白激酶B和蛋白激酶C之間的結構同源性參見NatureReviews/Cancer，第4巻，2004年12月。因此，預期式I化合物在治療其中表達蛋白激酶(例如Aurora激酶家族成員的任一種或全部)的疾病中具有功效。涉及Aurora激酶家族成員過量表達或失調的疾病包括但不限於聽神經瘤；急性白血病；急性淋巴細胞白血病；急性髓細胞白血病(單核細胞白血病、原始粒細胞白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞白血病和前髓細胞白血病)；急性T細胞白血病；基底細胞癌；膽管癌；膀胱癌；腦癌；乳腺癌；支氣管癌；宮頸癌；軟骨肉瘤；脊索瘤；絨毛膜癌；慢性白血病；慢性淋巴細胞白血病；慢性髓細胞(粒細胞)白血病；慢性髓細胞白血病；結腸癌；結腸直腸癌；顱咽管瘤；囊腺癌；瀰漫性大B細胞淋巴瘤；異常增殖性變化(發育異常和組織轉化)；胚胎性癌；子宮內膜癌；內皮肉瘤；室管膜瘤；上皮癌；紅白血病；食管癌；雌激素受體陽性乳腺癌；特發性血小板增多；尤因瘤(Ewing'stumor);纖維肉瘤；濾泡性淋巴瘤；生殖細胞睪丸癌；神經膠質瘤；重鏈疾病；成血管細胞瘤；肝細胞瘤；肝細胞癌；激素不敏感性前列腺癌；平滑肌肉瘤；脂肉瘤；肺癌；淋巴管內皮肉瘤；淋巴管肉瘤；成淋巴細胞白血病；淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's)和非霍奇金淋巴瘤)；膀胱、乳腺、結腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚和子宮等惡性疾病和過度增殖性疾病；T細胞或B細胞來源的淋巴惡變；白血病；淋巴瘤；髓樣癌；成神經管細胞瘤；黑素瘤；腦膜瘤；間皮瘤；多發性骨髓瘤；髓細胞白血病；骨髓瘤；粘液肉瘤；成神經細胞瘤；非小細胞肺癌；少突神經膠質瘤；口腔癌；骨源性肉瘤；卵巢癌；胰腺癌；乳頭狀腺癌；乳頭狀癌；松果體瘤；真性紅細胞增多；前列腺癌；直腸癌；腎細胞癌；成視網膜細胞瘤；橫紋肌肉瘤；肉瘤；皮脂腺癌；精原細胞瘤；皮膚癌；小細胞肺癌；實體瘤(癌類和肉瘤類)；小細胞肺癌；胃癌；鱗狀細胞癌；滑膜瘤；汗腺癌；甲狀腺癌；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstr6m'smacroglobulinemia);睪丸瘤；子宮癌和維爾姆斯瘤(Wilms'tumor)。還預期式I化合物可抑制由例如以下癌或腫瘤衍生的細胞的生長乳腺癌(包括雌激素受體陽性乳腺癌)、結腸直腸癌、子宮內膜癌、肺癌(包括小細胞肺癌)、淋巴瘤(包括濾泡性淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤)、成神經細胞瘤、卵巢癌、前列腺癌(包括激素不敏感性前列腺癌)和睪丸癌(包括生殖細胞睪丸癌)。還預期式I化合物可抑制由例如以下兒科癌或腫瘤衍生的細胞的生長胚胎性橫紋肌肉瘤、兒科急性成淋巴細胞白血病、兒科急性髓細胞白血病、兒科腺泡狀橫紋肌肉瘤、兒科間變性室管膜瘤(an即lastic印endymoma)、兒科間變性大細胞淋巴瘤、兒科間變性成神經管細胞瘤、兒科非典型畸胎瘤/中樞神經系統橫紋肌樣瘤、兒科雙表型急性白血病、兒科伯基特淋巴瘤(Burkittslymphoma)、尤因腫瘤家族的兒科癌例如原始神經外胚層瘤、兒科瀰漫性間變性維爾姆斯瘤、兒科組織學有利型維爾姆斯瘤(pediatricfavorablehistologyWilm'stumor)、兒科成膠質細胞瘤、兒科成神經管細胞瘤、兒科成神經細胞瘤、兒科成神經細胞瘤衍生的髓細胞瘤病、兒科前B細胞癌(例如白血病)、兒科骨肉瘤、兒科腎橫紋肌樣瘤、兒科橫紋肌肉瘤和兒科T細胞癌例如淋巴瘤和皮膚癌。預期式I化合物當與以下藥物或治療一起使用時是有益的烷化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝藥、抗有絲分裂藥、抗增殖藥、aurora激酶抑制劑、Bcl-2家族蛋白(例如Bcl-xL、Bcl-2、Bcli、Bf1_1)抑制劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、生物反應調節劑、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑、細胞周期抑制劑、環加氧酶_2抑制劑、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱激蛋白HSP-90抑制劑、組蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫藥(immunologicals)、插入類抗生素(intercalatingantibiotics)、激酶抑制劑、雷帕黴素哺乳動物靶標抑制劑、促分裂原激活的胞外信號調節激酶抑制劑、非甾體抗炎藥(NSAID)、鉑化療藥、polo樣激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪氨酸激酶抑制劑、類視黃醇類/deltoids、植物鹼、拓撲異構酶抑制劑等。烷化劑包括六甲蜜胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿帕齊醌(即aziquone)、苯達莫司汀(benckmustine)、brostallicin、白消安、卡皮酉昆(carboquone)、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CloretazineTM(VNP40101M)、環磷醯胺、達卡巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物(nitrogenmustardN-oxide)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiot印a)、曲奧舒凡、曲磷胺等。血管生成抑制劑包括內皮特異性受體酪氨酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶_2(匪P-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(匪P-9)抑制劑、血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)抑制劑、血小板反應蛋白類似物、血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶(VEGFR)抑制劑等。Aurora激酶抑制劑包括AZD_1152、MLN_8054、VX-680等。Bel蛋白家族成員抑制劑包括AT-101((-)棉酚(goSSypol))、GENASENSE(G3139或奧利美生(oblimersen)(耙向Bcl_2的反義寡核苷酸))、IPI_194、IPI_565、N-(4-(4-((4'-氯(l，l'-聯苯)_2-基)甲基)哌嗪-l-基)苯甲醯基)-4-(((lR)-3-(二甲基氨基)-l-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-l-環己-l-烯-l-基)甲基)哌嗪_1_基)苯甲醯基)-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-l-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(ABT-263)、GX-070(奧巴克拉(obatoclax))等。Bcr-Abl激酶抑制劑包括DASATINIB⑧(BMS-354825)、GLEEVEC(伊馬替尼(imatinib))等。CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI_1040、BMS_032、BMS_387、CVT_2584、黃酮妣多(flavopyridol)、GPC_286199、MCS-5A、PD0332991、PHA_690509、塞利西利(seliciclib)(CYC-202、R-洛斯可維汀(R-roscovitine))、ZK-304709等。C0X-2抑制劑包括ABT_963、ARCOXIA(艾託考昔(etoricoxib))、BEXTRA(伐地考昔(valdecoxib))、BMS347070、CELEBREX(塞來考昔(celecoxib))、C0X-189(蘆米考昔(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX(地拉考昔(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨基磺醯基苯基-1H_吡咯)、MK_663(艾託考昔)、NS-398、帕瑞考昔(parecoxib)、RS_57067、SC_58125、SD_8381、SVT_2016、S_2474、T_614、VIOXX(羅非考昔(rofecoxib))等。EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗EGFr免疫脂質體、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX^(西妥昔單抗)、HR3、igA抗體、iRESSA⑧(吉非替尼)、TARCEVA②(埃羅替尼或0SI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB⑧(拉帕替尼(l即atinib))等。ErbB2受體抑制劑包括CP_724_714、CI_1033(卡納替尼(canertinib))、Herceptin(曲妥珠單抗)、TYKERB(拉帕替尼)、OMNITARG(2C4、培妥珠單抗(pertuz麗b))、TAK_165、GW_572016(氯那法尼(ionafarnib))、GW_282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、ASHER2三功能雙特異性抗體、mABAR-209、mAB2B-1等。組蛋白脫乙醯酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275、tr即oxin、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素、IPI-504、K0S-953、MYCOGRAB、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤殼菌素、SNX-2112、STA-9090、VER49009等。MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD_325901、PD-98059等。mTOR抑制劑包括AP_23573、CCI-779、依維莫司、RAD-001、雷帕黴素、坦羅莫司等。非甾體抗炎藥包括AMIGESKf(雙水楊酯(salsalate))、DOLOBID③(二氟尼柳(diflunisal))、MOTRIN(布洛芬(ibuprofen))、ORUDIS(酮洛芬(ketoprofen))、RELAFEN(萘丁美酮(nabumetone))、FELDENE(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳膏(ibuprofincream)、ALEVE和NAPROSYN(奈普生(n即roxen))、VOLTAREN(雙氯芬酸(diclofenac))、INDOCIN(吲哚美辛(indomethacin))、CLINORIL(舒林酸(sulindac))、TOLECTIN(託美丁(tolmetin))、LODINE(依託度酸(etodolac))、TORADOL(酮咯酸(ketorolac))、DAYPRO(奧沙普秦(oxaprozin))等。PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596等。鉑化療藥包括順鉑、ELOXATE^"(奧沙利鉑)、依他鉑(印t即latin)、洛鉑(1ob即latin)、奈達鉑(ned即latin)、PARAPLATIN(卡鉑)、沙鉑(satr即latin)等。Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536等。血小板反應蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。VEGFR抑制劑包括AVASTIN②(貝伐單抗)、ABT_869、AEE_788、ANGI0ZYME、阿昔替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD_2171、CP-547,632、IM_862、Macugen(倍加他尼(pegaptamib))、NEXAVAR(索拉非尼、BAY43-9006)、巾白唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、(PTK_787、ZK_222584)、SUTENT(舒尼替尼、SU-11248)、VEGFtr即、伐他拉尼(vatalanib)、ZACTI區TM(凡德他尼(vandetanib)、ZD-6474)等。抗代謝藥包括ALIMTA⑧(培美曲塞二鈉(premetrexeddisodi咖)、LY231514、MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA(卡培他濱(c即ecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LEUSTAT(克拉屈濱(cladribine))、氯法拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷、cytarabineocfosfate、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他濱(decitabine)、去鐵胺、去氧氟尿苷、依氟鳥氨酸(eflornithine)、EICAR、依諾他濱(enocitabine)、ethnylcytidine、氟達拉濱、羥基脲、5-氟尿嘧啶(5-FU)單用或與亞葉酸(leucovorin)聯用、GEMZAI^(吉西他濱)、羥基脲、ALKERAN(美法侖)、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、甲氨蝶呤、麥考酚酸、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、ocfosate、妣利曲索(pelitrexol)、噴司他丁(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、利巴韋林、tri即ine、三甲曲沙、S-l、噻唑呋林、替加氟(tegafur)、TS-l、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT等。抗生素包括插入類抗生素阿柔比星、放線菌素D、氨柔比星(amrubicin)、安那黴素(annamycin)、阿黴素(adriamycin)、BLENOXANE(博來黴素)、柔紅黴素、CAELYX或MYOCET(多柔比星)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(印irbucin)、加柔比星(glarbuicin)、ZAVEDOS(伊達比星)、絲裂黴素C、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素、妣柔比星、若貝黴素(rebeccamycin)、stimalamer、鏈佐星(str印tozocin)、VALSTAR(戊柔比星(valrubicin))、淨司他丁(zinostatin)等。拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星(aclarubicin)、9-氨基喜樹鹼、氨萘非特(amonafide)、安口丫啶(amsacrine)、貝特卡令(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR(鹽酸伊立替康)、喜樹鹼、CARDIOXANE(右雷佐生(dexrazoxine))、二氟替康(diflomotecan)、艾特咔林(edotecarin)、ELLENCE或PHARMORUBICIN(表柔比星)、依託泊苷、依沙替康(exatecan)、10-羥基喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒託替康(lurtotecan)、米託蒽醌、orathecin、吡柔比星(pirarubucin)、匹惠酉昆(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、他氟泊苷(tafluposide)、託泊替康等。抗體包括AVASTESf(貝伐單抗)、CD40特異性抗體、chTNT-l/B、地舒單抗(denosumab)、ERBITUX(西妥昔單抗)、HUMAX-CD4(扎木單抗(zanoli咖mab))、IGF1R特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、PANOREX(依決洛單抗(edrecolomab))、RENCAREX②(WXG250)、RITUXAN(利妥昔單抗)、替西木單抗(ticilim麗b)、曲妥珠單抗(trastuzimab)等。