棒酸的萃取方法
2023-05-08 12:23:21 2
專利名稱：棒酸的萃取方法
技術領域：
本發明涉及液-液萃取方法；特別是，本發明涉及使溶解溶質的第一液相與也是該溶質溶劑卻與第一液相不溶混的第二液相接觸，從而將溶質萃取入第二液相的方法。
在某些已知萃取方法中，在有機溶劑的稀溶液中的有機溶質與水介質接觸，以將該溶質萃取入水介質，並從而形成在水介質中的相對濃的水溶液。該步驟稱作「反萃取」。在某些情況下，在有機溶劑的溶液中時，將溶質化學處理以提高該溶質在水介質中的溶解度，例如，在有機溶劑中時形成鹽，以提高該溶質作為鹽的水溶性溶解度。
在某些方法中，水介質是在循環迴路中的，其中，水介質流與溶解在有機溶劑中的溶質的流接觸，從而從該溶劑中萃取大比例的溶質，和接著含有萃取的溶質的該水介質循環並接觸新進入的溶於有機溶劑的溶質。
在這種循環方法的形式之一中，允許水介質循環數次直至在水介質中溶質的濃度提高至最佳。在某些情況下，當水介質在這種循環迴路中時，有機溶劑本身也在循環迴路中，例如由於來自溶質的水源(例如化學反應或發酵的產物)的初始萃取物進入該溶質的有機溶劑中，使有機溶劑相進一步吸收溶質而使濃度變得更高。
與這種萃取方法(特別是當水介質是在循環迴路中的時候)相關的常見的問題是，如果在有機溶劑中的溶質與水介質之間僅能達到有限的接觸程度，就需要在混合區的水介質與最初有機溶劑的體積比相當大；這可導致相當笨重的設備。
此外，某些溶質在水介質和通用有機溶劑中(特別是當它們含水時)相對不穩定，並且如果在有機溶劑和水介質中的溶液僅能達到有限的混合程度，特別是如果水介質在迴路中循環多次，溶質在水介質和溶劑中保留的時間延長而導致對溶質的損害；這對於藥用化合物十分重要，該類化合物在溶液中對水解等常常敏感；而棒酸正是這種化合物。
棒酸(Z)-(2R，5R)-3-(2-羥基亞乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸通常以其鹽的形式，尤其是以棒酸鉀存在，為一種β-內醯胺酶抑制劑，其用作工業藥物製劑的一種成分。棒酸在商業上通過培養微生物帶棒鏈黴菌(Streptomycesclavaligeras)而製得，例如在GB 1508977中所述。
從培養基中可以各種途徑直接萃取棒酸或其鹽，但是，通常在這類萃取步驟開始之前，通過例如過濾或離心等方法首先從培養基中除去了帶棒鏈黴菌細胞。也可適用於整個肉湯萃取。
從澄清培養基中可以各種方法萃取棒酸或其鹽。已經發現，從被調至酸性pH值的冷澄清培養基中溶劑萃取，和在中性pH值利用棒酸的陰離子性質例如採用陰離子交換樹脂的方法，是特別有用的。再一個有用的方法是形成棒酸的酯，純化該酯後由此再生出酸或其鹽。
得到棒酸或其鹽的萃取方法在概念上可分為初始分離方法和其後的進一步純化方法。
合適的初始分離方法包括游離棒酸的溶劑萃取。在溶劑萃取方法中，將棒酸從可以是整個肉湯調至酸性pH值的冷的澄清培養基中萃取入有機溶劑。
在游離棒酸溶劑萃取方法之一中，冷凍該澄清培養基並在與大量和水不溶混的有機溶劑混合時，通過加入酸將其pH值降至pH1至2的區域內。用於降低pH的合適的酸包括鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或類似無機酸。合適的有機溶劑包括正丁醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和甲基·異丁基酮和其它類似溶劑。甲基·異丁基酮是用於酸化培養基濾液萃取的特別合適的溶劑。相分離後，發現棒酸在有機相的溶液中。
通過利用溶解度在水中比在有機溶劑中大的，例如棒酸的鹼金屬或鹼土金屬鹽，將棒酸從有機相反萃取入新的水相。於是，在保持pH近似中性，例如pH7時，從有機溶劑中將棒酸萃取入鹼金屬或鹼土金屬的鹼，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀緩中液或碳酸鈣的水溶液或懸浮液或水中。相分離後，可將該水萃取液減壓濃縮。也可用冷凍乾燥以得到棒酸的鹽的固態粗產物。在-20℃作為乾燥固體保存時，該固態產物是穩定的。類似方法的敘述見GB 1563103。該方法的改進可通過已知的途徑，例如將附加的純化步驟應用於有機溶劑相以從不純的棒酸中除去高分子量的雜質。
棒酸的進一步純化方法是例如EP 0026044中所述，其中使不純的棒酸在有機溶劑中的溶液與叔丁胺接觸而形成棒酸的叔丁胺鹽，接著分離，於是從在有機溶劑中剩下的雜質中分離出棒酸，然後，將該鹽轉化回棒酸或棒酸衍生物例如鹼金屬鹽或酯。其它已知的棒酸純化方法涉及使用其它有機胺，例如二乙胺、三(低級烷基)胺、二甲基苯胺和N，N′-二異丙基乙二胺，以與棒酸形成其鹽和/或其它衍生物。這些純化方法的固有缺陷是它們在最終產物中引入微量的胺或剩下殘留的微量的棒酸與胺的鹽。
