降低糖尿病患者空腹血糖和減緩體重增加的方法

2023-05-08 01:03:26 1

專利名稱：降低糖尿病患者空腹血糖和減緩體重增加的方法
技術領域：
本發明涉及在使用外源性胰島素控制血糖，並且將該胰島素通過除肺臟途徑以外方式給藥的糖尿病患者上減緩體重增加率和/或降低空腹血糖的方法，包括將該胰島素通過肺臟途徑給予該患者，例如，作為吸入性胰島素的形式。另外，本發明涉及使有體重增加風險或發展成高空腹血糖風險的患者開始使用吸入性胰島素。
背景技術：
糖尿病是一種定義為存在血糖水平慢性升高的嚴重的代謝疾病。成年人糖尿病的典型症狀是多尿和煩渴，伴有血漿葡萄糖水平的升高。正常空腹血漿葡萄糖濃度小於110毫克/分升。發現糖尿病患者中空腹濃度在或超過126毫克/分升。一般地，糖尿病的發展是對胰腺β細胞破壞或缺乏的反應。
原發性糖尿病被分為I型糖尿病(也稱作胰島素依賴性糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也稱作非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)。I型糖尿病(青少年型或胰島素依賴性)是熟知的激素缺乏狀態，其胰腺β細胞表現為已經被自體免疫防禦機制破壞。I型糖尿病患者有少量或沒有內源性胰島素分泌能力。這些患者出現極度的高血糖。直到大約70年前採用胰島素替代治療之前，I型糖尿病是致命的，替代治療最先使用動物來源的胰島素，最近，使用重組DNA技術生產的人胰島素。
II型糖尿病以胰島素抵抗為特徵，即，外周組織對胰島素作用的正常代謝應答的喪失，伴有相應的胰島素缺乏。換言之，胰島素抵抗是循環的胰島素產生低於正常的生物應答的狀況。在臨床術語中，胰島素抵抗是存在於當胰島素水平正常或升高情況下血糖水平正常或升高持續存在時。與II型糖尿病相關的高血糖有時可通過節食或體重降低至足以恢復外周組織對胰島素的敏感性而被逆轉或緩解。II型糖尿病的發展與血糖濃度的升高相關，並且與葡萄糖誘導的胰島素分泌相應降低相偶聯。因此，例如，在II型糖尿病晚期，有可能有胰島素缺乏。
I型糖尿病和II型糖尿病進展的時間方式(timewise)可以(且通常)明顯不同。直至大量胰腺β細胞被破壞而需要長期的胰島素治療前，患有I型糖尿病的青少年(例如，兒科的)患者可能沒有去就過診。一般地，在胰腺已被破壞至不能再產生足夠的胰島素以滿足患者的代謝需要之前，I型糖尿病進展約幾年。與I型糖尿病相比，II型糖尿病的治療經常不需要使用胰島素，且自身狀況進展可超過幾十年。II型糖尿病的治療方針通常包括一系列飲食治療和生活習慣的改變，一般在開始持續6-12周。糖尿病飲食的特徵是包括足量但不過量的卡路裡攝入，飲食要有規律，限制飽和脂肪的含量，伴隨增加多不飽和脂肪酸的含量，並且增加食物纖維的攝入。生活習慣的改變包括保持進行有規律的鍛鍊，幫助控制體重和降低胰島素抵抗的程度。如上文已提到的，在II型糖尿病晚期，會有症狀明顯的胰島素缺乏，從而最終II型糖尿病會需要給服外源性胰島素以幫助控制患者的糖代謝。
無論是I型還是II型糖尿病，糖尿病患者都面臨有特殊的醫療問題，多數為非糖尿病的特徵。其中，最嚴重的是(1)體重增加，這會導致肥胖並進而引起胰島素抵抗，以及(2)長期空腹葡萄糖含量高。儘管這些狀況也發生在經經皮途徑使用胰島素的糖尿病患者上，但是在糖尿病患者使用的最普通的給藥途徑-自己皮下給予胰島素的糖尿病患者尤其明顯。體重增加的患者有最終成為肥胖和承受與肥胖相關的特殊問題的風險，即對心臟和血管的總的過度負荷以及增加了心臟病發作風險和伴隨肥胖和/或明顯體重增加的其他心臟病的風險。此外，已熟知糖尿病患者的空腹血糖在正常範圍內越低，患者越少發生糖尿病的併發症例如視網膜病，神經病，中風，心臟病，腎臟疾病和/或衰竭，陽萎和切除術(例如由於血流不良和感覺缺失的末梢的切除術)。
發明概述本發明提供一種減緩使用外源性胰島素控制血糖和(或已經)將該胰島素通過皮下和/或經皮給藥的糖尿病患者的體重增加率的方法，包括將該胰島素通過肺臟途徑給予該患者，例如，吸入性胰島素。經肺臟途徑(pulmonary route)給予的胰島素在本文(包括權利要求書)中有時被稱作「肺臟胰島素(pulmonary insulin)」，它作為「吸入性胰島素(inhaled insulin)」的同義詞。