激素治療藥包括ARIMIDEX(阿那曲唑(anastrozole))、AROMASIN(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、CASODEX(比卡魯胺)、CETROTIDE(西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、DESOPAN(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松、DROGENIL、(氟他胺)、EVISTA(雷洛昔芬)、法倔唑(fadrozole)、FARESTON(託瑞米芬(toremifene))、FASLODEX(氟維司群(fulvestrant))、FEMARA(來曲唑)、福美坦(formestane)、糖皮質素、HECTOROL或RENAGEL(度骨化醇(doxercalciferol))、拉索昔芬(lasofoxifene)、醋酸亮丙立德、MEGACE(甲地孕酮(megesterol))、MIFEPREX(米非司酮(mifepristone))、NILANDR0N(尼魯米特(nilutamide))、NOLVADEX(枸櫞酸他莫昔芬)、PLENAXIS(阿巴瑞克(abarelix))、潑尼松(predisone)、PROPECIA(非那雄胺(finasteride))、曲洛司坦(trilostane)、SUPREFACT(布舍瑞林(buserelin))、TRELSTAR⑧(促黃體素激素釋放激素(LHRH))、vantas、VETORYL、(曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX(fosrelin、戈舍瑞林)等。Deltoids和類視黃醇類包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、來沙骨化醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、PANRETIN(阿利維A酸(aliretinoin))、ATRAGEN(維A酸月旨質體(liposomaltretinoin))、TARGRETIN(貝沙羅汀(bexarotene))、LGD-1550等。植物鹼包括但不限於長春新鹼、長春鹼、長春地辛、長春瑞濱(vinorelbine)等。蛋白酶體抑制劑包括VELCADE⑧(硼替佐米(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171等。免疫藥的實例包括幹擾素類和其它免疫增強藥。幹擾素類包括幹擾素a、幹擾素a-2a、幹擾素a-2b、幹擾素P、幹擾素Y_la、ACTIMMUNE(幹擾素Y-lb)或幹擾素Y-nl及其組合等。其它藥物包括八1^^￡110>^@、8八1-002、8￡110]\41^@(他索納明(tasonermin))、BEXXAR(託西莫單抗(tosit咖omab))、CamPath(阿侖珠單抗(alemtuz咖ab))、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪、地尼白介素(denileukin)、依帕珠單抗(印ratuz咖ab)、GRANOCYTE(來格司亭(lenograstim))、香菇多糖(lentinan)、白細胞a幹擾素、咪喹莫德(imiquimod)、MDX_010、黑素瘤疫苗、米妥莫單抗(mit咖omab)、莫拉司亭(molgramostim)、MYL0TARG(吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuz麗bozogamicin))、NEUPOGEN(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OvaRex(奧戈伏單抗(oregovomab))、pemtumomab(Y-muHMFGl)、PROVENGE、沙格司亭(sargaramostim)、西佐卩南(sizofilan)、替西白介素(teceleukin)、TheraCys⑧、烏苯美司(ubenimex)、VIRULIZIN、Z_100、WF_10、PROLEUKIN(阿地白介素(aldesleukin))、ZADAXIN⑧(胸腺法新(thymalfasin))、ZENAPAX(達克珠單抗(daclizumab))、ZEVALIN⑧(90Y-替伊莫單抗(Ibritumomabtiuxetan))等。生物反應調節劑是改變活生物或生物反應(例如存活、生長或組織細胞分化)的防禦機制以使之具有抗腫瘤活性的藥物，包括雲芝多糖K(krestin)、香菇多糖、西佐喃、溶血性鏈球菌製劑(picibanil)PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司等。嘧啶類似物包括阿糖胞苷(araC或阿拉伯糖苷C(Arabinoside))、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA⑧(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR(吉西他濱)、TOMUDEX(雷替曲塞)、TR0XATYl"(三乙醯尿苷曲沙他濱(triacetyluridinetroxacitabine))等。嘌呤類似物包括LANVIS②(硫鳥嘌呤)和PURI-NETHOL(巰基嘌呤)。抗有絲分裂藥包括巴他布林(batabulin)、埃坡黴素D(K0S-862)、N-(2-((4-羥基苯基)氨基)吡啶-3-基)_4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixab印ilone)(BMS247550)、紫杉醇、TAXOTERE(多西他賽)、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EP0等。還預期本發明的化合物用作提高放射療法的功效的輻射敏化劑。放射療法的實例包括但不限於外用光束放射療法、遠距放射療法、近距放射療法以及封閉源和未封閉源放射療法。另外，式I化合物可與例如以下的其它化療藥物聯用ABRAXANE(ABI-007)、ABT-100(法呢基轉移酶抑制劑)、ADVEXIN、ALTOCOR或MEVACOR(洛伐他汀)、AMPLIGEN(PolyI:polyC12U、合成RNA)、APT0SYN(依昔舒林(exisulind))、AREDIA(帕米膦酸(pamidronicacid))、arglabiruL_天冬酉先胺酶、阿他美坦(atamestane)(1_甲基-3，17-二酮-雄甾_1，4_二烯)、AVAGE(他扎羅汀(tazarotne))、AVE_8062、BEC2(米妥莫單抗)、惡液質素(cachectin)或cachexin(腫瘤壞死因子)、canvaxin(疫苗)、CeaVac(癌症疫苗)、CELEUK(西莫白介素(celmoleukin))、CEPLENE㊣(二鹽酸組胺)、CERVARD(TM(人乳頭狀瘤病毒疫苗)、CHOP(C:CYTOXAN(環磷醯胺)；H:ADRIAMYCIN(羥基多柔比星)；0:長春新鹼(ONCOVIN);P:潑尼松)、CyPatTM、combrestatinA4P、DAB(389)EGF或TransMID-107RTM(白喉毒素)、達卡巴嗪、放線菌素D、5，6_二甲基咕噸酮_4_乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶(eniluracil)、EVIZ0N(乳酸司誇胺(squalaminelactate))、DIMERICINE(T4N5脂質體洗劑)、淅皮海綿內酯(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依沙替康)、恩扎啕林(enzastaurin)、EP0906、GARDASIL(四價人乳頭狀瘤病毒(6型、11型、16型、18型)重組疫苗)、抗胃泌素疫苗(gastrimmune)、genasense、GMK(神經節苷脂綴合物疫苗)、GVAX㊣(前列腺癌疫苗)、滷夫酮(halofuginone)、組氨瑞林(histerelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、伊班膦酸(ibandronicacid)、IGN-lOl、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(貝辛白介素(cintredekinbesudotox))、IL-13-假單胞菌外毒素(pseudomonasexotoxin)、幹擾素-a、幹擾素-Y、JUN0VAN或MEPACT(米伐木肽(mifamurtide))、氯那法尼(lonafarnib)、5，10-亞甲基四氫葉酸、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼)、NEOVASTAT(AE-941)、NEUTREXIN(葡糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT②(噴司他丁)、ONCONASE⑧(一種核糖核酸酶)、ONCOPHAGE(黑素瘤疫苗治療)、0ncoVAX(IL-2疫苗)、0RATHECIN(盧比替康)、OSIDEM(基於抗體的細胞藥物)、OvaRexMAb(鼠單克隆抗體)、紫杉醇(paditaxel)、PANDMEXTM(皂苷類糖苷配基，得自包含20(S)原人參二醇(aPPD)和20(S)原人參三醇(aPPT)的人參)、帕尼單抗(panit咖咖ab)、PANVAC-VF(研究中的癌症疫苗)、培門冬酶、PEG幹擾素A、染料木黃酮類似物(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、瑞馬司他(rebimastat)、REMOVAB(卡妥索單抗(cat咖axomab))、REVLIMID(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙法昔羅(ef即roxiral))、SOMATULINELA(蘭瑞肽(lanreotide))、SORIATANE(阿維A(acitretin))、星形孢菌素(鏈黴菌屬星形孢子)、他波司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN(貝沙羅汀)、Taxoprexin(DHA-紫杉醇)、TELCYTA(TLK286)、temilifene、TEMODAR(替莫唑胺)、替米利芬(tesmilifene)、沙利度胺(thalidomide)、THERATOPE(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基_3，4_二氫_6_甲基+氧代_5_(4-吡啶基硫)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFeradeTM(腺病毒載體(adenovector):含有腫瘤壞死因子-a基因的DNA載體)、TRACLEER或ZAVESCA(波生坦(bosentan))、維A酸(Retin-A)、粉防己鹼(tetrandrine)、TRISENOX(三氧化二砷)、VIRULIZIN、ukrain(來自較大型的白屈菜植物的生物鹼衍生物)、aVP3人源化抗單抗(vitaxin)(抗av|33抗體)、XCYTRIN(莫特沙芬禮(motexafingadolinium))、XINLAY(阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAXTM(聚穀氨酸紫杉醇(paclitaxelpoligl聽x))、Y0NDELIS(曲貝替定(trabectedin))、ZD_6126、ZINECARD(右雷佐生(dexrazoxane))、擇泰(zometa)(唑來膦酸(zolendronicacid))、佐柔比星等。還預期式I化合物可抑制由以下兒科癌或腫瘤衍生的細胞的生長，包括胚胎性橫紋肌肉瘤、兒科急性成淋巴細胞白血病、兒科急性髓細胞白血病、兒科腺泡狀橫紋肌肉瘤、兒科間變性室管膜瘤、兒科間變性大細胞淋巴瘤、兒科間變性成神經管細胞瘤、兒科非典型畸胎瘤/中樞神經系統橫紋肌樣瘤、兒科雙表型急性白血病、兒科伯基特淋巴瘤、尤因腫瘤家族的兒科癌例如原始神經外胚層瘤、兒科瀰漫性間變性維爾姆斯瘤、兒科組織學有利型維爾姆斯瘤、兒科成膠質細胞瘤、兒科成神經管細胞瘤、兒科成神經細胞瘤、兒科成神經細胞瘤衍生的髓細胞瘤病、兒科前B細胞癌(例如白血病)、兒科骨肉瘤、兒科腎橫紋肌樣瘤、兒科橫紋肌肉瘤和兒科T細胞癌例如淋巴瘤和皮膚癌等(共同所有的美國專利申請順序號10/988,338)，CancerRes.，2000，60，6101-10);以及自身免疫疾病，包括獲得性免疫缺陷症候群、自身免疫性淋巴增殖症候群(autoimmunelymphoproliferativesyndrome)、溶血性貧血、炎症性疾病、血小板減少等(CurrentAllergyandAsthmaR印orts2003,3:378-384;Br.J.Haematol.2000年9月;110(3):584-90;Blood2000年2月15日;95(4):1283-92;以及NewEnglandJournalo預edicine，2004年9月；351(14):1409-1418)。例如，有關以下癌症涉及Aurora激酶的報導參見NatureReviews/Cancer，第4巻，2004年12月膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌和甲狀腺癌。式I化合物可通過合成化學方法製備，實施例見下文。應當理解的是，可以改變該方法步驟的順序，對於特別提及的試劑、溶劑和反應條件，可對其進行替換，並且必要時可對敏感部分予以保護和脫保護。C(0)OH部分的保護基包括但不限於乙醯氧基甲基、烯丙基、苯甲醯基甲基、苄基、節氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲矽烷基、二苯基甲基、環丁基、環己基、環戊基、環丙基、二苯基甲基甲矽烷基、乙基、對甲氧基節基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、對硝基節基、苯基、正丙基、2，2，2_三氯乙基、三乙基甲矽烷基、2-(三甲基甲矽烷基)乙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、三苯基甲基等。C(O)和C(0)H部分的保護基包括但不限於1，3-二氧基縮酮、二乙基縮酮、二甲基縮酮、1，3-二噻烷基縮酮、0_甲基肟、0-苯基肟等。NH部分的保護基包括但不限於乙醯基、丙氨醯基、苯甲醯基、節基(苯基甲基)、亞節基、節氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、3，4-二甲氧基節氧基羰基、二苯基甲基、二苯基磷醯基、甲醯基、甲磺醯基、對甲氧基苄氧基羰基、苯基乙醯基、鄰苯二甲醯基、琥珀醯基、三氯乙氧基羰基、三乙基甲矽烷基、三氟乙醯基、三甲基甲矽烷基、三苯基甲基、三苯基甲矽烷基、對甲苯磺醯基等。OH和SH部分的保護基包括但不限於乙醯基、烯丙基、烯丙基氧基羰基、節氧基羰基(Cbz)、苯甲醯基、節基、叔丁基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、3，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、l，l-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲醯基、甲磺醯基、甲氧基乙醯基、4_甲氧基節氧基羰基、對甲氧基節基、甲氧基羰基、甲基、對甲苯磺醯基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲矽烷基、三氟乙醯基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基羰基、2-三甲基甲矽烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基磷鎗基)乙氧基羰基等。下列縮寫具有所規定的含義。ADDP是指1，1'-(偶氮二羰)二哌啶;AD-mix-P是指((DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2C03和K2S04)的混合物；AIBN是指2，2'-偶氮雙(2-甲基丙腈);9-BBN是指9-硼雜二環(3.3.1)壬烷；Cp是指環戊二烯；(DHQD)2PHAL是指氫化奎尼定l，4-酞嗪二基二乙醚；DBU是指1，8-二氮雜二環(5.4.0)i^—碳-7-烯；DCC是指1，3-二環己基碳二亞胺；DIBAL是指二異丁基氫化鋁；DIEA是指二異丙基乙胺；DMAP是指N，N_二甲基氨基吡啶；DME是指1，2-二甲氧基乙烷；DMF是指N，N-二甲基甲醯胺；dmpe是指l，2-雙(二甲基膦基)乙烷；匿SO是指二甲亞碸；dppa是指二苯氧基磷醯疊氮；dppb是指l，4-雙(二苯膦基)丁烷；dppe是指l，2-雙(二苯膦基)乙烷；d卯f是指l，l'-雙(二苯膦基)二茂鐵；dppm是指1，1-雙(二苯膦基)甲烷；EDAC或EDCI或EDC是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；Fmoc是指芴基甲氧基羰基；HATU是指六氟磷酸0_(7-氮雜苯並三唑_1_基)_N，N'N'N'-四甲基脲鎗；^0^是指六甲基磷醯胺；11(^1是指1-羥基-7-氮雜苯並三唑；H0BT是指1-羥基苯並三唑水合物，IPA是指異丙醇；LDA是指二異丙基氨基鋰；LHMDS是指雙(六甲基二甲矽烷基)氨基鋰；MP-BH3是指大孔氰基硼氫化三乙銨甲基聚苯乙烯；LAH是指氫化鋁鋰；NCS是指N-氯代琥珀醯亞胺；PyBOP是指六氟磷酸苯並三唑-l-基氧基三吡咯烷子基轔；TBTU是指四氟硼酸O-苯並三唑-l-基-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗；TDA-1是指三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氫呋喃；NCS是指N-氯代琥珀醯亞胺；NMM是指N-甲基嗎啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh3是指三苯基膦。