由於棒酸對水特別敏感，所以當製備棒酸時，這種反萃取方法存在問題。在慣用的反萃取方法中，當在通常所用的相對溫和的混合和分離條件下發生棒酸的溶液濃縮時，棒酸可保持與水接觸長時間，典型地是一小時左右或多於一小時，並可導致徹底的水解降解。
本發明人意想不到地發現的新方式使用的已知類型設備，提供了特別適於這類萃取方法的改進的混合條件。
因此，本發明提供了水萃取方法，該方法中在混合區含有水溶性有機溶質為β-內醯胺抗生素，例如青黴素或先鋒黴素或作為游離酸或不穩定衍生物或其鹽的形式的棒酸的、基本上與水不溶混的有機溶劑的物流迅速與水介質物流接觸，以便在第一混合區中大比例的溶質從有機溶劑中進入水介質，然後，在分離步驟中物理分離有機溶劑和水相；其條件是如果該溶質是在混合區就地形成的棒酸的胺鹽，那麼所說胺鹽是通過棒酸或其不穩定衍生物與胺反應形成的。
本發明的優選形式是，提供了從完全或部分與水不溶混的有機溶劑的溶液或懸浮液中分離有機溶質，該有機溶質是游離酸，其鹽，特別是與胺的鹽，或其它其水溶性衍生物形式的棒酸的方法，其中所說的溶液或懸浮液在高湍流和/或剪切應力的混合區與水介質接觸，於是形成了以游離酸、其鹽或其它水溶性衍生物形式存在的棒酸在水相中的溶液；然後，在分離步驟中，物理分離有機溶劑和水相，跟著在進一步處理步驟中，從水溶液中分離出棒酸、其鹽或其水溶性衍生物。
有機溶劑應基本上與水相不溶混，例如脂族酮，如甲基·異丁基酮。就棒酸、其鹽和衍生物而言，合適的有機溶劑包括如上所述的那些，例如正丁醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和通式R1COR2所表示的酮，其中R1和R2獨自為C1-10烷基，特別是甲基·異丁基酮。該溶液或懸浮液可含有雜質，如高分子量雜質，例如當溶液是通過如上所述的初級分離方法得到的，但是優選經過初始純化方法以至少除去某些雜質。合適的初始純化方法包括過濾和用活性碳處理。該溶液還可含有少量溶解的或懸浮的水，但是優選如果該溶液是從初級分離步驟得到的，則可經過脫水方法處理，例如離心以除去懸浮的水滴。
溶質的鹽可是金屬離子例如鈉或鉀或有機鹼例如胺的鹽。當有機溶質是棒酸時，優選棒酸為它與胺的鹽的形式。通常當鹽存在於有機溶劑相中時，由於鹽通常不溶於有機溶劑，所以它將是以懸浮液的形式存在的。這種懸浮液可含有固體鹽顆粒或鹽在水中的溶液的小滴乳狀液，如果有機溶劑本身因帶有溶解或懸浮的水而是溼的時可形成這種乳狀液。
以棒酸含量表達的合適的棒酸、其鹽或其衍生物的溶液或懸浮液的溶液濃度，是約500至20,000μg/ml(0.0025M至0.1M)，例如約1,000至5,000μg/ml(即0.005M至0.025M)，典型地是約3,000±1,000μg/ml(即0.015M±0.005M)。本發明方法適於較高的棒酸的溶液含量，例如與發酵培養產量的改進一致。
適於本發明方法的合適的棒酸的鹽，包括棒酸與胺例如與叔丁胺的鹽，該胺公開於WO 93/25557和EP 0562583A，上述文獻引入本文以作參考。
通常合適的胺是通式R-NH2表示的共價化合物，其中R是氫(即氨)或有機基；這類胺尤其包括苯乙胺、叔戊基胺、叔辛基胺、1-羥基-2-甲基-2-丙胺、環戊基胺、環庚基胺、1-金剛烷胺、N-乙基哌啶、N，N＇-二異丙基乙二胺和N，N-二甲基環己胺。
其它的這類胺的實例包括C1-C10正、異和叔烷基胺、二環己胺、金剛烷胺、N，N-二乙基環己胺、N-異丙基環己胺、N-甲基環己胺、環丙胺、環丁胺、降冰片胺、脫氫樅胺、1-羥基-2-甲基-2-丙胺、三正丙胺、三正辛胺、三正丁胺、二甲胺、異丙胺、二正己胺、二正丁胺、二乙胺、2-氨基乙醇、N，N-二乙基乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺、乙醇胺、正丁胺、正己胺、正十八烷胺、N-乙基乙醇胺、1-羥基乙胺、二乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺、N-乙基二乙醇胺、1，6-二氨基己烷、三乙醇胺、二異丁胺、二異丙胺、2-甲氧基乙胺、羥胺、氨、甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正戊胺、正己胺、正庚胺、正辛胺、正壬胺、正癸胺、正十一烷胺、正十二烷胺、正丙-2-基胺、正丁-2-基胺、正戊-2-基胺、正己-2-基胺、正庚-2-基胺、正辛-2-基胺、正壬-2-基胺、正癸-2-基胺、正十一烷-2-基胺、正十二烷-2-基胺、正己-3-基胺、正庚-3-基胺、正辛-3-基胺、正壬-3-基胺、正癸-3-基胺、正十一烷-3-基胺、正十二