具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、它們的衍生物、生物活性及其用途的製作方法

2023-05-08 13:57:56

1^3R's-OC;i%敏w紹O隱苯ooHO一瑪Cb3誠H》2襲ObB4.10%HOH3OJ,OCM3化合物JM16:化合物JM18:R-^-""N^化合物JM19:R--CM2CH2CF3.化合物Q102，來自EtOAc/己烷的紅色針狀結晶，mp.162-164°C.ESIMSm/z:425.2[M+H]+,HNMR(300MHz,CDC13)S:7.73(d，2H，J=15.3Hz，H_l，7)，7.23—7.19(dd，2H，J=8.1，1.8Hz，芳族H)，7.09(d，2H，J=1.5Hz，芳族H)，6.96(d，2H，J=15.3Hz，H-2，6)，6.90(d，2H，J=8.1Hz，芳族環H)，3.96(s，6H，0CH3)，3.94(s，6H，0CH3)，2.66-2.57(m，2H，—CH丄CH3)，1.24(t，2H，J=15.0，6.0Hz，_CH2CH3)。。C化合物Q103，來自Et0Ac的黃色結晶，mp.125-126。CESIMSm/z:453.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.74-7.61(2H，H-l，7)，7.21-7.06(m，4H，芳族H)，6.99-6.71(4H，H-2，6和芳族H)，3.94-3.92(12H，_0CH3)，2.57(t，IH，H-4)，1.51-1.22(m，6H，_CH2CH2CH2_)，0.87(3H，-CH3)。化合物Q108，來自Et0Ac的黃色結晶，mp.60-62。CESIMSm/z:515.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.72-7.60(2H，H_l，7)，7.34-7.00(m，8H，芳族H)，6.91-6.84(3H，芳族H)，6.82-6.68(2H，H_2，6)，3.95-3.92(12H，_0CH3)，3.46(t，IH，H-4)，2.80-2.52(m，2H，苯基CH2)，2.12-1.84(2H，_CH2_)，1.68-1.50(2H「CHCH2-)。化合物JM12，來自EtOAc/己烷的橙色鎮狀，mp.138-139。C;ESIMSm/z:451.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.72，6.99(兩個d，2H每個，J=15.3Hz，H_I，2，6，7)，7.21(dd，2H，J=1.8，8.4Hz，芳族5'-H)，)，7.08(d，2H，J=1.8Hz，芳族2'-H)，6.90(d，2H，J=8.4Hz，芳族6'-H)，5.30(br.s，IH，0H)，3.95，3.93(兩個s，6H每個，0CH3)，2.65(d，2H，J=6.0Hz，C4_CH2_)，0.95(m，IH，環丙烷的CH)，0.95(m，IH，環丙烷的CH)，0.51，0.24(兩個m，2H每個，環丙烷的CH2)。化合物JM13，來自Et0Ac/己烷的橙色針狀，；mp.172-174°C;ESIMSm/z:31493.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.71，6.97(兩個d，2H每個，J=15.3Hz，H_I，2，6，7)，7.20(dd，2H，J=1.8，8.4Hz，芳族5'_H)，)，7.08(d，2H，J=1.8Hz，芳族2'_H)，6.92(d，2H，J=8.4Hz，芳族6'_H)，5.30(br.s，IH，OH)，3.95，3.94(兩個s，每個6H，OCH3)，2.46(d，2H，J=6.9Hz，C4_CH2_)，1.90-1.00(m，IIH，環丙烷的ICH禾P5CH2)化合物JM14，來自EtOAc/己烷的橙色針狀；mp.131-132〃C;ESIMSm/z:493.