下面的流程和實施例是以我們認為是對於本發明的方法和構思方面最有利並且最易理解的描述來提供。式(1)化合物可用多種方法製備，例如W02005/097800中所描述的方法。流程lformulaseeoriginaldocumentpage28(7)(8)(9)如流程1中所示，在有或沒有偶聯助劑(couplingauxiliary)的情況下，通過使式(1)化合物、式(2)化合物、偶聯劑和第一鹼反應，可將式(1)化合物轉化成式(3)化合物。偶聯劑的實例包括DCC、EDCI、HATU、TBTU等。鹼的實例包括DIEA、TEA、NMM等。偶聯助劑的實例包括DMAP、H0AT、H0BT等。該反應通常在溶劑(例如THF、DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯及其混合物等)中於約25°C_451:之間進行約1小時至約24小時。通過使式(3)化合物、P0Cl3和DMF反應，可將式(3)化合物轉化成式(4)化合物。該反應通常在回流的乙腈中進行約0.5小時至約2小時。通過使式(4)化合物與NIS反應，可將式(4)化合物轉化成式(5)化合物。該反應通常在溶劑(例如DMF等)中於約4(TC和8(TC之間進行約1小時至約5小時。通過使式(5)化合物與氨反應，可將式(5)化合物轉化成式(6)化合物。該反應通常在密封容器中，在氨或溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物等)中於約4(TC和15(TC之間進行。通過使式(6)化合物、一氧化碳、甲醇、鈀催化劑和第二鹼反應，可將式(6)化合物轉化成式(7)化合物。鈀催化劑的實例包括乙酸鈀、二氯(l，l'_雙(二苯膦基)二茂鐵)合鈀(II)等。第二鹼的實例包括TEA、吡啶等。該反應通常在甲醇中於約8(TC和12(TC之間進行(在密封容器中)約1小時至約3小時。通過使式(7)化合物與第三鹼反應，可將式(7)化合物轉化成式(8)化合物。第三鹼的實例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。該反應通常在溶劑(例如水、甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物等)中於約ot:和35t:之間進行約1小時至約48小時。採用上文所述的將式(1)化合物轉化成式(3)化合物的反應條件，在有或沒有偶聯助劑的情況下，通過使式(8)化合物、伯胺或仲胺、偶聯劑、第一鹼反應，可實現引入由A1表示的部分。使式(8)化合物與DPPA反應，接著異氰酸酯中間體用水進行水解後，可將式(8)化合物轉化成式(9)化合物。該反應通常在溶劑(例如苯、甲苯、THF、水及其混合物等)於約5(TC和ll(TC之間進行約1小時至約24小時。通過使式(9)化合物與合適的異氰酸酯、甲醯氯、磺醯氯、氨基甲醯氯反應，可實現引入由A1表示的部分。該反應通常在溶劑(例如THF、乙酸乙酯、二氯甲烷、DMF、DMSO、氯仿及其混合物等)中於約Ot:和ll(TC之間進行約1小時至約48小時。實施例1A將(3-氯吡嗪-2-基)甲胺(4.9g)、乙酸(2.25g)、EDC(7.2g)、HOBT(5.75g)和NMM(6.9g)的二氯甲烷(40ml)混合物在室溫下攪拌48小時，用水處理後，用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO》，過濾後濃縮。濃縮物用矽膠快速色譜法純化(0-5%甲醇/二氯甲烷)。實施例1B實施例1A(3.98g)和乙月青(100ml)的混合物用DMF(100iiL)和P0C13(9.8ml)處理。將混合物在55t:下加熱30分鐘，冷卻至室溫後濃縮。將濃縮物溶於二氯甲烷，用預冷的氨/異丙醇中和後濃縮。使濃縮物在二氯甲烷和水之間分配，萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO》，過濾後濃縮。將濃縮物溶於二氯甲烷後，用矽膠快速色譜法純化(0-5%甲醇/二氯甲烷)。實施例1C將實施例1B(2.83g)和NIS(4.94g)的DMF(20ml)混合物在6(TC下加熱3小時，冷卻至室溫，用水稀釋後，用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO》，過濾後濃縮，濃縮物用己烷研磨後，過濾。實施例1D在不鏽鋼反應器中，實施例1C(3.3g)/2M朋3的異丙醇(45ml)和THF(4ml)溶液用乾冰_丙酮浴冷卻後，用無水NH3(15ml)處理。將混合物在ll(TC下加熱48小時，冷卻至室溫後排氣。使混合物濃縮，濃縮物用水研磨後過濾。濾液用乙酸乙酯萃取，萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO》，過濾後濃縮。濃縮物用矽膠快速色譜法純化(0-5%甲醇/二氯甲烷)。實施例1E實施例ID(I.3g)、PdCl2(d卯f)(150mg)和三乙胺(0.480g)的甲醇(10ml)混合物用CO吹掃，密封后在60psi、IO(TC下加熱2小時。使反應混合物濃縮，濃縮物用矽膠快速色譜法純化(0-5%甲醇/二氯甲烷)。實施例1F將實施例IE(O.87g)和2NLiOH(10ml)的甲醇(10ml)混合物在室溫下攪拌3小時，用2NHC1中和至pH6-7後過濾。實施例1G在0。C下，將l-氟-3-異氰酸基苯(l-fluoro-3-isocyanatobenzene)(0.56ml)加到(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.04g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌4小時後過濾。將所收集的過濾物(filtrant)懸浮於二氯甲烷(20ml)，在冰浴中冷卻，用TFA(5ml)處理，攪拌15分鐘，在環境溫度下攪拌3小時後濃縮。使濃縮物從甲醇和甲苯中濃縮兩次後乾燥，得到標題化合物，為三氟乙酸鹽。實施例1H將TEA(61mg)、實施例IF(O.038g)、實施例1G三氟乙酸鹽(0.072g)和HATU(0.084g)與DMF(2ml)的混合物在環境溫度下攪拌20小時後，用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO》，過濾後濃縮。濃縮物用矽膠快速色譜法純化(0-5%甲醇/二氯甲烷)。力NMR(500MHz，DMS0_d6)S2.62(s，3H)，6.55-6.90(m，1H)，6.98-7.64(m，8H)，7.75(d，J=8.85Hz，2H)，8.71(s，1H)，8.88(s，1H)，9.26(s，1H)，10.22(s，1H)。實施例2用l-(4-氨基苯基)-3-苯脲替換實施例1H中的實施例1G，來製備本實施例。工HNMR(400MHz，DMS0-d6)S2.62(s，3H)，6.96(t，J=7.36Hz，1H)，7.18(d，J=4.91Hz，1H)，7.28(t，J=7.83Hz，2H)，7.38-7.58(m，5H)，7.74(d，J=8.90Hz，2H)，8.62(s，2H)，10.18(s，1H)。實施例3用N-(4-氨基苯基)苯甲醯胺替換實施例1H中的實施例1G，來製備本實施例。NMR(300MHz，DMS0_d6)S2.63(s，3H)，7.19(d，J=4.76Hz，1H)，7.46-7.64(m，4H)，7.71-7.86(m，4H)，7.91—8.01(m，2H)，10.24(s，1H)，10.28(s，1H)。實施例4按照實施例1G-1H中所述方法，用l-異氰酸基-3-(三氟甲基)苯替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，來製備本實施例。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S2.62(s，3H)，7.18(d，J=4.76Hz，1H)，7.30(d，J=7.14Hz，1H)，7.39-7.64(m，5H)，7.76(d，J=8.73Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.76(s，1H)，9.02(s，1H)，10.22(s，1H)。實施例5按照實施例1G-H中所述方法，用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，來製備本實施例。^NMR(300M[Hz，DMS0_d6)S2.62(s，3H)，4.31(d，J=5.95Hz，2H)，6.58-6.81(m，2H)，7.05(d，J=7.93Hz，2H)，7.15-7.35(m，3H)，7.39-7.57(m，2H)，7.68(d，J=9.12Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.82(s，1H)，10.27(s，1H)。實施例6按照實施例1G-H中所述方法，分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和異氰酸基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，來製備本實施例。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S2.61(s，3H)，4.30(d，J=5.76Hz，2H)，6.61(t，J=5.76Hz，1H)，6.89(t，J=7.29Hz，1H)，7.06(d，J=8.14Hz，1H)，7.15-7.46(m，6H)，7.67(d，J=8.14Hz，1H)，7.67(d，J=8.14Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.55(s，1H)，10.26(s，1H)。實施例7按照實施例1G-H中所述方法，分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和l-氟-2-異氰酸基苯替換實施例lG中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，來製備本實施例。NMR(300MHz，DMS0_d6)S2.62(s，3H)4.33(d，J=5.76Hz，2H)6.87-6.98(m，1H)7.03-7.24(m，5H)7.32(t，J=7.80Hz，1H)7.55(d，J=4.75Hz，1H)7.62-7.74(m，1H)7.84(s，1H)8.00-8.22(m，1H)8.39(d，J=2.37Hz，1H)10.31(s，1H)。實施例8按照實施例1G-H中所述方法，分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和l-氟-4-異氰酸基苯替換實施例lG中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，來製備本實施例。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S2.61(s，3H)4.30(d，J=5.76Hz，2H)6.61(t，J=5.76Hz，1H)6.97—7.13(m，3H)7.19(d，J=4.75Hz，1H)7.30(t，J=7.80Hz，1H)7.36-7.46(m，3H)7.52(d，J=4.75Hz，1H)7.67(d，J=8.14Hz，1H)7.83(s，1H)8.59(s，IH)。實施例9按照實施例1G-H中所述方法，分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和l-異氰酸基_4-三氟甲基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟_3-異氰酸基苯，來製備本實施例。力NMR(300MHz,DMS0_d6)S2.61(s，3H)4.33(d，J=5.95Hz，2H)6.80(t，J=5.75Hz，1H)7.07(d，J=7.54Hz，1H)7.19(d，J=4.76Hz，1H)7.31(t，J=7.73Hz，1H)7.45-7.74(m，6H)7.85(s，1H)9.02(s，1H)10.26(s，1H)。實施例10A將2-(3-氨基苯基)乙醇(0.6g)和1_異氰酸基_4_硝基苯(0.82g)的二氯甲烷(20ml)溶液在環境溫度下攪拌1小時。將所得懸浮液過濾，將收集的固體乾燥。實施例10B將實施例10A(lg)和5%Pd/碳(lOOmg)的混合物在氫氣氛下攪拌10小時後過濾。濾液用乙酸乙酯稀釋後，用水洗滌。將水層中形成的白色沉澱經過濾並乾燥。在經乾燥(MgSO》、過濾並濃縮後，得到額外的產物。實施例IOC用實施例10B替換實施例1H中的實施例1G來製備本實施例。^NMR(300MHz,DMS0-d6)S2.62(s，3H)，2.69(t，J=7.12Hz，2H)，3.49-3.68(m，2H)，4.63(t，J=5.26Hz，1H)，6.82(d，J=7.46Hz，1H)，7.07-7.22(m，2H)，7.24-7.33(m，2H)，7.42(d，J=9.15Hz，2H)，7.52(d，J=5.09Hz，1H)，7.73(d，J=8.81Hz，2H)，8.59(s，1H)，8.62(s，1H)，10.20(s，IH)。實施例11按照實施例10中所述方法，用2-(4-氨基苯基)乙醇替換2-(3-氨基苯基)乙醇，來製備本實施例。力NMR(400MHz，DMS0_d6)S2.62(s，3H)，2.66(t，J=6.90Hz，2H)，3.49-3.78(m，2H)，4.58(t，J=4.91Hz，1H)，6.89—7.62(m，9H)，7.73(d，J=8.59Hz，2H)，8.52(s，1H)，8.57(s，1H)，9.29(s，1H)，10.17(s，1H)。實施例12A將3-碘-1H-妣咯-2-甲醛(2.6g)禾PNH2OH.HC1(0.9g)的妣啶(915ml)混合物在環境溫度下攪拌過夜，用乙酸酐(1.24ml)處理後，加熱至9(TC達6小時。使反應混合物濃縮後，使濃縮物在乙酸乙酯和水之間分配，有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，過濾後濃縮。濃縮物用矽膠快速色譜法純化(0-20%乙酸乙酯/己烷)。實施例12B實施例12A(0.97g)的DMF(60ml)溶液用NaH(214mg，60%的油分散體)處理，在環境溫度下攪拌5分鐘，用0-(二苯基磷醯基)羥胺(2.13g)處理後，再攪拌2小時。反應物用pH7.2磷酸緩衝液猝滅後，用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO》，過濾後濃縮。濃縮物用矽膠快速色譜法純化(乙酸乙酯/己烷)。實施例12C將實施例12B(0.7g)、原甲酸三乙酯(10ml)和(NH4)2S04(40mg)的混合物回流3小時，冷卻至環境溫度，用7N氨/甲醇(30ml)處理後，在環境溫度下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，濃縮物用水研磨後過濾。實施例12D按照實施例1E-F中所述方法，用實施例12C替換實施例1D，來製備本實施例。實施例12E用實施例12D替換實施例1H中的實施例1F來製備本實施例。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S6.68-6.84(m，1H)，7.06-7.16(m，1H)，7.22-7.37(m，1H)，7.40-7.66(m，6H)，7.75(d，J=3.05Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.16(s，1H)，8.72(s，1H)，8.87(s，1H)，9.97(s，1H)，10.08(s，1H)。實施例13按照實施例1G-1H中所述方法，用l-氟-4-異氰酸基苯替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的1F，來製備本實施例。丄HNMR(300MHz，DMS0_d6)S7.12(t，J=8.99Hz，2H)7.39—7.52(m，4H)7.53—7.66(m，3H)7.75(d，J=3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.65(s，1H)8.67(s，1H)9.97(s，1H)10.08(s，1H)。實施例14按照實施例1G-1H中所述方法，用l-氟-2-異氰酸基苯替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的1F，來製備本實施例。力畫R(300MHz，DMS0_d6)S6.93-7.06(m，1H)7.08-7.30(m，2H)7.45(d，J=9.16Hz，2H)7.53-7.68(m，3H)7.75(d，J=3.05Hz，1H)7.94(s，1H)8.09-8.26(m，2H)8.52(d，J=2.37Hz，1H)9.07(s，1H)9.98(s，1H)10.09(s，1H)。實施例15按照實施例1G-1H中所述方法，用異氰酸基苯替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的1F，來製備本實施例。