烷-3-基胺、正辛-4-基胺、正壬-4-基胺、正癸-4-基胺、正十一烷-4-基胺、正十二烷-4-基胺、正壬-5-基胺、正十一烷-5-基胺、正十二烷-5-基胺、和正十八烷胺、1-苯乙基胺、對甲苯胺、對氨基苯甲酸、對溴苯胺、4-氨基苯酸乙酯(即苯坐卡因)、苄胺、二苯胺、對甲氨基苯磺醯胺、間硝基苯胺、N，N′-二苄基乙二胺(即benzathine)、二苯基甲胺、4-甲基苄胺、4-苯基丁胺、N-乙基哌啶、2，6-二甲基哌啶、2-甲基-N-羥丙基哌啶(即cyclo-methycane)、4-甲基哌嗪、1-甲基-4-苯基哌嗪、N-乙基嗎啡酚胺、六亞甲基亞胺、吡啶、2-丙基吡啶、3-氯-2-氨基吡啶、嗎啡酚胺、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、吡咯烷酮、奎寧環、黃嘌呤醇(xanthinol)、N，N-二乙基乙二胺、N，N′-二異丙基乙二胺、三亞乙基四胺、精氨酸、鳥氨酸、組氨酸、賴氨酸、苄基甘氨酸、3-氨基-3-甲基丁酸、L-賴氨酸乙酯、L-組氨酸甲酯、N-苄酯基-L-賴氨酸甲酯、L-苯基丙氨酸甲酯、甘氨醯甘氨酸乙酯、對羥基苯基甘氨酸乙酯、對羥基苯基甘氨酸乙酯、甘氨酸乙酯、L-酪氨酸乙酯、α-氨基苯乙酸對甲氧基苄酯、α-氨基苯乙酸正丁酯、精氨酸甲酯、苄基甘氨酸、苄基苯基甘氨酸、1-硝基苄基苯基甘氨酸、正丁基苯基甘氨酸、對甲氧苄基苯基甘氨酸、乙基苯基甘氨酸、對硝基苄基對羥基苯基甘氨酸、對硝基苄基絲氨酸、正丁基絲氨酸、甲基精氨酸、穀氨酸二甲酯、酪氨酸對硝基苄酯、甘氨酸對硝基苄酯、甘氨酸苄酯、α-氨基-對羥基苯基乙酸對硝基苄酯、α-氨基苯基乙酸對硝基苄酯、α-氨基-對羥基苯基乙酸乙酯、L-酪氨酸乙酯。
就棒酸而言，某些這種與胺形成的鹽與某些有機溶劑形成溶劑化物，和/或水合物，且其中的鹽以這種溶劑化物和水合物形式存在的方法也包括在本發明內。
水介質可例如是水，或如下進一步論述的，在本發明的兩步或多步驟方法中，可以是溶質的稀溶液。
本方法的工作條件，例如反應劑的濃度、所用溶液的相對比例、流速、接觸時間等的選擇，要致使儘可能在短時間內從有機溶劑的溶液中，將棒酸、其鹽或其衍生物萃取入水相，和致使棒酸、其鹽或其衍生物在水相中形成濃溶液。
含有溶質的有機溶劑和水介質各自的物流的接觸，是通過例如在混合設備的混合室中，使有機溶劑相和水介質相的分離流動的物流匯合而進行的，而該混合室含有接觸區。
在混合區需要儘可能在成分間，即有機溶劑相和水介質相達到快速和有效的接觸。這就需要在混合區中，任何作為分離相存在的水介質相是以與有機相具有高表面接觸面積的形式存在，和例如水相可為分散的乳液相，即將其打碎成例如小滴的形式以產生在兩相間的高接觸表面積。
成分間有效接觸可通過使用已知的混合設備來相應達到，這些混合設備在將液體引入混合設備來混合的混合區提供了高度的流體湍流和剪切應力，並能夠將分離水或水相打碎成小滴。這種混合器在本領域是已知的，合適的混合設備的選擇對於本領域技術人員而言也是顯而易見的。
合適的混合設備包括已知的管線內混合器，例如在引起成分流動期間，在管道內設置一個或多個湍流產生元件的類型。另一合適的混合器類型是均化器，例如其中在壓力迫使下使兩種液相通過偏壓閥的類型。合適的混合設備還可包括藉助於渦輪、螺旋槳等耐受高湍流和/或剪切應力的腔體。
此外的優選的混合器類型是其中使流體經過強旋轉渦流的室，例如該類型的渦流室一般性公開於EP 0153843A(UK原子能管理局(UKAtomic Energy Authority)，該文獻內容引入本文以供參考)，該渦流室包括大體上圓形截面部分，例如一般是圓筒形(或該室可以是大體上球形、扁球形、橢圓形、圓錐形、卵形的等)和至少一個切向入口和軸向出口。在這種混合器中，通過一個或多個切向入口將成分進料並經歷旋轉渦流導致徹底混合。如果成分在進入渦流室之前已處於混合狀態，則可通過單個切向入口進料，或可分別通過分離的切向入口進料，而在渦流室中混合。渦流室的內壁可是平滑的，或可在內部設計擋板或導流裝置以引導流體流動或促進混合渦流的形成或湍流。有機溶劑相和水介質相可分別分離地通過分離的各自的切向入口進料，或可一起通過單個的入口進料。
上述混合步驟導致分散在有機溶劑體相中的含有水相微滴，例如含有棒酸、其鹽或其衍生物的水溶液的乳狀液的形成。接著，在分離步驟中物理分離水相和有機相。分離的進行是使用已知設備，特別是離心分離器。合適的離心分離器類型是盤式離心機。這種盤式離心機通常由其中是中央盤式部件(stack)的通常是圓形的內部，和在盤式部件與室壁之間的空隙空間組成。如上所述，著眼於在本發明方法中所用有機相對水相的高比率，需要該空隙空間要相對小。這類離心機的結構和操作是本領域技術人員公知的。