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:9.87(br.s，IH，OH)，7.76，6.90(兩個d，2H每個，J=15.3Hz，H-I，2，6，7)，7.19(dd，2H，J=1.8，8.4Hz，芳族5'_H)，)，7.10(d，2H，J=1.8Hz，芳族2'-H)，6.91(d，2H，J=8.4Hz，芳族6'_H)，5.30(br.s，IH，OH)，3.95，3.94(兩個s，6H每個，OCH3)，2.86，2.37(兩個m，2H每個，C4_CH2-CH2_)。化合物JM16，橙色非晶態；ESIMSm/z:437.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13，2:1觀察到互變異構，列出了主要形態的數據)S:7.62,6.71(兩個d，2H每個，J=15.9Hz，H-I，2，6，7)，7.12(dd，2H，J=1.8，8.4Hz，芳族5'_H)，)，7.05(d，2H，J=1.8Hz，芳族2'-H)，6.92(d，2H，J=8.4Hz，芳族6'_H)，5.96(br.s，2H，OHX2)，3.97(s，3H，OCH3)，3.94(s，9H，0CH3X3)，2.68(d，2H，J=6.9Hz，C4_CH2_)，2.19-1.59(m，7H，環丁烷的ICH禾口3CH2)。化合物JM17，來自EtOAc/己烷的橙色針狀，mp.126-127°C;ESIMSm/z:465.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13，)S:7.72，7.00(兩個d，2H每個，J=15.3Hz，H_I，2，6，7)，7.21(dd，2H，J=1.8，8.4Hz，芳族5'_H)，)，7.09(d，2H，J=1.8Hz，芳族2'_H)，6.92(d，2H，J=8.4Hz，芳族6'_H)，3.96，3.95(兩個s，6H每個，OCH3)，2.70(d，2H，J=6.9Hz，C4-CH2_)，2.08(m，2H，環丁烷的1CH2)，1.83(m，4H，環丁烷的2CH2)。化合物JM18，橙色非晶態；ESIMSm/z:423.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13，2:1觀察到互變異構，列出了主要形態的數據)S:7.65,6.73(兩個d，2H每個，J=15.9Hz，H-I，2，6，7)，7.12(dd，2H，J=1.8，8.4Hz，芳族5'_H)，)，7.05(d，2H，J=1.8Hz，芳族2'-H)，6.92(d，2H，J=8.4Hz，芳族6'_H)，3.93(s，12H，OCH3X4)，2.71，2.65(兩個d，每個1H，J=6.0Hz，C4-CH2_)，0.95(m，環丙烷的IH，CH)，0.51，0.24(兩個m，2H每個，環丙烷的CH2)。化合物JM19，來自EtOAc/己烷的橙紅色針狀；mp.153-154°C;ESIMSm/z:465.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13，)S:7.75，6.88(兩個d，2H每個，J=15.5Hz，H_I，2，6，7)，7.17(dd，2H，J=1.6，8.5Hz，芳族5'_H)，)，7.07(d，2H，J=1.6Hz，芳族2'_H)，6.96(d，2H，J=8.5Hz，芳族6'_H)，5.90(s，2H，OHX2)，3.96(s，6H，OCH3XT)，2.86，2.35(兩個m，每個2H，C4_CH2-CH2_)。