^NMR(300MHZ，DMS0-d6)S6.97(t，J=7.29Hz，1H)，7.28(t，J=7.97Hz，2H)，7.39-7.50(m，4H)，7.53-7.64(m，3H)，7.75(d，J=3.05Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.17(s，1H)，8.65(d，J=6.10Hz，2H)，9.99(s，1H)，10.08(s，1H)。實施例16按照實施例1G-1H中所述方法，用l-異氰酸基-3，5-二甲基苯替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的1F，來製備本實施例。NMR(300MHz，DMS0-d6)S2.23(s，6H)6.61(s，lH)7.07(s，2H)7.44(d，J=8.81Hz，2H)7.52-7.66(m，3H)7.75(d，J=3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.48(s，1H)8.62(s，1H)9.99(s，1H)10.07(s，1H)。實施例17按照實施例1G-1H中所述方法，用1-異氰酸基_3-甲基苯替換實施例IG中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的1F，來製備本實施例。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S2.28(s，3H)6.79(d，J=7.12Hz，1H)7.08-7.27(m，2H)7.30(s，1H)7.45(d，J=8.82Hz，2H)7.52—7.68(m，3H)7.75(d，J=3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.56(s，1H)8.64(s，1H)9.84-10.05(m，1H)10.08(s，1H)。實施例18按照實施例1G-1H中所述方法，用1-異氰酸基_4-甲基苯替換實施例IG中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的1F，來製備本實施例。工HNMR(300MHz，DMS0_d6)S2.24(s，3H)7.08(d，J=8.14Hz，2H)7.34(d，J=8.48Hz，2H)7.44(d，J=9.16Hz，2H)7.52—7.64(m，3H)7.74(d，J=3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.16(s，1H)8.52(s，1H)8.60(s，1H)9.99(s，1H)10.07(s，1H)。實施例19按照實施例1G-1H中所述方法，用1-異氰酸基_2-甲基苯替換實施例IG中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的1F，來製備本實施例。工HNMR(300MHz，DMS0_d6)S2.25(s，3H)6.86-6.98(m，1H)7.07-7.22(m，2H)7.42-7.52(m，2H)7.54-7.65(m，3H)7.79(d，J=3.39Hz，1H)7.85(d，J=7.12Hz，1H)7.93(s，1H)7.97(s，1H)8.33(s，1H)9.07(s，1H)10.12(s，1H)10.17(s，1H)。實施例20按照實施例1G-1H中所述方法，用1-異氰酸基_3-甲氧基苯替換實施例IG中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的1F，來製備本實施例。工HNMR(300MHz，DMS0_d6)S3.74(s，3H)6.55(dd，J=7.97，2.20Hz，1H)6.83—7.01(m，1H)7.09-7.27(m，2H)7.35-7.50(m，2H)7.52-7.67(m，3H)7.75(d，J=3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.65(d，J=2.03Hz，2H)9.99(s，1H)10.08(s，1H)。實施例21按照實施例1G-1H中所述方法，用1-異氰酸基_4-甲氧基苯替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的1F，來製備本實施例。工HNMR(300MHz，DMS0_d6)S3.72(s，3H)6.76—6.95(m，2H)7.28—7.49(m，4H)7.52—7.66(m，3H)7.75(d，J=3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.44(s，1H)8.57(s，1H)9.99(s，1H)10.07(s，1H)。實施例22按照實施例1G-1H中所述方法，用1-異氰酸基-3-三氟甲基苯替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的1F，來製備本實施例。^NMR(500MHz，DMS0_d6)S7.31(d，J=7.63Hz，1H)7.43-7.68(m，7H)7.75(d，J=2.75Hz，1H)7.94(s，1H)8.04(s，1H)8.19(s，1H)8.82(s，1H)9.06(s，1H)10.00(s，1H)10.11(s，1H)。實施例23按照實施例1G-1H中所述方法，用異氰酸基環丙烷替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的1F，來製備本實施例。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S0.33-0.45(m，2H)0.56-0.68(m，2H)2.52-2.61(m，1H)6.35(d，J=2.71Hz，1H)7.39(d，J=8.82Hz，2H)7.49—7.60(m，3H)7.74(d，J=3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(d，J=3.39Hz，1H)8.27(s，1H)10.03(s，2H)。實施例24按照實施例1G-1H中所述方法，用異氰酸基環戊烷替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的1F，來製備本實施例。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S1.21-1.45(m，2H)1.45—1.70(m，4H)1.73—1.97(m，2H)3.71—4.11(m，1H)6.11(d，J=7.12Hz，1H)7.36(d，J=8.82Hz，2H)7.44—7.62(m，3H)7.73(d，J=3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.15(s，1H)8.23(s，1H)10.02(s，2H)。實施例25按照實施例1G-1H中所述方法，用3-異氰酸基噻吩替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的1F，來製備本實施例。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S7.05(dd，J=5.09，1.36Hz，1H)7.21-7.33(m，1H)7.37-7.48(m，3H)7.51-7.66(m，3H)7.75(d，J=3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.62(s，1H)8.90(s，1H)10.OO(s，1H)10.07(s，1H)。實施例26按照實施例1G-1H中所述方法，用2-異氰酸基吡啶替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的1F，來製備本實施例。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S7.31(dd，J=8.14，4.75Hz，1H)7.41-7.52(m，2H)7.54-7.67(m，3H)7.75(d，J=3.05Hz，1H)7.87-8.00(m，2H)8.19(dd，J=4.75，1.36Hz，2H)8.61(d，J=2.71Hz，1H)8.81(d，J=5.76Hz，2H)9.98(s，1H)10.09(s，1H)。實施例27按照實施例1H中所述方法，分別用N-(4-氨基苯基)苯甲醯胺和12D替換1G和1F，來製備本實施例。NMR(300MHz，DMS0_d6)S7.46-7.64(m，4H)7.64-7.84(m，5H)7.89-8.01(m，3H)8.13-8.19(m，1H)9.97(s，1H)10.14(s，1H)10.26(s，1H)。實施例28按照實施例1G-1H中所述方法，用1-氟_2-異氰酸基-4-甲基苯替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的1F，來製備本實施例。NMR(300MHz，DMS0-d6)S2.28(s，3H)6.64-6.85(m，1H)7.10(dd，J=11.53，8.48Hz，1H)7.46(d，J=9.16Hz，2H)7.54-7.70(m，3H)7.76(d，J=2.71Hz，1H)7.90-8.07(m，2H)8.24(s，1H)8.47(d，J=2.03Hz，1H)9.10(s，1H)10.06(s，1H)10.11(s，1H)。實施例29按照實施例1H中所述方法，分別用l-(4-氨基苯基)-3-(4-(2-羥乙基)苯基)脲和12D替換1G禾口1F，來製備本實施例。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S2.66(t，J=7.12Hz，2H)，3.57(t，J=7.12Hz，2H)，7.12(d，J=8.48Hz，2H)，7.35(d，J=8.l他，2H)，7.45(d，J=9.16Hz，2H)，7.55-7.64(m，3H)，7.80(d，J=3.05Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.39(s，1H)，8.61(s，1H)，8.69(s，1H)，10.14(s，1H)，10.24(s，1H)。實施例30按照實施例1H中所述方法，分別用實施例10B和12D替換1G和1F，來製備本實施例。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S2.69(s，2H)3.59(s，2H)4.63(s，1H)6.83(s，1H)7.06-8.01(m，10H)8.17(s，1H)8.57(s，1H)8.63(s，1H)9.97(s，1H)10.08(s，1H)。實施例31按照實施例1H中所述方法，分別用l-(4-氨基苯基)-3-(3-(羥基甲基)苯基)脲禾口12D替換實施例1G和1F，來製備本實施例。力NMR(300MHz,DMS0_d6)S4.47(s，2H)，6.91(d，J=7.46Hz，1H)，7.13-7.27(m，1H)，7.28-7.36(m，1H)，7.39-7.51(m，3H)，7.55-7.66(m，3H)，7.78(d，J=3.05Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.32(s，1H)，8.68(d，J=2.03Hz，2H)，10.12(s，1H)10.16(s，1H)。實施例32A使l-(3-羥基苯基)-3-(4-硝基苯基)脲(1.37g)、Cs2C03(3.25g)、3-溴丙-l-醇(1.4ml)的乙醇(30ml)溶液回流30小時，冷卻至環境溫度後，在乙酸乙酯和水之間分配。有機萃取物用INNaOH、鹽水洗滌，乾燥(MgS0》，過濾後濃縮。使濃縮物和鐵(2g)、NH4C1(0.29g)的乙醇(10ml)/水(10ml)溶液的混合物回流24小時，用5滴3NHCl處理，在回流下攪拌3小時。使混合物冷卻後，經硅藻土(Celite⑧)過濾。濾液用乙酸乙酯萃取，使萃取物濃縮。濃縮物用沸騰的二乙醚研磨後過濾。實施例32B按照實施例1H中所述方法，分別用32A和12D替換1G和1F，來製備本實施例。NMR(300MHz，DMS0-d6)S1.77-1.94(m，2H)3.50-3.62(m，2H)4.Ol(t，J=6.44Hz，2H)4.53(t，J=5.09Hz，1H)6.54(dd，J=8.14，1.70Hz，1H)6.89(d，J=9.16Hz，1H)7.16(t，J=8.14Hz，1H)7.22(t，J=2.03Hz，1H)7.44(d，J=8.82Hz，2H)7.56(d，J=3.39Hz，1H)7.61(d，J=8.82Hz，2H)7.74(d，J=3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.16(s，1H)8.63(d，J=4.41Hz，2H)9.99(s，1H)10.07(s，1H)。實施例33按照實施例1H中所述方法，分別用l-(3-氨基苯基)-3-苯基脲和12D替換1G和1F，來製備本實施例。NMR(300MHz，DMS0_d6)S6.97(t，J=7.29Hz，1H)7.19-7.36(m，J=14.24，6.78Hz，5H)7.46(d，J=7.80Hz，2H)7.62(d，J=3.05Hz，1H)7.76(d，J=3.05Hz，1H)7.95(s，2H)8.23(s，1H)8.62(s，1H)8.77(s，1H)9.95(s，1H)10.16(s，1H)。實施例34按照實施例1H中所述方法，分別用1_(3-氨基苯基)-3-間甲苯基脲和12D替換1G禾口1F，來製備本實施例。NMR(300MHz，DMS0_d6)S2.28(s，3H)6.79(d，J=7.46Hz，1H)7.07-7.37(m，6H)7.61(d，J=3.05Hz，1H)7.76(d，J=3.05Hz，1H)7.87—8.01(m，2H)8.20(s，1H)8.53(s，1H)8.74(s，1H)9.94(s，1H)10.13(s，1H)。實施例35按照實施例1H中所述方法，分別用2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺和12D替換1G和1F，來製備本實施例。^NMR(500MHz，DMS0_d6)S3.90(s，2H)6.80-6.98(m，1H)7.23-7.47(m，3H)7.61(d，J=11.60Hz，1H)7.78(s，2H)7.99(s，1H)8.33(s，1H)9.66(s，1H)10.46(s，1H)12.43(s，1H)。實施例36A將3-(嗎啉代甲基)苯胺(0.46g)、TEA(0.37ml)和氯碳酸4_硝基苯酯(530mg)的THF(18ml)溶液在環境溫度下攪拌2小時，用4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(500mg)和另外的0.37mlTEA處理。將所得混合物在環境溫度下攪拌48小時，倒入水中後，用乙酸乙酯萃取3次。萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO》，過濾後濃縮。濃縮物用矽膠快速色譜法純化(2%甲醇/二氯甲烷)，得到l-(3-(嗎啉代甲基)苯基)-3-(4-硝基苯基)脲，將其溶於二氯甲烷(30ml)，在冰浴中冷卻後，用TFA(1.8ml)處理。將反應混合物在(TC下攪拌30分鐘，在環境溫度下12小時後，用甲醇/甲苯濃縮3次。實施例36B按照實施例1H中所述方法，分別用36A和12D替換1G和1F，來製備本實施例。力畫R(300MHz，DMS0-d6)S2.31-2.40(m，4H)3.43(s，2H)3.52-3.62(m，4H)6.90(d，J=7.46Hz，1H)7.22(t，J=7.63Hz，1H)7.34(d，J=9.15Hz，1H)7.41-7.50(m，3H)7.53-7.64(m，3H)7.75(d，J=3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.62(s，1H)8.66(s，1H)10.OO(s，1H)10.08(s，1H)。實施例37A先分別用4-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯和12D替換實施例1H中的實施例1G和1F，然後按照實施例1G中所述方法，脫去NBoc保護基，來製備標題化合物。實施例37B在_20。C下，實施例37A(0.lmmol)禾PTEA(O.2mmo1)與二氯甲烷(3ml)的混合物用1-異氰酸基_3-甲基苯(0.lmmol)處理，在環境溫度下攪拌1小時後過濾。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S2.24(s，3H)4.23-4.39(m，2H)6.56(t，J=5.59Hz，lH)6.71(d，J=6.78Hz，1H)7.01-7.35(m，5H)7.53—7.82(m，4H)7.94(s，1H)8.19(s，1H)8.45(s，1H)9.93(s，1H)10.13(s，1H)。實施例38按照實施例37B中所述方法，用1-氟-3-異氰酸基苯替換1-異氰酸基_3-甲基苯，來製備本實施例。'HNMR(300MHz，DMS0_d6)S4.29(d，J=5.43Hz，2H)6.43-6.83(m，2H)7.05(d，J=7.80Hz，1H)7.15-7.36(m，3H)7.41-7.81(m，5H)7.94(s，1H)8.19(s，1H)8.80(s，1H)9.93(s，1H)10.13(s，1H)。實施例39按照實施例37中所述方法，用3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯替換37A中的4_氨基苄基氨基甲酸叔丁酯，並且用1-氟_3-異氰酸基苯替換實施例37B中的1-異氰酸基-3-甲基苯，來製備本實施例。