本發明還提供一種降低使用外源性胰島素控制血糖和(或已經)將該胰島素通過皮下和/或經皮途徑給藥的糖尿病患者的空腹血糖的方法，包括將該胰島素通過肺臟途徑給予該患者。
因此本發明提供一種在經皮下和/或經皮給予外源性胰島素的糖尿病患者上減緩體重增加率或降低空腹血糖的方法。在一個標準實施方案中，簡單地讓患者轉變為使用需要全部或部分經肺臟途徑給予他或她的胰島素的新治療方案。因此認為本發明尤其適用於(1)將已經通過皮下和/或經皮使用胰島素的糖尿病患者和確實患有上述狀況(condition)的糖尿病患者變為全部或部分使用肺臟胰島素；或(2)使擔心有這些狀況的新糖尿病患者開始使用全部或部分需要肺臟胰島素的治療方案，而未曾用過皮下和/或經皮單獨給藥，即沒有使用肺臟胰島素。本發明的應用尤其優選通過將具有一種或兩種情況的患者從皮下使用胰島素轉變成需要全部或部分地以吸入性胰島素給藥的治療方案。
上面提到的體重增加和空腹血糖狀況是獨立的情況，一般，必須分別糾正和治療。例如，改善(即降低)體重增加率的藥物或治療，不一定導致空腹血糖的降低，反之亦然。實際上，改善血糖或甚至最好的血糖控制法經常導致糖尿病患者體重增加。由於此原因，本發明是非常令人驚奇的，因為它提供了不僅減緩體重增加率而且降低空腹血糖的方法。
「使用胰島素的患者」包括新近被診斷為糖尿病並且即將開始胰島素治療方案以幫助控制血糖的患者。因此，本發明適用於I型糖尿病一樣適用於II型糖尿病。
如上面和權利要求書中使用的短語「包括通過肺臟途徑將該胰島素給予該患者」，在許多情況中應用於將患者從皮下途徑使用胰島素轉變成吸入性/肺臟途徑給藥。如上面所公開的，權利要求書也包括或者經皮下或者經經皮使用外源性胰島素的患者部分地轉變為以吸入性胰島素作為其新治療方案的一部分，並且仍經皮下和/或經皮給予胰島素作為新治療方案一部分的狀況。因此，例如，包括在本發明範圍內的單獨皮下注射給予胰島素的患者可以轉變為一種治療方案，其需要通過例如單獨皮下注射長效胰島素加上餐前吸入性胰島素而使用胰島素。
「胰島素」指本領域公認的以基本純化的形式用於治療糖尿病的多肽，並且也指包括賦形劑的各種可商業獲得的形式。此術語包括天然提取的人胰島素、重組生產的人胰島素、從牛和/或豬提取的胰島素、重組生產的豬和牛胰島素和它們的混合物。術語「胰島素」也要包括這樣的胰島素類似物，其中多肽鏈中一種或多種胺基酸已經被可替代性胺基酸所替代和/或其中一種或多種胺基酸已經被刪除或其中一種或多種附加的胺基酸已經被加到多肽鏈上。一般地，本發明的這類胰島素類似物包括「超胰島素類似物」，其中胰島素類似物影響血清葡萄糖水平的能力與傳統的胰島素和在肝臟中比脂肪組織中更活躍的肝選擇性胰島素類似物相比被大大地增強了。本發明可以使用單體的例如胰島素lispro的霧化吸入性胰島素。
「空腹血糖」指在規定條件的特殊情況下測定的血糖值，例如患者尚未進食時測定的血糖水平，一般是在早晨睡醒後與早餐前。可通過多種本領域熟知的方法按傳統方式測定，其中多數測試方式是可商業獲得的，例如以試劑盒的形式。測定的空腹血糖「正常」值為80mg/dl至126mg/dl。在此範圍內空腹血糖的值越低，對患者越有利。因此，特別地，本發明提供了一種在此正常範圍內降低空腹血糖的方法，還有當患者的初始空腹血糖在126mg/dl以上時將空腹血糖降至此範圍的方法。
通過「肺臟途徑」或以「肺臟胰島素」給予胰島素是指以吸入性胰島素來給予胰島素。「吸入性胰島素」，指含有胰島素的霧化的，溼的或幹的，顆粒或滴劑等製劑，其可通過讓患者將含有胰島素的氣霧劑(aerosol)「吸入」肺中而給予胰島素，一般通過口腔吸取氣霧劑至肺臟深部。例如，製劑可以包括從可自Inhale Therapeutics Systems，San Caulos，CA獲得的乾粉吸入器來吸入的乾性顆粒。吸入性胰島素製劑也可以是顆粒狀懸浮於推進劑中的含有胰島素的製劑。或者，可以是溼的氣霧劑製劑，即，將胰島素水溶液經液體霧化系統生產的液體氣霧劑形式(見Laube，Journal of Aerosol Medicine，Vol4，No.3，1991和美國專利第5320094號，在此將其全部引入以作參考)。據認為確切的氣霧劑形式不是特別重要，因此粉末可以是乾粉形式或用霧化器生產的含有胰島素的溼氣霧劑形式，只要無論液體或乾粉的顆粒大小是易於通透至肺臟深部的大小即可，其中確信肺泡是從肺到血液的門戶。一般地，這種顆粒的粒徑小於約10μm。「吸入性胰島素」是相對於「鼻內給予的胰島素」而言的，後者在鼻腔內給予胰島素且通過鼻黏膜較少吸收入血。