化合物Q114，來自EtOAc/己烷的黃色結晶固體，mp.166-167OfC.ESIMSm/z:337.0[M+H]i+;l'HNMR(300MHz，CDC13)S:7.63(d，2H，J=16.lHz，H-l，7)，7.53-7.50(m，4H，芳族H)，6.94—6.91(m，4H，芳族H)，6.50(d，2H，J=16.lHz，H-2，6)，5.79(s，IH，H_4)，3.85(s，6H，OCH3)。化合物Q115，來自EtOAc的黃色結晶mp.142_143°C.ESIMSm/z:393.1[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.73(d，2H，J=15.6Hz，H_l，7)，7.55-7.52(4H，芳族H)，6.99-6.92(6H，H_2，6和芳族H)，3.86(6H，_OCH3)，2.55(t，IH，H_4)，1.53-1.40(m，6H，_CH2CH2CH2_)，1.01(t，3H，_CH3)。32化合物的合成.TM4、TM20和Q116化合物JM4、JM20、Q116結構上共有(取代)-三芳基系[三(取代苯基)丙烯醛共軛鍵]的性能。合成這些化合物的目的之一是研究多苯基丙烯醛部分對抗-AR和抗前列腺癌活性的影響。化合物JM4通過縮聚3，4-二甲氧基苯甲醛和三乙醯甲烷來合成，如流程ll所示。化合物JM20和Q116用上述JM4的相同方法合成。化合物JM20，紅色粉末，mp.165-167。C;ESIMSm/z:455.2[M+H]+,HNMR(300MHz，d6-DMS0，)S:7.69(d，2H，J=15.6Hz，H-l，7)，7.03(d，IH，J=16.2Hz，C4側鏈-C0CH=CH-)，7.62-7.34(m，6H，芳族環H)，6.67(d，IH，J=15.6Hz，C4側鏈-C0CH=CH-)，6.90-6.72(m，4H，芳族H)，6.57(d，2H，J=15.9Hz，H_2，6)。化合物Q116，黃色非晶態固體，mp.70-72。CESIMSm/z:497.1[M+H]+一HNMR(300MHz，CDC13)S:7.78(d，2H，J=15.3Hz，H-l，7)，7.60(d，IH，J=15.6Hz，C4側鏈-C0CH=CH-)，7.54-7.51(2H，芳族環H)，7.47-7.44(4H，芳族環H)，6.97(d，IH，J=15.6Hz，C4側鏈-C0CH二CH_)，6.92-6.85(6H，芳族H)，6.71(d，2H，J=15.3Hz，H_2，6)，3.84-3.82(9H，_0CH3)。流程llOCH3化合物JM4化合物的合成.TM5結構上包含四個(取代苯基)丙烯醛部分的化合物JM5通過使ASC-J9(18.9g)與乙酸溴甲酯(10.0g)在碳酸鈉(5.0g)存在下於無水丙酮(250mL)中反應反應來合成(流程12)。加熱回流80h後，過濾固體並真空下濃縮濾液。剩餘物進行重複的矽膠塔色譜法(正己烷乙酸乙酯=2:1)以獲得期望的產品並回收原材料ASC-J9(15g)。獲得的產品溶解在0.5ml乙酸乙酯中並攪拌滴加到5ml的己烷。過濾真空乾燥後得到JM5(877mg)的黃色粉末。化合物JM5也可通過使ASC-J9與溴代甲基甲醚和碳酸鈉在無水丙酮中短時間、高收率的反應而合成。流程1233formulaseeoriginaldocumentpage34化合物JM5化合物的分析數據顯示如下。黃色非晶態，mp.111-114°C.ESIMSm/z:804.87[M+H]+;500MHzVarian上的^和13CNMR數據(CDC13)列在表1中。表1為ASC-JM5的^和13CNMR光譜數據。formulaseeoriginaldocumentpage34tableseeoriginaldocumentpage35tableseeoriginaldocumentpage36tableseeoriginaldocumentpage37化合物Q110和具有五個-共軛雙鍵連接端的化合物Q111並例示在流程13中。