NMR(400MHz，DMS0-d6)S4.32(d，J=5.22Hz，2H)6.62-6.81(m，2H)7.01-7.13(m，2H)7.18—7.37(m，2H)7.48(d，J=11.97Hz，1H)7.55-7.71(m，3H)7.75(s，1H)7.95(s，1H)8.22(s，1H)8.85(s，1H)9.92(s，1H)10.17(s，1H)。實施例40按照實施例37中所述方法，用3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯替換37A中的4_氨基苄基氨基甲酸叔丁酯，並且用異氰酸基苯替換實施例37B中的1-異氰酸基-3-甲基苯，來製備本實施例。力NMR(500MHz，DMS0_d6)S4.32(d，J=5.80Hz，2H)6.63(t，J=5.65Hz，1H)6.89(t，J=7.17Hz，1H)7.08(d，J=7.32Hz，1H)7.22(t，J=7.63Hz，2H)7.26-7.47(m，3H)7.53-7.78(m，4H)7.94(s，1H)8.19(s，1H)8.56(s，1H)9.92(s，1H)10.16(s，1H)。實施例41[O317]4-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯並(2，H)(1，2，4)三嗪-5_甲醯胺分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-三氟甲基_異氰酸基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，然後按照實施例1H中所述方法，使產物與實施例12D反應，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm4.34(d，J=5.55Hz，2H)6.84(t，J=5.95Hz，1H)7.10(d，J=7.5他，1H)7.34(t，J=7.93Hz，1H)7.49-7.76(m，7H)7.82(d，J=2.78Hz，1H)8.Ol(s，1H)8.50(s，1H)9.05(s，1H)10.24(s，2H)。MS(ESI(+))m/e470(M+H)+。實施例424-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯並(2，H)(1，2，4)三嗪-5_甲醯胺分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1，2_二氟甲基-4-異氰酸基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，然後按照實施例1H中所述方法，使產物與實施例12D反應，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，匿S0-cgS卯m4.32(d，J=5.55Hz，2H)6.77(t，J=5.75Hz，1H)6.94-7.17(m，2H)7.20-7.45(m，2H)7.51-7.75(m，4H)7.82(d，J=3.17Hz，1H)8.02(s，1H)8.52(s，1H)8.85(s，1H)10.24(s，2H)。MS(ESI(+))m/e438(M+H)+。實施例434-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯並(2，l-f)(1，2，4)三嗪-5-甲醯胺分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-1-異氰酸基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-異氰酸基苯，然後按照實施例1H中所述方法，使產物與實施例12D反應，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，MS0-d6)S卯m4.33(d，J=5.95Hz，2H)7.03—7.24(m，3H)7.28—7.48(m，2H)7.53—7.73(m，3H)7.79(d，J=3.17Hz，1H)7.98(s，1H)8.17(t，J=8.92Hz，1H)8.35(s，1H)8.51(d，J=2.38Hz，1H)10.07(s，1H)10.20(s，1H)。MS(ESI(+))m/e454(M+H)+。實施例444-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯並(2，l-f)(1，2，4)三嗪-5-甲醯胺分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和3-氯-1-異氰酸基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，然後按照實施例1H中所述方法，使產物與實施例12D反應，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m4.32(d，J=5.95Hz，2H)6.77(t，J=5.95Hz，1H)6.85-7.00(m，1H)7.02-7.44(m，4H)7.52-7.75(m，4H)7.82(d，J=3.17Hz，1H)8.01(s，1H)8.48(s，1H)8.82(s，1H)10.23(s，2H)。MS(ESI(+))m/e436(M+H)+。實施例454-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯並(2，l-f)(1，2，4)三嗪-5-甲醯胺分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1-異氰酸基_4-甲基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，然後按照實施例1H中所述方法，使產物與實施例12D反應，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m2.21(s，3H)4.31(d，J=5.55Hz，2H)6.58(t，J=5.75Hz，1H)6.93—7.15(m，3H)7.21-7.40(m，3H)7.52-7.74(m，3H)7.81(d，J=3.17Hz，1H)8.01(s，1H)8.44(s，1H)8.48(s，1H)10.23(s，2H)。MS(ESI(+))m/e416(M+H)+。實施例464-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯並(2，l-f)(1，2，4)三嗪-5-甲醯胺分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-氯-1-異氰酸基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，然後按照實施例1H中所述方法，使產物與實施例12D反應，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，MS0_d6)S卯m4.32(d，J=5.76Hz，2H)6.70(t，J=5.76Hz，1H)7.09(d，J=7.46Hz，lH)7.18-7.51(m，5H)7.54-7.75(m，3H)7.81(d，J=3.05Hz，1H)8.01(s，1H)8.48(d，J=2.03Hz，lH)8.74(s，1H)10.22(s，2H)。MS(ESI(+))m/e436(M+H)+。實施例474-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯並(2，l-f)(1，2，4)三嗪-5-甲醯胺分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-氟-1-異氰酸基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，然後按照實施例1H中所述方法，使產物與實施例12D反應，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m4.32(d，J=5.76Hz，2H)6.64(t，J=5.93Hz，lH)6.97-7.15(m，3H)7.26-7.47(m，3H)7.57-7.71(m，3H)7.82(d，J=3.05Hz，1H)8.01(s，1H)8.49(s，1H)8.61(s，1H)10.23(s，2H)。MS(ESI(+))m/e420(M+H)+。實施例484-氨基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯並(2，l-f)(1，2，4)三嗪-5-甲醯胺分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和3-異氰酸基吡啶替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，然後按照實施例1H中所述方法，使產物與實施例12D反應，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m4.36(d，J=5.76Hz，2H)7.10(d，J=8.14Hz，1H)7.21—7.49(m，2H)7.51—7.88(m，5H)7.99(s，1H)8.14-8.31(m，1H)8.39(d，J=5.09Hz，2H)9.01(d，J=2.37Hz，1H)9.58(s，1H)10.07(s，1H)10.20(s，1H)。MS(ESI(+))m/e403(M+H)+。實施例494-氨基-N-(3-(((((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯並(2，H)(1，2，4)三嗪-5-甲醯胺分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-二氟甲氧基-1-異氰酸基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，然後按照實施例1H中所述方法，使產物與實施例12D反應，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S4.31(d，J=5.76Hz，2H)6.66(t，J=5.93Hz，1H)6.84(s，1H)6.98—7.20(m，3H)7.19_7.86(m，7H)7.94(s，1H)8.23(s，1H)8.68(s，1H)9.93(s，1H)10.17(s，1H)。MS(ESI(+))m/e468(M+H)+。實施例504-氨基-N-(3-(((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯並(2，l-f)(1，2，4)三嗪-5-甲醯胺分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和2，4-二氟-1-異氰酸基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，然後按照實施例lH中所述方法，使產物與實施例12D反應，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，MS0-d6)S卯m4.33(d，J=5.76Hz，2H)6.86—7.13(m，3H)7.14—7.43(m，2H)7.56—7.82(m，4H)7.94(s，1H)7.95-8.14(m，1H)8.21(s，1H)8.36(d，J=2.03Hz，1H)9.92(d，J=5.09Hz，1H)10.16(s，IH)。MS(ESI(+))m/e438(M+H)+。實施例514-氨基-N-(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯並(2，l-f)(1，2，4)三嗪-5-甲醯胺分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1，4-二氟-2-異氰酸基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，然後按照實施例lH中所述方法，使產物與實施例12D反應，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，MS0-d6)S卯m4.34(d，J=5.76Hz，2H)6.52—6.83(m，1H)6.97—7.44(m，4H)7.54—7.82(m，4H)7.94(s，1H)8.00-8.11(m，1H)8.20(s，1H)8.63(s，1H)9.91(s，1H)10.16(s，1H)。MS(ESI(+))m/e438(M+H)+。實施例524-氨基-N-(4-((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯並(2，l-f)(1，2，4)三嗪-5_甲醯胺按照實施例1G-lH中所述方法，用4-氯-2-氟-l-異氰酸基苯替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的實施例1F，來製備標題化合物。NMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m7.23(d，J=9.16Hz，1H)7.36—7.68(m，6H)7.75(d，J=3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.19(t，J=8.82Hz，2H)8.62(s，1H)9.08(s，1H)9.97(s，1H)10.09(s，1H)。MS(ESI(+))m/e440(M+H)+。實施例534-氨基-N-(4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯並(2，l-f)(1，2，4)三嗪-5-甲醯胺按照實施例1G-1H中所述方法，用4-三氟甲基-l-異氰酸基苯替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例12D替換實施例1H中的實施例1F，來製備標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m7.41-7.72(m，9H)7.75(d，J=3.05Hz，1H)7.94(s，1H)8.17(s，1H)8.80(s，1H)9.08(s，1H)9.98(s，1H)10.09(s，1H)。MS(ESI(+))m/e456(M+H)+。實施例54s-氨基-;3-環丙基-N-(4-((((;3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-甲醯胺實施例54A8-氨基-3-環丙基咪唑並[l，5_a]吡嗪_1_甲酸按照實施例1A-1F中所述方法，用環丙烷甲酸替換1A中的乙酸，來製備標題化合物。實施例54Bs-氨基-;3-環丙基-N-(4-((((;3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-甲醯胺按照實施例1H中所述方法來製備標題化合物，只是用實施例54A替換實施例1F。'HNMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm0.87—1.28(m，4H)2.19—2.45(m，1H)6.60—6.91(m，1H)7.04-7.59(m，7H)7.58-7.90(m，3H)8.74(s，1H)8.90(s，1H)9.21(s，1H)9.96(s，1H)。MS(ESI(+))m/e446(M+H)+。實施例558-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-3-環丙基咪唑並[l，5_a]吡嗪-1-甲醯胺按照實施例1G-1H中所述方法，用異氰酸基苯替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例54A替換實施例1H中的實施例1F，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m0.87-1.32(m，4H)2.15-2.42(m，1H)6.96(t，J=7.29Hz，1H)7.11-7.59(m，8H)7.59-7.86(m，3H)8.64(d，J=2.03Hz，2H)9.17(s，1H)9.94(s，1H)。MS(ESI(+))m/e428(M+H)+。實施例56S-氨基_3_環丙基-N-(4-((((3_甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例1G-1H中所述方法，用1-異氰酸基_3-甲基苯替換實施例IG中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例54A替換實施例1H中的實施例1F，來製備標題化合物。工HNMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m0.85-1.41(m，4H)2.28(s，3H)2.29-2.45(m，1H)6.78(d，J=7.14Hz，1H)7.00-7.54(m，7H)7.59—7.85(m，3H)8.57(s，1H)8.64(s，1H)9.15(s，1H)9.94(s，IH)。MS(ESI(+))m/e442(M+H)+。實施例578-氨基-3-環丙基-N-(4-((((2-氟_5-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例1G-1H中所述方法，用l-氟-2-異氰酸基-4-(三氟甲基)苯替換實施例1G中的1-氟_3-異氰酸基苯，並且用實施例54A替換實施例1H中的實施例IF，來製備標題化合物。'HNMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m0.84-1.29(m，4H)2.16-2.45(m，1H)7.20(d，J=3.73Hz，1H)7.30-7.64(m，5H)7.66-8.03(m，3H)8.63(dd，J=7.29，2.20Hz，1H)8.87(d，J=2.71Hz，lH)9.16(s，2H)9.98(s，1H)。MS(ESI(+))m/e514(M+H)+。實施例588-氨基-3-環丙基-N-(4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例1G-1H中所述方法，用l-異氰酸基-4-(三氟甲基)苯替換實施例1G中的1-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例54A替換實施例1H中的實施例IF，來製備標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m1.01-1.33(m，4H)2.46-2.62(m，IH)7.22(d，J=5.52Hz，1H)7.50(d，J=8.90Hz，2H)7.56-7.81(m，6H)7.99(d，J=5.83Hz，1H)8.99(s，1H)9.24(s，2H)10.33(s，IH)10.92(s，IH)。MS(ESI(+))m/e496(M+H)+。實施例598-氨基-3-環丙基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例1G-1H中所述方法，用3-異氰酸基吡啶替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例54A替換實施例1H中的實施例IF，來製備標題化合物。'HNMR(400MHz，DMS0-d6)Sppml.16(s，4H)2.22-2.43(m，IH)6.93-8.01(m，9H)8.20(s，1H)8.64(s，lH)9.Ol(d，J=19.03Hz，2H)10.14(s，2H)。MS(ESI(+))m/e429(M+H)+。實施例608-氨基-3-環丙基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)_3-甲基苯基)咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例1G-1H中所述方法，用4-氨基-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，並且用實施例54A替換實施例1H中的實施例1F，來製備標題化合物。'HNMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m1.01-1.15(m，4H)2.26(s，3H)2.29-2.41(m，1H)6.63-6.85(m，1H)7.lO(d，J=7.54Hz，IH)7.20(d，J=4.76Hz，IH)7.24-7.36(m，IH)7.46-7.62(m，2H)7.62-7.76(m，3H)7.98(s，IH)9.17(s，IH)9.90(s，IH)。MS(ESI(+))m/e460(M+H)+。實施例618-氨基-3-環丙基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)_3-甲基苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例1G-1H中所述方法，分別用1-氟_2-異氰酸基苯和4-氨基-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯和(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，並且用實施例54A替換實施例1H中的實施例1F，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，DMSO-d6)Spm0.98-1.30(m，4H)2.10-2.37(m，4H)6.88-7.34(m，4H)7.52-7.70(m，2H)7.75-7.90(m，1H)7.93—8.06(m，1H)8.11—8.27(m，1H)8.28—8.49(m，1H)8.71—9.26(m，2H)10.24(s，1H)10.77(s，1H)。MS(ESI(+))m/e460(M+H)+。實施例628-氨基-3-環丙基-^(3_甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例1G-1H中所述方法，分別用1-異氰酸基-4-三氟甲基苯和4-氨基-3_甲基苯基氨基甲酸叔丁酯替換實施例1G中的l-氟-3-異氰酸基苯和(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，並且用實施例54A替換實施例1H中的實施例1F，來製備標題化合物。NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m0.96-1.30(m，4H)2.04-2.37(m，4H)7.02-7.34(m，1H)7.51-7.83(m，7H)7.89-8.04(m，1H)8.13(s，1H)9.11(s，1H)9.44(s，1H)10.27(s，1H)10.84(s，1H)。MS(ESI(+))m/e510(M+H)+。實施例63s-氨基-;3-環丙基-N-(;3-((((;3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[i，5-a]吡嗪-1-甲醯胺按照實施例1G-1H中所述方法，用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，並且用實施例54A替換實施例1H中的實施例1F，來製備標題化合物。NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m0.80-1.26(m，4H)2.14-2.45(m，1H)6.50-6.87(m，1H)7.05-7.60(m，8H)7.74(d，J=4.75Hz，1H)8.00(s，1H)8.83(d，J=3.05Hz，2H)9.15(s，1H)9.96(s，1H)。MS(ESI(+))m/e446(M+H)+。實施例648-氨基-3-環丙基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例1G-H中所述方法，用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，並且用實施例54A替換實施例1H中的實施例1F，來製備標題化合物。NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m0.86—1.28(m，4H)2.16—2.44(m，1H)4.31(d，J=5.76Hz，2H)6.47-6.90(m，2H)6.94-7.55(m，7H)7.57-7.97(m，3H)8.82(s，1H)9.16(s，lH)10.Ol(s，lH)。MS(ESI(+))m/e460(M+H)+。實施例658-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-環丙基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例1G-H中所述方法，分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-l-異氰酸基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例54A替換實施例1H中的實施例1F，來製備標題化合物。工HNMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m0.58-1.50(m，4H)2.17-2.43(m，1H)4.33(d，J=5.76Hz，2H)6.89-7.53(m，7H)7.59-7.90(m，3H)8.18(t，J=8.98Hz，1H)8.52(d，J=2.03Hz，1H)9.12(s，1H)10.02(s，1H)。MS(ESI(+))m/e494(M+H)+。實施例668-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-環丙基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例1G-H中所述方法，分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和異氰酸基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例54A替換實施例1H中的實施例1F，來製備標題化合物。^NMR(300MHZ，DMS0-d6)S卯m0.84-1.33(m，4H)2.14-2.44(m，lH)4.31(d，J=5.76Hz，2H)6.62(t，J=5.93Hz，1H)6.89(t，J=7.46Hz，1H)7.07(d，J=7.80Hz，1H)7.15-7.53(m，7H)7.54-8.00(m，3H)8.54(s，1H)9.06(s，1H)10.OO(s，1H)。MS(ESI(+))m/e442(M+H)+。實施例67s-氨基-;3-環丙基-N-(;3-(((((;3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例1G-H中所述方法，分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和3，4_二氟-1-異氰酸基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例54A替換實施例1H中的實施例1F，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm0.82—1.41(m，4H)2.21—2.44(m，1H)4.31(d，J=5.76Hz，2H)6.73(t，J=5.93Hz，1H)6.90-7.13(m，lH)7.14-7.46(m，5H)7.50-7.95(m，4H)8.81(s，1H)9.20(s，1H)10.OO(s，1H)。MS(ESI(+))m/e478(M+H)+。實施例68S-氨基_3_環丙基-N-(3_(((((2_氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺實施例68A8-氨基-N-(3-(氨基甲基)苯基)-3-環丙基咪唑並[l，5_a]吡嗪_1_甲醯胺先分別用3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯和實施例54A替換實施例1H中的實施例1G和實施例1F，隨後按照實施例1G中所述方法，用TFA處理脫去NBoc保護基，來製備標題化合物，為雙-三氟乙酸鹽。MS(ESI(+))m/e323(M+H)+。實施例68BS-氨基_3_環丙基-N-(3_(((((2_氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例37B中所述方法，分別用1-氟-2-異氰酸基苯和實施例68A替換1-異氰酸基-3_甲基苯和實施例37A，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，MS0_d6)S卯m1.13-1.41(m，4H)2.36—2.63(m，1H)4.34(d，J=5.52Hz，2H)6.94(s，1H)7.01—7.29(m，5H)7.37(t，J=7.67Hz，1H)7.57-7.85(m，2H)7.99(d，J=5.52Hz，1H)8.06—8.28(m，1H)8.39(d，J=1.84Hz，1H)9.26(s，1H)10.39(s，1H)10.83(s，1H)。MS(ESI(+))m/e460(M+H)+。實施例698-氨基-3-環丙基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例37B中所述方法，分別用1-氟-4-異氰酸基苯和實施例68A替換1-異氰酸基_3-甲基苯和實施例37A，來製備標題化合物。力NMR(300MHz，MS0_d6)S卯m1.07-1.36(m，4H)2.38-2.60(m，1H)4.32(d，J=5.83Hz，2H)6.73(t，J=5.68Hz，1H)6.94-7.56(m，7H)7.58-7.89(m，2H)7.99(d，J=5.83Hz，1H)8.68(s，1H)9.33(s，1H)10.37(s，1H)10.82(s，1H)。MS(ESI(+))m/e460(M+H)+。實施例708-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-環丙基咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例37B中所述方法，分別用1-氯-3-異氰酸基苯和實施例68A替換1-異氰酸基_3-甲基苯和實施例37A，來製備標題化合物。力NMR(300MHz，MS0_d6)Sppm1.13-1.33(m，4H)2.31-2.49(m，1H)4.32(d，J=5.83Hz，2H)6.82(t，J=6.14Hz，1H)6.89-7.01(m，1H)7.06-7.27(m，4H)7.36(t，J=7.83Hz，1H)7.52-7.86(m，3H)7.97(d，J=5.52Hz，1H)8.86(s，1H)9.09(s，1H)10.35(s，1H)10.69(s，1H)。MS(ESI(+))m/e476(M+H)+。實施例718-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-環丙基咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例37B中所述方法，分別用1-氯-4-異氰酸基苯和實施例68A替換1-異氰酸基_3-甲基苯和實施例37A，來製備標題化合物。力NMR(300MHz，MS0_d6)S卯m0.99-1.41(m，4H)2.24-2.48(m，lH)4.32(d，J=5.76Hz，2H)6.74(t，J=5.76Hz，1H)7.03-7.56(m，7H)7.59-7.85(m，2H)8.00(d，J=5.76Hz，1H)8.78(s，1H)9.24(s，1H)10.40(s，1H)10.86(s，1H)。MS(ESI(+))m/e476(M+H)+。實施例728-氨基-3-環丙基-N-(4-(((妣啶-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-甲醯胺按照實施例37B中所述方法，分別用3-異氰酸基吡啶和實施例68A替換1-異氰酸基-3-甲基苯和實施例37A，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m0.79-1.39(m，4H)2.17-2.43(m，1H)4.33(d，J=5.83Hz，2H)6.80(t，J=5.83Hz，1H)6.95-7.56(m，5H)7.57-7.84(m，3H)7.82-8.00(m，1H)8.12(d，J=3.68Hz，1H)8.55(d，J=2.15Hz，1H)8.77(s，1H)9.05(s，1H)10.OO(s，1H)。MS(ESI(+))m/e443(M+H)+。實施例738-氨基-3-環丙基-N-(3-(((苯基磺醯基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-甲醯胺實施例68A(0.102g)的DMF(3ml)溶液用三乙胺(0.112ml，0.800,1)和苯磺醯氯(0.026ml，0.200mmol)處理，在室溫下攪拌過夜，然後用水稀釋後，用乙酸乙酯萃取。萃取物經洗滌(鹽水)，乾燥(MgS04)，濃縮至幹後，用製備型HPLC純化。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m1.01-1.29(m，4H)2.34-2.58(m，1H)3.98(d，J=5.95Hz，2H)7.04(d，J=7.5他，1H)7.19-7.36(m，2H)7.48-7.69(m，4H)7.72(s，1H)7.77-7.91(m，2H)7.98(d，J=5.55Hz，lH)8.18(t，J=6.35Hz，1H)9.08(s，1H)10.32(s，1H)10.69(s，1H)。MS(ESI(+))m/e463(M+H)+。實施例748-氨基-3-(3-(乙基(2-羥乙基)氨基)_3_氧代丙基)_N_(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺實施例74A3-(8-氯-l-碘咪唑並[l，5_a]吡嗪_3_基)丙酸乙酯按照實施例1A-1C中所述方法，只是用4-乙氧基-4-氧代丁酸替換實施例1A中的乙酸，來製備標題化合物。MS(ESI(+))m/e380(M+H)+。實施例74B3-(8-氯-l-碘咪唑並[1，5-a]吡嗪_3_基)丙酸實施例74A(1.96g)的四氫呋喃(5ml)和乙醇(lml)溶液用2NLiOH(5.16ml)處理，在室溫下攪拌3小時，然後用3NHC1中和至pH3-4。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物經洗滌(鹽水)，乾燥(MgS04)後濃縮至幹，得到標題化合物。