在本發明中，使用吸入性胰島素以降低糖尿病患者的體重增加率和空腹血糖水平，意味著可以給予有前面的狀況之一(或兩者)風險的患者吸入性胰島素。「風險」可以指過去已經承受體重增加和/或高空腹血糖水平並因此擔心只是由於其已經具有一種或兩種狀況的病史而有危險因素的患者。「風險」也指可能未患有高速率體重增加或高空腹血糖但是由於其他因素諸如血糖控制，即超出正常範圍的高血糖水平或認為高於正常的過多體重增加而擔心他們有這些狀況的患者。這些患者可以被認為是希望從開始即進行吸入性胰島素治療方案，即未曾開始用胰島素的皮下或經皮給藥。如果患者開始用吸入性胰島素，患者一般經歷降低體重增加率和/或一旦患者的體重已經平穩可最終降低體重的絕對值。另外，患者還可以/或者經歷與患者自己單獨通過皮下和/或經皮給予胰島素相比較低的空腹血糖平均水平。例如，如果患者從自己皮下給予胰島素轉變為以吸入性胰島素治療，患者一般經歷體重增加率的降低，體重增加停滯，或在某些情況下甚至體重降低，短語「減緩體重增加率」意指包括所有這些情況。因此吸入性胰島素或者可以降低糖尿病患者的空腹血糖水平，降低這些患者的體重增加率，或者兩者都有，相對於患者皮下和/或經皮給予胰島素而言。
給予吸入性胰島素優選從或者患者被診斷為有體重增加風險和/或高空腹血糖風險時，或者確實被診斷為確有體重增加或具有高空腹血糖水平時，當然其空腹血糖水平超過126mg/dl。吸入性胰島素治療應該持續至體重和/或空腹血糖經監護的內科醫生判斷已經回降至可接受水平，或沒有持久回降至內科醫生真正滿意的水平時要持續治療。
詳細說明A.吸入器/給藥只要能夠輸送治療有效劑量的胰島素至肺臟深部，則可以將任何本領域已知的吸入器用於本發明。包括任何裝置例如那些分類為乾粉吸入器、霧化器(nebulizer)和計量劑量吸入器(metered dose inhaler)的那些。可能有用的是本領域熟知的吸入器如以如下名稱出售的那些Turbohaler(Astra)，Rotahaler(Glaxo)，Diskus(Glaxo)，Ultravent霧化器(Mallinckrodt)，AcornII霧化器(Marquest medical Products)，Ventolin計量劑量吸入器(Glaxo)，Spinhaler粉吸入器(Fisons)。
在優選實施方案中，將胰島素通過手持裝置方法以乾粉形式吸入，這些裝置如美國專利第6089228號，5458135號，5775320號，5785049號，5740794號和WO93/00951號任一篇所公開的，在此將其全部公開內容引入以作參考。這些裝置可從Inhale Therapeutics Systems，San Catlos，CA獲得。
B.製劑使之可以產生能被吸入並經肺內途徑輸送給患者的胰島素霧化形式的任何製劑可結合使用於本發明中。關於可和霧化發放裝置結合使用的製劑的具體信息在Remington’s Pharmaceutical Sciences，A.R.Gennaro editor(最新版)Mack Publishing Company中描述。關於胰島素製劑，留意Sciarra et al.[Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.65，No.4，1976]也是有用的。
許多不同的含有胰島素的霧化製劑可和本發明結合使用。在這些製劑中的活性成分是胰島素，其優選是重組生產的人胰島素，但是可以包括從動物來源提取的胰島素。進而，胰島素可以是胰島素類似物，為已經重組生產的人胰島素的類似物。儘管胰島素和/或類似物可能以其自身作為唯一活性成分存在，但是胰島素可以與附加活性成分如磺醯脲一起存在。然而，這些活性成分一般為了較準確地控制劑量和血清葡萄糖水平而分別給藥。
