用於控制釋放伊伐布雷定的可熱成型固體藥物組合物的製作方法

2023-05-12 09:14:26 7

專利名稱：用於控制釋放伊伐布雷定的可熱成型固體藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於控制釋放伊伐布雷定(ivabradine)的新型固體藥物組合物，其通過在熱態下熱成型基於屬於聚甲基丙烯酸酯族的聚合物的混合物而得到。
對於通過口服、經頰、舌下、經眼、直腸、陰道和/或胃腸外途徑給藥已經提出並生產了許多用於控制釋放藥物活性成分的藥物組合物。這些新組合物的目的主要是—降低藥物的給藥頻率，—在目標介質或生物部位獲得較恆定的活性成分濃度，—獲得與藥物的藥理活性相匹配的釋放特性。
最常用於控制釋放的原理是將活性成分與通常為聚合物的賦形劑一起摻入基體中。
無論何種基體組合物，其生產均受具體製造問題的困擾—複雜且由幾個步驟組成的製造方法，—活性成分在製造方法過程中以及相對於所用賦形劑的穩定性，—活性成分釋放速率的微細控制，該速率通常隨時間可變且例如取決於隨壓縮方法而變的聚合物批料的粒度，—允許得到基本僅適於一種給藥途徑的藥物劑型的製造方法，—因步驟的多樣性而產生的批料再現性。
伊伐布雷定是下式的化合物 其是一種僅減緩心動的竇房調節劑，其用於治療穩定心絞痛。
本發明的目的是這樣一種替換組合物，其通過使用熱成型技術使得前述一般性困難得以克服，從而得到允許控制釋放伊伐布雷定及其可藥用鹽的固體藥物組合物。它尤其可以使生產最終蓋倫劑型中的步驟數得以減少，從而減少了再現性和經濟成本的問題，並確保了生產鏈中時間和空間的節省。
更具體而言，本發明涉及聚甲基丙烯酸酯在生產所述固體藥物組合物中的新應用，其中不需要加入增塑劑且不需要加入改性活性成分的釋放的試劑。因此，申請人所完成的本發明限制了蓋倫製劑中所涉及的產品數，從而減少了儲存和供應的問題以及與環境管理有關的問題。
在熱態下熱成型尤其涉及擠出、共擠出、注塑和共注塑技術。這些不同的技術在塑料領域是眾所周知的且已經廣泛地用於汽車和包裝領域。
由於其特性以及可以用於熱成型的聚合物的理化性能，所述技術以及尤其是簡單擠出日益在配製活性成分的領域中得到應用。
多種專利相應地描述了控制釋放的藥物組合物，所述組合物通過擠出包含至少一種活性成分、一種或多種可擠出且可藥用聚合物、增塑劑和/或延緩劑的混合物而得到，延緩劑允許活性成分的釋放得到改變。
具體而言，專利申請WO96/14058要求保護一種藥物組合物，其尤其包含作為治療劑的阿片樣物質，其中阿片樣物質分散於通過擠出所生產的基體中。因此，擠出用基體包含活性成分、可以熔融的疏水性物質如烷基纖維素或丙烯酸系或甲基丙烯酸系聚合物以及疏水性物質如脂肪酸或脂肪醇。後一化合物用作延緩劑且允許所述活性成分的釋放得到減慢和控制。將增塑劑加入該混合物中以降低擠出溫度。
US專利5,102,668描述了一種與pH無關的用於控制釋放的藥物組合物，所述組合物通過溼擠出聚合物如聚甲基丙烯酸酯而得到，所述聚合物在低pH下為親水性的且在高pH下為疏水性的。優選使用的聚甲基丙烯酸酯是EudragitE100。由此得到的擠出物必須隨後進行球化處理步驟並隨後有利的是將它們用由EudragitNE30D組成的聚合物膜包衣。包含該擠出物的聚合物和包含該包衣膜的聚合物之間的結合解決了該發明的具體技術問題，即控制活性成分隨溶解介質pH變化的釋放。
在現有技術中，還可以提到說明書DE41 38 513，其提出了一種通過連續擠出包含至少一種活性成分、聚甲基丙烯酸酯和N-乙烯基吡咯烷酮和/或羥烷基(甲基)纖維素的聚合物的混合物而製備控制釋放的藥物組合物的方法。後提到的化合物用作增塑劑且在調節活性成分的控制釋放中起作用。
文章「Pharm.Res.(藥物研究)，1996，13(5)，804-808」也描述了EudragitE100的熱擠出，該產品中加有增塑劑(至少12％檸檬酸三乙酯)以得到允許控制釋放活性成分的膜。
類似地，雜誌「J.Cont.Rel.(控制釋放雜誌)，1995，36，243-250」和「Drug Dev.Ind.Pharm.，1994，20，1323-1339」報導了EudragitRS PM的應用，該產品中加有增塑劑(三醋精)以通過熱擠出得到顆粒。活性成分釋放動力學快速且顆粒不釋放所有活性成分。擠出溫度為130-140℃。
