通過組織性能進行的組織分析物的間接測量的製作方法
2023-05-07 23:19:46
專利名稱：通過組織性能進行的組織分析物的間接測量的製作方法
背景技術：
發明領域本發明一般涉及生物醫學試驗領域。更具體地說，本發明涉及用於非創傷性組織分析物確定的方法和設備。
相關技術的敘述葡萄糖的非創傷性測量糖尿病是死亡的一個主要原因和一個世界性的難題，並且折磨了大約一千六百萬美國人。糖尿病的併發症包括心臟病和腎病，致盲，神經損害以及高血壓，對美國經濟一項造成的全部負擔每年大約超過900億美元[DiabetesStatistics，Publication No.98-3926，National Institute of Health，Bethesda MD(Nov 1997)]。長期的臨床研究顯示，通過適當地控制血糖濃度，併發症的發作可以明顯減少[The Diabetes Control and Complications Trial Research Group，The dffect of intensive treatment of diabetes on the development and progression oflong-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus，N Eng J of Med，329977-86(1993)]。糖尿病治療的一個必不可少的因素是由糖尿病人在家庭環境下的自我監測血糖水平。當前的監測技術的一個明顯的不足是由在分析之前通過皮膚抽血的不方便和痛苦造成的不協調。另外，當前的血糖監測技術產生了由一次性的僅由一人使用的試紙的附加成本，成為對正常監測的一個額外的但值得重視的妨礙因素。
由於上述原因，就需要用於自我監測血糖水平的新方法，以改進在糖尿病人中更嚴格地控制血糖的前景。非創傷性的血糖監測處理了這個問題，並且通過消除用於抽血的穿刺創傷和涉及創傷性抽血的生物危害以及不用試紙，代表了超過當前技術水平的意義重大的以及被廣泛認識的進展。
為了非創傷性地測量血糖水平已經提出了為數眾多的方法，這些方法包括*彩色圖象觀察法[見A.Helwing，M.Arnold，G.Small；Evaluation ofKromoscopy；Resolution of glucose and urea，Applied Optics，394715-4720(2000)]；*近紅外光譜法[見T.Blank，T.Ruchiti，S.Malin and S.Monfre，The use ofnear-infrared diffuse reflectance for the non-invasive prediction of blood glucose，IEEE Laser and electro-optics society newsletter，v.135(Oct.1999)；and R.Robinson，R.Eaton，D.Haaland，G.Keep，E.Thomas，B.Stalled，P.Robinson，Non-invasive glucose monitoring in diabetic patients；A preliminary evaluation，Clin Chem，381618-22(1992)]；*中紅外光譜法[見D.Klonoff，Mid-infrared Spectroscopy for NoninvasiveBlood Glucose Monitoring，IEEE Laser and electro-optics society newsletter，V.122(April 1998)]；*ATR(衰減全反射係數)；*振蕩熱梯度光譜測定法；[P.Zheng，C.Kramer，C.Barnes，J.Braig，B.Sterling，Noninvasive glucose determination by oscillating thermal gradientspectrometry，Diabetes Technology Therapeutics，v.21，pp.17-25(2000)]；*遠紅外輻射光譜法；*無線電波阻抗；*極化測定法；*紅外和FT-IR光譜法[見M.Shichiri，T.Uemura，K.Nishida，Non-invasiveFourier transformed infrared spectroscopy for the measurement of submucosaltissue glucose concentration，IEEE Laser and Electro-optics Society Newsletter，v.122(April 1998)；and A.Bittner，H.Heise，T.Koschinsky，F.Gries，Evaluationof microdialysis and FT-IR ATR-spectroscopy for in-vivo blood glucose monitoring，Mikrochim.Acta[suppl.]14827-828(1997)]；*IR發射[見M.Block，Noninvasive IR transmission measurement of analytein the tympanic membrane，U.S.Patent No.6,002,953(December 14，1999)]；*螢光(照度)光譜測定法；*拉曼光譜法[見J.Chaiken，C.Peterson，Method for noninvasivemeasurement of an analyte，U.S.Patent 6,377,828(April 23，2002)]；
*聲光和脈衝雷射聲光光譜法[見M.Chou，Method and apparatus fornoninvasive measurement of blood glucose by photoacoustics，U.S.Patent6,049,728(April 11，2000)]；*近紅外散射；*發射光譜法；*無源IR光譜法；*生物電阻抗或電位計，生物電響應光譜法；[見S.Siconolfi，Body FluidsMonitor，U.S.Patent 6,125,297(September 26，2000)]*超聲；*可視光譜法；和*遠紅外光譜法。
每種方法都由相關的優點和不足，但直到現在，沒有一種用於自我血糖監測的非創傷性技術被美國食品和藥品管理局(USFDA)批准。因此，還沒有經FDA批准的基於這些技術中的任何一種技術的用於通過非創傷性血糖監測糖尿病治療目的消費者使用的產品。雖然妨礙各種非創傷性技術的進步的原因多種多樣，但對於這些方法的共同的和基本的問題是用於提取測量血糖必須的信息的目標組織的動態的和多種的性質[見O.Khalil，Spectroscopic andclinical aspect of non-invasive glucose measurement，Clin Chem，45165-77(1999)；and S.Malin，T.Ruchti，An intelligent system for noninvasive bloodanalyte prediction，U.S.Patent No.6,280,381(August 28，2001)；and T.Blank，T.Ruchti，S.Malin and S.Monfre，The use of near-infrared diffuse reflectance for thenon-invasive prediction of blood glucose，IEEE Laser and Electro-Optics SocietyNewsletter，v.135，(October 1999)；and G.Cote，Noninvasive optical glucosesensing-an overview，J.Clin.Eng.，pp.253-259(July/August 1997)；and RWaynant，V.Chenaut，Overview of non-invasive fluid glucose measurement usingoptical techniques to maintain glucose control in diabetes mellitus，IEEE Laser andelectro-optics society newsletter，v.122(April 1998)；and H.Heise，Near-InfraredSpectrometry for in vivo glucose sensing，in Biosensors in the BodyContinuous InVivo Monitoring，D.Fraser，ed.，John Wiley Sons(1997)].雖然每種方法都將通過葡萄糖的濃度或存在對具體的刺激或探測信號進行修改作為目標，但幹擾物質，成分以及組織的動態性能，還有葡萄糖的痕量水平都已經使產生可靠的裝置的目的變的撲朔迷離。這樣，提供一種用於非創傷性地測量葡萄糖的又能克服這些普遍問題的方法將是一個富有意義的技術進展。
實例用近紅外分析器進行非創傷性的葡萄糖測量總體上包括用近紅外電磁輻射(波長範圍700-2500nm的光)對身體上的一個小區域進行照射。根據光在反射回探測器之前和組織結構的相互作用，光被部分吸收和部分散射。所探測的光包含相應於入射光和身體組織成分，包括水，脂肪，蛋白質和葡萄糖的已知的相互作用的數量上的信息。
先前報告的用於通過近紅外光譜法進行葡萄糖的非創傷性測量的方法都依賴於對由如在目標組織容量中代表的葡萄糖的吸收特徵譜引起的光衰減的數量的探測。例如，在G.Petrovsky，M.Slavin，L.Slavin，N.Izvzrina，M.Pankevich的專利Apparatus and method for noninvasive glucose measurement，U.S.Patent No.6,097,975(August 1，2000)中，根據葡萄糖已知的吸收帶，一個狹窄的光的帶寬被選來用於非創傷性的葡萄糖測量。組織的容量構成了被照射組織的一部分，光從該部分擴散性地反射或傳輸到光譜儀探測系統。由於葡萄糖的吸收產生的信號通過各種信號處理的方法和一個或多個數學模式從光譜測量中提取。這些模式通過基於一個光譜測量的示範組的標定過程和從毛細血管(指尖)或靜脈血的分析獲得的相關的參考血糖值(標定組)的標定過程開發出來。