該乳狀液可從混合設備直接進料至分離設備，優選短期的轉移時間以儘可能減小溶質在水介質中的水解降解。
或者，使用在EP 153843A中所述的混合器類型，該混合器含有如上所述的渦旋室和混合分離段，該分離段含有形成出口延伸部的柱和在其或接近其遠離渦流室的末端處有彼此隔開的開孔，藉此不同密度的流體經過一個或多個入口引入到室中，渦流通過該室並從室中延著柱渦流通過從而導致該流體的離心分離，分離的流體經過彼此隔開的開孔，從柱中排出。
使用如上所述成分和混合和分離設備，將成分加入混合設備，和在混合設備中形成的有機和水相乳狀液加入分離設備，水相作為已分離相從分離設備中排出。加入混合設備的各成分的相對比率隨各種條件主要是有機溶劑相中所用溶質和溶劑的濃度而改變。在這些比率的測定中，如上所提到優選監測溶質濃度例如棒酸、其鹽如胺鹽或其衍生物在從分離設備排出的水相中的濃度，並通過實驗依照測定值而調節水相進料量以達到並保持在所需的濃度。例如，在混合區中，水介質∶有機溶劑相的體積比例如可為1∶50，如1∶100，合適的範圍是1∶100-200。
在混合條件下，在混合區水溶性溶質從有機溶劑相的轉移可相當快速和有效地發生。這有助於顯著地減少溶質殘留於水介質的時間並可因此減輕溶質水解的程度。
在混合/接觸區的高湍流和/或剪切應力的條件，能使本發明方法極快進行，以致於所需要的水相所需與有機相接觸的時間和隨後溶質留在水溶液中所需的時間十分短。總的有機相與水相接觸的時間可小於一小時，優選有機相和水相接觸基本少於這個時間，以15分鐘或少於15分鐘為合適，更優選10分鐘或少於10分鐘，最優選5分鐘或少於5分鐘，理想上以儘可能少的時間以達到溶質從有機相進入水相的轉移的合適程度。本方法各成分在混合區接觸和在分離段的時間適宜為0.5至3分鐘，例如有機相在接觸區的停留時間為0.5至2.0分鐘，例如1分鐘±15秒，和在分離段的停留時間適宜為1.5至3.0分鐘，例如2分鐘±15秒。就棒酸和其衍生物或鹽而言，這麼短的停留時間可十分有益於減輕棒酸的降解程度。
本方法中各成分在混合區和分離段的時間取決於方法的規模，但是，一般性的原理和在本公開文本中制定的具體方法詳情，可指導本領域技術人員制定適於工業化規模用途的方法。
在本發明方法的過程中，發生溶質例如棒酸、其鹽或其衍生物從有機溶劑相至水相的轉移。優選該轉移儘可能快地發生。在本方法中有機相與水相在混合時接觸和分離段的時間期間內，適宜多於75％，優選多於80％，例如90％或多於90％的溶質從有機相中轉移。該比例溶質例如棒酸鹽離子進入水相的萃取是本方法的可測量的特性，並可用作控制參數以控制例如各成分的進料量。
本方法分離步驟的出料是溶質的濃水溶液，例如棒酸鹽，如與所述胺的棒酸胺鹽，該溶液可還含有溶解的有機溶劑和其它雜質等，以及含有在溶液中剩餘棒酸的分離的有機溶劑相的出料。這種溶質在有機溶劑中貧化的溶液，可在本發明的二段或多段的方法中，第二次和後續任選次數地經過如上所述本發明方法的混合和分離段，以萃取更多比例的溶質。以此途徑可適宜萃取在有機溶劑的溶液中總的原始溶質的90％或90％以上進入水相，例如93％或93％以上，典型為96-98％。溶質的這種總的比例的萃取，是水相的又一可測量的性質，並可如上所述用作控制參數。
上述的成分可分別分離地引入混合區，或可在混合區上遊預混合或摻合後一起引入接觸區。
在本方法的形式之一中，在有機溶劑中就地形成溶質，是通過在有機溶劑中含有原始的溶質前體，並在有機溶劑中用成鹽化合物來處理它。例如當是β-內醯胺抗生素時，它的前體是抗生素的游離酸，並通過將成鹽化合物，例如鹼金屬烷氧化物或有機鹼，適宜為有機胺與該前體在溶劑中混合可這樣形成其鹽。當是棒酸時，它的前體是游離酸並可通過將成鹽化合物例如鹼金屬烷氧化物，或優選的如上所述的胺與該前體在溶劑中混合而形成其鹽。這種前體例如游離酸的溶液，可以是始於含棒酸的水介質的溶劑萃取的產物，正如在初始萃取方法中如上所述所得到的。這種前體例如游離酸的溶液可以是十分稀的，含有以重量計1％或低於1％，例如以重量計0.1-0.5％的游離酸；鹽於是在溶劑中形成，既可作為該鹽在溶劑中的溶液，或更通常，當該鹽基本上不溶於溶劑時，作為鹽的顆粒以多相懸浮液或濃的水溶液在溶劑中的小滴乳狀液。
如果以這種途徑形成鹽，那麼成鹽化合物與在有機溶劑中的溶液的混合，是通過將成鹽化合物與有機溶劑相和水介質一起引入(第一)混合區，或在與水介質一起引入混合區前先將成鹽化合物與有機溶劑相預混合來進行的。
成鹽化合物與有機溶劑相的預混合是通過將成鹽化合物例如胺引入有機溶劑相物流，或通過將成鹽化合物和有機溶劑相一起引入第二混合區即預混合區來完成的。正如第一混合區需要混合發生得快一樣，因此，第二混合區是第二個混合設備的混合室，例如上述的混合設備的類型之一，如管線中混合器或渦流室。然後，將如上所述通過成鹽化合物與有機溶劑混合形成的混合物引入第一混合區。通常成鹽化合物例如上述的胺溶於有機溶劑。