不管活性成分，有幾種基本類型的可與本發明結合使用的胰島素製劑。所有這些製劑包括胰島素，優選帶有適合肺內給藥的可以藥用的載體。按照第一種製劑，將低沸點、高揮發性推進劑與活性成分以及可以藥用的賦形劑結合。例如，活性成分在推進劑中可以是懸浮液或乾粉形式，或者可以將活性成分溶解於推進劑溶液中。這兩種製劑可以容易地包含在以閥作為其僅有開口的容器內。因為推進劑是高揮發性的，即具有低沸點，所以容器內的內容物是承受壓力的。因此當使用低沸點推進劑時，將推進劑保持在裝置的壓力罐中並維持為液體狀態。當啟動閥時，推進劑被釋放且帶動活性成分同推進劑一起從罐中釋放出。推進劑會「閃現」暴露於周圍空氣中，即推進劑立即蒸發。閃現發生得如此快以致確實輸送至患者肺臟中的基本上是純的活性成分。與不使用這種推進劑的霧化劑相比，因為較大量藥物可容易地在短時間內被給出，所以用低沸點推進劑產生的「閃現」現象可以很好地增強本發明的實用性。進而，因為被輸送至肺臟的物質基本上是純藥物，所以較容易監測且更容易準確控制劑量，這是本發明方法學上的重要特徵。相應地，當使用這樣的輸送裝置時，優選使用低沸點推進劑如低沸點含氯氟烴或烴，例如三氯氟甲烷和二氯二氟甲烷。作為低沸點推進劑開發的含有非含氯氟烴的推進劑，將它們與本發明結合使用對本領域的普通技術人員是容易理解的。
按照第二種製劑，以溶液製劑形式提供胰島素。在本實施方案中，將乾粉優選地溶解於水溶劑中以製成溶液，將溶液通過多孔膜以製成用作吸入的氣霧劑。此溶液可以是商業來源生產的用於注射的類型和/或更適合於肺內輸送的其他溶液。用於從霧化器中產生水性氣霧劑的合適溶液的例子是Laube的美國專利第5320094號公開的0.9％鹽水溶液。
用於胰島素吸入性給藥的優選形式是乾粉。優選的胰島素乾粉包括Patton等在美國專利第5997848中描述的那些。此胰島素乾粉包括具有大小經選擇能通透至肺臟的肺泡中的自由流動顆粒，一般直徑小於10μm，優選小於7.5μm，最優選小於5μm，並且通常直徑在0.1至5μm範圍之內。優選地，胰島素顆粒的大小範圍為0.5至3.5μm。上面提到的顆粒大小一般適用於固體顆粒。使用氣體動力學意義上輕但平均直徑遠大於10μm，比如5-30μm的較大體積顆粒也是可以的。此顆粒一般具有低搖實密度，小於0.4g/cm，並且平均直徑在1至3微米之間。此顆粒公開於美國專利RE37053E和PCT公開申請WO01/13891中，在此一併引入以作參考。在任意一種方案中，使用的胰島素乾粉應該具有適合於通透至能通過肺泡將其吸收的肺臟深部的大小。
或者，非晶體胰島素可以在生產非晶體結構的條件下通過凍幹(冷凍-乾燥)，真空乾燥或蒸發乾燥合適的胰島素溶液而製備。然後可以將這樣生產的非晶體胰島素磨碎或研磨生產大小在所需範圍內的顆粒。可以通過將大塊的結晶胰島素磨碎或噴霧研磨形成結晶的乾粉胰島素。形成包括大小在目的範圍的顆粒的胰島素乾粉的優選方法是噴霧乾燥，其中將純的、大塊胰島素(通常以結晶體的形式)首先溶解於可生理使用的水性緩衝液中，典型地是pH值範圍為約2-9的檸檬酸緩衝液。將胰島素溶解得到0.01％至1％重量的濃度，通常為0.1％至0.2％重量的濃度。然後可以將溶液在來自供應商的傳統噴霧乾燥器例如Buchi、Niro等中噴霧乾燥，產生基本上非結晶的顆粒產品。
幹的胰島素粉末可以基本上由在所需大小範圍內的胰島素顆粒組成並且基本上沒有任何其它生物活性成分、藥物載體等等。此「純淨的」製劑可以包括少量成分，例如少量存在的防腐劑，一般重量低於10％並且通常低於5％重量。使用這種純淨的製劑，甚至高劑量給藥所需的吸入次數也可基本上被減少，經常僅需一次呼吸。
用於本發明的胰島素粉末可以任選地與適合於呼吸和肺內給藥的藥用載體或賦形劑結合。當需要降低輸送給患者的粉末中胰島素濃度時，這種載體可以簡單地作為填充劑(bulking agent)，但是也可以用於增強胰島素組合物的穩定性並改善在粉末發散裝置中粉末的發散能力以提供更有效的和可重複的胰島素輸送作用並且改善了胰島素的處理特徵，如利於生產和粉末充灌的流動性和一致性。