MS(ESI(+))m/e352(M+H)+。實施例74C3-(8-氨基-l-碘咪唑並[1，5-a]吡嗪_3_基)_N_乙基_N_(2-羥乙基)丙醯胺將實施例74B(1.3g)、2-(乙基氨基)乙醇(0.363g)、1_乙基_3_(3-(二甲基氨基)丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(0.78g)、l-羥基苯並三唑水合物(0.623g)和N-甲基嗎啉(0.748g)在5mlDMF中的混合物於室溫攪拌10小時。反應混合物用乙酸乙酯萃取3次，合併的萃取物經洗滌(鹽水)，乾燥(MgS04)後濃縮。殘餘物用快速色譜法純化(0-4%甲醇/(^2(:12)，得到3-(8-(lH-苯並(d)(l，2，3)三唑_1_基氧基)_1_碘咪唑並[l，5_a]吡嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-羥乙基)丙醯胺。MS(ESI(+))m/e522(M+H)+。將該產物與7N氨(15ml)/甲醇一起裝入高壓管，在6(TC下加熱過夜，然後濃縮至幹。殘餘物用快速柱純化(0-10%甲醇/(^2(:12)，得到標題化合物。MS(ESI(+))m/e404(M+H)+。實施例74D8-氨基-3-(3-(乙基(2-羥乙基)氨基)_3-氧代丙基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲酸按照實施例1E-1F中所述方法，用實施例74C替換實施例1E中的實施例1D，來製備標題化合物。實施例74E8-氨基-3-(3-(乙基(2-羥乙基)氨基)_3_氧代丙基)_N_(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-三氟甲基_異氰酸基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，然後按照實施例1H中所述方法，使產物與實施例74D反應，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，MS0-d6)S卯m0.70-1.45(m，3H)2.86—3.15(m，2H)3.09—3.92(m，8H)4.34(d，J=6.14Hz，2H)6.86(t，J=5.68Hz，1H)7.12-7.27(m，2H)7.37(t，J=7.83Hz，1H)7.52-7.71(m，5H)7.77(s，1H)7.89(t，J=5.83Hz，1H)9.06(s，2H)10.45(d，J=7.37Hz，1H)10.74(s，1H)。MS(ESI(+))m/e613(M+H)+。實施例758-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(3-(乙基(2-羥乙基)氨基)-3-氧代丙基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-l-異氰酸基苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，然後按照實施例1H中所述方法，使產物與實施例74D反應，來製備標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m0.73-1.40(m，3H)2.84—3.89(m，10H)4.26—4.45(m，2H)4.86(s，1H)7.00—7.54(m，6H)7.55-7.97(m，3H)8.17(t，J=8.82Hz，1H)8.52(d，J=2.37Hz，1H)9.04(s，1H)10.47(d，J=5.43Hz，1H)10.70(s，1H)。MS(ESI(+))m/e597(M+H)+。實施例768-氨基-3-(3-(乙基(2-羥乙基)氨基)_3_氧代丙基)_N_(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，然後按照實施例1H中所述方法，使產物與實施例74D反應，來製備標題化合物。NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m0.84-1.30(m，3H)2.82-4.00(m，10H)4.27-4.42(m，2H)4.87(s，1H)6.53—6.87(m，2H)6.96—7.56(m，6H)7.59—8.01(m，3H)8.87(s，1H)9.12(s，1H)10.47(d，J=5.43Hz，1H)10.76(s，1H)。MS(ESI(+))m/e563(M+H)+。實施例778-氨基-3-(3-(乙基(2-羥乙基)氨基)_3_氧代丙基)_N_(4_((((3_氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例1H中所述方法，用實施例74D替換實施例IF，來製備標題化合物。NMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm0.73—1.33(m，3H)2.82—4.08(m，10H)4.97(s，1H)6.59-6.88(m，1H)7.02—7.40(m，3H)7.42—7.60(m，3H)7.60—7.84(m，2H)7.83—8.09(m，1H)8.84(s，1H)8.97(s，2H)10.44(d，J=2.71Hz，1H)10.84(s，1H)。MS(ESI(+))m/e549(M+H)+。實施例788-氨基-3-環丙基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺按照實施例1G-1H中所述方法，分別用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和l-異氰酸基-4-三氟甲基-苯替換實施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-氟-3-異氰酸基苯，並且用實施例54A替換實施例1H中的實施例1F，來製備標題化合物。工HNMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m0.89—1.28(m，4H)2.17—2.42(m，1H)4.33(d，J=5.55Hz，2H)6.81(t，J=5.75Hz，1H)7.08(d，J=7.93Hz，1H)7.20(d，J=5.16Hz，1H)7.32(t，J=7.93Hz，1H)7.45-7.93(m，7H)9.02(s，1H)10.01(s，1H)。MS(ESI(+))m/e510(M+H)+。以上描述旨在說明本發明，並非來用來限制本發明。對本領域技術人員是顯而易見的變化和改變均落入由權利要求書所限定的本發明的範圍之內。權利要求一種下式I化合物或其治療上可接受的鹽其中A1為C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；B1和C1獨立地為H、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；其中R1為R2、R3或R4；R2為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R2A稠合的苯基；R2A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R3為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R3A稠合的雜芳基；R3A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R5為烷基、烯基或炔基，所述各基團是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立選擇的以下基團取代R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)R6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R6為R7、R8、R9或R9A；R7為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R7A稠合的苯基；R7A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R8為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R8A稠合的雜芳基；R8A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R9為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R9A稠合；R9A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R9A為烷基、烯基或炔基，所述各基團是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立選擇的以下基團取代NH2、C(O)NH2、SO2NH2、NHC(O)NH2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；其中上述每個環部分是獨立未取代的或者被1個或2個或3個或4個或5個獨立選擇的以下基團獨立取代R30、OR30、OCH2R30、SR30、S(O)R30、SO2R30、C(O)R30、CO(O)R30、OC(O)R30、OC(O)OR30、NO2、NH2、NHR30、N(R30)2、C(O)NH2、C(O)NHR30、C(O)N(R30)2、NHC(O)R30、NHC(O)NHR30、NHC(O)N(R30)2、NR30C(O)NHR30、NR30C(O)N(R30)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR30、C(O)NHSO2R30、C(O)NR30SO2R30、SO2NH2、SO2NHR30、SO2N(R30)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR30、C(N)N(R30)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、N3、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；R30為R31、R32、R33或R34；R31為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R31A稠合的苯基；R31A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R32為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R32A稠合的雜芳基；R32A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R33為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R33A稠合；R33A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R34為烷基、烯基或烯基，所述各基團是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立選擇的以下基團取代R35、OR35、SR35、S(O)R35、SO2R35、NH2、NHR35、N(R35)2、C(O)R35、C(O)NH2、C(O)NHR35、C(O)N(R35)2、NHC(O)R35、NR35C(O)R35、NHSO2R35、NR35SO2R35、NHC(O)OR35、NR35C(O)OR35、SO2NH2、SO2NHR35、SO2N(R35)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR35、NHC(O)R35、NHC(O)N(R35)2、NR35C(O)N(R35)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R35為R36、R37、R38或R39；R36為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R36A稠合的苯基；R36A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R37為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R37A稠合的雜芳基；R37A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R38為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R38A稠合；R38A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R39為烷基、烯基或烯基，所述各基團是未取代的或者被R40取代；R40為苯基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基；其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分是獨立未取代的或者被1個或2個或3個獨立選擇的以下基團獨立取代F、Cl、Br、I、OH、(O)OH、NO2、NH2、CF3、OH、R45、OR45、SR45、S(O)R45、SO2R45、C(O)NHR45、C(O)N(R45)2、NHC(O)R45、NR45C(O)R45、NHC(O)NHR45、NHC(O)N(R45)2、NR45C(O)NHR45、NR45C(O)N(R45)2、SO2NHR45、SO2N(R45)2、NHSO2R45、NR1SO2R45、OC(O)OR45、NHC(O)OR45或NR45C(O)OR45；R45為烷基、烯基或炔基，所述各基團是未取代的或者被1個或2個或3個獨立選擇的以下基團取代R50、F、Cl、Br、I、OH、C(O)OH、NO2或NH2；和R50為苯基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基。F2008800235832C00011.tif2.權利要求l的化合物，其中A1為C(O)NHR1、C(0)N(R1)2、NHC(O)R1、NR'C(0)R1、NHC(0)NHR1、NHC(0)N(R1)2、NR1。(0)NHR1、NR忙(0)N(R1)2、SC^NHR1、S02N(R1)2、NHSC^R1、NI^SC^R1、0C(0)OR1、NHC(0)OR1、NR丄C(0)OR1或RSB1和C1獨立地為H、C(O)NHR1、C(0)N(R1)2、NHC(O)R1、NR'C(0)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR丄C(0)NHR1、NR忙(0)N(R1)2、SC^NHR1、S02N(R1)2、NHSC^R1、NR'SC^R1、0C(0)OR1、NHC(0)0R、NR忙(0)0R1或R5;其中R1為R2、R3或R4;R2為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R2A稠合的苯基；R2A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R3為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R3A稠合的雜芳基；R3A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R5為烷基、烯基或炔基，所述各基團是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立選擇的以下基團取代R6、0R6、SR6、S(0)R6、S02R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(0)R6、C(0)NH2、C(0)NHR6、C(0)N(R6)2、NHC(0)R6、NR6C(0)R6、NHS02R6、NR6S02R6、NHC(0)0R6、NR6C(0)0R6、SO具、S02NHR6、S02N(R6)2、NHC(0)NH2、NHC(0)R6、NHC(0)N(R6)2、NR6C(0)N(R6)2、OH、(0)、C(0)0H、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;R6為R7、R8、R9或R9A;R7為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R7A稠合的苯基；R7A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R8為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R8A稠合的雜芳基；R8A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R9為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R9A稠合；R9A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R9A為烷基、烯基或炔基，所述各基團是