如果以這種途徑形成鹽，對與有機溶劑相混合的成鹽化合物數量的控制，是通過例如監測由第一混合區產生的混合物的pH值，並且使所加入成鹽化合物的量與這種測量相關聯，例如確保所有游離酸被中和或由鹼性表明使用了過量的成鹽化合物例如胺。
在第一混合區，水介質與有機溶劑相的體積比例如為1∶50至1∶200，適宜1∶100至200。在第一混合區的混合條件下，從有機溶劑相的水溶性溶質的轉移，可相當快速而有效地發生；這有助於顯著減少溶質留在水介質中的時間，並可因此減輕溶質水解的程度。
離開第一混合區後，通常基於它們的不溶混性和/或密度上的不同，水介質相與有機溶劑相在分離步驟中如上所述分離，適宜通過機械分離來完成分離，例如通過在分離槽中靜置直至兩液相分離發生。優選的機械分離是通過使用例如上述的離心分離器的離心或如上所述例如通過將水介質相和有機溶劑相的混合物流引入含有渦流段和分離器段的流體接觸器中來更快速地進行，例如在EP 0153843A中所述。
從有機溶劑相分離的水介質相含有高濃度的溶解的溶質，例如是在有機溶劑中原始存在的溶劑化物或溶劑化物前體的25至250倍。該溶質在水介質相的濃度可便利地通過密度或通過其它常規手段來測量。此外，溶質在水介質中的濃度可通過在第一混合區水介質與有機溶劑相的體積比來測定，和通過監測分離的水介質相的密度來控制該體積比。該分離的水介質相可經過如下所述的進一步處理等。
部分在第一分離段從有機溶劑分離的水介質相可加入到進入第一混合區的水介質流中，以製得本身也是稀的溶質水溶液的水介質。通過在第一混合區用稀的溶質水溶液作水介質，和通過控制溶質在該稀水溶液中的濃度，例如根據繼而分離到第一混合區的水介質的濃度的波動，可得到對在有機溶質中的溶質或溶質前體濃度的波動的某些補償。
在上述水萃取方法中，在第一混合區大量的在有機溶劑相的溶質進入水介質相，例如約80％或更多。但是，在分離的有機溶劑相中還含有大量殘餘量的溶質，由於有機溶劑相的量十分巨大，即使殘餘溶質的濃度僅有以重量計0.05％左右，也是很可觀。隨之需要將有機溶劑相經過第二分離段。
因此，在本發明優選的實施方式中，分離出的含有殘餘溶質的有機溶劑，在第三混合區快速與另外的水介質接觸，以使更多比例的溶質進入水介質，然後繼而分離有機溶劑相和水介質。水介質可同上為水或溶質烯的水溶液。
在該優選的實施方式中，也需要在第三混合區中快速發生混合，該混合區可為第三混合設備的混合室，該設備是如上所述的類型之一的混合設備，例如管道內混合器或渦流室。需要混合更多量的成鹽化合物，如前所述，該化合物可與有機溶劑相和水介質一起引入，或如上所述與有機溶劑預混合。不論是否引入更多量的成鹽化合物，所引入的量可如上所述測定，並通過測量分離的水介質相的pH值來控制。
離開第三混合區後從有機溶劑相分離水介質相是通過如上所述的機械分離。
在該第二分離段，優選在分離的水介質相中的溶質濃度為圍繞著與在上述第一分離段得到的水介質同樣的濃度。該分離的水介質相的濃度，如上所述，通過例如密度來監測，並且該監測可如上所述用以控制引入該第三混合區的水介質量。
由於已經在第一混合區經過水萃取方法，進入第三混合區的溶質在有機溶劑相的濃度要比進入第一混合區時的稀得多，為在第三混合區達到高的水介質濃度，需要較高的水介質與有機溶劑相的體積比例如為1∶≥250，如1∶≥750，適宜在1∶≥500左右。在第一和第三混合區中水介質∶有機溶劑相的體積比與分別引入第一和第三混合區的在有機溶劑相中的各自的溶質濃度近似成比例。
來自第三混合區之後的分離段的分離的水介質相可與來自第一混合區後的分離段的相似濃度的水介質相匯合。
或者，優選在第三混合區之後的分離段中溶質在分離的水介質相中的濃度為較低濃度，例如5％左右或更低，這樣形成作為稀的溶質的水溶液的水介質，並循環以至少形成部分的與有機溶劑相一起引入第一混合區的那種水介質。溶劑化物在第三混合區之後的分離的水介質中的濃度，如上所述通過例如密度來監測，並且該監測用以控制在第三混合區中水介質與有機溶劑相的體積比。如果來自分離段的水介質循環回來進入第一混合區作為稀的溶質水溶液或其一部分，則水介質與有機溶劑相的體積比在第三混合區適宜與在第一混合區的一樣。
第三混合區之後分離的有機溶劑，和大量溶蝕的溶質可被循環，以萃取來自溶質或其前體的水源的溶質或其前體的新鮮進料。典型的這種源是在其中形成藥用化合物的化學反應或發酵的產物。作為準備物，水相源可經過一步或多步基本常規純化步驟，例如過濾、澄清、絮凝等和/或物理化學處理，例如pH或溫度調節。藥用化合物在有機溶劑中的溶液也要經過進一步純化和/或物理化學處理，例如，如上所述在引入第一混合區之前的上述鹽的形成。