合適的載體物質可以是非晶體的粉末、晶體粉末或非晶體和晶體粉末的結合物。合適的物質包括(a)糖類，例如，單糖如果糖，半乳糖，葡萄糖，D-甘露糖，山梨糖，等；二糖，例如乳糖，海藻糖，纖維二糖，等等；環化糊精，例如2-羥基丙基-β-環糊精；以及多糖，例如棉子糖，麥芽糖糊精，葡聚糖，等等；(b)胺基酸，例如甘氨酸，精氨酸，天門冬氨酸，穀氨酸，半胱氨酸，賴氨酸，等等；(c)由有機酸和有機鹼製備的有機鹽，例如檸檬酸鈉，抗壞血酸鈉，葡糖酸鎂，葡糖酸鈉，鹽酸三羥甲基氨基甲烷，等等；(d)肽和蛋白質，例如天冬苯丙二肽酯，人血清白蛋白，明膠，等等；(e)糖醇，例如甘露醇，木糖醇，等等。優選的載體成分包括乳糖，海藻糖，棉子糖，麥芽糖糊精，甘氨酸，檸檬酸鈉，鹽酸三羥甲基氨基甲烷，人血清白蛋白和甘露醇。
可以將這些載體物質在噴霧乾燥前與胰島素結合，即通過將載體物質加入準備作噴霧乾燥的緩衝液中。以此方式，載體物質會與胰島素顆粒一起形成並成為胰島素顆粒的一部分。一般地，當載體與胰島素一起通過噴霧乾燥形成時，胰島素會以重量比範圍5％-95％存在於每個顆粒中，優選20％-80％。顆粒的剩餘部分主要是載體物質(一般是5％-95％重量，通常是20％-80％重量)，但是也可以包括緩衝劑和可以包括上述的其它成分。已經發現輸送至肺臟肺泡區的顆粒(即所需大小範圍低於10μm者)中載體物質的存在不會明顯幹擾胰島素的系統吸收。
或者，可以乾粉形式單獨製備載體並經混合而與乾粉胰島素結合。單獨製備的粉末載體通常是晶體的(以避免水分的吸收)，但是在某些情況下可能是非晶體的或晶體和非晶體形式的混合物。可以選擇載體顆粒的大小以改善胰島素粉末的流動性，一般地大小在範圍25μm-100μm內。此大小範圍內的載體顆粒一般不會通透至肺臟的肺泡區並且經常於吸入前在輸送裝置中與胰島素分離。因此，通透至肺臟的肺泡區的顆粒基本上由胰島素和緩衝劑組成。優選的載體物質是大小在上述範圍內的晶體的甘露醇。
也可以將本發明中有用的幹胰島素粉末與其它活性成分結合。例如，可能希望在胰島素粉末中結合小量的支鏈澱粉(amylin)或有活性的支鏈澱粉類似物以改善對糖尿病的治療。支鏈澱粉是一種在正常(非糖尿病的)個體內由胰腺β-細胞與胰島素一起分泌的激素。認為在體內支鏈澱粉調節胰島素的活性，並且已經提出與胰島素同時給予支鏈澱粉能改善對血糖的控制。在本發明的組合物中乾粉支鏈澱粉與胰島素結合會提供完成此同時給藥的特別方便的產品。可以將支鏈澱粉按重量以0.1％至10％與胰島素結合(以每一劑中胰島素的總重量為基礎)，優選為0.5％-2.5％重量。支鏈澱粉可從供應商處獲得，例如Amylin Corporation，San Diego，Calif.，並且可以容易地配製在本發明的組合物中。例如可以將支鏈澱粉與胰島素以及任選的載體一起溶解於水或其他合適的溶液中，並將溶液噴霧乾燥以生產粉末產品。
優選地將本發明的乾粉胰島素組合物通過傳統方式在流動的空氣或其他可生理使用的氣流中分散霧化。一種適合於此分散的系統描述於共同未決的申請序列號07/910,048中，其已經公開為WO93/00951，在此引入其全部內容作為參考。其中公開了此儀器的全部操作。
特別適用於與前面提到的吸入器結合使用並且用於下面描述的研究中的優選的乾粉製劑公開於WO98/16205(在此引入其全文以作參考)中為實施例3。它由乾粉組成，此粉末通過將每毫升去離子水中含有7.50mg胰島素、1.27mg甘露醇、3.38mg檸檬酸鈉、0.026mg氫氧化鈉和0.32mg甘氨酸的製劑噴霧乾燥而製備，在pH7.3時總固體濃度為12.5mg/ml，製劑經噴霧乾燥以生產具有平均顆粒大小小於5μm的乾粉。將粉末通過吸入器輸送至肺臟深部。優選的用乾粉胰島素治療的方式是如前面提到的美國專利第5997848號所描述的。