化合物Q110開始由1，2-二甲氧基-4-丙基苯合成。向3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷的無水二惡烷溶液中添加DDQ(3.leq.)和催化劑量的乙酸。將混合物在TLC控制下超聲處理2h。反應完成後，過濾出固體並濃縮濾液。剩餘物溶解在Et0Ac中並用水、2XNaHC03和鹽水清洗。有機萃取液經Na2S04乾燥並濃縮獲得黃棕色固體粗製品，用中性氧化鋁柱色譜法提純該粗製品並用己烷_乙酸乙酯混合物洗脫產生淡黃色固體，3，4-二甲氧基肉桂醛，收率60%(B.P.Joshietal.，Tetrahedron,62，2590-2593，2006)。將2，4-戊二酮(3eq.)203(leq.)的EtOAc溶液在4(TC攪拌0.5h，並加入3，4-二甲氧基肉桂醛(leq.)和三丁基硼烷(leq.)。獲得的反應混合物在4(TC攪拌0.5h。在該溫度滴加丁胺(1.2eq.)的EtOAc溶液並在4"C攪拌16h。向紅色反應混合物中，加入1%HC1水溶液並攪拌混合物1小時到60°C。冷卻到室溫後，分離水相併用水清洗有機相到PH7，且經Na2S04乾燥。通過矽膠閃蒸塔色譜法提純粗製品得到中間產物8-(3，4-二甲氧基-苯基)-4羥基-八-3，5，7-三亞乙基四胺-2酮的灰白色固體。在7(TC攪拌中間產物(leq.)和8203(0，7叫.)的EtOAc溶液0.5h。加入3，4-二甲氧基苯甲醛(leq.)和三丁基硼烷(leq.)並在7(TC攪拌反應混合物0.5h。滴加哌啶(1.2eq.)EtOAc溶液並在88-9(TC攪拌反應混合物lh。冷卻到6(TC後，加入1%HC1水溶液並在6(TC攪拌混合物0.5h。通過遵循上述程序逐步獲得反應混合物並通過矽膠柱色譜法提純粗製品以獲得期望產品Q110的紅色固體。非晶態，mp.65-68°C，ESIMSm/z:423.1[M+H]+一HNMR(300MHz，CDC13)S:7.64-7.58(d，2H，H-I和2)，7.16-7.02(4H，芳族環H和逆式雙鍵H)，6.90-6.82(4H，芳族環H)，6.53-6.48(IH，逆式雙鍵H)，6.18-6.12(IH，逆式雙鍵H)，5.75(s，IH，H-4)，3.94-3.92(12H，_0CH3)。化合物Qlll通過如Q110合成中描述的使8-(3，4_二甲氧基-苯基)_4_羥基-八-3，5，7-三亞乙基四胺-2-酮(3)與3，4-二甲氧基肉桂醛(2)反應而合成(流程13)。得到了紅色的非晶態固體，mp.187-9°C.ESIMSm/z:449.1[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.49-7.40(d，2H，H-I禾P11)，7.06-7.02(4H，芳族環H)，6.87-6.81(2H，芳族環H，和用於逆式雙鍵H的4H)，6.17-6.12(2H，逆式雙鍵H)，5.75(s，IH，H_4)，3.94-3.92(12H，_0CH3)。流程1338formulaseeoriginaldocumentpage39實施例2:檢測具有至少一個(3，4-烷氧基或羥基取代苯基)丙烯醛部分的化合物對人體雄激素受體(AR)和雄激素/AR-調節活性的生物作用。針對典型的ASC化合物和單體測試了它們的抑制雄激素/AR-誘導功能的活性。使用人體前列腺癌細胞，或者是LNCaP或者是CWR22Rvl，進行了細胞生長試驗的研究。功能性AR蛋白質表達為兩種細胞系，然而LNCaP細胞的生長是DHT依賴的，但衍生自難治的惡化荷爾蒙腫瘤的CWR22Rvl細胞的生長卻不是。此外，通過測試單體，以及前列腺癌細胞中的一些典型的新化合物進行了蛋白質印跡分析，結果表明具有至少一個(4-羥基-3-甲氧基-苯基)丙烯醛部分的化合物能夠減少AR蛋白質表達水平並抑制癌細胞在活體外生長。