因此，各種文獻描述了簡單擠出技術在得到新藥物組合物中的應用。對注塑和共注塑技術的研究少得多且這些技術通常涉及其中基體基於纖維素衍生物、澱粉或聚乙二醇的固體藥物組合物。
最後，對於共擠出技術，專利申請FR2 766 088描述了一種生產製品的方法，由該製品可以製造控制釋放裝置，所述方法包括進行聚合物和活性成分的共擠出，所用聚合物優選為能夠在交聯劑存在或不存在下交聯的有機矽酸酯化合物。
本發明以簡單和經濟的方式允許直接通過伊伐布雷定或其可藥用鹽與具有塑料性能且可藥用的聚合物的簡單混合物得到固體控制釋放藥物組合物，而不需要添加增塑劑或延緩劑，所述混合物被熱成型。在所述組合物中的活性成分釋放的連續控制僅通過仔細選擇所用塑性聚合物及其相對於活性成分的量就能達到。除了本發明的藥物組合物是新的這一事實外，它們可以得到易於適應伊伐布雷定及其可藥用鹽以及它們的最佳給藥方式且確保其釋放被控制和可再現的蓋倫劑型。
本發明的目的之一是獲得包含伊伐布雷定或其可藥用鹽和具有塑性性能的聚合物的簡單混合物的固體控制釋放藥物組合物，而不需要加入增塑劑和/或延緩劑且不需要使用溶劑，所述聚合物由聚甲基丙烯酸酯類組成。
令人驚奇的是，申請人的固體藥物組合物因其特定的組成而可以同樣好地經受擠出、共擠出以及還有注塑或共注塑技術。使用所述技術導致基體以具有適合各種給藥途徑如尤其是口服、經頰、舌下、經眼、陰道、直腸和腸胃外途徑的尺寸和幾何形狀的形式得到。本發明藥物組合物的該優點使得可以對由相同原料製造最適於摻入所述組合物中的伊伐布雷定及其可藥用鹽且同時最適於最合適給藥途徑和必須使用這類製劑的人群的蓋倫製劑進行設計。
最後，本發明的目的之一是獲得一種固體藥物組合物，其中可以通過簡單地改變伊伐布雷定和塑性聚合物的用量而以簡單方式改性伊伐布雷定的釋放。
更具體地，本發明涉及一種固體控制釋放藥物組合物，其尤其可以通過口服途徑給藥且包含伊伐布雷定或其可藥用鹽和一種或多種選自聚甲基丙烯酸酯類的聚合物的可熱成型混合物，伊伐布雷定的控制釋放僅通過所用聚甲基丙烯酸酯類的化學性質、用量以及製造所述組合物所用的技術就可得到確保。
在本發明的藥物組合物中，伊伐布雷定優選呈鹽酸鹽形式。
控制釋放的藥物組合物應理解為指伊伐布雷定在幾分鐘(對應於即釋)至大於20小時(對應於緩釋)內釋放，所述釋放可以以給藥之後時間延遲的方式進行。在緩釋藥物組合物的情況下，潛伏時間(對應於所述組合物給藥和活性成分的釋放之間的時間)可能為30分鐘至8小時，其後活性成分的釋放可以是前面定義的即釋或緩釋。在本發明上下文內，同樣可以得到具有釋放特性的組合，例如一部分活性成分即釋以及隨後一個或多個緩釋的藥物組合物。
聚甲基丙烯酸酯應理解為指甲基丙烯酸的共聚物，其對應於甲基丙烯酸和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。所述聚甲基丙烯酸酯通常稱為Eudragit且可以粉末或顆粒形式提供。
可熱成型混合物應理解為指能夠在熱和蝸杆的剪切力的混合作用下進行轉化的混合物，這些作用例如使用擠出、共擠出、注塑和共注塑技術提供。
在各種市售Eudragit產品中，本發明優選使用的那些是EudragitRL和RS，它們是甲基丙烯酸銨的共聚物，由丙烯酸和具有少量季銨基團的甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物組成。
所述Eudragit產品對應於通式(I) 其中R1代表氫原子或甲基，R2代表甲基或乙基，R3代表甲基，和R4代表基團 尤其有利的是用於本發明的可熱成型混合物中的Eudragit產品是EudragitRLPO和/或RSPO，其對應於相對比例分別為1∶2∶0.2和1∶2∶0.1的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)。
根據本發明的另一有利實施方案，本發明的可熱成型混合物可以包含E型Eudragit。該聚合物對應於相對比例為1∶2∶1的聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)。E型Eudragit可以作為單獨的聚甲基丙烯酸酯聚合物用於可熱成型混合物中或可以與EudragitRLPO和/或RSPO結合使用。
在E型Eudragit產品中，尤其可以提到EudragitE100，其特定特徵在於在pH低於5下可溶，從而允許活性成分在胃中快速釋放。因此，E型Eudragit，尤其是E100型Eudragit的使用尤其適於得到通過口服途徑給藥的即釋固體藥物組合物。