C.測試本文中用於評估患者狀態以及是否適合使用吸入性治療方案的測試是熟知的認可的測量空腹血糖和/或隨機血清、血漿或全血糖的測定方法。使用這些方法葡萄糖濃度和血漿或血清胰島素濃度(後者通常經放免分析或相關技術測定)在口服或靜脈給予已知量的葡萄糖之前和之後被取樣。已知有正常的對葡萄糖刺激應答的葡萄糖/胰島素型式。一般正常的空腹血糖水平在80-126毫克每分升(mg/dl)範圍。超過126mg/dl的葡萄糖水平足以促使對患者進行吸入性胰島素治療或將患者從皮下給予胰島素的治療方案轉變為吸入性胰島素治療方案。測定葡萄糖和胰島素水平的實驗室方法是可廣泛商業獲得的。
經吸入給予的胰島素的量和合適的治療方案一般由監護的內科醫生判定。一般地，當以氣霧劑形式給予胰島素時，作為重組生產的人胰島素加賦形劑，應給予患者吸入胰島素的量為每天0.5-50mg，通常每天0.5-25mg，一般為1-4個乾粉包裝劑量。劑量問題本身通常包括以一次或多次給予所需劑量，通常1-4次，從合適的吸入器或霧化器吸入。無論吸入性胰島素被輸送的形式如何，即無論胰島素是以乾粉形式、由霧化器產生的水性氣霧劑或者是從以計量劑量的吸入器輸送的推進劑中的懸浮物形式輸送，都會輸送給患者輸送的胰島素量相當於系統輸送的1.5至150單位(1mg吸入性胰島素一般相當於約3單位(U)的系統輸送的重組人胰島素)。從降低血清葡萄糖水平上考慮，可以基本上給予更少量超強活性的胰島素類似物而獲得基本上等效的作用。
吸入性胰島素比皮下胰島素在減緩體重增加和改善空腹血漿葡萄糖上的有效率由下列臨床研究所例證。研究命題為EFFICACYAND SAFETY OFINHALED COMPARED WITH SUBCUTANEOUS HUMAN INSULINTHERAPY IN SUBJECTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUSASIX-MONTH，OUTPATIENT，PARALLEL COMPARATIVE TRIAL。
研究的主要目的是以II型糖尿病為受試對象1.判定是否血糖的控制能至少由吸入性胰島素(INH)治療方案同傳統的皮下(SC)胰島素治療方案一樣有效地完成。2.評價吸入性胰島素的耐受性和安全性，並評價暴露6個月後對肺功能測定的影響。將研究設計為公開標記的、隨機取樣的、共6個月(24周)的平行的對門診患者的研究，其中在II型糖尿病受試對象上進行4周引導期研究。篩選後，受試者維持每天兩次(BID)給予混合的常規胰島素和NPH胰島素組成的對照SC胰島素治療方案。引導期後，隨機抽取受試者接受或者SC注射的胰島素治療方案或者乾粉吸入胰島素治療方案(餐前吸入性胰島素(TID)加上一次睡前Ultralente注射)再進行24周。使用的吸入器是來自Inhale Therapeutic Systems Inc.，San Carlos，CA.的乾粉吸入器。
患有II型(非胰島素依賴性的)糖尿病1年以上，年齡35-80歲，現接受穩定的SC胰島素給藥方案(篩選前至少BID持續2個月)的男性和女性受試者包含於本研究中。需要將受試者篩選並隨機抽取其中糖化血紅蛋白在6％至11％之間者。儘管體重指標(BMI)高於35的登記者需要與調查的工作人員商討，但是不要求特殊的空腹血漿葡萄糖水平或體重。下表表示受試者的安排。
評價組 吸入性胰島素SC胰島素隨機取樣的149 150治療的149 149完成的132 140中斷的17 9進行功效評價的全分析組 146 149(Full Analysis Set)(ITT)按照方案組(可評估的) 143 145(Per Protocol Set)(Evaluable)進行安全性評價的不良反應149 149實驗室檢查 135 142肺功能檢查 145 145初步療效結束點是HbAlc從基線到治療24周的改變。在-4，-1，0，6，12，和24周時採集HbAlc。第二步療效的結束點包括空腹血漿葡萄糖和體重的改變(-4周和此後每4周)還有達到可接受的血糖控制(在24周時HbAlc＜8％或7％)的受試者百分比，餐後2小時血糖和標準餐後胰島素的增加(基線，24周)，空腹脂類(0和24周)，和家庭糖的監測。監測低血糖的發生率和嚴重性。也進行治療滿意和喜愛程度的調查(-4，-1，6，12，24周)。