近紅外光譜法已經應用在非創傷性血糖水平測量的具體研究中。M.Robinson，R.Eaton，D.Haaland，G.Keep，E.Thomas，B.Stalled，P.Robinson的論文Noninvasive glucose monitoring in diabetic patientsA preliminary evaluation，Clin Chem.，381618-22(1992)報告了用於在600-1300nm的範圍中通過手指測量擴散透射比的三種不同的設備構型。進餐間隙試驗被用於擾動三個受試驗者的血糖水平，標定模式具體到每個受試驗者的單獨的天數來構成並通過交叉生效進行試驗。絕對平均預測誤差在從19.8到37.8mg/dL的範圍內[見H.Heise，R.Marbach，T.Koschinsky，F.Gries，Noninvasive blood glucose sensorsbased on near-infrared spectroscopy，Artif Org，18439-47(1994)；和H.Heise，R.Marbach，Effect of data pretreatment on the noninvasive blood glucosemeasurement by diffuse reflectance near-IR spectroscopy，SPIE Proc，2089114-5(1994)]；Marbach，T.Koschinsky，F.Gries，H.Heise，Noninvasive glucose assayby near-infrared doffise reflectance spectroscopy of the human inner lip，ApplSpectrosc，47875-81(1993)和R.Marbach，H.Heise，Optical diffuse reflectanceaccessory for measurement of skin tissue by near-infrared spectroscopy，AppliedOptics 34(4)610-21(1995)提出了通過口腔黏膜在1111-1835nm範圍中用優化擴散透射比附屬設備進行的擴散透射比測量的結果。In-vivo實驗在單獨的糖尿病人身上用葡萄糖耐受試驗以及在133名不同的受試驗者的群體上進行。所報告的預測的最佳標準誤差為43mg/dL以及從通過交叉生效進行評價的兩天單人口服葡萄糖間隙試驗中得到。
K.Jagemann，C.Fischbacker，K.Danzer，U.Muller，B.Mertes，Application ofnear-infrared spectroscopy for noninvasive determination of blood/tissue glucoseusing neural network，Z Phys Chem，191S179-190(1995)；C.Fischbacker，K.Jagemann，K.Danzer，U.Muller，L.Papenkrodt，J.Schuler，Enhancing calibrationmodels for noninvasive near-infrared spectroscopic blood glucose determinations，Fresenius J Anal Chem 35978-82(1997)；K.Danzer，C.Fischbacker，K.Jagenmann，K.Reichelt，Near-infrared diffuse reflection spectroscopy fornoninvasive blood-glucose monitoring，LEOS Newsletter 12(2)9-11(1996)；和U.Muller，B.Mertes，C.Fischbacker，K.Jagemann，K.Danzer，Noninvasive bloodglucose monitoring by means of new infrared spectroscopic methods for improvingthe reliability of the calibration models，Int J Artif Organs，20285-290(1997)記錄了光纖探針在右手中指上800-1350nm範圍內的擴散反射光譜。每個實驗包括了一個糖尿病受試驗者，並在一天內通過碳水化合物加載擾動血糖水平來進行。用部分最小回歸和徑向基礎功能神經網絡得到的結果在單個受試驗者身上在一天中通過交叉生效而作出評價。上文中Danzer等人報告了一個通過31個葡萄糖分布圖的交叉生效得到的36mg/dL的方均根預測誤差。
J.Burmeister，M.Amold，G.Small，Human noninvasive measurement ofglucose using near infrared spectroscopy[abstract]，Pittcon，New Orieans LA(1998)通過舌頭在1429-2000nm的範圍內的傳輸測量收集了吸光度光譜。對五個糖尿病受試驗者的研究在39天的周期內用每天取得的五個樣本進行。每一個第五樣本被用於一個獨立試驗組，並且對於所有的受試驗者的預測的標準誤差都大於54mg/dL。
上述T.Blank等人的論文中，所報告的研究顯示了在一個短時期內經修改的口服葡萄糖間隙試驗期間的血糖的非創傷性測量。為每一次測量都進行標定，且在一個相對短的時間周期內進行試驗。
在所有這些研究中，存在著各種限制，這些限制將影響這樣的方法被接受作為商業產品。這些限制包括靈敏度，樣品問題，時間延遲，標定偏移、長期重複生產能力以及設備噪音。但是基本地說，血糖的精確的非創傷性的估計在目前受限於可得到的紅外技術，葡萄糖相對於其他成分的痕量濃度，有關葡萄糖的小分析信號以及病人的皮膚和活性組織的動態性質[見上文Khalil的論文]。如上文Malin等人的報告，該報告通過引用全文結合在本文中，在組織樣品的光學性能中發生化學的，結構的以及生理的變化，這些變化又產生引人注目的非線性改變[見R.Anderson，J.Parrish，The optics of humanskin，Journal of Investigative Dermatology，71，pp.13-19(1981)，W.Cheong，S.Prahl，A.Welch，A review of the optical properties of biological tissues，IEEEJournal of Quantum Electronics，2612，pp.2166-2185，(December 1990)；D.Benaron，D.Ho，Imaging(NIRI)and quantitation(NIRS)in tissue using time-resolved spectrophotometrythe impact of statically and dynamically variableoptical path lengths，SPIE，1888，pp.10-21(1993)，J.Conway，K.Norris，C.Bodwell，A new approach for the estimation of body compositioninfraredinteractance，The American Journal of Clinical Nutrition，40，pp.1123-1140(December 1984)，S.Homma，T.Fukunaga，A.kagaya，Influence of adipose tissuethickness in near infrared spectroscopic signals in the measurement of humanmuscle，Journal of Biomedical Optics，14，pp.418-424(October 1996)，A.Profio，Light transport in tissue，Applied Optics，2812，pp.2216-2222，(June 1989)，M.Van Gemert，S.Jaques，H.Sterenborg，W.Star，Skin optics，IEEE Transactions ofBiomedical Engineering，3612，pp.1146-1154(December 1989)，and B.Wilson，S.Jacques，Optical reflectance and transmittance of tissuesprinciples andapplications，IEEE Journal of Quantum Electronics，2612，pp.2186-2199]。
葡萄糖測量因為樣品的異質性，皮膚的多層結構，相關於水合作用水平的快速變化，組織中血液的體積碎片的變化，激素刺激，溫度漲落以及血液分析物水平而變得進一步複雜化。通過對皮膚的散射性能的討論可進一步認識到這一點。
組織散射性能皮膚結構皮膚的結構和構造在不同個體中，在一個個體的不同位置，同一個個體在不同的時間之間有很大變化。皮膚包括被認為角質層的表層，分層細胞表皮層，以及相連的組織的下層真皮層。在真皮的下面是皮下脂肪層或脂肪組織。厚度為10-150m的表皮層以及角質層提供了對感染和水分丟失的屏障以及其他的身體構成，而真皮是提供機械強度和彈性的厚的內層[F.Ebling，TheNormal Skin，Textbook of Dermatology，2nded.；A.Rook，D.Wilkinson，F.Ebling，Eds.；Blackwell Scientific，Oxford，pp4-24(1972)].在人體中，真皮的厚度範圍從眼皮的0.5mm到背部的4mm，在身體的大多數部分平均厚度約為1.2mm[S.Wilson，V.Spence，Phys.Med.Biol.，33894-897(1988)]。
在真皮中，水分約佔體積的70％。其次最豐富的成分是膠原蛋白，是一種纖維蛋白，佔真皮乾重量的70-75％。也是一種蛋白質的彈性蛋白纖維雖然只構成總體的一個小比例，但也是很豐富的。另外，真皮包含結構上的廣泛的變化(例如汗腺，髮根以及血管)以及其他細胞成分[見上文F.Ebling]。相反，皮下脂肪層(脂肪組織)約有10％體積的水，主要由富含甘油三酸脂或脂肪的細胞構成。根據各種因素的變化，在每一層中葡萄糖的濃度都有變化，這些因素包括水含量，流體空間的相對尺寸，毛細血管的分布，血液的灌注，細胞的葡萄糖攝入，血液中葡萄糖濃度以及擴散後面的驅動力(例如滲透壓)。由於脂肪的高濃度，皮下組織中能溶解葡萄糖的水分的含量明顯要低於真皮中的含量。
皮膚的性能諸如上文列出的非創傷性技術通過組織的具體性能測量探測的信號或刺激信號(例如紅外輻射，從身體發射的輻射，無線電波等)的變化。但是，組織的其他樣品成分經常因為葡萄糖被大量衰減或完全模糊不清而幹擾具體的響應(對於探測的信號或者刺激信號)。
例如，人們可以通過以葡萄糖的吸收為基礎的近紅外光譜法認識葡萄糖的測量。在近紅外吸收光譜中，葡萄糖濃度的變化由根據葡萄糖的吸收和散射性能的光的吸收的變化反映出來。但是，除了葡萄糖在被傳遞到皮膚的近紅外線(探測的信號)上的效應以外，探測的信號也以相關於組織的結構和成分的複雜方式被反射，擴散性地反射，傳輸，散射以及吸收。當近紅外線被傳遞到皮膚時，一定百分比的光被反射，餘下的則穿透皮膚。反射光的比例或反射係數通常為被傳遞的光在從250-3000nm的全部光譜範圍(對於入射光的垂直角)的4-7％之間[J.Parrish，R.Anderson，F.Urbach，D.Pitts，UV-ABiologic Effect of Ultraviolet Radiation with Emphasis on Human Responses toLongwave Ultraviolet，New York，Plenum Press(1978)]。進入皮膚的入射光的93-96％由於在皮膚的很多層中的吸收和散射而衰減。該兩個和光譜儀設備的傳感器的取向相結合的過程確定了被光源照射的以及通過擴散性地反射的光的收集「取樣」的組織的體積。
擴散反射係數或弛張度被定義為從混亂的樣品返回的入射光學輻射的一部分。或者，擴散透明度是透過混亂的樣品傳遞的入射光學輻射的一部分。由上述各種皮膚成分吸收的光形成了在每層皮膚中的光的光譜消光。散射是光束能返回而對皮膚的擴散反射係數作出貢獻的僅有過程。散射也對擴散性地透過一部分皮膚傳遞的光有強烈的影響。