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立選擇的以下基團取代:NH2、C(0)NH2、SO具、NHC(0)NH2、OH、(0)、C(0)0H、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、CI、Br或I;其中上述每個環部分是獨立未取代的或者被1個或2個或3個或4個或5個獨立選擇的以下基團獨立取代R3°、NHC(0)R3°、NHC(0)NHR3°、F、Cl、Br或I;R加為R"、R32、R33或R34;R"為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R3"稠合的苯基；R"A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R32為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R32A稠合的雜芳基；R32A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R33為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R33A稠合；R33A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R34為烷基、烯基或烯基，所述各基團是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立選擇的以下基團取代R35、OR35、SR35、S(0)R35、S02R35、NH2、NHR35、N(R35)2、C(0)R35、C(0)NH2、C(0)NHR35、C(0)N(R35)2、NHC(0)R35、NR35C(0)R35、NHS02R35、NR35S02R35、NHC(0)OR35、NR35C(0)OR35、S02NH2、S02NHR35、S02N(R35)2、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR35、NHC(0)R35、NHC(0)N(R35)2、NR35C(0)N(R35)2、OH、(0)、C(0)0H、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、CI、Br或I;135為136、137、138或139;R36為未稠合的苯基或者為與苯、雜芳烴或R36A稠合的苯基；R36A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R37為未稠合的雜芳基或者為與苯、雜芳烴或R37A稠合的雜芳基；R37A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R38為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述各基團是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R38A稠合；R38A為環烷烴、環烯烴、雜環烷烴或雜環烯烴；R39為烷基、烯基或烯基，所述各基團是未取代的或者被R4°取代；R4°為苯基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基；其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分是獨立未取代的或者被1個或2個或3個獨立選擇的以下基團獨立取代F、Cl、Br、I、CF3、R45;禾口R45為烷基、烯基或炔基，所述各基團是未取代的或者被1個或2個或3個獨立選擇的以下基團取代F、Cl、Br、I、0H、C(0)0H、N02或朋2。3.權利要求2的化合物，其中A1為C(0)NHR1、C(0)N(R1)2、NHC(0)R1、NR'C(0)R1、NHC(0)NHR1、NHC(0)N(R1)2、NR1。(0)NHR1、NR忙(0)N(R1)2、SC^NHR1、S02N(R1)2、NHSC^R1、NI^SC^R1、0C(0)OR1、NHC(0)OR1、NR丄C(0)OR1或RSB1和C1獨立地為H、C(O)NHR1、C(0)N(R1)2、NHC(O)R1、NR'C(0)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR丄C(0)NHR1、NR忙(0)N(R1)2、SC^NHR1、S02N(R1)2、NHSC^R1、NR'SC^R1、0C(0)OR1、NHC(0)0R、NR忙(0)0R1或R5;其中R1為R2、R3或R4;R2為苯基；R3為雜芳基；R4為環烷基；R5為烷基、烯基或炔基，所述各基團是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立選擇的以下基團取代R6、0R6、SR6、S(0)R6、S02R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(0)R6、C(0)NH2、C(0)NHR6、C(0)N(R6)2、NHC(0)R6、NR6C(0)R6、NHS02R6、NR6S02R6、NHC(0)0R6、NR6C(0)0R6、SO具、S02NHR6、S02N(R6)2、NHC(0)NH2、NHC(0)R6、NHC(0)N(R6)2、NR6C(0)N(R6)2、OH、(0)、C(0)0H、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;R6為R7、R8、R9或R9A;R7為苯基；R8為雜芳基；R9為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R9A為烷基、烯基或炔基，所述各基團是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立選擇的以下基團取代:NH2、C(0)NH2、SO具、NHC(0)NH2、OH、(0)、C(0)0H、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、CI、Br或I;其中上述每個環部分是獨立未取代的或者被1個或2個或3個或4個或5個獨立選擇的以下基團獨立取代R3°、NHC(0)R3°、NHC(0)NHR3°、F、Cl、Br或I;R加為R"、R32、R33或R34;R31為苯基；R32為雜芳基；R33為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R34為烷基、烯基或烯基，所述各基團是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立選擇的以下基團取代R35、0R35、SR35、S(0)R35、S02R35、NH2、NHR35、N(R35)2、C(0)R35、C(0)NH2、C(0)NHR35、C(0)N(R35)2、NHC(0)R35、NR35C(0)R35、NHS02R35、NR35S02R35、NHC(0)0R35、NR35C(0)0R35、S02NH2、S02NHR35、S02N(R35)2、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR35、NHC(0)R35、NHC(0)N(R35)2、NR35C(0)N(R35)2、0H、(0)、C(0)0H、CN、CF3、0CF3、CF2CF3、F、CI、Br或I;135為136、137、138或139;R36為苯基；R37為雜芳基；R38為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R39為烷基、烯基或烯基，所述各基團是未取代的或者被R4°取代；R4°為苯基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基；其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分是獨立未取代的或者被1個或2個或3個獨立選擇的以下基團獨立取代F、Cl、Br、I、CF3、R45;禾口R45為烷基、烯基或炔基，所述各基團是未取代的或者被1個或2個或3個獨立選擇的以下基團取代F、Cl、Br、I、0H、C(0)0H、N02或朋2。4.權利要求3的化合物，其中A1為C(0)NHR1;B1和(^獨立地為H或R1;其中W為R2或R4;R2為苯基；R4為環烷基；R5為烷基，該烷基是未取代的或被以下基團取代C(0)NHR6、F、Cl、Br或I;R6為R9A;R9A為烷基，該烷基是未取代的或被以下基團取代OH、F、Cl、Br或I;其中上述每個環部分是獨立未取代的或者被1個或2個或3個或4個或5個獨立選擇的以下基團獨立取代R3°、NHC(0)R3°、NHC(0)NHR3°、F、Cl、Br或I;R^為R"、R32或R34;R31為苯基；R32為雜芳基；R34為烷基，該烷基是未取代的或被以下基團取代NHS02R35、NHC(O)NHR35、F、Cl、Br或I;R35為R36或R37;R36為苯基；R37為雜芳基；其中由R31和R36表示的部分是獨立未取代的或者被1個或2個或3個獨立選擇的以下基團獨立取代F、Cl、Br、I、CF3、R45;禾口R45為烷基，該烷基是未取代的或者被1個或2個或3個獨立選擇的以下基團取代F、Cl、Br、I或OH。5.權利要求4的化合物或其治療上可接受的鹽，所述化合物是(1)8-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-3-甲基咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(2)8-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-3-甲基咪唑並[l，5-a]吡嗪_1_甲醯胺；(3)8-氨基-N-(4-(苯甲醯基氨基)苯基)-3-甲基咪唑並[1，5-a]吡嗪_1_甲醯胺；(4)8-氨基-3-甲基-N-(4-((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(5)8-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-甲基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(6)8-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-甲基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(7)8-氨基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-甲基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(8)8-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-甲基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(g)s-氨基-;3-甲基-N-(;3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(10)8-氨基-N-(4-((((3-(2-羥乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)_3-甲基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(11)8-氨基-N-(4-((((4-(2-羥乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-3-甲基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(12)8-氨基-3-環丙基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-甲醯胺；(13)8-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-3-環丙基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(14)8-氨基-3-環丙基-N-(4-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(15)8-氨基-3-環丙基-N-(4-((((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(16)8-氨基-3-環丙基-N-(4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(17)8-氨基-3-環丙基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(18)8-氨基-3-環丙基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(19)8-氨基-3-環丙基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(加)S-氨基-;3-環丙基-N-(3-甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(21)8-氨基-3-環丙基-N-(3-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-甲醯胺；(22)8-氨基-3-環丙基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺；(23)8-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-環丙基咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(24)8-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-環丙基咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(25)8-氨基-3-環丙基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5_a]吡嗪-l-甲醯胺；(26)8-氨基-3-環丙基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(27)8-氨基-3-環丙基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(28)8-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-環丙基咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(29)8-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-環丙基咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(30)8-氨基-3-環丙基-N-(4-(((妣啶-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-甲醯胺；(31)8-氨基-3-環丙基-N-(3-(((苯基磺醯基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-甲醯胺；(32)8-氨基-3-(3-(乙基(2-羥乙基)氨基)-3-氧代丙基)_N_(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(33)8-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_3-(3_(乙基(2-羥乙基)氨基)-3-氧代丙基)咪唑並[1，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(34)8-氨基-3-(3-(乙基(2-羥乙基)氨基)-3-氧代丙基)_N_(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；(35)8-氨基-3-(3-(乙基(2-羥乙基)氨基)-3-氧代丙基)_N_(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺；C3e)s-氨基-;3-環丙基-N-(;3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑並[l，5-a]吡嗪-l-甲醯胺。6.—種包含賦形劑和治療有效量的式I化合物的組合物。7.—種治療哺乳動物的膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌或甲狀腺癌的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的式I化合物。全文摘要本發明公開了抑制Aurora激酶的式(I)化合物、含有所述化合物的組合物以及使用所述化合物治療疾病的方法。文檔編號A61K31/53GK101730700SQ200880023583公開日2010年6月9日申請日期2008年5月9日優先權日2007年5月9日發明者M·R·麥克利德斯,嵇志琴申請人:雅培製藥有限公司