安全性評價包括篩選時進行全面的體格檢查和在0，4，8，16和24周時進行簡要的體格檢查(包括喉部，胸部，血壓和心率)；12導聯ECG(篩選和24周時)；胸部X線(篩選和24周時)；臨床實驗室安全檢查(篩選和24周時)；胰島素抗體(0和24周時)；以及對育齡婦女的妊娠檢查(篩選)。在基線(-3周)和24周時(也在12周時進行肺量測定法)進行全面的肺功能檢查(肺量測定法，肺容量，彌散能力和氧飽和度)。記錄觀察到的和主動報告的不良反應。在選定的位點，對基線和24周受試者亞組(subset)進行胸部高分辨CT掃描。
隨後統計的方法初步功效結束點是HbAlc從基線至24周的改變，將其既用全分析組(ITT)，也用按照方案組分析(可評估的初步分析群體)。具有用於基線HbAlc，中心和治療的協方差(ANCOVA)分析模型適用於從基線HbAlc值至24周時的改變。如果未獲得24周HbAlc，則將最後的可評估的後-基線HbAlc值前推(LOCF)。如果95％可信區間的上限低於0.5％(方法規定的非劣界限)，得出結論吸入性胰島素不差於皮下胰島素。
用於連續第二階段功效參數的治療效果用與分析HbAlc的初步模型類似的ANCOVA模型評估。在24周時將達到前面定義的血糖控制目標(HbAlc＜8％和＜7％)的受試者百分比用邏輯回歸分析。將低血糖發生風險率用分析回歸事件的計數過程方法的生存分析評估，其中分析模型僅包括針對治療的條件參數。
功效結果簡言之儘管能輕微地降低總的低血糖風險但是兩種治療方案表現出對HbAlc水平而言相似的總體血糖控制(證據是調節的風險率(RR)的95％可信區間(95％CI)在各組間不在1交叉)。但是，研究結束時INH治療方案的空腹血漿葡萄糖為16mg/dl，低於SC治療方案者(證據為調節差異的95％可信區間(95％)不與0交叉)。進而，當INH組增長平均0.1Kg時，SC組增長1.4Kg並且組間調節差異，-1.3Kg，是顯著的(證據是調節差異的95％CI不與0交叉)。
除了所指出的，下表的結果表示可評估的分析組(Evaluable analysis set)。平均基線(BL)，24周時的值(LOCF)，以及從BL至24周(LOCF)的變化平均值吸入性胰島素(INH) SC胰島素 Adj.INH-SCBLWk24 變化 BL Wk24 變化 差異a95％CIa初步功效HbAlc(％) 8.1 7.4-0.7 8.2 7.6 -0.6 -0.07 0.32，0.17HbAlc(％) 8.1 7.4-0.7 8.2 7.6 -0.6 -0.07 0.32，0.17(ITT set)第二階段功效空腹血糖152 132-20158 149 -9 -15.88 -26.61，-5.15(mg/dl)血糖增加b8990 1 94 83-11 6.58 -8.79，21.94體重(Kg)90.5 90.5 0.189.2 90.6 1.4 -1.29 -1.98，-0.59低血糖#發生數率 #發生數 率 INH/SC風險比率總數c1104 1.4 1278 1.6 0.89 0.82，0.97嚴重數d40.51 0.1 4.07 0.46，36.43a為從基線開始調節的變化平均數差異，95％CI以初級模型為基礎b為在-30分鐘和餐後2小時之間濃度的變化(mg/ml)，用標準飲食研究測定。
c為用發生數/總的受試者-暴露月數計算的粗發生率。
d為用發生數/100受試者-暴露月數計算的粗發生率。
基線和研究結束時HbAlc；受試者數目(％)HbAlc ＜7％ 7％至＜8％ 8％至＜9％ ≥9％吸入性胰島素(n＝143)基線 25(17.5) 45(31.5) 47(32.5)26(18.2)研究結束時67(46.9) 42(29.4) 15(10.5)19(13.3)SC胰島素(n＝145)基線 17(11.7)51(35.2)45(31.0)32(22.1)研究結束時46(31.7)54(37.2)33(22.8)12(8.3)安全性結果列表如下被評價的受試者數目(有反應)[由於反應中斷的(Disc』d)]吸入性胰島素SC胰島素完全誘發性不良反應a149(141)[2] 149(143)[2]T/R不良反應，每個調查者b149(126)[2] 149(118)