光在組織中的散射部分地是因為在微觀水平上折射率的不連續，諸如在每個組織空間或細胞外基質中的膠原蛋白纖維之間的含水脂質薄膜的幹擾[B.Wilson，S.Jacques，Optical reflectance and transmittance of tissuesprinciples andapplications，IEEE Journal of Quantum Electronics，2612(December 1990)]。散射光的空間分布和強度取決於微粒相對于波長的尺寸和形狀，以及取決於媒介和構成微粒之間的折射率的差異。真皮的散射受從直徑範圍2.8m，佔真皮體積百分之二十一的膠原蛋白束的散射支配，以及折射率的失配為1.38/1.35[S.Jacques，Origins of tissue optical properties in the UVA，Visible and NIRRegions，Optical Society of America，Topical Meeting，Orlando FL(March 18-22，1996)]。來自組織擴散弛張的光譜特徵來源於組織的內在吸收和散射性能的複雜的相互作用，多種散射成分的分布和相對於光探測點的照射點的幾何形狀。
光在組織中的近紅外吸收主要由於三個基礎成分水，蛋白質和脂肪。作為主要成分，水支配了1100nm上方的近紅外吸收並通過顯示的在1450，1900和2600nm上的吸收帶而被觀察到(見例如
圖1)。各種形式的蛋白質，具體地說，膠原蛋白是照射真皮的光的一個強烈的吸收體。穿透到皮下組織的近紅外光主要由脂肪吸收。在不計散射時，由於具體分析物A的近紅外光的吸收係數可以在每個波長上大致由Beer定律確定A＝εcl (1)式中A是具體分析物的吸收係數，c是濃度，l是路程長度。在一個特定波長上的全部吸收係數是由Beer定律給出的每個具體分析物的各別吸收係數的總和。具體分析物諸如葡萄糖的濃度可以通過在多重波長上的吸收係數的多變化分析確定，因為A對於每個分析物是獨特的。但是，在希望含有葡萄糖的的組織空間中，葡萄糖的濃度至少比水分的含量少三個數量級。所給出的水和葡萄糖的已知的消光係數，其目標為通過所報告的對於葡萄糖的近紅外測量的各種方法進行探測的信號被希望為最多比其他的幹擾組織成分低三個數量級。因此，葡萄糖的近紅外測量要求在寬廣的波長範圍上有高水平的靈敏度。多變化的分析經常被利用來提高靈敏度。
另外，皮膚的各種不同的散射特徵(例如多層次和異質性)使從被照射樣品返回的光以相關於組織分析物，尤其是葡萄糖高度非線性的方式變化。簡單的線性模式，諸如Beer定律已經被報告為對於真皮無效[R.Anderson，J.Parrish，The optics of human skin，Journal of Investigative Dermatology，771，pp.13-19(1981)]。這樣的非線性變化是一個已認識到的問題，幾個報告都已經披露了用於補償測量的非線性的獨特的方法，同時提供了必要的靈敏度[見S.Malin，et al.，supra；E.Thomas，R.Rowe，Methods and apparatus for tailoringspectroscopic calibration Models，U.S.Patent No.6,157,041(December 5，2000)]。
皮膚的動態性能雖然皮膚性能的知識和利用，高設備靈敏度以及對固有的非線性的補償對於血液分析物的測量的非創傷性技術的應用都是極其重要的，但是對導致皮膚組織的性能上的時間依賴性的變化的生物學和化學機構的理解同樣是重要的，但是卻大大地忽視了。在一個給出的測量地點，皮膚組織經常是除了目標分析物和其他幹擾種類以外被假定為穩定的。但是，組織的生理狀態和流體分布深刻地影響了組織層次的空間在一個相當短的時間周期中的光學性能。這樣的變化經常通過水的轉變受到流體空間均衡的支配並且相關於水合作用水平和血液分析物水平中的變化。
身體內全部水分佔人平均體重超過60％並且分布在兩個主要的部分之間細胞內的流體(全部體內水分的三分之二)和細胞外的流體(全部體內水分的三分之一)[見A.Guyton，J.Hall，Textbook of Medical of Physiology，9thed.，Philadelphia，W.B.Saunders Company(1996)]。細胞外的流體反過來被分為組織間隙的流體(血管外的)和血漿(血管內的)。可滲水的脂質薄膜分離了這些空間，水在這些空間之間迅速地通過擴散的過程轉移，為的是透過薄膜平衡水和其他分析物的濃度。純淨的水從一個空間到另一個空間的流動構成了滲透的過程，防止滲透需要的壓力的數量被叫做滲透壓。在穩定的勝利條件下，流體空間取得平衡。但是，在作為水分的吸收和損耗的結果的純淨流體的獲得和損失期間，所有的空間成比例地獲得或損失水分，並趨於朝向一個恆定的相對體積。
用於包含在血漿中的由組織所需要的物質，諸如水和葡萄糖，的分布的一個重要的機制是通過擴散的過程。本發明認識到，擴散的Fick定律促使了短時期內血管內外流體空間的平衡。當巨大數量的水和其他成分的分子在恆定的熱運動中向後和向前擴散而通過毛細血管壁時，水和其他分析物從血管內到血管外空間的移動就迅速發生。已經有報告稱，水分子擴散而通過毛細管薄膜的速率約八十倍地大於血漿本身沿毛細血管線性流動的速率[見上文Guyton等人的論文，p.164]。也就是，血漿中的水和組織間隙流體中的水的交換在血漿能橫越毛細血管的全部距離之前已經進行了80次。在Fick定律的表述中，實際的擴散流動IOA和兩個空間之間的濃度梯度dC/dx和分子的擴散率DA成比例，根據下面的等式IOA=-DA(dCdx)---(2)]]>血糖濃度在短時期的增加(或減小)導致血液重量克分子滲透壓濃度(水的每單位質量的分子數)的增加(或減小)。流體相應地迅速重新分布，導致每個身體空間的水濃度的變化。例如，高血糖的滲透效應是血管內的水向血管外的空間的運動。相反，血糖濃度的下降導致水從血管外的空間向血管內的空間運動。
因為細胞膜對於大多數溶液相對不易滲透，但對水高度能滲透，無論何時在細胞膜的一側有高濃度的溶液，水都是越過細胞膜朝向高溶液濃度的區域擴散。大滲透壓可以越過細胞膜擴展，細胞外的流體中溶液的濃度變化相對地小。結果，在細胞外流體中諸如葡萄糖的不可滲透溶液的濃度的相對小的變化可以引起細胞體積的巨大變化。
問題水在各個組織空間之間的重新分布通過所包括的變化的多樣性改變了組織的性能，但是不限制於此，這些變化有*水的濃度；*其他分析物的濃度；*皮膚的散射；*皮膚的吸收係數；*電阻；*各種層次的折射率；*組織層次的厚度，組織的阻抗；*從身體發射的輻射，組織的機械性能；和*散射中心的尺寸和分布。
因此，組織樣品的性能以高度非線性和深奧的方式變化。另外，由每種技術取樣的有效的組織體積及其成分都發生變化。結果，性能測量以一種和當前的葡萄糖探測模式不協調的複雜的方式變化。作為一個實例，人們可以考慮應用到葡萄糖的非創傷性測量的近紅外光譜法的情況。當葡萄糖變化時，組織的吸收和散射性能以反映水在各種組織空間中的結果的重新分布的形式變化。因此，基於因存在於被取樣的組織體積中的葡萄糖分子引起的吸收的葡萄糖的近紅外測量因有效路程長度，組織體積和幹擾分析物(即水)的相對濃度的變化而發生明顯的偏差。
儘管還沒有一種方法能處理上述問題，但也有幾種報告的方法在某些部分補償了組織的動態變化。例如，幾種報告的非創傷性的葡萄糖測量方法發展了對於特定個體在一個短時間周期中的標定模式[見上文Robinson等人，Burmeister等人，Blank等人的論文；K.Hazen，Glucose determination in biologicalmatrices using near-infrared spectroscopy，Doctoral Dissertation，University ofIowa(August，1995)；和J.Burmeister，In vitro model for human noninvasiveblood glucose measurements，Doctoral Dissertation，University of Iowa(December1997)]。該方法避免了仿效病人之間的差異，因此不能被概括到更加個體化的情況。該方法也不能處理相關於生理誘發的變化的普遍的短時期的問題，也沒有報告補償相關於流體空間的動態水轉變的變化的裝置。
上文S.Malin等人報告了一種通過一種能確定在測量時最適合於病人的標定模式的智能圖形識別系統補償相關於組織的結構和狀態的變化的方法。該標定模式從已經被隔離成組的病人的有代表性的總體的光譜吸收係數開發出來。該組或等級以結構的和狀態的相似性為基礎定義，因此和等級之間的變化相比，在等級中的變化很小。通過所提取的相關於當前病人狀態和結構的組織吸收光譜的特徵而發生對等級的分類。
上文Thomas等人提出了一種通過對設備響應和目標分析物兩者進行平均取中的過程減小內部負數的變化的方法。但是，該方法不能處理相關於組織的動態性質的短時期內生理的和化學的變化的關鍵問題，也不能處理病人內部的相關於組織樣品的異質性的變化。
上文未著重指出的問題是補償來源於身體及其組織的動態化學的物理的以及生理的響應的組織性能變化以改變分析物濃度，和/或將這樣的組織性能上的改變用作為非創傷性分析物測量的基礎的裝置。
具體地說，在各種組織中和身體的空間中作為葡萄糖濃度改變的結果的的水分布的變化沒有被識別，測量以及用於補償分析物的測量或用作分析物測量的基礎。結果，葡萄糖的非創傷性測量受限於相關於組織對各種條件的生理性響應以及在組織流體空間中水的重新分布的組織的動態性質。
由於先有技術遺留的未解決的問題，就存在對於方法和設備的需要，這些方法和設備有關*首先，探測由於受試驗者的生理變化，具體地說為相關於組織空間之間的水轉變的變化，引起的組織的化學和物理性能上的變化；*其次，用這些特徵確定不適合於通過非創傷性技術的葡萄糖測量的條件；和*最後，用這些特徵補償組織性能的改變，或者利用這些性能和特徵測量葡萄糖。
發明概述本發明提供了用於非創傷性地測量組織的關鍵成分和性能，從分析的信號提取信息以及應用相關於諸如葡萄糖的目標分析物的間接確定的特徵的方法和系統。以所提取的特徵為基礎，因組織中的生理性變化引起偏差的非創傷性分析物的測量可受到補償。或者，基於組織對分析物濃度變化的自然響應對分析物進行間接測量。
組織性能上的變化在若干非創傷性技術中的任何技術的設備響應的關鍵變化量或特徵上得到反映，並被用於糾正受到偏差的直接的分析物測量和/或以非創傷的方式間接地測量分析物。組織性能本身響應於和分析物濃度的變化相關的組織的生理變化並反映該生理變化。
在組織空間和其他生理條件中水的分布中的變化導致所測量的分析信號的複雜的改變。這些動態變化導致分析物測量的偏差並限制了技術的狀態。本發明利用了在分析信號的關鍵特徵中反映的組織性能以提高非創傷性分析物測量的準確度和精確度。
附圖簡敘圖1提供了典型的近紅外組織吸收光譜；圖2提供了根據本發明的非創傷系統的概括性框圖；圖3提供了用根據本發明的圖2的非創傷系統進行的測量過程的框圖；圖4提供了標準化的人類皮膚的光譜的二次導數的曲線圖；圖5提供了根據本發明的參考葡萄糖濃度對在1720nm上的二次導數數量的散射曲線圖；圖6提供了根據本發明相對於參考葡萄糖濃度測量得到的濃度相互關係的曲線圖；和圖7提供了根據本發明由人工神經網絡對參考葡萄糖濃度所預言的非創傷性葡萄糖測量的曲線圖。
詳盡敘述非創傷性分析物測量涉及對身體內的分析物的濃度或相對濃度進行確定而不能從身體提取流體或組織樣品。如圖2所示，測量從向身體上的給出位置施加探查或刺激信號204或使用從身體內部產生的發射信號開始。在和含有目標分析物的組織相互作用以後，通過探測系統202的手段探測經修改的刺激信號205。對其和目標分析物相互作用為唯一的對刺激信號的修改通常被用於通過一個標定而做出對分析物濃度的確定或估計。標定包括一種數學模式和一個將探測的信號和目標分析物聯繫起來的信號處理系統。