根據本發明的第三實施方案，本發明的可熱成型混合物包含L100、L100-55和/或S100型Eudragit。EudragitL100對應於相對比例為1∶1的聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)。EudragitL100-55對應於相對比例為1∶1的聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)。EudragitS100對應於相對比例為1∶2的聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)。這些類型的Eudragit可以作為單獨的聚甲基丙烯酸酯聚合物用於可熱成型混合物中或可以與一種或多種其他類型的前述Eudragit結合使用。這些聚甲基丙烯酸酯在pH大於5.5下可溶，從而允許活性成分在腸和/或結腸中釋放。使用所述Eudragit產品對獲得胃耐受性固體控制釋放藥物組合物尤其有價值。
在本發明上下文中如此得到的藥物組合物出人意料地允許伊伐布雷定在幾分鐘至大於20小時的時間內控制釋放，該釋放取決於基體的組成和所使用的技術可以是線性的。
因此，本發明的藥物組合物通過製備伊伐布雷定或其可藥用鹽與一種或多種聚甲基丙烯酸酯聚合物的混合物、在料筒內在熱和蝸杆的剪切力作用下降低所述混合物的粘度以及隨後通過下列措施之一處理熔融混合物而得到—通過具有可變尺寸和形狀的校準孔板從擠出機中排出，所得材料隨後根據基體的所需最終尺寸進行切割；這構成簡單擠出技術，—或含有所述粘度如前所述已降低的混合物的第一擠出機與含有如下混合物的第二擠出機結合*該混合物單獨包含一種或多種用於控制伊伐布雷定或其加成鹽從中心部分釋放的聚甲基丙烯酸酯，*或該混合物包含一種或多種聚甲基丙烯酸酯與一種或多種活性成分的混合物，該聚甲基丙烯酸酯可以與中心部分中所含的相同或不同，各擠出機連續操作並供料給相同的孔板；該孔板允許來自第一擠出機的混合物通過並確保形成最終基體的內層，該孔板還允許來自第二擠出機的混合物通過並確保形成最終基體的外層；然後根據所需的最終尺寸切割如此得到的擠出物並可以任選進行成型；擠出物的端部可以任選通過合適的技術封閉；這構成共擠出技術；—或在壓機內加壓注塑到具有完全根據基體所需的幾何特性限定的形狀和體積的模具中；這構成注塑技術；—或對該壓機裝備多個允許將至少兩種可以相同或不同的混合物依次或同時注塑到一個相同模具中的注塑單元；第一注塑單元注塑前面所述的構成基體中心部分(或中心)的所述混合物；第二注塑單元在中心部分的周圍注塑如下混合物的外層*該混合物單獨包含一種或多種用於控制伊伐布雷定或其加成鹽的釋放的聚甲基丙烯酸酯，*或該混合物包含一種或多種聚甲基丙烯酸酯與伊伐布雷定或其加成鹽的混合物，該聚甲基丙烯酸酯可以與中心部分中所含的相同或不同，這構成了共注塑技術，其同時包括多組分注塑技術和「夾芯」注塑技術。
因此，根據所使用的技術可以在本發明上下文中得到固體控制釋放藥物組合物，其尤其可通過口服、經頰、舌下、經眼、陰道、直腸或胃腸外途徑給藥；具有可變尺寸和幾何形狀；呈單層或多層且最適於伊伐布雷定的最合適的釋放特性。
藥物組合物可以直接使用而除了包裝之外無需進行另一轉化技術。然而若需要，所述藥物組合物可以通過研磨或造粒而進行轉化以引入明膠膠囊中或進行壓縮，或可以進行包衣。
本發明的藥物組合物還可任選包含可藥用賦形劑，其例如選自抗氧化劑、調味劑、著色劑、防腐劑、甜味劑和防粘劑。
熱成型溫度為60-150℃。該溫度優選為80-130℃。
下列實施例說明本發明而不以任何方式限制本發明。實施例1擠出該實施例的組合物通過擠出技術得到。它們使用伊伐布雷定鹽酸鹽生產且含有相當於10、20和50mg伊伐布雷定鹼的量。
這些組合物由分別包含10％、20％和50％伊伐布雷定以及90％、80％和50％的單獨或混合的聚甲基丙烯酸酯RLPO和RSPO的混合物組成。
該實施例一方面說明所用聚甲基丙烯酸酯的性質和百分數對活性成分體外溶解動力學的影響，另一方面說明伊伐布雷定的百分數對活性成分體外釋放動力學的影響。
批料的擠出溫度為100-110℃。擠出使用直徑為4mm的模頭進行且螺杆速度為10轉/分鐘。
表1試驗批料的組成
體外溶解動力學通過使用高效液相色譜法(HPLC)分析在pH為6.8的緩衝溶解介質中約100mg的擠出物(對應於10、20或50mg伊伐布雷定鹼)而測量。