在接觸新鮮源之前，但是在第三混合區之後，有機溶劑可經過任選的處理，例如基本常規的純化或進一步物理化學處理。例如，如果溶質在第一個溶劑中時在循環前已經過化學處理，例如與成鹽化合物混合，這就需要在與新鮮源接觸之前，用進一步的化學處理以中和較早處理的作用，例如通過樹脂床以萃取雜質。
以這種循環的有機溶劑從水相源中萃取新鮮溶質或其前體，是通過在混合條件下使溶劑與源接觸來完成的。例如，使有機溶劑和源物流在第四混合區接觸，從而將源中溶質或其前體的部分，理想地是絕大部分，萃取進入有機溶劑，繼而分離有機溶劑和水源相。在該第四混合區，同樣又需要快速發生混合，且該混合室是如上所述的類型之一的第四個混合設備的混合室，例如管路內混合器或渦流室。繼而有機溶劑與水源相的分離可如上所述根據第一混合區和隨後的分離。
不管有機溶劑是否以上述途徑循環，在將含有溶質或溶質前體的有機溶劑引入第一混合區之前，都要應用基本的常規純化步驟，例如脫水、過濾、純化以除去雜質等。
分離後對水介質的後續處理完全是本領域所公知的並可包括純化步驟例如用活性炭、過濾等。
例如，如果在本發明的方法中，有機溶劑中棒酸的萃取是以其胺鹽的形式，或就地在水溶液中轉化為胺鹽，這種胺鹽可繼而轉化為藥學上可接受的鹽或酯，例如棒酸鉀。在這種轉化中，棒酸胺鹽的重結晶或通過作為溶劑化物，例如丙酮溶劑化物的沉澱的結晶有益於進一步降低雜質含量。這種重結晶以常規的方式完成，例如用大體積的溶劑化的溶劑例如丙酮處理在水溶液中的該鹽，可選擇性地攪拌和/或冷卻以得到結晶產物。
棒酸與胺(II)的鹽選擇地以其溶劑化物的形式轉化為棒酸或其藥學上可接受的鹽或酯，當是游離酸或鹽時可通過例如離子取代，或通過酯化完成。
離子取代是使用離子交換樹脂完成的，例如通過使鹽的溶液經過鈉、鉀或鈣形式的陽離子交換樹脂床；合適的陽離子交換樹脂包括Amberlite IR 120和相當的樹脂。
或者，離子取代可通過使質子化的氨陽離子與鹽-前體化合物反應來完成，該化合物是鹼，例如藥學上可接受的鹼或鹼土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物，或有機羧酸與藥學上可接受的陽離子，例如鹼或鹼土金屬的鹽，例如式(IV)鏈烷酸的鹽R10-CO2H (IV)其中R10是烷基，含有例如從1至20個碳原子，優選從1至8個碳原子。合適的鹽的實例包括乙酸鹽、丙酸鹽或乙基己酸鹽，優選2-乙基己酸鉀和2-乙基己酸鈉，典型地是，棒酸與胺在溶液中的鹽與鹼金屬與酸(IV)的鹽在合適的溶劑的溶液或懸浮液中反應，該溶劑可例如有機溶劑、水或水與有機溶劑例如異丙醇的混合物。適宜將棒酸與胺的鹽溶液與鹽-前體化合物(IV)溶液混合，並使藥學上可接受的鹽結晶。該反應適宜在低於室溫的溫度下進行，例如0或15℃，例如0至10℃，適宜為0至0.5℃。
合適的酯化方法包括a)棒酸與胺(II)的鹽與式Q-R11化合物反應，其中Q是易置換的基團和R11是有機基團；b)棒酸與胺(II)的鹽與醇或硫醇在縮合促進劑例如碳化二亞胺存在下反應；和c)棒酸與胺(II)的鹽與重氮化合物反應。
上述方法延伸涉及的方面中，棒酸與胺(II)的鹽首先轉化為棒酸或其另外的鹽並繼而轉化為所需的酯。酯化方法進一步的詳情公開於GB1508977和1508979。使用本發明方法能夠比實施GB 1508977和1543563的方法更容易以純的形式得到棒酸的鹽和酯。
在本發明的其它方面，提供了以下設備在將作為游離酸、不穩定衍生物或鹽的形式的棒酸，從有機溶劑相萃取入水介質相的方法中，作為有機相與水相混合的混合區的用途管道內混合器、均化器、藉助於渦輪、螺旋槳等耐受高湍流和/或剪切應力的腔體，或一般性公開於EP0153843A(UK原子能管理局(UK Atomic Energy Authority)，該文獻引入本文以供參考)的那種類型的渦流室，該渦流室包括大體上圓形部分的室，例如通常為圓筒形或該室大體上為球形、扁球形、橢圓形、圓錐形、卵形等，並具有至少一個切向入口和軸向出口；其條件是如果該溶質是在混合區就地形成的胺鹽，那麼所說的胺鹽是通過棒酸或其不穩定衍生物與胺反應形成的。
現在將參考附圖通過實施例描述本發明
圖1表示本發明方法的總的示意圖。圖2表示本發明方法所用的渦流室。
參考圖1，用示意圖表示本發明所用水萃取方法。溶質前體在與水不相溶混的有機溶劑中的溶液物流，例如0.25％重量的藥用化合物，例如以棒酸為例的酸，沿著管路在(1)引入該物流通過入口(2)進入第一混合室(3)。管路(4)中水的物流通過入口(5)也進入第一混合室(3)，在室(3)中的水與溶劑的體積比在1∶100左右。
成鹽化合物，例如胺如以叔丁胺為例的叔胺，或一種或多種如上所述的其它胺，通過如下所述的可替換的三個通路(6A)、(6B)或(6C)之一也進入該體系，並與溶質前體形成水溶性鹽溶劑化物。在混合室(3)的混合條件下，該鹽溶劑化物被萃取入水相而形成水溶液。