這種方法的一個固有限制是諸如葡萄糖的痕量分析物相對於諸如水，蛋白質和甘油三酸脂或脂肪的幹擾物質只存在非常小的量(例如葡萄糖的濃度通常在糖尿病人中在2-20mM之間)。另外，在非創傷性技術的刺激信號上痕量元素的效應和背景變化的支配效應相比通常都很微小。這些背景變化為所取樣的組織的性能和特徵的變化並包括例如下列任何一項的變化*組織吸收和散射；*幹擾分析物的濃度；*幹擾分析物的相對成分；*在各種空間中水的分布；*溫度；*電阻抗；*光學轉動；*螢光；*機械強度；*彈性；*密度；*水合作用；*厚度；*光學密度；*各種空間的折射率；和*水合作用。
直接對給出的刺激信號上的痕量分析物的效應標定傳感器需要從幹擾背景中提取和區別純淨分析物的信號。結果，以給出刺激中諸如葡萄糖信號的修改或對葡萄糖的效應為基礎的對葡萄糖的痕量分析物的非創傷性測量成為一個特別的挑戰。
除了上述嚴重的幹擾外，時間跨度長於例如一天的組織特徵的長期變化也提出了一個另外的挑戰，因為這些效應可能已大到是小的分析物信號變得模糊不清。但是，雖然在給出的探查或刺激信號中諸如葡萄糖的分析物的效應很小，但經常會通過相對大的附屬的生理的，物理的或化學的響應而伴隨一些分析物濃度上的變化。涉及葡萄糖的非創傷性測量的一項關鍵發現是，主要的生理響應伴隨葡萄糖的變化並可通過組織性能的結果的變化而非創傷性地探測到。具體地說，由於血糖濃度的變化而發生水分的轉移，導致血管內，血管外，細胞內和細胞外空間中的水分的重新分布。水分的重新分布使諸如皮膚的導致被探測信號的明顯變化的厚度或散射性的性能發生變化。雖然不是直接地因為刺激信號或探查信號和葡萄糖互相發生作用，但刺激信號中的這些變化已經證明對建立和應用用於葡萄糖測量的強有力的準確的和精確的標定模式是極端有用的。
例如，在近紅外光譜法的情況下，涉及葡萄糖變化的生理變化引起折射率(以及因此而引起的散射係數)的變化和組織中各個空間和層次的吸收係數的變化。結果，光穿透組織的深度發生變化。在擴散反射係數測量的情況下，吸收和散射性能的變化影響到光從組織中的一定深度擴散性地反射到達探測器的數量。這樣，真皮中水含量的變化，以及真皮中細胞內和細胞外空間的相對水濃度，影響了已經探查過皮下組織的光到達探測器的數量；從而也改變了由脂肪吸收的光的全部數量。換言之，流體分布的變化改變了探測到的脂肪吸收率信號的數量和形狀。本文中敘述的發明正是以該發現為基礎的。
在對上述發現的認識中，本發明提供了一種應用諸如水在各種空間中的分布的相對於生理的，物理的和化學的變化的組織性能的變化進行非創傷性的分析物確定的方法和系統，用於確定無助於諸如葡萄糖的分析物的非創傷性測量的條件，糾正以探測到的組織的光學性能的變化為基礎的分析物的測量中的偏差；和/或以反映被探測性能的特徵和信號為基礎間接測量分析物。
下文是對本發明的詳盡敘述，具體具體涉及葡萄糖的非創傷性測量。但是，在本技術領域熟練的人員將認識到，本方法也可應用到在組織中存在的以及不斷變化中的其他分析物中。
非創傷性系統圖2顯示的非創傷性系統利用一個刺激或探查信號204對身體中的一個組織206體積進行取樣或探查。身體上適合測量的位置可以在手指，手掌區域，手，前臂，上臂，眼，腿，足底區域，腳，腳趾，腹部，耳垂或軀幹上找到，當然其他的位置也是可能的。探查信號對於具體技術是獨特的，可以是例如近紅外光，電磁輻射，可見光，熱，電流，無線電波或超聲波。雖然圖2描繪了探查信號204起源於傳感器200，但在其他實施例中，探查信號可以起源於不和傳感器連接的不同的信號源或起源於身體內部本身。探查信號和組織互相作用，並且一部分修改的探查信號由傳感器探測到。作為「樣品」的組織體積206是被探查組織的一部分，傳感器200探測來自該組織樣品的經修改的探查信號或響應信號205。
探測系統202探測經修改的探查信號的一部分，並最後將探測到的信號轉換成在測量系統203中進行分析的數位化的形式，探測到的信號被稱為「組織測量」m∈R1×N，式中N相應於測量的維數。例如，在近紅外光譜法的情況下，m為組織樣品的強度光譜，由在從700-2500nm波長範圍選擇的N波長(或波長範圍或經選擇的波長)處的強度代表。
在本發明的優選實施例中，背景或參考m0可以被用於標準化或規格化組織的測量。通常，參考和in vivo測量m同時採集，或在一個接近的時間間隙中採集。參考是施加到組織的探查信號204的表現，並被用於確定由於探查信號204和被取樣組織體積206的相互作用而發生的探查信號的修改的性質和範圍。另外，m0被用於相對於設備的相對變化標準化m。通常，m和m0成比例或相減。例如，在近紅外光譜法的情況下，被取樣組織體積的光的吸收係數根據下式的計算估計A=-log10(mmo)---(3)]]>式中m0是入射在樣品上的光的估計值，m是所探測個光的強度光譜，A代表含有以已知的入射光身體組織的成分互相作用為基礎的數量信息的吸收光譜。圖1顯示了A相對于波長的曲線，並包括最初因水，脂肪和蛋白質引起的吸收帶。但更具體地說，測量可以由為提取特徵和為測量要求而優化的在近紅外區域的波長的特定組合構成。例如，葡萄糖的非創傷性測量已經發現在1100到1935nm的波長範圍或其經選擇的諸如1150到1850nm的次級組合中能最優化地進行。
或者，m可以被和在m的採集之前的某個時間點的組織測量的代表進行參考，並可從單個組織測量或從幾個組織測量的平均值或平均值的強有力的估計(例如經修正的平均值)得到確定。最後，m可以包括用一臺設備採集的單個的組織測量或幾個(優化地)經選擇的在一個限定的測量周期中採集並被平均化的組織測量的組合。用於產生最低噪聲測量的選擇組織測量的方法包括相似性或距離測量(即選擇最相似的)或集群操作。
在一個替代的配置中，系統200或其一部分被植入，測量直接在身體的軟組織，肌肉，血管或皮膚組織上進行。在該構型中，雖然系統或系統的一部分被植入體內，但測量以對被探查組織非創傷性的形式進行。例如，腹腔是一個適合於植入的位置，至少探查信號源201和探測系統202被植入其中。但是，實際被探查的組織206由非創傷元件保持非創傷。在一個實施例中，應用遙測裝置將數據或實際分析物讀數傳輸到體外遠處位置的測量系統203。或者，應用一種皮膚連接器。傳輸以後，數據或分析物測量被進行處理並向使用者或健康護理提供者顯示。
本文提供了幾個植入系統的不同的實施例。第一個是消費者的形式，適合於需要對身體的分析物(例如葡萄糖)進行集中分析的遞增的或連續的應用。特別有用的應用方式是夜間葡萄糖監測和低血糖事件的探測或預測。在第二個實施例中，系統被應用在健康護理設備中，分析物通過計算機或健康護理提供者監測。第三個形式利用了幫助糖尿病診斷的系統，減小了葡萄糖或胰島素間隙。植入系統的第四實施例用於閉環胰島素製劑傳遞系統。在該實施例中系統是人工胰腺的次級元件並被用於監測葡萄糖水平，通過一個胰島素製劑泵確定胰島素製劑的劑量。
如上所述的一個組織測量中，m從探測系統202通到測量系統203。測量系統203構成實施圖3描繪的測量過程的處理裝置。可以理解的是，本發明的處理裝置可以構成一個計算機系統或相似的電子計算裝置，該系統或裝置經操縱將在計算機系統的寄存器和存儲器中的作為物理(電氣)量表現的數據轉換成在計算機系統的存儲器或寄存器或其他這樣的信息儲存，傳輸或顯示裝置中相似地作為物理量表現的其他數據。而且，處理裝置可以構成一個被結合進特別為本發明的目的而構成的設備之中的微處理器，微控制器或其他處理裝置。或者，本發明可以包括一個或多個特別構型的或特別編程的邏輯裝置，用於執行本發明的方法的步驟。圖3顯示的過程被實施為存儲在計算機可讀存儲媒介中的計算機可讀代碼，這些媒介諸如但不限於任何類型的固定的和可移動的光碟媒介，包括EPROM和EEPROM的只讀存儲器(ROM)，隨機訪問存儲器(RAM)，磁卡或光卡，或任何類型的適合於存儲電子指令的數據的媒介。
現在具體參考圖3，圖3顯示了通過組織性能間接測量分析物的方法300的框圖。如上所述的非創傷性組織測量中，m從探測系統202接收。
預處理組織測量301，m任選地經受一個預處理步驟302以增強分析信號和衰減噪聲。預處理包括任何下列技術*設立基準；*轉換到吸收係數；*濾波；*標準化；*波長選擇；*或進行轉化操作。
本技術領域熟練的人員都了解預處理的和本發明的精神和範圍一致的許多其他普通的技術。這些預處理技術的選擇至少部分地取決於分析信號源。遵照預處理的步驟，經預處理的組織測量中，x被通到下一步驟。如果預處理被省略，未經處理的組織測量m被通到下一步驟。在圖3中，組織模板303，分離物探測器305和偏置調節元件306也是任選的。
特徵提取特徵提取是提高樣品的質量或外表用以說明的任何數學轉換[見R.Duda，P.Hart，Pattern Classification and Scene Analysis，John Willey and Sons，New York(1973)]。特徵提取的總體目標是簡要地描繪或增強間接相關於目標分析物的組織測量點的結構的，化學生理的和光學的性能中的任何一項性能。為了本發明的目的，指出被探查組織上的目標分析物的效應的一組特徵被開發出來。該組特徵描繪或反映了以各種根據組織的任何結構的，化學的，物理的和生理的狀態中的變化的方式變化的組織性能或特徵。組織狀態中的這些變化本身反過來和目標分析物相關。作為對比，當前的實踐是直接以在組織測量中表現的葡萄糖產生的信號為目標。在該背景下，直接的測量被定義為以在測量過程中由分析物產生的信號為基礎的測量。
間接的測量以和目標分析物相關聯的物理的或化學的性能或特徵為基礎，但在間接測量中，分析物不是被測量信號的直接來源。例如，直接的葡萄糖確定可以以在約為1590，1730，2150和2272nm上的任何葡萄糖吸收帶為基礎。該葡萄糖吸收帶來源於C-H和O-H鍵。間接的葡萄糖確定可以以在約為1450，1900或2600nm處取中的水吸收帶為基礎。相似地，間接測量可以以在約為1675，1715，1760，2130，2250或2320nm處取中的脂肪吸收帶，或在約為1180，1280，1690，1730，2170或2285nm處取中的蛋白質吸收帶為基礎。間接測量的另一種形式將以光的散射為基礎。在葡萄糖通過近紅外光譜法的非創傷性測量的實例中，當前的方法用來源於在被取樣的組織體積中存在的葡萄糖分子的光的吸收來進行葡萄糖的確定。通常，則特徵提取以能從背景幹擾唯一識別的來源於葡萄糖的吸收為基礎。如上所述，對於和相對小的吸收係數一起存在的諸如葡萄糖的分析物對應的信號的隔離提出了非常艱難的挑戰。