使用人體前列腺癌細胞系，LNCaP和CWR22Rvl的活體外細胞生長試驗本發明中開展了MTT細胞的增殖試驗以測定化合物壓制或抑制前列腺癌細胞生長的能力。MTT試驗，是一種廣泛用於測定培育細胞增殖的方法且依賴於無色的培養基向由線粒體脫氫酶還原的四唑的轉變(所有活細胞都具有)，且早先已經表明(Suetai，1999)來評價各種組織培養細胞的生長。簡要說來，懸浮在整個培養基中的1X103的LNCaP或CWR22Rvl細胞被分配到96格微測試III組織培養皿(Falcon，NJ)的每個格中。兩天以後，用含有10X炭/衍生自右旋糖苷的FBS(荷爾蒙衍生的胎牛血清)的RPMI-1640培養基來代替該培養基。將測試的化合物以明確的濃度添加到培養基中，帶有或不帶有lnM的DHT，並在保溫箱(37°C)培育細胞5天。在採集之前2小時，將1/10體積的MTT培養基溶液(5mg/mlPBS)加入到每個格子中的細胞中。2小時培育後，離心分離培養皿(10分鐘，l，000rpm)並小心地從每個格子中除去上層液體。每個格子中加入100iU的溶解緩釋液(50%二甲基甲醯胺，5%十二烷基硫酸鈉，0.35M乙酸，和50mMHC1)以溶解細胞和溶解的四唑在每個格子中。使用Bio-RAD基準微量培養板讀出器，根據450nm波長下的吸收讀數測量出每個格子的酶活性相對值。來自MTT試驗的數據數據也由平行豎立的分離皿上的實際細胞數和細胞形態加以證實。來自該平行皿的數據表明了酶活性的數值和格子中的活細胞數目之間的正比例關係。前列腺癌細胞中ARg白質表汰水平的g白質印跡分析使用了廣泛使用的蛋白質印跡法分析來測量AR蛋白質表達水平。人體前列腺癌39細胞，LNCaP和cwr22rvl，兩者表達了高數量的AR蛋白質並用於該研究中。本發明中，在蛋白質印跡試驗中測試了典型的ASC化合物以評價它們在減低AR表達中的活性；且在二氫睪丸酮(DHT，lnM)存在或不存在下進行試驗。用測試化合物培育細胞指定的時間後，根據生化領域中已知的蛋白質印跡技術收集並溶解它們。蛋白質印跡分析方法的細節已經在以前公開(Suetal.，1999)。簡要來說，細胞被收集在2x的十二烷基硫酸鈉/聚丙烯醯胺凝膠電泳荷載緩衝液中或者收集在用lOyg/ml的苯甲脒、10yg/ml的胰蛋白酶抑制劑和lmM的苯甲基磺醯氟強化的放射性免疫沉澱反應試驗(RIPA)緩衝劑中。來自每個細胞溶解液的總蛋白質的樣品(約40iig)通過對SDS/PAGE凝膠的電泳來分離。電泳分離後，遵循標準程序蛋白質從凝膠傳送到硝化纖維膜中。然後在補充有O.lXTween20(PBST)的磷酸緩衝鹽水中用10%的無脂奶培育膜1小時，隨後於4t:用一級人體AR-特異性抗體(購自BD-PharMingen)培育整夜。培育後，用PBST緩衝液清洗膜3次，每次10分鐘；然後加入鹼性磷酸酶共軛二級抗體，並在室溫培育1小時。二次培育後，重新用PBST清洗膜，並通過向膜中加入鹼性磷酸酶培養基、溴代氯代吲哚基磷酸酯和硝基四唑來使膜中的AR-蛋白質信號顯現。為了保證分析每個樣品中等量的蛋白質，使一部分膜保持有用於管理蛋白質P-肌動蛋白(SantaCruz生物技術)的特異性抗體並且用上述第二抗體顯示肌動蛋白信號。蛋白質信號強度(如膜上的色帶顯示)使用比重計進行測量並通過NIH影像J軟體(NIH1.33)分析。AR-蛋白質的數量通過歸一化每個樣品中AR的數量與P-肌動蛋白的數量來計算並以相對值表示數據。，,P塵月安追蹤測li雄去翻AR隨通過使用環己醯亞胺(蛋白質合成抑制劑)追蹤測試方法測量前列腺癌細胞中AR蛋白質的"降解"。簡要來說，在指定濃度下用測試ASC化合物培育LNCaP細胞24小時。隨後，以15iig/ml的濃度向細胞中加入環己醯亞胺以抑制新的蛋白質合成。培育後，在指定時間段收集細胞並使用如上所述的蛋白質印跡分析來分析AR蛋白質水平的結果變化。