有機溶劑與水溶液的混合流通過混合室(3)的出口(7)排出；在pH計(8)測量該混合物，且從該計(8)的讀數通過例如胺進料閥和計(未表示出)的電子控制(9)來用作測定通過(6A)、(6B)或(6C)進入體系的胺的量的控制參數，以致於當水相過度鹼性時，就減少胺的進料量，且反之亦然。
胺進料所通過的三個可替換的通路如下所述通過(6A)可使胺簡單地通過控制閥等(未表示出)進料入管路(1)；通過(6B)胺由第一混合室(3)的入口(10)進入；通過(6C)管路(1)和胺流由入口(12)(13)進入第二混合室(11)從而在第二混合室(11)中發生混合，且在被引入第一混合室(3)之前從第二混合室(11)的出口(14)得到混合物。
從第一混合室(3)的出口(7)排出的水溶液和有機溶劑的混合流進入分離器(15)，該分離器是除了具有小的空隙空間以外的常規結構和操作的離心機並分離水溶液和有機溶劑相。從分離器(15)的出口(16)得到水溶液，並使用密度測量儀器測量其密度。密度的測量在沿著管路(4)的水進料的電子控制(18)中用作參數，以調節該物流保持水溶液含有所需溶質濃度。
對來自分離器(15)的水溶液物流(19)進行如本領域中慣用的進一步處理，例如結晶、沉澱或溶質的進一步化學處理。將附加放出的水溶液(20)引入在管路(4)的水物流中，以便通過稀的水溶液從有機溶劑中萃取溶質。以這種方式放入管路(4)的水溶液的量，也可根據從(16)的出料的密度來控制(21)。
儘管來自分離器(15)的有機溶劑相物流(22)在溶質上是貧化的，但是殘留溶質的量致使值得用水介質去進行第二次萃取以萃取第二批溶質。因此，將有機溶劑相與水流(4A)一起引入第三混合室(3A)，混合的出料物流以與上述相似的方式經過第二次混合和分離的循環，相應部分具有相應的功能並被相應地編號。
在混合和分離的第二次循環中，各個方面均不同於第一次循環。成鹽化合物例如胺的加入是任選的，如果量足夠可從第一次循環中保留下來以與所有溶質前體合併。引入第三混合室(3A)的水或溶質的稀水溶液物流被調節以提供兩種可供選擇的出料溶液(19A)。它被調節以使得與出料(19)具有相似濃度的溶質的溶液，並與出料(19)混合。在第一種可供選擇的方案中，在第三混合室(3A)中水相比有機溶劑相的體積比大大低於在第一混合室(3)的該值，典型地為1∶500左右。它還可被調節製得稀的溶質水溶液，例如以5％重量左右，該溶液通過(23)返回進入第一混合室(3)的進料管路(4)。在第二個可選擇的方案中，需要在第三混合室(3A)中的水相∶有機溶劑相的體積比大致與在第一混合室(3)中的值一樣。
來自分離器(15A)的出料的有機溶劑流(22A)可被再循環和純化(未示出)，並用於從同樣的水相源(未示出)萃取更多量的溶質或溶質前體。
本領域的技術人員將理解在如圖所示的方法流程中，還有本領域中標準的各種表(或計)、控制系統、閥、泵、緩衝罐、監測器、控制系統等以使本系統以最佳效率操作；為簡化起見它們在圖中未示出。
混合室(3)、(3A)、(11)、(11A)是通常已知類型的基本常規混合設備的混合室，例如管線內混合器。或者，這些混合室是具有一個或多個切向入口和軸向出口的在圖2中一般性地說明的那種類型的渦流室。
參考圖2，在局部剖視側視圖2A和在通過圖2A的平面A-A的截面圖2B中，表示出總體輪廓為(21)，並由大體上圓筒狀室(22)組成，分別具有第一和第二切向入口(23)(24)和單個軸向出口(25)的渦流室。操作中，第一和第二液體(未示出)分別通過第一和第二切向入口(23)、(24)沿箭頭所示方向快速引入，並在該第一和第二液體混合的室(22)中形成渦流。第一和第二液體的已混合物流通過軸向出口(25)離開該室。混合室(3)、(3A)、(11)和(11A)可為這種渦流室。
本領域技術人員應理解該示意圖1是簡化圖，它已略去了在化學工程領域常規的閥、泵、緩衝罐、輸送管線等具體細節。圖1所說明的沿著管線的作業系統的結構，是在本領域化學工程技術人員的正常能力能夠理解的範圍內。
權利要求
1.一種水萃取方法，其中在第一混合區，使含有水溶性有機溶質的基本上與水不溶混的有機溶劑物流與水介質物流快速接觸，其中的溶質是β-內醯胺抗生素，例如青黴素或先鋒黴素，或作為游離酸或其不穩定衍生物或其鹽形式的棒酸，致使大比例溶質在第一混合區中從有機溶劑進入到水介質中，然後，在分離步驟中，物理分離有機溶劑與水相；其條件是如果該溶質是在第一混合區就地形成的棒酸的胺鹽，那麼所說的胺鹽是通過棒酸或其不穩定衍生物與胺反應形成的。