在本發明的背景中，如果被研究的分析物被直接探查或被研究的分析物被包括在相繼被探查的化學反應中，則這樣的分析被認為是「直接」的。例如，在以普通的葡萄糖氧化酶為基礎的葡萄糖的分析中，葡萄糖和存在的葡萄糖氧化酶中的氧發生反應以形成過氧化氫和葡萄糖酸內脂。反應的產物可以包括在相繼的反應中。例如，過氧化氫可以在存在鉑的條件下被氧化而形成氧氣，H+和氣流。任何反應成分(葡萄糖或氧氣)或產物(葡萄糖酸內脂或過氧化氫)的測量在本文中被定義為葡萄糖的直接測量。相似地，諸如過氧化氫到氣流，H+或氧氣的產物的相繼反應的分析在本文中被稱為直接測量。而且，葡萄糖的直接讀數也可以帶來在其中所產生的電磁信號來源於和葡萄糖或葡萄糖的化合物的互相作用的任何讀數。例如，在由SENSORS FORMEDICINE SIENCE，INC.(Germantown MD)生產的螢光基葡萄糖分析器中，葡萄糖可逆地粘合到一個指示劑分子上，結果的分子由螢光進行探查如在本文中被定義的「直接測量」。[見A.Colvin，Optical-based sensing devicesespecially for in-situ sensing in humans，U.S.Patent No.6,304766，(October 16，2001)；和A.Colvin，G.Dale，Gregory，S.Zerwekh，J.Lesho，R.Lynn，Optical-based sensing devices，U.S.Patent No.6,330,464(December 11，2001)；和A.Colvin，Arthur E.；G.Daniloff，A.Kalivretenos，D.Parker，E.Ullman，A.Nikolaitchik，Detection of analytes by fluorescent lanthanide metal chelatecomplexes containing substituted ligands，U.S.Patent No.6,344,360(February 5，2002)；和J.Lesho，Implanted sensor processing system and method for processingimplanted sensor output，U.S.Patent No.6,400,974(June 4，2002)]。
測量葡萄糖的「間接」方法包括利用受到葡萄糖的濃度影響的因素，諸如在各種組織空間中的流體的分布。這種性質的「間接」讀數的其他術語包括生理性地相關的，相關聯的響應，次級響應，次級機制，葡萄糖誘發的響應或分析物誘發的組織響應。
本發明通過表現組織從先前狀態發生的狀態(物理的，化學的和生理的性能或特徵)變化的，和目標分析物截然不同的，響應目標分析物的濃度變化的，在被測量的組織性能的變化中被闡明時發生的特徵的提取推進了當前技術的狀態。例如，葡萄糖濃度的變化觸發了在細胞外，細胞內，血管外，血管內的空間之間的流體的重新分布。因此，作為提取的目標的特徵描繪了和下列內容相關的組織性能，這些內容是，1)水在每個空間中的濃度，2)水在該空間中的相對濃度，3)各種空間的尺寸，4)來源於水的重新分布的電阻抗的變化，和5)從組織發射的輻射的變化。
接下去，然後特徵被應用來識別不適合於分析物測量的條件和/或進行一次組織分析物的實際測量。例如，在通過近紅外光譜法進行葡萄糖的非創傷性測量的情況下，作出解答的對脂肪帶吸收的數量的估計可以被用來推斷有關真皮的具體信息。雖然脂肪在真皮中相對缺少，近紅外輻射必須通過真皮傳播以在下面穿透脂肪組織。這樣，生理變化導致真皮的光學性能的相應變化，影響到穿透到脂肪組織中的脂肪並被脂肪吸收的近紅外輻射的水平。因此，存在於近紅外吸收光譜中的脂肪帶的數量部分地根據真皮的光學性能的變化而發生變化。例如，當真皮中的水濃度增加時，探測到的脂肪帶的數量自然地就減少，反之也一樣。
在本發明的剩下的步驟中確定並任選地應用了幾種類型的特徵*分離物探測器305；[見T.Ruchti，C.Briggs，T.Blank，A.Lorenz，M.Mattu，M.Makarewicz，An intelligent system for detecting errors and determining failuremodes in noninvasive measurement of blood and tissue analytes，U.S.PatentApplication Ser.No.10/211,478，(August 1，2002)，該申請的全文通過引用而結合在本文中]。
*補償組織303，306的性能的變化；和*分析物測量308。
給出的組織測量，m(或經預處理的測量x)*直接從組織測量得到「簡單」的特徵；*附加的(所得到的)特徵通過一個或多個諸如加減乘除的數學轉換從簡單的特徵得到確定；和*抽象的特徵通過組織測量的線性的和非線性的轉換得到。
雖然簡單的和所得到的特徵相關於組織的性能總體具有物理的解釋，諸如脂肪吸收的數量，但該組抽象特徵不必具有相關於物理系統的具體解釋。例如，雖然因素分析的分值，主要成分分析或部分最小平方分解的物理解釋不總是已知的，但它們的計算都被用作特徵。主要成分分析的功效相關於組織測量的性質。在組織測量中的最明顯的變化不是直接由葡萄糖引起，而是相關於測量點的狀態，結構和組成。這種變化由初始的主要成分模擬。因此，首位的主要成分趨向於表現相關於組織測量點的結構性能和生理狀態的變化，因而反映了組織的性能。
在一定的實例中，全部組織測量在適當的預處理以後被在測量模型中進行選擇，應用標定模型307估計分析物的濃度308。
組織模板303長期流體空間的平衡受到流體的吸納，鍛鍊，飲食，藥物治療以及其他生理因素的影響。葡萄糖對流體空間轉換的輔助標定在短時期內是可能的。葡萄糖在長時期對如在反映在組織性能上的的流體轉換的標定可以要求對分析信號以及相關的血糖值的偏差糾正，以對長期流體空間轉換源進行補償。人們將注意到Fick定律(上文等式2)將水濃度的流動和葡萄糖濃度的變化聯繫起來。這樣，這種基於第一原理的測量有可能作出對葡萄糖的相對運動的確定。對於獨立變量(設備響應)和相關的葡萄糖濃度兩者的偏差糾正可以利用來提高測量的精確度，因為初期的水濃度不是嚴格的相關葡萄糖濃度的函數。用Fick定律可以觀察到偏離。將葡萄糖對於一個固定點的變化和一個簡單的從一個相關的基準葡萄糖濃度或一個設計模型的偏差糾正聯繫起來是有利的，這樣能夠確定偏離，調節輔助流體轉換信號中的偏置。
因此，減少背景的步驟可以通過確定所估計的組織測量背景或組織模板303和提取的特徵x之間的差別跟在上文定義的任選的預處理步驟之後，通過下列等式z＝x-(cxt+d)(4)式中x是經預處理的組織測量或經選擇的特徵組，xi是估計的背景或和測量時間相關的組織模板303，c和d是對組織模板303的斜率和截距調整。在每個測量周期內，組織模板通過一個或多個組織測量和數據選擇標準(例如通過僅選擇互相密切相類似的組織測量以及取其平均)得到確定。測量周期是非創傷性分析物測量的精確度落在所需要規範中的時間周期。在優選實施例中，xi包括從測量周期的開始在組織上採集的組織測量中提取的特徵，c＝1，d＝0。該過程被稱為「重新標定」並包括一個或多個為形成組織模板而進行的組織測量以及一組相關的基準分析物值。分析物值根據和產生組織模板形成測量偏差調整所應用的相同的策略組合，在下文將詳盡敘述。但是，組織模板也可以是來自一個給出的病人的任何特徵組或將來的組織測量將要與其比較的標定組。在該後者的實施例中，變量c和d通過組織模板的一個最小平方配合(以將z的歐幾裡得範數減至最小)在一個對於所測量的光譜的具體的波長範圍內確定。
為了在通過距離的量度和相似性的其他的測量中的分離物探測的目的而應用該組織模板。在優選實施例中，Mahalanobis距離在每個組織模板和每個測量之間計算。距離超過一個基於標定組的預先設定的限制的測量被作為非法的測量而排斥。
分析物測量分析物308的測量通過對經處理的組織測量應用標定模型307，x(或m)和/或被提取的特徵z而完成。該模型從一個示範的成對的數據點的標定組確定，該成對的數據點中的每一個都包括一個經預處理的組織測量(x)和一個從血液或組織間隙流體的樣品的分析確定的相關的基準分析物值(y)。根據該過程，血液，血清，血漿或組織間隙抽取物從一個組織地點獲取，該組織地點接近於傳感器樣品地點或被設計/確定成反映該樣品地點。例如，當為了葡萄糖測量的目的進行非創傷性的近紅外測量，用作在前臂上的標定時，在某些個體上可能要從同一個前臂上或諸如相對側前臂的其他的地點抽取毛細血管的血。或者，不是用抽血，在某些實例中，用組織間隙葡萄糖值，而不是用毛細血管血糖值是有利的。
在下面的討論中，分析物的測量被敘述為涉及葡萄糖的測量。但是，該敘述的意義僅是說明性的，並不意圖限制本發明的範圍。在實際事實中，本發明的原理方便地應用到其他分析物的探測中，這些其他分析物包括但不限於水，蛋白質，脂肪和/或脂質，血脲氮(BUN)，治療藥物和違禁藥物，和酒精。
標定組以一個或多個受試驗者為基礎，並總體上包括1)表明葡萄糖變化的所希望範圍，和2)包括表明在將來的光譜測量中可能會遭遇的光譜變化的葡萄糖濃度。該標定模型包括一個等式，一組數據以及被執行來以經預處理的光譜測量為基礎測量受試者的葡萄糖水平的相應的計算機代碼。在優選實施例中，預處理和特徵提取304以及模型307高效率的提取了葡萄糖的純分析物的信號，該純分析物信號是相關於目標分析物的光譜信號的一部分，和幹擾信號正交[見A.Lorber，K.Farber，B.Kowalski，Net Analyte SignalCalculation in Multivariate Calibration，Anal.Chem，69，pp.1620-1626(1997)]。純分析物信號經按比例處理和偏差糾正，以和需要的葡萄糖測量的單位(例如mg/dL)匹配。
在兩種類別下披露本發明的幾個實施例*在第一測量類別中，被提取的特徵是補充的並被應用到補償另一個模型中的相關於有效取樣的組織體積改變的組織性能的變化，但該改變和探查信號中的葡萄糖效應無關。該任務通過應用反映和各個空間之間的水轉變(或其他生理性的短暫條件)相關的組織性能的變化的特徵而完成，用以補充以探查信號上的葡萄糖的直接效應為基礎的標定。
*在第二測量類別中，相關於身體的物理，生理和化學的響應或狀態的所提取的特徵是初步的並被用於間接測量受試驗者的葡萄糖水平。該方法以對血糖水平的變化的自然響應為基礎，導致在組織間隙，血管和細胞空間的流體分布的變化。這樣的流體分布的變化引起先前討論的組織性能的改變，這樣的改變可通過各種非創傷性的技術探測並用作間接血糖測量的基礎。例如，在近紅外光譜法的情況下，信號反映了從皮膚中各個不同的層次散射和吸收的性能的變化，這些變化和葡萄糖濃度的變化重疊。這樣，流體分布的變化導致了諸如脂肪，蛋白質和水的關鍵的構成成分的表面上的吸收的變化，提供了基本上比葡萄糖更高的信號，並可被用作非創傷性地測量葡萄糖的標記。但是，長期的流體空間平衡受到很多因素的影響，這些因素包括流體吸納，鍛鍊，飲食，藥物治療和其他的生理因素。
如上所述，葡萄糖的對於輔助流體空間變化的間接標定在短時期內是可能的，而葡萄糖對於流體轉換在長時間周期內的標定經常要求對組織測量或分析信號以及相關的血糖值的偏差糾正，以補償長期的流體空間轉換源。這樣，該測量僅有可能對葡萄糖相對於時間的初始點的運動作出確定，並要求對於組織測量和相關的葡萄糖對於該點的濃度的偏差糾正，因為初始的水濃度不是相關的葡萄糖濃度的嚴格的函數。因此，在本發明的該實施例中提供了一種方法，該方法測量如關鍵構成成分反映的組織性能的變化，本發明還提供一種方法，該方法用於以這些性能為基礎確定葡萄糖的濃度。
葡萄糖通過各種特徵進行的補充測量通過先前披露的的分類系統[見上文Malin等人的論文]或通過用經選擇的特徵補充葡萄糖的測量來進行，根據總體的方程式y＝f(xp，z)+b； (5)式中y是估計的葡萄糖濃度，xp∈RN是經處理的組織測量，z∈RM是表明組織的生理狀態或性能的特徵組，f.RN，M→R1是用於以經預處理的組織測量和提取的特徵為基礎測量葡萄糖的模型，b是和組織模板以及標定模型相關聯的葡萄糖測量的基礎線調節。模型f(·)是經通過包括組織測量的的標定組確定的提取的特徵和基準葡萄糖值(來自血液或組織間隙測量)。設計f(·)的結構通過識別系統的過程[L.Ljung，System IdentificationTheory for the User，2d.ed，Prentice Hall(1999)]。模型參數用已知的包括多變量回歸或加權的多變量回歸[N.Draper，H.Smith，Applied Regression Analysis，2d.ed.，John Wiley and Sons，New York(1981)]，主要成分回歸[H.Martens，T.Naes，Multivariate Calibration，John Wiley and Sons，New York(1989)]，部分最少平方回歸[P.Geladi，B.Kowalski，Partial least-squares regressiona tutorial，Analytica Chimica Acta，185，pp.1-17，(1986)]，或人工神經網絡[S.Haykin，Neural NetworksAComprehensive Foundation，Prentice Hall，Upper Saddle River NJ(1994)]計算。