40權利要求一種根據式I的化合物其中R3和R4獨立地選自由烷氧基、羥基和氫組成的組中；X選自由羥基、烷氧基、丙酸乙酯、乙基碳酸甲酯和羰基烷基組成的組中。F2008800050677C00011.tif2.根據權利要求l的化合物，其中R2、R3和X每個都為甲氧基。3.根據權利要求1的化合物，其中R3和R4每個都是甲氧基且X為-CH2CH2C(=0)0CH2CH3。4.根據式IIa或IIb的化合物其中R3、R4、R3，和R4，獨立地選自由-H、-OH和-0CH3組成的組中;L是C0-C8亞烷基或者當Z沒有時L是不飽和的亞烯基或炔基Z選自由_H、-0H、芳環、環烷基、-COR"-CO具、-CONR凡、-NR化、_CX3組成的組中，其中&和R2獨立地選自由_H、-CH3和-C2H5組成的組中；X是選自由_F、-C1和-Br組成的組中的滷素原子；且進一步其中式IIa和lib是作為二酮常見現象的平衡互變異構體。5.根據式lie的化合物其中R3、R4、R3，和R4，都獨立地選自由_H、-0H、和-0CH3組成的組中；且&和R2獨立地選自由_H、-CH3、_(:2115、取代芳基和取代苯基基團組成的組中。6.根據式III的化合物其中R3、R4、R/、R4，、R3"和R/獨立地選自由由烷氧基、羥基和氫組成的組中。7.根據式IV的化合物formulaseeoriginaldocumentpage3其中R3、R4、V、R4'、R3〃、R4〃、R/"和R/"獨立地選自由烷氧基、羥基和氫組成的組中。8.根據式V的化合物其中每個"n"獨立地為1、2或3;R3，R4，R3，和R4，獨立地選自由-H、-OH和-0CH3組成的組中;L-Z側鏈能夠不存在，但如果L-Z側鏈存在，L是C0-C8的亞烷基或者當Z沒有時是不飽和的亞烯基或炔基；Z選自由_H、-0H、芳環、環烷基、-COR"-C0^、-CONRiRy-NR凡、_CX3組成的組中；&和R2獨立地選自由_H、-CH3和-C2H5組成的組中；和X是選自由-F、-C1和-Br組成的組中的滷素原子。9.一種藥物組合物，在藥物上可接受的載體中包含有權利要求1所述的化合物。10.—種藥物組合物，在藥物載體中包含有權利要求4所述的化合物。11.一種藥物組合物，在藥物上可接受的載體中包含有權利要求5所述的化合物。12.—種藥物組合物，在藥物上可接受的載體中包含有權利要求6所述的化合物。13.—種藥物組合物，在藥物上可接受的載體中包含有權利要求7所述的化合物。14.一種藥物組合物，在藥物組合物中包含有權利要求8所述的化合物。15.—種治療患有雄激素相關醫學狀態的個體的方法，包括向患有雄激素相關醫學狀態的個體施用選擇性具有藥物上可接受載體的權利要求1、4、5、6、7或8任一項所述的化合物。16.—種治療患有甘迺迪氏症的個體的方法，包括向患有甘迺迪氏症的個體施用選擇性具有藥物上可接受載體的權利要求1、4、5、6、7或8任一項所述的化合物。17.—種治療患有癌症的病人的方法，包括a)提供患有癌症的病人，癌症選自由前列腺癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌組成的組；b)向上述病人施用治療有效量的選擇性具有藥物上可接受載體的權利要求1、4、5、6、7或8任一項所述的化合物。18.根據權利要求15所述的方法，其中所述雄激素相關的醫學狀態選自由雄激素相關的炎症、粉剌、脫髮、多毛症和傷口組成的組中。全文摘要本發明包括具有至少一個(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、藥物和化妝品。本發明的化合物和組合物可用於許多醫學狀態如雄激素相關狀態的治療或預防。本發明也包括使用至少一種本發明的化合物治療包括雄激素相關狀態在內的醫學狀態的方法。文檔編號C07C49/15GK101711231SQ200880005067公開日2010年5月19日申請日期2008年1月8日優先權日2007年1月8日發明者史謙,王慧康,蘇卿淵申請人:安德魯科技有限公司