溶解動力學如附

圖1、2和3所示。
結果表明取決於所用Eudragit的類型和百分數且取決於伊伐布雷定的百分數，伊伐布雷定鹽酸鹽的釋放動力學可以隨時間而改變。實施例2注塑該實施例的組合物通過注塑技術得到。它們使用伊伐布雷定鹽酸鹽生產且由分別包含10％和50％伊伐布雷定以及90％和50％單獨或混合的聚甲基丙烯酸酯RPLO和RSPO的混合物組成。
注塑溫度為115-125℃。所得注塑體為2mm厚的圓柱體，直徑為6mm且質量為67mg。
表2試驗批料的組成
如實施例1所述測量體外溶解動力學並示於附圖4和5中。結果表明溶解動力學作為Eudragit的類型和百分數以及伊伐布雷定的量的函數而改變。
權利要求
1.一種用於控制釋放伊伐布雷定或其可藥用鹽的固體藥物組合物，其特徵在於它包含伊伐布雷定或其可藥用鹽和一種或多種選自聚甲基丙烯酸酯類的聚合物的可熱成型混合物，伊伐布雷定的釋放僅由所用聚甲基丙烯酸酯的性質、其相對於伊伐布雷定的量和用於製造所述組合物的技術控制。
2.根據權利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特徵在於用於可熱成型混合物中的聚甲基丙烯酸酯屬於Eudragit產品RL和/或RS族。
3.根據權利要求1或權利要求2的固體控制釋放藥物組合物，其特徵在於用於可熱成型混合物中的聚甲基丙烯酸酯為EudragitRLPO和/或EudragitRSPO。
4.根據權利要求1-3中任一項的固體控制釋放藥物組合物，其特徵在於可熱成型混合物包含E型Eudragit，單獨或與一種或多種前述Eudragit產品結合。
5.根據權利要求1-4中任一項的固體控制釋放藥物組合物，其特徵在於可熱成型混合物包含L100、L100-55和/或S100型Eudragit，單獨或與一種或多種前述Eudragit產品結合。
6.根據權利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特徵在於所述組合物可通過選自口服、經頰、舌下、經眼、陰道、直腸和胃腸外途徑的途徑之一給藥。
7.根據權利要求1-6中任一項的固體控制釋放藥物組合物，其特徵在於所述組合物可通過口服途徑給藥。
8.根據權利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特徵在於混合物的熱成型溫度為60-150℃。
9.根據權利要求1或權利要求8的固體控制釋放藥物組合物，其特徵在於混合物的熱成型溫度為80-130℃。
10.根據權利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特徵在於該混合物根據擠出技術熱成型。
11.根據權利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特徵在於該混合物根據注塑技術熱成型。
12.根據權利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特徵在於該混合物根據共擠出技術熱成型，此時所述組合物的內層由所述混合物組成，而所述組合物的外層由一種或多種聚甲基丙烯酸酯或一種或多種與伊伐布雷定或其可藥用鹽混合的聚甲基丙烯酸酯組成。
13.根據權利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特徵在於該混合物根據共注塑技術熱成型，此時所述組合物的中心部分由所述混合物組成，而所述組合物的外層由一種或多種聚甲基丙烯酸酯或一種或多種與伊伐布雷定或其可藥用鹽混合的聚甲基丙烯酸酯組成。
14.根據權利要求1的固體控制釋放藥物組合物，其特徵在於它任選合有一種或多種選自抗氧化劑、調味劑、著色劑、防腐劑、甜味劑和防粘劑的可藥用賦形劑。
15.根據權利要求1的固體藥物組合物，其特徵在於伊伐布雷定呈鹽酸鹽形式。
全文摘要
本發明涉及一種新型控制釋放的固體藥物組合物，其通過熱法熱成型基於屬於聚甲基丙烯酸酯族的聚合物和伊伐布雷定或其可藥用鹽之一的混合物得到。
文檔編號A61K9/20GK1482901SQ0182136
公開日2004年3月17日 申請日期2001年12月21日 優先權日2000年12月26日
發明者P·武特裡希, H·羅蘭, G·布裡奧, G·皮雄, F·塔羅特, P 武特裡希, 尢, 鋨 申請人:瑟維爾實驗室