在xp和z獨立的情況下，總體的方程可以減少到y＝f(xp)-(msg(z)+mi)+b (6)其中f.RN→R1是用於在缺少生理的或其他組織變化的情況下測量葡萄糖的模型，gRM→R1是用於將特徵映射到和葡萄糖測量中由於組織的光學性能變化引起的誤差相關聯的變量的模型，ms和mi是用於將g(z)轉換到正確的單位的斜率和截距。在這種情況下，有可能通過實驗的設計分別確定f(·)和g(·)。首先，f(·)通過操縱葡萄糖時組織性能保持穩定或恆定的實驗發現。其次，組織的性能被允許漲落以及g(·)，ms和mi以葡萄糖測量中的誤差為基礎確定，其中g(·)的目標值由下式給出r＝y-f(xp)-b； (7)式中y是基準葡萄糖濃度。在第三實施例中，當f(·)和g(·)被確定在測量的範圍內為線性時等式#6被減到y＝xpF-(mszG+mi)+b；(8)式中F∈RN×1和G∈RM×1。在該實施例中，F和G分別被如上所述地用標定的線性方法確定。最後實現為葡萄糖測量補充使用特徵是優選的方法。
在測量的第二類別中，提取的特徵被用於間接測量葡萄糖，通過y＝(msg(z)+mi)+b； (9)式中gRM→R1是用於將特徵映射到和基準葡萄糖水平相關聯的變量的模型，ms和mi是用於將g(z)轉換到正確的單位的斜率和截距。G(·)的確定通過組織測量，提取的特徵和基準葡萄糖濃度(來自血液或組織間隙的測量)的一個示範組(標定組)。特徵的一個次級組基於其組合的和基準葡萄糖濃度的關聯選擇。雖然先前的知識以及試驗-和-誤差能被用於變量選擇，也存在變量選擇的標準的方法，該方法包括逐步回歸[上文Draper等人的論文]隨機搜索技術，創始算法[D.Goldberg，Genetic Algorithm in Search，Optimization andMachine Learning，Addison Wesley Publishing Company(1989)]或逐步展開的程序[D.Fogel，An introduction to simulated evolutionary optimization，IEEETrans.On Neural Networks，51(January 1994)]。模型g(·)通過線性或非線性的標定的標準方法確定。在線性的情況下，y＝(mszG+mi)+b； (10)式中G∈RM×1。
在本發明的優選實施例中，反映皮膚組織性能的變化的抽象特徵，諸如來自主要成分分析或部分最少平方分解的分值，被用作非創傷性標定和葡萄糖測量的獨立變量。在該實施例中，光譜測量m被經過預處理，接著是波長選擇以產生經預處理的因子x。光譜分解根據下式進行z＝xP；(11)式中x∈R1×N是經預處理的組織測量，N涉及經選擇用於標定的變量數，P∈R1×M是M本徵矢量組或從標定組的主要成分分析獲得的負載，z∈R1×M是抽象特徵組或用於開發標定模型和通過下面的#12等式或通過應用非線性標定模型測量葡萄糖的分值。如上所述，標定模型可以通過多變量回歸，加權多變量回歸，本地加權回歸或其他標準的方法確定。雖然主要成分回歸被敘述為用於光譜分解的方法，但部分最小平方回歸也可以應用。
當抽象特徵的提取被包括在內時，優選的方法包括預處理，對組織模板的糾正以及諸如部分最小平方回歸的多變量方法的應用以開發標定模型。然後葡萄糖通過對組織測量應用完全相同的預處理步驟(預處理和組織模板糾正)進行測量，以獲得經處理的光譜測量x。相關於光譜測量的葡萄糖測量根據下式確定y＝xG+b； (12)式中G∈RM×1是一個從部分最小平方回歸得到的線性轉換，描述特徵提取步驟和標定模型。
在第二實施例的替代形式中，葡萄糖的測量通過利用標定組和圖形匹配系統完成。首先，示範的標定數據組用由如上所述經任選的處理和經受特徵提取的光譜分析和相關的基準葡萄糖濃度構成的樣品建立。標定組由實驗性的樣品採集和/或不斷進行的從一個或多個裝置積聚樣品而形成。緊跟在預處理之後的特徵提取的優選方法是諸如主要成分分析的因子分解。
葡萄糖的測量通過包括和新的光譜測量相關的特徵和包含在標定組中的樣品特徵的比較的圖形匹配步驟進行。通常，圖形匹配步驟由新獲得的樣品和標定組的樣品之間的相似性通過相似性功能或距離功能進行的確定構成。在各向同性特徵的情況下，應用歐幾裡得距離。當未遇到該假定時，用Mahalanobis距離。另外，應用取決於特徵的所希望的變化和特性的相似性的幾個其他的適當的測量。
最後，一個或多個具有和新獲得的樣品之間的適當相似性的標定組樣品的葡萄糖值被進行組合以形成葡萄糖的一個估計。當該估計以多標定組樣品為基礎時，平均，平均的強有力的估計或加權的估計被用在最後估計的計算中。
實例1-生物阻抗和生物電的響應生物阻抗和生物電響應測量已經被清楚地顯示為一個用於量化身體的各個空間中的水分水平的有效手段[見上文Siconolfi的論文]。如在早期的討論中，以生物阻抗和生物電響應為基礎的儀表被用作為如圖2所示的設備，組織測量和經選擇的特徵包括細胞內和細胞外的流體水平。組織模板和相關的偏差測量取自特定測量時期(例如一天)的第一生物阻抗組織測量。簡單的模型通過標定組上的多線性回歸構成以將兩種特徵和基準葡萄糖濃度聯繫起來。非創傷性葡萄糖測量通過第一組織模板的採集(當天的第一組織測量)和相關的偏差測量(通過抽血進行的分析確定的單個的基準葡萄糖濃度)進行。相繼的組織測量根據圖3的方法進行以產生非創傷性的葡萄糖測量。
在該實例中，直接和葡萄糖的存在相關的身體的阻抗不被用於葡萄糖的非創傷性測量。相反，如細胞內和細胞外流體水平反映的流體空間轉換被利用來間接測量組織中葡萄糖的濃度。
實例2-近紅外擴散反射光譜法成對數據點的標定組在具體的題材上被採集，其葡萄糖濃度在70-350mg/dL的範圍內。每個數據點包括一個前臂的近紅外吸收光譜和一個從抽血和分析確定的基準葡萄糖濃度。近紅外光譜用一種習慣建立的掃描近紅外光譜儀採集，該光譜儀採集1100-1950nm波長範圍中的擴散反射的強度光譜。光譜的取樣間隙為1nm，在峰值強度的信噪比約為90dB。研究中使用的探測器是砷化銦鎵(InGaAs)，光學構型由簡單的相對於皮膚的光纖界面構成，照射光纖和探測光纖之間的距離很小(小於2mm)。基準光譜在每次樣品測量之前通過掃描來自Labsphere，Inc.(North Sutton NH)的80％SPECTRALON反射材料而記錄。吸收光譜用等式#3計算。光譜通過二次導數的處理以提高相對於水，脂肪和蛋白質的吸收的特徵。為了分析的目的，脂肪帶被選擇作為說明一個或多個組織性能的特徵，這些特徵包括1)真皮的厚度，2)皮膚的散射性能，和3)真皮中水分的濃度。特徵從吸收光譜的二次導數提取，如圖4所示，並通過差異計算被標準化到接近1650nm的臨界點。不進行分離物探測。
圖5給出了標準化的脂肪帶相對於基準葡萄糖濃度的曲線。特徵和基準葡萄糖濃度之間的高度的相互關係表明基於該提取的特徵的葡萄糖測量是可行的。進行簡單的線性回歸以確定等式的模型參數。為了完成圖3所述的系統，在處理以後選擇一個先有的組織測量作為組織模板303，和組織模板同時一次取得的基準葡萄糖濃度被用作偏差(偏斜)調節306。
雖然在本實例中敘述的特徵清楚地和葡萄糖的濃度有關，它還是被選擇來說明組織的性能，而不是說明葡萄糖的吸收和散射性能。因此，本實例顯示了通過在標準化的脂肪帶中反映的組織變化間接測量葡萄糖的一個簡單的手段。
實例3-近紅外擴散反射光譜法雖然先前的實例顯示了間接測量葡萄糖的一個簡單的系統，當存在明顯的幹擾或當標定模型必須應用到多於一個的個體中去時就必須有更複雜的模型。在第二實例中，在20個個體中採集成對數據點的大數據。該數據被分離成標定(四個受試者)和試驗組(16個受試者)。用下面的預處理步驟增強吸收光譜中反映的組織性能1)帶通濾波，2)波長選擇，3)倍增的散射糾正和4)波長選擇。
*進行帶通濾波操作以去除低頻幹擾和衰減高頻噪聲。
*進行波長選擇以優化總光譜特徵(蛋白質，脂肪和水)的內含，其變化反映了和流體轉換相關的組織性能的變化而不是由於葡萄糖的吸收。
為每個病人和每個測量周期(一天)從經處理的吸收光譜選擇一個不同的組織模板。組織模板的應用後緊跟主要成分的分析。分析的抽象特徵被選擇為特徵，並進行多線性回歸確定如等式#12所示的標定模型。將圖3的方法應用到獨立的試驗組。圖6顯示了非創傷葡萄糖測量相對於基於毛細血管抽血的葡萄糖測量的曲線。臨床可接受的結果顯示本發明的有效性以及將生理的和化學的響應應用到葡萄糖作為非創傷性葡萄糖測量的間接測量的功效。
實例4-組織散射係數在用於測量組織的散射性能的非創傷性手段的情況下，先前進行了各種努力嘗試以直接將相關於葡萄糖的散射應用為測量葡萄糖的手段[見J.Bruulsema，J.Hayward，T.Farrell，M.Patterson，L.Heinemann，M.Berger，M.Koschinsky，J.Sandahl-Christiansen，H.Orskov，M.Essenpreis，G.Schmelzeisen-Redeker，D.Bocker，Correlation between blood glucose concentration in diabeticsand noninvasively measured tissue optical scattering coefficient，Optics Letters，v.223，pp.190-192(Feb.1，1997)。相反，組織水含量被標記為生理幹擾的一個潛在源。但是，根據本文敘述的本發明，一種測量葡萄糖的更適合的手段以各個空間之間的流體轉換引起的組織的散射的變化為基礎，該組織的散射的變化以組織水分的含量為基礎。這樣的轉換影響了散射中心的尺寸，分布和分離，以及在每個分界線上的折射率。因此，和葡萄糖濃度的變化相關的流體空間轉換可以通過組織的總的散射性能被探測到。因此，將本發明的方法通過由流體轉換和其他對葡萄糖的生理響應誘發的散射變化應用到非創傷葡萄糖測量包括圖3顯示的各個步驟，在該過程中組織測量是由流體轉換誘發的散射變化而不是由葡萄糖中的轉換誘發的變化。
實例5-發射光譜法組織對改變中的葡萄糖濃度的生理響應產生了如上所述的在各個組織層次和空間中的流體的重新分布。這反過來在組織的輻射發射中引起輕微的變化。這樣，存在一組特徵，該組特徵描繪水而不是葡萄糖的發射，並可被用於如本文敘述的間接測量葡萄糖。將組織的發射性能用作組織測量(以及在適當的處理以後用作相關的特徵)，以及將測量周期的第一測量用作組織模板，葡萄糖的非創傷性測量就可以通過應用圖3的方法的發射光譜法完成，其中在非創傷系統中的探查信號可以或不可以存在，可以或不可以為一個溫度修改者。響應信號為從組織中產生的所發射的(近，中和遠)紅外輻射。