2.按照權利要求1的方法，用於從完全或部分與水不溶混的有機溶劑溶液或懸浮液中分離有機溶質，該溶質是游離酸，其鹽，特別是與胺的鹽或其它的水溶性衍生物形式的棒酸，在該方法中，將所說溶液或懸浮液在具有高湍流和/或剪切應力的混合區中與水介質接觸，致使形成所說的游離酸、其鹽或其它水溶性衍生物形式的棒酸在水相中的溶液，然後，在分離步驟中，物理分離有機溶劑與水相；接著在進一步處理步驟中，從水溶液中分離出棒酸的鹽或其水溶性衍生物。
3.按照權利要求1或2的方法，其特徵在於有機溶劑是脂族酮。
4.按照權利要求1或2的方法，其特徵在於溶質是它與金屬離子或有機鹼的鹽的形式。
5.按照權利要求4的方法，其特徵在於有機溶質是與胺的鹽的形式的棒酸。
6.按照權利要求5的方法，其特徵在於胺選自叔丁胺、氨、苯乙胺、叔戊胺、叔辛胺、1-羥基-2-甲基-2-丙胺、環戊胺、環庚胺、1-金剛烷胺、N-乙基哌啶、N′，N′-二異丙基乙二胺和N，N-二甲基環己胺。
7.按照權利要求1或2的方法，其特徵在於混合區含有混合設備，該設備在將液體引入混合設備來混合的混合區提供高度的流體湍流和剪切應力，並能夠將分離水或水相打碎成小滴。
8.按照權利要求7的方法，其特徵在於混合設備選自在引起各成分流動期間在管道內設置一個或多個湍流產生元件的管線內混合器，在壓力迫使下，使兩種液相通過偏壓閥的均化器，以藉助於渦輪、螺旋槳等耐受高湍流和/或剪切應力的腔體。
9.按照權利要求7的方法，其特徵在於混合器是含有大體上圓形部分和有至少一個切向入口和軸向出口的渦流室。
10.按照權利要求7、8或9的方法，其特徵在於然後在分離步驟中，使用離心分離器物理分離水和溶劑相。
11.按照權利要求1或2的方法，其特徵在於混合區水介質與有機溶劑相的體積比為1∶200至1∶50。
12.按照權利要求1或2的方法，其特徵在於有機相和水相接觸的總的時間少於1小時。
13.按照權利要求12的方法，其特徵在於有機相和水相接觸15分鐘或少於15分鐘。
14.按照權利要求12或13的方法，其特徵在於有機相和水相在接觸區和分離段接觸0.5至3分鐘。
15.按照權利要求1或2的方法，其特徵在於在溶液中含有剩餘棒酸的來自本方法的分離步驟的有機溶劑相出料，在兩段或多段的方法中經過第二次和任選後續次數的混合和分離步驟，以萃取更大比例的溶質。
16.按照權利要求1或2的方法，其特徵在於通過在有機溶劑中存在原始的溶質前體，並在有機溶劑中用成鹽化合物來處理它，而在有機溶劑中就地形成溶質。
17.按照權利要求16的方法，其特徵在於其中的溶質前體是棒酸，成鹽化合物是胺。
18.按照權利要求1或2的方法，其特徵在於部分在分離段從有機溶劑分離出的水介質相被加進混合區的水介質流中，以製得本身是稀的溶質水溶液的水介質。
19.按照權利要求1或2的方法，其特徵在於其中分離出的有機溶劑相經過第二分離段的處理。
20.按照權利要求19的方法，其特徵在於分離出的含有剩餘溶質的有機溶劑，在另外的混合區與另外的水介質快速接觸，使另一部分溶質進入水介質，然後分離有機溶劑相和水介質相。
21.按照權利要求20的方法，其特徵在於所說的另外的混合區中，所用水介質與有機溶劑相的體積比為1∶≥250。
22.按照權利要求19的方法，其特徵在於來自另外的混合區後的另外分離段的分離出的水介質相，與來自第一混合區後的分離段的相似濃度的水介質相匯合。
23.按照權利要求19的方法，其特徵在於在另外混合區後的分離段中，優選溶質在分離出的水介質相中的濃度為低濃度，以形成作為溶質的稀水溶液的水介質，並循環以形成至少部分與有機溶劑相一起進入第一混合區的水介質。
24.按照權利要求19的方法，其特徵在於使在另外的混合區之後分離出的有機溶劑循環，以萃取來自溶質或前體的水源的溶質或其前體的新鮮進料。
25.按照權利要求1或2的方法，其特徵在於棒酸在有機溶劑中以其胺鹽的形式被萃取或在水溶液中就地轉化為胺鹽，該胺鹽繼而被轉化為藥用鹽。
26.按照權利要求25的方法，其特徵在於其中的棒酸的藥用鹽是棒酸鉀。
27.管線內混合器、均化器，藉助於渦輪、螺旋槳等耐受高湍流和/或剪切應力的腔體或含有大體上圓形部分的室和有至少一個切向入口和軸向出口的渦流室，在將棒酸以其游離酸、不穩定衍生物或鹽的形式從有機溶劑相萃取入水介質相的方法中，作為有機相與水相混合的混合區的用途；其條件是如果該溶質是在混合區就地形成的胺鹽，那麼所說的胺鹽是通過棒酸或其不穩定衍生物與胺反應形成的。
全文摘要
使用在高湍流和剪切應力下各相快速混合的混合區,將β－內醯胺抗生素或棒酸從有機溶劑相萃取入水介質相的反萃取方法。
文檔編號C07D503/00GK1179161SQ96192663
公開日1998年4月15日 申請日期1996年1月17日 優先權日1995年1月19日
發明者S·魯迪克 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司