完全誘發的嚴重不良反應a149(13)
149(12)[2]實驗室檢查異常 135(43)
142(56)
(正常的基線)實驗室檢查異常 114(17)
128(13)
(不正常的基線)說明T/R，-治療相關的；Disc』d-中斷的a在研究藥物治療或1天遲滯期內報告的完全誘發性不良反應b治療相關的不良反應，無論是治療性緊急情況還是與研究藥物相關的時間選擇在本研究中發生了兩例死亡，均和治療無關。有25個嚴重不良病例(SAEs)。其中之一(SC胰島素組)是和治療相關的。SC胰島素組的嚴重不良病例中有兩例(在吸入性胰島素組沒有)導致永久的中斷。兩個治療組的幾乎所有受試者在研究中都經歷了不良反應(完全誘發的並且是治療相關的)。報告的大多數不良反應是輕或中度嚴重性。在吸入性胰島素組有23個(15％)受試者30次不良反應並且在皮下胰島素組有11個(7％)受試者16次不良反應。
所報告的最普遍的不良反應是治療相關的低血糖。除了報告的低血糖，報告的其他一些治療相關的不良反應(例如無力，顫抖，眩暈，多汗，頭痛)可能是輕度的或相關的低血糖的表現。一般地，因身體系統和治療相關的不良反應的受試者數目在吸入性胰島素和皮下胰島素組之間是平衡的。在吸入性胰島素組比皮下胰島素組有更多的治療相關的呼吸性不良反應。這些反應幾乎全是增加咳嗽，其發生率和流行在吸入性胰島素組較多。咳嗽的發生率在研究期間大幅降低。
肺功能測定數據(FEV1，FVC，TLC和DLco)與基線相比的變化小並且兩組相似。
對血壓，心率，體格檢查，胸部-X線或ECGs沒有明顯發現。在吸入性胰島素和SC胰島素組，甘油三酯的平均變化都是12.2mg/dl。總的，HDL和LDL膽固醇的平均變化很小。
本研究僅是觀察INH與SC治療方案對比的結果的實例之一。當其他研究中體重和空腹血漿葡萄糖結果尚未達到滿意的顯著水平時，它們具有一致的相似趨勢。例如，另一個對年齡12-65歲的I型(胰島素依賴性)糖尿病的非常相似的研究發現INH組比SC組的體重增加少0.2Kg(沒有顯著性)，而在INH組中比SC組低38mg/dl的空腹血漿葡萄糖(顯著性)。另外，這些結果與全面的血糖控制(用研究結束時HbAlc值判斷)和低血糖發生率輕度減少有關。
權利要求
1.一種減緩使用外源性胰島素控制血糖和將該胰島素通過皮下和/或經皮途徑給藥的糖尿病患者的體重增加率的方法，包括將所述胰島素通過肺臟途徑給予所述患者。
2.權利要求1所定義的方法，其中該肺臟胰島素是以霧化的胰島素形式輸送而氣霧劑是用溶液霧化而成。
3.權利要求1所定義的方法，其中該肺臟胰島素是以乾粉給藥。
4.權利要求1所定義的方法，其中該患者已經通過皮下途徑使用外源性胰島素。
5.權利要求1所定義的方法，其中該患者已經通過經皮途徑使用外源性胰島素。
6.權利要求1所定義的方法，其中該患者是剛開始使用胰島素。
7.權利要求1所定義的方法，其中將有效量的該肺臟胰島素以來自計量劑量吸入器的該胰島素的溶液或懸浮物方式通過推進劑輸送。
8.一種降低使用外源性胰島素控制血糖和將該胰島素通過皮下和/或經皮途徑給藥的糖尿病患者的空腹血糖水平的方法，包括將該胰島素通過肺臟途徑給予該患者。
9.權利要求8所定義的方法，其中該肺臟胰島素是以霧化的胰島素形式輸送而氣霧劑是用溶液霧化而成。
10.權利要求8所定義的方法，其中該肺臟胰島素是以乾粉給藥。
11.權利要求8所定義的方法，其中該患者已經通過皮下途徑使用外源性胰島素。
12.權利要求8所定義的方法，其中該患者已經通過經皮途徑使用外源性胰島素。
13.權利要求8所定義的方法，其中該患者是剛開始使用胰島素。
14.權利要求8所定義的方法，其中將有效量的該肺臟胰島素以來自用計量劑量吸入器的該胰島素的溶液或懸浮物方式通過推進劑輸送。
全文摘要
相對於皮下和/或經皮給藥的胰島素，吸入性胰島素可被用於減緩糖尿病患者體重增加率和降低糖尿病患者空腹血糖水平。
文檔編號A61P5/50GK1393265SQ02124880
公開日2003年1月29日 申請日期2002年6月21日 優先權日2001年6月21日
發明者威廉·H·蘭德舒爾茨 申請人:輝瑞產品公司