實例6-拉曼光譜法拉曼光譜法通過測量已經受到葡萄糖分子的振蕩和旋轉的影響的散射光被應用到葡萄糖的非創傷性的確定中去[見上文Chaiken等人，以及S.Wang，C.hasty，P.Watson，J.Wickstead，R.Stith and W.March，Analysis of Metabolites inAqueous Solutions Using Laser Raman Spectroscopy，Applied Optics，v.326，pp.925-929]。但是，由於身體中其他成分的散射引起的大背景信號，當直接相關於葡萄糖的該散射信號被作為測量中的目標時，就導致了測量中的挑戰。但是如上所述，由葡萄糖引起的生理響應引起了影響相關於脂肪，蛋白質，以及蛋白質的厚度，密和分布的拉曼散射的組織性能的變化。因為葡萄糖發生變化，這些性能中的每一個的散射也以在拉曼光譜中表明的方式發生變化。因此，通過相關於由於葡萄糖濃度的變化引起的生理響應的特徵的提取或抽象特徵的提取，本文敘述的以及圖3說明的方法可以被應用來通過拉曼光譜法有效地非創傷性地測量葡萄糖。
實例7-近紅外光譜法和人工神經網絡1164個成對的數據點的標定組包含在11個受試驗者身上的70個分離的實驗。每個數據點包括一個前臂的近紅外吸收光譜和一個從一個血液樣品的分析確定的基準葡萄糖濃度。近紅外光譜用習慣建立的在約1100-1950nm的波長範圍採集擴散反射的強度光譜的掃描近紅外光譜儀採集。光譜取樣間隙約為1.6nm，在峰值強度的信噪比約為90dB。鎢絲滷素燈，光學濾波器和光纖被用來將光傳遞到皮膚。由照明光纖包圍的探測光纖將來自皮膚的光採集並傳送到攝譜儀。砷化銦鎵(InGaAs)的六百元素陣列及其擴展的砷化銦鎵(InGaAs)探測器被用來提供目標波長範圍中的光強度的測量。在通過掃描由LABSPHERE，INC.(North Sutton NH)提供的99％SPECTRALON反射材料測量每個樣品之前記錄基準光譜。以等式#3計算吸收光譜。通過一次導數光滑化和處理該光譜以增強相對於水的吸收的約每30nm重新取樣的特徵。另外，為每一天和每個受試驗者確定一個組織模板並從經處理的光譜中減去。
用25個輸入節點(包括一個偏置節點)，兩個隱藏層(分別帶有八個和四個神經元)和一個輸出神經元構成一個人工神經網絡(ANN)。除了輸入神經元外，在每個神經元中應用一個S形的激勵功能單元。應用標定組以通過擴展的Kalman濾波器確定(或培養)ANN的參數，該濾波器由S.Singhal，L.Wu，「Training feed-forward network with the extended Kalman algorithm，」Proceedings of the ICASSP，pp.1187-1190(1989)敘述。培養用標定組的隨機取樣監測，約12次重複以後終結。
採集試驗數據的一個分離組，由416個樣品構成。每個光譜經如上所述的處理並通過ANN傳播以提供葡萄糖的一個估計。非創傷性葡萄糖測量(SENSYS GTS，Chandler AZ)相對於基準毛細血管測量(THERASENSE，Alameda CA)的曲線顯示在圖7中，平均絕對誤差約為15％。
在本技術領域熟練的人員將理解的是，本發明可被應用到能測量根據組織對葡萄糖的生理響應而變化的組織性能的非創傷性技術中。這樣，下面的技術被認為可和本發明一起使用*彩色圖象觀察法(反射和傳輸)；*近紅外光譜法(700-2500nm，任何擴散反射，轉移反射和傳輸)；*中紅外光譜法(4000-700cm-1，任何反射和傳輸)；*ATR(衰減全反射)；*振蕩熱梯度光譜測定法；*遠紅外輻射光譜法；*無線電波阻抗；*極化測定法；
*紅外和FT(富裡葉變換)-IR光譜法；*IR傳輸和IR擴散反射(ATR)；*螢光(照明)光譜法；*拉曼光譜法；*聲光和脈衝雷射聲光光譜法；*光子散射(400-2500nm)；*發射光譜法；*無源IR光譜法；*生物電阻抗或電位測定法，生物電響應光譜法；*超聲波；*可視光譜法(400-700nm)；*遠紅外光譜法；和*紫外線(UV)(200-400nm)。
雖然本文參考某些優選實施例對本發明進行了敘述，但在本技術領域熟練的人員將清楚地認識到，可以用其他的應用來替代本文中闡述的應用實例而不背離本發明的精神和範圍。相應地，本發明應只受到附後的權利要求書的限制。
權利要求
1.一種用於非創傷性地測量組織中的目標分析物的方法，包括的步驟為從組織採集分析信號，所述採集的信號包括組織測量；從表明被探查組織上的目標分析物的影響的分析信號中提取特徵；和基於所述特徵糾正直接的分析物測量；或間接通過應用對於所述特徵的標定模型計算所述分析物的濃度。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，其中所述分析信號來自任何下列項目螢光光譜法；從200到400nm的紫外線光譜法；從400到700nm的可見光光譜法；紅外(IR)和富裡葉變換紅外(FTIR)光譜法；無源IR光譜法；任何擴散反射和傳輸中的從4000-700cm-1的中IR光譜法；衰減全反射(ATR)光譜法；遠IR輻射光譜法；反射或傳輸中的彩色圖象觀察法；發射光譜法；拉曼光譜法；聲光和脈衝雷射聲光光譜法；從400到2500nm的光子散射；生物電阻抗或電位測定法，生物電響應光譜法；振蕩熱梯度光譜法；極化測定法；超聲波；任何擴散反射，轉移反射和傳輸中的從700到2500nm的近紅外光譜法；和無線電波阻抗。
3.如權利要求2所述的方法，進一步包括下列步驟任選地對所述組織測量進行預處理。
4.如權利要求3所述的方法，其特徵在於，其中對所述組織測量進行預處理的所述步驟包括下列步驟中的任何步驟糾正利用基準的所述信號；對所述信號進行濾波；計算所述信號的任何一次和二次導數；標準化所述信號；選擇所述信號的一部分；散射糾正所述信號；和轉換所述信號。
5.如權利要求2所述的方法，其特徵在於，其中特徵提取包括增強所述組織測量的質量或方面以精確地說明組織狀態的任何數學轉換，其中組織狀態包括任何間接相關於目標分析物的組織的結構，化學，生理和光學性能。
6.如權利要求5所述的方法，其特徵在於，其中所述提取特徵的步驟包括下列步驟開發一組基於根據在所述結構，化學，生理和光學性能中的變化而變化的獨特圖形說明組織狀態的特徵，其中組織狀態的變化間接相關於目標分析物濃度中的變化。
7.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，其中所述組織狀態的變化包括下列任何變化在身體各個空間中的水分布的變化；各個皮膚層的厚度的變化；和皮膚表面到脂肪組織層的距離的變化。
8.如權利要求7所述的方法，其特徵在於，其中所述組織狀態的變化導致皮膚性能的變化，所述皮膚性能包括下列任何性能經定位的散射；經定位的折射率；和皮膚厚度。
9.如權利要求5所述的方法，其特徵在於，其中特徵包括任何簡單的特徵；推導的特徵；抽象的特徵；標準化點；脂肪帶點；蛋白質帶點；和水帶點。
10.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，其中簡單的特徵直接從組織測量得到。
11.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，其中推導的特徵包括簡單的特徵的數學組合。
12.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，其中抽象特徵通過分析信號的線性和非線性轉換得到。
13.如權利要求3所述的方法，進一步包括下列步驟確定組織模板和經預處理的組織測量或根據等式z＝x-(cxi+d)提取的特徵之間的差異；式中x包括經預處理的測量或一組所提取的特徵，xi包括和測量周期相關的組織模板，c和d為對組織模板的斜率和截距的調節。
14.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，其中所述組織模板通過一個或多個根據在每個測量周期中預先確定的數據選擇標準組合的組織測量確定。
15.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，其中測量周期包括一個時間周期，在該周期中組織測量的精度維持在所需要的規格內。
16.如權利要求14所述的方法，進一步包括下列步驟提供一個根據所述預先確定的數據選擇標準組合的相關的基準值組以形成一個測量偏差調節。
17.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，其中組織模板包括來自一個給出的受試者的任何特徵組或將來的組織測量將與其比較的標定組，其中c和d通過組織模板在特定的波長範圍對於組織測量的最小平方配合確定。
18.如權利要求2所述的方法，進一步包括下列任何步驟探測對分析物測量無益的條件；和探測探測分離物。
19.如權利要求18所述的方法，其特徵在於，其中進行分離物探測的所述步驟包括進行Mahalanobis距離分離物探測。
20.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，其中基於所述特徵糾正直接分析物測量的步驟包括在所述帶有所述經選擇的特徵的分析信號上根據y＝f(xp，z)+b補充一個基於葡萄糖的直接效應的第二標定模型；式中y是經估計的分析物濃度，xp∈RN是經處理的組織測量，z∈RM是一組描繪組織的生理狀態或光學性能的特徵，f.RN，M→R1是用於以經預處理的測量和提取的特徵為基礎測量分析物的模型，b是用於和組織模板和所述第二標定模型相關的分析物測量的基線調節。
21.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，其中基於所述特徵糾正直接分析物測量的步驟包括在所述帶有所述經選擇的特徵的分析信號上根據y＝f(xp)-(msg(z)+mi)+b補充一個基於葡萄糖的直接效應的第二標定模型；式中y是經估計的分析物濃度，xp∈RN是經處理的組織測量，z∈RM是一組描繪組織的物理，化學和生理狀態或光學性能的特徵，其中xp和z是獨立變量，f.RN→R1是用於在沒有生理的或其他組織變化下測量分析物的模型，gRM→R1是用於將特徵映射到和葡萄糖測量中由於組織的光學性能變化引起的誤差相關聯的變量的模型，ms和mi是用於將g(z)轉換到正確的單位的斜率和截距，b是用於和組織模板和所述標定模型相關的分析物測量的基線調節。
22.如權利要求21所述的方法，其特徵在於，其中通過實驗分別確定f(·)和g(·)，其中，f(·)通過在組織性能保持恆定時操縱分析物濃度確定，其中，組織的性能被允許漲落以及g(·)，ms和mi以分析物測量中的誤差為基礎確定，其中g(·)的目標值由下式給出r＝y-f(xp)-b；式中y是基準分析物濃度。
23.如權利要求22所述的方法，其特徵在於，其中以所述探測的變化為基礎糾正直接的分析物測量的所述步驟包括根據y＝xpF-(mszG+mi)+b補充所述帶有經選擇的特徵的第二模型，式中f(·)和g(·)在測量範圍中被確定為線性以及其中F∈RN×1和G∈RM×1。
24.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，其中所述標定模型從一個示範成對數據點的標定組確定，所述每個數據點由一個經預處理的光譜測量x和一個相關的基準分析物值y構成。
25.如權利要求24所述的方法，其特徵在於，其中以所述光譜特徵為基礎間接測量所述分析物的所述步驟包括用所提取的特徵根據y＝(msg(z)+mi)+b間接測量葡萄糖，式中gRM→R1包括所述模型，所述模型用於將特徵組z映射到和基準葡萄糖水平相關聯的變量，ms和mi是用於將g(z)轉換到正確的單位的斜率和截距，b是用於葡萄糖測量的基線調節。
26.如權利要求25所述的方法，其特徵在於，其中以特徵的和基準分析物濃度的組合關聯為基礎選擇特徵。
27.如權利要求26所述的方法，其特徵在於，其中以下列任何項目為基礎選擇特徵先有的知識；反覆試驗；逐步回歸；隨機搜索技術；創始算法；和逐步展開的程序。
28.如權利要求26所述的方法，其特徵在於，其中g(·)根據y＝(mszG+mi)+b確定，其中G∈RM×1。
29.如權利要求20所述的方法，其特徵在於，其中測量位置包括任何下列位置手指；手掌區域；手；前臂；上臂；眼；耳垂；軀幹；腹部區域；腿；足底區域；腳；和腳趾。
30.如權利要求21所述的方法，其特徵在於，其中所述y值從來自指尖，靠近測量位置的位置或其他位置採集的血液，血清，血漿或組織間隙流體的樣品確定。
31.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，其中反映組織性能變化的抽象特徵被用作所述標定模型的獨立變量並且其中所述間接測量所述分析物的步驟包括對所述組織測量進行預處理；和根據z＝xP分解所述經預處理的組織測量，式中x∈R1×N是經預處理的組織測量，N是為標定選擇的波長數，P∈R1×M是從標定組的主要成分分析獲得的一組M本徵矢量或負載量，以及z∈R1×M是一組用於通過應用所述標定模型測量葡萄糖的抽象特徵，其中所述模型是線性的或非線性的。
32.如權利要求31所述的方法，其特徵在於，其中和組織測量相關的分析物測量根據y＝xG+b確定，式中G∈RM×1是一種從部分最小平方回歸獲得的線性轉換，說明了特徵提取步驟和標定模型。
33.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，其中所述分析物包括下列任何項目水；脂肪；蛋白質；和葡萄糖。
34.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，其中糾正所述分析信號的所述步驟包括以預定的時間間隔進行重複的組織測量。
35.一種非創傷性地測量組織中的目標分析物的系統，該系統包括用於從所述組織採集分析信號的裝置，所述採集的信號包括組織測量；和用於以從說明被探查組織上的目標分析物的影響的分析信號提取的特徵為基礎測量所述分析物濃度的裝置。
36.如權利要求35所述的系統，其特徵在於，其中所述用於採集分析信號的裝置包括用於探測所述分析信號的裝置；和用於使所述被探測的分析信號數位化的裝置。
37.如權利要求36所述的系統，其特徵在於，其中所述用於測量所述分析物濃度的裝置包括和所述採集裝置相聯通的處理元件，其中所述採集裝置將所述經數位化的信號傳遞到所述處理元件；和在有形媒介上實施的計算機可讀代碼，其中所述處理器執行所述代碼，所述代碼包括用於執行非創傷性地測量所述目標分析物的方法的代碼裝置，所述方法包括的步驟為從組織採集分析信號，所述採集的信號包括組織測量；從表明被探查組織上的目標分析物的影響的分析信號中提取特徵；和基於所述特徵糾正直接的分析物測量；或間接通過應用對於所述特徵的標定模型計算所述分析物的濃度。
38.如權利要求37所述的系統，進一步包括步驟任選地對所述組織測量進行預處理。
39.如權利要求38所述的系統，其特徵在於，其中對所述組織測量進行預處理的所述步驟包括下列步驟中的任何步驟糾正利用基準的所述信號；對所述信號進行濾波；計算所述信號的任何一次和二次導數；標準化所述信號；選擇所述信號的一部分；散射糾正所述信號；和轉換所述信號。
40.如權利要求37所述的系統，其特徵在於，其中特徵提取包括增強所述組織測量的質量或方面以精確地說明組織狀態的任何數學轉換，其中組織狀態包括任何間接相關於目標分析物的組織的結構，化學，生理和光學性能。
41.如權利要求40所述的方法，其特徵在於，其中所述提取特徵的步驟包括下列步驟開發一組基於根據在所述結構，化學，生理和光學性能中的變化而變化的獨特圖形說明組織狀態的特徵，其中組織狀態的變化間接相關於目標分析物濃度中的變化。
42.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，其中生理變化包括下列任何變化在身體各個空間中的水分布的變化；各個皮膚層的厚度的變化；和皮膚表面到脂肪組織層的距離的變化。
43.如權利要求42所述的方法，其特徵在於，其中所述勝利變化導致皮膚性能的變化，所述皮膚性能包括下列任何性能經定位的散射；經定位的折射率；和皮膚厚度。
44.如權利要求42所述的方法，其特徵在於，其中特徵包括任何簡單的特徵；推導的特徵；抽象的特徵；標準化點；脂肪帶點；蛋白質帶點；和水帶點。
45.如權利要求44所述的方法，其特徵在於，其中簡單的特徵直接從組織測量得到。
46.如權利要求44所述的方法，其特徵在於，其中推導的特徵包括簡單的特徵的數學組合。
47.如權利要求44所述的方法，其特徵在於，其中抽象特徵通過分析信號的線性和非線性轉換得到。
48.如權利要求37所述的方法，進一步包括下列步驟確定組織模板和經預處理的組織測量或根據等式z＝x-(cxi+d)提取的特徵之間的差異；式中x包括經預處理的測量或一組所提取的特徵，xi包括和測量周期相關的組織模板，c和d為對組織模板的斜率和截距的調節。
49.如權利要求48所述的方法，其特徵在於，其中所述組織模板通過一個或多個根據在每個測量周期中預先確定的數據選擇標準組合的組織測量確定。
50.如權利要求49所述的方法，其特徵在於，其中測量周期包括一個時間周期，在該周期中組織測量的精度維持在所需要的規格內。
51.如權利要求49所述的方法，進一步包括下列步驟提供一個根據所述預先確定的數據選擇標準組合的相關的基準值組以形成一個測量偏差調節。
52.如權利要求48所述的方法，其特徵在於，其中組織模板包括來自一個給出的受試者的任何特徵組或將來的組織測量將與其比較的標定組，其中c和d通過組織模板在特定的波長範圍對於組織測量的最小平方配合確定。
53.如權利要求37所述的方法，進一步包括下列任何步驟探測對分析物測量無益的條件；和探測探測分離物。
54.如權利要求48所述的方法，其特徵在於，其中基於所述特徵糾正直接分析物測量的步驟包括在所述帶有所述經選擇的特徵的分析信號上根據y＝f(xp，z)+b補充一個基於葡萄糖的直接效應的第二標定模型；式中y是經估計的分析物濃度，xp∈RN是經處理的組織測量，z∈RM是一組描繪組織的生理狀態或光學性能的特徵，f.RN，M→R1是用於以經預處理的測量和提取的特徵為基礎測量分析物的模型，b是用於和組織模板和所述第二標定模型相關的分析物測量的基線調節。
55.如權利要求48所述的方法，其特徵在於，其中基於所述特徵糾正直接分析物測量的步驟包括在所述帶有所述經選擇的特徵的分析信號上根據y＝f(xp)-(msg(z)+mi)+b補充一個基於葡萄糖的直接效應的第二標定模型；式中y是經估計的分析物濃度，xp∈RN是經處理的組織測量，z∈RM是一組描繪組織的任何結構，化學，生理和光學性能的特徵，其中xp和z是獨立變量，f.RN→R1是用於在沒有生理的或其他組織變化下測量分析物的模型，gRM→R1是用於將特徵映射到和葡萄糖測量中由於組織的光學性能變化引起的誤差相關聯的變量的模型，ms和mi是用於將g(z)轉換到正確的單位的斜率和截距，b是用於和組織模板和所述標定模型相關的分析物測量的基線調節。
56.如權利要求55所述的方法，其特徵在於，其中通過實驗分別確定f(·)和g(·)，其中，f(·)通過在組織性能保持恆定時操縱分析物濃度確定，其中，組織的性能被允許漲落以及g(·)，ms和mi以分析物測量中的誤差為基礎確定，其中g(·)的目標值由下式給出r＝y-f(xp)-b；式中y是基準分析物濃度。
57.如權利要求48所述的方法，其特徵在於，其中以所述探測的變化為基礎糾正直接的分析物測量的所述步驟包括根據y＝xpF-(mszG+mi)+b補充所述帶有經選擇的特徵的第二模型，式中f(·)和g(·)在測量範圍中被確定為線性以及其中F∈RN×1和G∈RM×1。
58.如權利要求48所述的方法，其特徵在於，其中所述標定模型從一個示範成對數據點的標定組確定，所述每個數據點由一個經預處理的光譜測量x和一個相關的基準分析物值y構成。
59.如權利要求58所述的方法，其特徵在於，其中以所述光譜特徵為基礎間接測量所述分析物的所述步驟包括用所提取的特徵根據y＝(msg(z)+mi)+b間接測量葡萄糖，式中gRM→R1包括所述模型，所述模型用於將特徵組z映射到和基準葡萄糖水平相關聯的變量，ms和mi是用於將g(z)轉換到正確的單位的斜率和截距，b是用於葡萄糖測量的基線調節。
60.如權利要求35所述的系統，其特徵在於，其中所述系統被植入受試驗者的體內，所述系統適合於以對所探查組織無創傷的形式測量所述分析物。
61.如權利要求60所述的系統，其特徵在於，其中植入的地點包括腹膜腔。
62.如權利要求60所述的系統，其特徵在於，其中所述測量裝置的位置遠離所述身體。
63.如權利要求62所述的系統，其特徵在於，其中所述測量系統和所述採集系統通過遠程測定裝置相聯通。
64.如權利要求35所述的系統，進一步包括用於產生探查信號的裝置，其中所述探查信號被直接指向所述組織。
65.如權利要求35所述的系統，其特徵在於，其中所述組織測量包括在來自人類受試者的生物體內的測量，其中所述目標分析物包括葡萄糖。
66.如權利要求65所述的系統，其特徵在於，其中所述分析信號來自下列任何項目螢光光譜法；從200到400nm的紫外線光譜法；從400到700nm的可見光光譜法；紅外(IR)和富裡葉變換紅外(FTIR)光譜法；無源IR光譜法；任何擴散反射和傳輸中的從4000-700cm-1的中IR光譜法；衰減全反射(ATR)光譜法；遠IR輻射光譜法；反射或傳輸中的彩色圖象觀察法；發射光譜法；拉曼光譜法；聲光和脈衝雷射聲光光譜法；從400到2500nm的光子散射；生物電阻抗或電位測定法，生物電響應光譜法；振蕩熱梯度光譜法；極化測定法；超聲波；任何擴散反射，轉移反射和傳輸中的從700到2500nm的近紅外光譜法；和無線電波阻抗。
67.如權利要求65所述的系統，其特徵在於，其中所述分析信號來自光散射。
68.如權利要求65所述的系統，其特徵在於，其中所述特徵包括下列任何項目一個或多個水吸收帶；一個或多個脂肪吸收帶；和一個或多個蛋白質吸收帶。
69.如權利要求68所述的系統，其特徵在於，其中所述水吸收帶以下列任何波長為中心約1450nm；約1900nm；和約2600nm。
70.如權利要求69所述的系統，其特徵在於，其中所述脂肪吸收帶以下列任何波長為中心約1675nm；約1715nm；約1760nm；約2130nm；約2250nm；和約2320nm。
71.如權利要求69所述的系統，其特徵在於，其中所述蛋白質吸收帶以下列任何波長為中心約1180nm；約1280nm；約1690nm；約1730nm；約2170nm；和約2285nm。
72.如權利要求35所述的系統，其特徵在於，其中從所述組織採集所述分析信號包括以預定的時間間隔進行重複的組織測量。
全文摘要
通過NIR光譜法非創傷性地確定組織分析物的方法和系統利用以關鍵的光譜測量準確度和精度反映的組織的光學性能。諸如在組織空間中水分布的變化的生理條件導致皮膚的被測量分析信號中的複雜變化，導致發生偏差的非創傷性分析物的測量。通過識別作為生理變化的響應的關鍵特徵而將目標導向組織光學性能的變化(106)。探測對非創傷性測量無益的條件(107)。由於組織中的生理變化而發生偏差的非創傷性測量得到補償(103)。在一個替代的實施例中，以組織對分析物濃度的自然生理響應為基礎間接測量分析物。本發明提供一種蹦進行這樣的測量的光譜裝置。
文檔編號G01N21/27GK1622785SQ03802751
公開日2005年6月1日 申請日期2003年1月24日 優先權日2002年1月25日
發明者T·L·魯遲蒂, T·B·布蘭克, A·D·勞倫斯, S·L·蒙弗裡, K·H·哈澤恩, S·N·舍那迪爾 申請人:三西斯醫學股份有限公司